DE69006633T2 - Verwendung von Gestoden zur Herstellung von Arzneimitteln. - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue medizinische Verwendung von Steroiden mit einer 15,16-Doppelbindung, insbesondere Gestoden (17α-Ethinyl-17β-hydroxy-18- methyl-4,15-estradien-3-on) und zwar zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von durch das Protein TGFβ (Tumor Growth Factor β, Sporn et al., 1986, Science 233, S. 532 - 534) in ihrem Wachstum hemmbaren Carcinomen, insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung des Mamma-Carcinoms.
- Es ist bereits bekannt, daß Triphenyl-Ethylen-derivate, wie beispielsweise Tamoxifen [(Z)-2-(4-(1,2-Diphenyl-1-butenyl)-phenoxy)-N,N-dimethyl-ethylamin]Stoffe mit hoher Affinität zum Estrogenrezeptor darstellen und als kompetitive Estrogenantagonisten wirken. Sie werden daher zur Bekämpfung des Estrogenrezeptor-positiven Mamma- Carcinoms eingesetzt (Lit.: Patterson et al., 1981, Japanese Journal of Cancer Clinics, Suppl. (November), S. 157 - 183).
- Weiter wurde gefunden, daß derartige Verbindungen die Synthese des Proteins TGFβ in Mamma-Carcinom-Zellen anregen (Lit.: Knabbe et al., 1987, Cell 48, S. 417 - 428). Der Einfluß dieses Proteins auf das Zellwachstum hängt dabei vom jeweiligen Zelltyp ab. Beispielsweise wird das Wachstum von Fibroblasten durch TGFβ stimuliert. Es konnte jedoch gezeigt werden, daß TGFβ von entscheidender Bedeutung für die Wachstumshemmung von Mamma-Carcinom-Zellen ist, und zwar auch solche Zellen eingeschlossen, die keine Steroidhormonrezeptoren aufweisen.
- Mamma-Carcinome sind gewöhnlicherweise von polyclonaler Gestalt, d.h. sie bestehen aus einer gemischten Population von Zellen, die typischerweise sowohl Zellen mit als auch ohne Rezeptoren für Steroidhormone umfaßt (Lit.: King et al., 1985, Cancer Res. 45, S. 294 - 304; Horwitz et al., 1985, Recent Progress in Hormone Research 41, S. 249 - 316).
- Es wird angenommen, daß der günstige, klinisch nachgewiesene Einfluß von Tamoxifen auf Mamma-Carcinom-Zellen einen direkten, durch den Estrogenrezeptor vermittelten antagonistischen Effekt in Verbindung mit einem zusätzlichen, von der erhöhten TGFβ- Synthese herrührenden Effekt widerspiegelt.
- Bisher sind außer Tamoxifen und dessen chemisch verwandten Verbindungen keine weiteren Mittel bekannt, die einen günstigen (d.h. steigernden) Einfluß auf die TGFβ- Synthese ausüben.
- Die vorliegende Erfindung beinhaltet die Verwendung von Verbindungen, welche die TGFβ-Synthese beispielsweise in Carcinomen der hier beschriebenen Art stärker anregt als Tamoxifen bzw. dessen chemisch verwandte Verbindungen und stellt Mittel zur Verfügung, welche wie Tamoxifen zur Behandlung von durch TGFβ in ihrem Wachstum hemmbaren und/oder estrogenabhängigen Tumoren verwendet werden können.
- Es wurde gefunden, daß Gestoden (17α-Ethinyl-17β-hydroxy-18-methyl-4,15-estra-dien- 3-on) überraschenderweise in der Lage ist, die TGFβ-Synthese stärker positiv zu beeinflussen als Tamoxifen und daß überraschenderweise andere Steroide mit einer 15,16-Doppelbindung tumorhemmende Wirkung zeigen. Steroide mit einer 15,16-Doppelbindung, insbesondere Gestoden, sind imstande, das Wachstum von Estrogenrezeptorpositiven Carcinom-Zellen in vitro signifikant zu hemmen. Diese Fähigkeit zur Wachstumshemmung von Carcinomen geht mit einer erhöhten Synthese von TGFβ einher.
- Diese unerwartete Wirkung tritt bei Gestagenen wie dem Levonorgestrel (D-(-)-17α- Ethinyl-17β-hydroxy-18-methyl-4-estren-3-on), das in seiner Struktur dem Gestoden sehr nahe steht, nicht auf.
