DE3590389T1 - Pharmazeutische Zusammensetzung für eine Kombinationstherapie hormon-abhängiger Cancer - Google Patents
Pharmazeutische Zusammensetzung für eine Kombinationstherapie hormon-abhängiger CancerInfo
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Description
Pharmazeutische Zusammensetzung für eine
Kombinationstherapie hormon-abhängiger Cancer
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombinationstherapie sexualsteroid-abhängiger Cancer in dafür
empfänglichen Warmblütern einschließlich des Menschen, die die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen
Menge eines Anti-Androgens und/oder eines Anti-Östrogens und oder wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide an solche Warmblüter umfaßt, deren Hormonabgabe der Testes oder Ovarien blockiert ist, mit der Maßgabe, daß die Methode der Behandlung
Menge eines Anti-Androgens und/oder eines Anti-Östrogens und oder wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide an solche Warmblüter umfaßt, deren Hormonabgabe der Testes oder Ovarien blockiert ist, mit der Maßgabe, daß die Methode der Behandlung
von Prostata-Cancer die Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Mengen eines Anti-Androgens und wenigstens
eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide umfaßt und die Methode der Behandlung von Brust-Cancer
die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge
eines Anti-Androgens oder wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder eines Anti-Androgens
und eines Anti-Östrogens oder eines Anti-Androgens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese
der Sexualsteroide oder eines Anti-Östrogens und
wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens
und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide umfaßt. Bei der Therapie
sexualsteroid-abhängiger Cancer wie Testikular-Cancer,
Ovarial-Cancer, Colon-rektal-Cancer, Renal-Cancer,
Pankreas-Cancer, Leber-Cancer, Magen-Cancer, Haut-Cancer,
Uterus-Cancer, Gehirn-Cancer und Larynx-Cancer sind sämtliche oben aufgeführten Kombinationen einsetzbar.
Die Hormonabgabe der Testes bzw. der Ovarien des
Warmblüters kann aufgrund chirurgischer Maßnahmen oder durch chemische Mittel blockiert sein. (Bei weiblichen
postklimakterischen Patienten kann der behandelnde Arzt entscheiden, daß die Hormonabgabe der Ovarien nicht
blockiert zu werden braucht).
Wiewohl verschiedene Forscher die hormonabhängigen Brust- und Prostata-Cancer untersuchen, hat bisher
keiner die Kombinationstherapie der vorliegenden Erfindung vorgeschlagen.
A. V. Schally et al. , Cancer Treatment Reports j[8, (No.
1) 281-289 (1984) , fassen die Ergebnisse von Tierversuchen und klinischen Studien über die Wachstumshemmung
hormonabhängiger Mamma- und Prostata-Tumoren durch den Einsatz von Analoga des luteinisierenden Hormons/der
Releasing-Hormone, der sogenannten LH-RH-Agonisten zusammen und schlagen vor, daß LH-RH-Analoga und/oder
Antagonisten ein Potential zur Behandlung von Brust-Cancer haben können.
T. W. Redding und A. V. Schally, Pro. Natl. Acad. Sei.
U.S.A. £0, 1459-1462 (1983) offenbaren die Reduktion östrogen-abhängiger mammärer Tumoren in Ratten und
Mäusen durch den Einsatz eines LH-RH-Agonisten,
_/ D-Trp _/LH-RH, oder zweier spezifischer Antagonisten
und die Hemmung des Prostata-Tumor-Wachstums bei Ratten durch chronischen Einsatz eines LH-RH-Agonisten,
/~D-Trp6_7LH-RH.
/~D-Trp6_7LH-RH.
In der US-PS 4 071 622 ist offenbart, daß die Verwendung bestimmter LH-RH-Agonisten eine Regression DMBA-induzierter
mammärer Tumoren bei Ratten bewirkt.
In der US-PS 4 472 382 ist offenbart, daß Prostata-Adenocarcinom, gutartige Prostata-Hypertrophie und
hormon-abhängige mammäre Tumoren mit verschiedenen LH-RH-Agonisten behandelt werden können und daß
Prostata-Adenocarcinom und gutartige Hypertrophie durch den Einsatz verschiedener LH-RH-Agonisten und eines
Anti-Androgens behandelt werden können. Es findet sich jedoch weder ein Hinweis noch etwa eine Offenbarung
in bezug auf die vorliegende Erfindung.
Eine gewisse klinische Verbesserung bei weiblichen präklimakterischen Patienten mit Brust-Cancer durch den
Einsatz zweier LH-RH-Agonisten, Buserelin und Leuprolid, wird auch berichtet von H. A. Harvey et al. ,
"LH-RH analogs in the treatment of human breast cancer", LH-RH and its Analogs - A New Class of Contraceptive and Therapeutic Agents
(B. H. Vickery und J. J. Nestor, Jr., und E. S. E. Hafez, Hrsg.), Lancester, MTP
Press (1984) , und durch J. G. M. Klijn et al. , "Treatment with luteinizing hormone releasing hormone analogue
(Buserelin) in premenopausal patients with metastatic breast cancer", Lancet 1, 1213-1216 (1982).
Die Behandlung fortgeschrittener Brust-Cancer mit Aminogluthethimid nach der Therapie mit dem Anti-östrogen
Tamoxifen ist von A. V. Buzdar et al. , Cancer 50, 1708-1712 (1982), offenbart.
H. Flax et al., Lancet, 1204-1207 (1973), unterstellen,
daß manche Brust-Cancer bei Frauen androgen-abhängig sind.
In der US-PS 4 329 364 ist offenbart, daß das Anti-Androgen 4'-Nitro-3'-trifluoromethylisobutyranilid zur
Behandlung von Prostata-Cancer verwendet werden kann.
_ IA _
CKJ
Eine gewisse klinische Verbesserung bei männlichen Patienten mit Prostata-Cancer durch den Einsatz zweier
LH-RH-Agonisten, Buserelin und Leuprolid, wird auch berichtet von N. Faure et al., Seiten 337-350, bzw. von
R. J. Santen et al., Seiten 351-364, in LH-RH and its Analogs - A New Class of Contraceptive and Therapeutic
Agents (B. H. Vickery und J. J. Nestor, Jr., und E. S. E. Hafez, Hrsg.), Lancester, MTP Press (1984).
R. Santen et al. , The Journal of Steroid Biochemistry, Volume 20, No. 6B, Seite 1375 (1984), offenbaren, daß
die Verwendung von Ketoconazol in Kombination mit chronischer Verabreichung von Leuprolid bei Nagetieren das
Basal-Niveau erniedrigte und Leuprolid die Testosteron-Spiegel stimulierte.
D. Kerle et al., The Journal of Steroid Biochemistry, Volume 20, No. 6B, Seite 1395 (1984), offenbaren, daß
die kombinierte Verwendung eines LH-RH-Analogon und von Ketoconazol objektive Antworten bei einigen Prostata-Cancer-Patienten
hervorrief, die Rückfälle erlitten oder auf eine Behandlung mit einem LH-RH-Analogon nicht
ansprachen.
F. Labrie et al., Abstracts of 7th International Congress
of Endocrinology, Excerpta Medica (1984) , Seite 98, offenbaren, daß die Behandlung von Prostata-Cancer-Patienten
mit LH-RH-Agonisten allein eine vorübergehende Zunahme der Serum-Androgen-Werte bewirkt, die etwa 5
bis 15 Tage andauert, bevor Kastrationswerte erreicht werden. Wenngleich Labrie et al. empfehlen, daß Orchiektomie,
östrogen und LH-RH-Agonisten allein nicht länger zur Behandlung von Prostata-Cancer in Abwesenheit
eines reinen Anti-Androgens eingesetzt werden sollen, besteht noch immer Bedarf an einem Verfahren
zur Behandlung von Prostata-Cancer, das sowohl zu Beginn
als auch während der gesamten Dauer der Behandlung eine vollständigere Androgen-Blockierung bewirkt.
F. Labrie et al., The Prostate _4, 579-594 (1983), offenbaren, daß der Einsatz einer Kombinationstherapie
mit einem LH-RH-Agonisten (Buserelin) und einem Anti-Androgen (Anandron) zur Behandlung fortgeschrittener
Prostata-Cancer bei vorher unbehandelten Patienten eine gleichzeitige Hemmung der Androgene sowohl des testikulären
als auch des adrenalen Ursprungs bewirkt.
F. Labrie et al., J. Steroid Biochem. Γ9, 99-1007
(1983) , offenbaren die Behandlung von Prostata-Cancer durch kombinierte Verabreichung eines LH-RH-Agonisten
und eines Anti-Androgens. F. Labrie et al. offenbaren Ergebnisse von Tierversuchen und klinische Daten zur
Unterstützung der Annahme, daß die kombinierte LH-RH/ Anti-Androgen-Behandlung den stimulierenden Einfluß
sämtlicher Androgene auf die Entwicklung und das Wachstum androgen-abhängiger Prostata-Cancer neutralisiert.
In der US-PS 4 094 994 ist offenbart, daß die Verwendung von Anti-Östrogenen wie meso-3,4-Bis(3'-hydroxyphenyl)hexan
menschliche MCF7-Brust-Tumorzellen hemmt. Tatsächlich wirkte der Hemmwirkung des Anti-östrogens
Östradiol antagonistisch entgegen.
H. Mouridsen et al., Cancer Treatment Review 5_, 131-141
(1978), offenbaren, daß Tamoxifen, ein Anti-Östrogen,
bei der Remission fortgeschrittener Brust-Cancer bei etwa 30 % der behandelten Patienten wirksam ist.
J. G. M. Klijn et al., J. Steroid Biochem. _2£, No. 6B,
1381 (1984), offenbarten, daß die kombinierte Verwen-
dung des Anti-Östrogens Tamoxifen und des LH-RH-Agonisten
Buserelin zur Behandlung von Brust-Cancer bekannt ist, die objektive Remission derartiger Cancer jedoch
niedrig bleibt (35 %) .
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Die vorliegende Erfindung macht eine neue Kombinationstherapie sexualsteroid-abhängiger Cancer verfügbar, die
das Tumor-Wachstum und Metastasen hemmt und in manchen Fällen eine vollständige Remission bewirkt. Die Erfindung
wird beispielhaft dargestellt anhand einer ausführlichen Diskussion der Therapie von Brust-Cancer und
Prostata-Cancer. Die Therapie anderer (oben aufgeführter) sexualsteroid-abhängiger Cancer wird in analoger
Weise durchgeführt.
Unter einem Gesichtspunkt macht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung sexualsteroid-abhängiger
Cancer wie, beispielsweise, Brust-Cancer in weiblichen Warmblütern, die einer solchen Behandlung bedürfen,
verfügbar, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines
Anti-Androgens oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung desselben an einen solchen Warmblüter umfaßt,
dessen Hormonabgabe der Ovarien blockiert ist. Die ovarialen hormonalen Sekretionen dieses Warmblüters
können durch chirurgische oder chemische Mittel blockiert sein. Unter einem Gesichtspunkt macht die
vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung sexualsteroid-abhängiger Cancer wie, beispielsweise,
Brust-Cancer in einem kastrierten weiblichen Warmblüter, d.h. einem weiblichen Warmblüter, dessen
Ovarien durch chirurgische oder chemische Mittel an der Ausscheidung von östrogen gehindert sind, verfügbar,
bei dem einem solchen weiblichen Warmblüter, der einer solchen Behandlung bedarf, ein Anti-Androgen in Ver-
bindung mit wenigstens einem Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide und, gegebenenfalls, ein Antiöstrogen
oder pharmazeutische Zusammensetzungen derselben in Mengen verabreicht wird, die zur Behandlung
derartiger Cancer, z.B. Brust-Cancer, ausreichen. Unter einem anderen Gesichtspunkt macht die vorliegende Erfindung
ein Verfahren zur Behandlung sexualsteroidabhängiger Cancer wie, beispielsweise, Brust-Cancer in
einem weiblichen Warmblüter, der einer solchen Behandlung bedarf, verfügbar, bei dem die ovarialen hormonalen
Sekretionen des weiblichen Warmblüters durch chirurgische oder chemische Mittel blockiert werden und
einem solchen Warmblüter therapeutisch wirksame Mengen eines Anti-Östrogens in Verbindung mit wenigstens einem
Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide oder pharmazeutische Zusammensetzungen derselben verabreicht
werden. Unter einem Gesichtspunkt macht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung sexualsteroidabhängiger
Cancer wie, beispielsweise, Brust-Cancer in einem weiblichen Warmblüter, dessen Ovarien durch
chirurgische oder chemische Mittel an der Ausscheidung von östrogen gehindert sind, verfügbar, bei dem einem
solchen Warmblüter, der einer solchen Behandlung bedarf, ein Anti-Androgen und ein Anti-Östrogen oder
pharmazeutische Zusammensetzungen derselben in Mengen verabreicht wird, die zur Behandlung derartiger Cancer,
z.B. Brust-Cancer, ausreichen.
Durch vollständiges Blockieren der Produktion und/oder Wirkung der Sexualsteroide (Androgene und östrogene)
macht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung des Wachstums sexualsteroid-empfindlicher Tumoren
verfügbar, z.B. von Brust-Tumoren in Warmblütern, die solche Tumoren haben.
S
- μ - 3590383
- μ - 3590383
Bei weiblichen Säugern können die Ovarien chirurgisch entfernt werden (Oophorektomie), jedoch vorzugsweise
wird die Östrogen-Sekretion aus den Ovarien mittels chemischer Kastration durch Verabreichung einer wirksamen
Menge eines LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten blockiert. So macht unter einem bevorzugten Gesichtspunkt
die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung sexualsteroid-abhängiger Cancer wie, beispielsweise,
Brust-Cancer in einem weiblichen Warmblüter verfügbar, bei dem einem solchen weiblichen Warmblüter,
der einer solchen Behandlung bedarf, ein LH-RH-Agonist oder LH-RH-Antagonist in Verbindung mit einem
Anti-Androgen und/oder einem Anti-Östrogen und/oder wenigstens einem Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide
gemäß der Erfindung verabreicht wird, vorzugsweise ein Anti-Androgen. Vorzugsweise werden bei dieser
Behandlung wenigstens ein Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide oder pharmazeutische Zusammensetzungen
desselben und/oder Anti-Östrogen verabreicht.
