DE3916381A1 - Verwendung von gestoden zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

Verwendung von gestoden zur herstellung von arzneimitteln

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue medizinische Verwendung von Gestoden (17α-Ethinyl-17β-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on) und zwar zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von durch das Protein TGFβ (Tumor Growth Factor β, Sporn et al., 1986, Science 233, S. 532-534) in ihrem Wachstum hemmbaren Carcinomen, insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung des Mamma-Carcinoms.
Es ist bereits bekannt, daß Triphenyl-Ethylen-derivate, wie beispielsweise Tamoxifen [(Z)-2-(4-(1,2-Diphenyl-1-butenyl)-phenoxy)-N,N-dimethyl-ethylamin] Stoffe mit hoher Affinität zum Estrogenrezeptor darstellen und als kompetitive Estrogenantagonisten wirken. Sie werden daher zur Bekämpfung des Estrogenrezeptor-positiven Mamma-Carcinoms eingesetzt (Lit.: Patterson et al., 1981 Japanese Journal of Cancer Clinics, Suppl. (November), S. 157-183).
Weiter wurde gefunden, daß derartige Verbindungen die Synthese des Proteins TGFβ in Mamma-Carcinom-Zellen anregen (Lit.: Knabbe et al., 1987, Cell 48, S. 417-428). Der Einfluß dieses Proteins auf das Zellwachstum hängt dabei vom jeweiligen Zelltyp ab. Beispielsweise wird das Wachstum von Fibroblasten durch TGFβ stimuliert. Es konnte jedoch gezeigt werden, das TGFβ von entscheidender Bedeutung für die Wachstumshemmung von Mamma-Carcinom-Zellen ist, und zwar auch solche Zellen eingeschlossen, die keine Steroidhormonrezeptoren aufweisen.
Mamma-Carcinome sind gewöhnlicherweise von polyclonaler Gestalt, d. h. sie bestehen aus einer gemischten Population von Zellen, die typischerweise sowohl Zellen mit als auch ohne Rezeptoren für Steroidhormone umfaßt (Lit.: King et al., 1985, Cancer Res. 45, S. 294-304; Horwitz et al., 1985, Recent Progress in Hormone Research 41, S. 249-316).
Es wird angenommen, daß der günstige, klinisch nachgewiesene Einfluß von Tamoxifen auf Mamma-Carcinom-Zellen einen direkten, durch den Estrogenrezeptor vermittelten antagonistischen Effekt in Verbindung mit einem zusätzlichen, von der erhöhten TGFβ-Synthese herrührenden Effekt widerspiegelt.
Bisher sind außer Tamoxifen und dessen chemisch verwandten Verbindungen keine weiteren Mittel bekannt, die einen günstigen (d. h. steigernden) Einfluß auf die TGFβ-Synthese ausüben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Verwendung einer Verbindung anzugeben, welche die TGFβ-Synthese in Carcinomen der hier beschriebenen Art stärker anregt als Tamoxifen bzw. dessen chemisch verwandte Verbindungen sowie ein Mittel zur Verfügung zu stellen, welches wie Tamoxifen zur Behandlung von durch TGFβ in ihrem Wachstum hemmbaren und estrogenabhängigen Tumoren verwendet werden kann.
Es wurde gefunden, daß Gestoden (17α-Ethinyl-17β-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on) überraschenderweise in der Lage ist, die TGFβ-Synthese stärker positiv zu beeinflussen als Tamoxifen. Gestoden ist als einziges Gestagen imstande, das Wachstum von Estrogenrezeptor-positiven Carcinom-Zellen in vitro signifikant zu hemmen. Die Fähigkeit zur Wachstumshemmung von Carcinomen geht einher mit einer erhöhten Synthese von TGFβ.
Diese unerwartete Wirkung ist auf das Gestoden beschränkt, selbst das diesem sehr nahestehende Levonorgestrel (D-(-)-(17α-Ethinyl-17β-hydroxy-18-methyl-4-estren-3-on) zeigt keine ähnliche Wirkung.
