JP7201694B2 - 非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤 - Google Patents

非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤 Download PDF

Info

Publication number
JP7201694B2
JP7201694B2 JP2020541641A JP2020541641A JP7201694B2 JP 7201694 B2 JP7201694 B2 JP 7201694B2 JP 2020541641 A JP2020541641 A JP 2020541641A JP 2020541641 A JP2020541641 A JP 2020541641A JP 7201694 B2 JP7201694 B2 JP 7201694B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
apalutamide
formulation
approved
prostate cancer
patients
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020541641A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020536965A5 (ja
JP2020536965A (ja
Inventor
モリナ,アルトゥロ
Original Assignee
アラゴン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=62165723&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP7201694(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by アラゴン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド filed Critical アラゴン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド
Publication of JP2020536965A publication Critical patent/JP2020536965A/ja
Publication of JP2020536965A5 publication Critical patent/JP2020536965A5/ja
Priority to JP2022205507A priority Critical patent/JP2023030107A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7201694B2 publication Critical patent/JP7201694B2/ja
Priority to JP2024074713A priority patent/JP2024099817A/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4151,2-Diazoles
    • A61K31/41521,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4151,2-Diazoles
    • A61K31/41551,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/41641,3-Diazoles
    • A61K31/41661,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/41641,3-Diazoles
    • A61K31/41781,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/4261,3-Thiazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/427Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • GPHYSICS
    • G06COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06QINFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G06Q30/00Commerce
    • G06Q30/06Buying, selling or leasing transactions
    • G06Q30/0601Electronic shopping [e-shopping]
    • G06Q30/0607Regulated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Business, Economics & Management (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Accounting & Taxation (AREA)
  • Finance (AREA)
  • Marketing (AREA)
  • Strategic Management (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Business, Economics & Management (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Economics (AREA)
  • Development Economics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