Unter einem bevorzugten Gesichtspunkt wird der LH-RH-Agonist parenteral (subkutan oder intramuskulär oder
intranasal) verabreicht, und in Verbindung damit werden das Anti-Androgen und der Inhibitor der Biosynthese der
Sexualsteroide und/oder das Anti-Östrogen jeweils oral verabreicht.
Auf diese Weise macht die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur wirksamen Behandlung sexualsteroidabhängiger
Cancer wie, beispielsweise, Brust-Cancer in einem weiblichen Warmblüter, in Abwesenheit von Anti-Östrogen
verfügbar. Daneben sind die Mengen an Anti-Östrogen, die benötigt werden, wenn dieses im Zusammenhang
mit der vorliegenden Kombinationstherapie verabreicht wird, niedriger als die normalerweise nach dem
Stand der Technik zur Behandlung von Brust-Cancer verwendeten Mengen, z.B. J. G. M. Klijn et al., J. Steroid
Biochem. _20, No. 6B, 1381 (1984) , und infolgedessen
werden die schädlichen Wirkungen relativ hoher Anti-Östrogen-Dosen
auf ein Minimum gesenkt.
Unter einem bevorzugten Gesichtspunkt macht die vorliegende Erfindung ein wirksames Verfahren zur Behandlung
sexualsteroid-abhängiger Cancer wie, beispielsweise, Brust-Cancer in weiblichen Warmblütern, die einer
solchen Behandlung bedürfen, verfügbar, bei dem ein LH-RH-Agonist oder LH-RH-Antagonist in Verbindung mit
einem Anti-Androgen und einem Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide oder pharmazeutische Zusammensetzungen
derselben in Mengen verabreicht werden, die ausreichen, das Tumor-Wachstum zu hemmen. Diese aktiven Verbindungen
können zusammen oder in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden, wie im Folgenden noch erörtert
wird.
Zur Unterstützung der Bestimmung der Wirkung der Behandlung werden Blutplasma-Konzentrationen der Sexualsteroide
adrenalen und ovarialen Ursprungs, d.h. Steroid-Vorstufen, Androgene und östrogene sowie die
Tumor-Größe gemessen. Erniedrigte Konzentrationen der Sexualsteroide und ein Rückgang der Tumor-Größe sind
Anzeichen für eine erfolgreiche Behandlung, d.h. einer Hemmung des Tumor-Wachstüms durch den Einsatz der hier
beschriebenen aktiven Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung. Die Konzentrationen der adrenalen Androgene
und Östrogene wie Dehydroepiandrosteron (DHEA), DHEA-Sulfat (DHEAS), Androst-5-en-3ß,17ß-diol (£5-Diol)
und des ovarialen östrogene, 17ß-Östradiol (E0) werden
mit Hilfe von Standard-Methoden gemessen, die Fachleuten wohlbekannt sind, vgl. z.B. F. Labrie et al., The
Prostate jl, 579-594 (1983) .
Die Veränderung der Tumor-Größe wird mit Hilfe physikalischer
Standard-Methoden gemessen, die Fachleuten wohlbekannt sind, z.B. Knochen-Abtastaufnahmen, Brust-Röntgenuntersuchung,
Skelett-Überprüfung, Ultrasonographie der Leber und Leber-Abtastaufnahmen (falls erforderlich),
CAT-Abtastaufnahmen sowie die körperliche Untersuchung.
Wenngleich unter einem bevorzugten Gesichtspunkt der
vorliegenden Erfindung ein LH-RH-Agonist oder ein
LH-RH-Antagonist eingesetzt werden können, wird der Einsatz eines LH-RH-Agonisten eher bevorzugt.
Unter einem anderen Gesichtspunkt macht die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung sexualsteroid-abhängiger
Cancer (ausschließlich Prostata-Cancer) wie, beispielsweise, Brust-Cancer in männlichen Warmblütern, die
einer solchen Behandlung bedürfen, verfügbar, wobei dieses Verfahren die Blockierung der testikulären
hormonalen Sekretionen des Warmblüters durch chirurgisehe
oder chemische Mittel und die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Anti-Androgens oder
einer pharmazeutischen Zusammensetzung desselben an einen solchen Warmblüter umfaßt. Unter einem anderen
Gesichtspunkt macht die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung sexualsteroid-abhängiger Cancer (ausschließlich
Prostata-Cancer) wie, beispielsweise, Brust-Cancer in kastrierten männlichen Warmblütern, d.h. solchen
männlichen Warmblütern, deren Testes durch chirurgische
oder chemische Mittel an der Androgen-Ausscheidung gehindert werden, verfügbar, wobei dieses Verfahren die
Verabreichung therapeutisch wirksamer Mengen eines Anti-Androgens in Verbindung mit wenigstens einem Inhibitor
der Biosynthese der Sexualsteroide oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung derselben an einen
solchen Warmblüter, der einer solchen Behandlung bedarf, in Mengen, die zur Behandlung des betreffenden
Cancer ausreichen, umfaßt. Unter einem anderen Ge-Sichtspunkt macht die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung
sexualsteroid-abhängiger Cancer (ausschließlich Prostata-Cancer) wie, beispielsweise, Brust-Cancer
in einem kastrierten männlichen Warmblüter verfügbar, bei dem einem solchen Warmblüter, der einer solchen
Behandlung bedarf, therapeutisch wirksame Mengen eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens, gegebenenfalls
in Verbindung mit wenigstens einem Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide verabreicht werden. Durch
gleichzeitige Blockierung der Produktion und/oder Wirkung der Sexualsteroide (Androgene und östrogene
testikulären und adrenalen Ursprungs) macht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung des
Wachstums sexualsteroid-empfindlicher (Brust-) Tumoren in männlichen Warmblütern verfügbar, die an solchen
Tumoren leiden.
Bei männlichen Säugern kann die Entfernung der testikulären Androgene durch chirurgische Kastration erreicht
werden, jedoch vorzugsweise wird die Androgen-Sekretion aus den Testes mittels chemischer Kastration durch Verabreichung
einer wirksamen Menge eines LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten blockiert. So macht unter einem
bevorzugten Gesichtspunkt die vorliegende Erfindung ein
Verfahren zur Behandlung sexualsteroid-abhängiger Cancer (ausschließlich Prostata-Cancer) wie, beispielsweise,
Brust-Cancer in einem männlichen Warmblüter verfügbar, bei dem einem Warmblüter, der einer solchen
Behandlung bedarf, ein LH-RH-Agonist oder LH-RH-Antagonist in Verbindung mit einem Anti-Androgen und/oder
einem Anti-Östrogen und/oder wenigstens einem Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide, wie im vorhergehenden
Absatz abgehandelt wurde, vorzugsweise in Verbindung mit einem Anti-Androgen oder einer pharmazeutischen
Zusammensetzung desselben, in Mengen, die zur Behandlung des betreffenden Cancer ausreichen, verabreicht
wird.
Unter einem bevorzugten Gesichtspunkt wird der LH-RH-Agonist oder LH-RH-Antagonist parenteral (subkutan oder
oder intramuskulär) verabreicht, und das Anti-Androgen, das Anti-Östrogen und der Inhibitor (die Inhibitoren)
der Biosynthese der Sexualsteroide (sofern eingesetzt) werden oral verabreicht.
Unter einem bevorzugten Gesichtspunkt macht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung sexualsteroid-abhängiger
Cancer (ausschließlich Prostata-Cancer) wie, beispielsweise, Brust-Cancer in einem
männlichen Warmblüter, der einer solchen Behandlung bedarf, verfügbar, bei dem ein LH-RH-Agonist oder
LH-RH-Antagonist in Verbindung mit einem Anti-Androgen oder dessen pharmazeutischen Zusammensetzungen in
Mengen, die zur Behandlung des betreffenden Cancer ausreichen, verabreicht wird. Der Einsatz eines LH-RH-Agonisten
in Verbindung mit einem Anti-Androgen erzeugte eine nahezu vollständige Blockierung der testikulären
Steroid-Sekretion, während gleichzeitig etwa 25 bis
- 29 -
60 % der Sexualsteroid-Vorstufen (Androgene und östrogene)
adrenalen Ursprungs blockiert wurden. Hierzu wird auf Fig. 3 und Beispiel 1 verwiesen. Unter noch einem
anderen Gesichtspunkt werden wenigstens ein Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide und das Anti-Androgen
männlichen Warmblütern mit sexualsteroid-abhängigen Cancern (ausschließlich Prostata-Cancer) wie, beispielsweise,
Brust-Cancer in Verbindung mit chirurgischer Kastration oder chemischer Kastration (durch den
Einsatz eines LH-RH-Agonisten oder eines LH-RH-Antagonisten) verabreicht. Diese aktiven Verbindungen können
zusammen oder in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden, wie im Folgenden dargelegt wird.
Zur Unterstützung der Bestimmung der Wirkung der Behandlung werden Blutplasma-Konzentrationen der testikulären
und adrenalen Androgene und Östrogene sowie die Tumor-Größe gemessen. Erniedrigte Konzentrationen der
Sexualsteroide und ihrer Vorstufen und ein Rückgang der Tumor-Größe sind Anzeichen für eine erfolgreiche Behandlung,
d.h. einer Hemmung des Tumor-Wachstums. Die Konzentrationen der adrenalen Androgene und östrogene
wie Dehydroepiandrosteron (DHEA), DHEA-Sulfat (DHEAS), Androst-5-en-3ß,17ß-diol (^ -Diol) und des östrogene,
17ß-östradiol (E„) werden mit Hilfe von Standard-Methoden gemessen, die Fachleuten wohlbekannt sind, vgl.
z.B. F. Labrie et al., The Prostate ±, 579-594 (1983).
Die hierin beschriebenen und gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten aktiven Verbindungen zeigten bei
Tests in männlichen Warmblütern, einschließlich des Menschen, eine Hemmung des Tumor-Wachstums und erniedrigte
Konzentrationen der Sexualsteroide. Hierzu wird auf die Fig. 1, 2 und 3 und deren Beschreibung in
Beispiel 1 verwiesen.
Die Veränderung der Tumor-Größe wird mit Hilfe physikalischer Standard-Methoden gemessen, die Fachleuten
wohlbekannt sind, z.B. Knochen-Abtastaufnahmen, Brust-Röntgenuntersuchung, Skelett-Überprüfung, Ultrasonographie
der Leber und Leber-Abtastaufnahmen (falls erforderlich) , CAT-Abtastaufnahmen sowie die körperliche
Untersuchung.
Wenngleich unter einem bevorzugten Gesichtspunkt der
vorliegenden Erfindung ein LH-RH-Agonist oder ein
LH-RH-Antagonist eingesetzt werden können, wird der Einsatz eines LH-RH-Agonisten eher bevorzugt.
Unter einem anderen Gesichtspunkt macht die Erfindung
ein Verfahren zur Behandlung sexualsteroid-abhängiger Cancer wie, beispielsweise Prostata-Cancer, in männlichen
Warmblütern einschließlich des Menschen, die einer solchen Behandlung bedürfen, verfügbar, wobei
dieses Verfahren die Blockierung der testikulären hormonalen Sekretionen des Warmblüters durch chirurgische
oder chemische Mittel und die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Anti-Androgens in
Verbindung mit wenigstens einem Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide oder pharmazeutischer Zusammensetzungen
derselben an einen solchen Warmblüter umfaßt. Durch gleichzeitige Blockierung der Produktion
und/oder Wirkung der Sexualsteroide testikulären und adrenalen Ursprungs macht die vorliegende Erfindung ein
Verfahren zur Hemmung des Wachstums sexualsteroidempfindlicher Carcinome in männlichen Warmblütern verfügbar,
die an solchen Carcinomen leiden.
Bei männlichen Säugern kann die Entfernung der testikulären
Androgene durch chirurgische Kastration (Orchiektomie) erreicht werden, jedoch vorzugsweise wird die
Androgen-Sekretion aus den Testes mittels chemischer Kastration durch Verabreichung einer wirksamen Menge
eines LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten an den männlichen Warmblüter blockiert. Unter einem bevorzugten
Gesichtspunkt macht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung sexualsteroid-abhängiger
Cancer wie, beispielsweise, Prostata-Cancer in einem männlichen Warmblüter verfügbar, bei dem einem Warmblüter,
der einen solchen Cancer hat, eine therapeutisch wirksame Menge eines LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten
in Verbindung mit einem Anti-Androgen und wenigstens einem Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide
oder pharmazeutische Zusammensetzungen derselben verabreicht werden.
Unter einem bevorzugten Gesichtspunkt wird der LH-RH-Agonist oder LH-RH-Antagonist parenteral (subkutan oder
oder intramuskulär) verabreicht, und das Anti-Androgen und der Inhibitor (die Inhibitoren) der Biosynthese der
Sexualsteroide werden jeweils oral verabreicht.
Unter einem bevorzugten Gesichtspunkt macht die vorliegende Erfindung ein wirkungsvolles Verfahren zur
Behandlung sexualsteroid-abhängiger Cancer wie, beispielsweise, Prostata-Cancer in einem männlichen Warmblüter,
der einer solchen Behandlung bedarf, verfügbar, bei dem ein LH-RH-Agonist oder LH-RH-Antagonist in Verbindung
mit einem Anti-Androgen und einem Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide testikulären Ursprungs
oder pharmazeutischer Zusammensetzungen derselben in Mengen, die zur Behandlung des betreffenden Cancer aus-
reichen, verabreicht wird. Durch Anwendung eines Inhibitors der testikulären Sexualsteroid-Biosynthese in
Verbindung mit einem Anti-Androgen und einem LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten wird eine vollständigere
Androgen-Blockierung im Frühstadium der Behandlung derartiger (insbesondere Prostata-) Cancer bewirkt, als
sie durch die Methoden des Standes der Technik erreicht wurde. Wenn ein Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide
sowohl testikulären als auch adrenalen Ursprungs (wie beispielsweise Aminoglutethimid) eingesetzt
wird, wird die Verabreichung des Inhibitors am ersten Tag begonnen und danach fortgesetzt, um die
adrenale Steroid-Synthese zu blockieren.
