ES2227622T3 - Tratamiento del cancer de prostata con antagonistas de la lhrh. - Google Patents
Tratamiento del cancer de prostata con antagonistas de la lhrh.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN PROCEDIMIENTOS PARA TRATAR EL CANCER DE PROSTATA. LOS PROCEDIMIENTOS DE LA INVENCION EN GENERAL INCLUYEN LA ADMINISTRACION A UN SUJETO DE UN ANTAGONISTA DE LHRH, COMBINADO CON UNA SEGUNDA TERAPIA. EN UNA REALIZACION, ESTA SEGUNDA TERAPIA ES LA REALIZACION DE UN PROCEDIMIENTO QUE ELIMINA O DESTRUYE EL TEJIDO DEL TUMOR PROSTATICO, TAL COMO PROSTATECTOMIA RADICAL, CRIOCIRUGIA O TERAPIA DE RADIACION (EXTERNA O INTERSTICIAL). EN OTRA REALIZACION, LA SEGUNDA TERAPIA ES UN TRATAMIENTO CON UN AGONISTA DE LHRH, DE FORMA SIMULTANEA O POSTERIOR A LA TERAPIA DEL ANTAGONISTA DE LHRH. LOS PROCEDIMIENTOS DE LA INVENCION PUEDEN IMPLICAR TAMBIEN LA ADMINISTRACION DE UN ANTIANDROGENO Y/O UN INHIBIDOR DE LA BIOSINTESIS DE ESTEROIDES SEXUALES AL SUJETO JUNTO CON EL ANTAGONISTA DE LHRH. TAMBIEN SE DESCRIBEN PROCEDIMIENTOS PARA INHIBIR EL AUMENTO REPENTINO DE HORMONAS INDUCIDO POR EL AGONISTA DE LHRH, CUALQUIERA QUE SEA SU MARCO CLINICO. ESTOS PROCEDIMIENTOS EN GENERAL IMPLICAN LA ADMINISTRACION DEUN ANTAGONISTA DE LHRH JUNTO CON EL AGONISTA DE LHRH. SE HA LOGRADO LA SUPRESION COMPLETA DEL AUMENTO REPENTINO DE HORMONAS INDUCIDO POR EL AGONISTA DE LHRH, MEDIANTE EL PRETRATAMIENTO CON UN FORMULADO DE LIBERACION SOSTENIDA DE ANTAGONISTA DE LHRH.
Description
Tratamiento del cáncer de próstata con
antagonistas de la LHRH.
El cáncer de próstata es un estado grave que
afecta a un número creciente de hombres en todo el mundo.
Aproximadamente un tercio de todos los hombres tienen al menos
algunas células prostáticas cancerosas a la edad de 50 años, con una
incidencia creciente de hasta 90 por ciento en hombres a la edad de
90 años. Sólo en los Estados Unidos, mueren aproximadamente 40.000
hombres cada año de cáncer de próstata.
El cáncer de próstata es un cáncer dependiente de
las hormonas sexuales; es decir, el crecimiento del cáncer es
promovido por hormonas masculinas (por ejemplo, andrógenos tales
como testosterona y dihidrotestosterona). La eliminación de los
testículos (castración) fue durante muchos años el procedimiento
patrón para prevenir la secreción de hormonas masculinas por las
gónadas, como medio para reducir el crecimiento del cáncer. Más
recientemente, la secreción de hormonas masculinas se ha alterado
mediante productos químicos que interfieren en la producción de la
hormona luteinizante (LH), que regula la síntesis de las hormonas
masculinas. La hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH)
es una hormona natural producida por el hipotálamo que interacciona
con el receptor de la hormona liberadora de la hormona luteinizante
(LHRH-R) en la pituitaria para estimular la
producción de LH. Para reducir la producción de LH, se han usado
superagonistas del receptor de la hormona liberadora de la hormona
luteinizante, tales como leuprolida y goserelina. Sin embargo,
dichos superagonistas de LHRH inicialmente actúan para estimular la
liberación de LH y sólo después de tratamiento prolongado actúan
para desensibilizar el LHRH-R de modo que ya no se
produce más LH. La estimulación inicial de producción de LH por el
superagonista conduce a un aumento repentino inicial de la
producción de hormonas masculinas de modo que la respuesta inicial
a la terapia con superagonista es el agravamiento, más que la
mejora, del estado del paciente (por ejemplo, aumenta el
crecimiento del tumor). Este fenómeno, denominado en la presente
memoria "aumento repentino hormonal inducido por agonista" o
"aumento repentino de testosterona inducido por agonista"
(también denominado en la técnica "reacción de exacerbación" o
"respuesta de exacerbación"), puede durar durante dos a cuatro
semanas. Adicionalmente, cada administración sucesiva del
superagonista puede producir un pequeño aumento repentino de LH
(conocido como el fenómeno de "agudo sobre crónico") que otra
vez puede empeorar el estado. El aumento repentino de testosterona
inducido por el agonista prohibe el uso de los superagonistas de
LHRL en el tratamiento de los pacientes con cáncer prostático en la
última fase, donde el cáncer se ha metastatizado a la médula
espinal, puesto que la estimulación inicial del crecimiento del
cáncer produciría compresión y daño del tronco nervioso. Para
asegurar que un paciente candidato para la terapia con superagonista
no tiene metástasis de la médula espinal, se deben llevar a cabo
ensayos de diagnóstico adicionales, tales como imágenes por
resonancia magnética o escáner TAC espinal, que se añaden al coste
de la terapia con superagonista.
Un enfoque que se ha tomado para evitar el
aumento repentino de testosterona inducido por agonista, ha sido
combinar la administración de un superagonista de LHRL con un
antiandrógeno, tal como flutamida, conocido como terapia con
supresión de andrógenos total (AAT, por sus siglas en inglés,
androgen ablation therapy). La terapia hormonal con un
superagonista de LHRH combinado con un antiandrógeno, se ha usado
como un tratamiento previo antes de la prostatectomía radical,
conocida como terapia neoadyuvante. Sin embargo, el uso de
antiandrógenos está asociado con efectos secundarios hepáticos y
gastrointestinales graves.
De acuerdo con esto, son necesarios tratamientos
para el cáncer de próstata que sean más eficaces que aquellos que
usan superagonistas de LHRH, y que eviten la aparición del aumento
repentino de testosterona inducido por agonista, y no requieran el
uso de antiandrógenos (evitando los efectos secundarios de usar
antiandrógenos).
La presente invención proporciona el uso de un
antagonista de LHRH para fabricar un medicamento para usar para
tratar el cáncer de próstata en un sujeto, antes de administrar un
agonista de LHRH al sujeto, en el que el antagonista de LHRH se va
a administrar al sujeto durante al menos 14 días antes de
administrar el agonista de LHRH, y en el que:
a) el antagonista de LHRH se va a administrar de
forma continua durante un periodo de al menos aproximadamente 14
días antes de la administración de agonista de LHRH; o
b) la administración de antagonista de LHRH se
para antes de la administración de agonista de LHRH; o
c) la administración del antagonista de LHRH se
superpone durante uno a tres días con la administración de agonista
de LHRH; o
d) la administración de antagonista de LHRH se
superpone durante cuatro a diez días con la administración de
agonista de LHRH.
Por lo tanto, los medicamentos de la presente
invención son útiles en el tratamiento del cáncer de próstata,
diseñados para reducir o eliminar el aumento repentino de
testosterona inducido por agonista que se produce con las terapias
de cáncer de próstata actuales que usan superagonistas de LHRH.
Debido a que los usos de la invención evitan este aumento repentino
de testosterona, se pueden aplicar a un número más amplio de
pacientes con cáncer de próstata que la terapia con superagonista
de LHRH (por ejemplo, los usos de la invención se pueden aplicar a
pacientes con metástasis en la médula espinal). Además, se pueden
eliminar ciertos ensayos de diagnóstico caros que se deben llevar a
cabo ante de iniciar la terapia con superagonista de LHRH, cuando
se usa la invención (por ejemplo, MRI o escáner TAC espinal, que se
deben llevar a cabo para descartar la metástasis en la médula
espinal, antes de iniciar la terapia con superagonista de LHRH).
Además la invención se puede llevar a cabo sin usar un
antiandrógeno (aunque en algunas realizaciones opcionales, se puede
usar un antiandrógeno) y por lo tanto se pueden evitar los efectos
secundarios que se producen con el uso de antiandrógenos.
La invención en general se ocupa además de la
combinación con una segunda terapia. En una realización, esta
segunda terapia es un procedimiento para eliminar o destruir tejido
tumoral, tal como una prostatectomía radical, criocirugía o terapia
con radiación (externa o intersticial). Preferiblemente, el
antagonista de LHRH se va a administrar al sujeto antes de llevar a
cabo el procedimiento que elimina o destruye el tejido tumoral
prostático. En una realización particularmente preferida, el
antagonista de LHRH se va a administrar al sujeto durante 3 a 6
meses antes de llevar a cabo el procedimiento que elimina o
destruye el tejido tumoral prostático. El uso de la combinación de
dos etapas de la invención se puede combinar además con
tratamientos adicionales, tales como administración de un
antiandrógeno o administración de uno o más inhibidores de la
biosíntesis de esteroides sexuales.