エンザルタミド、アパルタミド、及びダロルタミドからなる群から選択される抗アンドロゲン剤を含有する承認された製剤により非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法が本明細書に開示される。また、エンザルタミド、アパルタミド、及びダロルタミドからなる群から選択される抗アンドロゲン剤を含有する承認された製剤の販売方法又は販売の申し出を行う方法も開示される。
前立腺癌は、診断頻度が2番目に高い癌であり、男性における癌の死因の6位であり、世界中の男性の全ての新たな癌症例の14%(903,500)及び全ての癌死亡の6%(258,400)を占める。前立腺癌の診断から死亡までの過程は、疾患の程度、ホルモン状態、及び検出可能な転移の有無:限局性疾患、放射線療法又は手術後に検出可能な転移なく前立腺特異的抗原(PSA)のレベルが上昇していること、並びに非去勢病期又は去勢病期における臨床的転移に基づいて、一連の臨床段階として最善に分類される。手術、放射線照射、又はこれらの併用は、限局性疾患の患者にとって治癒的なものになり得るが、これらの患者のうちのかなりの割合は、PSAレベルの上昇をエビデンスとする再発性疾患を有し、これはまた、特に高リスク群における転移形成、疾患の終末期への移行をもたらす場合がある。
アンドロゲンの除去は、標準治療であり、概してアウトカム、すなわちPSAの低下、腫瘍が増殖しない安定期、続いて、PSAの上昇及び去勢抵抗性疾患としての再増殖が予測可能である。長年にわたり、ADTは、転移性前立腺癌の患者のための標準治療であった。
去勢抵抗性前立腺癌の分子プロファイリング研究では、一般的に、AR遺伝子増幅又は他の機序によって生じ得る、アンドロゲン受容体(AR)発現の増加が示される。
既存の治療法について、治療において存在し得る欠陥を克服する、次世代ARアンタゴニストが必要とされている。開示される方法は、これら及び他の重要な必要性に関する。
非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する、又はそれの疑いがあるヒト男性に、安全かつ有効な量の少なくとも1つの抗アンドロゲン剤を投与すること、を含む、それからなる、又はそれから本質的になる、方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、非転移性去勢抵抗性前立腺癌は、高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、ヒト男性は、上記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有し、10ケ月以下である前立腺特異抗原倍加時間(PSADT)を有する。更なる実施形態では、上記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性は、癌の治療について少なくとも1つの前治療を受けていたものであり、任意に、癌の治療のための従来の療法剤は、ビカルタミン又はフルタミドである。更なる実施形態では、上記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性は、治療未経験である。他の実施形態では、上記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性は、成人である。
いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤の投与により、ヒト男性の無転移生存の増加がもたらされる。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤の投与により、転移までの時間(TTM)、無増悪生存(PFS)率、病状進行までの時間、全生存(OS)率、又は細胞毒性化学療法の開始までの時間によって測定したときの抗腫瘍活性の改善がもたらされる。他の実施形態では、安全かつ有効量の抗アンドロゲン剤の投与により、有害事象がグレード3以下になる。
いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、第2世代の抗アンドロゲン剤である。特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミド、エンザルタミド、又はダロルタミドである。特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミドである。特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤は、エンザルタミドである。特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤は、ダロルタミドである。
いくつかの実施形態では、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性に安全かつ有効量のアパルタミドを投与すること、を含み、それからなり、又はそれから本質的になり、アパルタミドは、経口投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、毎日投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、継続的な連日投与計画で経口投与される。更なる実施形態では、アパルタミドは、1日当たり約240mgの用量で経口投与される。他の実施形態では、アパルタミドは、約60mgの用量で1日当たり4回経口投与される。
いくつかの実施形態では、アパルタミドは、固体経口剤形で存在する。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、錠剤として製剤される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、ソフトゲルとして製剤される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、ハードシェルカプセル剤として製剤される。
いくつかの実施形態では、エンザルタミドは、固体経口剤形で存在する。いくつかの実施形態では、エンザルタミドは錠剤として製剤される。いくつかの実施形態では、エンザルタミドはソフトゲルとして製剤される。いくつかの実施形態では、エンザルタミドは、ハードシェルカプセル剤として製剤される。
いくつかの実施形態では、ダロルタミドは、固体経口剤形で存在する。いくつかの実施形態では、ダロルタミドは、錠剤として製剤される。いくつかの実施形態では、ダロルタミドは、ソフトゲルとして製剤される。いくつかの実施形態では、ダロルタミドは、ハードシェルカプセル剤として製剤される。
また、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性にアパルタミドを含む承認された医薬製品を投与すること、を含み、それからなり、又はそれから本質的になり、アパルタミドの用量は、
(a)CYP2C8阻害剤、好ましくはゲムフィブロジル若しくはクロピドグレル、又は
(b)CYP3A4阻害剤、好ましくはケトコナゾール若しくはリトナビル、
のうちの1つ以上と同時投与したとき、低減される、方法も本明細書に開示される。
いくつかの実施形態では、アパルタミドは、
(a)主にCYP3A4によって代謝される薬剤、好ましくは、ダルナビル、フェロジピン、ミダゾラム、若しくはシンバスタチン、
(b)主にCYP2C19によって代謝される薬剤、好ましくはジアゼパム若しくはオメプラゾール、
(c)主にCYP2C9によって代謝される薬剤、好ましくは、ワルファリン若しくはフェニトイン、又は
(d)UGTの基質である薬物、好ましくは、レボチロキシン若しくはバルプロ酸、
とは同時投与されない。
更なる実施形態では、アパルタミドは、
(a)P-gp基質の薬剤、好ましくはフェキソフェナジン、コルヒチン、ダビガトランエテキシラート、ジゴキシン、又は
(b)BCRP/OATP1B1基質、好ましくは、ラパチニブ、メトトレキサート、ロスバスタチン、若しくはレパグリニド、
とは同時投与されない。
別の態様では、抗アンドロゲン剤の販売方法であって、抗アンドロゲン剤、例えば、ダロルタミド、エンザルタミド、アパルタミドを流通に乗せること、を含み、それからなり、又はそれから本質的になり、上記抗アンドロゲン剤が、抗アンドロゲン剤を使用して前立腺癌を治療することの指示を含むパッケージ挿入物を含む、方法が、本明細書に記載される。特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミドである。
更なる態様では、抗アンドロゲン剤、例えば、ダロルタミド、エンザルタミド、アパルタミドを含有する承認された製剤の販売方法であって、このような製剤を流通に乗せること、を含み、それからなり、又はそれから本質的になり、このような製剤が、抗アンドロゲン剤を使用して前立腺癌を治療することの指示を含むパッケージ挿入物を含む、方法が、本明細書に記載される。特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミドである。
なおも更なる態様では、抗アンドロゲン剤の販売の申し出を行う方法であって、抗アンドロゲン剤、例えば、ダロルタミド、エンザルタミド、アパルタミドを含有する承認された製剤を流通に乗せること、を含み、それからなり、又はそれから本質的になり、上記抗アンドロゲン剤が、抗アンドロゲン剤を使用して前立腺癌を治療することの指示を含むパッケージ挿入物を含む、方法が、本明細書に開示される。特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミドである。
特定の実施形態では、本発明は、ダロルタミド、エンザルタミド、アパルタミドを含む、それからなる、及び/又はそれから本質的になる、承認された製剤の販売方法であって、このような製剤の販売を、含み、それからなり、又はそれから本質的になり、このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療することの指示を含む、方法に関する。他の実施形態では、製剤は、ANDA製剤又は適応追加申請製剤である。別の態様では、アパルタミドの場合、上記参照リスト薬の製剤添付文書には、アパルタミドの1日用量240mgを挙げ、エンザルタミドの場合、参照列挙された薬物についてのラベルには、エンザルタミドの1日用量160mgを挙げる。ダロルタミドの場合、参照リスト薬の製剤添付文書には、1200mgのダロルルタミドの1日用量を挙げる。
特定の実施形態では、本発明は、アパルタミド、エンザルタミド、ダロルタミドを含む、それからなる、及び/又はそれから本質的になる、承認された製剤の販売の申し出を行う方法であって、このような製剤の販売の申し出を、含み、それからなり、又はそれから本質的になり、このような製剤についての参照リスト薬の製剤添付文書は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療することの指示を含む、方法に関する。他の実施形態では、製剤は、ANDA製剤又は適応追加申請製剤である。
発明の概要、並びに以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読むことで、更に理解される。開示の方法を図示する目的で、図面には、本方法の例示的な実施形態が示されている。ただし、本方法は、ここに開示されている特定の実施形態に限定されるものではない。図面は、以下のとおりである。
ビカルタミド又はアパルタミドによる28日間の治療(ARN509)後の去勢抵抗性LNCaP/AR-Luc異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害を示す。 アパルタミド第III相臨床治験試験計画の概略である。ADT=アンドロゲン除去療法、BICR=盲検下独立中央判定、PSADT=前立腺特異抗原倍加時間、NM-CRPC=非転移性去勢抵抗性前立腺癌である。*は高リスクPSADT≦10ケ月を表す。 米国規制、治療意図母集団についての盲検下独立中央判定(BICR)無転移生存(MFS)のカプラン-マイヤープロットを示す。 ベースライン臨床疾患特性治療意図母集団によって特定される下位群による、米国規制についての盲検下独立中央判定(BICR)無転移生存(MFS)のフォレストプロットである。 病状進行までの時間のカプラン-マイヤープロット、治療意図母集団を示す。 内因性/外因性因子及び他の薬剤のアパルタミドに対する効果を示す。 アパルタミドの、他の薬物の薬物動態に対する効果を示す。
別個の実施形態との関連において明確性のために本明細書に記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態内に組み合わされて提供されてもよいことが理解される。すなわち、明白に不適合であるか又は具体的に除外されない限り、各個々の実施形態は、任意の他の実施形態と組み合わせ可能とみなされ、このような組み合わせは、別の実施形態であるとみなされる。逆に、説明を簡単にするために単一の実施形態との関連において述べられる本発明の異なる特徴が、別々に又は任意の部分的組み合わせとして提供される場合もある。最後に、実施形態は、一連の工程の一部として又はより全般的な構造の一部として記載され得るが、その各工程をそれ自体が独立する実施形態であると考えてもよく、他と組み合わせ可能である。
移行句「備える/含む(comprising)」、「から本質的になる(consisting essentially of)」、及び「からなる(consisting)」は、特許用語において一般的に受け入れられている意味を含意することを意図しており、すなわち、(i)「備える/含む(comprising)」は、「含む」、「含有する」、又は「特徴とする」と同義であり、包括的又は非制限的なものであり、その他の列挙されていない要素又は方法工程を除外するものではなく、(ii)「からなる(consisting of)」は、特許請求の範囲において特定されていない、あらゆる要素、工程、又は成分を除外し、並びに(iii)「から本質的になる」は、特定される材料又は工程、並びに、請求される特許の基本的かつ新しい特徴(複数可)に実質的に影響しないものに、特許請求の範囲を制限する。用語「備える/含む(comprising)」(又はその均等語)で記載される実施形態はまた、実施形態として、「からなる」及び「から本質的になる」という用語で独立して記載されるものを提供する。
リストが提示される場合、特に指定しない限り、そのリストの各個々の要素及びそのリストの全ての組み合わせは別個の実施形態であることを、理解されたい。例えば、「A、B、又はC」として提示される実施形態のリストは、実施形態「A」、「B」、「C」、「A又はB」、「A又はC」、「B又はC」、又は「A、B、又はC」を含むと解釈すべきである。
アンドロゲン受容体(AR)は、ステロイド及び核内受容体スーパーファミリーの一員である。この大きいファミリーのタンパク質の中で、脊椎動物のステロイド受容体は5種類のみが知られており、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、糖質コルチコイド受容体、及び鉱質コルチコイド受容体が挙げられる。ARは、細胞内転写因子として働く可溶性タンパク質である。ARの機能は、アンドロゲンの結合によって制御されており、この結合によって、受容体-タンパク質相互作用、及び受容体-DNA相互作用に影響を及ぼす、受容体の連続的な立体構造変化が起きる。
ARは、アンドロゲン標的組織、例えば、前立腺、骨格筋、肝臓、及び中枢神経系(CNS)で主に発現しており、前立腺、副腎、及び副睾丸で最も発現レベルが高い。ARは、テストステロン及び5-ジヒドロテストステロン(5a-DHT)などの内因性アンドロゲンの結合によって活性化され得る。
アンドロゲン受容体(AR)は、Xql 1-12に位置する110kDの核内受容体であり、アンドロゲンによる活性化を受けると、標的遺伝子の転写を介在し、前立腺上皮細胞の増殖及び分化を調節する。他のステロイド受容体と同様に、非結合型のARは、主に細胞質内に存在し、リガンド結合ドメインとの相互作用によって、熱ショックタンパク質(HSP)複合体と結合している。アゴニストが結合すると、ARは一連の立体構造の変化を起こして、熱ショックタンパク質がARから解離し、変形したARは、二量体化、リン酸化、及び、核移行シグナルによってもたらされる核への移行を受ける。次いで、移行した受容体は、3つのランダムヌクレオチドを間に含む、6ヌクレオチドの半部位コンセンサス配列5’-TGTTCT-3’を特徴とするアンドロゲン応答配列(ARE)と結合し、AR遺伝子の標的のプロモーター又はエンハンサー領域に位置付けられる。他の転写共調節因子(活性化補助因子及び補助抑制因子を含む)及び転写機構の補充によって、ARによって調節される遺伝子発現のトランス活性化を更に確実にする。これらのプロセスの全ては、リガンド結合ドメインにおける、リガンド誘導型立体構造変化によって開始される。
AR機能消失変異を有する遺伝的雄、及び遺伝子操作でARを欠損したマウスで、前立腺が発達しないこと、又は前立腺癌が進行しないことから、ARシグナル伝達は、前立腺などの雄性生殖器の発達及び維持に重要である。この前立腺細胞のARシグナル伝達への依存は、腫瘍性形質転換においても継続する。アンドロゲンの除去(例えば、GnRHアゴニストを用いる)は、引き続き前立腺癌治療の中心である。しかしながら、アンドロゲンの除去は、通常限定された期間において有効であり、前立腺癌は発達して、循環アンドロゲンが低レベルであっても成長能を取り戻す。去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)は、終末期の表現型であり、ほとんど全ての患者が前立腺癌で死亡する。興味深いことに、CRPCのうちのごく一部は、ARシグナル伝達の必要性を回避している一方で、CRPCのほとんどは、多くの場合「アンドロゲン非依存性前立腺癌」又は「ホルモン不応性前立腺癌」と呼ばれるものの、ARシグナル伝達に対するその系統依存性を保持している。
前立腺癌は、米国の男性における癌死の2番目に一般的な原因であり、米国の男性6名につき約1人が、生涯の間にこの疾患であるとして診断される。腫瘍を根絶することを目的とする治療は、男性の30%においてうまくいかず、該当者は再発性疾患を発症する。この疾患は、血漿の前立腺特異的抗原(PSA)の上昇として通常最初に現れ、続いて遠隔部位まで浸潤する。前立腺癌細胞が、増殖及び生存についてアンドロゲン受容体(AR)に依存することを考慮すると、これらの男性は、テストステロンの産生を阻止する薬物(例えばGnRHアゴニスト)を単独で、又は、あらゆる残留テストステロンのARに対する影響と拮抗する抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド)を併用して、治療される。このアプローチは、一部の患者において、PSAの低下及び可視腫瘍の退縮(存在する場合)によって証拠付けられるように有効であるが、この後、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)として再生し、ほとんどの患者が最終的に死亡する。CRPCの分子基準での最近の研究では、CRPSが引き続きARシグナル伝達に依存し、獲得された抵抗のキーとなる機序は、ARタンパク質のレベルの上昇であることが実証されている(Nat.Med,2004,10,33-39)。去勢感受性前立腺癌及び去勢抵抗性前立腺癌における活性を有するAR標的化剤は、この終末期疾患の治療に有望である。
前立腺癌の診断から死亡までの過程は、疾患の程度、ホルモン状態、及び検出可能な転移の有無、限局性疾患、放射線療法又は手術後の検出可能な転移のない前立腺特異的抗原(PSA)の上昇レベル、及び非去勢病期又は去勢病期における臨床的転移に基づいて、一連の臨床病期として最良に分類される。手術、放射線、又は両方の組み合わせは、限局性疾患の患者にとって治癒的になり得るが、これらの患者のうちの有意な割合は、PSAのレベル上昇によって証拠付けられるような再発性疾患を有し、この疾患が、特に高リスク群における転移形成、疾患の終末期の表現型への移行をもたらす場合がある。
アンドロゲンの除去は、標準的治療であり、概して転帰、すなわちPSAの低下、腫瘍が増殖しない安定期、続いて、去勢抵抗性疾患としての再生が予測可能である。去勢抵抗性前立腺癌の分子プロファイリング研究では、一般的に、アンドロゲン受容体(AR)遺伝子の増幅又は他の機構によって生じ得る、AR発現の増加が示される。
抗アンドロゲン剤は、前立腺癌の初期段階での治療に有用である。しかし、前立腺癌は、多くの場合、継続的なアンドロゲン除去又は抗アンドロゲン療法の存在下で疾患が進行する、「ホルモン不応性」の病期に進行する。抗アンドロゲン離脱症候群の症例もまた、抗アンドロゲンによる長期治療後に報告されている。抗アンドロゲン離脱症候群は、一般的に臨床的に観察され、抗アンドロゲン療法の中止時に観察される腫瘍退縮又は症候緩和の観点から定義される。受容体の結合特異性の低下をもたらすAR変異体と、これら抗アンドロゲン剤がアゴニスト作用を示す能力は、少なくとも部分的にこの現象の要因となり得る。例えば、ヒドロキシフルタミド及びビカルタミドはそれぞれ、T877A及びW741L/W741CのAR変異体におけるARアゴニストとして作用する。
ARの過剰発現により去勢抵抗性となった状況の前立腺癌細胞において、ビカルタミドなどの特定の抗アンドロゲン化合物は、アンタゴニスト/アゴニスト特性が混合されていることが実証された(Science,2009 May 8;324(5928):787-90)。このアゴニスト活性は、抗アンドロゲン剤離脱症候群と呼ばれる臨床所見を説明するのに役立つ。この抗アンドロゲン剤離脱症候群では、ARアンタゴニスト剤の投与を受けている男性患者の約30%で、治療継続を中止したときに血清PSAの低下が生じている(J Clin Oncol,1993.11(8):p.1566-72)。
前立腺癌段階
前立腺癌の初期段階では、癌は前立腺に限局されている。これらの初期段階では、治療は、典型的には、前立腺の手術による除去又は前立腺に対する放射線療法のいずれかを伴い、又は一部の患者においては積極的な治療介入はせず確認のみを行う。前立腺癌が限局的なものであり、介入を必要とする初期段階において、手術又は放射線療法は、癌細胞を排除することにより根治的なものである。約30%の場合、これらの処置は失敗し、前立腺癌は、典型的にはPSAレベルの上昇によって証拠付けられるように進行し続ける。これらの早期治療計画後に前立腺癌が進行した男性は、進行性又は再発性前立腺癌を有すると言われる。
前立腺癌細胞は増殖及び生存についてアンドロゲン受容体(AR)に依存することから、進行性前立腺癌を有する男性は、テストステロンの産生を阻止する薬物(例えばGnRHアゴニスト)を単独で使用して、又は、あらゆる残留テストステロンのARに対する影響と拮抗する抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド)を併用して、治療される。これらの治療は、血清テストステロンを去勢レベルまで低減させ、これは概して、ある程度の期間は疾患の進行を遅延させる。このアプローチは、一部の患者において、PSAの低下及び観察され得る腫瘍の退縮によって証拠付けられるように有効である。しかし最終的にはこの後、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)と呼ばれる再生があり、ほとんどの患者が最終的に死亡する。
去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)は、前立腺癌が身体の他の部分に転移したかどうかに応じて、非転移性又は転移性として分類される。
いくつかの実施形態では、第2世代の抗アンドロゲンによる治療の前に、非転移性CRPCを有する男性は、以下を有するものとして特徴付けられる:
1.神経内分泌分化又は小細胞特徴を有さない前立腺の組織学的又は細胞学的に確認された腺癌、転移形成のリスクが高いもの。
2.継続的なアンドロゲン除去療法(ADP)中/精巣摘出後に示される去勢抵抗性前立腺癌。例えば、1週の間隔で、PSAのうちの3つの連続的上昇として特定され、2つが最低点よりも50%上昇し、最終的にはPSA>2ng/mLとなる。
3.無作為化から4週間以内に、及び試験全体にわたって、去勢レベルのテストステロン(<50ng/dL[1.72nmol/L])を維持する。
4.骨スキャン、CT、又はMRIスキャンによると遠隔転移がない。
抗アンドロゲン剤
本明細書で使用するとき、用語「抗アンドロゲン剤」は、体内の正常な反応を示す組織に対するアンドロゲンの生物学的作用を、妨害、つまり阻害することができるホルモン受容体アンタゴニスト化合物の群を指す。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は小分子である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤はARアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤はAR完全アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は第1世代の抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は第2世代の抗アンドロゲン剤である。
本明細書で使用するとき、用語「ARアンタゴニスト」又は「AR阻害剤」は本明細書で互換的に使用され、ARポリペプチドの少なくとも1つの活性を阻害する、つまり低下させる薬剤を指す。例示的なAR活性としては、活性化補助因子の結合、DNAの結合、リガンドの結合、又は核移行が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「完全アンタゴニスト」は、有効濃度において、ARポリペプチドの活性を本質的に完全に阻害するアンタゴニストを指す。本明細書で使用するとき、「部分アンタゴニスト」は、ARポリペプチドの活性を部分的に阻害可能であるが、最高濃度においても完全アンタゴニストではないアンタゴニストを指す。「本質的に完全に」とは、ARポリペプチドの活性の少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又はそれ以上の阻害を意味する。
本明細書で使用するとき、「第1世代の抗アンドロゲン剤」という用語は、野生型ARポリペプチドに対してアンタゴニスト活性を示す薬剤を指す。ただし、第1世代の抗アンドロゲン剤は去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)においてアゴニストとして作用し得るというという点で、第1世代の抗アンドロゲン剤は第2世代抗アンドロゲン剤とは異なる。例示的な第1世代の抗アンドロゲン剤としては、フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「第2世代の抗アンドロゲン剤」という用語は、野生型ARポリペプチドに対して完全なアンタゴニスト活性を示す薬剤を指す。第2世代の抗アンドロゲン剤は、ARの発現レベルが増加している細胞(例えば、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)など)において完全なアンタゴニストとして作用するという点で、第1世代の抗アンドロゲン剤とは異なる。例示的な第2世代の抗アンドロゲン剤としては、4-[7-(6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクト-5-イル]-2-フルオロ-N メチルベンズアミド(別名アパルタミド又はARN-509、CAS番号956104-40-8)、4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(別名MDV3100又はエンザルタミド、CAS番号:915087-33-1)及びRD162(CAS番号915087-27-3)が挙げられる。いくつかの実施形態において、第2世代の抗アンドロゲン剤は、ARポリペプチドのリガンド結合部位で、又はその付近でARポリペプチドに結合する。
Figure 0007201694000001
4-[7-(6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクト-5-イル]-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(アパルタミド)
Figure 0007201694000002
4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(エンザルタミド)
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法において企図される抗アンドロゲン剤は、ダロルタミド、アンドロゲン応答要素へのDNA結合、及び活性化補助因子動員など、ARの核移行を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法において企図される抗アンドロゲン剤は、AR過剰発現の前立腺癌細胞においてアゴニスト活性を示さない。
アパルタミドは、ARのリガンド結合ドメインに直接結合する第2世代の抗アンドロゲン剤であり、核移行、DNAに対するAR結合、及びARの標的遺伝子調節を損ない、それによって腫瘍増殖を阻害し、アポトーシスを促進する。アパルタミドは、ビカルタミドよりも高い親和性でARに結合し、非去勢のホルモン感受性前立腺癌及びビカルタミド耐性ヒト前立腺癌異種移植モデルにおいて、部分的又は完全な腫瘍退縮を誘導する(Clegg et al.Cancer Res.March 15,2012 72;1494)。アパルタミドは、AR過剰発現の状況においてビカルタミドで見られる部分的アゴニスト活性を欠いている。
ダロルタミド、BAY1841788、又はODM-201は、2つのジアステレオマーORM-16497及びORM-16555を含む、ARアンタゴニストである。これは、他の第2世代の抗アンドロゲン剤に対する耐性がある既知のAR変異体に対して、活性を有する。ダロルタミドは、ARに高い親和性で結合し、その後、ARのアンドロゲン誘導型核移行及びAR遺伝子の標的の転写を損ねる。Matsubara,N.,Mukai,H.,Hosono,A.et al.Cancer Chemother Pharmacol(2017)80:1063。
一態様では、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性に、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤を投与すること、を含む、それからなる、又はそれから本質的になる、方法が本明細書に記載される。別の態様では、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性を治療する方法であって、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性に、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤を投与すること、を含む、それからなる、又はそれから本質的になる、方法が本明細書に記載される。以下の開示において、「非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法」は、あるいは、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性を治療する方法として記述され得る。簡潔にするために、各可能な代替物については、詳述しない。
高リスク非転移性CRPC、すなわち、酢酸アビラテロン(ZYTIGA)とプレドニゾンとによる前治療後に進行した、未治療転移性CRPC及び転移性CRPCを有するヒト男性の第II相臨床治験試験では、継続的な連日投与スケジュールで240mgのアパルタミドを経口投与することは、非常によい認容性があり、ロバスト性があり持続性のあるPSA奏効、並びに奏効の証拠をもたらした。化学療法及び酢酸アビラテロンとプレドニゾンとで未治療の転移性CRPCを有する、ただし、標準的なアンドロゲン除去療法を進めてきた全25名の患者(未治療(TN)コホート)、並びに、酢酸アビラテロンとプレドニゾンとでの治療後に進んだ21名の患者(PAコホート)に、継続的な連日投与スケジュールで240mgのアパルタミドを経口投与した。主要な目的は、前立腺癌臨床治験ワーキンググループ(PCWG2)基準によって定義される抗腫瘍活性及びPSA動態を評価することであった。予備的な結果は、TNコホート及びPAコホートのそれぞれ88%及び29%において、ベースラインから>50%以上の、12週のPSA低下を示した。PSAの進行までの時間の平均は、TNコホートについて予備的な12週の期間中に届くものではなく、PAコホートでは16週であった。加えて、(RECISTによる)奏効率は、ベースラインにおいて測定可能な疾患を示すTN患者では63%>であり、アパルタミドの抗腫瘍活性を更に確認した。
非転移性CRPCを有する全47名の患者に、継続的な連日投与スケジュールで240mgのアパルタミドを経口投与した。治療の12週で、患者の91%は、ベースラインと比較してPSAの>50%の低下を有した。24週で、PSAの>50%の低下を有した患者の割合は91%のままであり、PSAの>90%>の低下を有した患者の割合は55%>であり、アパルタミドに対する応答の持続性を確認した。
PSAの進行までの時間の平均は、この観察された期間に届くものではなかった。
特定の用語
本明細書で使用するとき、用語「癌」は、制御なく増殖する傾向があり、いくつかの場合では浸潤(拡散)する傾向がある、細胞の異常な増殖を指す。
本明細書で使用するとき、用語「前立腺癌」は、前立腺の組織学的又は細胞学的に確認された腺癌を指す。
用語「アンドロゲン除去療法(ADT)」は、前立腺癌患者におけるアンドロゲンレベルの、去勢レベルのテストステロン(<50ng/dL)までの低減を指す。このような治療としては、精巣摘出、又はゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト若しくはアンタゴニストの使用を挙げることができる。ADTとしては、外科的去勢(精巣摘出)、及び/又は黄体形成ホルモン-放出ホルモン(「LHRH」)のアゴニストのヒトに対する投与が挙げられる。LHRHアゴニストの例としては、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、及びトリプトレリンパルモ酸塩が挙げられる。医師は、指示、推奨、及び慣行に従ってLHRHアゴニストを処方することができる。これには、約28日~約3ケ月の期間にわたる約0.01mg~約20mgのゴセレリン、好ましくは約28日~約3ケ月の期間にわたる約3.6mg~約10.8mgのゴセレリン;約3日~約12ケ月の期間にわたる約0.01mg~約200mgのロイプロリド、好ましくは約3日~約12ケ月の期間にわたる約3.6mgのロイプロリド;又は約1ケ月の期間にわたる約0.01mg~約20mgのトリプトレリン、好ましくは約1ケ月の期間にわたる約3.75mgのトリプトレリンが挙げられ得る。約12ケ月の期間にわたる約50mgの酢酸ヒストレリンの酢酸ヒストレリン、又は1日当たり約50μgの酢酸ヒストレリンがある。
用語「限局性進行性前立腺癌」は、全ての活性癌細胞が前立腺及び関連器官又は隣接器官(例えば、精嚢、膀胱頸部、及び直腸壁)に限定して現れる、前立腺癌を指す。
用語「高リスク限局性前立腺癌」は、治癒目的での一次療法後に転移又は再発性疾患を発症する可能性の高い、限局性進行性前立腺癌を指す。いくつかの実施形態では、転移形成に関する高リスクは、<20ケ月、<19ケ月、<18ケ月、<17ケ月、<16ケ月、<15ケ月、<14ケ月、<13ケ月、<12ケ月、又は<11ケ月、<10ケ月、<9ケ月、<8ケ月、<7ケ月、<6ケ月、<5ケ月、<4ケ月、<3ケ月、<2ケ月、又は<1ケ月の前立腺特異抗原倍加時間(PSADT)として特定される。いくつかの実施形態では、転移形成に関する高リスクは、<10ケ月の前立腺特異抗原倍加時間(PSADT)として定義される。いくつかの実施形態では、転移形成に関する高リスクは、高いGleasonスコア又は巨大腫瘍を有するものとして規定される。
用語「去勢感受性前立腺癌」は、限局性疾患、生化学的再燃のいずれかとして、又は転移状況において、アンドロゲン除去療法(ADT)に応答する癌を指す。
用語「転移去勢感受性前立腺癌」は、身体の他の領域、例えば、男性の体内の骨、リンパ節、又は他の部分まで浸潤(転移)した、アンドロゲン除去療法(ADT)に応答する癌を指す。
用語「非転移性去勢感受性前立腺癌」は、男性における浸潤(転移)していない、アンドロゲン除去療法(ADT)に応答する癌を指す。いくつかの実施形態では、非転移性去勢感受性前立腺癌は、骨スキャン及びコンピュータ断層撮影(CT)又は磁気共鳴撮像(MRI)スキャンによって評価される。[0089]本明細書で使用するとき、用語「CRPC」は、去勢抵抗性前立腺癌を指す。CRPCは、前立腺癌細胞の増殖を刺激する男性ホルモンの抑制にもかかわらず、増殖を継続する前立腺癌である。
用語「転移去勢抵抗性前立腺癌」は、人体の他の部分に転移した去勢抵抗性前立腺癌を指す。
本明細書で使用するとき、用語「NM-CRPC」は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を指す。いくつかの実施形態では、NM-CRPCは、骨スキャン及びコンピュータ断層撮影(CT)又は磁気共鳴撮像(MRI)スキャンによって評価される。
用語「化学療法で未治療の転移性去勢抵抗性前立腺癌」は、それまでに化学療法薬により治療されていない転移性去勢抵抗性前立腺癌を指す。
用語「酢酸アビラテロン-プレドニゾン治療後の転移去勢抵抗性前立腺癌」は、酢酸アビラテロンで既に治療された転移去勢抵抗性前立腺癌を指す。
いくつかの実施形態では、非転移性去勢抵抗性前立腺癌は、高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌である。用語「高リスクNM-CRPC」は、NM-CRPCを有する男性の、転移が進行する確率が高いことを指す。いくつかの実施形態では、転移形成に関する高リスクは、<20ケ月、<19ケ月、<18ケ月、<17ケ月、<16ケ月、<15ケ月、<14ケ月、<13ケ月、<12ケ月、又は<11ケ月、<10ケ月、<9ケ月、<8ケ月、<7ケ月、<6ケ月、<5ケ月、<4ケ月、<3ケ月、<2ケ月、又は<1ケ月の前立腺特異抗原倍加時間(PSADT)として規定される。いくつかの実施形態では、転移形成に関する高リスクは、<10ケ月の前立腺特異抗原倍加時間(PSADT)として定義される。いくつかの実施形態では、転移形成の高リスクは、局所領域的な再発(例えば、一次腫瘍床、膀胱頸部、吻合部、骨盤リンパ節)を有するものとして特定される。
本明細書で使用するとき、用語「同時投与」などは、選択された療法薬の単一の患者への投与を包含し、薬剤が同じ若しくは異なる投与経路によって、又は同じ若しくは異なる時間で投与される、治療レジメンを含むことが意図される。
本明細書で使用するとき、用語「医薬的組み合わせ」とは、2つ以上の活性成分の混合又は組み合わせから得られる製品を意味し、活性成分の固定された組み合わせ及び非固定の組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」とは、活性成分、例えば、アパルタミド及び共剤の両方が、単一単位又は単一剤形の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定の組み合わせ」とは、活性成分、例えば、アパルタミド及び共剤が、特定の中断時間の制限なしで、同時に、並行的に、又は連続してのいずれかで、別個の単位又は別個の剤形として患者に投与され、このような投与が、ヒトの男性の体内における2つの活性成分の安全かつ有効なレベルを提供することを、意味する。後者はまた、カクテル療法、例えば、3つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
用語「FDHT-PET」は、18F-16P-フルオロ-5a-ジヒドロテストステロン陽電子放出断層撮影を指し、これは、ジヒドロテストステロンに基づくトレーサーを使用する技術であり、患者のアンドロゲン受容体に結合するリガンドの目視評価が可能になる。これを使用して、アンドロゲン受容体指向療法の薬物動態を評価することができる。
用語「継続的な連日投与スケジュール」は、特定の療法薬について休薬日を含まない、当該特定の療法薬の投与を指す。いくつかの実施形態では、特定の療法薬の継続的な連日投与スケジュールは、毎日およそ同時刻に特定の療法薬を投与すること、を含む。
用語「治療する」及び「治療」は、病態に冒された患者の処置を指し、癌細胞を死滅させることにより病態を緩和する作用ばかりでなく、病態の進行の阻害をもたらす作用も指し、進行の速度の低下、進行の速度の停止、病態の寛解、及び病態の治癒を含む。予防措置としての治療(すなわち、予防法)も含まれる。
用語「無転移生存」又は「MFS」は、定義された期間又は死亡にかけて、癌が拡散することなく生存している、治験における被験者の割合を指す。MFSは、通常、治験における組み入れ、無作為化、又は治療の開始からの時間として報告される。MFSを、個体又は治験母集団について報告する。抗アンドロゲン剤によるCRPCの治療の状況において、無転移生存の増加は、偽薬による治療と比較して、いずれが最初に起きるにせよ浸潤を有する癌又は死亡なしとして観察される時間の延長になる。いくつかの実施形態では、無転移生存の増加は、約1ケ月、約2ケ月、約3ケ月、約4ケ月、約5ケ月、約6ケ月、約7ケ月、約8ケ月、約10ケ月、約11ケ月、約12ケ月、約13ケ月、約14ケ月、約15ケ月、約16ケ月、約17ケ月、約18ケ月、約19ケ月、約20ケ月、又は20ケ月超である。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤の投与は、ヒト男性の無転移生存の増加をもたらし、任意に、無転移生存の増加は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する、偽薬により治療したヒト男性の母集団の平均生存率に対するものである。いくつかの実施形態では、無転移生存は、いずれが最初に起きるにせよBICRにより確認される骨若しくは軟組織の遠隔転移又は任意の原因による死亡についての最初の証拠に関する時間までの、無作為化からの時間を指す。
用語「転移までの時間」は、X線写真で検出可能な骨又は軟組織の遠隔転移のBICRにより確認された最初の証拠を示すスキャンの時間までの、無作為化からの時間である。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤の投与は、転移時間(TTM)によって測定される抗腫瘍活性を改善する。
用語「無増悪生存」は、RECIST v1.1に基づくものであり、以下のように定義される:少なくとも1つの測定可能な病変を有する被験者について、進行性疾患は、治験での最小合計を基準として、標的病変直径の合計の少なくとも20%の増加として定義される(これは、治験で最も小さい場合、ベースライン合計を含む)。20%の相対的増加に加えて、合計はまた、少なくとも5mmの絶対増加を示す必要がある。更に、1つ以上の新たな病変の出現もまた、進行とみなされる。CT又はMRIスキャンで観察された測定不能な疾患のみを有する被験者について、明白な進行(全体的な疾患の状態の変化を表すもの)、又は1つ以上の新たな病変の出現は、進行とみなされた。骨スキャンで検出された新たな骨病変について、進行を確認するため、第2の撮像診断法(例えば、CT又はMRI)を必要とした。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤の投与は、無増悪生存率によって測定される抗腫瘍活性を改善する。