Unter einem anderen bevorzugten Gesichtspunkt erzeugte der Einsatz eines LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten
in Verbindung mit Anti-Androgen und zwei Inhibitoren der Sexualsteroid-Biosynthese, z.B. einem Inhibitor
der adrenalen Sexualsteroid-Biosynthese wie Aminoglutethimid und einem Inhibitor der testikulären
Sexualsteroid-Biosynthese wie Ketoconazol, eine nahezu vollständige Blockierung der testikulären Steroid-Sekretion,
während gleichzeitig die Sexualsteroid-Vorstufen (Androgene und östrogene) adrenalen Ursprungs im
Frühstadium der Behandlung blockiert wurden. Während eine derartige vollständige Blockierung der Androgen-Sekretion
und/oder Wirkung durch die Methoden des Standes der Technik nicht erreicht wird, kann gemäß der
vorliegenden Erfindung eine solche vollständige Blockierung erreicht und während der gesamten Dauer der
Behandlung aufrechterhalten werden. Diese aktiven Verbindungen können zusammen oder in beliebiger Reihenfolge
verabreicht werden, wie im Folgenden noch erörtert wird.
Zur Unterstützung der Bestimmung der Wirkung der Behandlung
werden Blutplasma-Konzentrationen der adrenalen und testikulären Androgene und östrogene sowie
Parameter der Cancer-Entwicklung mittels bekannter Methoden gemessen. Erniedrigte Konzentrationen der
Sexualsteroide und ein Rückgang der (Prostata- oder metastatischen) Tumor-Größe sind Anzeichen für eine
erfolgreiche Behandlung, d.h. einer Hemmung des Wachstums der Tumor-Zellen. Die Konzentrationen der adrenalen
Steroide wie Dehydroepiandrosteron (DHEA), DHEA-Sulfat (DHEAS)7 Androst-5-en-3ß,17ß-diol (^5-Diol) und
des östrogene, 17ß-östradiol (E„) werden mit Hilfe von
Standard-Methoden gemessen, die Fachleuten wohlbekannt sind, vgl. z.B. F. Labrie et al., The Prostate _4, 579-594
(1983).
Die Größe der Prostata wird mit Hilfe rektaler Untersuchung und mittels transrektaler Ultrasonographie
gemessen. Eine objektive Beurteilung der Wirkung der Behandlung ermöglicht auch die Messung mittels physikalischer
Standard-Methoden, die Fachleuten wohlbekannt sind, z.B. Knochen-Abtastaufnahmen, Röntgenuntersuchung,
Skelett-Überprüfung, intravenöse Pyelographie, CAT-Abtastaufnahmen sowie die körperliche Untersuchung.
Die von dem U.S.A. National Prostate Cancer Project (The Prostate ^, 375-382) entwickelten Antwort-Kriterien
für Prostata-Cancer können ebenfalls zur Anwendung kommen.
Die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen des Inhibitors der testikulären Sexualsteroid-Biosynthese wie
Ketoconazol oder Aminoglutethimid in Verbindung mit dem Anti-Androgen und dem LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten
gemäß der vorliegenden Erfindung unterdrückt
wirksam die Serumspiegel-Werte der Sexualsteroide, insbesondere die Serum-Testosteron- und die Serum-Dihydrotestosteron-Konzentrationen,
die durch die Behandlung mit dem LH-RH-Agonisten selbst in Gegenwart eines Anti-Androgens
zu Beginn der Behandlung stimuliert werden.
Wenngleich unter einem bevorzugten Gesichtspunkt der
vorliegenden Erfindung ein LH-RH-Agonist oder ein
LH-RH-Antagonist eingesetzt werden können, wird der Einsatz eines LH-RH-Agonisten eher bevorzugt.
Die unter den oben genannten Gesichtspunkten der vorliegenden Erfindung verwendeten Komponenten werden nunmehr
ausführlicher beschrieben:
Der Begriff "LH-RH-Agonist" bezeichnet synthetische Analoga des natürlichen luteinisierenden Hormons
Releasing Hormons (LH-RH), eines Dekapeptids der Struktur
Releasing Hormons (LH-RH), eines Dekapeptids der Struktur
L-Pyroglutamyl-L-histidy1-L-tryptophanyl-L-sery1-L-tyrosyl-glycyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolylglycyl-NH2·
Zu typischen geeigneten LH-RH-Agonisten gehören Nonapeptide und Dekapeptide der Formel
L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-
L-tyrosyl-X-Y-L-arginyl-L-prolyl-Z ,
in der
in der
X D-Tryptophanyl, D-Leucyl, D-Alanyl, Iminobenzyl-D-histidyl,
3-(2-Naphthyl)-D-alanyl, O-t-Butyl-D-seryl,
D-Tyrosyl, D-Lysyl, D-Phenylalanyl oder
N-Methyl-D-alanyl ist,
Y L-Leucyl, D-Leucyl, N^-Methyl-D-leucyl, N—Methyl-L-leucyl oder D-Alanyl ist und
Y L-Leucyl, D-Leucyl, N^-Methyl-D-leucyl, N—Methyl-L-leucyl oder D-Alanyl ist und
Z GIyCyI-NHR1 oder NHR ist, worin R, H, Niederalkyl
oder Halogenoniederalkyl ist.
Niederalkyl umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkyle mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, z.B. Methyl, Ethyl,
Propyl, Pentyl oder Hexyle, Isobutyl, Neopentyl und
dergleichen. Halogenoniederalkyl umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkyle mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen,
die Halogen-Substituenten haben, z.B. -CF., -CH2CF,,
-CF-CH-. Halogen bedeutet F, Cl, Br, wobei F bevorzugt
ist.
Bevorzugte Nonapeptide, in denen Y L-Leucyl ist, X eine
optisch aktive D-Form ausgewählter Aminosäuren ist und Z NHC2H5 ist, sind
/~D-Trp6, des-gly-NH2 10_7-LH-RH-ethylamid (X = D-Trp6);
/~D-Trp6, des-gly-NH2 10_7-LH-RH-ethylamid (X = D-Trp6);
/~D-Ser-(t-BuO)6, des-gly-NH2 10_7-LH-RH-ethylamid
(X = D-Ser-(t-BuO)6;
(X = D-Ser-(t-BuO)6;
/~D-Leu6, des-gly-NH2 10_7-LH-RH-ethylamid (X = D-Leu6);
/~D-His(BzI)6, des-gly-NH2 10_7-LH-RH-ethylamid
(χ = iminobenzyl-D-His6) und
(χ = iminobenzyl-D-His6) und
/~D-Ala6, des-gly-NH2 10_7-LH-RH-ethylamid (X = D-AIa6).
Zu bevorzugten Dekapeptiden zählen
/~D-Trp6_7-LH-RH, worin X = D-Trp, Y = L-Leucyl und Z =
Glycyl-NH2;
/~D-Phe6_7-LH-RH, worin X = D-Phenylalanyl, Y = L-Leucyl
und Z = Glycyl-NH , oder
/~D-Nal(2)6_7-LH-RH, das
/~D-Nal(2)6_7-LH-RH, das
/~3-(2-Naphthyl)-D-Ala6_7-LH-RH ist, worin X = 3-(2-Naphthyl)-D-alanyl,
Y = L-Leucyl und Z = Glycyl-NH2·
Andere im Rahmen der vorliegenden Erfindung wertvolle LH-RH-Agonisten sind die ot-Aza-Analoga des natürlichen
LH-RH, insbesondere /~D-Phe6, Azgly10_7-LH-RH,
/~D-Tyr(Me)6, Azgly10__7-LH-RH und /~D-Ser (t-BuO) 6, Azgly _7-LH-RH, die von A. S. Dutta et al., J. Med. Chem. 2Jl, 1018 (1978) und in der US-PS 4 100 274 offenbart sind, sowie diejenigen, die in den US-PSen 4 024 248 und 4 118 483 offenbart sind.
/~D-Tyr(Me)6, Azgly10__7-LH-RH und /~D-Ser (t-BuO) 6, Azgly _7-LH-RH, die von A. S. Dutta et al., J. Med. Chem. 2Jl, 1018 (1978) und in der US-PS 4 100 274 offenbart sind, sowie diejenigen, die in den US-PSen 4 024 248 und 4 118 483 offenbart sind.
Zu typischen geeigneten LH-RH-Antagonisten gehören
/"N-Ac-D-p-Cl-Phe1'2, D-Phe3, D-Arg6, D-AIa1°_7-LH-RH, das von J. Ercheggi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. l£0, 915-920 (1981) offenbart ist;
/~N-Ac-D-p-Cl-Phe1/2, D-Trp3, D-Arg6, D-Ala10_7-LH-RH, das von D. H. Coy et al., Endocrinology 110, 1445-1447 (1982), offenbart ist;
/"N-Ac-D-p-Cl-Phe1'2, D-Phe3, D-Arg6, D-AIa1°_7-LH-RH, das von J. Ercheggi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. l£0, 915-920 (1981) offenbart ist;
/~N-Ac-D-p-Cl-Phe1/2, D-Trp3, D-Arg6, D-Ala10_7-LH-RH, das von D. H. Coy et al., Endocrinology 110, 1445-1447 (1982), offenbart ist;
/~N-Ac-D-(3-(2-naphthyl)-Ala) """, D-p-Cl-Phe2, D-Trp3,
D-hArg(Et2)6, D-Ala10_7-LH-RH und /"N-Ac-Pro1, D-p-F-
Phe2, D-(3-(2-naphthyl)-Ala)3'6_7-LH-RH, die von J. J.
Nestor et al., J. Steroid Biochem. 2jO (No* 6B) ' !366
(1984) , offenbart sind;
die Nona- und Dekapeptid-Analoga des LH-RH, die als brauchbare LH-RH-Antagonisten in der US-PS 4 481 190
(J. J. Nestor et al.) offenbart sind;
Analoga des hochgespannten cyclischen Antagonisten Cyclus/_~Ä3 Pro1, D-p-Cl-Phe2, D-Trp3'6, N-Me-Leu7,
ß-Ala _7-LH-RH, der von J. Rivier, J. Steroid Biochem. 2Ό (No. 6B), 1365 (1984), offenbart ist und
/~N-Ac-D-(3-(2-naphthyl)-Ala)1, D-p-F-Phe2, D-Trp3, D-Arg _7-LH-RH, das von A. Corbin et al., J. Steroid Biochem. 20. <No· 6B> > 1369 (1984) , offenbart ist.
/~N-Ac-D-(3-(2-naphthyl)-Ala)1, D-p-F-Phe2, D-Trp3, D-Arg _7-LH-RH, das von A. Corbin et al., J. Steroid Biochem. 20. <No· 6B> > 1369 (1984) , offenbart ist.
Andere LH-RH-Agonist- und -Antagonist-Analoga sind offenbart in "LH-RH and Its Analogs", B. H. Vickory et
al., Hrsg., auf den Seiten 3 bis 10 (J. J. Nestor), 11 bis 22 (J. Rivier et al.) und 23 bis 33 (J. J. Nestor
et al.).
Die LH-RH-Agonisten und LH-RH-Antagonisten, die in der
vorliegenden Erfindung brauchbar sind, können zweckmäßigerweise nach der von Stewart et al. in "Solid
Phase Peptide Synthesis" (erschienen 1969 bei Freeman & Co., San Francisco, S. 1) beschriebenen Methode hergestellt
werden, jedoch kann auch die Synthese in Lösungsphase zur Anwendung gelangen.
Die in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Nona- und Dekapeptide werden zweckmäßigerweise auf einem
Träger aus einem festen Harz, etwa 1 % vernetztem Pro-Merrifield-Harz,
mit Hilfe eines automatischen Peptid-Synthesizers zusammengebaut. Typischerweise werden
Schutzgruppen für die Seitenketten, wie sie in der Peptid-Chemie wohlbekannt sind, während der Dicyclohexylcarbodiimid-katalysierten
Kupplung einer t-Butyloxycarbonyl-aminosäure mit dem an einem Benzhydrylamin-Harz
haftenden wachsenden Peptid verwendet. Die t-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppen werden in jeder Stufe
mit Trifluoroessigsäure entfernt. Das Nona- oder Dekapeptid wird mit HF von dem. Harz abgespalten und von
Schutzgruppen befreit. Das rohe Peptid wird mittels üblicher Techniken gereinigt, z.B. durch Gel-Filtration,
HPLC und Verteilungschromatographie sowie gegebenenfalls Lyophilisierung. Siehe auch D. H. Coy et al. ,
J. Med. Chem. JJJ, Seiten 423-425 (1976) .
Zu typischen geeigneten Anti-Androgenen zählen nichtsteroide Anti-Androgene wie die Imidazolidine, insbesondere
1-(3'-Trifluoromethyl-4'-nitrophenyl)-4,4-dimethylimidazolin-2,5-dion
(auch Anandron genannt), das in der US-PS 4 097 578 beschrieben ist, oder 4'-Nitro-3'-trifluoromethylisobutyranilid
(auch Flutamid genannt) , das in der US-PS 4 329 364 beschrieben ist,
sowie die in der US-PS 4 386 080 offenbarten N-(Phenylalkanoyl)anilin-Derivate
und die in der US-PS 4 239 776 offenbarten 3,4-disubstituierten kettenverzweigten
Acylanilide. Flutamid ist das bevorzugte Anti-Androgen. 5
Zu typischen geeigneten steroiden Anti-Androgenen zählen 6-Chloro-l,2-dihydro-17-(acetyloxy)-3 f H-cyclopropa-
l_ l,2_7pregna-l,4,6-trien-3,20-dion, erhältlich unter der Handelsbezeichnung Androcur bei der Schering AG,
Berlin-West, und 17ot-Acetyloxy-6-methylpregna-4, 6-dien-3,20-dion,
auch Megestrolacetat genannt und erhältlich bei Mead Johnson & Co., Evansville, Ind. (USA), unter
der Handelsbezeichnung Megace.