La invención se ocupa de la inhibición del
aumento repentino hormonal inducido por agonista producido por la
terapia con agonista de LHRH en un sujeto que necesita la terapia
con agonista de LHRH para el tratamiento del cáncer de próstata. En
una realización, se va a administrar un antagonista de LHRH en una
formulación de liberación sostenida; con la administración al sujeto
de un agonista de LHRH, de modo que se inhibe en el sujeto el
aumento repentino hormonal inducido por agonista.
En otra realización, se va a administrar un
antagonista de LHRH durante un periodo de al menos aproximadamente
14 días con una dosis de 15-300 \mug/kg/día, más
preferiblemente 15-200 \mug/kg/día e incluso más
preferiblemente 15-100 \mug/kg/día); y se va a
administrar un agonista de LHRH de modo que se inhibe en el sujeto
el aumento repentino hormonal inducido por agonista.
Todavía en otra realización, se va a administrar
un antagonista de LHRH que tiene la siguiente estructura:
Ac-D-Nal^{1},
4-Cl-D-Phe^{2},
D-Pal^{3},
N-Me-Tyr^{5},
D-Asn^{6}, Lys(iPr)^{8},
D-Ala^{10}-LHRH; y se va a
administrar un agonista de LHRH de modo que se inhibe en el sujeto
el aumento repentino hormonal inducido por agonista.
Todavía en otra realización, se va a administrar
un antagonista de LHRH que tiene la siguiente estructura:
Ac-D-Nal^{1},
4-Cl-D-Phe^{2},
D-Pal^{3},
N-Me-Tyr^{5},
D-Asn^{6}, Lys(iPr)^{8},
D-Ala^{10}-LHRH con una
dosificación de 15-300 \mug/kg/día (más
preferiblemente 15-200 \mug/kg/día, e incluso más
preferiblemente 15-100 \mug/kg/día) en una
formulación de liberación sostenida durante un periodo de al menos
aproximadamente 14 días; y se va a administrar un agonista de LHRH
de modo que se inhibe en el sujeto el aumento repentino hormonal
inducido por agonista.
Todavía otro aspecto de la invención se ocupa de
la inhibición del aumento repentino hormonal inducido por agonista
"agudo sobre crónico" producido por terapia con agonista de
LHRH periódica en un sujeto que necesita terapia con agonista de
LHRH para el tratamiento del cáncer de próstata. Esto implica:
la administración al sujeto de un agonista de
LHRH a intervalos regulares; y
coadministración al sujeto de un antagonista de
LHRH con el agonista de LHRH durante cada intervalo; de modo que se
inhibe en el sujeto el aumento repentino hormonal inducido por
agonista "agudo sobre crónico".
La Figura 1 es una representación gráfica de los
niveles de testosterona en el plasma (en ng/ml) en ratas macho
adultas a las que se había implantado una bomba osmótica de
liberación del antagonista de LHRH PPI-149 (15 ó 50
\mug/kg/día) durante 28 días, seguido de la retirada de la bomba
de liberación de PPI-149 e implantación de una
segunda bomba osmótica que libera el agonista de LHRH leuprolida
(1,8 \mug/kg/día) de modo que no había solapamiento de los
tratamientos con antagonista y agonista.
La Figura 2 es una representación gráfica de los
niveles de testosterona en el plasma (en ng/ml) en ratas macho
adultas a las que se había implantado una bomba osmótica de
liberación del antagonista de LHRH PPI-149 (50
\mug/kg/día) durante 15 días, seguido de la implantación de una
segunda bomba osmótica que libera el agonista de LHRH leuprolida
(1,8 \mug/kg/día) el día 14, de modo que había un día de
solapamiento de los tratamientos con antagonista y agonista.
La Figura 3 es una representación gráfica de los
niveles de testosterona en el plasma (en ng/ml) en ratas macho
adultas a las que se había implantado una bomba osmótica de
liberación del antagonista de LHRH PPI-149 (15 ó 50
\mug/kg/día) durante 28 días, seguido de la implantación de una
segunda bomba osmótica que libera el agonista de LHRH leuprolida
(1,8 \mug/kg/día) el día 27, de modo que había un día de
solapamiento de los tratamientos con antagonista y agonista.
La Figura 4 es una representación gráfica de los
niveles de testosterona en el plasma (en ng/ml) en ratas macho
adultas a las que se había implantado una bomba osmótica de
liberación del antagonista de LHRH PPI-149 (15 ó 50
\mug/kg/día) durante 28 días, seguido de la implantación de una
segunda bomba osmótica que libera el agonista de LHRH leuprolida
(1,8 \mug/kg/día) el día 21, de modo que había siete días de
solapamiento de los tratamientos con antagonista y agonista.
La Figura 5 es una representación gráfica de los
niveles de testosterona en el plasma (en ng/ml) en monos
cynomologus a los que se había implantado una bomba osmótica
de liberación del antagonista de LHRH PPI-149 (0,
30, 100 ó 300 \mug/kg/día) durante 28 días, seguido de la retirada
de la bomba y administración de una sola dosis intramuscular, de la
formulación de liberación sostenida de depósito de leuprolida
equivalente a 1,6 mg/kg el día 28, de modo que no había
solapamiento en los tratamientos de antagonista y agonista.
La siguiente descripción ilustra el uso de un
antagonista de LHRH para fabricar un medicamento para usar para
tratar el cáncer de próstata en un sujeto, antes de administrar un
agonista de LHRH al sujeto, en el que el antagonista de LHRH se va
a administrar al sujeto durante al menos 14 días antes de
administrar el agonista de LHRH, y en el que:
a) el antagonista de LHRH se va a administrar de
forma continua durante un periodo de al menos aproximadamente 14
días antes de la administración de agonista de LHRH; o
b) la administración de antagonista de LHRH se
para antes de la administración de agonista de LHRH; o
c) la administración de antagonista de LHRH se
superpone durante uno a tres días con la administración de agonista
de LHRH; o
d) la administración de antagonista de LHRH se
superpone durante cuatro a diez días con la administración de
agonista de LHRH;
como se define en las reivindicaciones
adjuntas.
Se proporcionan usos combinados para fabricar un
medicamento para tratar el cáncer de próstata en un sujeto que lo
necesite.
Tal como se usa en la presente memoria, un
"sujeto" se entiende que incluye animales de sangre caliente,
preferiblemente mamíferos, incluyendo seres humanos. En una
realización preferida, el sujeto es un primate. En una realización
incluso más preferida, el primate es un ser humano.
La expresión "antagonista de LHRH", tal como
se usa en la presente memoria, se refiere a un compuesto que inhibe
el receptor de la hormona liberadora de la hormona luteinizante, de
modo que se inhibe la liberación de la hormona luteinizante. La
expresión "antagonista de LHRH" se puede usar de forma
intercambiable con la expresión "antagonista de
LHRH-R" para referirse a compuestos que inhiben
el LHRH-R de modo que se inhibe la liberación de LH.
Se han descrito antagonistas de LHRH en la técnica, véase por
ejemplo, Patente de EE.UU. 5.470.947 de Folkers et al.;
Folkers et al, Publicación PCT No. WO 89/01944; Patente de
EE.UU. 5.413.990 de Haviv; Patente de EE.UU. 5.300.492 de Haviv;
Patente de EE.UU. 5.371.070 de Koerber et al.; Patente de
EE.UU. 5.296.468 de Hoeger et al; Patente de EE.UU.
5.171.835 de Janaky et al; Patente de EE.UU. 5.003.011 de Coy
et al; Patente de EE.UU. 4.431.635 de Coy; Patente de EE.UU.
4.992.421 de De et al; Patente de EE.UU. 4.851.385 de
Roeske; Patente de EE.UU. 4.801.577 de Nestor, Jr. et al; y
Patente de EE.UU. 4.689.396 de Roeske et al. Los
antagonistas de LHRH preferidos son los que tienen una actividad de
liberación de histamina baja (por ejemplo, una DE_{50} para la
liberación de histamina en un ensayo de liberación de histamina
in vitro patrón de al menos 3 \mug/ml, más preferiblemente
al menos 5 \mug/ml, y todavía más preferiblemente al menos 10
\mug/ml) y que presentan solubilidad en agua. Los antagonistas de
LHRH preferidos con actividad de liberación de histamina baja y
solubilidad en agua, incluyen compuestos descritos en el documento
WO 96/40757. Un antagonista de LHRH especialmente preferido
comprende la estructura:
Ac-D-Nal^{1},
4-Cl-D-Phe^{2},
D-Pal^{3},
N-Me-Tyr^{5},
D-Asn^{6}, Lys(iPr)^{8},
D-Ala^{10}-LHRH (denominado en lo
sucesivo PPI-149) (descrito además en el documento
WO 96/40757). Preferiblemente, la actividad de liberación de
histamina se ensaya por el método descrito en la Patente de EE.UU.
