JP7201694B2 - 非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤 - Google Patents
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Description
(a)CYP2C8阻害剤、好ましくはゲムフィブロジル若しくはクロピドグレル、又は
(b)CYP3A4阻害剤、好ましくはケトコナゾール若しくはリトナビル、
のうちの1つ以上と同時投与したとき、低減される、方法も本明細書に開示される。
(a)主にCYP3A4によって代謝される薬剤、好ましくは、ダルナビル、フェロジピン、ミダゾラム、若しくはシンバスタチン、
(b)主にCYP2C19によって代謝される薬剤、好ましくはジアゼパム若しくはオメプラゾール、
(c)主にCYP2C9によって代謝される薬剤、好ましくは、ワルファリン若しくはフェニトイン、又は
(d)UGTの基質である薬物、好ましくは、レボチロキシン若しくはバルプロ酸、
とは同時投与されない。
(a)P-gp基質の薬剤、好ましくはフェキソフェナジン、コルヒチン、ダビガトランエテキシラート、ジゴキシン、又は
(b)BCRP/OATP1B1基質、好ましくは、ラパチニブ、メトトレキサート、ロスバスタチン、若しくはレパグリニド、
とは同時投与されない。
前立腺癌の初期段階では、癌は前立腺に限局されている。これらの初期段階では、治療は、典型的には、前立腺の手術による除去又は前立腺に対する放射線療法のいずれかを伴い、又は一部の患者においては積極的な治療介入はせず確認のみを行う。前立腺癌が限局的なものであり、介入を必要とする初期段階において、手術又は放射線療法は、癌細胞を排除することにより根治的なものである。約30%の場合、これらの処置は失敗し、前立腺癌は、典型的にはPSAレベルの上昇によって証拠付けられるように進行し続ける。これらの早期治療計画後に前立腺癌が進行した男性は、進行性又は再発性前立腺癌を有すると言われる。
1.神経内分泌分化又は小細胞特徴を有さない前立腺の組織学的又は細胞学的に確認された腺癌、転移形成のリスクが高いもの。
2.継続的なアンドロゲン除去療法(ADP)中/精巣摘出後に示される去勢抵抗性前立腺癌。例えば、1週の間隔で、PSAのうちの3つの連続的上昇として特定され、2つが最低点よりも50%上昇し、最終的にはPSA>2ng/mLとなる。
3.無作為化から4週間以内に、及び試験全体にわたって、去勢レベルのテストステロン(<50ng/dL[1.72nmol/L])を維持する。
4.骨スキャン、CT、又はMRIスキャンによると遠隔転移がない。
本明細書で使用するとき、用語「抗アンドロゲン剤」は、体内の正常な反応を示す組織に対するアンドロゲンの生物学的作用を、妨害、つまり阻害することができるホルモン受容体アンタゴニスト化合物の群を指す。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は小分子である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤はARアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤はAR完全アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は第1世代の抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は第2世代の抗アンドロゲン剤である。
本明細書で使用するとき、用語「癌」は、制御なく増殖する傾向があり、いくつかの場合では浸潤(拡散)する傾向がある、細胞の異常な増殖を指す。
1.EEAに認可される又は認可されている医薬製品であり、欧州の医薬法制において規定されたデータ保護期間が満了したことを示す根拠として使用されるもの。この参照医薬製品は、データ保護期間の満了を計算する目的で特定されており、ジェネリック/ハイブリッド医薬製品と異なる、強度、剤形、投与経路、又は表示のためのものであってもよい。
2.医薬製品であり、その書類が、ジェネリック/ハイブリッド申請(製品名、強度、剤形、MAH、販売認可番号)において相互参照されるもの。この参照医薬製品は、データ保護期間の満了を計算する目的で特定された、参照医薬製品とは異なる名称で別個の手順により認可されたものでもよい。この参照医薬製品の製品情報は、原則として、ジェネリック/ハイブリッド医薬製品について注意が引かれる製品情報の根拠として機能する。
3.生物学的同等性試験に使用される医薬製品(製品名、強度、剤形、MAH、供給元の加盟国)(適用可能な場合)。
(1)「スタンドアロンのNDA」は、FD&C Actの章505(b)(1)の下で提出され章505(c)の下で承認された申請であり、これには、申請者によって実施された若しくは申請者のために実施された、又は申請者が参照又は使用の権利を有する、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っている。
(2)505(b)(2)申請は、FD&C Actの章505(b)(1)の下で提出され章505(c)の下で承認されたNDAであり、これには、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っており、承認に必要な情報のうちの少なくともいくつかは、申請者によって実施されなかった若しくは申請者のために実施されなかった、又は申請者が参照又は使用の権利を入手していない、治験に由来する。
(3)ANDAは、FD&C Actの章505(j)の下で提出され承認された、以前に承認された製剤の複製についての申請である。ANDAは、以前に承認された製剤、すなわち、参照リスト薬(RLD)が安全かつ有効であることの、FDAの知見に依拠する。ANDAには、概して、提起されるジェネリックの製品(a)が、活性成分、使用条件、投与経路、剤形、強度、及び添付文書(特定の許容差を有する)についてRLDと同じであること、及び(b)がRLDと生物学的に同等であることについて、示すための情報が入っている必要がある。提起された製品の安全性及び有効性を立証するために試験が必要である場合、ANDAは、提出することができない。
(4)申請したANDAは、剤形、投与経路、強度、又は活性成分がRLDと異なる種類の薬物についてのANDA(2つ以上の活性成分を有する製品において)であり、FDAが、FD&C Actの章505(j)(2)の下で提出された申し立て(適合性申し立て)に応えて、その研究は提起された製剤の安全性及び有効性を立証するために必要ではないと判定したものである。