Zu typischen geeigneten Anti-Östrogenen zählen solche
steroiden und nicht-steroiden Anti-östrogene wie (IRS,2RS)-4,4'-Diacetoxy-5,5'difluoro-(l-ethyl-2-
methylen)di-m-phenylendiacetat, das bei Biorex unter
der Handelsbezeichnung Acefluranol erhältlich ist, 6ot-Chloro-löoi-methylpregn^-en-S^O-dion,
das bei Eli Lilly & Co., Indianapolis, Ind. (USA), unter der Handelsbezeichnung Clometherone erhältlich ist, 6-Chloro-17-hydroxypregna-l,4,6-trien-3,20-dion,
das als Acetat-Salz bei Syntex Labs, PaIo Alto, CaI. (USA) als Delmadione
Acetate erhältlich ist, 17-Hydroxy-6-methyl-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion,
das bei Theramex unter der Bezeichnung Lutenyl erhältlich ist, !-/_ 2-/_ Α-ΓΊ-(4-Methoxyphenyl)-2-nitro-2-phenylethenyl_7phenoxy_7-
ethyl_7pyrrolidin, das als Citrat-Salz bei Parke-Davis
Div. der Warner-Lambert Co., Morris Plains, N.J. (USA) unter der Bezeichnung Nitromifene Citrate erhältlich
ist, substituierte Aminoalkoxyphenylalkene wie (Z)-2-/ 4-(1,2-Diphenyl-l-butenyl)phenoxy_7-N,N-dimethyl-
ethanarain, das als Citrat-Salz bei Stuart Pharmaceuticals,
Wilmington, Del. (USA) als Tamoxifen Citrate erhältlich ist (siehe auch die BE-PS 637 389), 3,4-Dihydro-2-(p-methoxyphenyl)-l-naphthyl-p-_/
2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy_7phenylketon, das als Methansulfonat-Salz
bei Eli Lilly & Co. unter der Handelsbezeichnung Trioxifene Mesylate erhältlich ist, l-_/ 4' - (2-Dimethylaminoethoxy)-phenyl_7-l-(3'-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-l-en,
das bei Klinge Pharma erhältlich ist,
6-Hydroxy-2-(p-hydroxyphenyl)-benzo(b)thien-3-yl/ 2-
(1-pyrrolidinyl)ethoxyphenyl_7keton, das bei Eli Lilly
& Co. erhältlich ist (LY-117018) , _/"6-Hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl)
benzo (b) thien-3-yl_7-/~4- (2- (1-piperidinyl)
ethoxy)phenyl_7methanon, das bei Eli Lilly & Co.
als Hydrogenchlorid-Salz erhältlich ist (LY-156758),
und Meso-3,4-bis-(3'-hydroxyphenyl)hexan sowie die
Dimethyl-, Dipropyl- und 3'-Acetoxyphenyl-Analoga, die in der US-PS 4 094 994 beschrieben sind, und eine Reihe
von 1-Phenyl-alkanen und -alkenen, z.B. (E)-3-Cyclopentyl-1-(4-hydroxyphenyl)-1-phenyl-l-buten
und 2-Cyclopentyl-1-/ 4-hydroxy- oder methoxyphenyl_7-3-
phenyl-2-propen-l-ol und FC-I157, das als Citrat-Salz
bei Farmos Group, Ltd., Turku (Finnland) erhältlich ist (siehe auch die Europäische Patentanmeldung EP 78 158).
Es wird bevorzugt, ein Anti-Östrogen einzusetzen, das
minimalen partiellen Östrogen-Agonismus zeigt. FC-1157,
LY-117018, LY-156578 und Tamoxifen sind die bevorzugten Anti-Östrogene.
Die in der vorliegenden Erfindung als brauchbar befundenen Inhibitoren der Biosynthese der Sexualsteroide
umfassen diejenigen Verbindungen, die die Biosynthese der Sexualsteroide und der Sexualsteroid-Vorstufen
adrenalen Ursprungs und/oder ovariellen (bzw. testikulären)
Ursprungs hemmen, vorzugsweise diejenigen ovariellen (bzw. testikulären) und adrenalen Ursprungs.
Zu typischen geeigneten Inhibitoren der Biosynthese der Sexualsteroide zählen 3-(4-Aminophenyl)-3-ethyl-2,6-piperidindion,
das allgemein Aminoglutethimid genannt wird, das ein Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide
adrenalen Ursprungs, jedoch auch der Biosynthese der Sexualsteroide ovariellen und testikulären
Ursprungs, ist und das bei Ciba Pharmaceutical Co., Summit, N.J. (USA), unter der Handelsbezeichnung Cytadren
erhältlich ist, oder Ketoconazol, ein wirksamer Inhibitor der testikulären, jedoch auch der adrenalen
Sexualsteroid-Biosynthese, der bei Janssen Pharmaceutica, Piscataway, N.J. (USA), unter der Handelsbezeichnung
Nizoral erhältlich ist.
Wenn ein Inhibitor der adrenalen Sexualsteroid-Biosynthese, z.B. Aminoglutethimid, verabreicht wird, wird
die Cortisol-Biosynthese blockiert. Dementsprechend wird ein Glucocorticoid, z.B. Hydrocortison, in physiologischen
Mengen, die zur Aufrechterhaltung normaler Glucocorticoid-Werte ausreichen, verabreicht.
25
25
In der vorliegenden Erfindung werden der LH-RH-Agonist
oder -Antagonist und das Anti-Androgen und, wo einsetzbar, der Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide,
Hydrocortison und Anti-Östrogen als pharmazeutische Zusammensetzungen auf topischem, parenteralem oder
oralem Wege verabreicht. Der LH-RH-Agonist oder -Antagonist wird parenteral verabreicht, d.h. intramuskulär,
subkutan oder intravenös durch Injektion oder Infusion,
in Form von Nasentropfen oder von Suppositorien, wo eine intravaginale Anwendung in Betracht kommt. Der
LH-RH-Agonist oder -Antagonist kann auch in einem biologisch verträglichen und biologisch abbaubaren
Polymer mikroverkapselt oder an dieses gebunden sein, z.B. Poly (d,1-lactid-co-glycolid), und mittels einer
als subkutanes oder intramuskuläres Depot bezeichneten Technik subkutan oder intramuskulär injiziert werden,
um kontinuierliche langsame Abgabe des LH-RH-Agonisten oder -Antagonisten über einen Zeitraum von 30 Tagen
oder länger zu bewirken. Der am meisten bevorzugte Weg der Verabreichung des LH-RH-Agonisten oder -Antagonisten
ist die subkutane Depot-Injektion. Das Anti-Androgen wird vorzugsweise oral verabreicht. Die Inhibitoren
der Sexualsteroid-Biosynthese wie Aminoglutethimid und Ketoconazol und das Anti-Östrogen, falls eingesetzt,
werden vorzugsweise oral verabreicht.
Die verabreichte Menge jeder Komponente wird durch den behandelnden Kliniker unter Berücksichtigung der Ä'tiologie
und der Schwere der Erkrankung, des Zustandes und des Alters des Patienten, der Potenz jeder Komponente
und anderer Faktoren bestimmt. Bei der Kombinationstherapie sexualsteroid-abhängiger Cancer wie Prostata-Cancer,
Brust-Cancer, Testikular-Cancer, Ovarial-Cancer,
Colon-rektal-Cancer, Renal-Cancer, Pankreas-Cancer,
Leber-Cancer, Magen-Cancer, Haut-Cancer, Uterus-Cancer, Gehirn-Cancer und Larynx-Cancer, insbesondere
von Prostata-Cancer und Brust-Cancer, gemäß der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Dosierungsbereiche geeignet.
Zt
Der LH-RH-Agonist oder -Antagonist wird in allgemeinen
in einer Menge von etwa 10 bis 5000 ng pro Tag verabreicht,
mit geplanten Dosierungsbereichen von etwa 10 bis 1500 μg pro Tag, wobei etwa 250 (vorzugsweise
200 ug bei der Therapie von weiblichem Brust-Cancer unter Einsatz der Kombination mit dem Inhibitor der
Sexualhormon-Biosynthese) bis 500 ug pro Tag für den
LH-RH-Agonisten und etwa 50 bis 5000 ng pro Tag für den LH-RH-Antagonisten bevorzugt werden.
10
10
In der am meisten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung wird der LH-RH-Agonist oder -Antagonist subkutan in Form einer täglichen Dosis von
500 ug die ersten 30 Tage lang und danach subkutan in Form einer täglichen Dosis von 250 ug, unabhängig vom
Körpergewicht des Patienten, verabreicht. Wenn LH-RH-Agonist oder -Antagonist in einem Zeitraum von 30 Tagen
oder noch langer nur einmal durch intramuskuläre oder subkutane Depot-Injektion verabreicht wird, wird eine
Dosierung von etwa 300 bis 150 000 ug pro Zeitraum von
30 Tagen angewandt, wobei eine Dosis von 750 bis 15 000 ug pro Zeitraum von 30 Tagen bevorzugt wird.
Die Anti-Androgen-Zusammensetzungen werden im allgemeinen
in einem Dosierungsbereich von etwa 0,20 bis 40 mg/kg (Körpergewicht) pro Tag eingesetzt, wobei
750 mg pro Tag in drei gleichen Teildosierungen bevorzugt werden.
Die Aminoglutethimid-Zusammensetzungen (sofern sie eingesetzt werden) werden anfangs mit einer Dosis von
250 mg, gegeben in Intervallen von 8 Stunden, verabreicht, und die Dosis kann mit Zuwachsbeträgen von
täglich 250 mg bis zu einer Gesamt-Tagesdosis von 2 g gesteigert werden.
2!
- ;3 5 9 O 3 8 9
Die Ketoconazol-Zusammensetzungen (sofern sie eingesetzt werden) werden oral mit einer Dosis von 250 mg,
gegeben in Intervallen von 8 Stunden, verabreicht, und die Menge kann bis zu einer Tagesdosis von 2 g gesteigert
werden.
Andere Inhibitoren der Biosynthese der Sexualsteroide werden vorzugsweise in Dosierungen verabreicht, die den
für Aminoglutethimid und Ketoconazol angebenen Dosiswerten äquivalent sind.
Die Anti-Östrogen-Zusammensetzungen (sofern sie eingesetzt
werden) werden in einem Dosis-Bereich von etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht,
wobei 10 mg, und insbesondere 20 mg, in zwei gleichen Teildosierungen bevorzugt werden.
Die Glucocorticoide, insbesondere Hydrocortison-Zusammensetzungen,
(sofern sie eingesetzt werden) werden oral in einem Dosis-Bereich von etwa 0,1 bis 20 mg/kg
Körpergewicht pro Tag verabreicht. Vorzugsweise wird das Hydrocortison oral mit einer Dosis von etwa 10 mg
am Morgen und Dosen von etwa 5 mg am Nachmittag und Abend verabreicht.
Der LH-RH-Agonist oder -Antagonist und das Anti-Androgen und der Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide
sowie das Anti-Östrogen (sofern eingesetzt) können jeweils getrennt verabreicht werden, oder, sofern die
Wege der Verabreichung die gleichen sind, können alle oder wenigstens zwei von ihnen in der gleichen Zusammensetzung
verabreicht werden. In jedem Falle beträgt jedoch das bevorzugte täglich verabreichte Verhältnis
des LH-RH-Agonisten zu dem Anti-Androgen zu dem Antiöstrogen
(sofern eingesetzt) zu dem Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide (sofern eingesetzt) etwa
250 μg des LH-RH-Agonisten zu etwa 750 mg des Anti-Androgens
zu etwa 15 mg, insbesondere 20 mg, des Antiöstrogens zu etwa 750 mg des Inhibitors der Biosynthese
der Sexualsteroide.
Bei der Therapie sexualsteroid-abhängiger Cancer wie beispielsweise weiblichem Brust-Cancer durch kombinierte
Verabreichung eines LH-RH-Agonisten oder -Antagonisten, eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens
werden die folgenden Dosierungen bevorzugt: Der LH-RH-Agonist oder -Antagonist wird im allgemeinen in einer
Menge von etwa 10 bis 2000 μg pro Tage verabreicht, mit geplanten Dosierungsbereichen von 10 bis 500 ug pro
Tag, wobei etwa 50 bis 250 μg pro Tag und 250 bis
500 μg pro Tag bevorzugt werden. In der am meisten bevorzugten
Ausführungsform dieses Gesichtspunktes der vorliegenden Erfindung wird der LH-RH-Agonist oder
-Antagonist subkutan in Form einer täglichen Dosis von 500 μg die ersten 30 Tage lang und danach subkutan in
Form einer täglichen Dosis von 250 μg, unabhängig vom
Körpergewicht des Patienten, verabreicht. Wenn LH-RH-Agonist oder -Antagonist in einem Zeitraum von 30 Tagen
nur einmal durch intramuskuläre oder subkutane Depot-Injektion verabreicht wird, wird eine Dosierung von
etwa 300 bis 60 000 μg (gelegentlich 15 000 μg) pro
Zeitraum von 30 Tagen angewandt, wobei eine Dosis von 750 bis 6 000 μg pro Zeitraum von 30 Tagen bevorzugt
wird. Die Anti-Androgen-Zusammensetzungen werden im allgemeinen in einem Dosierungsbereich von etwa 0,20
bis 20 mg/kg, vorzugsweise 40 mg/kg (Körpergewicht) pro
JO
Tag eingesetzt, wobei 375 mg, insbesondere 750 mg, pro Tag in drei gleichen Teildosierungen bevorzugt werden.
Die Anti-Östrogen-Zusammensetzungen werden in einem Dosierungsbereich von etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht
pro Tag verabreicht, wobei 15 mg in drei, vorzugsweise 20 mg in zwei, gleichen Teildosierungen bevorzugt
werden. Die Aminoglutethimid-Zusammensetzungen, sofern sie eingesetzt werden, werden anfangs mit einer
Dosis von 250 mg, gegeben in Intervallen von 6 Stunden, vorzugsweise von 8 Stunden, verabreicht, und die Dosis
kann mit Zuwachsbeträgen von täglich 250 mg bis zu einer Gesamt-Tagesdosis von 2 g gesteigert werden. Die
Ketoconazol-Zusammensetzungen, sofern sie eingesetzt werden, werden oral mit einer Dosis von 200 mg einmal
am Tag verabreicht, und die Menge kann bis zu einer Tagesdosis von 800 mg einmal am Tag gesteigert werden.
Der LH-RH-Agonist oder -Antagonist und das Anti-Androgen
und das Anti-östrogen können jeweils getrennt verabreicht werden, oder, sofern die Wege der Verabreichung
die gleichen sind, können alle oder zwei von ihnen in der gleichen Zusammensetzung verabreicht werden.