用語「病状進行までの時間」は、以下のいずれかにおける(いずれが先に起きるにせよ)、CRFの文書作成までの、無作為化からの時間として定義される:(1)骨格関連事象(SRE)の発症:病的骨折、脊髄圧迫、又は手術による介入若しくは放射線療法の必要性;(2)新たな全身抗がん療法の開始を必要とする疾患関連症状の疼痛の進行又は悪化;又は(3)手術による介入又は放射線療法を必要とする局所領域的な腫瘍の進行に起因する臨床的に有意な症状の発症。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤の投与は、病状進行によって測定される抗腫瘍活性を改善する。
用語「全生存」は、任意の原因による死亡日までの、無作為化からの時間として定義される。解析時に生きている被験者についての生存データは、生存が判明している中で最も直近の日付で打ち切ることとした。加えて、ベースライン情報後に生存していない被験者について、無作為化の日付でデータを打ち切ることとし、追跡調査までに亡くなっている被験者、又は同意を撤回する被験者については、データを、被験者の生存が判明している中で最も直近の日付で打ち切ることとした。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤の投与は、全生存によって測定される抗腫瘍活性を改善する。
用語「細胞毒性化学療法の開始までの時間」は、被験者に施される新たな細胞毒性化学療法の文書作成(例えば、生存追跡調査CRF)までの、無作為化からの時間として定義される。細胞毒性化学療法を始めていない被験者について、細胞毒性化学療法の開始までの時間は、直前の問い合わせ日で打ち切る。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤の投与は、細胞毒性化学療法によって測定される抗腫瘍活性を改善する。
用語「第1の後続療法による無増悪生存(PFS2)」は、第1の後続抗癌療法中の試験依頼者評価による疾患進行(PSA、X線写真、症候、又は任意の組み合わせによるもの)までの、無作為化からの時間として、又は第2の後続抗癌療法の開始前の死亡(任意の原因)までの、無作為化からの時間として(いずれが最初に起きるにせよ)、定義される。後続療法後に文書作成された進行のない被験者については、進行データは、無増悪であることが既知の直近の日付、又は死亡日で打ち切る。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤の投与は、第1の後続療法による測定された無憎悪生存のように、抗腫瘍活性を改善する。
前立腺癌ワーキンググループ(PCWG2)基準によって、前立腺特異的抗原奏効及びPSAの進行までの時間を、MFSの一次解析の時点で評価する。PSAの進行までの時間は、PCWG2によるPSAの進行の基準が満たされる時点までの、無作為化からの時間として計算される。
本明細書で使用するとき、用語「偽薬」は、第2世代の抗アンドロゲン剤を含まない、医薬組成物の投与を意味する。CRPCの治療の状況において、抗アンドロゲン剤又は偽薬を投与されている男性は、GnRHアゴニスト/アンタゴニストの同時投与又は精巣摘出のいずれかによって、去勢レベルのテストステロンを継続して維持する必要がある。
本明細書で使用するとき、用語「生存効果」は、投与される薬物の治験における無作為化の時点から死亡までの、患者の生存の増加を意味する。いくつかの実施形態では、生存効果は、約1ケ月、約2ケ月、約3ケ月、約4ケ月、約5ケ月、約6ケ月、約7ケ月、約8ケ月、約9ケ月、約10ケ月、約15ケ月、約20ケ月、約25ケ月、約30ケ月、約35ケ月、約40ケ月、約45ケ月、約50ケ月、約55ケ月、約60ケ月、約80ケ月、約100ケ月、又は100ケ月超である。
本明細書で使用するとき、用語「疾患進行に関連する症状の遅延」とは、投与された薬物の治験での無作為化時からの、疼痛、尿路閉塞などの症状の発症のまでの時間の増加、及び生活の質に関する検討時間の増加を意味する。
用語「無作為化」は、臨床治験を指すとき、患者が臨床治験に適格であることが確認され、治療群に割り当てられるときを指す。
用語「キット」及び「製造物品」は、同義語として使用される。
用語「被験者」及び「患者」、並びに「ヒト」は、互換的に使用される。
用語「製剤」又は「承認された製剤」は、政府機関、例えば、米国食品医薬品局又は他の国における同様の機関により少なくとも1つの適応症について販売承認された、活性医薬成分を含有する製品である。
用語「参照リスト薬(RLD)」は、新たなジェネリック品が生物学的に同等であることを示すために比較される、製剤である。21 CFR 314.3(b))。これはまた、完成書類に基づいて、すなわち、指令2001/83/ECの項8(3)、10a、10b、又は10cによる品質データ、前臨床データ、及び臨床データの提出に基づいて、通常は適切な生物学的利用能試験の提出による生物学的同等性の実証によって、欧州連合加盟国よる販売認可を付与された医薬製品であり、ジェネリック/ハイブリッド医薬製品についての販売認可の適用にはこの指令を参照する。
米国では、ジェネリックの同等品販売の承認を求める企業は、その略式新薬承認申請(ANDA)においてRLDを参照する必要がある。例えば、ANDA申請者は、以前に承認された製剤、すなわちRLDが安全かつ有効であることについて、FDAの知見に依拠し、とりわけ、提起されるジェネリック製剤がRLDと同じであることについて、特定の方法で実証する必要がある。具体的には、例外を限定的なものとし、ANDAに提出される製剤は、とりわけ、RLDと同じ活性成分、使用条件、投与経路、剤形、強度、及び(特定の許容差を有する)添付文書を有する必要がある。RLDは、掲載された薬物であり、それに対し、ANDA申請者は、その者の提起したANDAの薬物が、他の特性の中でもとりわけ、活性成分、剤形、投与経路、強度、添付文書、及び使用条件に関して同じであることを示す必要がある。電子版オレンジブックには、RLDについての欄及び参照標準についての欄がある。印刷物のオレンジブックでは、RLD及び参照標準は、特定の記号によって特定される。承認された適合性申し立てに基づくANDA(申し立てたANDA)について、参照リスト薬は、概して、承認された適合性申し立てにて参照リストされた薬である。
参照標準は、FDAによって選択された製剤であり、ANDAの承認を求める申請者は、承認に必要なin vivoでの生物学的同等性試験の実施に使用する必要がある。FDAは、概して、ANDA申請者がin vivoでの生物的同等性試験に使用する必要がある、単一の参照標準を選択する。通常、FDAは、参照リスト薬を、参照標準として選択する。しかし、いくつかの事例(例えば参照リスト薬が販売から撤退し、及びそれについてFDAは安全性又は有効性の理由から撤退したものではないと判定した事例、並びにFDAがANDAを参照基準として選択する事例)では、参照リスト薬と参照標準とは、異なることがある。
FDAは、Prescription Drug Product、OTC Drug Product、及びDiscontinued Drug Product Listsにおいて、参照リスト薬を特定する。参照リスト薬として特定された、リスト薬は、ANDAの承認を求める申請者が依拠することのできる、製剤を表す。FDAは、適宜、Prescription Drug Product、OTC Drug Product、及びDiscontinued Drug Product Listsにおいて特定された、参照リスト薬を、定期的に更新することを予定している。
FDAはまた、Prescription Drug Product及びOTC Drug Product Listsにおいても参照標準を特定する。参照標準として特定された、列挙された薬物は、承認に必要な任意のin vivoでの生物学的同等性試験を実施する目的のための適切な比較物に関し、その時点でのFDAの最善の判断を表すものである。
いくつかの事例では、FDAが、掲載された薬物を、参照リスト薬として指定していない場合、このようなリスト薬は、ジェネリック品の競争から保護され得る。申請者が複製を意図する製剤について、FDAが参照リスト薬を設定していない場合、申請し得る者は、その製剤について参照リスト薬を設定するよう、FDAに依頼することができる。
FDAは、その自らの主導で新たな参照標準を選択することがあり、そうすることにより、例えば、参照標準として現在選択されている掲載された薬物が安全性及び効能以外の理由のために販売から撤退された場合に、ジェネリックの薬物の申請が提出され評価され得ることを確実にするのに役立つ。
アパルタミドについてのオレンジブックの掲載は、ERLEADAを、参照リスト薬(RLD)及び参照標準(RL)として掲載している。以下は、ERLEADAについてのオレンジブックの掲載であり、https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/index.cfmにおいて見出すことができる。
(図1)
Figure 0007201694000003
欧州では、申請者は、申請者のジェネリック/ハイブリッド医薬製品について申請の形態で特定し、これは、ANDA、又はsNDA医薬製品、参照医薬製品(製品名、強度、剤形、MAH、最初の認可、加盟国/共同体)と同じであり、以下のようにRLDと同義である:
1.EEAに認可される又は認可されている医薬製品であり、欧州の医薬法制において規定されたデータ保護期間が満了したことを示す根拠として使用されるもの。この参照医薬製品は、データ保護期間の満了を計算する目的で特定されており、ジェネリック/ハイブリッド医薬製品と異なる、強度、剤形、投与経路、又は表示のためのものであってもよい。
2.医薬製品であり、その書類が、ジェネリック/ハイブリッド申請(製品名、強度、剤形、MAH、販売認可番号)において相互参照されるもの。この参照医薬製品は、データ保護期間の満了を計算する目的で特定された、参照医薬製品とは異なる名称で別個の手順により認可されたものでもよい。この参照医薬製品の製品情報は、原則として、ジェネリック/ハイブリッド医薬製品について注意が引かれる製品情報の根拠として機能する。
3.生物学的同等性試験に使用される医薬製品(製品名、強度、剤形、MAH、供給元の加盟国)(適用可能な場合)。
FD&C Actの下での製剤の異なる簡略承認経路であり、FD&C Actの章505(j)及び505(b)(2)(それぞれ、21U.S.C.355(j)及び21U.S.C.23 355(b)(2))に記載されているもの。
FDA(https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM579751.pdf)、その内容が本明細書に参照により組み込まれる)により、NDA及びANDAは、以下の4つのカテゴリーに分割することができる:
(1)「スタンドアロンのNDA」は、FD&C Actの章505(b)(1)の下で提出され章505(c)の下で承認された申請であり、これには、申請者によって実施された若しくは申請者のために実施された、又は申請者が参照又は使用の権利を有する、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っている。
(2)505(b)(2)申請は、FD&C Actの章505(b)(1)の下で提出され章505(c)の下で承認されたNDAであり、これには、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っており、承認に必要な情報のうちの少なくともいくつかは、申請者によって実施されなかった若しくは申請者のために実施されなかった、又は申請者が参照又は使用の権利を入手していない、治験に由来する。
(3)ANDAは、FD&C Actの章505(j)の下で提出され承認された、以前に承認された製剤の複製についての申請である。ANDAは、以前に承認された製剤、すなわち、参照リスト薬(RLD)が安全かつ有効であることの、FDAの知見に依拠する。ANDAには、概して、提起されるジェネリックの製品(a)が、活性成分、使用条件、投与経路、剤形、強度、及び添付文書(特定の許容差を有する)についてRLDと同じであること、及び(b)がRLDと生物学的に同等であることについて、示すための情報が入っている必要がある。提起された製品の安全性及び有効性を立証するために試験が必要である場合、ANDAは、提出することができない。
(4)申請したANDAは、剤形、投与経路、強度、又は活性成分がRLDと異なる種類の薬物についてのANDA(2つ以上の活性成分を有する製品において)であり、FDAが、FD&C Actの章505(j)(2)の下で提出された申し立て(適合性申し立て)に応えて、その研究は提起された製剤の安全性及び有効性を立証するために必要ではないと判定したものである。
ハッチ-ワックスマン修正法の根底にある科学的前提は、FD&C Actの章505(j)の下でANDAにおいて承認された製剤を、そのRLDと治療的に同等であると推定するものである。治療的に同等として分類される製品は、置き換え得るものであり、添付文書にて指定された条件下で患者に投与されたとき、置き換えた製品が所定の製品と同じ臨床効果及び安全性特性をもたらすと、十分に予想される。ANDAとは対照的に、505(b)(2)の申請は、提起される製品の特性に関して、より柔軟なものになる。505(b)(2)の申請は、承認時に参照される列挙された薬物と治療的に同等と格付けされる必要はない。
用語「参照リスト薬と治療的に同等である」とは、製剤が、参照リストされた製剤の、ジェネリックの同等品、すなわち、医薬的同等品であり、したがって、FDAによって参照リストされた製剤と同等のAB療法薬と格付けされ、それにより、実際の又は潜在的な生物学的同等性の問題が、生物学的同等性当量を支持するin vivo及び/又はin vitroでの証拠にて十分に解決されたことを、意味する。
「医薬的同等品」とは、同一量の同一活性薬物成分を、参照リスト薬として含有する、同一の剤形及び投与経路の、製剤を意味する。
FDAは、以下の全般的基準を満たす製品を、治療的に同等として分類する:(1)それらが、安全かつ有効であるとして承認されている;(2)それらが、(a)同一の剤形及び投与経路において同一量の同一活性薬物成分を含有するという点、並びに(b)公定の又は他の適用可能な標準の、強度、品質、純度、及び同一性を満たすという点において、医薬的同等品である;(3)それらが、(a)既知の又は潜在的な生物学的同等性の問題を示さず、許容可能なin vitroでの標準を満たすという点、又は(b)このような既知の又は潜在的な問題を示す場合、適切な生物学的同等性基準を満たすという点において、生物学的に同等である;(4)それらが、適切に標識されている;並びに(5)それらが、Current Good Manufacturing Practice規制に準拠して製造されている。
用語「生物学的に同等」又は「生物学的同等性」は、医薬的同等品又は医薬的代替品における活性成分又は活性部分が、適切に設計された試験において同様の条件下、同一モル用量で投与されるとき、薬物作用部位において利用可能となるまでの率又は程度に有意な差がないことである。FD&C Actの章505(j)(8)(B)は、試験、及び参照リスト薬を、生物学的に同等とみなす、1つの組の条件を記載している:
[試験]薬物の吸収率及び吸収程度は、単回用量若しくは複数回用量のいずれかにて、同様の実験条件下で、治療成分を同一モル用量として投与されたとき、[参照]薬物の吸収率及び吸収程度と有意な差を示すものではない;又は
[試験]薬物の吸収程度は、単回用量又は複数回用量のいずれかにて、同様の実験条件下で、治療成分を同一モル用量として投与されたとき、[参照]薬物の吸収程度と有意な差異を示すものではなく、また[参照]薬物の、薬物の吸収率の差異は意図されたものであり、提起された添付文書にて反映されており、長期使用で有効な身体薬物濃度に到達するのに必須ではなく、薬物に関し医薬的に重要とみなされる。
これらの上記方法が適用可能ではない場合(例えば、血流に吸収されることを意図しない製剤について)、生物学的同等性を実証するために、他の科学的に有効な、in vivo又はin vitroでの試験方法が、適切であることがある。
例えば、生物学的同等性は、特にこのようなin vitroでの試験がヒトのin vivoでの生物学的利用能のデータと相関している場合、in vitroでの生物学的同等性基準を使用して実証され得る。他の状況では、生物学的同等性は、比較臨床治験又は薬物動態試験により実証され得る。
用語「販売」又は「販売する」とは、製剤、例えば、医薬組成物又は経口剤形を販売元から購入者に移転することを意味する。
用語「販売の申し出」とは、製剤、例えば、医薬組成物及び経口剤形について、販売元による購入者への販売の提案を意味する。
投与経路及び医薬組成物
本明細書に記載される療法薬は、任意の好適な要領又は好適な製剤で投与される。療法薬の好適な投与経路としては、経口及び非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内)が挙げられるが、これらに限定されない。全ての製剤は、ヒトへの投与に好適な用量である。医薬組成物の概要は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins 1999)に見出すことができ、このような開示は、本明細書に参照により組み込まれる。
用語「安全かつ有効な量」は、補正後のFederal Food,Drug,and Cosmetic Actに従って、被験者の生物学的系において所望の生物学的奏効又は医薬奏効を、このような奏効の効果を上回るリスクなしで引き出す、活性成分の量を指す(secs.201-902,52 Stat.1040 et seq.,as amended;21 U.S.C.§§321-392)。安全性は、多くの場合、所望の効果を得るのに必要な、活性医薬成分の最大認容用量又は最適用量を決定する、毒性試験によって測定される。
安全性を調べる試験はまた、薬物への暴露がもたらし得る、任意の潜在的な有害な影響の特定を求めるものである。効能は、多くの場合、適切な状況、例えば、厳しく制御された臨床治験において試験された場合、活性医薬成分が偽薬又は他の介入よりも健康効果を示すかどうかを判定することによって、測定される。
製剤、組成物、又は成分に関して、本明細書で使用するとき、用語「許容可能な」とは、ヒト男性の全身的な健康に対する、その製剤、組成物又は成分の、その有害な影響を実質的に上回る有益な効果を意味する。
いくつかの実施形態では、安全かつ有効量の抗アンドロゲン剤の投与により、有害事象がグレード2以下になる。他の実施形態では、安全かつ有効量の抗アンドロゲン剤の投与により、有害事象がグレード3以下になる。他の実施形態では、安全かつ有効量の抗アンドロゲン剤の投与により、有害事象がグレード4以下になる。
いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、固体経口剤形で存在する。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、錠剤として製剤される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、エンザルタミドである。アパルタミド又はエンザルタミドのいずれかを含有する固体経口剤形は、国際公開第2014113260号及び中国特許第104857157号に開示のようにソフトゲルカプセルとして提供されてもよく、これらの各々が参照により本明細書に組み込まれ、又は国際公開第2016090098号、同第2016090101号、同第2016090105号、及び同第2014043208号に開示のように錠剤として提供されてもよく、これらの各々が参照により本明細書に組み込まれる。本発明の固体経口剤形の調剤に好適な技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th edition,edited by AR.Gennaro,1990,Chapter89,and in Remington-The Science,and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,Chapter45に記載されている。
本発明の医薬組成物を調剤するには、従来の医薬配合技術により、活性医薬成分を、医薬担体とよく混合し、この担体は、投与(例えば、経口又は非経口)のために望まれる調剤の形態に応じて、広範な形態をとることができる。医薬的に許容される好適な担体は、当該技術分野において周知である。これらの医薬的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会及び英国薬剤師会によって出版されたThe Handbook of Pharmaceutical Excipientsに見出すことができる。
例えば、再構成又は吸入用の乾燥粉末、顆粒、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、丸剤及び錠剤(各々、速放性、徐放性、及び持続放出性の製剤を含む)などの固体経口調剤において、好適な担体及び添加剤としては、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、滑剤、崩壊剤などが挙げられるが、これらに限定されない。投与が容易であるので、錠剤及びカプセルは最も有利な経口単位剤形であり、この場合、固体医薬担体が使用されることは明らかである。望まれる場合、標準的な技術により、錠剤に、糖衣、ゼラチンコーティング、フィルムコーティング、又は腸溶剤コーティングしてもよい。
好ましくは、これらの組成物は、経口、鼻腔内、舌下、眼内、経皮的、非経口、膣内、乾燥粉末吸入剤、又は他の吸入剤若しくは吸送手段による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル、再構成又は吸入用の乾燥粉末、顆粒、トローチ剤、滅菌溶液又は懸濁液、定量エアロゾル又は液体スプレー、点滴剤、又は坐剤等からの単位剤形である。
これらの製剤は、従来の製剤技術によって製造される。錠剤などの固形医薬組成物を調剤するために、主要な活性成分は、医薬担体、例えば、希釈剤、結合剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、及び滑剤などの従来の錠剤形成成分と混合される。好適な希釈剤としては、デンプン(すなわち、加水分解され得る、トウモロデンプンコシ、小麦デンプン、又はジャガイモデンプン)、ラクトース(顆粒化、噴霧乾燥品、又は無水)、スクロース、スクロース系希釈剤(菓子製造元の糖;スクロース+約7~10重量%の転化糖;スクロース+約3重量%の変性デキストリン;スクロース+約4重量%の転化糖、約0.1~0.2重量%のトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウム)、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース(すなわち、FMC Corp.から入手可能なAVICEL微結晶セルロース)、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物などが挙げられるが、これらに限定されない。好適な結合剤及び粘着剤としては、アカシアガム、グアーガム、トラガントガム、スクロース、ゼラチン、グルコース、デンプン、及びセルロース系のもの(すなわち、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースなど)、水溶性又は分散性結合剤(すなわち、アルギン酸及びその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース[すなわち、Hoechst Celaneselから入手可能なTYLOSE]、ポリエチレングリコール、多糖類酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート、及びアルファ化デンプン)などが挙げられるが、これらに限定されない。好適な崩壊剤としては、デンプン(トウモロコシ、ジャガイモなど)、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、粘土(ケイ酸アルミニウムマグネシウム)、セルロース(架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム及び微結晶セルロース)、アルギネート、アルファ化デンプン(すなわち、コーンスターチなど)、ガム(すなわち、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、及びトラガントガム)、並びに架橋されたポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適な潤滑剤及び粘着防止剤としては、ステアレート(マグネシウム、カルシウム、及びナトリウム)、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウェット(stearowet)、ホウ酸、塩化ナトリウム、DL-ロイシン、カーボワックス4000、カーボワックス6000、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びラウリル硫酸マグネシウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適な滑剤としては、タルク、コーンスターチ、シリカ(すなわち、Cabotから入手可能なCAB-O-SILシリカ、W.R.Grace/Davisonから入手可能なSYLOIDシリカ、及びDegussaから入手可能なAEROSILシリカ)などが挙げられるが、これらに限定されない。甘味剤及び風味剤が、経口剤形の美味性を改善するために、チュアブルの固形剤形に添加されてもよい。更に、着色剤及びコーティングが、薬物の識別を容易にするため又は美的目的で、固形剤形に添加又は付与されてもよい。これらの担体は、医薬的活性物質と共に製剤化され、医薬的活性物質の正確で適切な投与量に治療的放出特性を提供する。
本明細書で提供される医薬組成物における使用に好適な結合剤としては、デンプン、セルロース、及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ポリビニール1ピロリドン、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される医薬組成物における使用に好適な充填剤の例としては、微結晶セルロース、粉末化セルロース、マンニトール、ラクトース、リン酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物における結合剤又は充填剤は、典型的には、医薬組成物又は剤形の約50~約99重量%で存在する。
崩壊剤は、水性環境に暴露されたとき崩壊する錠剤を提供するために、組成物に使用することができる。過度に多くの崩壊剤を含有する錠剤は、保管中に崩壊することがある一方で、過度に少なくしか含有していない錠剤は、所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しないことがある。したがって、活性成分の放出を不利に変更するほど過度に多くなく、また過度に少なくもない、十分な量の崩壊剤を使用して、固体経口剤形を形成する必要がある。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて変化し、当業者であれば容易に認識可能である。典型的な医薬組成物は、約0.5~約15重量%の崩壊剤、特に約1~約5重量%の崩壊剤を含む。本明細書で提供される医薬組成物に使用することができる崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される医薬組成物に使用することができる潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、水素添加植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。潤滑剤は、典型的には、それらが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1重量%未満の量で使用される。
圧縮錠剤製剤は、任意に、色、光保護、及び/又は味覚マスキングを提供するためにフィルムコーティングされていてもよい。錠剤はまた、患者のAPIへの生物学的暴露を最適化又は最大化するために、胃腸管における放出の開始及び/又は速度を調節するようコーティングされていてもよい。
ハードカプセル製剤は、例えばゼラチン、又はヒプロメロースからなるシェルに、アパルタミド又はエンザルタミドのブレンド又は造粒物を充填することによって製造することができる。
ソフトゲルカプセル製剤を製造することができる。
経口使用を意図した医薬組成物は、固体分散製剤、及び本明細書に記載の方法による上記ブレンド材料、並びに医薬組成物製造に関する技術分野に既知の他の方法から調剤することができる。このような組成物は、医薬的に優れた口に合う調剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤、及び防腐剤からなる群から選択される、1つ以上の剤を更に含有してもよい。
錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に好適な無毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合された状態で含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、造粒剤、及び崩壊剤、結合剤、滑剤、潤滑剤、及び酸化防止剤、例えば、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びブチル化ヒドロキシトルエンであってもよい。錠剤は、未コーティングであっても外観を修正するためフィルムコーティングされていてもよく、又は胃腸管における崩壊及び吸収の遅延により長期にわたって作用を持続させるため、機能性コートでコーティングされていてもよい。
経口使用のための組成物はまた、活性成分が不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはデンプンと混合されたカプセル(例えば、ハードゼラチン)として、又は活性成分が液体若しくは半液体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、分画グリセリド、界面活性剤、若しくはオリーブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルとして与えられてもよい。水性懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合された状態で含有する。水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性の粉末及び顆粒によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び1つ以上の防腐剤と混合された活性成分が得られる。本発明の特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、希釈剤系、崩壊剤、塩、潤滑剤、滑剤、及びフィルムコートをそれぞれ、約3重量/重量%~約58重量/重量%、約4重量/重量%~約20重量/重量%、約4重量/重量%~約20重量/重量%、約0.5重量/重量%~約4重量/重量%、約0重量/重量%~約2重量/重量%、及び約1重量/重量%~約5重量/重量%、又はそれぞれ、約18重量/重量%~約40重量/重量%、約7重量/重量%~約15重量/重量%、約7重量/重量%~約18重量/重量%、約1.0重量/重量%~約3.0重量/重量%、約0.1重量/重量%~約1.0重量/重量%、及び約2.0重量/重量%~約4.0重量/重量%の濃度で含む。特定の実施形態では、固体分散製剤は、希釈剤、1つ以上の崩壊剤、潤滑剤、及び滑剤とブレンドされている。例示的なブレンド組成物又は経口剤形は、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、塩化ナトリウム、コロイダルシリカ、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
崩壊剤は、約4重量/重量%~約20重量/重量%、又は約7重量/重量%~約15重量/重量%の濃度で存在してもよい。塩もまた、存在してもよく、それが塩化ナトリウム、塩化カリウム、又はこれらの組み合わせであってもよい。塩と崩壊剤との組み合わせは、最終医薬組成物の約5重量/重量%~約35重量/重量%の濃度で存在する。
特定の実施形態では、コア錠剤の非活性成分は、無水コロイダルシリカ、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース-アセテートスクシネート、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、及びケイ化微結晶セルロースである。他の実施形態では、錠剤は、以下の賦形剤、すなわち、黒色酸化鉄、黄色酸化鉄、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タルク、及び二酸化チタンからなる、フィルムコーティングで仕上げられている。
他の実施形態では、医薬組成物の単回単位投与は、約60mgのアパルタミドを、含む、それからなる、又はそれから本質的になる。いくつかの実施形態では、医薬組成物の単回単位用量の複数回投与は、約60mgのアパルタミドを、含む、それからなる、又はそれから本質的になるものであり、例えば、4回又は個々の単位剤形が、ヒトに投与される。アパルタミドの合計1日用量は、1日当たり約240mgであってもよい。
いくつかの実施形態では、医薬組成物の単回単位用量は、約40mgのエンザルタミドを、含む、それからなる、又はそれから本質的になる。いくつかの実施形態では、医薬組成物の単回単位用量の複数回投与は、約40mgのエンザルタミドを、含む、それからなる、又はそれから本質的になるものであり、例えば、4回又は個々の単位剤形が、ヒトに投与される。エンザルタミドの全1日用量は、1日当たり約160mgであってもよい。
なおも更なる実施形態では、医薬組成物の単回単位用量は、約300mgのダロルタミドを、含む、それからなる、又はそれから本質的になる。いくつかの実施形態では、医薬組成物の単回単位用量の複数回投与は、約300mgのエンザルタミドを、含む、それからなる、又はそれから本質的になるものであり、例えば、2回又は個々の単位剤形が、ヒトに投与される。ダロルタミドの合計1日用量は、1日当たり約1200mgであってもよい。
経口投与のための全ての製剤は、かかるこのような投与に好適な剤形である。
投与方法及び治療レジメン
一態様では、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性に、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤を投与すること、を含む、それからなる、又はそれから本質的になる、アパルタミド又はエンザルタミドが経口投与される、方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、1日2回投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、1日3回投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、1日4回投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、1日おきに投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、毎週投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、週に2回投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、1週おきに投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、継続的な連日投与スケジュールで経口投与される。
本発明の一実施形態では、所望の用量は、単回用量で、若しくは同時に(若しくは短期間に)投与される分割用量で、又は適切な間隔で、例えば、1日当たり2回、3回、4回、又はそれ以上のサブ用量で、与えられるのが好都合である。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、1日1回、同時に(又は短期間に)投与される分割用量で与えられるのが好都合である。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、1日2回等分されて投与される分割用量で与えられるのが好都合である。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲンは、1日3回等分されて投与される分割用量で与えられるのが好都合である。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲンは、1日4回等分されて投与される分割用量で与えられるのが好都合である。
いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、第2世代の抗アンドロゲン剤である。特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤は、エンザルタミド又はアパルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、エンザルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、ダロルタミドである。
概して、ヒトにおける本明細書に記載の疾患又は病状の治療に使用されるアパルタミドの用量は、典型的には、1日当たり10mg~1000mgの範囲である。いくつかの実施形態では、アパルタミド、エンザルタミド、又はダロルタミドは、1日当たり約30mg~1日当たり約1200mgの用量でヒトに経口投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、1日当たり約30mg~1日当たり約600mgの用量でヒトに経口投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、1日当たり約30mg、1日当たり約60mg、1日当たり約90mg、1日当たり約120mg、1日当たり約160mg、1日当たり約180mg、1日当たり約240mg、1日当たり約300mg、1日当たり約390mg、1日当たり約480mg、1日当たり約600mg、1日当たり約780mg、1日当たり約960mg、又は1日当たり約1200mgの用量でヒトに経口投与される。
いくつかの実施形態では、アパルタミドは、1日当たり約240mgの用量でヒトに経口投与される。いくつかの実施形態では、1日当たり240mg超のアパルタミドが、ヒトに投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、1日当たり4回の約60mgの用量でヒトに経口投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、継続的な連日投与スケジュールでヒトに経口投与される。
いくつかの実施形態では、エンザルタミドは、1日当たり約160mgの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、1日当たり160mg超のエンザルタミドが投与される。
いくつかの実施形態では、ダロルタミドは、1日当たり約1200mgの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、1日当たり1200mg超のダロルタミドが投与される。
ヒトにおける疾患又は病状の状態の改善が観察されない特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤の1日用量を増加させる。いくつかの実施形態では、1日1回の投与スケジュールは、1日2回の投与スケジュールに変更される。いくつかの実施形態では、投与される抗アンドロゲン剤の量を増加させるために、1日3回の投与スケジュールが用いられる。
いくつかの実施形態では、ヒトに与えられる抗アンドロゲン剤の量は、疾患又は病状の状態及び重症度、並びにヒトの同一性(例えば、体重)、並びに投与される特定の追加の療法薬(適用可能な場合)などの因子に応じて変化するが、因子はこれらに限定されない。
特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤、例えば、アパルタミド、エンザルタミド、又はダロルタミドの用量は、(a)CYP2C8阻害剤、好ましくはゲムフィブロジル若しくはクロピドグレル、又は(b)CYP3A4阻害剤、好ましくはケトコナゾール又はリトナビルのうちの1つ以上と同時投与される場合、低減される。
いくつかの実施形態では、アパルタミドは、(a)主にCYP3A4によって代謝される薬剤、好ましくは、ダルナビル、フェロジピン、ミダゾラム若しくはシンバスタチン、(b)主にCYP2C19によって代謝される薬剤、好ましくはジアゼパム若しくはオメプラゾール、(c)主にCYP2C9によって代謝される薬剤、好ましくは、ワルファリン又はフェニトイン、又は(d)UGTの基質である薬物、好ましくは、レボチロキシン若しくはバルプロ酸、とは同時投与されない。
更なる実施形態では、アパルタミドは、(a)P-gp基質の薬剤、好ましくはフェキソフェナジン、コルヒチン、ダビガトランエテキシラート、若しくはジゴキシン、又は(b)BCRP/OATP1B1基質、好ましくは、ラパチニブ、メトトレキサート、ロスバスタチン若しくはレパグリニド、とは同時投与されない。
更なる実施形態では、上記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性は、癌の治療のための少なくとも1つの前治療を受けており、任意に、癌の治療のための従来の療法剤は、ビカルタミン又はフルタミドである。更なる実施形態では、上記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性は、治療未経験である。
キット/製品
本明細書に記載の使用方法に使用するための、キット及び物品も記載される。このようなキットは、本明細書に開示される医薬組成物のうちの1つ以上の用量を受容するように区画されたパッケージ又は容器を備える。好適な容器としては、例えばボトルが挙げられる。一実施形態では、容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成される。