Ergebnisse von Radio-rezeptor-Messungen zur Bestimmung von TGFβ von in vitro mit Ethanol (0,1%) bzw. jeweils mit 10 nM Dexamethason (9α-Fluor-16α-methyl-11β, 17,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion) oder Estradiol (als Kontrollen) und mit jeweils 500 nM der Gestagene 3-Keto-desogestrel (17α-Ethinyl-17β-hydroxy-18-methyl-11-methylen-4-estren-3-on) Levonorgestrel, Medroxyprogesteronacetat (17β-Acetoxy-6α-methyl-4-pregnen-3,20-dion), R 5020 (17α,21-Dimethyl-19-nor-4,9-pregnadien-3,20-dion) und Gestoden sowie als Vergleich Tamoxifen bzw. Toremifen behandelten T47D-Mamma-Carcinom-Zellen sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Die Behandlung mit den genannten Testsubstanzen sowie die Bestimmung von TGFβ wurde wie folgt ausgeführt:
1. Behandlung der Zellen
T47D-Zellen (Keydar et al., (1979) Eur. J. Cancer 15, 659-670) wurden in serumfreier Kultur (Dulbecco's MEM ohne Phenolrot mit Zusatz von:
2 mmol/L L-Glutamin
MEM-Vitamine (Sigma Chemical Co.)
5 µg/ml Insulin (Rind)
5 µg/ml Transferrin (Human)
2 µg/ml Fibronectin (Rind)
10 ng/ml EGF (Epidermal growth factor) (Rind)
0,5 nmol/L CuSO₄
1 nmol/L Natriumselenit
bei 37°C gehalten. Die Zellen wurden dann in dieser Kultur mit den entsprechenden Substanzen 24 Stunden behandelt; die Substanzen wurden in Ethanol gelöst und den Kulturen zugesetzt, wobei die Endkonzentration in allen Kulturen auf 0,1% eingestellt wurde. Als Kontrolle diente eine Kultur, die nur mit Ethanol behandelt wurde. Danach wurden die Kulturüberstände gesammelt, 50 µg/ml Rinderserum Albumin (BSA) zugesetzt, lyophilisiert und in ca. 10 ml Phosphat-gepufferter physiologischer Kochsalzlösung (PBS) gelöst. Diese Lösungen wurden bei 4°C gegen 50 mM/l Ammoniumacetat 6mal 12 Stunden dialysiert. Die Dialysate wurden erneut lyophilisiert.
2. Kompetitive Radio-Rezeptor-Messung
Als Quelle der zur Messung benötigten Rezeptoren dienten A549 menschliche Lungencarcinom-Zellen (erhältlich von ATCC). 18 bis 24 Stunden vor dem Test wurden in Kulturschalen mit 24 Vertiefungen (24 well cluster dishes) 1,8 bis 2,0 × 10⁵ Zellen pro Vertiefung in Dulbecco's MEM mit 5%igem fetalem Kälberserum in Kultur genommen (Bedingungen: Brutschrank, 37°C, Atmosphäre 5% CO₂ in Luft, 100% Luftfeuchtigkeit). Danach wurden die Zellen mit 1 ml/Vertiefung Pufferlösung A (Dulbecco's MEM, 25 mM Hepes, pH 7,4 0,1% BSA) gewaschen. Die unter 1. nach der Dialyse gewonnenen Lyophilisate wurden in 1-2 ml Pufferlösung A gelöst und 0,2 ml dieser Lösung oder Verdünnungen davon auf die gewaschenen Zellen gegeben. Dann wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert (5% CO₂ in Luft) und anschließend die Zellen 2mal mit eiskalter Pufferlösung B (Hank's buffered saline mit 0,1% BSA) gewaschen. Pro Vertiefung wurde dann 0,2 ml einer 50 pM-Lösung von ¹²⁵Jod-TGFβ (ca. 50 000 cpm/Vertiefung) in Pufferlösung A gegeben. Die Proben wurden erneut 2 Stunden bei Raumtemperatur wie oben beschrieben inkubiert und anschließend 2mal mit 1 ml eiskalter Pufferlösung B gewaschen. Nach Ablösen der Zellen bei 37°C mit 0,75 ml/Vertiefung Pufferlösung C (1% Triton X-100, 10% Glycerin, 2 mM Hepes, pH = 7,4) wurde die gebundene Radioaktivität in einem γ-Zähler gemessen. Die Bestimmung der in den einzelnen Proben enthaltenen TGFβ-Konzentration erfolgte durch Vergleich mit einer mit reinem TGFβ erstellten Eichkurve, wobei die so bestimmten TGFβ-Konzentrationen auf die Zahl der eingesetzten T47D-Mamma-Carcinom-Zellen normalisiert wurden (vgl. hierzu Tab. 1).