In jedem Falle beträgt jedoch das bevorzugte täglich verabreichte Verhältnis des LH-RH-Agonisten zu dem
Anti-Androgen zu dem Anti-östrogen etwa 250 μg des
LH-RH-Agonisten zu etwa 375 mg, insbesondere 750 mg, des Anti-Androgens zu etwa 15 mg, vorzugsweise 20 mg,
des Anti-Östrogens.
Bei der Therapie sexualsteroid-abhängiger Cancer, wie insbesondere Prostata- und Brust-Cancer, gemäß der
vorliegenden Erfindung wird bevorzugt, daß der LH-RH-Agonist /~D-Trp6, des-gly-NH2 _7-LH-RH-ethylamid ist,
das subkutan mit einer einzelnen Tagesdosis von 500 μg
während der ersten dreißig (30) Tage der Behandlung und anschließend mit einer einzelnen Tagesdosis von 250 |ig
verabreicht wird; das Anti-Androgen ist 4'-Nitro-3'-trifluoromethylisobutyranilid,
d.h. Flutamid, das oral pro Tag in drei gleichen Teildosierungen von jeweils 250 mg verabreicht wird; der Inhibitor der Sexualsteroid-Biosynthese
ist Ketoconazol und/oder Aminoglutethimid, von denen jedes oral pro Tag in drei gleichen Teildosierungen von jeweils 250 mg alle 8
Stunden verabreicht wird; das Hydrocortison (sofern eingesetzt) wird oral mit einer Dosis von etwa 10 mg am
Morgen und zwei gleichen Teildosierungen von etwa 5 mg 8 und 16 Stunden danach verabreicht; das Anti-östrogen,
sofern eingesetzt, ist (Z) -2-/_~p- (1, 2-Diphenyl-l-butenyl)phenoxy_7-N,N-dimethylethylamin
(Tamoxifen), das oral in zwei gleichen Teildosierungen von etwa 10 mg alle 12 Stunden verabreicht wird. Bei der Therapie von,
beispielsweise, weiblichem Brust-Cancer durch die hier diskutierte Kombination des LH-RH-Agonisten, des Anti-Androgens
und des Anti-Östrogens ist es auch zweckmäßig, das Anti-Androgen (Flutamide) oral in drei
gleichen Teildosierungen von 125 mg, vorzugsweise von 250 mg, zu verabreichen.
Bei der Kombinationstherapie sexualsteroid-abhängiger Cancer gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Verabreichung
des Anti-Androgens, des Anti-Östrogens, des Inhibitors (der Inhibitoren) der Steroid-Biosynthese,
des Glucocorticoids und des LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten in beliebiger Reihenfolge begonnen werden.
Vorzugsweise wird die Verabreichung des Anti-Androgens und/oder des Anti-Östrogens begonnen, bevor (Vorzugs-
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- 47 -
weise einen Tag bevor) die Verabreichung des LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten begonnen wird. Vorzugsweise
wird die Verabreichung des Inhibitors (der Inhibitoren) der Sexualsteroid-Biosynthese an dem
gleichen Tag wie die Verabreichung des LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten begonnen. Jedoch kann der behandelnde
Kliniker auch die Wahl treffen, mit der Verabreichung der LH-RH-Agonisten oder -Antagonisten am
ersten Tag der Behandlung zu beginnen.
Wenn Patienten, deren Testes bzw. Ovarien bereits chirurgisch entfernt sind, gemäß der vorliegenden Erfindung
behandelt werden, sind die Verabreichung und Dosierung des Anti-Androgens und der anderen Komponenten
der Therapie (mit Ausnahme des LH-RH-Agonisten oder -Antagonisten) die gleichen, wie sie für die Therapie,
bei der der LH-RH-Agonist oder -Antagonist eingesetzt wird, angegeben sind.
Normalerweise kann ein Inhibitor der Biosynthese der testikulären Sexualsteroide wie Ketoconazol an chemisch
kastrierte Patienten, jedoch nicht an chirurgisch kastrierte Patienten, verabreicht werden.
Im allgemeinen wird der Inhibitor der Biosynthese der testikulären Sexualsteroide (sofern eingesetzt), z.B.
Ketoconazol, verabreicht, bis die Serumspiegel-Werte von T und DHT, die durch die Verabreichung des LH-RH-Agonisten
stimuliert werden, wirksam unterdrückt werden, normalerweise eine bis drei Wochen lang. Der
Inhibitor der Biosynthese der adrenalen Sexualsteroide, z.B. Aminoglutethimid, kann zu Beginn der Behandlung in
Anwesenheit oder Abwesenheit des Inhibitors der Biosyn-
S3
these der testikulären Sexualsteroide verabreicht werden,
und danach kann die Verabreichung während der Dauer der Behandlung fortgesetzt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung einsetzbaren LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten sind typischerweise
amorphe feste Stoffe, die in Wasser oder verdünnten Säuren, z.B. HCl, H3SO4, Citronensäure, Essigsäure,
Mandelsäure oder Fumarsäure, frei löslich sind. Der LH-RH-Agonist oder -Antagonist zur subkutanen Injektion
wird in Ampullen bereitgestellt, die 5 ml steriler Lösung mit einer Konzentration des LH-RH-Agonisten oder
-Antagonisten von etwa 1,0 mg/ml enthalten.
Eine typische pharmazeutische Zusammensetzung des LH-RH-Agonisten oder -Antagonisten umfaßt den LH-RH-Agonisten
oder -Antagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Säuresalz desselben, Benzylalkohol, einen
Phosphat-Puffer (pH = 6,9 bis 7,2) und steriles Viasser.
Der LH-RH-Agonist oder -Antagonist zur intramuskulären oder subkutanen Depot-Injektion kann in einem biologisch
verträglichen, biologisch abbaubaren Polymer, z.B. Poly(d,l-lactid-co-glycolid) mittels eines Phasentrennungsverfahrens
mikroverkapselt sein oder zu einem Pellet geformt sein. Die Mikrokugeln können dann zur
Bereitstellung eines injizierbaren Präparats in einem geeigneten Träger suspendiert werden, oder das Depot
kann in Form eines Pellets injiziert werden. Siehe auch die EP-A- 58 481 in bezug auf feste Zusammensetzungen
zur subdermalen Injektion oder Implantation oder flüssige Formulierungen zur intramuskulären oder subkutanen
Injektion, die biologisch verträgliche, biologisch
- 4-9 -
abbaubare Polymere wie Lactid-Glycolid-Copolymere und
einen LH-RH-Agon
LH-RH, enthalten.
LH-RH, enthalten.
einen LH-RH-Agonisten, z.B. D-Ser-t-BuO , Azgly -
Die Inhibitoren der Biosynthese der Sexualsteroide, z.B. Aminoglutethimid und Ketoconazol, sowie das
Glucocorticoid, z.B. Hydrocortison, (sofern eingesetzt) werden typischerweise in der für die orale Verabreichung
üblichen Form kompoundiert, z.B. zu Tabletten, Kapseln und dergleichen.
Die in der vorliegenden Erfindung brauchbaren Anti-Androgene werden typischerweise mit herkömmlichen
pharmazeutischen Streckmitteln formuliert, z.B. mit sprühgetrockneter Lactose und Magnesiumstearat zu
Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung. Die Anti-Östrogene werden, sofern sie erfindungsgemäß eingesetzt
werden, typischerweise in der für die orale Verabreichung üblichen Form kompoundiert, z.B. zu
Kapseln, Tabletten, Dragees oder sogar in flüssiger Form, z.B. zu Suspensionen oder Sirups. Eine oder mehrere
der aktiven Substanzen, mit oder ohne zusätzliche Typen aktiver Mittel, können dadurch zu Tabletten oder
Dragee-Kernen verarbeitet werden, daß sie mit festen pulverförmigen Träger-Substanzen wie Natriumeitrat,
Calciumcarbonat oder Dicalciumphosphat und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulose-Derivaten,
möglicherweise unter gleichzeitigem Zusatz von Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat,
"Carbowax" oder Polyethylenglycolen, vermischt werden. Selbstverständlich können auch im Fall der
Formen für die orale Verabreichung geschmacksverbessernde Substanzen zugesetzt werden.
Jf
- se -
Die therapeutisch aktive Anti-östrogen-Verbindung sollte
in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die
zur Einhaltung des oben angegebenen Dosierungsbereichs ausreichend sind.
Als weitere Darreichungsformen kann man Einschubkapseln,
z.B. aus Hartgelatine, sowie geschlossene Kapseln aus Weichgelatine, die einen Weichmacher, z.B. Glycerin,
enthalten, verwenden. Die Einschubkapseln enthalten die aktive Substanz vorzugsweise in Form von Granulat,
z.B. im Gemisch mit Füllstoffen wie Lactose, Saccharose, Mannit, Stärkearten wie Kartoffelstärke
oder Amylopektin, Cellulose-Derivate oder hochdispersen Kieselsäuren. In Weichgelatinekapseln ist die aktive
Substanz vorzugsweise in geeigneten·- Flüssigkeiten wie
pflanzlichen ölen oder flüssigen Polyethylenglycolen gelöst oder suspendiert.
An Stelle der oralen Verabreichung können die aktiven Verbindungen parenteral verabreicht werden. In solchen
Fällen kann man eine Lösung der aktiven Substanz, z.B. in Sesamöl oder Olivenöl, verwenden.
Als Folge der obigen Behandlung unter Befolgung der beschriebenen Vorschriften werden Tumor-Wachstum und
Knochen-Metastasen sexualsteroid-abhängiger Cancer gehemmt, und in manchen Fällen tritt vollständige
Remission ein.
Die Erfindung macht auch Ausrüstungssätze oder Einzelpackungen zur Kombination der pharmazeutischen Zusammensetzungen
verfügbar, die für die oben diskutierte
3b
- -64 -
Kombinationsbehandlung sexualsteroid-abhängiger Cancer geeignet sind. Die Ausrüstungssätze oder Packungen
können auch Anweisungen zum Gebrauch der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung
enthalten. Dieser Aspekt der Erfindung wird durch die folgenden Erläuterungen beispielhaft dargestellt:
Für die Behandlung von weiblichem Brust-Cancer enthält ein Zwei-Komponenten-Satz die orale pharmazeutische
Zusammensetzung des Anti-Androgens und die parenterale Zusammensetzung des LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten
oder die orale pharmazeutische Zusammensetzung des Anti-Androgens und die orale Zusammensetzung des
Anti-östrogens oder die oralen Zusammensetzungen des Anti-Androgens oder Anti-östrogens und des Inhibitors
der Biosynthese der Sexualsteroide. Ein Drei-Komponenten-Satz enthält die parenterale pharmazeutische Zusammensetzung
des LH-RH-Agonisten oder -Antagonisten, die orale pharmazeutische Zusammensetzung des Anti-Androgens
und des Anti-östrogens oder die oralen Zusammen-Setzungen des Anti-Androgens, des Anti-östrogens und
des Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide. Ein Vier-Komponenten-Satz enthält die parenterale pharmazeutische
Zusammensetzung des LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten, die orale pharmazeutische Zusammensetzung
des Anti-Androgens, die orale pharmazeutische Zusammensetzung des Inhibitors der Biosynthese der
Sexualsteroide und die orale pharmazeutische Zusammensetzung des Hydrocortisons. Ein Fünf-Komponenten-Satz
schließlich macht die parenterale pharmazeutische Zusammensetzung des LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten,
die orale pharmazeutische Zusammensetzung des Anti-Androgens, die orale pharmazeutische Zusammensetzung
des Anti-östrogens, die orale pharmazeutische Zusammensetzung des Inhibitors der Biosynthese der
- -5-2 -
Sexualsteroide und die orale pharmazeutische Zusammensetzung des Hydrocortisons verfügbar. Weitere Ausrüstungssätze
werden im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie der vorliegenden Erfindung bereitgestellt.
Zur Behandlung von Prostata-Cancer enthält ein Drei-Komponenten-Satz
die orale pharmazeutische Zusammensetzung des Anti-Androgens, die parenterale pharmazeutische
Zusammensetzung des LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten und die orale pharmazeutische Zusammensetzung
des Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide. Ein Vier-Komponenten-Satz macht die parenterale pharmazeutische
Zusammensetzung des LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten, die orale pharmazeutische Zusammensetzung
des Anti-Androgens, die orale pharmazeutische Zusammensetzung des Inhibitors der adrenalen Biosynthese
der Sexualsteroide und die orale pharmazeutische Zusammensetzung des Hydrocortisons verfügbar. Ein Fünf-Komponenten-Satz
schließlich macht die parenterale pharmazeutische Zusammensetzung des LH-RH-Agonisten
oder LH-RH-Antagonisten, die orale pharmazeutische Zusammensetzung des Anti-Androgens, die orale pharmazeutische
Zusammensetzung des Inhibitors der,testikulären
Biosynthese der Sexualsteroide, die orale pharmazeutische Zusammensetzung des Inhibitors der adrenalen Biosynthese
der Sexualsteroide und die orale pharmazeutische Zusammensetzung des Hydrocortisons verfügbar. Weitere
Ausrüstungssätze werden im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie der vorliegenden Erfindung bereitgestellt.
Für die Behandlung anderer sexualsteroid-abhängiger Cancer werden gemäß der vorliegenden Erfindung analoge
- S3- -
Ausrüstungssätze bereitgestellt. Die Ausrüstungssätze
können auch pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten, die mehr als eine Komponente der Kombinationsbehandlung
enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
10
10
Die Abbildungen Fig. 1 bis Fig. 3 zeigen das Ergebnis der Kombinationstherapie gemäß der vorliegenden Erfindung
bei einem männlichen Patienten mit Brust-Cancer.
Fig. 1 zeigt ein Knochen-Szintigramm, in dem mehrfache
Knochen-Metastasen bei einem männlichen Patienten mit Brust-Cancer vor der Behandlung entsprechend einem
Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung zu erkennen sind.
Fig. 2 zeigt ein Knochen-Szintigramm desselben männlichen Patienten nach sechseinhalbmonatiger Behandlung
entsprechend einem Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung.
25
25
Fig. 3 zeigt graphisch die Serum-Werte testikulärer und adrenaler Steroide in dem entsprechend einem Gesichtspunkt
der vorliegenden Erfindung behandelten männlichen Patienten.