- Ergebnisse von Radio-rezeptor-Messungen zur Bestimmung von TGFβ von in vitro mit Ethanol (0,1 %) bzw. jeweils mit 10 nM Dexamethason (9α-Fluor-16α-methyl-11β, 17,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20 dion) oder Estradiol (als Kontrollen) und mit jeweils 500 nM der Gestagene 3-Keto-desogestrel (17α-Ethinyl-17β-hydroxy-18-methyl- 11-methylen-4-estren-3-on), Levonorgestrel, Medroxyprogesteronacetat (17β-Acetoxy-6α- methyl-4-pregnen-3,20-dion), R 5020 (17α,21-Dimethyl-19-nor-4,9-pregnadien-3,20- dion) und Gestoden sowie als Vergleich Tamoxifen bzw. Toremifen behandelten T47D- Mamma-Carcinom-Zellen sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Die Behandlung mit den genannten Testsubstanzen sowie die Bestimmung von TGFβ wurde wie folgt ausgeführt:
- T47D-Zellen (Keydar et al., (1979) Eur. J. Cancer 15, 659 - 670) wurden in serumfreier Kultur (Dulbecco's MEM ohne Phenolrot mit Zusatz von
- 2 mmol/L L-Glutamin
- MEM-Vitamine (Sigma Chemical Co.)
- 5 ug/ml Insulin (Rind)
- 5 ug/ml Transferrin (Human)
- 2 ug/ml Fibronectin (Rind)
- 10 ng/ml EGF (Epidermal growth factor) (Rind)
- 0,5 nmol/L CuSO&sub4;
- 1 nmol/L Natriumselenit
- bei 37ºC gehalten. Die Zellen wurden dann in dieser Kultur mit den entsprechenden Substanzen 24 Stunden behandelt; die Substanzen wurden in Ethanol gelöst und den Kulturen zugesetzt, wobei die Endkonzentration in allen Kulturen auf 0,1 % eingestellt wurde. Als Kontrolle diente eine Kultur, die nur mit Ethanol behandelt wurde. Danach wurden die Kulturöberstände gesammelt, 50 ug/ml Rinderserum Albumin (BSA) zugesetzt, lyophilisiert und in ca. 10 ml Phosphat-gepufferter physiologischer Kochsalzlösung (PBS) gelöst. Diese Lösungen wurden bei 4ºC gegen 50 mM/l Ammoniumacetat 6 mal 12 Stunden dialysiert. Die Dialysate wurden erneut lyophilisiert.
- Als Quelle der zur Messung benötigten Rezeptoren dienten A549 menschliche Lungencarcinom-Zellen (erhältlich von ATCC). 18 bis 24 Stunden vor dem Test wurden in Kulturschalen mit 24 Vertiefungen (24 well cluster dishes) 1,8 bis 2,0 x 10&sup5; Zellen pro Vertiefung in Dulbecco's MEM mit 5 %igem fetalem Kälberserum in Kultur genommen (Bedingungen: Brutschrank, 37ºC, Atmosphäre 5 % CO&sub2; in Luft, 100 % Luftfeuchtigkeit). Danach wurden die Zellen mit 1 ml/Vertiefung Pufferlösung A (Dulbecco's MEM, 25 mM Hepes, pH 7,4 0,1 % BSA) gewaschen. Die unter 1.) nach der Dialyse gewonnenen Lyophilisate wurden in 1 - 2 ml Pufferlösung A gelöst und 0,2 ml dieser Lösung oder Verdünnungen davon auf die gewaschenen Zellen gegeben. Dann wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert (5 % CO&sub2; in Luft) und anschließend die Zellen 2 mal mit eiskalter Pufferlösung B (Hank's buffered saline mit 0,1 % BSA) gewaschen.