本明細書で提供される製造物品には、パッケージング材料が含まれる。医薬製品のパッケージングに使用するためのパッケージング材料としては、例えば、米国特許第5,323,907号、同第5,052,558号、及び同第5,033,252号のものが挙げられる。医薬パッケージング材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、袋、容器、ボトル、並びに選択された製剤及び投与と治療との意図された様式に好適な任意のパッケージング材料が挙げられるが、これらに限定されない。
キットは、典型的には、内容物を掲載するラベル及び/又は使用指示、並びに使用指示を有するパッケージ挿入物を備える。典型的には、一組の指示も備えられる。
一実施形態では、ラベルは容器上にあり、又は容器に付随している。一実施形態では、ラベルを形成する文字、数字、又は他の文字が容器自体に添付され、成形され、又は刻み込まれている場合、ラベルは容器上にあり;ラベルが、例えば、パッケージ挿入物として容器も保持する受容器又は担体内に存在するとき、ラベルは容器に付随している。
一実施形態では、ラベルを用いて、内容物が特定の治療用途に使用されることを、表示する。ラベルはまた、例えば本明細書に記載される方法における内容物の使用方法を表示する。
特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する1つ以上の単位剤形が入っている、パック又はディスペンサー装置にて与えられる。パックは、ブリスターパックなど、金属又はプラスチックのホイルを備える。一実施形態では、パック又はディスペンサー装置には、投与指示が添付されている。一実施形態では、パック又はディスペンサーには、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に関する通知が添付されており、この通知は、ヒト又は動物に投与するための薬物の形態の当該機関による承認を反映している。このような通知は、例えば、処方薬物について米国食品医薬品局によって承認された添付文書、又は承認された製品挿入物である。一実施形態では、適合する医薬担体に処方された本明細書に記載する化合物を含有する組成物も、指定の病状の治療のために調剤され、適切な容器内に入れられ、ラベル付けされる。
販売方法
別の態様では、抗アンドロゲン剤の販売方法であって、抗アンドロゲン剤を流通に乗せること、を含み、それからなり、又はそれから本質的になり、上記抗アンドロゲン剤が、抗アンドロゲン剤を使用して前立腺癌を安全かつ有効に治療することの指示を含むパッケージ挿入物を含む、方法が、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、第2世代の抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、ダロルタミド、エンザルタミド、又はアパルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、ダロルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、エンザルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミドである。
更なる態様では、抗アンドロゲン剤を含有する医薬組成物の販売方法であって、このような医薬組成物を流通に乗せること、を含み、それからなり、又はそれから本質的になり、このような医薬組成物が、抗アンドロゲン剤を使用して前立腺癌を安全かつ有効に治療することの指示を含むパッケージ挿入物を含む、方法が、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、第2世代の抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、エンザルタミド又はアパルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、エンザルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミドである。
なおも更なる態様では、抗アンドロゲン剤の販売の申し出を行う方法であって、抗アンドロゲン剤を流通に乗せること、を含み、それからなり、又はそれから本質的になり、上記抗アンドロゲン剤が、抗アンドロゲン剤を使用して前立腺癌を安全かつ有効に治療することの指示を含むパッケージ挿入物を含む、方法が、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、第2世代の抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、ダロルタミド、エンザルタミド、又はアパルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、ダロルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、エンザルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミドである。
これらの実施例は、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定するものではなく、例示目的のみで提供される。
実施例1:前臨床試験
ARN509(アパルタミド)は、アンドロゲン受容体(AR)のリガンド結合ドメインに直接結合し、核移行及びDNA結合を損なう、次世代の抗アンドロゲン剤である。アパルタミドの作用機序は、アンドロゲン作用の拮抗作用及びARの核移行の阻害、並びにアンドロゲン応答配列へのDNA結合であり、これは、第1世代の抗アンドロゲン剤、ビカルタミドと区別される機序である。ビカルタミドとは異なり、アパルタミドは、CRPCのin vitroでのモデル(例えば、AR過剰発現前立腺癌細胞;LNCaP/AR細胞)において有意なアゴニスト特性を示さない。アンドロゲンドライブ遺伝子の遺伝子転写、PSA、及びTMPRSS2は、アパルタミドによって阻害され、in vitroでのこれらのタンパク質レベルの濃度依存的低減がもたらされる。アパルタミドもまた、CRPC細胞の増殖を低減し、並びにin vitroでアポトーシス及び壊死を増加させた。これらの効果は、CRPCのマウス腫瘍モデルにおいて認められたアパルタミドの抗腫瘍活性によって支持される。これらのモデルでは、アパルタミドは、ビカルタミドよりも優れた用量依存性の腫瘍増殖阻害及び腫瘍退縮を示した。図1は、28日目のビカルタミド及びアパルタミドの腫瘍体積及び血漿濃度(ウォーターフォールプロット上の黒丸)の変化(%)を示す。
アパルタミドは、中程度の分布容積及び高い生物学的利用能を有する低クリアランス分子である(脂質をベースとする製剤を投与したとき)。アパルタミドは、ラット、イヌ、及びヒトの肝S9フラクション及び肝ミクロソームで、最大120分間インキュベートしたとき、非常に低いターンオーバーを有することが見出された。一次生体内代謝産物は、ラット及びイヌにおけるN-ジメチル化及びアミド加水分解によって形成された。in vitroで、CYP3A4は、アパルタミドの代謝に部分的に関与し得る。
アパルタミド及びその一次代謝産物ARN000308(M3)は、最大30μMの濃度の、肝細胞におけるヒトCYP2B6及びCYP3A4の誘導因子である。アパルタミドは、ヒトシトクロムP450アイソフォームCYP2C8の中程度に強力な阻害剤(IC50=13.9μM)であるが、他の主要アイソフォームの弱い阻害剤(IC50>25μM)であり;M3もまた、CYP主要アイソフォームの弱い阻害剤(IC50>25μM)である。
4つの代謝産物が、種間において異なる割合で同定された。4つ全てを、アンドロゲン受容体に対するオンターゲット効果について評価した。代謝産物M1は、ARアンタゴニストとして本質的に不活性であることが見出された一方で、代謝産物M2及びM4のARに対する効力はアパルタミドの約30分の1であった。代謝産物M3は、最も強力なARアンタゴニストであったが、それでもなお効力はアパルタミドの3分の1であった。代謝産物M3は、主要代謝産物とみなされ、半減期がアパルタミドよりも長い。
単回用量及び最大13週の投与での反復用量毒性試験は、オスのSprague Dawley(SD)ラット及びオスのビーグル犬(反復用量試験のみ)にて行われた。1,000mg/kgのアパルタミドの急性投与は、SDラットにおいて十分に忍容され、罹患なし、死亡なし、又は体重若しくは血清化学マーカーに対する有意な影響なしであった。
反復用量毒性試験では、アパルタミドは、SDラットにおいて13週の試験で最大100mg/kg/日、及びビーグル犬において10mg/kg/日の用量で、十分に忍容された。オスのSDラットでは、致死量は、150mg/kg/日以上と認められた。これらの用量で認められた罹患/死亡は、投与の最初の5日以内に発生したが、これらの高用量で生存した動物は、長期間暴露された試験物品に対する認容性が高まったようであった。瀕死の動物において認められた臨床的兆候は、立毛、低体温、呼吸異常、脱水、及び活動減少であった。オスのラットにおける罹患/死亡の原因は、病理学的検査では決定することができなかった。150mg/kg/日以上の用量における重要な臨床的な病理学的変化には、コレステロールの有意な増加(対照から200%超)、赤血球、ヘモグロビン、及びヘマトクリット値の減少、網赤血球、血小板、白血球、リンパ球、好塩基球、及びaPTTの増加が含まれていた。コレステロールの増加は、アパルタミドの抗アンドロゲン活性に起因し、記述された血液学的変化に関与すると考えられる。赤血球の形態検査により、赤血球の外膜に過剰なコレステロールが移動することにより生じる、軽度の溶血性貧血がもたらされていることに合致した変化が明らかになった。医薬的効果もまた、オスの副生殖器(精巣上体、前立腺、精嚢、及びより少ない程度で睾丸)において、50mg/kg/日という低いアパルタミド用量で認められた。150mg/kg/日以上のアパルタミド用量において観察したラットの他の標的器官には、副腎(50mg/kg/日においても)、肝臓、下垂体、甲状腺、脾臓、唾液腺、乳腺、及び胃が含まれていた。唾液腺及び胃を例外として、これらの器官への効果は、アパルタミドの抗アンドロゲン効果に起因するものであるとも考えられ、多くの場合では、ラットの生理機能に対し特異的である。
アパルタミドの13週にわたる1日1回の経口強制投与は、オスのラットにおいて最大100mg/kg/日、すなわち試験した最高用量で、十分に忍容された。抗アンドロゲン化合物の医薬的変化の特性は、副腎、下垂体腺、脾臓、乳腺、精嚢、睾丸、前立腺、及び精巣上体において認められた一方で、脾臓及び骨髄の変化は、軽度の再生性貧血と相関していた。100mg/kg/日の用量レベルは、有害効果が認められないレベル(NOAEL)であるとみなされ、親化合物についての、定常状態(91日目)血漿Cmax及びAUC0-24hの、それぞれ30.1μg/mL及び521μg*h/mLの値と関連していた。
オスのビーグル犬では、人道的安楽死を必要とする発作が、25mg/kg/日以上のアパルタミド用量で、投与を開始して7~14日後に起きた。25mg/kg/日以上のアパルタミドの連日投与により、1週の投与後、8匹の動物のうち3匹で、振戦及び発作が起きた。中枢神経系(CNS)毒性を最初に認めたときの平均アパルタミド濃度は、30.2μg/mLであると測定され、これは、CRPCを有する被験者における反復投与中に測定された、第3相での240mg/kg/日用量での平均アパルタミド定常状態Cmax(7.55μg/mL)よりも約4倍高かった。
非常に高い用量でイヌにおいて認められる痙攣発作は、アパルタミドによるGABA受容体の機能拮抗作用の結果である可能性が高い。これは、他の第2世代ARアンタゴニストで認められたものと同様である。10mg/kg/日の用量は、28日の試験においてNOAELであるとみなされ、13.2μg/mLのアパルタミドCmax及び290μg*h/mLのAUC0-24hと関連していた。他の臨床的な病理学的変化及び標的器官の変化は、試験した全ての用量で、コレステロールの増加(対照と比較して最大50%)、並びに精巣上体、前立腺、及び睾丸に対する効果に限定され、アパルタミドの抗アンドロゲン効果に起因していた。
アパルタミドの13週にわたる1日1回のカプセル投与は、オスのイヌにおいて最大10mg/kg/日、すなわち試験した最高用量で、十分に忍容された。抗アンドロゲン化合物の全体的及び微視的な病理学的変化及び器官重量変化の特性は、下垂体、前立腺、睾丸、及び精巣上体において認められ、これらの変化は回復可能であり、アパルタミドに予想される医薬的効果に起因していた。10mg/kg/日を受けた群における体重の低下成績に基づいて、5mg/kg/日の用量は、NOAELであるとみなされた。親化合物についての、対応する定常状態(91日目)血漿Cmax及びAUC0-24hの値は、それぞれ10.3μg/mL及び202μg*h/mLであった。
実施例2:非転移性(M0)去勢抵抗性前立腺癌を有する男性におけるARN-509の多施設共同無作為化二重盲検偽薬対照第III相試験
主目的
高リスクNM-CRPC(すなわち、≦10ケ月のPSADT)を有する、アパルタミドにより治療した男性のMFSの、偽薬の場合に対する優位性を実証すること。
副次的目的
アパルタミドにより治療したNM-CRPCの男性における以下のパラメータを、偽薬の場合に対し比較すること:転移時間(TTM);無増悪生存(PFS);病状進行までの時間;全生存(OS);細胞毒性化学療法の開始までの時間;並びに安全性及び忍容性。
他の目的
●健康に関係する生活の質及び前立腺癌に特異的な症状の患者報告アウトカム(PRO)を比較すること。
●高リスクNM-CRPCを有する、アパルタミドにより治療した男性の医療資源利用率(medical resource utilization、MRU)を、偽薬の場合に対して比較すること。
●高リスクNM-CRPCを有する、アパルタミドにより治療した男性のPSA奏効率を、偽薬の場合に対して比較すること。
●高リスクNM-CRPCを有する、アパルタミドにより治療した男性のPSA進行時間を、偽薬の場合に対して比較すること。
●高リスクNM-CRPCを有する、アパルタミドにより治療した男性の、第1の後続療法による無増悪生存(PFS2)を、偽薬の場合に対して比較すること。
●アパルタミドの母集団薬物動態(PK)を評価すること。
●選択された臨床現場からの患者のサブセットにおける心室再分極に対するアパルタミドの効果を評価すること。
●アパルタミド治療に対する奏効及び抵抗性を予測する、探索バイオマーカーを評価すること。
試験計画
この試験は、高リスクNM-CRPCを有する被験者における、アパルタミドの、偽薬と比較した多施設共同無作為化二重盲検偽薬対照第3相試験であった。試験は、適格性及び資料を得るための無作為化前の最大35日間のスクリーニング期間、ベースライン測定、二重盲検治療期間(28日間の治療サイクル;継続的投与)、並びに、PFS、生存状態、後続の前立腺癌療法、PRO、及びMRUを監視するための長期追跡調査期間からなるものとした。NM-CRPCを有する全1207名の患者を、2:1の比(アパルタミド群に806名の被験者及び偽薬群に401名の被験者)にて無作為化して、多施設共同二重盲検臨床治験(試験1)において、アパルタミドを1日1回240mgの用量で経口にて、ADT(医薬的去勢又は外科的去勢)と組み合わせて受けさせるか、又は偽薬をADTと共に受けさせるかのいずれかとした。図2に、試験計画の図表を示す。無作為化は、次のように階層化した:
●PSADTは、≦6ケ月対>6ケ月;
●骨温存剤使用:有り対なし;及び
●局所領域的な疾患:N0対N1(すなわち、結節性疾患)。
PSADTの測定が正確かつ一貫したものであることを確認するために、音声自動応答装置(IVRS)により、無作為化の前に現場で入力したPSA値に基づいて、PSADTを計算した(PSA及び時間の自然対数の線形回帰モデルを使用)。骨温存剤の使用及び局所領域的な疾患に関連する因子は、無作為化時に現場の職員によって入力された。緊急ではない安全性の理由のための試験中の治療割り当て非盲検化が、2名の被験者に対して行われた。
組み入れられた患者は、前立腺特異的抗原(PSA)倍加時間(PSADT)≦10ケ月を有していた。外科的に去勢していない全ての患者は、本試験全体にわたってADTを継続的に受けた。患者の73パーセントは、第1世代の抗アンドロゲン剤による前治療を受け;患者の69%は、ビカルタミドを受け、患者の10%は、フルタミドを受けた。全身性コルチコステロイドは、試験エントリにおいて許容されなかった。PSA結果を盲検化し、治療中止には使用しなかった。いずれかの群に無作為化された患者は、盲検下中央画像判定(BICR)によって定義される疾患進行、新たな治療の開始、許容不可能な毒性、又は離脱まで治療を継続することとした。BICRにより確認された遠隔転移性疾患の発症時には、患者に、試験治療中止後の第1の後続治療の選択肢としてZYTIGAを提示した。
試験母集団
試験前にBICRによって判定された検出可能な遠隔転移のX線写真の証拠を有しなかった、18歳以上の男性を試験に適格とした。
含める基準
本試験で組み入れられた被験者は、以下の重要な受諾基準を満たすことが必要とされた:
●神経内分泌分化又は小細胞特徴を有しない前立腺の組織学的又は細胞学的に確認された腺癌であり、PSADT≦10ケ月として規定される転移形成のリスクが高いもの。PSADTは、継続的なADT中に得られた少なくとも3つのPSA値を使用して計算される;
●継続的なADT中に示された去勢抵抗性前立腺癌であり、少なくとも1週の間隔を開けて3つのPSAが上昇し、直近のPSA>2ng/mLであるもの;
●外科的に又は医薬的に、<50ng/dLのテストステロンレベルを有するもの。患者が医薬的に去勢される場合、GnRH類縁体による継続的な投与は、無作為化の少なくとも4週前に開始されている必要があり、試験全体にわたって継続して、去勢レベルのテストステロンまで維持する必要がある;
●骨粗鬆症の治療のために適切な用量及び投与スケジュールでの骨粗鬆症の治療について指示された骨温存剤(例えば、デノスマブ[PROLA]、ゾレドロン酸[RECLAST])による骨量減少防止治療を受けている患者は、無作為化前の少なくとも4週にわたって継続投与されている必要がある;
第1世代の抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド)を受けた患者は、無作為化の前に少なくとも4週ウォッシュアウト期を有し、かつウォッシュアウト期後に継続的な疾患(PSA)進行(PSAの増加)を示す必要がある;
無作為化前の治療又は手術による処置の全ての急性毒性効果がグレード1又はベースラインまで消散している;
●適切な器官機能;
●患者(又は法的に許容可能な代理の者)が、無作為化の前に治験の全ての関連する態様について告知されていることを示す、署名され、データ化された同意文書。
除外基準:
被験者は、予備試験時に以下の重要な基準を満たすと判定された場合、試験に組み入れられなかった:
●中枢神経系(CNS)及び椎骨若しくは髄膜の障害、又は遠隔転移の病歴を含む、BICRにより確認された遠隔転移が存在する。例外:腸骨分岐の下方に位置する短軸(N1)における<2cmの骨盤リンパ節は許容される;
●原発腫瘍(例えば、膀胱三角部の腫瘍閉塞)による、中等度又は重度の尿路閉塞又は水腎症などの、医療介入を必要とする症候性の局所領域的な疾患;
●次世代の抗アンドロゲン剤(例えば、エンザルタミド)による前治療;
●CYP17阻害剤(例えば、酢酸アビラテロン、オルテロネル、ガレテロン、ケトコナゾール、アミノグルテチミド)による前治療;
●アジュバント/ネオアジュバント治療において投与された場合を除く、前立腺癌の化学療法による前治療;
●発作歴又は発作に至り得る病状(例えば、無作為化前1年以内の以前の脳卒中、脳動静脈奇形、シュワン細胞腫、髄膜腫、又は手術又は放射線療法による治療が必要になり得る他の良性のCNS若しくは髄膜疾患);
●発作閾値を低下させることが既知の薬剤、PSAレベルを減少させ得る製品、全身性コルチコステロイド、又は他の実験的治療による並行的療法。
●以下の病状のいずれかの病歴又は証拠:
○無作為化前5年以内の、任意の以前の悪性腫瘍(十分に治療された基底細胞癌若しくは扁平上皮細胞皮膚癌、表在性膀胱癌、又はin situで現在完全寛解の何らかの他の癌以外のもの);
○無作為化前6ケ月以内の以下のうちのいずれか:重度/不安定狭心症、心筋梗塞、症候性鬱血性心不全、動脈又は静脈血栓塞栓イベント(例えば、肺塞栓症、一過性虚血発作を含む脳血管発作)、又は臨床的に有意な心室性不整脈;
○管理不良高血圧症(最高血圧≧160mmHg又は最低血圧≧100mmHg)。管理不良高血圧症の病歴を有する患者は、血圧が抗高血圧治療によって制御される場合に限り許可;
○吸収に影響を及ぼす胃腸障害;
○ヒト免疫不全ウイルス(HIV)などの活性感染症;並びに/又は
○試験依頼者の見解にて、試験手順を遵守するための患者の能力を損ねる、任意の他の病状。
療法又は評価からの被験者の除外:
以下の理由のいずれかのため試験完了前に被験者の参加を中止することがあった:
●疾患進行(BICRにより確認);
●被験者による同意撤回;
●用量の調節により十分に管理することができなかった任意の有害事象(28日間よりも長期の中断には、保証人との話し合いを必要とした);
●追跡調査までの死亡;
●発作の任意の発病;
●試験治療の中止を必要とするプロトコール違反;
●試験手順の非遵守、及び/又は
●保証人による試験の早期終了の要求。
被験者の背景及びベースライン特性:
二千百三十二(2,132)名の被験者は、インフォームドコンセントに署名し、スクリーニングされた。千二百七(1207)名の被験者を無作為化した。不適格な925名の患者のうち、517名の被験者は、スクリーニングでの転移性疾患の存在による不適格であった。以下の患者の背景及びベースラインの疾患特性について、治療群間で釣り合いをもたせた。年齢の中央値は74歳(48~97歳の範囲)であり、患者の26%は80歳以上であった。人種分布は、白人が66%、黒人が5.6%、アジア人が12%、及び他が0.2%であった。両方の治療群において、患者の77パーセント(77%)は前立腺の手術又は放射線療法による前治療の経験があった。患者の大部分は、7以上のGleasonスコアを有していた(81%)。患者の15パーセント(15%)は、試験エントリにおいて<2cmの骨盤リンパ節を有していた。全ての患者は、盲検下中央画像判定(BICR)によって非転移性であることが確認され、試験エントリにおいて、Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status(ECOG PS)性能ステータススコア0又は1を有していた。
用量及び投与
アパルタミド240mg(8×30mgのソフトゲルカプセル、次いで4×60mgの錠剤)又は合致する偽薬を、食品と共に又は食品なしで毎日1回経口服用させた。ソフトゲルカプセルのみで、1日1回のスケジュールで胃腸の問題が起きた場合、被験者は、1日2回の投与レジメン(各期4食)に切り替えることがあった。アパルタミド/偽薬投与が忘れられた場合、これを省き、構成に入れないこととした。この研究の目的のために、治療サイクルは、4週(28日)からなるものとした。
ADTとしてのGnRH類縁体投与の用量及び頻度は、続いてそれぞれのラベルにおける処方に従った。去勢濃度のテストステロン(<50ng/dL)を得て維持していることが臨床的に示された場合、GnRH類縁体又は用量の選択を調整することがあった。
用量の調節
試験中止基準が満たされていなかった場合に限り、被験者内で投与の中断及び/又は低減が許可された。
●任意のグレードの治療関連発作を有すると報告された被験者は、試験薬物を永続的に中止することとした。
●グレード1~2の治療関連有害事象(TEAE)を有すると報告された被験者については、毒性の重症度がグレード1に減少するまで、又はベースラインに戻るまで、試験依頼者の裁量により、短期の治療休止を行うこととした。毒性が再発した場合、次の低減させた用量レベルまでの用量の低減は、試験依頼者の裁量により許容された。
●発作以外のグレード3~4のTEAEを有すると報告された被験者については、毒性の重症度がグレード1に減少するまで、又はベースラインに戻るまで、試験薬物を保留することとした。毒性グレード3以上で再発した場合、アパルタミドの用量を次の低減させた用量レベルまで低減することとした。
●最大2回の用量レベルの低減を許した(240mgから180mgまで:180mgから120mgまで)。
●TEAEにより治療における>28日の遅延を必要とする任意の被験者は、章3.3に記載されている試験治療中止の基準のうちの1つを満たす場合がある。>28日の遅延後の試験治療再開には、保証人との話し合いを必要とした。
試験治療関連毒性のため低減された用量は、概して再増加させることができなかったが、以前の投与レベルに戻す再増加は、保証人(又は指名された者))と相談の上許可されることがあった。
前治療及び併用療法
試験中に被験者が受けた全ての薬剤又は治療、及び投与の理由は、CRF時に記録しないこととした。GnRH類縁体による継続治療又は外科的去勢は、強制的なものであった。限局的な進行又は症状を治療するために、局所領域的な骨盤疾患のための救済放射線治療及び手術による処置(例えば、前立腺の経尿道的切除[TURP]及び尿管ステント留置)は、許された。前立腺癌関連の前治療の詳細を、表1に示す。
Figure 0007201694000004
50%以上の被験者について報告された、共通の併用薬剤としては、鎮痛剤(アパルタミド:61%;偽薬:57%)、レニン-アンジオテンシン系に作用する剤(アパルタミド:55%;偽薬:50%)、及び脂質修飾剤(アパルタミド:50%;偽薬:51%)が挙げられた。
禁忌の療法
発作閾値を低下させること、発作を引き起こすこと、又は両方となることが既知の薬物を、試験治療を受けている間、禁忌とした。他の禁忌の薬剤(除外基準による)としては、薬草(例えば、ノコギリヤシ)及びPSAレベルを低下させ得る非薬草製品;短期使用(≦4週)以外の全身性(経口/IV/IM)コルチコステロイド;任意の他の試験治療薬;並びに固形腫瘍を有する患者における骨格関連事象の予防用に示された剤(例えば、デノスマブ[XGEVA])が挙げられた。骨粗鬆症を予防するための剤(例えば、デノスマブ[PROLIA])の使用は、試験中に許された。5-αレクターゼ阻害剤、エストロゲン、及び任意の他の抗癌療法剤の使用は、試験への登録の少なくとも4週前に中止することとした。
制限される治療
試験依頼者は、併用薬剤、特にCYP3A4により代謝される狭域の治療指数を有する強力なCYP3A4誘導物質又は薬物(アパルタミドはCYP3A4の誘導物質である)、及び強力なCYP2C8阻害剤(例えば、ゲムフィブロジル)との、アパルタミドの薬物-薬物相互作用の可能性について説明を受けていた。アパルタミドとワルファリンとの薬物-薬物相互作用の可能性は、既知のものではなかった。被験者がワルファリンを服用した場合、試験依頼者は忠告を受け、臨床的に必要であればプロトロンビン(PT)/国際標準比(INR)を再評価し、それに応じてワルファリン用量を調整した。加えて、潜在的な抵抗性の機序により、試験治療中の全身性コルチコステロイドの並行使用は推奨されなかった。短期使用(≦4週)は、臨床的に必要とされた場合に許容されたが、その使用は可能な限り早くから漸減する必要があった。
アパルタミドの用量の調節
被験者の大部分は、試験薬剤の十分な処方用量を認容可能であり、アパルタミド群における被験者の79%及び偽薬群における被検者の85%については用量調節されなかった。アパルタミド群における被験者(21%)については偽薬群(15%)と比較して用量低減がより多く報告された。アパルタミド群においては、偽薬群と比較してより多くの被験者が1回の用量低減を有した(8.2%対3.5%)一方で、両方の治療群で同様の割合(それぞれ、13%対11%)の被験者が2回の用量低減を有した。アパルタミド群における被験者の用量低減の最も共通する理由は、有害事象(アパルタミド群:11%対偽薬群:3.3%)であり、一方で「その他」は、偽薬群について最も共通する理由(アパルタミド群:9.7%対偽薬群:12%)であった。アパルタミド群における被験者(34%)については偽薬群(19%)と比較してTEAEによる投与中断がより多く報告された。アパルタミド群においては、偽薬群と比較してより多くの被験者が1回の投与中断を有した(22%対13%)一方で、両方の治療群で同様の割合の被験者が、2回以上の用量低減(2回の投与中断に関しそれぞれ、6.6%対5.3%)を有した。
効能の結果
一次効能解析:無転移生存
効能解析は、ITT母集団を使用して実施し、ITT母集団は、1207名の無作為化された被験者(アパルタミド群に806名の被験者及び偽薬群に401名の被験者)を含んでいた。全ての被験者の生存追跡調査期間の中央値は、20.3ケ月であった。
一次効能のエンドポイントは無憎悪生存(MFS)とし、いずれが最初に起きたにせよ、BICRにより確認された骨若しくは軟組織の遠隔転移又は任意の原因による死亡についての最初の証拠の時間までの、無作為化からの時間として定義した。転移を有しない被験者又は死者の無転移生存データについては、直近の腫瘍評価の日付(又は、ベースライン訪問後に腫瘍評価が行われなかった場合、無作為化の日付)で打ち切った。FDA及びCHMPの指導に基づく打ち切り規則を、MFS分析に適用した(本文書において米国打ち切り規則又は米国による前打ち切り規則と称する)。アパルタミドによる治療は、MFSを有意に改善した。
新たな転移性病変の出現は、疾患の進行を示すものであった。骨スキャンで検出された新たな骨病変について、進行を確認するため、第2の撮像診断法(例えば、CT又はMRI)を必要とした。
アパルタミドは、遠隔転移又は死亡のリスクを72%減少させた。アパルタミドについてのMFSの中央値は41ケ月であり、偽薬については16ケ月であった(図3及び図4を参照されたい)。アパルタミドのMFSに対する治療効果は、全ての下位群にわたって満足のいくものであり、全母集団の結果と一致していた。全ての被験者及び下位群についての、BICRによるMFSの非階層化解析を図4に示す。≦6ケ月のPSA倍加時間を有する被験者についてのMSF(HR=0.29)が、>6ケ月のPSA倍加時間を有する被験者についての結果(HR=0.30)及び全試験母集団についての結果(HR=0.30、非階層化解析)と一致していたことは、注目に値する。加えて、効果はまた、全ての年齢の下位群、N0及びN1の両方の下位群、並びに1つ又は≧2つのホルモン療法による前治療を有する被験者においても認められた。
二次エンドポイント解析
アパルタミド及びADTにより治療した患者は、以下の二次エンドポイントの、転移(TTM)までの時間、無増悪生存(PFS)、及び病状進行までの時間について、ADT単独により治療した患者よりも有意な改善を示した。加えて、全生存(OS)及び細胞毒性化学療法の開始までの時間もまた、改善された(表2を参照されたい)。
Figure 0007201694000005
アパルタミドによる治療は、病状進行のリスクを偽薬の場合と比較して55%、有意に減少させた。観察されたp値(0.00000356)が、有意性についてObrien-Fleming(OBF)効能境界(p=0.00008)と交差していた。(表2及び図5を参照されたい)。
全生存は、アパルタミドの方が偽薬よりも長く、0.700のハザード比(HR)であった(95%CI:0.472、1.038)。p値は0.0742であり、これは統計的有意性に関して予め指定された値を満たすものではなかった。
アパルミタミドにより治療した患者の39パーセント(39%)及び偽薬により治療した患者の70%は、試験治療を中止した。偽薬により治療した患者は、アパルタミドにより治療した患者の場合(56%)と比較してより高い割合(80%)で後続の治療を受けた。進行後生存(PFS-2、第1の後続の治療後の疾患進行又は死亡までの時間として定義されるもの)は、アパルタミドにより治療した患者の場合の方が、偽薬により治療した患者の場合よりも長かった(HR=0.489:95%CI:0.361、0.662;p<0.0001)。
安全性の結果
解析したデータの組
有害事象及び他の安全性データの概要は、アパルタミド又は偽薬のいずれかの少なくとも1回の投与を受けた1201名(アパルタミド群に803名の被験者、及び偽薬群に398名の被験者)の被験者を含む、安全性母集団に基づく。
有害事象
アパルタミド群において、より共通して(>2%)生じた無作為化臨床試験にて報告された最も共通する(≧15%)有害反応は、倦怠感、皮膚の発疹、体重減少、関節痛、及び転倒であった。有害事象による中止は、アパルタミドにより治療した患者の11%及び偽薬により治療した患者の7%について報告された。ADTに追加したアパルタミド対ADTによる偽薬において、患者間の全スコア又はいずれかのサブスケールついて、Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate(FACT-P)のベースライン解析からの変化における統計的に有意な差異は観察されなかった。解析時に、患者の61%はアパルタミドを継続しており、患者の30%は偽薬を継続していた。表3は、アパルタミド群において、偽薬と比較して2%の絶対的頻度増加を起こす有害反応が、特に興味深い事象であったことを示す。
Figure 0007201694000006
1.皮膚の発疹
アパルタミドに関連する皮膚の発疹は、斑状発疹又は斑点状丘疹として最も共通的に記載されている。皮膚の発疹の有害事象は、アパルタミドにより治療した患者では24%、対して偽薬により治療した患者では5.5%について報告された。グレード3の皮膚の発疹(身体表面積[BSA]の>30%を覆うものと定義される)は、アパルタミド治療(5.2%)に対して偽薬(0.3%)で報告された。中毒性表皮壊死(TEN)又はStevens-Johnson症候群(SJS)の事象は報告されなかった。
皮膚の発疹の発症は、アパルタミド治療から平均82日間で起き、患者の81%について発疹の発症から平均60日以内で消散した。使用される薬剤には、限局性コルチコステロイド、全身性コルチコステロイド、及び経口抗ヒスタミン剤が含まれた。皮膚の発疹を有する患者のうち、28%で投与中止が発生し、12%で用量低減が発生した。再挑戦した患者の約半数で、重度のアレルギー反応は生じずに皮膚の発疹が再発した。皮膚の発疹は、皮膚の発疹が生じた患者9%においてアパルタミド治療中止につながった。
2.転倒及び骨折
骨折は、アパルタミドにより治療した患者の11.7%及び偽薬により治療した患者の6.5%について報告された。患者の半数は、両方の治療群において骨折事象前の7日間以内に転倒を経験していた。骨折は、アパルタミドにより治療した患者では15.6%について、対して偽薬により治療した患者では9.0%について報告された。
3.甲状腺機能低下症
甲状腺機能低下症は、4ケ月毎の甲状腺刺激ホルモン(TSH)の評価に基づき、アパルタミドにより治療した患者では8.1%、及び偽薬により治療した患者では2.0%について報告された。グレード3又は4の有害事象はなかった。甲状腺機能低下症は、アパルタミド群では甲状腺補充療法を既に受けている患者の28%、及び偽薬群では患者の5.9%で発生した。甲状腺補充療法を受けていない患者では、アパルタミドにより治療した患者の5.7%、及び偽薬により治療した患者の0.8%で甲状腺機能低下症が発生した。臨床的に必要とされた場合、甲状腺補充療法を開始又は用量調整する必要がある。
4.検査所見の異常
高コレステロール血症は、アパルタミドにより治療した患者の6.1%及び偽薬により治療した患者の1.5%において観察された。高トリグリセリド血症は、アパルタミドにより治療した患者の3.5%及び偽薬により治療した患者の0.8%において観察された。
結論
アパルタミドをADTと併用すると、NM-CRPCを有する患者について、ADT単独の場合と比較して優れた効能を示した。アパルタミド+ADTは、ADT単独の場合と比較して、MFS、TTM、PFS、及び病状進行までの時間を有意に改善した。生存データはMFSについてのこの解析の時点では十分なものではないが、アパルタミド+ADTによる治療は、ADT単独の場合と比較して満足なOSをもたらした。加えて、細胞毒性化学療法の開始までの時間について、説得力のある結果が観察された。PSA奏功率、PSAの進行までの時間、及び第1の後続の療法中の無増悪生存(PFS2)をはじめとする、臨床的に関連するエンドポイントにわたって、有意な改善が一貫して観察された。全身的に無症候である、NM-CRPCを有する男性のこの母集団において、アパルタミドのADTへの追加に由来する、生活の質に影響を及ぼす症状の悪影響又は悪化はなかった。皮膚の発疹、転倒、骨折、及び甲状腺機能低下症の数値増加が小さいことを除き、暴露を調節した場合に、ADTと併用したアパルタミドには、ADTを単独で投与された被験者と比較して、TEAEの発生率に臨床的に意味のある増加はなかった。報告されたTEAEの大部分は、グレード1又は2であり、投与制限がなかった。
グレード3の事象は管理可能であり、高血圧症(両方の治療群において)、及びアパルタミド群において皮膚の発疹(群に分けた用語のとおり)に大きく関連しており、両方の治療群においてTEAEによる治療中止率は低かった(アパルタミド群では11%、対して偽薬群では7%)。まとめると、データは、転移のリスクが高く、NM CRPCを有する被検者の治療に関し、アパルタミド+ADTレジメンの満足な効果-リスクプロファイルを示す。
実施例3:薬力学及び薬物動態
薬力学
心臓電気生理学
QT間隔で1日1回240mgのアパルタミドの効果を、専用QT試験においてCRPCを有する患者にて評価した。ベースラインからの平均QT間隔の変化の差異は、Fridericia補正法に基づいて、定常状態における全ての時点にわたって20ms以下であった。
薬物動態
アパルタミド及びその活性代謝産物の母集団PK解析を実施した。反復1日1回投与後、アパルタミド暴露(Cmax及び濃度曲線下の面積[AUC])は、30~480mgの用量範囲にわたって用量比例的に増加した。1日1回240mgの投与後、アパルタミドの定常状態が4週後に得られ、平均蓄積率は、単回用量に対して約5倍であった。定常状態では、アパルタミドについての平均(CV%)Cmax及びAUC値は、それぞれ6μg/mL(28%)及び100μg.h/mL(32%)であった。アパルタミドの血漿濃度の日内変動は小さく、平均の最高対最低比は1.63であった。反復投与では見かけのクリアランス(CL/F)の増大が観察されており、アパルタミドそのものの代謝作用の誘導によるものである可能性が高い。
定常状態では、主要な活性代謝産物、すなわちN-デスメチルアパルタミドについての平均(CV%)Cmax及びAUC値は、それぞれ5.9μg/mL(18%)及び124μg.h/mL(19%)であった。N-デスメチルアパルタミドは、平均して1.27の最高対最低比を有する定常状態での平坦な濃縮時間プロファイルによって特徴付けられる。反復投与実施後のN-デスメチルアパルタミドについての平均(CV%)AUC代謝産物/親薬物比は、約1.3(21%)であった。
全身暴露、相対的力価、及び薬物動態特性によると、N-デスメチルアパルタミドが、アパルタミドの臨床活性に寄与している可能性が高かった。
吸収
経口投与後、ピーク血漿濃度に達するまでの時間の平均(tmax)は、2時間(範囲:1~5時間)であった。平均絶対的経口生物学的利用能は約100%であり、経口投与後にアパルタミドが完全に吸収されていることを示す。
空腹条件下で及び高脂肪食と合わせての、アパルタミドの健康な患者への投与では、Cmax及びAUCの臨床的に関連する変化は生じなかった。tmaxに達するまでの時間の平均は、食品により約2時間遅延した(図1を参照されたい)[用量及び投与量(2.1)を参照されたい]。
分布
アパルタミドの定常状態における分布の平均見かけ体積は、約276Lである。アパルタミドの分布の体積は身体の水の合計よりも大きく、広範囲の血管外分布を示す。
アパルタミド及びN-デスメチルアパルタミドは、それぞれ96%及び95%が血漿タンパク質に結合し、濃度依存性なく主に血清アルブミンに結合する。
消失
アパルタミドのCL/Fは、単回投与後1.3L/hであり、1日1回の投与後に定常状態で2.0L/hまで増大する。患者におけるアパルタミドの平均有効半減期は、定常状態で約3日である。
代謝作用
14C標識アパルタミド240mgの単回経口投与後、アパルタミド、活性代謝産物、N-デスメチルアパルタミド、及び非活性カルボン酸代謝産物が、血漿中の14Cによる放射能の大部分となり、それぞれ、全14C-AUCのうち45%、44%、及び3%を占める。代謝作用は、アパルタミドを消失させる主要な経路である。アパルタミドは、主にCYP2C8及びCYP3A4によって代謝され、N-デスメチルアパルタミドを形成する。アパルタミド及びN-デスメチルアパルタミドは、カルボキシエステラーゼにより更に代謝され非活性カルボン酸代謝産物を形成する。アパルタミドの代謝作用におけるCYP2C8及びCYP3A4の寄与は、単回投与後に58%及び13%であると推定されるが、定常状態にではそれぞれ40%及び37%に変化する。
排泄
アパルタミドは、主に代謝産物の形態にて、主に尿を介して消失される。放射性標識されたアパルタミドの単回経口投与後、放射能の89%が投与後最大70日で回収された:65%は尿中で回収され(用量の1.2%は未変化のアパルタミドとして、及び2.7%はN-デスメチルアパルタミドとして)、また24%は糞便中で回収された(用量の1.5%は未変化のアパルタミドとして、及び2%はN-デスメチルアパルタミドとして)。
特定の母集団
腎障害、肝障害、年齢、人種、及び他の外因性因子の、アパルタミドの薬物動態に対する効果を、図6にまとめる。アパルタミド及びN-デスメチルアパルタミドの薬物動態の臨床的に有意な差異は、軽度腎障害(eGFR 60~89mL/分/1.73m)若しくは中等度腎障害(eGFR 30~59 mL/分/1.73m)、軽度肝障害(Child-Pugh A)若しくは中等度肝障害(Child-Pugh B)を有する被験者において、18~94歳の範囲の年齢において、又は異なる人種間において観察されなかった。重度の腎障害又は末期腎疾患(eGFR≦29mL/分/1.73m)の潜在的影響は、データ不十分により証明されていない。臨床データ及び薬物動態データは、重度の肝障害を有する患者(Child-Pugh C)に利用可能なものではない。
実施例4:薬物相互作用
薬物相互作用
他の薬剤のアパルタミドに対する影響
1.強力なCYP2C8阻害剤
薬物-薬物相互作用試験において、240mgの単回用量としてアパルタミドをゲムフィブロジル(強力なCYP2C8阻害剤)と共に同時投与した後、アパルタミドのCmaxは21%減少した一方で、AUCは、68%増加した。シミュレーションは、ゲムフィブロジルが、アパルタミドの定常状態のCmax及びAUCを、それぞれ32%及び44%増加させ得ることを示唆している。活性部分(未結合アパルタミド+力価調節未結合活性代謝産物の合計)については、定常状態のCmax及びAUCは、それぞれ19%及び23%増加し得る(図6を参照されたい)。
2.強力なCYP3A4阻害剤
薬物-薬物相互作用試験において、240mgの単回用量としてアパルタミドをイトラコナゾール(強力なCYP3A4阻害剤)と共に同時投与した後、アパルタミドのCmaxは22%減少した一方で、AUCは、投与前と同様であった。シミュレーションは、ケトラコナゾール(強力なCYP3A4阻害剤)が、アパルタミドの定常状態のCmax及びAUCを、それぞれ38%及び51%増加させ得ることを示唆している。活性部分については、定常状態のCmax及びAUCは、それぞれ23%及び28%増加し得る(図6を参照されたい)。