4.851.385 de Roeske. La eficacia de los antagonista de LHRH
candidatos para inhibir la liberación de LH se puede ensayar, por
ejemplo, en un modelo animal tal como el descrito en Endocrine
Res. Commun. 2:1 (1975), de Corbin and Beattie. En este ensayo,
la actividad de antagonismo de LHRH de un compuesto candidato se
ensaya midiendo la actividad antiovulatoria (AAO) del compuesto en
ratas.
La expresión "agonista de LHRH", tal como se
usa en la presente memoria, se refiere a un compuesto que estimula
al receptor de la hormona liberadora de la hormona luteinizante de
modo que la hormona luteinizante es liberada (por ejemplo, un
compuesto que mimetiza la actividad de la LHRH). Un agonista de LHRH
puede tener mayor actividad de liberación de LH que la LHRH natural
(denominado "superagonista"). En la técnica se conocen muchos
agonistas y superagonistas de LHRH. Entre los agonistas de LHRH
disponibles en el comercio se incluyen leuprolida (nombre
comercial: Lupron®; Abbott/TAP), goserelina (nombre comercial:
Zoladex®; Zeneca), buserelina (Hoechst), triptorelina (también
conocida como Decapeptyl,
D-Trp-6-LHRH y
Debiopharm®; lpsen/Beaufour), nafarelina (nombre comercial
Synarel®; Syntex), lutrelina (Wyeth), cistorelina (Hoechst),
gonadorelina (Ayerst) e histrelina (Ortho). Los agonistas de LHRH
preferidos son leuprolida, goserelina y triptorelina. Para
revisiones de los agonistas y antagonistas de LHRH, véase también
B.H. Vickery et al. eds.,(1984) "LHRH and Its Analogs:
Contraceptive and Therapeutic Applications", MTP Press Limited
Lancaster, PA; y G. Schaison (1989) J. Steroid Biochem.
33(4B): 795. Entre los agonistas y antagonistas de LHRH de
ejemplo útiles en la presente invención se incluyen nona- y
decapéptidos, así como peptidomiméticos, que mimetizan la
estructura de la LHRH natural.
Un "antiandrógeno", tal como se usa en la
presente memoria, se refiere a un compuesto que antagoniza la
liberación o acción de andrógenos. Se conocen antiandrógenos en la
técnica (véase por ejemplo, Patente de EE.UU. 4.386.080), y están
disponibles en el comercio (por ejemplo, Androcur, un producto de
Schering A.G.). Los antiandrógenos candidatos se pueden evaluar por
métodos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Goos et
al, (1982) "An Improved Method of Evaluating Antiandrogens.
" Arch. Dermatol. Res., 273:333-341). Los
antiandrógenos pueden ser esteroideos o no esteroideos. Entre los
antiandrógenos preferidos para usar en la invención se incluyen
antiandrógenos no esteroideos tales como flutamida
(4'-nitro-3'-trifluorometil-isobutiranilida;
disponible en Schering-Plough con el nombre
comercial Eulexin®), bicalutamida y nilutamida.
La expresión "inhibidor de la biosíntesis de
esteroides sexuales" se pretende que incluya inhibidores de la
biosíntesis de esteroides sexuales suprarrenales (por ejemplo,
aminoglutetimida) e inhibidores de la biosíntesis de esteroides
sexuales testiculares (por ejemplo, ketoconazol), o sus
combinaciones. Cuando se usa un inhibidor de la biosíntesis de
esteroides sexuales suprarrenales, puede ser conveniente
administrar simultáneamente hidrocortisona al paciente en una
cantidad suficiente para mantener los niveles de glucocorticoides
normales.
En las siguientes subsecciones se describen
diferentes aspectos de la invención con más detalle.
La invención se ocupa en general del uso de un
antagonista de LHRH combinado con un agonista de LHRH.
Un aspecto de la invención se refiere a la
combinación adicional con al menos un procedimiento que elimina o
destruye el tejido tumoral prostático, tal como una prostatectomía
radical, criocirugía, terapia con radiación externa (por ejemplo,
terapia con rayos X) o terapia con radiación intersticial (por
ejemplo, implantación de una semilla radiactiva). El tipo,
dosificación y duración de la terapia con antagonista de LHRH, se
seleccionan de modo que se obtenga un bloqueo eficaz de la
secreción de andrógenos sin que se produzca el aumento repentino
hormonal que acompaña al uso de agonistas de LHRH en otros métodos
de tratamiento. Preferiblemente, el antagonista de LHRH se va a
administrar al sujeto antes de llevar a cabo el procedimiento que
elimina o destruye el tejido tumoral prostático. Por ejemplo, se
puede usar un antagonista de LHRH en la terapia neoadyuvante con
examen macroscópico hormonal antes de la prostatectomía radical (u
otro procedimiento para eliminar o destruir el tejido tumoral). La
administración de un antagonista de LHRH preferiblemente es durante
un periodo suficiente para hacer que la próstata o tejido tumoral
prostático encoja de tamaño antes de llevar a cabo el procedimiento
que elimina o destruye el tejido tumoral prostático. Un periodo
adecuado para la administración previa de un antagonista de LHRH
típicamente es entre aproximadamente un mes y aproximadamente un
año, más preferiblemente entre aproximadamente tres meses y
aproximadamente seis meses.
El uso de un antagonista de LHRH en el
tratamiento de combinación, se espera que reduzca suficientemente la
producción de andrógenos tal que no sea esencial el uso adicional
de un antiandrógeno. Sin embargo, en algunas situaciones, puede ser
conveniente usar un antiandrógeno, y por lo tanto en otra
realización, este uso puede implicar además la administración de un
antiandrógeno al sujeto, combinado con el antagonista de LHRH antes
de llevar a cabo el procedimiento que elimina o destruye tejido
tumoral prostático. Puesto que el uso de antagonistas de LHRH evita
el aumento repentino hormonal inducido por agonista que se produce
con los agonistas de LHRH, se espera que cuando se use un
antiandrógeno combinado con el antagonista de LHRH, la dosificación
y duración del tratamiento con el antiandrógeno se reducirá
comparado con cuando se usa un antiandrógeno combinado con un
agonista de LHRH. Todavía en otra realización, este uso puede
implicar además la administración al sujeto de uno o más inhibidores
de la biosíntesis de esteroides sexuales, combinado con un
antiandrógeno.
La invención se ocupa del uso de un antagonista
de LHRH para fabricar un medicamento para usar para tratar el cáncer
de próstata en un sujeto, antes de administrar un agonista de LHRH
al sujeto, en el que el antagonista de LHRH se va a administrar al
sujeto durante al menos 14 días antes de administrar el agonista de
LHRH, y en el que:
a) el antagonista de LHRH se va a administrar de
forma continua durante un periodo de al menos aproximadamente 14
días antes de la administración del agonista de LHRH; o
b) la administración de antagonista de LHRH se
para justo antes de la administración de agonista de LHRH; o
c) la administración de antagonista de LHRH se
superpone durante uno a tres días con la administración de agonista
de LHRH; o
d) la administración de antagonista de LHRH se
superpone durante cuatro a diez días con la administración de
agonista de LHRH.
El tipo, dosificación y duración de la terapia
combinada de antagonista de LHRH y agonista de LHRH, se seleccionan
de modo que se reduzca o elimine el aumento repentino hormonal
inducido por agonista, comparado con cuando sólo se usa un agonista
de LHRH (discutido con más detalle a continuación en la subsección
II). Por lo tanto, el agonista de LHRH se debe administrar
simultáneamente con, o después de, iniciar la administración de
antagonista de LHRH, pero no antes. En una realización preferida,
se va a administrar un antagonista de LHRH a un sujeto durante al
menos una semana antes de administrar al sujeto un agonista de
LHRH. Una vez que se ha iniciado la terapia con agonista de LHRH, se
puede continuar la terapia con antagonista de LHRH (es decir, se
pueden coadministar el antagonista y agonista), o se puede
interrumpir la terapia con antagonista de LHRH (es decir, primero
se administra el antagonista de LHRH solo al sujeto, y después se
administra el agonista de LHRH solo al sujeto). En una realización
preferida, se van a coadministrar un antagonista de LHRH y un
agonista de LHRH durante un periodo de un mes a un año, más
preferiblemente durante aproximadamente tres a seis meses. En
algunas realizaciones, se lleva a cabo un procedimiento que elimina
o destruye tejido tumoral (por ejemplo, una prostatectomía radical,
criocirugía o terapia con radiación) después de administrar el
antagonista de LHRH y agonista de LHRH.
Como se ha descrito antes, aunque puede no ser
necesario combinar la terapia con antagonista de LHRH/agonista de
LHRH con fármacos adicionales, en algunas situaciones puede ser
conveniente combinar además el antagonista de LHRH y agonista de
LHRH con otros fármacos, tales como un antiandrógeno y/o uno o más
inhibidores de la biosíntesis de esteroides sexuales.