- Pro Vertiefung wurde dann 0,2 ml einer 50 pM-Lösung von ¹²&sup5;Jod-TGFβ (ca. 50.000 cpm/Vertiefung) in Pufferlösung A gegeben. Die Proben wurden erneut 2 Stunden bei Raumtemperatur wie oben beschrieben inkubiert und anschließend 2 mal mit 1 ml eiskalter Pufferlösung B gewaschen. Nach Ablösen der Zellen bei 37ºC mit 0,75 ml/Vertiefung Pufferlösung C (1 % Triton X-100, 10 % Glycerin, 2 mM Hepes, pH = 7,4) wurde die gebundene Radioaktivität in einem γ-Zähler gemessen. Die Bestimmung der in den einzelnen Proben enthaltenen TGFβ-Konzentration erfolgte durch Vergleich mit einer mit reinem TGFβ erstellten Eichkurve, wobei die so bestimmten TGFβ-Konzentrationen auf die Zahl der eingesetzten T47D-Mamma-Carcinom-Zellen normalisiert wurden (vgl. hierzu Tab. 1). Tabelle 1 Produktion von TGFβ durch T47D Mamma-Carcinom-Zellen in vitro Test-Substanz ng TGFβ/10&sup6; Zellen 24 Std. Ethanol, Dexamethason, Estradiol, (Gestagene, 500 nM) 3-Ketodesogestrel Levonorgestrel Medroxyprogesteronacetat R5020 Gestoden Tamoxifen Toremifen * Nachweisgrenze in der Probe 0,2 ng/10&sup6; Zellen ** Mittelwert ± Standardabweichung, n = 4
- In den nachfolgenden Untersuchungen wurden die Zellen außerdem auf zwei weitere Arten behandelt. Das Verfahren 1) dient dazu, die T47D- und MCF-Zellen zu screenen; Verfahren 2) diente dem Screening der genannten Gestoden-analogen Verbindungen (andere Steroide mit 15,16-Doppelbindung), wobei nur die T47D-Zell-Linie verwendet wurde.
- Verwendete Abkürzungen:
- SF = serumfrei
- DCC-FCS = mit Dextran-Holzkohle behandeltes fötales Kalbsserum
- GF/C = Glasfaserfilter/C
- Die Zellen (10&sup5;/25 cm²-Kolben) wurden in 5 ml phenolrotfreie Nährlösung geimpft, die 5 % DCC-FCS enthielt, und 4 Tage wachsen gelassen, bis 30 - 40 % konfluiert waren. Die Monomolekularschichten wurden dann zweimal mit PBS gewaschen. Die Zellen wurden mit 5 ml SF-Medium, bestehend aus 2 mM Glutamin, 0,2 U/ml Insulin, 10 ng/ml EGF, 5 ug/ml Transferrin, 2 ug/ml Fibronectin, 1 nM Selensäure und 0,5 nM CuSO&sub4;, pro Kolben inkubiert. Nach 24 Stunden wurde dieses durch frisches SF-Medium ersetzt das die vierfache Menge der Versuchssubstanzen enthielt und als 1000fach konzentrierte ethanolische Lösung zur Verfügung stand (die Endkonzentration an Ethanol betrug 0,1 %). Die Zellen wurden 36 Stunden später für die Messung der DNA-Synthese radioaktiv markiert.
- Die Zellen wurden wie oben beschrieben in 5 ml phenolrotfreie Nährlösung geimpft, die 5 % DCC-FCS enthielt, und über Nacht zwecks Anhaftung stehen gelassen. Die Nährlösung wurde entfernt und durch 5 ml SF-Medium ersetzt, das (wie oben) die vierfache Menge der Substanzen enthielt. Die Zellen wurden in Gegenwart der Substanzen weitere 6 Tage gezüchtet, wobei Auswechslungen des Mediums/der Substanzen nach 48 und 96 Stunden erfolgten. Nach Ablauf von 6 Tagen wurden die Zellen für die Messung der DNA-Synthese radioaktiv markiert.
- Bei beiden o.g. Verfahren wurden die Zellmarkierung und die DNA-Ausfüllung auf folgende Art und Weise vorgenommen:
- Für die letzten 2 Stunden der Kultivierung wurde ³H-Thymidin zu 1 uCi/ml gegeben und die Zellen bei 37 ºC inkubiert. Die Monoschichten der Zellen wurden zweimal mit eiskaltem PBS gewaschen, geerntet und sedimentiert. Das Zellsediment wurde in 1 ml Wasser resuspendiert und beschallt (50 W, 6 x 10sekündiges Bersten auf Eis), bis mittels Phasenkontrastmikroskopie keine intakten Zellen mehr zu sehen waren.