30
30
Zwölf Monate nach einer modifizierten radikalen Mastektomie
mit Ausschneiden der Achselhöhle (4 von 13 positiven Knoten) bei einem 66-jährigen Mann zeigte die
Knochen-Szintigraphie (Fig. 1) mehrfache metastatische
Knochenläsionen im dritten und vierten Halswirbel, im ersten, dritten und zwölften Brustwirbel, im dritten,
vierten und fünften Lendenwirbel in beiden Sakroilikal-Bereichen, in beiden Schultern und im vorderen Teil der
zweiten rechten Rippe. Eine Röntgenaufnahme der Brust und ein abdominales Echogramm zeigten keine Anzeichen
für eine weitere Ausbreitung der Krankheit. Die Werte für die Hypophysen-Hormone (LH, FSH und Prolactin)
sowie für die Steroid-Hormone /_ Pregnenolon, 17-OH-Pregnenolon,
Dehydroepiandrosteron (DHEA), DHEA-Sulfat, Androst-5-en-3ß,17ß-diol (^ -Diol), Progesteron, 17-OH-
Progesteron, Androstendion (/\ -Dion) , Testosteron (T) ,
Dihydrotestosteron (DHT), Androstan-3ot, 17ß-diol, Androstan-3ß,17ß-diol,
Androsteron und Cortisol_7 lagen innerhalb der normalen Grenzen. Hormon-Messungen und
Berechnungen erfolgten nach bekannten Methoden. Die Serum-Konzentration des karzinoembryonischen Antigens
(CEA) sowie eine Serie von Laboratoriumsanalysen, einschließlich eines vollständigen Blut-Count, mittels
eines sequentiellen Mehrfach-Analysators (SMA-12) und die Harnanalyse waren normal.
Eine kombinierte antihormonale Behandlung mit dem LH-RH-Agonisten /~D-Ser-(t-BuO)6, des-gly-NH2 10_7-
2^ LH-RH-ethylamid (500 μg täglich, s.c.) in Kombination
mit dem reinen Anti-Androgen Flutamide (250 mg oral alle 8 Stunden) wurde begonnen. Sechseinhalb Monate
später zeigte die Knochen-Szintigraphie ein vollständiges Verschwinden der erhöhten Aufnahme in sämtlichen
Bereichen, die 6 1/2 Monate zuvor identifiziert worden waren, wobei neue Läsionen nicht aufgetreten waren
(Fig. 2). Röntgenaufnahme, Ultrasonographie und klinische Untersuchung ergaben keinerlei Anzeichen für
irgendwelche Läsionen. Wie in Fig. 3 dargestellt ist, bewirkte die kombinierte Behandlung eine 95-prozentige
Reduktion (im Vergleich zu der Kontrolle) des Serum-Testostrerons (T) und einen 25- bis 60-prozentigen
Abfall der Serum-Werte der adrenalen Steroide, nämlich
4 5
von DHEA, DHEAS, (^ -Dion) und (^ -Diol), während
Cortisol nicht signifikant beeinflußt wurde. Die Serum-Werte von DHT und E„ waren auch um 20 bis 40 % erniedrigt.
Während der hormonalen Therapie konnte kein
!0 klinisches Zeichen der Krankheit nachgewiesen werden.
Die einzigen Nebenwirkungen bezogen sich auf Hypoandrogenität. So entwickelte der Patient nach viermonatiger
Behandlung milde klimakteriumsähnliche vasomotorische Erscheinungen, die aus Schweißausbrüchen und Hitzewallungen
bestanden und keine Behandlung erforderten. Er klagte auch nach zweimonatiger Behandlung über einen
Verlust der Libido und der sexuellen Potenz.
Die vorliegenden Werte zeigen einen raschen und vollständigen
Rückgang der Knochen-Metastasen bei einem Patienten mit weit verbreiteten Knochen-Metastasen von
Brust-Cancer. Eine vollständige Antwort konnte innerhalb von 6 1/2 Monaten nach dem Beginn der kombinierten
Behandlung mit einem LH-RH-Agonisten und einem reinen 2^ Anti-Androgen verzeichnet werden.
Hemmwirkung von Aminoglutethimid oder Ketoconazol
0 auf durch einen LH-RH-Agonisten induziertes
0 auf durch einen LH-RH-Agonisten induziertes
Die Fig. 4 bis Fig. 6 zeigen das Ergebnis des Tests.
Fig. 4 zeigt die Serum-Werte für Testosteron während der ersten 19 Tage der Behandlung von Hunden durch tägliche
Verabreichung von 50 μg ]_ D-Trp _7-LH-RH-ethylamid.
Fig. 5 zeigt die Serum-Werte für Testosteron während der ersten 19 Tage der Behandlung von Hunden durch tägliche
Verabreichung von 50 ug ]_ D-Trp _7-LH-RH-ethyl-
amid in Verbindung mit Ketoconazol.
10
10
Fig. 6 zeigt die Serum-Werte für Testosteron während der ersten 19 Tage der Behandlung von Hunden durch tägliche
Verabreichung von 50 μg _/~D-Trp _7-LH-RH-ethyl-
amid in Verbindung mit Aminoglutethimid.
15
15
Während LH-RH-Agonisten während der chronischen Behandlung beim Menschen Kastrationswerte der Androgene erreichen,
sind die ersten fünf bis zehn Tage der Verabreichung des Peptids mit erhöhten Serum-Werten des
Testosterons und Dihydrotestosterons verbunden (Labrie et al., J. Androl. JL, 209-228 (1980)). Diese erhöhten
Werte der testikulären Androgene werden begleitet von einer Verschlimmerung der Symptome und Anzeichen von
Prostata-Cancer bei einem signifikanten Anteil der Fälle (Kahan et al., The Lancet i, 971-972 (1984)).
Das folgende Experiment zeigt, daß der durch einen LH-RH-Agonisten induzierte Anstieg des Serum-Testosterons
durch gleichzeitige Verabreichung der Inhibitoren Aminoglutethimid oder Ketoconazol der Biosynthese der
Steroide verhindert werden kann.
Hl
Achtzehn Bastard-Hunde mit Gewichten zwischen 20 und 30 kg wurden statistisch in drei Gruppen eingeteilt.
Die Tiere wurden in Einzelkäfigen gehalten und erhielten als Futter Purina Dog Chow sowie Leitungswasser
nach Belieben.
Den Tieren der Gruppe 1 wurden täglich (um 7 Uhr) 50 ug
LH-RH-Agonist, /~D-Trp6, des-Gly-NH2 10_7-LH-RH-ethylamid
(LHRH-A) injiziert. In der Gruppe 2 wurden den Tieren ebenfalls täglich 50 pg LHRH-A injiziert. Zusätzlich
erhielten sie 200 mg Ketoconazol per os um 7 Uhr, 15 Uhr und 23 Uhr. Die Tiere der Gruppe 3 erhielten
täglich 50 ng LHRH-A sowie 125 mg Aminoglutethimid per os um 7 Uhr, 15 Uhr und 2 3 Uhr plus zweimal täglich
ίο mg Hydrocortison.
Blut-Proben wurden einen Tag vor der Behandlung sowie jeden Tag während der Behandlung um 7 Uhr, 9 Uhr,
11 Uhr und 15 Uhr abgenommen. Das Plasma wurde mit Diethylether extrahiert, und das Testosteron wurde an
LH-20-Säulen vor RIA-Messungen abgetrennt.
Fig. 4 zeigt, daß einen bis sechs Tage nach dem Beginn der Behandlung mit der täglichen Injektion von 50 ng
der LH-RH-Agonisten /~D-Trp6_7-LH-RH-ethylamid eine
Zunahme des Serum-Testosterons auf annähernd 500 % der Kontrollgruppe stattfindet. Danach erfolgt eine Abnahme
des Wertes dieses Androgens, die am Tage 19 nahezu Kastrationswerte erreicht. Aus den Fig. 5 und Fig. 6
ist zu entnehmen, daß die gleichzeitige Verabreichung
der Steroid-Inhibitoren Ketoconazol oder Aminoglutethimid diesen Anstieg des Serum-Testosterons während
der ersten Tage der Behandlung mit dem Peptid fast vollständig verhinderte.
Diese Daten zeigen deutlich den Wert der kombinierten Verabreichung von Inhibitoren der Steroid-Biosynthese
zur Verhütung eines Anstiegs der testikulären Serum-Androgene während der ersten Tage der Behandlung mit
LH-RH-Agonisten.
Da Hunde über keine adrenale Androgen-Produktion verfügen,
kann der Einfluß der Verabreichung eines Antiandrogens in Kombination in Verbindung mit der Verabreichung
des LH-RH-Agonisten und der Inhibitoren der Sexualsteroid-Biosynthese an dieser Species nicht demonstriert
werden. Aus den Test-Ergebnissen ist jedoch zu schließen, daß beim Menschen die Verabreichung eines
Anti-Androgens (insbesondere Flutamide) in Kombination mit dem LH-RH-Agonisten oder -Antagonisten und den
Inhibitoren der Biosynthese der Sexualsteroide, die die Sekretion der adrenalen Androgen-Vorstufen hemmen,
wesentlich oder vollständig den Gehalt der Androgene in dem System erniedrigt und auf diese Weise zu der Hemmung
des androgen-empfindlichen Cancer-Wachstums beiträgt.
Die wichtigen Gesichtspunkte der vorliegenden Erfindung lassen sich wie folgt zusammenfassen:
25
25
Die Erfindung macht verfügbar:
1) Ein Verfahren zur Behandlung sexualsteroid-abhängiger
Cancer in einem Warmblüter, bei dem eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Anti-Androgens
und/oder eines Anti-Östrogens und/oder wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide
an den Warmblüter, dessen Hormonabgabe
der Testes oder Ovarien blockiert ist, verabreicht wird, mit der Maßgabe, daß das Verfahren zur
Behandlung von Prostata-Cancer die Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Mengen eines Anti-Androgens
und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide umfaßt und das Verfahren
zur Behandlung von Brust-Cancer die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge
(1) eines Anti-Androgens oder
(1) eines Anti-Androgens oder
(2) wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese
der Sexualsteroide oder
(3) eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens oder
(4) eines Anti-Androgens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide
oder
(5) eines Anti-Östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide
oder
^O (6) eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens
und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide
enthalten.
enthalten.
" 2) Einen Ausrüstungssatz mit einer Kombination pharmazeutischer
Zusammensetzungen für eine Kombinationstherapie sexualsteroid-abhängiger Cancer in
einem Warmblüter, dessen Hormonabgabe der Testes oder Ovarien blockiert ist, wobei die Kombination
aus pharmazeutischen Zusammensetzungen besteht, die
(1) ein Anti-Androgen und ein Anti-Östrogen oder
(2) ein Anti-Androgen und wenigstens einen Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide oder
HS
(3) ein Anti-Östrogen und wenigstens einen Inhibitor
der Biosynthese der Sexualsteroide oder
(4) ein Anti-Androgen und ein Anti-Östrogen und wenigstens einen Inhibitor der Biosynthese
der Sexualsteroide
enthalten.
3) Ausrüstungssatz, enthaltend eine ein Anti-Androgen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und/
oder eine ein Anti-Östrogen enthaltende Zusammensetzung und/oder eine oder mehrere einen Inhibitor
der Biosynthese der Sexualsteroide enthaltende Zusammensetzung(en) zusammen mit Anweisungen zur
Anwendung der Zusammensetzung(en) oder jeder dieser Zusammensetzungen zur Behandlung sexualsteroidabhängiger
Cancer in einem Warmblüter mittels einer Kombinationstherapie, bei der eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Anti-Androgens
und/oder eines Anti-östrogens und/oder wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide
dem Warmblüter verabreicht wird, dessen Hormonabgabe der Testes oder Ovarien blockiert ist,
mit der Maßgabe, daß die Anweisungen zur Behandlung von Prostata-Cancer die Verabreichung pharmazeutisch
wirksamer Mengen eines Anti-Androgens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der
Sexualsteroide empfehlen und die Anweisungen zur Behandlung von Brust-Cancer die Verabreichung
einer pharmazeutisch wirksamen Menge (1) eines Anti-Androgens oder (2) wenigstens eines Inhibitors
der Biosynthese der Sexualsteroide oder (3) eines Anti-Androgens und eines Anti-östrogens oder
(4) eines Anti-Androgens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder
Hi
(5) eines Anti-Östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder
(6) eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese
der Sexualsteroide empfehlen.
4) Verwendung eines Anti-Androgens und/oder eines Anti-Östrogens und/oder wenigstens eines Inhibitors
der Biosynthese der Sexualsteroide zur Behandlung sexualsteroidabhängiger Cancer in einem
Warmblüter durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines Anti-Androgens und/
oder eines Anti-Östrogens und/oder wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide
an den Warmblüter, dessen Hormonabgabe der Testes oder Ovarien blockiert ist, mit der Maßgabe,
daß die Behandlung von Prostata-Cancer die Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Mengen
eines Anti-Androgens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide umfaßt und
die Behandlung von Brust-Cancer die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge (1) eines
Anti-Androgens oder (2) wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder (3)
eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens oder
(4) eines Anti-Androgens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder
(5) eines Anti-Östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder
(6) eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese
der Sexualsteroide umfaßt.
1}
5) Verwendung eines Anti-Androgens und/oder eines Anti-Östrogens und/oder wenigstens eines Inhibitors
der Biosynthese der Sexualsteroide zur Herstellung eines Medikaments für die Kombinationstherapie
sexualsteroidabhängiger Cancer in einem Warmblüter, die die Verabreichung einer pharmazeutisch
wirksamen Menge eines Anti-Androgens und/oder eines Anti-Östrogens und/oder wenigstens
eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide an den Warmblüter umfaßt, dessen Hormonabgabe
der Testes oder Ovarien blockiert ist, mit der Maßgabe, daß die Therapie von Prostata-Cancer die
Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Mengen eines Anti-Androgens und wenigstens eines Inhibitors
der Biosynthese der Sexualsteroide umfaßt und die Therapie von Brust-Cancer die Verabreichung
einer pharmazeutisch wirksamen Menge (1) eines Anti-Androgens oder (2) wenigstens eines Inhibitors
der Biosynthese der Sexualsteroide oder (3) eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens oder
(4) eines Anti-Androgens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder
(5) eines Anti-Östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder
(6) eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese
der Sexualsteroide umfaßt.