Como se discute con más detalle a continuación,
una vía de administración preferida para un antagonista de LHRH
(solo o combinado con un agonista de LHRH) es por inyección de
depósito u otro método de liberación lenta o suministro sostenido.
Una vía preferida de administración de antiandrógenos es la
administración oral. La prostatectomía radical, criocirugía o
terapia con radiación (externa o intersticial) se pueden llevar a
cabo usando metodologías patrón.
La presente invención se puede aplicar al
tratamiento del cáncer de próstata en sujetos macho en cualquier
etapa del cáncer, aunque algunos tratamientos son más preferidos
para etapas particulares del cáncer. Para las revisiones de métodos
de detección y diagnóstico del cáncer de próstata, véase por
ejemplo, Garnick, M. (1993) Annals of Internal Medicine
118:803-818; y Garnick, M. (1994) Scientific
American 220:72-81. El cáncer de próstata
normalmente se evalúa de acuerdo con una escala dividida en cuatro
etapas con las letras: A, B, C y D. Los tumores en la etapa A son
microscópicos; la etapa A_{1} indica tumores confinados a zonas
relativamente pequeñas y compuestas de tejido bien diferenciado,
mientras que los tumores de la etapa A_{2} son más difusos y
menos bien diferenciados. Los tumores en la etapa B son
suficientemente grandes para ser palpados durante un examen rectal,
mientras que los cánceres de próstata en la etapa C se han extendido
por la glándula y típicamente han avanzado pasado los bordes de la
próstata a las estructuras de alrededor. Los tumores en la etapa D
han metastatizado, por ejemplo, a los ganglios linfáticos, hueso, u
otros órganos. Alternativamente, los tumores se pueden clasificar
por el sistema de clasificación TNM, en el que los tumores se
clasifican en una escala de empeoramiento progresivo de la
enfermedad de T1a a T4b (por ejemplo, los tumores T1c no son
palpables ni visibles y eran detectados por niveles elevados en la
sangre del antígeno prostático específico). La invención es útil en
el tratamiento de cualquier etapa del cáncer de próstata. Sin
embargo, los expertos en la técnica comprenderán que los métodos
que implican procedimientos para eliminar o destruir tejido tumoral
prostático se usan preferiblemente con cánceres no metastatizados.
Por ejemplo, la prostatectomía radical se usa preferiblemente con
tumores en la etapa A, B y algunos en la etapa C (es decir, cuando
el crecimiento del tumor no se ha extendido considerablemente más
allá de los bordes de la glándula prostática), así como tumores en
la etapa T1c. La terapia con radiación (por ejemplo, externa o
interna) preferiblemente se usa con los tumores en la etapa A, B o
C, así como tumores T1c.
Para evaluar la eficacia de un tratamiento, se
puede determinar el tamaño de la próstata por métodos conocidos en
la técnica, por ejemplo, examen rectal, ultrasonografía transrectal
o imágenes de resonancia magnética (MRI). Además, el tamaño o
extensión del tumor de próstata (y tumores metastáticos, si los
hay), se puede evaluar por métodos conocidos incluyendo un análisis
de sangre del antígeno prostático específico (descrito con más
detalle a continuación), escáner óseo, rayos X, revisión
esquelética, pielografía intravenosa, escáner TAC, MRI, examen
físico, biopsia y similares. Para el tratamiento que implica
cirugía (por ejemplo, terapia neoadyuvante en la que se administra
un antagonista de LHRH antes de la prostatectomía radical), el
tumor también se puede examinar durante la cirugía (por ejemplo, se
puede examinar la glándula prostática durante la cirugía y/o se
puede tomar una biopsia y examinarla). Por lo tanto, el examen
clínico y/o examen quirúrgico se pueden usar para evaluar la
extensión de la enfermedad. El uso de un antagonista de LHRH de
acuerdo con la invención, se espera que de como resultado un examen
del tumor, evaluado en el momento de la prostatectomía radical, que
es mejor comparado con las metodologías usando un agonista de
LHRH.
Un método preferido para evaluar la extensión del
cáncer de próstata es evaluar el nivel de antígeno prostático
específico (PSA) en la sangre de un sujeto. El análisis de sangre
de PSA es una herramienta razonablemente específica, sensible,
rápida y barata para detectar el cáncer de próstata. En general, un
nivel de PSA en la sangre por encima de 4 ng/ml se considera que
sugiere la presencia de cáncer de próstata, siendo los niveles por
encima de 10 ng/ml particularmente indicativos de cáncer. Para un
sujeto sometido a tratamiento con un antagonista de LHRH de acuerdo
con la invención, se puede establecer un nivel de PSA previo al
tratamiento, y evaluar la eficacia del tratamiento siguiendo
periódicamente el nivel de PSA en la sangre del sujeto, en el que se
usan los menores niveles de PSA como un indicador de la eficacia
del tratamiento. El punto más bajo de PSA (es decir, el punto en el
que los niveles de PSA no disminuyen más incluso tras tratamiento
adicional con un antagonista de LHRH) se puede usar como el punto
indicador del inicio de una segunda terapia, por ejemplo para
llevar a cabo un procedimiento que elimina o destruye tejido
tumoral prostático (tal como prostatectomía radical, criocirugía,
y/o terapia con radiación). Se espera que el punto más bajo de PSA
se alcance más pronto usando un antagonista de LHRH, comparado con
un agonista de LHRH, puesto que se evita el aumento repentino
hormonal usando un antagonista de LHRH.
Adicionalmente o alternativamente, se pueden
seguir las concentraciones en el plasma de hormonas sexuales para
evaluar la eficacia de la terapia con fármaco. Las concentraciones
de hormonas tales como testosterona, dihidrotestosterona,
deshidroepiandrosterona (DHEA), DHEA-sulfato,
androst-5-en-3\beta,17\beta-diol,
y el estrógeno 17\beta-estradiol, se pueden medir
todos por métodos conocidos por los expertos en la técnica (véase,
por ejemplo, F. Labrie et al., (1983) The Prostate
4:579). Preferiblemente, se usan los niveles menores de
testosterona y dihidrotestosterona como indicadores de la eficacia
del tratamiento.
También se pueden usar los criterios de respuesta
para la próstata desarrollados por el Proyecto de Cáncer de Próstata
Nacional (véase por ejemplo, The Prostate,
1:375-382) para evaluar la eficacia del tratamiento.
Para los métodos de tratamiento que implican un procedimiento que
elimina o destruye tejido tumoral (tal como prostatectomía radical,
criocirugía, y/o terapia con radiación), se prefiere administrar un
antagonista de LHRH hasta que el tamaño de la próstata o tumor
prostático haya disminuido y/o los niveles de PSA en la sangre
hayan disminuido antes de llevar a cabo el procedimiento.
La invención se ocupa del uso de un antagonista
de LHRH para fabricar un medicamento para inhibir el aumento
repentino hormonal inducido por agonista que se produce debido a la
terapia con agonista de LHRH, en el tratamiento del cáncer de
próstata. Tal como se usa en la presente memoria, la expresión
"aumento repentino hormonal inducido por agonista" (por
ejemplo, "aumento repentino de testosterona inducido por
agonista") se pretende que se refiera al aumento transitorio de
la secreción de hormonas esteroideas gonadotrópicas y gonadales
(por ejemplo, secreción de testosterona) que resulta de la
administración de agonista de LHRH y que puede durar algunos días en
primates. Tal como se usa en la presente memoria, la expresión
"inhibición del aumento repentino hormonal inducido por
agonista" se pretende que se refiera a la reducción o
disminución de la magnitud de secreción de hormonas esteroideas
gonadotrópicas y gonadales. Esta inhibición puede ser parcial, pero
preferiblemente, es una inhibición completa del aumento repentino
hormonal. Como se demuestra en la presente memoria, la invención
permite la eliminación completa del aumento repentino hormonal. Los
usos en general implican la administración a un sujeto que necesita
terapia con agonista de LHRH, de un antagonista de LHRH combinado
con el agonista de LHRH. En diferentes realizaciones, la invención
implica el uso de formulaciones de antagonista de LHRH
particulares, regímenes de dosificación de LHRH particulares y/o un
tipo particular de antagonista de LHRH.
En una realización, el tratamiento de inhibición
del aumento repentino hormonal inducido por agonista comprende:
la administración a un sujeto de un antagonista
de LHRH en una formulación de liberación sostenida; y
la administración al sujeto de un agonista de
LHRH;
de modo que se inhibe en el sujeto el aumento
repentino hormonal inducido por agonista.