- 600 ul dieses Homogenats wurden zu 600 ul eiskalter 10 %iger TCA gegeben und zur Niederschlagsentwicklung 60 Minuten bei 4ºC ruhen gelassen. Der Niederschlag wurde durch Absaugen auf GF/C-Filtern gesammelt und mit 20 ml eiskalter 5 %iger TCA und im Anschluß daran mit 5 ml eiskaltem Methanol gespült. Die Filter wurden 10 Minuten bei 100ºC getrocknet und eine Szintillationszählung vorgenommen (aus: Steroid Hormones -A Practical Approach, herausgegeben von B. Green und R. Leake. IRL Press Oxford, 1987, S 216 f.).
- Vergleichsprobe mit Ethanol 100 %
- 10 nM E2 127 ± 18 %
- 10 nM Dex 89 ± 14 %
- 11 nM DHT 97 ± 11 %
- 1 uM 3-Keto-Des 104 ± 12 %
- 1 uM MPA 87 ± 14 %
- 1 uM R5020 79 ± 9 %
- 1 uM Tamoxifen 58 ± 11 %
- 1 uM Gestoden 36 ± 7 % (p < 0,001 bezogen auf Vergleichsprobe)
- MCF-7 Zellen:
- Vergleichsprobe mit Ethanol 100 %
- 10 nM E2 158 ± 27%
- 10 nM Dex 120 ± 16 %
- 10 nM DHT 105 ± 19%
- 1 uM 3-Keto-Des 91 ± 11 %
- 1 uM MPA 80 ± 16 %
- 1 uM R5020 84 ± 9 %
- 1 uM Tamoxifen 47 ± 6 %
- 1 uM Gestoden 44 ± 9 % (p < 0,001 bezogen auf Vergleichsprobe)
- (Alle Versuche mit T47D Zellen (n = 16):
- Vergleichsprobe mit Ethanol 100 %
- 1 uM ZK31305 13 ± 5%
- 1 uM ZK48391 24 ± 10%
- 1 uM ZK 37655 9 ± 5 %
- 1 uM ZK39393 15 ± 4%
- 1 uM Gestoden 16 ± 5 %
- ZK 31305 17α-Chlorethinyl-17β-hydroxy-4,15-estradien-3-on
- ZK 48391 17-Hydroxy-4,15-pregnadien-3-on
- ZK 37655 17α-Chlorethinyl-17β-hydroxy-18-methyl-11-methylen- 4,15-estradien-3-on
- ZK 39393 17α-Ethinyl-11β-chlor-17β-hydroxy-18-methyl- 4,15-estradien-3-on
- Da - wie bereits ausgefuhrt - Mamma-Carcinome nicht nur durch eine erhöhte TGFβ-Synthese in den Carcinom-Zellen in ihrem Wachstum gehemmt werden, sondern auch durch Antiestrogene (kompetitive Estrogenantagonisten) günstig beeinflußt werden, wird bei der Herstellung eines zur Mamma-Carcinom-Behandlunggeeigneten Arzneimittels neben Steroiden mit einer 15,16-Doppelbindung, insbesondere Gestoden, vorzugsweise zusätzlich ein Antiestrogen als Wirkstoff verwendet.
- Das Gewichtsverhältnis beider Komponenten kann dabei in weiten Grenzen variiert werden. So können sowohl gleiche Mengen von Steroiden mit einer 15,16-Doppelbindung, insbesondere Gestoden, und Antiestrogen als auch ein Überschuß einer der beiden Komponenten eingesetzt werden. Die Steroide mit einer 15,16-Doppelbindung, insbesondere Gestoden, und Antiestrogen werden gemeinsam, getrennt, gleichzeitig und/oder zeitlich abgestuft (sequential), in einem Gewichtsverhältnis von im wesentlichen 1:50 bis 50:1, vorzugsweise 1:30 bis 30:1, und insbesondere 1:15 bis 15:1 verwendet.
- Vorzugsweise können die Steroide mit einer 15,16-Doppelbindung, insbesondere Gestoden, und Antiestrogen kombiniert in einer Dosiseinheit appliziert werden.
- Gestoden wird gemäß vorliegender Erfindung in Mengen von 0,5 bis 100 mg pro Tag eingesetzt; im allgemeinen wird man mit 0,5 bis 50 mg Gestoden pro Tag auskommen. Bei anderen 15,16-En-Steroiden sind analoge Mengen, d.h. den angegebenen Gestodenmengen biologisch equivalente Mengen, einzusetzen. Diese angegebenen Mengen beziehen sich auf die Verwendung von Steroiden mit einer 15,16-Doppelbindung, vomehmlich Gestoden, allein oder in gemeinsamer Verwendung mit einem Antiestrogen. Typischerweise können Steroide mit einer 15,16-Doppelbindung, insbesondere Gestoden, erfindungsgemiß analog zur Verwendung von Tamoxifen zum Einsatz kommen.