3.CYP3A4/CYP2C8誘導物質
アパルタミドの薬物動態に対するCYP3A4又はCYP2C8誘導物質の効果は、in vivoで評価されていない。シミュレーションは、リファンピン(強力なCYP3A4誘導物質であり中程度のCYP2C8誘導物質)が、アパルタミドの定常状態のCmax及びAUCを、それぞれ25%及び34%減少させ得ることを示唆している。活性部分については、定常状態のCmax及びAUCは、それぞれ15%及び19%減少し得る(図6を参照されたい)。
4.酸低下剤
アパルタミドは、関連する生理学的pH条件下でイオン化可能ではないため、酸低下剤(例えば、プロトンポンプ阻害剤、H受容体拮抗薬、制酸剤)がアパルタミドの溶解度及び生物学的利用能に影響を及ぼすと予想されない。
5.トランスポーターに影響を及ぼす薬物
in vitroで、アパルタミド及びそのN-デスメチル代謝産物は、P-gpの基質であるが、BCRP、OATP1B1、及びOATP1B3の基質ではない。経口投与後にアパルタミドは完全に吸収されるので、P-gpはアパルタミドの吸収を制限するものではなく、したがって、P-gpの阻害又は誘導は、アパルタミドの生物学的利用能に影響を及ぼすと予想されない。
アパルタミドの他の薬剤に対する影響
アパルタミドの、他の薬物の薬物動態に対する効果を、図7にまとめる。
1.主要なCYPアイソフォーム基質
in vitroでの試験は、アパルタミド及びN-デスメチルアパルタミドが、CYP3A4及びCYP2B6の中程度乃至強力な誘導物質であり、CYP2B6及びCYP2C8の中程度の阻害剤であり、並びにCYP2C9、CYP2C19、及びCYP3A4の弱い阻害剤であることを示した。アパルタミド及びN-デスメチルアパルタミドは、治療に関連する濃度ではCYP1A2及びCYP2D6に影響を及ぼさない。カクテルアプローチを使用した薬物-薬物相互作用試験において、アパルタミドの、単回経口用量の感受性CYP基質との同時投与は、ミダゾラム(CYP3A4基質)のAUCの92%の減少、オメプラゾール(CYP2C19基質)のAUCの85%の減少、及びS-ワルファリン(CYP2C9基質)のAUCの46%の減少をもたらした。アパルタミドは、CYP2C8基質への暴露において臨床的に意味のある変化を引き起こさなかった(図7を参照されたい)。
2.P-gp、BCRP、及びOATP1B1の基質
アポルタミドは、P-gp、及びBCRP/OATP1B1の弱い誘導物質であると、臨床的に示された。カクテルアプローチを使用した薬物-薬物相互作用試験において、アパルタミドの、単回経口用量の感受性トランスポーター基質との同時投与は、フェキソフェナジン(P-gp基質)のAUCの30%の減少、及びロスバスタチン(BCRP/OATP1B1の基質)のAUCの41%の減少をもたらしたが、Cmaxには影響を有していなかった(図7を参照されたい)。
3.UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)基質
アパルタミドによるCYP3A4の誘導は、UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)がまた、核プレグナンX受容体(PXR)の活性化を介して誘導され得ることを、示唆している。アパルタミドの、UGTの基質である薬剤との併用投与は、これらの薬剤への暴露の低下をもたらし得る。
4.OCT2、OAT1、OAT3、及びMATEの基質
in vitroでのデータに基づいて、アパルタミド及びそのN-デスメチル代謝産物による、有機カチオントランスポーター2(OCT2)、有機アニオントランスポーター3(OAT3)、及び多剤毒素排出体(MATE)は、除外することができない。有機アニオントランスポーター1(OAT1)のin vitroでの阻害は観察されなかった。シミュレーションは、アパルタミドが、メトホルミン(OCT2/MATEの基質)及びベンジルペニシリン(OAT3基質)への暴露において、臨床的に意味のある変化を引き起こさないことを示唆している(図7を参照されたい)。
実施例5:非臨床的毒性
発癌、変異誘発、生殖障害
アパルタミドの発癌能を評価するための長期動物試験は実施しなかった。アパルタミドは、細菌を用いる復帰突然変異(Ames)試験において変異を誘発せず、in vitroでの染色体異常試験、in vivoでのラット小核アッセイ、又はin vivoでのラットコメットアッセイのいずれにおいても遺伝毒性がなかった。
オスの生殖能力は、アパルタミドの薬理活性と整合した反復投与毒性試験における知見に基づくと、アパルタミドによる治療によって損なわれる可能性が高い。オスのラット(最大26週)及びイヌ(最大39週)における反復投与毒性試験において、生殖系における萎縮症、無精子症/精子減少症、変性及び/若しくは過形成、又は肥大が、ラットにおいて≧25mg/kg/日(AUCに基づきヒトの暴露の1.4倍)及びイヌにおいて≧2.5mg/kg/日(AUCに基づきヒトの暴露の0.9倍)で観察された。
オスのラットにおける生殖能力試験において、精子濃度の減少及び精子運動性の低下、交尾及び受精率減少(未処置のメスとの交配時)、それらと共に副生殖腺及び精巣上体の重量減少が、≧25mg/kg/日での4週の投与(AUCに基づきヒトの暴露におよそ等しい)後に観察された。オスのラットに対する効果は、直近のアパルタミド投与から8週後に回復可能であった。
実施例6:アパルタミドの製剤
アパルタミド/合致する偽薬を、最初に非水性液体系溶液として製剤し、これを、30mgの強度、サイズ18のソフトゲルの楕円形カプセル(ARN-509ソフトゲルカプセル、30mg)に充填した。カプセルは、透明乃至濁っており、淡黄色乃至黄色であった。アパルタミド/合致する偽薬の各30mgのカプセルには、以下の不活性成分:ビタミンEd-α-トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート1000NF(ビタミンE TPGS)、ポリエチレングリコール400NF/EP(PEG400)、グリセロールモノカプリロカプレートEP(Capmul MCM)、カプリロカプロイルマクログリセリドNF/EP(Acconton MC8-2)、ゼラチンNF/EP(195Acid Bloom)、50:50のソルビトール/グリセリンブレンドUSP/EP、精製水USP/EP、中鎖トリグリセリドNF/EP(分留ココナッツ油)、及びレシチン、未漂白NF(Capsulecゲル60)を入れた。ゼラチン195Acid BloomNF/EPは、ウシの起始部由来であり、FDAの産業に関する指導「The Sourcing and Processing of Gelatin to Reduce the Potential Risk Posed by Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE) in FDA-regulated Products for Human Use(September 1997)」に従って認証されたものである。偽薬カプセルのサイズ、色、及び形状を活性試験薬物と合致させることにより、試験を盲検に維持した。
アパルタミド/偽薬ソフトゲルカプセルを、カプセルに関する安定性の問題、及び被験者にとって大きなカプセルの負担により、錠剤(市販製剤)で置き換えた(錠剤4に比べカプセル8)。試験に新たに組み入れた被験者は、錠剤のみを受けたが、修正時点で進行中の被験者については、カプセルから錠剤に切り替えた。アパルタミド錠剤には、60mgのアパルタミド及び以下の不活性成分:ヒドロキシプロピルメチルセルロース-アセテートスクシネート(HPMC-AS)、無水コロイダルシリカ、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、及びステアリン酸マグネシウムを入れた。市販のOPADRYコーティング粉末をフィルムコーティングに使用した。この粉末はポリビニルアルコール(部分的に加水分解されたもの)、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、及び着色剤黄色酸化鉄及び黒色酸化鉄(E172)から構成されていた。これは、出資者の責任の下で製造及び提供されたものである。偽薬錠剤のサイズ、色、及び形状を活性試験薬物と合致させることにより、試験を盲検に維持した。
実施例7:最終的にFDAに承認された製剤添付文書
FDAは、アパルタミドに関し参照リストされた製剤であり参照標準である、ERLEADA(商標)(アパルタミド)について、2018年2月14日に、以下の製剤添付文書を承認した。
処方情報のハイライト
これらのハイライトは、ERLEADAを安全かつ有効に使用するのに必要な全ての情報を含むものではない。ERLEADAの全処方情報を参照されたい。
経口使用のためのERLEADA(商標)(アパルタミド)錠剤
米国初期承認-2018
----------------適応症及び用法----------------
ERLEADAは、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者の治療のためと示されたアンドロゲン受容体阻害剤である。(1)
----------------用量及び投与----------------
ERLEADA240mg(60mgの錠剤4つ)を1日1回経口投与。錠剤全部を飲み込む。ERLEADAは、食品と共に服用しても、食品なしで服用してもよい。(2.1)
また、患者に、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)類縁体を並的に受けさせ、又は両側精巣摘出する。(2.1)
----------------剤形及び強度----------------
錠剤60mg(3)
------------------禁忌------------------
妊娠(4.8.1)
--------------警告及び使用上の注意--------------
●転倒及び骨折が、それぞれ、ERLEADAを受けた患者の16%及び12%において起きた。骨折及び転倒リスクについて患者を評価し、患者を骨標的化剤により、確立された指針に従って治療する。(5.1)
●発作が、ERLEADAを受けた患者の0.2%において起きた。治療中に発作を発症する患者において、ERLEADAを永続的に中止する。(5.2)
-----------------有害反応-----------------
最も共通する(≧10%)有害反応は、倦怠感、高血圧、発疹、下痢、悪心、体重減少、関節痛、転倒、ほてり、食欲減退、骨折、及び末梢浮腫である。(6.1)
疑わしい有害反応を報告するためには、Janssen Products,LP(1-800-526-7736(1-800-JANSSEN)、又はFDA(1-800-FDA-1088若しくはwww.fda.gov/medwatch.)に連絡する。
----------------薬物相互作用----------------
●CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9、UGT、P-gp、BCRP、又はOATP1B1の感受性基質である薬剤との併用は、これらの薬剤の活性の減少をもたらし得る。(7.2)
-------------特定の母集団における使用-------------
●生殖能力がある女性及び男性:生殖能力がある女性配偶者を持つ男性に、有効な避妊具の使用を助言する。(8.3)
患者相談情報及びFDAにより承認された患者の添付文書ついては、17を参照されたい。
改訂:02/2018
----------------------------------------
全処方情報:内容
1 適応症及び用法
2 用量及び投与
2.1 推奨用量
2.2 用量の調節
3 剤形及び強度
4 禁忌
5 警告及び使用上の注意
5.1 転倒及び骨折
5.2 発作
6 有害反応
6.1 治験経験
7 薬物相互作用
7.1 他の薬物のERLEADAに対する影響
7.2 ERLEADAの他の薬物に対する影響
8 特定の母集団における使用
8.1 妊娠
8.2 授乳
8.3 生殖能力がある女性及び男性
8.4 幼児への使用
8.5 老齢者への使用
10 過剰投与
11 性状
12 臨床薬理学
12.1 作用機序
12.2 薬力学
12.3 薬物動態
13 非臨床的毒性
13.1 発癌、変異誘発、生殖障害
14 臨床試験
16 供給/保管/取扱いの方法
17 患者相談情報
全処方情報から省略された章又は下位の章は、掲載されていない。
----------------------------------------
全処方情報
1 適応症及び用法
ERLEADAは、非転移性去勢抵抗性前立腺癌(NM-CRPC)を有する患者の治療のためと示されている。
2 用量及び投与
2.1 推奨用量
ERLEADAの推奨用量は、240mg(60mgの錠剤4つ)の1日1回経口投与である。錠剤全部を飲み込む。ERLEADAは、食品と共に服用しても、食品なしで服用してもよい。
また、患者に、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)類縁体を並行的に受けさせ、又は両側精巣摘出する。
2.2 用量の調節
患者にグレード3以上の毒性又は認容不可能な副作用が生じた場合、症状がグレード1以下又は元のグレード以下に改善されるまで投与を保留し、次いで、許可された場合、同じ用量又は低減された用量(180mg又は120mg)で再開する。
3 剤形及び強度
錠剤(60mg):わずかな黄味乃至灰緑色の楕円でフィルムコーティングされた錠剤、一方の側で「AR60」と凹印加工されたもの。
4 禁忌
妊娠
ERLEADAは、胎児に害をもたらす恐れ及び潜在的に流産を引き起こす恐れがある[特定の母集団における使用(8.1)を参照されたい]。
5 警告及び使用上の注意
5.1 転倒及び骨折
転倒及び骨折が、ERLEADAを受けた患者において発生した。骨折及び転倒のリスクについて患者を評価する。骨折のリスクがある患者を、確立された治療指針に従って監視及び管理し、骨標的化剤の使用を考慮する。
無作為化試験(SPARTAN)において、転倒は、ERLEADAにより治療した患者の16%において生じたのに対し、偽薬により治療した患者では9%において生じた。転倒は、意識喪失又は発作に関連するものではなかった。骨折は、ERLEADAにより治療した患者の12%、及び偽薬により治療した患者の7%において起きた。グレード3~4の骨折は、ERLEADAにより治療した患者の3%、及び偽薬により治療した患者の1%において起きた。骨折が起きるまでの時間の平均は、ERLEADAにより治療した患者については314日(範囲:20~953日)であった。骨標的化剤による骨粗鬆症の通常の骨密度評価及び治療は、SPARTAN試験においては行われなかった。
5.2 発作
ERLEADAを受けた患者において発作が起きた。治療中に発作を発症する患者において、ERLEADAを永続的に中止する。抗てんかん薬がERLEADAによる発作を防止するかどうかは、知られていない。ERLEADAを受けている間に発作を発症するリスク、及び突然の意識喪失が自身又は他者に対する危害を引き起こす恐れの任意のアクティビティに参加するリスクを患者に忠告する。
無作為化試験(SPARTAN)において、ERLEADAにより治療した2名の患者(0.2%)が、発作を経験していた。発作は、ERLEADAの開始から354~475日後に起きた。発作は、偽薬により治療した患者においては起きなかった。発作の病歴、発作の素因を有する患者、又は発作閾値低下若しくは発作誘発が既知の薬物を受けている患者を除外した。発作を経験した患者にERLEADAを再投与することに、臨床経験はない。
6 有害反応
以下は、添付文書の他の章でより詳細に論じられている。
●転倒及び骨折[警告及び使用上の注意(5.1)を参照されたい]。
●発作[警告及び使用上の注意(5.2)を参照されたい]。
6.1 治験経験
治験は、広範に変化する条件下で実施されるので、薬物の臨床治験において観察される有害反応率は、別の薬物の臨床治験における率と直接比較することができず、実際に観察された率を反映していない場合がある。
SPARTAN、無作為化(2:1)二重盲検偽薬対照多施設共同臨床試験には、非転移性去勢抵抗性前立腺癌(NM-CRPC)を有する患者を組み入れた。この試験において、患者は、毎日240mgの用量のERLEADA、又は偽薬のいずれかを受けた。SPARTAN試験における全ての患者は、併用のゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)類縁体を受け、又は両側精巣摘出を受けた。暴露の期間の中央値は、ERLEADAを受けた患者において16.9ケ月(範囲:0.1~42ケ月)、及び偽薬を受けた患者において11.2ケ月(範囲:0.1~37ケ月)であった。
全体として、ERLEADAにより治療した患者のうち8名(1%)が有害反応により死亡した。死亡の理由は、感染症(n=4)、心筋梗塞(n=3)、及び脳溢血(n=1)であった。偽薬により治療した患者のうち1名(0.3%)が、心停止(n=1)の有害反応により死亡した(n=1)。ERLEADAは、患者の11%において、有害反応(最も共通的には発疹(3%))により中止された。ERLEADAの投与中断又は低減につながる有害反応が、患者の33%において発生し、最も共通するもの(>1%)は、発疹、下痢、倦怠感、悪心、嘔吐、高血圧、及び血尿であった。重度の有害反応が、ERLEADAにより治療した患者の25%及び偽薬を受けた患者における23%で発生した。最も共通する重度の有害反応(>2%)は、ERLEADA群においては骨折(3%)、及び偽薬群においては尿閉(4%)であった。
表1は、SPARTANにおけるERLEADA群の≧10%において発生する有害反応は頻度が2%の絶対数であり、偽薬の場合と比較して増加していることを示す。表2は、患者の≧15%において発生する、及びERLEADA群において偽薬の場合と比較してより高頻度(>5%)で発生する、検査所見の異常を示す。
Figure 0007201694000007
ERLEADAにより治療した患者の2%以上において発生する更なる臨床的に有意な有害反応には、甲状腺機能低下症(8.1%、対して偽薬で2%)、掻痒症(6.2%、対して偽薬で2%)、虚血性心臓疾患(3.7%、対して偽薬で2%)、及び心不全(2.2%、対して偽薬で1%)が含まれていた。
Figure 0007201694000008
発疹
SPARTANにおいて、ERLEADAに関連する発疹は、斑状(macular)発疹又は斑点状(maculo)丘疹として最も共通的に記載されている。発疹の有害反応は、ERLEADAにより治療した患者の24%について報告されたのに対し、偽薬により治療した患者では6%について報告された。グレード3の発疹(身体表面積[BSA]の>30%を覆うものと定義される)は、ERLEADA治療(5%)に対して偽薬(0.3%)として報告された。
発疹の発症は、平均82日間のERLEADA治療で発生した。発疹は、患者の81%において、発疹の発症から平均60日間(範囲:2~709日)以内で消散した。ERLEADAにより治療した患者の4名(4%)は、発疹の治療のために全身性コルチコステロイドを受けた。ERLEADAに再挑戦した患者の約半数で発疹が再発生した。
甲状腺機能低下症
甲状腺機能低下症は、4ケ月毎の甲状腺刺激ホルモン(TSH)の評価に基づき、ERLEADAにより治療した患者では8%、及び偽薬により治療した患者では2%について報告された。TSHの増加は、ERLEADAにより治療した患者の25%及び偽薬により治療した患者の7%において生じた。平均発症日数は113日であった。グレード3又は4の有害反応はなかった。甲状腺補充療法を、ERLEADAにより治療した患者の7%において開始した。臨床的に必要とされた場合、甲状腺補充療法を開始又は用量調整する必要がある[薬物相互作用(7.2)を参照されたい]。
7 薬物相互作用
7.1 他の薬物のERLEADAに対する影響
強力なCYP2C8又はCYP3A4の阻害剤
CYP2C8又はCYP3A4の強力な阻害剤の同時投与は、活性部分(未結合のアパルタミド+力価を調節した未結合のN-デスメチル-アパルタミドの合計)の定常状態暴露を増加させると予測される。しかし、初期用量の調整は必須ではなく、忍容性に基づいてERLEADA用量を低減する[用量及び投与(2.2)を参照されたい]。CYP2C8又はCYP3A4の軽度又は中程度の阻害剤は、アパルタミドの暴露に影響を及ぼすとは予想されない。
7.2 ERLEADAの他の薬物に対する影響
CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、及びUGTの基質
ERLEADAは、ヒトにおいて、CYP3A4及びCYP2C19の強力な誘導物質であり、CYP2C9の弱い誘導物質である。ERLEADAの、CYP3A4、CYP2C19、及びCYP2C9によって主に代謝される薬剤との併用は、これらの薬剤への暴露低下をもたらし得る。これらの薬剤の代替物は、可能な場合に推奨され、又は薬剤が継続された場合に活性低下について評価するものである。ERLEADAの、UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)の基質である薬剤との併用投与は、暴露減少をもたらし得る。UGTの基質をERLEADAと併用投与すること、及び活性低下について評価することが必要である場合、注意する[臨床薬理学(12.3)を参照されたい]。
P-gp、BCRP、又はOATP1B1の基質
アパルタミドは、P-糖タンパク質(P-gp)、乳癌耐性タンパク質(BCRP)、及び有機アニオントランスポーターポリペプチド1B1(OATP1B1)の弱い誘導物質であることが、臨床的に示された。定常状態では、アパルタミドは、フェキソフェナジン(P-gp基質)及びロスバスタチン(BCRP/OATP1B1の基質)への血漿暴露を低減した。ERLEADAの、P-gp、BCRP、又はOATP1B1の基質である薬剤との併用は、これらの薬剤への暴露低下をもたらし得る。P-gp、BCRP、又はOATP1B1の基質をERLEADAと併用投与すること、及び薬剤が継続された場合に活性低下について評価することが必要である場合、注意する[臨床薬理学(12.3)を参照されたい]。
8 特定の母集団における使用
8.1 妊娠
リスクの概要
ERLEADAは、妊婦における使用が禁忌とされる。これは、薬物が、胎児に害をもたらす恐れ及び潜在的に流産を引き起こす恐れがあるためである。ERLEADAは、女性に使用するためのものとして示されていないため、動物での胚-胎児発生毒性試験は、アパルタミドで実施されなかった。妊婦におけるERLEADAの使用についてのヒトのデータはない。その作用機序により、ERLEADAは、妊娠中に投与されたときに、胎児に害をもたらす恐れがある。
8.2 授乳
リスクの概要
ERLEADAは、女性に使用するためのものとは示されていない。ヒトの母乳におけるアパルタミド若しくはその代謝産物の存在、母乳で育てられている小児に対する効果、又は母乳の分泌に対する効果についてのデータはない。
8.3 生殖能力がある女性及び男性
避妊
男性
作用機序及び動物の生殖試験における知見に基づいて、生殖能力がある女性配偶者を持つ男性患者に、治療中及びERLEADAの直近の投与後3ケ月にわたって有効な避妊具を使用するよう忠告する。[特定の母集団における使用(8.1)を参照されたい]。
不妊
男性
動物試験に基づくと、ERLEADAは、生殖能力がある男性における妊孕性を損ねる恐れがある[非臨床毒性(13.1)を参照されたい]。
8.4 幼児への使用
幼児患者におけるERLEADAの安全性及び有効性は、確率されていない。
8.5 老齢者への使用
SPARTANにおいてERLEADAを受けた803名の患者のうち、患者の87%は65歳以上であり、49%は75歳以上であった。グレード3~4の有害反応は、ERLEADAにより治療した65歳以上の患者の46%(323/697)及び75歳以上の患者の51%(197/391)において発生し、比較すると偽薬により治療した65歳以上の患者の35%(124/355)及び75歳以上の患者の37%(70/187)において発生した。これらの患者とより若年の患者との間で、有効性の全体的な差は観察されなかった。
10 過剰投与
アパルタミドの過剰投与について既知の特定の対抗策はない。過剰投与の事象において、ERLEADAを停止し、臨床毒性が弱められ又は消散されるまで全般的な支援策を講じる。
11 性状
アパルタミド、すなわち、ERLEADAの活性成分は、アンドロゲン受容体阻害剤である。化学物質名は、(4-[7-(6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクト-5-イル]-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド)である。アパルタミドは、白色乃至わずかに黄色の粉末である。アパルタミドは、広範囲のpH値にわたって水性媒体に実質的に不溶性である。
分子量は477.44であり、分子式はC2115Sである。構造式は、以下である。
Figure 0007201694000009
ERLEADA(アパルタミド)は、60mgのアパルタミドを含む、経口投与のためのフィルムコーティングされた錠剤として供給される。コア錠剤の非活性成分は、無水コロイダルシリカ、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース-アセテートスクシネート、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、及びケイ化微結晶セルロースである。
錠剤は、以下の賦形剤、すなわち、黒色酸化鉄、黄色酸化鉄、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タルク、及び二酸化チタンを含む、市販フィルムコーティングで仕上げられている。
12 臨床薬理学
12.1 作用機序
アパルタミドは、ARのリガンド結合ドメインに直接結合するアンドロゲン受容体(AR)阻害剤である。アパルタミドは、ARの核移行を阻害し、DNA結合を阻害し、ARにより介在される転写を阻害する。主要代謝産物、すなわちN-デスメチルアパルタミドは、ARのあまり強力ではない阻害剤であり、in vitroでの転写レポーターアッセイにおいてアパルタミド1/3の活性を示した。アパルタミド投与により、腫瘍細胞の増殖が減少し、アポトーシスが増加し、前立腺癌のマウス異種移植モデルにおける腫瘍体積の減少につながった。
12.2 薬力学
心臓電気生理学
QTc間隔で、1日1回の240mgアパルタミドの効果を、CRPCを有する45名の患者における非盲検非対照多施設単一群専用QT試験において評価した。ベースラインからの最大平均QTcFは、12.4ms(2面90%上方CI:16.0ms)であった。暴露-QT解析は、アパルタミド及びその活性代謝産物のQTcFの濃度依存的増加を示唆した。
12.3 薬物動態
アパルタミドの薬物動態パラメータは、特に指定しない限り、平均[標準偏差(SD)]として示される。アパルタミドのCmax及び濃度曲線下の面積(AUC)は、30~480mg(推奨用量の0.125~2倍)の1日1回の反復投与後、比例的に増加した。推奨用量の投与後、4週後にアパルタミドは定常状態に達し、平均蓄積率は約5倍であった。定常状態において、アパルタミドのCmaxは6.0mcg/mL(1.7)であり、AUCは100mcg・h/mL(32)であった。アパルタミド血漿濃度の日内変動は小さく、平均の最高対最低比は1.63であった。反復投与では見かけのクリアランス(CL/F)の増大が観察されており、アパルタミドそのものの代謝作用の誘導によるものである可能性が高い。30~480mgの用量範囲にわたるアパルタミドの暴露は用量比例的であることから、自己誘導効果は推奨用量でその最大に達した可能性が高い。
推奨投与後の定常状態において、主要な活性代謝産物N-デスメチルアパルタミドのCmaxは5.9mcg/mL(1.0)であり、AUCは124mcg・h/mL(23)であった。N-デスメチルアパルタミドは、1.27の平均の最高対最低比を有する定常状態での平坦な濃縮時間プロファイルによって特徴付けられた。反復投与実施後のN-デスメチルアパルタミドについての平均AUC代謝産物/親薬物比は、1.3であった。全身暴露、相対的力価、及び薬物動態特性によると、N-デスメチルアパルタミドが、アパルタミドの臨床活性に寄与している可能性が高かった。
吸収
経口絶対生物学的利用能の平均は、約100%であった。ピーク血漿濃度に達するまでの時間の平均(tmax)は、2時間(範囲:1~5時間)であった。
食品の影響
空腹時の条件下で及び高脂肪食(約500~600の脂肪カロリー、250の炭水化物カロリー、及び150のタンパク質カロリー)と組み合わせての、アパルタミドの健康な被験者への投与では、Cmax及びAUCの臨床に関連する変化は生じなかった。tmaxに達するまでの時間の平均は、食品により約2時間遅延した。
分布
アパルタミドの定常状態における分布の平均見かけ体積は、約276Lであった。
アパルタミドは96%であり、N-デスメチルアパルタミドは、95%が濃度依存性なく血漿タンパク質に結合していた。
除去
アパルタミドのCL/Fは、単回投与後1.3L/hであり、1日1回の投与後に定常状態で2.0L/hまで増大しており、CYP3A4自己誘導によるものである可能性が高かった。患者におけるアパルタミドについての平均有効半減期は、定常状態で約3日であった。
代謝作用
代謝作用は、アパルタミドを除去する主要な経路である。アパルタミドは、主に、CYP2C8及びCYP3A4によって代謝され、活性代謝産物N-デスメチルアパルタミドを形成する。アパルタミドの代謝作用におけるCYP2C8及びCYP3A4の寄与は、単回投与後に58%及び13%であると推定されるが、定常状態ではそれぞれ40%及び37%に変化する。
放射性標識されたアパルタミド240mgの単回経口投与後、全AUCのうち、アパルタミドが45%を占め、N-デスメチルアパルタミドが44%を占めた。
排泄
放射性標識されたアパルタミドの単回経口投与後最大70日で、用量の65%が尿中で回収され(用量の1.2%は未変化のアパルタミドとして、及び2.7%はN-デスメチルパルタミドとして)、また24%は糞便中で回収された(用量の1.5%は未変化のアパルタミドとして、及び2%はN-デスメチルパルタミドとして)。
特定の母集団
アパルタミド又はN-デスメチルアパルタミドの薬物動態の臨床的に有意な差異は、年齢(18~94歳)、人種(黒人、日本人以外のアジア人、日本人)、軽度乃至中等度腎障害(eGFR30~89mL/分/1.73m、腎疾患食の調整[MDRD]の等式により算出)、又は軽度(Child-Pugh A)乃至中等度(Child-Pugh B)肝障害に基づいては観察されなかった。
重度の腎障害又は末期腎疾患(eGFR≦29mL/分/1.73m、MDRD)、又は重度の肝障害(Child-Pugh C)の、アパルタミド薬物動態に対する影響は知られていない。
薬物相互作用
他の薬物のERLEADAに対する影響
強力なCYP2C8阻害剤
240mgの単回用量としてERLEADAをゲムフィブロジル(強力なCYP2C8阻害剤)と共に同時投与した後、アパルタミドのCmaxは21%減少した一方で、AUCは68%増加した。ゲムフィブロジルは、定常状態のアパルタミドのCmaxを32%増加させ、AUCを44%増加させると予測される。活性部分(未結合のアパルタミド+力価を調節した未結合のN-デスメチルパルタミドの合計)については、定常状態のCmaxは19%、及びAUCは23%増加した。
強力なCYP3A4阻害剤
240mgの単回用量としてERLEADAをイトラコナゾール(強力なCYP3A4阻害剤)と共に同時投与した後、アパルタミドのCmaxは22%減少した一方AUCは投与前と同様であった。ケトコナゾール(強力なCYP3A4阻害剤)は、単回用量アパルタミドのAUCを24%増加させるが、Cmaxには影響を及ぼさないと予測される。ケトコナゾールは、定常状態のアパルタミドのCmaxを38%増加させ、AUCを51%増加させると予測される。活性部分については、予測した定常状態のCmaxは23%増加し、AUCは28%増加した。
CYP3A4/CYP2C8誘導物質
リファンピン(強力なCYP3A4誘導物質であり、かつ中程度のCYP2C8誘導物質である)は、定常状態のアパルタミドのCmaxを25%減少させ、AUCを34%減少させると予測される。活性部分については、予測した定常状態のCmaxは15%減少し、AUCは19%減少した。
酸低下剤
アパルタミドは、関連する生理学的pH条件下でイオン化可能ではないため、酸低下剤(例えば、プロトンポンプ阻害剤、H受容体拮抗薬、制酸剤)がアパルタミドの溶解度及び生物学的利用能に影響を及ぼすと予想されない。
トランスポーターに影響を及ぼす薬物
in vitroで、アパルタミド及びN-デスメチルアパルタミドは、P-gpの基質であるが、BCRP、OATP1B1、及びOATP1B3の基質ではない。経口投与後にアパルタミドは完全に吸収されるので、P-gpはアパルタミドの吸収を制限するものではなく、したがって、P-gpの阻害又は誘導は、アパルタミドの生物学的利用能に影響を及ぼすと予想されない。
ERLEADAの他の薬物に対する影響
CYP基質
in vitroでの試験は、アパルタミド及びN-デスメチルアパルタミドが、CYP3A4及びCYP2B6の中程度乃至強力な誘導物質であり、CYP2B6及びCYP2C8の中程度の阻害剤であり、並びにCYP2C9、CYP2C19、及びCYP3A4の弱い阻害剤であることを示した。アパルタミド及びN-デスメチルアパルタミドは、治療に関連する濃度ではCYP1A2及びCYP2D6に影響を及ぼさない。
ERLEADAの、単回経口用量の感受性CYP基質との同時投与は、ミダゾラム(CYP3A4基質)のAUCの92%の減少、オメプラゾール(CYP2C19基質)のAUCの85%の減少、及びS-ワルファリン(CYP2C9基質)のAUCの46%の減少をもたらした。ERLEADAは、CYP2C8基質への暴露において臨床的に有意な変化を引き起こさなかった。
P-gp、BCRP、及びOATP1B1の基質
ERLEADAの、単回経口用量のトランスポーター基質との同時投与は、フェキソフェナジン(P-gp基質)のAUCの30%の減少、及びロスバスタチン(BCRP/OATP1B1の基質)のAUCの41%の減少をもたらしたが、Cmaxには影響を有していなかった。
UGT基質
アパルタミドは、UGTを誘導し得る。ERLEADAの、UGTの基質である薬剤との併用投与は、これらの薬剤への暴露低下をもたらし得る。
OCT2、OAT1、OAT3、及びMATEの基質
in vitroで、アパルタミド及びN-デスメチルアパルタミドは、有機カチオントランスポーター2(OCT2)、有機アニオンントランスポーター3(OAT3)、及び多剤毒素排出体(MATE)を阻害し、有機アニオントランスポーター1を阻害しない。アパルタミドは、OAT3基質への暴露において臨床的に有意な変化を引き起こすと予測されない。
13 非臨床的毒性
13.1 発癌、変異誘発、生殖障害
アパルタミドの発癌能を評価するための長期動物試験は実施しなかった。アパルタミドは、細菌を用いる復帰突然変異(Ames)試験において変異を誘発せず、in vitroでの染色体異常アッセイ、又はin vivoでのラット骨髄小核アッセイ若しくはin vivoでのラットコメットアッセイのいずれにおいても遺伝毒性がなかった。
オスのラット(最大26週)及びイヌ(最大39週)における反復投与毒性試験において、前立腺及び精嚢における萎縮症、無精子症/精子減少症、生殖器系の間質細胞の管状変性及び/若しくは過形成、又は肥大が、ラットにおいて≧25mg/kg/日(AUCに基づきヒトの暴露の1.4倍)及びイヌにおいて≧2.5mg/kg/日(AUCに基づきヒトの暴露の0.9倍)で観察された。
オスのラットにおける生殖能力試験において、精子濃度の減少及び精子運動性の低下、精子形態異常、交尾及び受精率低下(未処置のメスとの交配時)、それらと共に副生殖腺及び精巣上体の重量減少が、≧25mg/kg/日での4週の投与(AUCに基づきヒトの暴露の0.8倍)後に観察された。
4週間の150mg/kg/日(AUCに基づきヒトの暴露の5.7倍)の投与後、移植前及び/又は移植後の死亡の増加により、生きている胎児の数の減少が観察された。オスのラットに対する効果は、直近のアパルタミド投与から8週後に回復可能であった。
14 臨床試験
SPARTAN(NCT01946204)は、多施設共同二重盲検無作為化(2:1)偽薬対照臨床治験であり、NM-CRPCを有する1207名の患者を無作為化し(2:1)、1日1回240mgの用量で経口にてERLEADA(N=806)、又は1日1回偽薬(N=401)のいずれかを受けさせた。SPARTAN治験における全ての患者は、併用のゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)類縁体を受け、又は両側精巣摘出を受けた。患者を、前立腺特異的抗原(PSA)倍加時間(PSADT)、骨温存剤の使用、及び局所領域的な疾患によって階層化した。患者には、PSADT≦10ケ月、及び盲検下独立中央判定(BICR)による非転移性疾患の確認が求められた。PSA結果を盲検化し、治療中止に使用しなかった。いずれかの群に無作為化された患者は、BICRによって観察されたX線写真による疾患進行、局所領域のみの進行、新たな治療の阻害、許容不可能な毒性、又は離脱のために治療を中止した。
以下の患者の背景及びベースラインの疾患特性について、治療群間で釣り合いをもたせた。年齢の中央値は74歳(48~97歳の範囲)であり、患者の26%は80歳以上であった。人種分布は、白人が66%、アジア人が12%、及び黒人が6%であった。両方の治療群において、患者の77パーセント(77%)は、前立腺の前手術又は放射線療法の経験があった。患者の大部分は、7以上のGleasonスコアを有していた(78)。患者の15パーセント(15%)は、試験エントリにおいて<2cmの骨盤リンパ節を有していた。患者の73%は、抗アンドロゲン剤による前治療を受け;患者の69%は、ビカルタミドを受け、患者の10%は、フルタミドを受けた。全ての患者は、試験エントリにおいて、Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status(ECOG PS)性能ステータスのスコア0又は1を有していた。試験治療を中止した患者(偽薬についてN=279及びERLEADAについてN=314)のうち、偽薬により治療した患者の割合(80%)は、ERLEADAにより治療した患者の場合(56%)と比較してより高かった。局所領域のみの進行は、全体的に2%の患者において発生した。
試験の主要な効能の転帰の尺度は無憎悪生存(MFS)とし、BICRにより確認された遠隔転移の最初の証拠の時間までの、無作為化からの時間として定義し、最初の証拠については、いずれが最初に起きたにせよ新たな骨若しくは軟組織の病変、又は腸骨分岐の上方のリンパ節肥大、又は任意の原因による死亡として定義した。更なる効能のエンドポイントは、転移までの時間(TTM)、無転移生存(PFS)とし、これにはまた、局所領域的な進行、病状進行までの時間、及び全生存(OS)が含まれる。
無作為化されERLEADAを受けた患者において、無作為化され偽薬を受けた患者と比較して統計的に有意な改善が示された。PSADT(≦6ケ月又は>6ケ月)、骨温存剤による前治療(有り又は無し)、及び局所領域的な疾患(N0又はN1)を含む、下位群にわたって、一貫した結果が観察された。主要な効能の転帰は、TTM、PFS、及び病状進行までの時間における統計的に有意な改善によって支持された。全生存(OS)のデータは、最終MFS解析時では十分なものではなかった(必要な事象の数の24%)。SPARTANからの、MFS、TTM、及びPFSの有効性の結果を、図1及び表3にまとめる。
(図2)
Figure 0007201694000010
Figure 0007201694000011
16 供給/保管/取扱いの方法
ERLEADA(アパルタミド)60mgのフィルムコーティングされた錠剤は、わずかに黄味乃至灰で楕円形の、一方の側に「AR-60」と凹印加工された錠剤である。ERLEADA60mgの錠剤は、120錠のボトルにて入手可能である。各ボトルには、シリカゲル乾燥剤が入っている。
NDC番号 59676ー600ー12
保管及び取扱い
20℃~25℃(68°F~77°F)で保管し、許容変動範囲は、15℃~30℃(59°F~86°F)である[USP室温の制御を参照されたい]。
元のパッケージに保管する。乾燥剤を廃棄しない。光及び湿気から保護する。
17 患者相談情報
患者に、FDA承認された添付文書(患者情報)を読むよう助言する。
転倒及び骨折
●ERLEADAが転倒及び骨折の発生率の増加に関連していることを、患者に告知する[警告及び使用上の注意(5.1)を参照されたい]。
発作
●ERLEADAが発作のリスクの増大に関連していることを、患者に告知する。発作をもたらすことがある病状、及び発作閾値を低下させ得る薬剤について話し合う。突然の意識喪失が自身又は他者に対する危害を引き起こす恐れのある任意のアクティビティに参加するリスクを患者に忠告する。患者が発作を生じている場合、自身の健康管理者に連絡するよう、患者に告知する[警告及び使用上の注意(5.2)を参照されたい]。
発疹
●ERLEADAが発疹に関連していることについて、及び患者が発疹を発症した場合、自身の健康管理者に告知するべきことについて、患者に告知する[有害反応(6.1)を参照されたい]。
用量及び投与
●ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)類縁体の併用療法を受けている患者に、ERLEADAによる治療過程中にその治療を維持する必要があることを、告知する。
●患者に、毎日(1日1回)同じ時間にその患者の用量を服用するよう指示する。ERLEADAは、食品と共に服用しても、食品なしで服用してもよい。各錠剤を、全部飲み込ませる。
●ERLEADAの毎日の投与を忘れたという事象においては、患者に、その患者の通常用量を同じ日に可能な限りすみやかに服用させ、翌日には通常のスケジュールに戻す。忘れた投与を埋め合わせるために、患者に追加の錠剤を服用させない[用量及び投与(2.1)を参照されたい]。
胚-胎児毒性
●ERLEADAは成長中の胎児に有害である恐れがあることを、患者に告知する。治療中、及びERLEADAの直近の投与後3ケ月にわたって有効な避妊具を使用するよう、女性の配偶者との性交渉のある患者に助言する。妊婦との性交渉がある場合、コンドームを使用するよう、男性の患者に助言する[特定の母集団における使用(8.1、8.3)を参照されたい]。
不妊
●ERLEADAが妊孕性を損ねる恐れがあることについて、並びに治療中、及びERLEADAの直近の投与後3ケ月にわたって精子提供するべきでないことについて、男性の患者に忠告する[特定の母集団における使用(8.3)を参照されたい]。
製造元:
Janssen Ortho LLC
Gurabo,PR00778
製造元の別名
Janssen Products,LP
Horsham,PA 19044
(著作権)2018 Janssen Pharmaceutical Companies
Figure 0007201694000012
Figure 0007201694000013
本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示の目的のみであり、様々な修正又は変更が当業者に提示され、本出願の趣旨及び範囲、並びに添付の特許請求の範囲内に含まれる。