La formulación de liberación sostenida del
antagonista de LHRH se va a administrar de forma continua durante
un periodo de al menos aproximadamente 14 días (por ejemplo,
aproximadamente 14 a 28 días, o un mes) antes de administrar el
agonista de LHRH. La administración del antagonista de LHRH se puede
parar antes de la administración del agonista de LHRH, o
alternativamente, puede haber un periodo de solapamiento en el
tratamiento con antagonista de LHRH y el tratamiento con agonista
de LHRH. En una realización, este solapamiento es durante
aproximadamente uno a tres días, preferiblemente un día. En otra
realización, este solapamiento es de aproximadamente cuatro a diez
días, preferiblemente aproximadamente siete días.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "formulación de liberación sostenida" se pretende que
abarque formulaciones que permiten el suministro continuo de un
antagonista de LHRH a un sujeto en un periodo de tiempo,
preferiblemente de varios días a semanas. Dichas formulaciones
típicamente se administran por vía subcutánea o intramuscular, y
permiten la liberación constante y continua de una cantidad
predeterminada de fármaco en un sujeto en el tiempo. La formulación
de liberación sostenida del antagonista de LHRH puede ser, por
ejemplo, una formulación que comprende un polímero seleccionado del
grupo que consiste en un polímero de polilactida, un polímero de
poliglicólido y un copolímero de polilactida/poliglicólido (por
ejemplo, el fármaco se encapsula dentro de una microcápsula que
comprende el polímero o copolímero). Dichas formulaciones de
liberación sostenida, adecuadas para inyección de depósito, son
conocidas en la técnica para administrar agonistas de LHRH, tales
como leuprolida (véase, por ejemplo, las Patentes de EE.UU.
4.677.191 y 4.728.721; las formulaciones también se describen con
más detalle en la siguiente sección III). Las formulaciones de
liberación sostenida se pueden formular para permitir el suministro
del fármaco en un periodo de tiempo predeterminado. En otra
realización, la formulación de liberación sostenida de antagonista
de LHRH comprende una formulación en una bomba osmótica (es decir,
la formulación de LHRH está encerrada en la bomba osmótica). Dichas
bombas osmóticas, que se pueden formular para permitir la
liberación de una cantidad predeterminada de fármaco en un periodo
de tiempo predeterminado, son conocidas en la técnica (por ejemplo,
la bomba Alzet, disponible en el comercio en Alza, Palo Alto, CA).
La dosificación de antagonista de LHRH liberado por la formulación
de liberación sostenida preferiblemente es 15-300
\mug/kg/día, más preferiblemente
15-200 \mug/kg/día, e incluso más preferiblemente 15-100 \mug/kg/día. Como se demuestra en el Ejemplo 4, se ha logrado la eliminación completa del aumento repentino hormonal inducido por agonista con el tratamiento previo con antagonista de LHRH.
15-200 \mug/kg/día, e incluso más preferiblemente 15-100 \mug/kg/día. Como se demuestra en el Ejemplo 4, se ha logrado la eliminación completa del aumento repentino hormonal inducido por agonista con el tratamiento previo con antagonista de LHRH.
Un antagonista de LHRH preferido para administrar
en una formulación de liberación sostenida tiene la siguiente
estructura: Ac-D-Nal^{1},
4-Cl-D-Phe^{2},
D-Pal^{3},
N-Me-Tyr^{5},
D-Asn^{6}, Lys(iPr)^{8},
D-Ala^{10}-LHRH (denominado en lo
sucesivo PPI-149). El agonista de LHRH puede ser
uno de los muchos agonistas de LHRH conocidos en la técnica, por
ejemplo, leuprolida, goserelina, triptorelina, buserelina,
nafarelina, lutrelina, cistorelina, gonadorelina o histrelina. Los
agonistas de LHRH preferidos son leuprolida, goserelina y
triptorelina, más preferiblemente leuprolida. En una realización
preferida, el sujeto es un primate, más preferiblemente un ser
humano.
En otra realización, la inhibición del aumento
repentino hormonal inducido por agonista comprende:
la administración al sujeto de un antagonista de
LHRH durante un periodo de al menos 14 días, con una dosis de
15-300 \mug/kg/día; y
la administración al sujeto de un agonista de
LHRH;
de modo que se inhibe en el sujeto
el aumento repentino hormonal inducido por
agonista.
Más preferiblemente, el antagonista de LHRH se va
a administrar con una dosis de 15-200 \mug/kg/día,
e incluso más preferiblemente con una dosis de
15-100 \mug/kg/día. Preferiblemente, el
antagonista de LHRH se va a administrar de forma continua usando
una formulación de liberación sostenida (por ejemplo, encapsulada
en una microcápsula de polímero o en una bomba osmótica, como se ha
discutido antes).
La administración del antagonista de LHRH se
puede parar antes de administrar el agonista de LHRH, o
alternativamente, puede haber un solapamiento del tratamiento con
antagonista de LHRH y agonista de LHRH (por ejemplo, un
solapamiento de aproximadamente uno a tres días, preferiblemente un
día; o un solapamiento de aproximadamente cuatro a siete días,
preferiblemente aproximadamente siete días). Un antagonista de LHRH
preferido es PPI-149. El agonista de LHRH puede
ser, por ejemplo, leuprolida, goserelina, triptorelina,
buserelina, nafarelina, lutrelina, cistorelina, gonadorelina o
histrelina. Los agonistas de LHRH preferido son leuprolida,
goserelina y triptorelina, más preferiblemente leuprolida. En una
realización preferida, el sujeto es un primate, más preferiblemente
un ser
humano.
humano.
Todavía en otra realización, la inhibición del
aumento repentino hormonal inducido por agonista, comprende:
la administración al sujeto de un antagonista de
LHRH que tiene la siguiente estructura:
Ac-D-Nal^{1},
4-Cl-D-Phe^{2},
D-Pal^{3},
N-Me-Tyr^{5},
D-Asn^{6}, Lys(iPr)^{8},
D-Ala^{10}-LHRH; y
la administración al sujeto de un agonista de
LHRH;
de modo que se inhibe en el sujeto
el aumento repentino hormonal inducido por
agonista.
Preferiblemente, el antagonista de LHRH se va a
administrar durante un periodo de al menos 14 días. Preferiblemente,
la dosificación de antagonista de LHRH es 15-300
\mug/kg/día, más preferiblemente 15-200
\mug/kg/día, e incluso más preferiblemente 15-100
\mug/kg/día. Preferiblemente, el antagonista de LHRH se va a
administrar de forma continua usando una formulación de liberación
sostenida (por ejemplo, encapsulada en una microcápsula de polímero
o en una bomba osmótica, como se ha discutido antes).
La administración del antagonista de LHRH se
puede parar antes de administrar el agonista de LHRH, o
alternativamente, puede haber un solapamiento del tratamiento con
antagonista y agonista de LHRH (por ejemplo, un solapamiento de
aproximadamente uno a tres días, preferiblemente un día; o un
solapamiento de aproximadamente cuatro a siete días, preferiblemente
aproximadamente siete días). El agonista de LHRH puede ser, por
ejemplo, leuprolida, goserelina, buserelina, nafarelina, lutrelina,
cistorelina, gonadorelina o histrelina. Los agonistas de LHRH
preferidos son leuprolida, goserelina y triptorelina, más
preferiblemente leuprolida. En una realización preferida, el sujeto
es un primate, más preferiblemente un ser humano.
En una realización especialmente preferida, la
inhibición del aumento repentino hormonal inducido por agonista
comprende:
la administración al sujeto de un antagonista de
LHRH que tiene la siguiente estructura:
Ac-D-Nal^{1},
4-Cl-D-Phe^{2},
D-Pal^{3},
N-Me-Tyr^{5},
D-Asn^{6}, Lys(iPr)^{8},
D-Ala^{10}-LHRH, con una
dosificación de aproximadamente 15-300
\mug/kg/día en una formulación de liberación sostenida, durante
un periodo de al menos aproximadamente 14 días; y
la administración al sujeto de un agonista de
LHRH;
de modo que se inhibe en el sujeto
el aumento repentino hormonal inducido por
agonista.
Más preferiblemente, la dosificación del
antagonista de LHRH es 15-200 \mug/kg/día, e
incluso más preferiblemente 15-100 \mug/kg/día.
Preferiblemente, la formulación de liberación sostenida es una
formulación que comprende un polímero seleccionado del grupo que
consiste en un polímero de polilactida, un polímero de
poliglicólido y un copolímero de polilactida/poliglicólido, o
comprende una formulación en una bomba osmótica. La administración
del antagonista de LHRH se puede parar antes de administrar el
agonista de LHRH, o alternativamente, puede haber un solapamiento
del tratamiento con antagonista y agonista de LHRH (por ejemplo, un
solapamiento de aproximadamente uno a tres días, preferiblemente un
día; o un solapamiento de aproximadamente cuatro a siete días,
preferiblemente aproximadamente siete días). El agonista de LHRH
puede ser, por ejemplo, leuprolida, goserelina, triptorelina,
buserelina, nafarelina, lutrelina, cistorelina, gonadorelina o
histrelina. Los agonistas de LHRH preferidos son leuprolida,
goserelina y triptorelina, más preferiblemente leuprolida. En una
realización preferida, el sujeto es un primate, más preferiblemente
un ser humano.