6) Kombination pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Kombinationstherapie sexualsteroid-abhängiger
Cancer in einem Warmblüter, dessen Hormonabgabe der Testes oder Ovarien blockiert ist, wobei die
Kombination aus pharmazeutischen Zusammensetzungen
besteht, die ein Anti-Androgen und ein Anti-Östrogen oder ein Anti-Androgen und wenigstens einen
Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide oder ein Anti-Östrogen und wenigstens einen Inhibitor
der Biosynthese der Sexualsteroide oder ein Anti-Androgen und ein Anti-Östrogen und wenigstens
einen Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide umfaßt.
Bevorzugte Gesichtspunkte der vorliegenden Erfindung lassen sich wie folgt zusammenfassen:
a) Zur Behandlung von Testikular-Cancer, Ovarial-Cancer, Colon-rektal-Cancer, Renal-Cancer, Pankreas-Cancer,
Leber-Cancer, Magen-Cancer, Haut-Cancer, Uterus-Cancer, Gehirn-Cancer und Larynx-Cancer:
Verabreichung eines Anti-Androgens und/oder eines Anti-Östrogens und/oder wenigstens
eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide.
b) Zur Behandlung von Brust-Cancer, Testikular-Cancer,
Ovarial-Cancer, Colon-rektal-Cancer, Renal-Cancer, Pankreas-Cancer, Leber-Cancer,
Magen-Cancer, Haut-Cancer, Uterus-Cancer, Gehirn-Cancer und Larynx-Cancer: Verabreichung eines
Anti-Androgens oder eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens oder eines Anti-Androgens und
wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder eines Anti-Östrogens und
wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder eines Anti-Androgens und eines
Anti-Östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide.
c) Verabreichung des Anti-Androgens und/oder des Anti-Östrogens und/oder wenigstens eines Inhibitors
der Biosynthese der Sexualsteroide und, falls eingesetzt, des Glucocorticoids wie Hydrocortison
an einen Warmblüter, dessen Hormonabgabe der Testes oder Ovarien durch chirurgische Entfernung
derselben blockiert ist.
d) Verabreichung des Anti-Androgens und/oder des Anti-Östrogens und/oder wenigstens eines Inhibitors
der Biosynthese der Sexualsteroide und, falls eingesetzt, des Glucocorticoids wie Hydrocortison
an einen Warmblüter, dessen Hormonabgabe der Testes oder Ovarien durch chemische Mittel
blockiert ist, etwa durch einen LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten, von dem eine pharmazeutisch
wirksame Menge dem Warmblüter in Verbindung mit dem Anti-Androgen und/oder dem Anti-Östrogen
und/oder dem Inhibitor (den Inhibitoren) der Steroid-Biosynthese und/oder dem Glucocorticoid
verabreicht wird.
e) Verabreichung des Anti-Androgens, des Anti-Östrogens, des Inhibitors (der Inhibitoren) der Biosynthese
der Sexualsteroide, des LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten und (falls einsetzbar) des
Glucocorticoids in Form individueller Zusammensetzungen.
f) Vorzugsweise wird die Verabreichung des Anti-Androgens und/oder des Anti-Östrogens einen Tag
vor der Verabreichung des LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten und des Inhibitors (der Inhibitoren)
der Biosynthese der Sexualsteroide (falls
so
angewandt) und des Glucocorticoids (falls angewandt) begonnen.
g) Verabreichung des LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten in Form einer parenteralen Zusammensetzung.
h) Verabreichung des Anti-Androgens, des Anti-Östrogens,
des Inhibitors (der Inhibitoren) der Biosynthese der Sexualsteroide und des Glucocorticoids
wie Hydrocortison in Form oraler Zusammensetzungen.
i) Das bevorzugte Anti-Androgen ist 4'-Nitro-3'-trifluoromethylisobutyranilid
oder 1-(3'-Trifluoromethyl-4'-nitrophenyl)-4,4-dimethylimidazolin-2,5-dion.
j) Der bevorzugte LH-RH-Agonist ist ein durch die Formel
L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-X-Y-L-arginyl-L-prolyl-Z
bezeichnetes Nonapeptid oder Dekapeptid, in der
X D-Tryptophyl, D-Leucyl, D-Alanyl, Iminobenzyl-D-histidyl, 3-(2-Naphthyl)-D-alanyl,
bezeichnetes Nonapeptid oder Dekapeptid, in der
X D-Tryptophyl, D-Leucyl, D-Alanyl, Iminobenzyl-D-histidyl, 3-(2-Naphthyl)-D-alanyl,
O-t^-Butyl-D-seryl, D-Tyrosyl, D-Lysyl, D-Phenylalanyl
oder N-Methyl-D-alanyl ist,
Y L-Leucyl, N—Methyl-L-leucyl, D-Leucyl,
Y L-Leucyl, N—Methyl-L-leucyl, D-Leucyl,
N^-Methyl-D-leucyl oder D-Alanyl ist und
Z GIyCyI-NHR1 oder NHR1 ist, worin R H,
Niederalkyl oder Halogenoniederalkyl ist.
'Si
k) Vorzugsweise werden Aminoglutethimid und/oder Ketokonazol als Inhibitoren der Sexualsteroid-Biosynthese
verwendet.
1) Das bevorzugte Anti-Östrogen ist (Z)-2-/~4-(1,2-Diphenyl-l-butenyl)phenoxy_7-N,N-dimethylethanamin
oder LY-117018.
Im Zusammenhang mit diesen bevorzugten Gesichtspunkten
macht die vorliegende Erfindung Ausrüstungssätze mit Zusammensetzungen verfügbar, die die relevanten aktiven
Substanzen, möglichst zusammen mit Anweisungen zur Anwendung derselben, enthalten.
Claims (59)
- VON KREISLER SCHONWALD EISHpLp FUES VON KREISLER KELLER SELTING WERNER
- PATENTANWÄLTE
- Dr.-Ing. von Kreisler t 1973
Dr.-Ing. K. W. Eishold 11981 - Dr.-Ing. K. Schönwald
Dr. J. F. Fues - Fernand Labrie, DipL-Chem. Alek von Kreisler
- ~ ν* v _ _ j Dipl.-Chem. Carola Keller
- Quebec, Kanada Dipl,lng. G. Selting
- Dr. H.-K. Werner
- DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
- D-5000 KÖLN 1
- 11. März 1986
AvK/GF 185PatentansprücheAusrüstungssatz mit einer Kombination pharmazeutischer Zusammensetzungen für eine Kombinationstherapie sexualsteroid-abhängiger Cancer in einem Warmblüter, dessen Hormonabgabe der Testes oder Ovarien blockiert ist, wobei die Kombination aus pharmazeutischen Zusammensetzungen besteht, die(1) ein Anti-Androgen und ein Anti-Östrogen oder(2) ein Anti-Androgen und wenigstens einen Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroideoder(3) ein Anti-Östrogen und wenigstens einen Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroideoder(4) ein Anti-Androgen und ein Anti-Östrogen und wenigstens einen Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroideenthalten.Telefon: (0221) 131041 · Telex: 8882307 dopa d · Telegramm: Dompatent Köln2. Ausrüstungssatz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die einen LH-RH-Agonisten oder einen LH-RH-Antagonisten enthält.3. Ausrüstungssatz nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß er weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung enhält, die ein Glucocorticoid enthält.4. Ausrüstungssatz nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß er für die Kombinationstherapie von Prostata-Cancer eine ein Anti-Androgen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zusammen mit wenigstens einer einen Inhibitor der Sexualsteroid-Biosynthese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung enthält.5. Ausrüstungssatz nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die einen LH-RH-Agonisten oder einen LH-RH-Antagonisten enthaltende Zusammensetzung in Form einer parenteralen Zusammensetzung vorliegt.6. Ausrüstungssatz nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die das Anti-Androgen enthaltende Zusammensetzung und/oder die das Anti-Östrogen enthaltende Zusammensetzung und/oder die das Glucocorticoid enthaltende Zusammensetzung und/oder die einen Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide enthaltende (n) Zusammensetzung(en) in Form einer oralen Zusammensetzung vorliegen.7. Ausrüstungssatz nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Anti-Androgen 4'-Nitres' -trif luoromethylisobutyranilid oder 1- (3'-Trifluoromethyl-4'-nitrophenyl)-4,4-dimethylimidazolin-2,5-dion ist.8. Ausrüstungssatz nach irgendeinem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der LH-RH-Agonist ein durch die nachstehende FormelL-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosyl-X-y-L-arginyl-L-prolyl-Zbezeichnetes Nonapeptid oder Dekapeptid ist, in derX D-Tryptophanyl, D-Leucyl, D-Alany.l, O-t-Butyl-D-seryl, D-Tyrosyl, D-Lysyl, D-Phenylalanyl oderN-Methyl-D-alanyl ist,
Y L-Leucyl, N<*-Methyl-L-leucyl, D-Leucyl, N<*-Methyl-D-leucyl oder D-Alanyl ist und
Z GIyCyI-NHR1 oder NHR1 ist, worin R1 H, Niederalkyl oder Halogenoniederalkyl ist.9. Ausrüstungssatz nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, enthaltend Aminoglutethimid und/oder Ketokonazol als Inhibitoren der Sexualsteroid-Biosynthese.10. Ausrüstungssatz nach\ irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Anti-östrogen (Z)-2- J_ 4- (1, 2-Diphenyl-l-butenyl) phenoxy_7-N,N-dimethylethanamin oder LY-I17018 ist.11. Ausrüstungssatz, enthaltend eine ein Anti-Androgen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und/oder eine ein Anti-östrogen enthaltende Zusammensetzung und/oder eine oder mehrere einen Inhibitor der Biosynthese derSTSexualsteroide enthaltende Zusammensetzungen zusammen mit Anweisungen zur Anwendung der Zusammensetzung(en) oder jeder dieser Zusammensetzungen zur Behandlung sexualsteroidabhängiger Cancer in einem Warmblüter mittels einer Kombinationstherapie, bei der eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Anti-Androgens und/oder eines Anti-Östrogens und/oder wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide dem Tier verabreicht wird, dessen Hormonabgabe der Testes oder Ovarien blockiert ist, mit der Maßgabe, daß die Anweisungen zur Behandlung von Prostata-Cancer die Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Mengen eines Anti-Androgens und wenigstens eines Inhibitors -der Biosynthese der Sexualsteroide empfehlen und die Anweisungen zur Behandlung von Brust-Cancer die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge (1) eines Anti-Androgens oder (2) wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder (3) eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens oder (4) eines Anti-Androgens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder (5) eines Anti-Östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder (6) eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide empfehlen. - 12. Ausrüstungssatz nach Anspruch 11, enthaltend Anweisungen, die für die Behandlung von Testikular-, Ovarial-, Colon-rektal-, Renal-, Pankreas-, Leber-, Magen-, Haut-, Uterus-, Gehirn- und Larynx-Cancer die Verabreichung eines Anti-Androgens und/oder eines Anti-Östrogens und/oder wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide empfehlen.S6
- 13. Ausrüstungssatz nach Ansprüchen 11 oder 12, enthaltend Anweisungen, die für die Behandlung von Brust-, Testikular-, Ovarial-, Colon-rektal-, Renal-, Pankreas-, Leber-, Magen-, Haut-, Uterus-, Gehirn- und Larynx-Cancer die Verabreichung (1) eines Anti-Androgens oder(2) eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens oder(3) eines Anti-Androgens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder (4) eines Anti-Östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder (5) eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide empfehlen.
- 14. Ausrüstungssatz nach irgendeinem der Ansprüche 11 bis13, dadurch gekennzeichnet, daß er weiterhin ein Glucocorticoid wie beispielsweise Hydrocortison enthält.
- 15. Ausrüstungssatz nach irgendeinem der Ansprüche 11 bis14, enthaltend Anweisungen, die empfehlen, daß das Anti-Androgen und/oder das Anti-östrogen und/oder wenigstens ein Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide und, sofern eingesetzt, das Glucocorticoid wie beispielsweise Hydrocortison einem Warmblüter verabreicht wird/werden, dessen Hormonabgabe der Testes oder Ovarien aufgrund der chirurgischen Entfernung derselben blockiert ist.
- 16. Ausrüstungssatz nach irgendeinem der Ansprüche 11 bis 14, enthaltend Anweisungen, die empfehlen, daß das Anti-Androgen und/oder das Anti-östrogen und/oder wenigstens ein Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide und, sofern eingesetzt, das Glucocorticoid wieir?beispielsweise Hydrocortison einem Warmblüter verabreicht wird/werden, dessen Hormonabgabe der Testes oder Ovarien durch chemische Mittel, etwa durch einen LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten, blockiert ist, von dem eine pharmazeutisch wirksame Menge dem Warmblüter in Verbindung mit dem Anti-Androgen und/oder dem Antiöstrogen und/oder dem(den) Inhibitor(en) der Biosynthese der Sexualsteroide und/oder dem Glucocorticoid verabreicht wird.
- 17. Ausrüstungssatz nach irgendeinem der Ansprüche 11 bis 16, enthaltend das Anti-Androgen, das Anti-Östrogen, den(die) Inhibitor(en) der Biosynthese der Sexualsteroide, den LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten und das Glucocorticoid (falls anzuwenden) in Form individueller Zusammensetzungen.
- 18. Ausrüstungssatz nach Ansprüchen 16 und 17, enthaltend Anweisungen, die empfehlen, daß die Verabreichung des Anti-Androgens und/oder des Anti-Östrogens einen Tag vor der Verabreichung des LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten und des Inhibitors (der Inhibitoren) der Biosynthese der Sexualsteroide (falls eingesetzt) und des Glucocorticoids (falls eingesetzt) begonnen wird.
- 19. Ausrüstungssatz nach irgendeinem der Ansprüche 16 bis18, enthaltend den LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten in Form einer parenteralen Zusammensetzung.
- 20. Ausrüstungssatz nach irgendeinem der Ansprüche 11 bis19, enthaltend das Anti-Androgen, das Anti-Östrogen, den(die) Inhibitor(en) der Biosynthese der Sexualsteroide und das Glucocorticoid wie Hydrocortison in Form oraler Zusammensetzungen.sy
- 21. Ausrüstungssatz nach irgendeinem der Ansprüche 11 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Anti-Androgen 4'-Nitro-3'-trifluoromethylisobutyranilid oder 1-(3'-Trifluoromethyl-4'-nitrophenyl)-4,4-dimethylimidazolin-2,5-dion ist.