以下のものが包含される。
[1] 非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、抗アンドロゲン剤を含有する承認された製剤を、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性に、前記製剤の製剤添付文書に記載の量で投与すること、を含む、方法。
[2] 前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌が、高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌である、上記[1]に記載の方法。
[3] ヒト男性が、前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有し、10ケ月以下である前立腺特異抗原倍加時間(PSADT)を有する、上記[2]に記載の方法。
[4] 前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性が、癌の前記治療について少なくとも1つの前治療を受けていた、上記[1]~[3]のいずれか一項に記載の方法。
[5] 癌の前記治療についての前記前治療が、ビカルタミン又はフルタミドである、上記[4]に記載の方法。
[6] 前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性が、治療未経験者である、上記[1]~[3]のいずれか一項に記載の方法。
[7] 前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性が、成人である、上記[1]~[6]のいずれか一項に記載の方法。
[8] 前記抗アンドロゲン剤の投与により、ヒト男性の無転移生存の増加がもたらされる、上記[1]~[7]のいずれか一項に記載の方法。
[9] 前記抗アンドロゲン剤の投与により、転移までの時間(TTM)、無増悪生存(PFS)率、症候進行までの時間、全生存(OS)率、又は細胞毒性化学療法の開始までの時間によって測定したときの抗腫瘍活性の改善がもたらされる、上記[1]~[8]のいずれか一項に記載の方法。
[10] 前記抗アンドロゲン剤の投与により、有害事象がグレード3以下になる、上記[1]~[9]のいずれか一項に記載の方法。
[11] 前記抗アンドロゲン剤が、第2世代の抗アンドロゲン剤である、上記[1]~[10]のいずれか一項に記載の方法。
[12] 前記抗アンドロゲン剤が、アパルタミド、ダロルタミド、又はエンザルタミドである、上記[11]に記載の方法。
[13] 前記抗アンドロゲン剤が、エンザルタミドである、上記[12]に記載の方法。
[14] 前記抗アンドロゲン剤が、アパルタミドである、上記[12]に記載の方法。
[15] エンザルタミドが、毎日投与される、上記[13]に記載の方法。
[16] アパルタミドが、毎日投与される、上記[14]に記載の方法。
[17] アパルタミドが、継続的な連日投与計画で経口投与される、上記[14]に記載の方法。
[18] アパルタミドが、1日当たり約240mgの用量で経口投与される、上記[14]に記載の方法。
[19] アパルタミドが、約60mgの用量で1日当たり4回経口投与される、上記[14]に記載の方法。
[20] アパルタミドが、固体剤形にて存在する、上記[14]に記載の方法。
[21] アパルタミドが、錠剤として製剤される、上記[20]に記載の方法。
[22] 投与される前記アパルタミドの量が、
(a)CYP2C8阻害剤、好ましくはゲムフィブロジル若しくはクロピドグレル、又は
(b)CYP3A4阻害剤、好ましくはケトコナゾール若しくはリトナビル、
のうちの1つ以上と同時投与される場合、低減される、上記[14]に記載の方法。
[23] アパルタミドが、
(a)主にCYP3A4によって代謝される薬剤、好ましくは、ダルナビル、フェロジピン、ミダゾラム若しくはシンバスタチン、
(b)主にCYP2C19によって代謝される薬剤、好ましくはジアゼパム若しくはオメプラゾール、
(c)主にCYP2C9によって代謝される薬剤、好ましくは、ワルファリン又はフェニトイン、又は
(d)UGTの基質である薬物、好ましくは、レボチロキシン若しくはバルプロ酸、
とは同時投与されない、上記[14]に記載の方法。
[24] アパルタミドが、
(a)P-gp基質の薬剤、好ましくはフェキソフェナジン、コルヒチン、ダビガトランエテキシラート、若しくはジゴキシン、又は
(b)BCRP/OATP1B1基質、好ましくは、ラパチニブ、メトトレキサート、ロスバスタチン若しくはレパグリニド、
とは同時投与されない、上記[14]に記載の方法。
[25] アパルタミドを含む承認された製剤の販売方法であって、このような製剤を販売すること、を含み、このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療することの指示を含む、方法。
[26] 前記製剤が、ANDA製剤、適応追加申請製剤、又は505(b)(2)製剤である、上記[25]に記載の方法。
[27] アパルタミドを含む承認された製剤の販売の申し出を行う方法であって、このような製剤の販売の申し出を行うこと、を含み、このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療することの指示を含む、方法。
[28] 前記製剤が、ANDA製剤、適応追加申請製剤、又は505(b)(2)製剤である、上記[27]に記載の方法。
[29] アパルタミドを含む承認された製剤の販売方法であって、このような製剤を販売すること、を含み、このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、無転移生存データを含む、方法。
[30] アパルタミドについての、アンドロゲン除去療法群と組み合わせた前記無転移生存データが、約40.5ケ月の中央値を有する、上記[29]に記載の方法。
[31] アパルタミドを含む承認された製剤の販売の申し出を行う方法であって、このような製剤の販売の申し出を行うこと、を含み、このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、無転移生存データを含む、方法。
[32] アパルタミドについての、アンドロゲン除去療法群と組み合わせた前記無転移生存データが、約40.5ケ月の中央値を有する、上記[31]に記載の方法。
[33] 非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性における無転移生存を改善する方法であって、前記ヒト男性に、アパルタミドを含む承認された製剤を、アンドロゲン除去療法と組み合わせて投与すること、を含む、方法。
[34] 前記無転移生存の中央値が、約40.5ケ月である、上記[33]に記載の方法。
[35] 前記承認された製剤が、ANDA製剤又は適応追加申請製剤である、上記[33]又は[34]に記載の方法。
[36] 非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性における無転移生存を改善する方法であって、前記ヒト男性に、アパルタミドを含む承認された製剤を、アンドロゲン除去療法と組み合わせて提供すること、を含む、方法。
[37] 前記無転移生存の中央値が、約40.5ケ月である、上記[36]に記載の方法。
[38] 前記承認された製剤が、ANDA製剤又は適応追加申請製剤である、上記[36]又は[37]に記載の方法。
[39] このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療することの指示を含む、上記[36]~[38]のいずれか一項に記載の方法。
[40] アパルタミドを含む、少なくとも1つの承認された適応症を有する承認された製剤。
[41] NDA製剤、ANDA製剤、適応追加申請製剤、又は505(b)(2)製剤である、上記[40]に記載の承認された製剤。
[42] 前記承認された製剤に対する参照リスト製剤が、製剤添付文書を含む、上記[40]に記載の承認された製剤。
[43] 前記製剤添付文書が、無転移生存データを含む、上記[42]に記載の承認された製剤。
[44] アパルタミドについての、アンドロゲン除去療法群と組み合わせた前記無転移生存データが、約40.5ケ月の中央値を有する、上記[43]に記載の承認された製剤。