En una subrealización particular de la inhibición
del aumento repentino hormonal inducido por agonista, la invención
se refiere a la inhibición del fenómeno de aumento repentino
hormonal "agudo sobre crónico". El fenómeno de aumento
repentino hormonal "agudo sobre crónico" se refiere a los
aumentos periódicos de los niveles hormonales que se pueden
producir con cada readministración de un agonista de LHRH a un
sujeto sometido a terapia con agonista de LHRH, después de que se
haya producido el aumento repentino hormonal inicial que acompañaba
la administración inicial de agonista de LHRH. La invención
proporciona la inhibición del aumento repentino hormonal inducido
por agonista "agudo sobre crónico" producido por la terapia
con agonista de LHRH en un sujeto que necesita la terapia con
agonista de LHRH, que comprende:
la administración al sujeto de un agonista de
LHRH a intervalos regulares; y
la coadministración al sujeto de un antagonista
de LHRH con el agonista de LHRH durante cada intervalo;
de modo que se inhibe en el sujeto
el aumento repentino hormonal inducido por agonista "agudo sobre
crónico".
Los intervalos regulares a los que se va a
administrar el agonista de LHRH pueden ser, por ejemplo, intervalos
mensuales o semanales. De acuerdo con la invención, el antagonista
de LHRH se va a coadministrar al sujeto durante estos intervalos
(por ejemplo, mensualmente o semanalmente). La coadministración del
antagonista de LHRH "durante cada intervalo" se pretende que
incluya administrar el antagonista de LHRH al sujeto
simultáneamente con el agonista de LHRH (por ejemplo, se puede
administrar el agonista de LHRH y antagonista de LHRH cada uno en
forma de una sola inyección mensual o semanal, cada una administrada
al mismo tiempo). Además, la coadministración del antagonista de
LHRH "durante cada intervalo" se pretende que incluya
administrar el antagonista de LHRH al sujeto durante un periodo
antes de que se produzca la readministración del agonista de LHRH,
y posiblemente continuar durante un periodo después de cesar la
readministración del agonista de LHRH. Por ejemplo, supóngase que la
readministración del agonista de LHRH comprende una sola inyección,
una vez al mes. Para inhibir el aumento repentino hormonal inducido
por agonista "agudo sobre crónico", la administración del
antagonista de LHRH se puede empezar durante un periodo corto (por
ejemplo, uno a cinco días) antes de una sola inyección de agonista
de LHRH, y la administración de antagonista de LHRH se puede
continuar a lo largo del día de la inyección de agonista de LHRH, y
si es necesario, continuar durante un periodo corto (por ejemplo,
uno a cinco días) después de la inyección de agonista de LHRH. Para
administrar de forma continua el antagonista de LHRH al sujeto
durante este periodo, se pueden llevar a cabo inyecciones diarias
del antagonista de LHRH, o alternativamente, se puede usar
formulación de liberación lenta del antagonista de LHRH, que
proporciona liberación continua del antagonista de LHRH en el
sujeto durante el transcurso de este periodo.
Preferiblemente, el antagonista de LHRH se va a
coadministrar con una dosificación de 15-300
\mug/kg/día, más preferiblemente con una dosificación de
15-200 \mug/kg/día, e incluso más preferiblemente
con una dosificación de 15-100 \mug/kg/día. Un
antagonista de LHRH preferido para usar en el método tiene la
siguiente estructura:
Ac-D-Nal^{1},
4-Cl-D-Phe^{2},
D-Pal^{3},
N-Me-Tyr^{5},
D-Asn^{6}, Lys(iPr)^{8},
D-Ala^{10}-LHRH. El agonista de
LHRH preferido incluye leuprolida, triptorelina, goserelina,
buserelina, nafarelina, lutrelina, cistorelina, gonadorelina e
histrelina (más preferiblemente, leuprolida). En una realización
preferida, el sujeto es un primate (preferiblemente, un ser
humano).
Los antagonistas de LHRH adecuados para usar en
la invención se pueden incorporar en composiciones farmacéuticas
adecuadas para administrar a un sujeto. Preferiblemente, se formula
un antagonista de LHRH solo en la composición farmacéutica, aunque
en algunas realizaciones el antagonista de LHRH se puede combinar
con uno o más fármacos distintos tales como un agonista de LHRH,
antiandrógeno y/o inhibidor de la biosíntesis de esteroides sexuales
(denominados colectivamente "fármaco(s) de
combinación"). En una realización preferida, la composición
farmacéutica comprende un antagonista de LHRH y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se
refiere a una cantidad eficaz, en dosificaciones y durante periodos
de tiempo necesarios, para lograr el resultado deseado. Una
cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de LHRH puede
variar de acuerdo con factores tales como el estado de la
enfermedad, la edad y el peso del individuo, y la capacidad del
antagonista de LHRH (solo o combinado con uno o más fármacos de
combinación) para provocar una respuesta deseada en el individuo.
Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proporcionar la
respuesta terapéutica óptima en el individuo. Una cantidad
terapéuticamente eficaz también es una en la que cualesquiera
efectos tóxicos o perjudiciales del antagonista son sobrepasados
por los efectos terapéuticos beneficiosos. Un intervalo no
limitante para la cantidad terapéuticamente eficaz de un
antagonista de LHRH es 0,01 \mug/kg-10 mg/kg,
preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y 5 mg/kg. Hay que
indicar que los valores de dosificación pueden variar con la
gravedad del estado que se va a aliviar. Hay que entender además que
para cualquier sujeto particular, se podrían ajustar regímenes de
dosificación específicos en el tiempo de acuerdo con la necesidad
individual y el criterio profesional de la persona que administra o
supervisa la administración de las composiciones, y que los
intervalos de dosificación expuestos en la presente memoria son
solo ejemplares y no se pretende que limiten el alcance o práctica
de la composición reivindicada. Para la supresión del aumento
repentino hormonal inducido por agonista, las dosificaciones
preferidas de antagonista de LHRH son como se han descrito antes en
la sección II.
Tal como se usa en la presente memoria,
"vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y
todos los disolventes, medios de dispersión, revestimientos,
agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes de retardo de la
absorción e isotónicos, y similares, que sean fisiológicamente
compatibles. Preferiblemente, el vehículo es adecuado para la
administración intravenosa, intramuscular, subcutánea o parenteral
(por ejemplo, por inyección). Dependiendo de la vía de
administración, el compuesto activo se puede revestir con un
material para proteger el compuesto de la acción de ácidos y otras
condiciones naturales que pueden inactivar el compuesto.
Un antagonista de LHRH se puede administrar por
una variedad de métodos conocidos en la técnica. En una realización
preferida, el antagonista de LHRH se administra en una formulación
de liberación en el tiempo (también denominada una formulación de
liberación sostenida), por ejemplo en una composición que incluye
un polímero de liberación lenta, o una composición adecuada para
inyección de depósito. Los compuestos activos se pueden preparar
con vehículos que protegerán el compuesto frente a la liberación
rápida, tal como una formulación de liberación controlada,
incluyendo implantes, parches transdérmicos, y sistemas de
suministro microencapsulados. Se pueden usar polímeros
biodegradables, biocompatibles, tales como
etileno-acetato de vinilo, polianhídridos,
poli(ácido glicólico), colágeno, poliortoésteres, poli(ácido
láctico) y copolímeros polilácticos, poliglicólicos (PLG). Muchos
métodos para preparar dichas formulaciones están patentados o son
conocidos en general por los expertos en la técnica. Véase, por
ejemplo Sustained and Controlled Release Drug Delivery
Systems, J.R. Robinson, ed.. Marcel Dekker, Inc.. New York.
1978. Entre las formulaciones particularmente preferidas se
incluyen composiciones de liberación controlada tales como las
conocidas en la técnica para la administración de leuprolida
(nombre comercial: Lupron®), por ejemplo, microcápsulas (Patentes
de EE.UU. 4.652.441 y 4.917.893), formulaciones inyectables
(Patente de EE.UU. 4.849.228), copolímeros de ácido láctico-ácido
glicólico útiles para preparar microcápsulas o formulaciones
inyectables (Patentes de EE.UU. 4.677.191 y 4.728.721), y
composiciones de liberación sostenida para polipéptidos solubles en
agua (Patente de EE.UU. 4.675.189).
Cuando se formula adecuadamente, un antagonista
de LHRH se puede administrar por vía oral, por ejemplo, con un
diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. El
antagonista de LHRH (y otros ingredientes) también se puede
encerrar en una cápsula de gelatina de cubierta dura o blanda,
comprimir en comprimidos, o incorporar directamente en la dieta del
sujeto. Para administración terapéutica oral, el antagonista de
LHRH se puede incorporar con excipientes y usar en forma de
comprimidos, comprimidos bucales, pastillas, cápsulas, elixires,
suspensiones, jarabes, obleas y similares que se pueden ingerir.
Por supuesto, el porcentaje del antagonista de LHRH en las
composiciones y preparaciones puede variar. La cantidad de
antagonista de LHRH en dichas composiciones terapéuticamente útiles
es tal que se obtendrá una dosificación adecuada.