Tabelle 1
Produktion von TGFβ durch T47D Mamma-Carcinom-Zellen in vitro
Da, wie bereits ausgeführt, Mamma-Carcinome nicht nur durch eine erhöhte TGFβ-Synthese in den Carcinom-Zellen in ihrem Wachstum gehemmt werden, sondern auch durch Antiestrogene (kompetetive Estrogenantagonisten) günstig beeinflußt werden, wird bei der Herstellung eines zur Mamma-Carcinom-Behandlung geeigneten Arzneimittels als Wirkstoff außer Gestoden vorzugsweise zusätzlich ein Antiestrogen verwendet.
Das Gewichtsverhältnis beider Komponenten kann dabei in weiten Grenzen variiert werden. So können sowohl gleiche Mengen Gestoden und Antiestrogen als auch ein Überschuß einer der beiden Komponenten eingesetzt werden. Gestoden und Antiestrogen werden gemeinsam, getrennt, gleichzeitig und/oder zeitlich abgestuft (sequential), in einem Gewichtsverhältnis von im wesentlichen 1 : 50 bis 50 : 1, vorzugsweise 1 : 30 bis 30 : 1, und insbesondere 1 : 15 bis 15 : 1 verwendet.
Vorzugsweise können Gestoden und Antiestrogen kombiniert in einer Dosiseinheit appliziert werden.
Gestoden wird gemäß vorliegender Erfindung in Mengen von 0,5 bis 100 mg pro Tag eingesetzt; im allgemeinen wird man mit 0,5 bis 50 mg Gestoden pro Tag auskommen.
Als Antiestrogen kommen sowohl kompetitive Estrogenantagonisten, d. h. solche Verbindungen, die in der Lage sind, Estrogene vom entsprechenden Rezeptor zu verdrängen als auch solche Verbindungen, die die Biosynthese von Estrogenen durch Aromatisierung der entsprechenden nicht-aromatischen Vorstufen verhindern (Aromatasehemmer) in Betracht.
Als kompetitive Antiestrogene kommen alle gebräuchlichen kompetitiven Antiestrogene in Betracht, die vorstehend genannte Bedingung erfüllen. Sie können etwa in gleichen Mengen eingesetzt werden wie die bereits im Handel befindlichen Antiestrogene, das heißt die tägliche Dosis beträgt etwa 5-100 mg für Tamoxifen oder biologisch äquivalente Mengen eines anderen Antiestrogens. Als nicht-steroidale Antiestrogene seien beispielsweise genannt:
Tamoxifen = (Z)-2-[p-(1,2-Diphenyl-1-butenyl)-phenoxy]-N,N-dimethyl-äthylamin,
Toremifen = (Z)-2-[p-(1,2-Diphenyl-1-w-chlorbutenyl)-phenoxy]-N,N-dimethyl-äthyl-amin,
Nafoxiden = 1-2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-1-naphthyl)-phenoxy]-äthyl-py-rrolidin, hydrochlorid,
Mer 25 = 1-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-2-(p-methoxyphenyl)-1-phenyl-äth-anol und
Verbindungen vom 1,1,2-Triphenylbut-1-en-Typ, insbesondere das 1,1-Bis(3′-acetoxyphenyl)-2-phenyl-but-1-en (J. Cancer Res. Clin. Oncol., (1986), 112, S. 119-124).