- 22. Ausrüstungssatz nach irgendeinem der Ansprüche 11 bis 14 und 16 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß der LH-RH-Agonist ein durch die nachstehende Formel
L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosyl-X-Y-L-arginyl-L-proIyI-Zbezeichnetes Nonapeptid oder Dekapeptid ist, in derX D-Tryptophanyl, D-Leucyl, D-Alanyl, Iminobenzyl-D-histidyl, 3-(2-Naphthyl)-D-alanyl, O-t-Butyl-D-seryl, D-Tyrosyl, D-Lysyl, D-Phenylalanyl oderN-Methyl-D-alanyl ist,
Y L-Leucyl, N^-Methyl-L-leucyl, D-Leucyl, N«-Methyl-D-leucyl oder D-Alanyl ist und
Z GIyCyI-NHR1 oder NHR- ist, worin R- H, Niederalkyl oder Halogenoniederalkyl ist. - 23. Ausrüstungssatz nach irgendeinem der Ansprüche 11 bis22, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhibitor (die Inhibitoren) der Sexualsteroid-Biosynthese Aminoglutethimid und/oder Ketokonazol ist/sind.
- 24. Ausrüstungssatz nach irgendeinem der Ansprüche 11 bis23, dadurch gekennzeichnet, daß das Anti-Östrogen (Z)-2-/~4-(l,2-Diphenyl-l-butenyl)phenoxy_7-N,N-di-methylethanamin oder LY-117018 ist.
- 25. Verwendung eines Anti-Androgens und/oder eines Antiöstrogens und/oder wenigstens eines Inhibitors derBiosynthese der Sexualsteroide zur Behandlung sexualsteroidabhängiger Cancer in einem Warmblüter durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines Anti-Androgens und/oder eines Anti-östrogens und/oder wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide an den Warmblüter, dessen Hormonabgabe der Testes oder Ovarien blockiert ist, mit der Maßgabe, daß die Behandlung von Prostata-Cancer die Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Mengen eines Anti-Androgens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide umfaßt und die Behandlung von Brust-Cancer die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge (1) eines Anti-Androgens oder (2) wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder (3) eines Anti-Androgens und eines Antiöstrogens oder (4) eines Anti-Androgens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder (5) eines Anti-östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder (6) eines Anti-Androgens und eines Anti-östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide umfaßt.
- 26. Verwendung nach Anspruch 25, die zur Behandlung von Testikular-, Ovarial-, Colon-rektal-, Renal-, Pankreas-, Leber-, Magen-, Haut-, Uterus-, Gehirn- und Larynx-Cancer die Verabreichung eines Anti-Androgens und/oder eines Anti-östrogens und/oder wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide umfaßt.
- 27. Verwendung nach Ansprüchen 25 oder 26, die zur Behandlung von Brust-, Testikular-, Ovarial-, Colon-rektal-, Renal-, Pankreas-, Leber-, Magen-, Haut-, Uterus-,60 "* ~ :3 5 9 O 3 8 9Gehirn- und Larynx-Cancer die Verabreichung eines Anti-Androgens oder eines Anti-Androgens und eines Antiöstrogens oder eines Anti-Androgens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder eines Anti-Östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide umfaßt.
- 28. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin die Verabreichung eines Glucocorticoids wie beispielsweise Hydrocortison umfaßt.
- 29. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Anti-Androgen und/oder das Anti-Östrogen und/oder wenigstens ein Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide und, sofern eingesetzt, das Glucocorticoid wie Hydrocortison einem Warmblüter verabreicht wird/werden, dessen Hormonabgabe der Testes oder Ovarien aufgrund der chirurgischen Entfernung derselben blockiert ist.
- 30. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 25 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Anti-Androgen und/oder das Anti-Östrogen und/oder wenigstens ein Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide und, sofern eingesetzt, das Glucocorticoid wie Hydrocortison einem Warmblüter verabreicht wird/werden, dessen Hormonabgabe der Testes oder Ovarien durch chemische Mittel, etwa durch einen LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten, blockiert ist,von dem eine pharmazeutisch wirksame Menge dem Warmblüter in Verbindung mit dem Anti-Androgen und/oder dem Anti-Östrogen und/oder dem(den) Inhibitor(en) der Biosynthese der Sexualsteroide und/oder dem Glucocorticoid verabreicht wird.
- 31. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 25 bis 30, umfassend die Verabreichung des Anti-Androgens, des Anti-Östrogens, des Inhibitors (der Inhibitoren) der Biosynthese der Sexualsteroide, des LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten und des Glucocorticoids (falls anzuwenden) in Form individueller Zusammensetzungen.
- 32. Verwendung nach Ansprüchen 30 oder 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichung des Anti-Androgens und/oder des Anti-Östrogens einen Tag vor der Verabreichung des LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten und des Inhibitors (der Inhibitoren) der Biosynthese der Sexualsteroide (falls eingesetzt) und des Glucocorticoids (falls eingesetzt) begonnen wird.
- 33. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 30 bis 32, umfassend die Verabreichung des LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten in Form einer parenteralen Zusammensetzung.
- 34. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 30 bis 33, umfassend die Verabreichung des Anti-Androgens, des Anti-Östrogens, des Inhibitors (der Inhibitoren) der Biosynthese der Sexualsteroide und des Glucocorticoids wie Hydrocortison in Form oraler Zusammensetzungen./J
- 35. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 30 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß das Anti-Androgen 4'-Nitro-3'-trifluoromethylisobutyranilid oder 1-(3'-Trifluoromethyl-4·-nitrophenyl)-4,4-dimethylimidazolin-2,5-dion
ist. - 36. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 30 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß der LH-RH-Agonist ein durch die nachstehende FormelL-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosy1-X-Y-L-arginy1-L-proly1-Zbezeichnetes Nonapeptid oder Dekapeptid ist, in derX D-Tryptophanyl, D-Leucyl, D-Alanyl, Iminobenzyl-D-histidyl, 3-(2-Naphthyl)-D-alanyl, O-t-Butyl-D-seryl, D-Tyrosyl, D-Lysyl, D-Phenylalanyl oderN-Methyl-D-alanyl ist,
Y L-Leucyl, N«*-Methyl-L-leucyl, D-Leucyl, N^-Methy 1-D-leucyl oder D-Alanyl ist und
Z Glycyl-NHR.. oder NHR1 ist, worin R, H, Niederalkyl oder Halogenoniederalkyl ist. - 37. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 25 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß Aminoglutethimid und/oder Ketokonazol als Inhibitor(en) der Sexualsteroid-Biosynthese eingesetzt werden.
- 38. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 25 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß das Anti-Östrogen (Z)-2-/~4-(1,2-Diphenyl-l-butenyl)phenoxy_7-N,N-dimethylethanamin oder LY-117018 ist.
- 39. Verwendung eines Anti-Androgens und/oder eines Anti-Östrogens und/oder wenigstens eines Inhibitors dertiBiosynthese der Sexualsteroide zur Herstellung eines Medikaments für die Kombinationstherapie sexualsteroidabhängiger Cancer in einem Warmblüter, die die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines Anti-Androgens und/oder eines Anti-Östrogens und/oder wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide an den Warmblüter umfaßt, dessen Hormonabgabe der Testes oder Ovarien blockiert ist, mit der Maßgabe, daß die Therapie von Prostata-Cancer die Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Mengen eines Anti-Androgens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide umfaßt und die Therapie von Brust-Cancer die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge (1) eines Anti-Androgens oder (2) wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder (3) eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens oder (4) eines Anti-Androgens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder (5) eines Anti-Östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder (6) eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide umfaßt.
- 40. Verwendung eines Anti-Androgens und/oder eines Anti-Östrogens und oder wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide nach Anspruch 39 zur Herstellung eines Medikaments für die Kombinationstherapie von Testikular-, Ovarial-, Colon-rektal-, Renal-, Pankreas-, Leber-, Magen-, Haut-, Uterus-, Gehirn- und Larynx-Cancer.
- 41. Verwendung eines Anti-Androgens oder eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens oder eines Anti-Androgensund wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder eines Anti-Östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide oder eines Anti-Androgens und eines Anti-Östrogens und wenigstens eines Inhibitors der Biosynthese der Sexualsteroide nach Ansprüchen 39 oder 40 zur Herstellung eines Medikaments für die Kombinationstherapie von Brust-, Testikular-, Ovarial-, Colon-rektal-, Renal-, Pankreas-, Leber-, Magen-, Haut-, Uterus-, Gehirn- und Larynx-Cancer.
- 42. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 39 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin die Verabreichung eines Glucocorticoids wie beispielsweise Hydrocortison einschließt.
- 43. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 39 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin den Einsatz eines LH-RH-Agonisten oder eines LH-RH-Antagonisten einschließt.
- 44. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 39 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß das Anti-Androgen 4'-Nitres' -trifluoromethylisobutyranilid oder 1-(3'-Trifluoromethyl-4'-nitrophenyl)-4,4-dimethylimidazolin-2,5-dion ist.
- 45. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 43 oder 44, dadurch gekennzeichnet, daß der LH-RH-Agonist ein durch die nachstehende FormelL-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosyl-X-Y-L-arginyl-L-prolyl-Z bezeichnetes Nonapeptid oder Dekapeptid ist, in derX D-Tryptophanyl, D-Leucyl, D-Alanyl, Iminobenzyl-D-histidyl, 3-(2-Naphthyl)-D-alanyl, O-t-Butyl-D-seryl, D-Tyrosyl, D-Lysyl, D-Phenylalanyl oder N-Methyl-D-alanyl ist,Y L-Leucyl, N^-Methyl-L-leucyl, D-Leucyl, N^-Methyl-D-leucyl oder D-Alanyl ist undZ Glycyl-NHR. oder NHR1 ist, worin R. H, Niederalkyl oder Halogenoniederalkyl ist.
- 46. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 39 bis 45, dadurch gekennzeichnet, daß Aminoglutethimid und/oder Ketokonazol als Inhibitor(en) der Sexualsteroid-Biosynthese eingesetzt werden.
- 47. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 43 bis 46, dadurch gekennzeichnet, daß das Anti-Östrogen (Z)-2- _/~4-(1,2-Diphenyl-l-butenyl)phenoxy_7-N,N-dimethylethanamin oder LY-117018 ist.
- 48. Kombination pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Kombinationstherapie sexualsteroid-abhängiger Cancer in einem Warmblüter, dessen Hormonabgabe der Testes oder Ovarien blockiert ist, wobei die Kombination aus pharmazeutischen Zusammensetzungen besteht, die ein Anti-Androgen und ein Anti-Östrogen oder ein Anti-Androgen und wenigstens einen Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide oder ein Anti-Androgen und ein Anti-Östrogen und wenigstens einen Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide umfaßt.
- 49. Kombination nach Anspruch 48, weiterhin enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten enthält.
- 50. Kombination nach Ansprüchen 48 oder 49, weiterhin enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Glucocorticoid, vorzugsweise Hydrocortison, enthält.
- 51. Kombination nach irgendeinem der Ansprüche 48 bis 50 zur Behandlung von Brust-Cancer, Testikular-Cancer, Ovarial-Cancer, Colon-rektal-Cancer, Renal-Cancer, Pankreas-Cancer, Leber-Cancer, Magen-Cancer, Haut-Cancer, Uterus-Cancer, Gehirn-Cancer und Larynx-Cancer.
- 52. Kombination nach irgendeinem der Ansprüche 48 bis 51, bestehend aus pharmazeutischen Zusammensetzungen, die ein Anti-Androgen und wenigstens einen Inhibitor der Biosynthese der Sexualsteroide und gewünschtenfalls einen LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten sowie gewünschtenfalls ein Glucocorticoid enthält, zur Behandlung von Prostata-Cancer.
- 53. Kombination nach Anspruch 48 zur Kombinationstherapie sexualsteroid-abhängiger Cancer in einem Warmblüter, dessen Hormonabgabe der Testes oder Ovarien aufgrund der chirurgischen Entfernung derselben blockiert ist.
- 54. Kombination nach Anspruch 52, umfassend den LH-RH-Agonisten oder LH-RH-Antagonisten in Form einer parenteralen Zusammensetzung.
- 55. Kombination nach irgendeinem der Ansprüche 48 bis 54, umfassend das Anti-Androgen, das Anti-östrogen, den Inhibitor (die Inhibitoren) der Biosynthese der Sexualsteroide und das Glucocorticoid wie Hydrocortison in Form oraler Zusammensetzungen.-rtr-
- 56. Kombination nach irgendeinem der Ansprüche 48 bis 55, dadurch gekennzeichnet, daß das Anti-Androgen 4'-Nitro-3'-trifluoromethylisobutyranilid oder 1-(3'-Trifluoromethyl-4'-nitrophenyl)-4,4-dimethylimidazolin-2,5-dion
ist. - 57. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 49 bis 52 und 54 bis 56, dadurch gekennzeichnet, daß der LH-RH-Agonist ein durch die nachstehende Formel
L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosyl-X-y-L-arginyl-L-prolyl-Zbezeichnetes Nonapeptid oder Dekapeptid ist, in derX D-Tryptophanyl, D-Leucyl, D-Alanyl, Iminobenzyl-D-histidyl, 3-(2-Naphthyl)-D-alanyl, O-t-Butyl-D-seryl, D-Tyrosyl, D-Lysyl, D-Phenylalanyl oderN-Methyl-D-alanyl ist,
Y L-Leucyl, N^-Ilethyl-L-leucyl, D-Leucyl, N^-Methyl-D-leucyl oder D-Alanyl ist und
Z Glycyl-NHR- oder NHR ist, worin R. H, Niederalkyl oder Halogenoniederalkyl ist. - 58. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 48 bis 57, dadurch gekennzeichnet, daß Aminoglutethimid und/oder Ketokonazol als Inhibitor(en) der Sexualsteroid-Biosynthese eingesetzt werden.
- 59. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 48 bis 58, dadurch gekennzeichnet, daß das Anti-Östrogen (Z)-2- _/~4- (1, 2-Diphenyl-l-butenyl) phenoxy_7-N,N-dimethylethanamin oder LY-117018 ist.
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