Para administrar un antagonista de LHRH (solo o
con uno o más fármacos de combinación) por otra vía de
administración que no es la parenteral, puede ser necesario
revestir el compuesto, o coadministrar el compuesto, con un material
para prevenir su inactivación. Por ejemplo, el antagonista de LHRH
se puede administrar a un sujeto en un vehículo adecuado, por
ejemplo, liposomas o un diluyente. Entre los diluyentes
farmacéuticamente aceptables se incluyen soluciones salinas y
soluciones acuosas de tampón. Los liposomas incluyen emulsiones CGF
de agua en aceite en agua así como liposomas convencionales
(Strejan et al., (1984) J. Neuroimmunol. 7:27). Entre
los vehículos farmacéuticamente aceptables se incluyen soluciones o
dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la
preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables
estériles. El uso de dichos medios y agentes para las sustancias
farmacéuticamente activas es conocido en la técnica. Excepto en la
medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible
con el compuesto activo, se contempla su uso en las composiciones
farmacéuticas de la invención. También se pueden incorporar
compuestos activos complementarios en las composiciones.
Las composiciones terapéuticas típicamente pueden
ser estériles y estables en las condiciones de fabricación y
almacenamiento. La composición se puede formular en forma de una
solución, microemulsión, liposoma y otra estructura ordenada
adecuada para alta concentración de fármaco. El vehículo puede ser
un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo,
agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y
polietilenglicol líquido, y similares), y sus mezclas adecuadas. Se
puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, usando un
revestimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de
partículas necesario en el caso de dispersión, y usando
tensioactivos. En muchos casos, será preferible incluir agentes
isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como
manitol, sorbitol, o cloruro sódico en la composición. La absorción
prolongada de las composiciones inyectables se puede llevar a cabo
incluyendo en la composición un agente que retarde la absorción,
por ejemplo sales de monoestearato y gelatina.
Se pueden preparar soluciones inyectables
estériles por incorporación del compuesto activo (es decir, el
antagonista de LHRH) en la cantidad necesaria, en un disolvente
adecuado con uno o una combinación de ingredientes antes
enumerados, según sea necesario, seguido de esterilización por
filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando
el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de
dispersión básico y los otros ingredientes necesarios de los antes
enumerados. En el caso de polvos estériles para preparar soluciones
inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son
secado a vacío y liofilización que producen un polvo del
ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado, a
partir de su solución previamente esterilizada por filtración.
Los regímenes de dosificación se pueden ajustar
para proporcionar la respuesta terapéutica óptima, Por ejemplo, se
puede administrar un solo bolo, se pueden administrar varias dosis
divididas en el tiempo, o la dosis se puede reducir o aumentar
proporcionalmente como indiquen las exigencias de la situación
terapéutica. Es especialmente ventajoso formular composiciones
parenterales en forma de unidad de dosificación para la facilidad
de administración y uniformidad de la dosificación. La forma de
unidad de dosificación tal como se usa en la presente memoria, se
refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosificaciones unitarias para los sujetos mamíferos que se van a
tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del
compuesto activo, calculado para producir el efecto terapéutico
deseado asociado con el vehículo farmacéutico requerido. La
especificación para las formas de unidad de dosificación de la
invención vienen dictadas y dependen directamente de (a) las
características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico
particular que se va a lograr, y (b) las limitaciones inherentes en
la técnica de formación de compuestos de dicho compuesto activo
para tratar la sensibilidad en los individuos.
Esta invención se ilustra con más detalle
mediante los siguientes ejemplos que no se deben considerar como
limitantes.
Se trata un sujeto humano con un tumor de
próstata localizado (por ejemplo, en la Etapa B) de acuerdo con la
invención, como sigue:
Se administra un antagonista de LHRH que tiene
una actividad de liberación de histamina baja, en una formulación de
depósito por inyección intramuscular de 10 mg de antagonista de
LHRH en microcápsulas de copolímero de ácido láctico/ácido glicólico
(las microcápsulas se preparan como se describe en la patente de
EE.UU. 4.849.228), o alternativamente, usando una bomba adecuada
para el suministro continuo de fármaco. Se administran inyecciones
de depósito adicionales cada mes, típicamente durante un periodo de
tratamiento total de tres a seis meses (aunque se pueden usar
periodos de tratamiento más largos de acuerdo con la necesidad
individual y el criterio profesional de la persona que supervisa la
terapia). El tamaño y progreso del tumor de próstata se siguen por
ultrasonografía transrectal, examen rectal, y ensayo del antígeno
prostático específico. Se lleva a cabo una prostatectomía radical,
criocirugía o terapia con radiación (externa o intersticial) por
técnicas patrón, cuando el tumor de próstata ha disminuido de
tamaño o extensión y/o se ha alcanzado el punto más bajo de PSA. La
administración de antagonista de LHRH se puede continuar después de
la prostatectomía radical, criocirugía o terapia con radiación, de
acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la
persona que supervisa la terapia.
Se trata un sujeto humano con un cáncer de
próstata localizado (por ejemplo, en la Etapa B) con un antagonista
de LHRH como se ha descrito en el Ejemplo 1. Después de un mes de
tratamiento con el antagonista de LHRH, se administra un agonista
de LHRH (por ejemplo, leuprolida, goserelina o triptorelina). Por
ejemplo, se administra leuprolida en una formulación de depósito por
inyección intramuscular de 7,5 mg de leuprolida en microcápsulas de
copolímero de ácido láctico/ácido glicólico (las microcápsulas se
preparan como se describe en la patente de EE.UU. 4.849.228).
También se empieza con la flutamida por vía oral (250 mg cada 8
horas). El tratamiento con el antagonista de LHRH se continua de
modo que el sujeto se trata con el antagonista de LHRH, leuprolida y
flutamida combinados. El progreso del tumor de próstata se sigue
como se ha descrito en el Ejemplo 1. Si es necesario, después de un
periodo de tratamiento suficiente para reducir el tamaño y avance
del tumor de próstata, o alcanzar el punto más bajo de PSA (por
ejemplo, tres a seis meses), se lleva a cabo una prostatectomía
radical, criocirugía o terapia con radiación (externa o
intersticial) por técnicas patrón.
Un sujeto humano con cáncer de próstata
metastatizado (por ejemplo, en la Etapa D) se trata con un
antagonista de LHRH como se ha descrito en el Ejemplo 2, durante un
mes, y después de este tiempo se interrumpe la terapia con
antagonista de LHRH y el sujeto se trata además con una combinación
de un agonista de LHRH (por ejemplo, leuprolida, goserelina o
triptorelina) y un antiandrógeno (por ejemplo, flutamida), también
como se ha descrito en el Ejemplo 2, mejorando así el aumento
repentino de testosterona inducido por agonista que se esperaba se
produjera por el uso de un agonista de LHRH.
En este ejemplo, se midieron los niveles de
testosterona en el plasma en ratas macho adultas o monos
cynomologus, tratados con una combinación de un antagonista
de LHRH y un agonista de LHRH para determinar si el tratamiento
previo con un antagonista de LHRH podía prevenir el aumento
repentino de testosterona inducido por agonista, normalmente
inducido por al administración del agonista de LHRH.
En una primera serie de experimentos, se
administró primero a ratas macho adultas un antagonista de LHRH que
tiene la estructura:
Ac-D-Nal^{1},
\ 4-Cl-D-Phe^{2}, \
D-Pal^{3}, \
N-Me-Tyr^{5}, \
D-Asn^{6}, \ Lys(iPr) ^{8},
D-Ala^{10}-LHRH
(denominado en los sucesivo
PPI-149). PPI-149 se administró por
una minibomba osmótica continua subcutánea (por ejemplo, la bomba
Alzet, disponible en el comercio en Alza, Palo Alto, CA) con una
dosis de 15 \mug/kg/día o 50 \mug/kg/día. La administración de
PPI-149 se continuó durante un total de
15-28 días de acuerdo con varios protocolos
diferentes. Se implantó una segunda bomba de liberación de
leuprolida (nombre comercial: Lupron®) con 1,8 \mug/kg/día, de
modo que había un solapamiento de 0, 1 ó 7 días con la bomba de
liberación de PPI-149 previamente implantada. Se
muestran los resultados de varios experimentos independientes en
las Figuras
1-4.
En el experimento mostrado en la Figura 1, se
administró PPI-149 (15 \mug/kg/día o 50
\mug/kg/día) por bomba osmótica durante 28 días, y después esta
bomba se sacó, y se implantó una segunda bomba que administraba
leuprolida (1,8 \mug/kg/día), de modo que no había solapamiento
entre el tratamiento con antagonista y agonista. Se midieron los
niveles de testosterona en el plasma (en ng/ml) durante la
administración prolongada de PPI-149 solo, y después
de la sustitución de la bomba de PPI-149 por la
bomba de leuprolida. Los resultados mostrados en la gráfica de la
Figura 1 demuestran que 50 \mug/kg/día de PPI- 140 suprimían los
niveles de testosterona en el plasma a niveles de castrado y
prevenían el aumento repentino de testosterona inducido por
leuprolida, cuando se administraba antes del tratamiento con
agonista, y sin ningún solapamiento entre el tratamiento con
antagonista y agonista.