Claims (19)

  1. 非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性において無転移生存を改善する方法で用いるための、アパルタミドを含む承認された製剤であって、
    アパルタミドを含む前記承認された製剤が、アンドロゲン除去療法と組み合わせて前記ヒト男性に投与され
    前記承認された製剤をアンドロゲン除去療法と組み合わせて投与されるヒト男性の母集団の前記無転移生存の中央値が、40.5ケ月である、承認された製剤。
  2. 前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌が、高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項1に記載の承認された製剤。
  3. 前記ヒト男性が、10ケ月以下である前立腺特異抗原倍加時間(PSADT)を有する、請求項1又は請求項2に記載の承認された製剤。
  4. 前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性が、癌の前記治療について少なくとも1つの前治療を受けていたものであり、任意選択で、癌の前記治療についての前記前治療が、ビカルタミン又はフルタミドである、請求項1~3のいずれか一項に記載の承認された製剤。
  5. 前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性が、治療未経験者である、請求項1~3のいずれか一項に記載の承認された製剤。
  6. 前記アパルダミドの投与により、有害事象がグレード3以下になる、請求項1~5のいずれか一項に記載の承認された製剤。
  7. 前記アパルダミドが、ヒト男性への連日投与に適した形態である、請求項1~6のいずれか一項に記載の承認された製剤。
  8. 前記アパルタミドが、継続的な連日投与計画での経口投与に適した形態である、請求項1~7のいずれか一項に記載の承認された製剤。
  9. 前記アパルタミドが、1日当たり240mgの用量での経口投与に適した形態であり、任意選択で、前記アパルタミドが、60mgの用量での1日当たり4回の経口投与に適した形態である、請求項1~8のいずれか一項に記載の承認された製剤。
  10. 前記アパルタミドが、経口投与に適した形態であり、かつ前記アパルタミドが、1錠当たり60mgのアパルタミドを含む4つの錠剤中に存在する、請求項1~9のいずれか一項に記載の承認された製剤。
  11. 前記アパルタミドが、固体剤形にて存在し、任意選択で、固体剤形が、錠剤である、請求項1~10のいずれか一項に記載の承認された製剤。
  12. 投与されるアパルタミドの量が、
    (a)CYP2C8阻害剤、好ましくはゲムフィブロジル若しくはクロピドグレル、又は
    (b)CYP3A4阻害剤、好ましくはケトコナゾール若しくはリトナビル、
    のうちの1つ以上とさらに組み合わせて用いられた時に、低減される、請求項1~11のいずれか一項に記載の承認された製剤。
  13. アパルタミドが、
    (a)主にCYP3A4によって代謝される薬剤、好ましくは、ダルナビル、フェロジピン、ミダゾラム若しくはシンバスタチン、
    (b)主にCYP2C19によって代謝される薬剤、好ましくはジアゼパム若しくはオメプラゾール、
    (c)主にCYP2C9によって代謝される薬剤、好ましくは、ワルファリン又はフェニトイン、
    (d)UGTの基質である薬物、好ましくは、レボチロキシン若しくはバルプロ酸、
    (e)P-gp基質の薬剤、好ましくはフェキソフェナジン、コルヒチン、ダビガトランエテキシラート、若しくはジゴキシン、又は
    (f)BCRP/OATP1B1基質、好ましくは、ラパチニブ、メトトレキサート、ロスバスタチン若しくはレパグリニド、
    と組み合わせて用いられるためのものではない、請求項1~12のいずれか一項に記載の承認された製剤。
  14. 前記承認された製剤が、ANDA製剤又は適応追加申請製剤である、請求項1~13のいずれか一項に記載の承認された製剤。
  15. このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療することの指示を含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の承認された製剤。
  16. 非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性において無転移生存を改善する方法で用いるための、アパルタミドを含む承認された製剤であって、
    アパルタミドを含む前記承認された製剤が、アンドロゲン除去療法と組み合わせて前記ヒト男性に提供され
    前記承認された製剤をアンドロゲン除去療法と組み合わせて提供されるヒト男性の母集団の前記無転移生存の中央値が、40.5ケ月である、承認された製剤。
  17. 前記承認された製剤が、ANDA製剤又は適応追加申請製剤である、請求項16に記載の承認された製剤。
  18. このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療することの指示を含む、請求項16又は17に記載の承認された製剤。
  19. 非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性において転移までの時間を改善する方法で用いるための、アパルタミドを含む承認された製剤であって、
    アパルタミドを含む前記承認された製剤が、アンドロゲン除去療法と組み合わせて前記ヒト男性に投与され、
    前記承認された製剤をアンドロゲン除去療法と組み合わせて投与されるヒト男性の母集団の前記転移までの時間の中央値が、40.5ケ月である、承認された製剤。
JP2020541641A 2017-10-16 2018-04-30 非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤 Active JP7201694B2 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2022205507A JP2023030107A (ja) 2017-10-16 2022-12-22 非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤
JP2024074713A JP2024099817A (ja) 2017-10-16 2024-05-02 非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762572791P 2017-10-16 2017-10-16
US62/572,791 2017-10-16
US201862617745P 2018-01-16 2018-01-16
US62/617,745 2018-01-16
US201862630594P 2018-02-14 2018-02-14
US62/630,594 2018-02-14
PCT/US2018/030100 WO2019078920A1 (en) 2017-10-16 2018-04-30 ANTI-ANDROGENS FOR THE TREATMENT OF NON-METASTATIC RESISTANT PROSTATE CANCER