- Geeignete 15,16-En-Steroide sind solche, die das Strukturmerkmal 15,16-En aufweisen, insbesondere 15,16-Pregnene, vorzugsweise 4,15-Pregnadiene, 15,16-Estrene, vorzugsweise 4,15-Estradiene, ganz insbesondere solche Steroide mit u.a. folgenden Strukturmerkmalen: 3-on, 17-hydroxy (vorzugsweise in der β-Position), 17α-Ethinyl oder -chlorethinyl, 18-methyl und/oder 11β-chlor.
- Als Antiestrogen kommen sowohl kompetitive Estrogenantagonisten, d.h. solche Verbindungen, die in der Lage sind, Estrogene vom entsprechenden Rezeptor zu verdrängen, als auch solche Verbindungen, die die Biosynthese von Estrogenen durch Aromatisierung der entsprechenden nicht-aromatischen Vorstufen verhindern (Aromatasehemmer) in Betracht.
- Als kompetitive Antiestrogene kommen alle gebräuchlichen kompetitiven Antiestrogene in Betracht, die vorstehend genannte Bedingung erfüllen. Sie können etwa in gleichen Mengen eingesetzt werden wie die bereits im Handel befindlichen Antiestrogene, das heißt die geeignete tägliche Dosis betrigt etwa 5 - 100 mg für Tamoxifen oder biologisch äquivalente Mengen eines anderen Antiestrogens. Als nicht-steroidale Antiestrogene seien beispielsweise genannt:
- Tamoxifen = (Z)-2-[p-(1,2-Diphenyl-1-butenyl)-phenoxy]-N,N-dimethyl-ethylamin,
- Toremifen = (Z)-2-[p-(1,2-Diphenyl-1-ω-chlorbutenyl)-phenoxy]-N,N-dimethyl- ethylamin,
- Nafoxidin = 1-[2-[4-(3,4-Dihydro-6-methoxy-1-naphthyl-2-phenyl)-phenoxy]ethyl]-pyrrolidin, hydrochlorid,
- Mer 25 = 1-[p(2-Diethylaminoethoxy)-phenyl]-2-(p-methoxyphenyl)-1-phenylethanol und Verbindungen vom 1,1,2-Triphenylbut-1-en-Typ, insbesondere das 1,1-Bis(3'-acetoxyphenyl)-2-phenyl-but-1-en (J. Cancer Res. Clin. Oncol., (1986), 112, S. 119 - 124).
- Ferner kommen als steroidale Antiestrogene infrage:
- 11α-Methoxy-17α-ethinyl-1,3,5(l0)-estratrien,3,17β-diol,
- 16β-Ethylestradiol und
- 11-(3,17β-Dihydroxy-1,3,5(10)-estratrien-7α-yl)-undecansäure(N-butyl-N-methyl)-amid (EP-A 0 138 504).
- Als Aromatasehemmer sind alle Verbindungen geeignet, die die Bildung von Estrogenen aus ihren Vorstufen hemmen, wie beispielsweise das in der DE-A-33 22 285 beschriebene 1-Methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion, das in Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 49 672 (1979) beschriebene
- Testolacton (17a-Oxa-D-homoandrosta-1,4-dien-3,17-dion), die in "Endocrinology" 1973 Vol. 92, No. 3, Seite 874, beschriebenen Verbindungen
- Androsta-4,6-dien-3,17-dion,
- Androsta-4,6-dien-17β-ol-3-on-acetat,
- Androsta-1,4,6-trien-3,17-dion,
- 4-Androsten-19-chlor-3,17-dion,
- 4-Androsten-3,6,17-trion,
- die in DE-A-31 24 780 beschriebenen 19-alkinylierten Steroide,
- die in DE-A-31 24 719 beschriebenen 10-(1,2-Propadienyl)-steroide,
- die in EP-A-0 100 566 beschriebenen 19-Thio-androstanderivate,
- das in "Endocrinolgy" 1977, Vol. 100, No. 6, Seite 1684, und
- der in US-A-4,235,893 beschriebene 4-Androsten-4-ol-3,17-dion und dessen Ester,
- die in DE-A-35 39 244 beschriebenen 1-Methyl-15α-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione,
- die in DE-A-36 44 358 beschriebenen 10β-Alkinyl-4,9(11)-estradien-derivate und das in EP-A-0 250 262 beschriebene 1,2β-Methylen-6-methylen-4-androsten-3,17-dion.