En el experimento mostrado en la Figura 2, se
administró PPI-149 (50 \mug/kg/día) mediante bomba
osmótica durante 15 días, y después se implantó una segunda bomba
que administraba leuprolida (1,8 \mug/kg/día), de modo que había
un día de solapamiento entre el tratamiento con antagonista y
agonista (es decir, la primera bomba de liberación de
PPI-149 se quitó un día después de implantar la
segunda bomba de liberación de leuprolida). Los niveles de
testosterona en el plasma se midieron durante la administración
prolongada de PPI-149 solo y después de quitar la
bomba de PPI-149 cuando se administró leuprolida
sola. Los resultados mostrados en la gráfica de la Figura 2
demuestran que 50 \mug/kg/día de PPI-149 suprimían
los niveles de testosterona en el plasma a niveles de castrado y
prevenían el aumento repentino de testosterona inducido por
leuprolida, cuando se administraba antes del tratamiento con
agonista y con un día de solapamiento entre el tratamiento con
antagonista y agonista.
En el experimento mostrado en la Figura 3, se
administró PPI-149 (15 \mug/kg/día o 50
\mug/kg/día) mediante bomba osmótica durante 28 días, y después
se implantó una segunda bomba que administraba leuprolida (1,8
\mug/kg/día), de modo que había un día de solapamiento entre el
tratamiento con antagonista y agonista (es decir, se quitó la
primera bomba de liberación de PPI-149 un día
después de la implantación de la segunda bomba de liberación de
leuprolida). Los niveles de testosterona en el plasma se midieron
durante la administración prolongada de PPI-149
solo y después de quitar la bomba de PPI- 149, cuando se administró
leuprolida sola. Los resultados mostrados en la gráfica de la
Figura 3 demuestran que 50 \mug/kg/día de PPI-149
suprimían los niveles de testosterona en el plasma a niveles de
castrado, y prevenían el aumento repentino de testosterona inducido
por leuprolida, cuando se administraba antes del tratamiento con
agonista y con un día de solapamiento entre el tratamiento con
antagonista y agonista.
En el experimento mostrado en la Figura 4, se
administró PPI-149 (15 \mug/kg/día o 50
\mug/kg/día) mediante bomba osmótica durante 28 días, y después
se implantó una segunda bomba que administraba leuprolida (1,8
\mug/kg/día), de modo que había siete días de solapamiento entre
el tratamiento con antagonista y agonista (es decir, se quitó la
primera bomba de liberación de PPI-149 siete días
después de la implantación de la segunda bomba de liberación de
leuprolida). Los niveles de testosterona en el plasma se midieron
durante la administración prolongada de PPI-149 solo
y después de quitar la bomba de PPI-149, cuando se
administró leuprolida sola. Los resultados mostrados en la gráfica
de la Figura 4 demuestran que 50 \mug/kg/día de
PPI-149 suprimían los niveles de testosterona en el
plasma a niveles de castrado, y prevenían el aumento repentino de
testosterona inducido por leuprolida, cuando se administraba antes
del tratamiento con agonista y con siete días de solapamiento entre
el tratamiento con antagonista y
agonista.
agonista.
Por lo tanto, en ratas macho adultas, 50
\mug/kg/día de PPI-149 pueden prevenir el aumento
repentino de testosterona inducido por la administración de
agonista de LHRH, cuando se administra PPI-149 0, 1
ó 7 días antes de administrar el agonista de LHRH.
En una segunda serie de experimentos, se
administró a monos macho cynomologus el antagonista de LHRH
PPI-149 por una minibomba osmótica continua
subcutánea (bomba Alzet; Alza, Palo Alto, CA) con una dosis de 0,
30, 100 ó 300 \mug/kg/día durante un periodo de 28 días. El día
28, las bombas se quitaron y se administró a los monos una sola
dosis intramuscular de la formulación de liberación sostenida (un
mes), de depósito de Lupron®, equivalente a 0,16 mg/kg. Esta dosis
de leuprolida es 1,6 veces la usada en el tratamiento del cáncer de
próstata en seres humanos (0,1 mg/kg) y 3,2 veces la usada en el
tratamiento de la endometriosis (0,05 mg/kg).
Los resultados de estos experimentos, mostrados
gráficamente en la Figura 5, demuestran que una dosis de 100
\mug/kg/día de PPI-149 induce una castración
médica rápida completa en los dos primeros días de tratamiento.
Además, la misma dosis de PPI-149 puede inducir un
bloqueo completo del aumento repentino de testosterona que resulta
típicamente de la formulación de depósito de Lupron®. Puesto que
se usó una dosis alta de leuprolida en estos experimentos (es decir,
1,6 a 3,2 veces la dosis usada clínicamente), se espera que el
mismo protocolo de tratamiento con PPI-149
bloqueará el aumento repentino de testosterona inducido por
agonista, inducido por la formulación de depósito de Lupron® de
tres meses, así como las formulaciones de Zoladex® (goserelina) de
uno y tres meses, y otros agonistas de LHRH, tales como
triptorelina (Decapeptyl;
D-Trp-6-LHRH) que
están actualmente en el comercio.
Claims (14)
1. El uso de un antagonista de LHRH para
fabricar un medicamento para usar para tratar el cáncer de próstata
en un sujeto, antes de administrar un agonista de LHRH al sujeto,
en el que el antagonista de LHRH se va a administrar al sujeto
durante al menos 14 días antes de administrar el agonista de LHRH, y
en el que:
a) el antagonista de LHRH se va a administrar de
forma continua durante un periodo de al menos aproximadamente 14
días antes de la administración de agonista de LHRH; o
b) la administración de antagonista de LHRH se
para antes de la administración de agonista de LHRH; o
c) la administración de antagonista de LHRH se
superpone durante uno a tres días con la administración de agonista
de LHRH; o
d) la administración de antagonista de LHRH se
superpone durante cuatro a diez días con la administración de
agonista de LHRH.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento se proporciona en forma de una formulación de liberación
sostenida.
3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que
el antagonista de LHRH tiene la siguientes estructura:
Ac-D-Nal^{1},
4-Cl-D-Phe^{2}, D-Pal^{3}, N-Me-Tyr^{5}, D-Asn^{6}, Lys(iPr)^{8}, D-Ala^{10}-LHRH.
4-Cl-D-Phe^{2}, D-Pal^{3}, N-Me-Tyr^{5}, D-Asn^{6}, Lys(iPr)^{8}, D-Ala^{10}-LHRH.
4. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 3, en el que la formulación de liberación
sostenida del antagonista de LHRH es
a) una formulación que comprende un polímero
seleccionado de un polímero polilactida, un polímero poliglicólido y
un copolímero de polilactida/poliglicólido; o
b) comprende una formulación en una bomba
osmótica.
5. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que el aumento repentino hormonal inducido por
agonista es "agudo sobre crónico", y en el que el agonista de
LHRH se va a administrar a intervalos regulares (por ejemplo,
mensualmente o semanalmente) y el antagonista de LHRH se
coadministra con el agonista de LHRH durante cada intervalo.
6. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que el agonista de LHRH se selecciona de
leuprolida, goserelina, triptorelina, buserelina, nafarelina,
lutrelina, cistorelina, gonadorelina e histerlina.
7. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que el antagonista de LHRH tiene una DE50 para la
liberación de histamina en un ensayo de liberación de histamina
in vitro patrón de
a) al menos 3 \mug/ml o
b) al menos 5 \mug/ml o
c) al menos 10 \mug/ml.
8. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que la dosificación de antagonista de LHRH es
15-300 \mug/kg/día.
9. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que la dosificación es
a) 15-200 \mug/kg/día o
b) 15-100 \mug/kg/día.
10. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que el tratamiento comprende además una segunda
terapia de cáncer de próstata que elimina o destruye tejido tumoral
prostático.
11. El uso según la reivindicación 12, en el que
la segunda terapia de cáncer de próstata se selecciona de
prostatectomía, criocirugía, terapia con radiación externa y
terapia con radiación intersticial.
12. Uso de un antiandrógeno en el uso según
cualquier reivindicación precedente, en el que el medicamento es una
preparación combinada para administrar el antagonista de LHRH, el
agonista de LHRH y el antiandrógeno.
13. El uso de la reivindicación 12, en el que el
antiandrógeno es
a) un antiandrógeno esteroideo; o
b) un antiandrógeno no esteroideo; o
c) seleccionado de flutamida, bicalutamida y
nilutamida.
14. Uso de un inhibidor de la biosíntesis de
esteroides sexuales en el uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que el medicamento es una preparación
combinada para administrar el antagonista de LHRH, el agonista de
LHRH y el inhibidor de la biosíntesis de esteroides sexuales.
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