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022205507A Division JP2023030107A (ja) 2017-10-16 2022-12-22 非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2020536965A JP2020536965A (ja) 2020-12-17
JP2020536965A5 JP2020536965A5 (ja) 2021-06-17
JP7201694B2 true JP7201694B2 (ja) 2023-01-10

Family

ID=62165723

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020541641A Active JP7201694B2 (ja) 2017-10-16 2018-04-30 非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤
JP2022205507A Withdrawn JP2023030107A (ja) 2017-10-16 2022-12-22 非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤
JP2024074713A Pending JP2024099817A (ja) 2017-10-16 2024-05-02 非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022205507A Withdrawn JP2023030107A (ja) 2017-10-16 2022-12-22 非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤
JP2024074713A Pending JP2024099817A (ja) 2017-10-16 2024-05-02 非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤

Country Status (15)

Country Link
US (6) US10702508B2 (ja)
EP (2) EP4438126A2 (ja)
JP (3) JP7201694B2 (ja)
KR (2) KR20200070334A (ja)
CN (1) CN111479560A (ja)
AU (2) AU2018351714A1 (ja)
BR (1) BR112020007439A2 (ja)
CA (1) CA3079135A1 (ja)
IL (1) IL273919A (ja)
JO (1) JOP20200076A1 (ja)
MX (3) MX2020003845A (ja)
PH (1) PH12020550267A1 (ja)
SG (1) SG11202003402QA (ja)
TW (1) TWI844512B (ja)
WO (1) WO2019078920A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8688228B2 (en) 2007-04-19 2014-04-01 Miramar Labs, Inc. Systems, apparatus, methods and procedures for the noninvasive treatment of tissue using microwave energy
CN104661658A (zh) 2012-09-26 2015-05-27 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的抗雄激素
CN111479560A (zh) * 2017-10-16 2020-07-31 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势难治性前列腺癌的抗雄激素
WO2019155416A2 (en) * 2018-02-09 2019-08-15 Kashiv Pharma Llc A stable pharmaceutical composition of poorly soluble nonsteroidal antiandrogens
WO2020144649A1 (en) * 2019-01-10 2020-07-16 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition comprising enzalutamide dispersed in apple sauce
CN111249297B (zh) * 2020-03-26 2021-11-30 南通大学 一种地高辛在制备用于治疗高睾酮血症的药物中的应用
IL298151A (en) * 2020-05-27 2023-01-01 Corcept Therapeutics Inc Concomitant Administration of a Recorrelating Glucocorticoid Receptor Modulator and Cyp2c8 Substrates
CN113304266A (zh) * 2021-03-31 2021-08-27 上海市第五人民医院 Usp16抑制剂在制备治疗或预防前列腺癌的药物中的应用
US11977085B1 (en) 2023-09-05 2024-05-07 Elan Ehrlich Date rape drug detection device and method of using same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015531373A (ja) 2012-09-26 2015-11-02 アラゴン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド 非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤
JP2016508991A (ja) 2013-01-15 2016-03-24 アラゴン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド アンドロゲン受容体調節剤及びその使用

Family Cites Families (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE550650A (ja) 1955-08-30
JPS4916937B1 (ja) 1970-01-21 1974-04-25
US3823240A (en) 1970-10-06 1974-07-09 Rhone Poulenc Sa Fungicidal hydantoin derivatives
GB1472467A (en) 1974-04-19 1977-05-04 Wyeth John & Brother Ltd Thiohydantoins
FR2329276A1 (fr) 1975-10-29 1977-05-27 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant
DE2614831A1 (de) 1976-04-06 1977-10-20 Bayer Ag 1,3,4-thiadiazolylderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide
IL55774A (en) 1977-10-28 1982-04-30 Sparamedica Ag Pharmaceutical compositions containing urea derivatives,certain such novel derivatives and their manufacture
MC1220A1 (fr) 1977-10-28 1979-07-20 Hoffmann La Roche Nouveaux derives d'imidazolidine
DK543178A (da) 1977-12-01 1979-06-02 Wellcome Found Thiodydantoinderivater
EP0004723A1 (en) 1978-03-30 1979-10-17 Beecham Group Plc Deoxyhydantoins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2449448B1 (fr) 1979-02-20 1983-05-27 Inst Nat Radio Elements Composition pharmaceutique comprenant un derive de phenylhydantoine, derives mis en oeuvre et leur preparation
FI801184A (fi) 1979-04-24 1980-10-25 Hoffmann La Roche Foerfarande foer framstaellning av imidazolidinderivat
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
JPS57197268A (en) 1981-05-29 1982-12-03 Sumitomo Chem Co Ltd Substituted phenylhydantoin derivative, its preparation, and herbicide containing the same as active ingredient
DE3382406D1 (de) 1982-04-08 1991-10-17 Shell Int Research Neue hydantoine, ihre herstellung und verwendung.
US4473393A (en) 1982-08-06 1984-09-25 Buffalo Color Corporation Pesticidal thiohydantoin compositions
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
JPS59210083A (ja) 1983-05-13 1984-11-28 Otsuka Chem Co Ltd 1,3,4−チアジアゾ−ル−5−オン誘導体、その製造法及び該誘導体を有効成分とする除草剤
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
JPS6092285A (ja) 1983-10-26 1985-05-23 Shionogi & Co Ltd イソオキサゾ−ル系環状尿素類
JPS6098878U (ja) 1983-12-10 1985-07-05 リズム時計工業株式会社 液晶表示装置
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
JPS60239737A (ja) 1984-05-14 1985-11-28 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
JPH0778017B2 (ja) 1985-12-28 1995-08-23 住友製薬株式会社 パルス的かつ持続放出性製剤
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
DE3604042A1 (de) 1986-02-08 1987-08-13 Hoechst Ag Imidazolidin(thi)on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz
US5071773A (en) 1986-10-24 1991-12-10 The Salk Institute For Biological Studies Hormone receptor-related bioassays
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
JPS649978A (en) 1987-07-02 1989-01-13 Shionogi & Co Perfluoroalkylisoxazole derivative
US4859228A (en) 1987-07-16 1989-08-22 Ici Americas Inc Novel 5-aminomethylene-2,4-imidazolidinediones and 5-aminomethylene-2-thionoimidazolidine-4-ones
US5010182A (en) 1987-07-28 1991-04-23 Chiron Corporation DNA constructs containing a Kluyveromyces alpha factor leader sequence for directing secretion of heterologous polypeptides
FR2619381B1 (fr) 1987-08-13 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un radical hydroxymethyle et un radical phenyl substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et un intermediaire pour leur preparation
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
CA1331757C (en) 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
US5614620A (en) 1988-03-30 1997-03-25 Arch Development Corporation DNA binding proteins including androgen receptor
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US6307030B1 (en) 1988-04-15 2001-10-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill Androgen receptor proteins, recombinant DNA molecules coding for such, and use of such compositions
JPH0219363A (ja) 1988-07-06 1990-01-23 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd イミダゾリジン誘導体
AU4005289A (en) 1988-08-25 1990-03-01 Smithkline Beecham Corporation Recombinant saccharomyces
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
DE3835168A1 (de) 1988-10-15 1990-04-19 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
FR2646437B1 (fr) 1989-04-28 1991-08-30 Transgene Sa Nouvelles sequences d'adn, leur application en tant que sequence codant pour un peptide signal pour la secretion de proteines matures par des levures recombinantes, cassettes d'expression, levures transformees et procede de preparation de proteines correspondant
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
FR2656302B1 (fr) 1989-12-22 1992-05-07 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de l'anandron et derives de l'anandron.
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
US5411981A (en) 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
FR2671348B1 (fr) 1991-01-09 1993-03-26 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2693461B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
USRE35956E (en) 1991-01-09 1998-11-10 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
JP2845384B2 (ja) 1991-11-14 1999-01-13 キヤノン株式会社 画像処理装置
US5229135A (en) 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
US5346913A (en) 1992-05-26 1994-09-13 Rohm And Haas Company N-iodopropargyl hydantoin compounds, compositions, preparation, and use as antimicrobial agents
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
FR2694290B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4316542C1 (de) 1993-05-18 1994-07-21 Schaefer Micomed Gmbh Osteosynthesevorrichtung
FR2715402B1 (fr) 1994-01-05 1996-10-04 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
TW521073B (en) 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
EP0748220A4 (en) 1994-01-21 1997-09-10 Sepracor Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING ANDROGEN-DEPENDENT DISEASES USING OPTICALLY PURE R - (-) CASODEX
US6124211A (en) 1994-06-14 2000-09-26 Fsi International, Inc. Cleaning method
JPH089997A (ja) 1994-06-28 1996-01-16 Shimadzu Corp 核酸合成法およびそれに用いる試薬キット
EP0721944B1 (en) 1994-07-29 2001-01-17 Suntory Limited Imidazolidine derivative and use thereof
FR2725206B1 (fr) 1994-09-29 1996-12-06 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
DE19540027A1 (de) 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
FR2741346B1 (fr) 1995-11-16 1997-12-19 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives phenylimidazolidine
FR2741342B1 (fr) 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
TW418195B (en) 1995-11-28 2001-01-11 American Home Prod 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
JP2000514401A (ja) 1995-11-28 2000-10-31 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション 2―(置換スルファニル)―3,5―ジヒドロ―イミダゾール―4―オン誘導体
US5554607A (en) 1995-11-28 1996-09-10 American Home Products Corporation Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5780435A (en) 1995-12-15 1998-07-14 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists
FR2742749B1 (fr) 1995-12-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines comportant notamment un radical nitrooxy ou carbonyloxy, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelles utilisations et compositions pharmaceutiques
US6489163B1 (en) 1996-05-08 2002-12-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Ribozyme mediated inactivation of the androgen receptor
JP3697320B2 (ja) 1996-06-20 2005-09-21 株式会社日立製作所 光ファイバセンサ
DK1007080T3 (da) 1996-08-30 2007-07-30 Peptech Ltd Formulering til vedvarende frigivelse af peptidagonister og analoger af GnRH
US5726061A (en) 1996-10-08 1998-03-10 Smithkline Beechum Corporation Method of diagnosing and monitoring colorectal cancer
US7053263B2 (en) 1996-10-15 2006-05-30 The Regents Of The University Of California Mouse models of human prostate cancer progression
US5968875A (en) 1997-02-03 1999-10-19 Dow Agrosciences Llc 2-methoxyimino-2-(pyridinyloxymethyl)phenyl acetamides with carboxylic acid derivatives on the pyridine ring
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US6506607B1 (en) 1997-12-24 2003-01-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the identification and assessment of prostate cancer therapies and the diagnosis of prostate cancer
EP1087770A4 (en) 1998-06-15 2001-11-14 Merck & Co Inc INHIBITORS OF PRENYL PROTEIN TRANSFERASE
ATE240944T1 (de) 1998-09-22 2003-06-15 Degussa Verfahren zur herstellung von imidazolidin-2,4- dionen
AU754529B2 (en) 1998-09-22 2002-11-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivatives
WO2000026195A1 (en) 1998-10-30 2000-05-11 G.D. Searle & Co. Novel amino acid heterocyclic amide derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6472415B1 (en) 1998-12-18 2002-10-29 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
AU2847200A (en) 1999-01-27 2000-08-18 G.D. Searle & Co. Novel hydroxyamidino carboxylate derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
WO2001007048A1 (en) 1999-07-21 2001-02-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6479063B2 (en) 1999-12-27 2002-11-12 Kenneth Weisman Therapeutic uses of hormonal manipulation using combinations of various agents to treat atherosclerosis
GB0008368D0 (en) 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
KR100527290B1 (ko) 2000-05-31 2005-11-09 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 αLβ2 매개된 세포 부착 저해제
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
US20040077605A1 (en) 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
WO2002053155A1 (en) 2000-12-30 2002-07-11 Geron Corporation Telomerase inhibitor
FR2823209B1 (fr) 2001-04-04 2003-12-12 Fournier Lab Sa Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
US6710037B2 (en) 2001-05-01 2004-03-23 Schering Corporation Method of treating androgen-dependent disorders
ATE447565T1 (de) 2001-10-01 2009-11-15 Bristol Myers Squibb Co Spiro-hydantoin-verbindungen, die sich als entzündungshemmende mittel eignen
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
US6861432B2 (en) 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
GB0200283D0 (en) 2002-01-08 2002-02-20 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE10218963A1 (de) 2002-04-27 2003-11-20 Aventis Pharma Gmbh Zubereitungen zur topischen Applikation von antiandrogen wirksamen Substanzen
TW200407324A (en) 2002-05-17 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic modulators of androgen receptor function
EP1576131A4 (en) 2002-08-15 2008-08-13 Genzyme Corp EXPRESSION PATTERN IN BRAIN DENTHELIC CELLS
AU2002951247A0 (en) 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
FR2845384B1 (fr) 2002-10-04 2004-12-31 Fournier Lab Sa Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique
FR2845385B1 (fr) 2002-10-04 2004-12-31 Fournier Lab Sa Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique
CA2500662A1 (en) 2002-10-03 2004-04-15 Cypress Bioscience, Inc. Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders
CA2500977A1 (en) 2002-10-04 2004-04-15 Laboratoires Fournier S.A. 2-thiohydantoine derivative compounds and use thereof in therapeutics
FR2850652B1 (fr) 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
JP2004252175A (ja) 2003-02-20 2004-09-09 Kyocera Mita Corp 現像装置、画像形成装置および現像剤の回収方法
RU2337908C2 (ru) 2003-06-12 2008-11-10 Ново Нордиск А/С Пиридинилкарбаматы в качестве ингибиторов гормон-чувствительной липазы
MXPA05013434A (es) 2003-06-12 2006-03-17 Astellas Pharma Inc Derivados de benzamida o sal del mismo.
WO2004111012A1 (ja) 2003-06-12 2004-12-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha イミダゾリジン誘導体
TW200523252A (en) 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
US7256208B2 (en) 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
WO2005059109A2 (en) 2003-12-15 2005-06-30 The Regents Of The University Of California Molecular signature of the pten tumor suppressor
ATE502298T1 (de) 2003-12-19 2011-04-15 Univ California Verfahren und materialien zur beurteilung von prostatakrebstherapien
US7718684B2 (en) 2004-02-24 2010-05-18 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
JP2007529533A (ja) 2004-03-15 2007-10-25 ピーティーシー セラピューティクス,インコーポレーテッド 血管新生の抑制に有用なテトラサイクリックカルボリン誘導体
EP1621539A1 (en) 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
JP4912148B2 (ja) 2004-08-03 2012-04-11 中外製薬株式会社 新規イミダゾリジン誘導体
CA2579886A1 (en) 2004-09-09 2006-03-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel imidazolidine derivative and use thereof
AU2005281797B2 (en) 2004-09-10 2011-07-07 Jagotec Ag Tablets with site and time-controlled gastrointestinal release of active ingredient
CA2602956A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Pfizer Products Inc. Therapy of prostate cancer with ctla4 antibodies and hormonal therapy
NZ564223A (en) 2005-05-13 2011-03-31 Univ California Diarylhydantoin compounds for treating hormone refractory prostate cancer
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
FR2889189A1 (fr) 2005-07-28 2007-02-02 Cerep Sa Composes derives d'hydantoine et leur utilistion en tant qu'antagonistes de mchr-1
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
CN101032486B (zh) 2006-03-08 2011-05-11 张宏 逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性的药用植物增效剂
CN101032483B (zh) 2006-03-09 2011-05-04 陈德桂 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用
ES2593379T3 (es) 2006-03-27 2016-12-09 The Regents Of The University Of California Modulador del receptor de andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata y enfermedades asociadas con el receptor de andrógenos
JP5350217B2 (ja) 2006-03-29 2013-11-27 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ジアリールチオヒダントイン化合物
EP1891964A1 (en) 2006-08-08 2008-02-27 AEterna Zentaris GmbH Application of initial doses of LHRH analogues and maintenance doses of LHRH antagonists for the treatment of hormone-dependent cancers and corresponding pharmaceutical kits
KR20090060306A (ko) 2006-08-25 2009-06-11 코우가 바이오테크놀로지, 인크. 비타민 d 화합물 및 추가 치료제, 및 그를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법
PL2061561T3 (pl) 2006-08-25 2013-12-31 Janssen Oncology Inc Kompozycje do leczenia raka
EP1905439A1 (en) 2006-09-24 2008-04-02 GPC Biotech AG Second line treatment of metastatic hormone refractory prostate cancer using satraplatin
JP4993996B2 (ja) 2006-10-20 2012-08-08 フクダ電子株式会社 輸液ポンプモニタリング装置
WO2008119015A2 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
UY31432A1 (es) 2007-10-26 2009-05-29 Compuestos de diarilhidantoina
EP2222286A1 (en) 2007-11-09 2010-09-01 Novartis AG Corticosteroids to treat epothilone or epothilone derivative induced diarrhea
JOP20090061B1 (ar) 2008-02-11 2021-08-17 Ferring Int Center Sa طريقة معالجة سرطان البروستاتا بمضادات الهرمونات التناسلية GnRH
US20140187641A1 (en) 2012-08-23 2014-07-03 Gtx Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
AU2010218052A1 (en) 2009-02-24 2011-09-08 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Specific diarylhydantoin and diarylthiohydantoin compounds
US9108944B2 (en) 2010-02-16 2015-08-18 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
EP2538785B1 (en) 2010-02-24 2018-03-21 Medivation Prostate Therapeutics LLC Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds
WO2012018948A2 (en) 2010-08-04 2012-02-09 Pellficure Pharmaceuticals, Inc. Novel treatment of prostate carcinoma
WO2012024255A2 (en) 2010-08-16 2012-02-23 Duke University Camkk-beta as a target for treating cancer
US9314473B2 (en) 2011-02-03 2016-04-19 Pop Test Oncology Limited Liability Company System and method for diagnosis and treatment
WO2012142208A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Bifunctional akr1c3 inhibitors/androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2012145330A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 The University Of British Columbia Fluorene-9-bisphenol compounds and methods for their use
JP2014513730A (ja) 2011-05-17 2014-06-05 武田薬品工業株式会社 癌を治療するための薬学的組成物および方法
WO2013066440A1 (en) 2011-07-29 2013-05-10 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Treatment of breast cancer
ES2613098T3 (es) 2011-08-19 2017-05-22 British Columbia Cancer Agency Branch Compuestos de éter de bisfenol fluorado y métodos para su uso
US20130079241A1 (en) 2011-09-15 2013-03-28 Jianhua Luo Methods for Diagnosing Prostate Cancer and Predicting Prostate Cancer Relapse
JP6309454B2 (ja) 2011-11-30 2018-04-11 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の併用処置
PT3111950T (pt) 2012-02-24 2021-10-19 Univ Chicago Métodos e composições relacionadas com antagonismo recetor de glucocorticoide e cancro da próstata
WO2013152342A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination
FR2989357B1 (fr) 2012-04-12 2016-02-05 Allia Conditionnement unique pour un ensemble sanitaire comprenant une cuvette de wc suspendu et un bati-support associe
CA3008345C (en) 2012-06-07 2019-10-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of an androgen receptor modulator
CN109897004A (zh) 2012-09-11 2019-06-18 麦迪威森前列腺医疗有限责任公司 恩杂鲁胺制剂
JP5869735B2 (ja) 2013-04-23 2016-02-24 ズィーエックス ファーマ,エルエルシー 腸溶性被覆されたマルチ粒子徐放性ペパーミントオイル組成物及び関連方法
BR112016002970A2 (pt) * 2013-08-12 2017-09-12 Tokai Pharmaceuticals Inc biomarcadores para o tratamento de distúrbios neoplásicos que usa terapias direcionadas ao androgênio
WO2015082990A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulator for the treatment of locally advanced or metastatic estrogen receptor positive breast cancer
EP3226843B1 (en) 2014-12-05 2021-05-26 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
WO2016090101A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
MA41107A (fr) 2014-12-05 2017-10-10 Aragon Pharmaceuticals Inc Compositions anti-cancéreuses
CN104857157A (zh) 2015-05-12 2015-08-26 四川金堂海纳生物医药技术研究所 一种治疗子宫内膜增殖症的汤剂药物及制备方法
CN111479560A (zh) 2017-10-16 2020-07-31 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势难治性前列腺癌的抗雄激素
CN113365623A (zh) * 2019-01-30 2021-09-07 阿拉贡药品公司 用于治疗转移性去势敏感性前列腺癌的抗雄激素

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015531373A (ja) 2012-09-26 2015-11-02 アラゴン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド 非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤
JP2016508991A (ja) 2013-01-15 2016-03-24 アラゴン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド アンドロゲン受容体調節剤及びその使用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GEYNISMAN, D. M. et al,Second-generation Androgen Receptor-targeted Therapies in Nonmetastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Effective Early Intervention or Intervening Too Early?,European Urology,2016年,Vol.70,pp.971-973
Guidance for Industry[online],1999年,検索日:2022年4月22日、URL:https://www.fda.gov/media/72419/download
Janssen Submits New Drug Application to U.S. FDA for Apalutamide (ARN-509) to Treat Men with Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer,2017年10月11日,検索日:2022年4月22日,URL:https://www.prnewswire.com/news-releases/janssen-submits-new-drug-application-to-us-fda-for-apalutamide-arn-509-to-treat-men-with-non-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer-300534704.html
SMITH, M. R. et al,Phase 2 Study of the Safety and Antitumor Activity of Apalutamide (ARN-509), a Potent Androgen Receptor Antagonist, in the High-risk Nonmetastatic Castration-resistant Prostate Cancer Cohort,European Urology,2016年,Vol.70,pp.963-970
改正されたFDAのルールが製薬関連紛争の和解に与える影響とは[online],2017年03月23日,検索日:2022年4月22日、URL:https://www.quinnjapan.com/news/articles/170323_01.html

Also Published As

Publication number Publication date
AU2024219755A1 (en) 2024-10-10
EP4438126A2 (en) 2024-10-02
KR20240096623A (ko) 2024-06-26
US20200360361A1 (en) 2020-11-19
US20220054468A9 (en) 2022-02-24
US20210093620A1 (en) 2021-04-01
CA3079135A1 (en) 2019-04-25
EP3697398A1 (en) 2020-08-26
PH12020550267A1 (en) 2021-02-22
US20230022446A1 (en) 2023-01-26
SG11202003402QA (en) 2020-05-28
MX2023005997A (es) 2023-06-08
TW201916878A (zh) 2019-05-01
TWI844512B (zh) 2024-06-11
JP2024099817A (ja) 2024-07-25
JOP20200076A1 (ar) 2020-04-30
US11491149B2 (en) 2022-11-08
BR112020007439A2 (pt) 2020-10-27
CN111479560A (zh) 2020-07-31
MX2023005996A (es) 2023-06-08
AU2018351714A1 (en) 2020-04-30
JP2020536965A (ja) 2020-12-17
US20200352926A1 (en) 2020-11-12
US20190111036A1 (en) 2019-04-18
US11160796B2 (en) 2021-11-02
US10702508B2 (en) 2020-07-07
JP2023030107A (ja) 2023-03-07
WO2019078920A1 (en) 2019-04-25
KR20200070334A (ko) 2020-06-17
MX2020003845A (es) 2020-11-06
US20240100033A1 (en) 2024-03-28
IL273919A (en) 2020-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7201694B2 (ja) 非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤
US11963952B2 (en) Anti-androgens for the treatment of metastatic castration-sensitive prostate cancer
US20200069704A1 (en) Methods Of Treating Prostate Cancer
TW202435878A (zh) 用於治療非轉移性去勢抗性前列腺癌之抗雄性激素
EA046078B1 (ru) Антиандрогены для лечения метастатического кастрационно-чувствительного рака предстательной железы
WO2023209555A1 (en) Approved drug products and methods for treating prostate cancer

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210428

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210428

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220510

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220809

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221011

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20221206

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20221222

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7201694

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150