- Als nicht-steroidaler Aromatasehemmer sei beispielsweise das [4-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,5a]-pyridin-5-yl)benzonitril-monohydrochlorid]erwähnt (Cancer Res., 48, S. 834 - 838, 1988).
- Die typische Dosierung liegt bei 1 - 1000 mg 1-Methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion pro Tag oder biologisch äquivalenten Dosen von anderen Aromatasehemmern.
- Steroide mit einer 15,16-Doppelbindung, insbesondere Gestoden, und antiestrogen- wirksame Verbindungen können Säugetieren, einschließlich Menschen, zum Beispiel lokal, topisch, subcutan, enteral oder parenteral appliziert werden.
- Für die enterale Applikation kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage, die in üblicher Weise mit den in der Galenik üblichen Zusätzen und Trägersubstanzen hergestellt werden können. Für die lokale oder topische Anwendung kommen beispielsweise Vaginalzäpfchen oder transdermale Systeme wie Hautpflaster infrage.
Claims (27)
1.) Verwendung von Steroiden mit einer 15,16-Doppelbindung zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Behandlung eines Tumors, dessen Wachstum durch TGFβ
inhibiert werden kann.
2.) Verwendung von Steroiden mit einer 15,16-Doppelbindung zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Behandlung von Brustkarzinomen nach Anspruch 1.
3.) Verwendung nach Anspruch 1, worin das Steroid Gestoden ist.
4.) Verwendung nach Anspruch 2, worin das Steroid Gestoden ist.
5.) Verwendung nach Anspruch 1, worin das Steroid ein Pregnen oder ein Estren ist.
6.) Verwendung nach Anspruch 1, worin das Steroid ein 4,15-Pregnen-3-on oder ein
-Estradien-3-on ist.
7.) Verwendung nach Anspruch 1, die des weiteren die Verwendung eines
Antiestrogens für die Herstellung des Arzneimittels umfaßt.
8.) Verwendung nach Anspruch 2, die des weiteren die Verwendung eines
Antiestrogens für die Herstellung eines Arzneimittels umfaßt.
9.) Verwendung nach Anspruch 3, die des weiteren die Verwendung eines
Antiestrogens für die Herstellung des Arzneimittels umfaßt.
10.) Verwendung nach Anspruch 4, die des weiteren die Verwendung eines
Antiestrogens für die Herstellung des Arzneimittels umfaßt.
11.) Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Antiestrogen Tamoxifen ist.
12.) Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Antiestrogen Tamoxifen ist.
13.) Verwendung nach Anspruch 3, worin Gestoden in einer Form vorliegt, die zur
Anwendung von 0,5 bis 100 mg/Tag hergerichtet ist.
14.) Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Verhältnis von Gestoden zum
Antiestrogen 1:50 bis 50:1 beträgt.
15.) Verwendung nach Anspruch 9, wobei Gestoden und das Antiestrogen in derselben
Dosierungseinheit zur Anwendung kommen.
16.) Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Antiestrogen ein kompetitiver
Estrogenantagonist oder ein Aromatasehemmer ist.
17.) Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Tumors, dessen
Wachstum durch die Behandlung mit TGFβ inhibiert werden kann, enthaltend
wirksame Mengen eines Steroids mit einer 15,16-Doppelbindung und ein
Antiestrogen.
18.) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Steroid mit einer
15,16-Doppelbindung und ein Antiestrogen.
19.) Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,
daß sie außerdem einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthält.
20.) Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet,
daß sie einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthält.
21.) Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin das Steroid Gestoden
ist.
22.) Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, worin das Steroid Gestoden
ist.
23.) Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin das Steroid ein
Pregnen oder ein Estren ist.
24.) Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, worin das Steroid ein
Pregnen oder ein Estren ist.
25.) Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin das Steroid ein
4,15-Pregnadien-3-on oder -Estradien-3-on ist.
26.) Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, worin das Steroid ein
4,15-Pregnadien-3-on oder -Estradien-3-on ist.
27.) Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, enthaltend 0,5 - 50 mg
Gestoden und 5 - 100 mg Tamoxifen oder eine bioequivalente Menge eines
anderen Antiestrogens.
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