Ferner kommen als steroidale Antiestrogene in Frage: 11α-Methoxy-17α-äthinyl-1,3,5(10)-östratrien-3,17b-diol, 16β-Äthylestradiol und 11-(3,17β-Dihydroxy-1,3,5(10)-estratrien-7α-yl)-undecansäure-(N-butyl-N-methyl)-amid (EP-A 01 38 504).
Als Aromatasehemmer sind alle Verbindungen geeignet, die die Bildung von Östrogenen aus ihren Vorstufen hemmen, wie beispielsweise das in der deutschen Offenlegungsschrift 33 22 285 beschriebene 1-Methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion, das in Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 49, 672 (1979) beschriebene Testolacton (17a-Oxa-D-homoandrost-1,4-dien-3,17-dion), die in "Endocrinology" 1973, Vol. 92, No. 3, Seite 874 beschriebenen Verbindungen
Androsta-4,6-dien-3,17-dion,
Androsta-4,6-dien-17β-ol-3-on-acetat,
Androsta-1,4,6-trien-3,17-dion,
4-Androsten-19-chlor-3,17-dion,
4-Androsten-3,6,17-trion,
die in der deutschen Offenlegungsschrift 31 24 780 beschriebenen 19-alkynylierten Steroide, die in der deutschen Offenlegungsschrift 31 24 719 beschriebenen 10-(1,2-Propadienyl)-steroide, die in der europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 1 00 566 beschriebenen 19-Thio-androstanderivate, das in "Endocrinology" 1977, Vol. 100, No. 6, Seite 1684 und der US-Patentschrift 42 35 893 beschriebene 4-Androsten-4-ol-3,17-dion und dessen Ester, die in der deutschen Offenlegungsschrift 35 39 244 beschriebenen 1-Methyl-15a-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, die in der deutschen Offenlegungsschrift 36 44 358 beschriebenen 10β-Alkinyl-4,9(11)-östradien-derivate und das in der europäischen Patentanmeldung 02 50 262 beschriebene 1,2β-Methylen-6-methylen-4-androsten-3,17-dion.
Als nicht-steroidaler Aromatasehemmer sei beispielsweise das 4-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo [1,5α]-pyridin-5-yl)benzonitril-monohydrochlorid] erwähnt (Cancer Res., 48, S. 834-838, 1988) oder die Dosierung liegt bei 1-1000 mg 1-Methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion pro Tag oder biologisch äquivalenten Dosen von anderen Aromatasehemmern.
Gestoden und antiestrogenwirksame Verbindungen können zum Beispiel lokal, topisch, subcutan, enteral oder parenteral appliziert werden.
Für die enterale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage, die in üblicher Weise mit den in der Galenik üblichen Zusätzen und Trägersubstanzen hergestellt werden können. Für die lokale oder topische Anwendung kommen beispielsweise Vaginalzäpfchen oder transdermale Systeme wie Hautpflaster in Frage.

Claims (5)

1. Verwendung von Gestoden (17α-Ethinyl-17β-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on) zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von durch das Protein TGFβ (Tumor Growth Factor β) in ihrem Wachstum hemmbaren Carcinomen.
2. Verwendung von Gestoden nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des Mamma-Carcinoms.
3. Verwendung von Gestoden zur Herstellung von Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich mindestens ein Antiestrogen verwendet wird.
4. Arzneimittel zur Behandlung von durch das Protein TGFβ in ihrem Wachstum hemmbaren Tumoren, dadurch gekennzeichnet, daß es Gestoden sowie mindestens ein Antiestrogen enthält.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Dosiseinheit 0,5-50 mg Gestoden und 5-100 mg Tamoxifen oder eine bioequivalente Menge eines anderen Antiestrogens enthält.
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