[試験]薬物の吸収率及び吸収程度は、単回用量若しくは複数回用量のいずれかにて、同様の実験条件下で、治療成分を同一モル用量として投与されたとき、[参照]薬物の吸収率及び吸収程度と有意な差を示すものではない;又は
[試験]薬物の吸収程度は、単回用量又は複数回用量のいずれかにて、同様の実験条件下で、治療成分を同一モル用量として投与されたとき、[参照]薬物の吸収程度と有意な差異を示すものではなく、また[参照]薬物の、薬物の吸収率の差異は意図されたものであり、提起された添付文書にて反映されており、長期使用で有効な身体薬物濃度に到達するのに必須ではなく、薬物に関し医薬的に重要とみなされる。
本明細書に記載される療法薬は、任意の好適な要領又は好適な製剤で投与される。療法薬の好適な投与経路としては、経口及び非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内)が挙げられるが、これらに限定されない。全ての製剤は、ヒトへの投与に好適な用量である。医薬組成物の概要は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins 1999)に見出すことができ、このような開示は、本明細書に参照により組み込まれる。
一態様では、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性に、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤を投与すること、を含む、それからなる、又はそれから本質的になる、アパルタミド又はエンザルタミドが経口投与される、方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、1日2回投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、1日3回投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、1日4回投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、1日おきに投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、毎週投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、週に2回投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、1週おきに投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、継続的な連日投与スケジュールで経口投与される。
本明細書に記載の使用方法に使用するための、キット及び物品も記載される。このようなキットは、本明細書に開示される医薬組成物のうちの1つ以上の用量を受容するように区画されたパッケージ又は容器を備える。好適な容器としては、例えばボトルが挙げられる。一実施形態では、容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成される。
別の態様では、抗アンドロゲン剤の販売方法であって、抗アンドロゲン剤を流通に乗せること、を含み、それからなり、又はそれから本質的になり、上記抗アンドロゲン剤が、抗アンドロゲン剤を使用して前立腺癌を安全かつ有効に治療することの指示を含むパッケージ挿入物を含む、方法が、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、第2世代の抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、ダロルタミド、エンザルタミド、又はアパルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、ダロルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、エンザルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミドである。
ARN509(アパルタミド)は、アンドロゲン受容体(AR)のリガンド結合ドメインに直接結合し、核移行及びDNA結合を損なう、次世代の抗アンドロゲン剤である。アパルタミドの作用機序は、アンドロゲン作用の拮抗作用及びARの核移行の阻害、並びにアンドロゲン応答配列へのDNA結合であり、これは、第1世代の抗アンドロゲン剤、ビカルタミドと区別される機序である。ビカルタミドとは異なり、アパルタミドは、CRPCのin vitroでのモデル(例えば、AR過剰発現前立腺癌細胞;LNCaP/AR細胞)において有意なアゴニスト特性を示さない。アンドロゲンドライブ遺伝子の遺伝子転写、PSA、及びTMPRSS2は、アパルタミドによって阻害され、in vitroでのこれらのタンパク質レベルの濃度依存的低減がもたらされる。アパルタミドもまた、CRPC細胞の増殖を低減し、並びにin vitroでアポトーシス及び壊死を増加させた。これらの効果は、CRPCのマウス腫瘍モデルにおいて認められたアパルタミドの抗腫瘍活性によって支持される。これらのモデルでは、アパルタミドは、ビカルタミドよりも優れた用量依存性の腫瘍増殖阻害及び腫瘍退縮を示した。図1は、28日目のビカルタミド及びアパルタミドの腫瘍体積及び血漿濃度(ウォーターフォールプロット上の黒丸)の変化(%)を示す。
主目的
高リスクNM-CRPC(すなわち、≦10ケ月のPSADT)を有する、アパルタミドにより治療した男性のMFSの、偽薬の場合に対する優位性を実証すること。
アパルタミドにより治療したNM-CRPCの男性における以下のパラメータを、偽薬の場合に対し比較すること:転移時間(TTM);無増悪生存(PFS);病状進行までの時間;全生存(OS);細胞毒性化学療法の開始までの時間;並びに安全性及び忍容性。
●健康に関係する生活の質及び前立腺癌に特異的な症状の患者報告アウトカム(PRO)を比較すること。
●高リスクNM-CRPCを有する、アパルタミドにより治療した男性の医療資源利用率(medical resource utilization、MRU)を、偽薬の場合に対して比較すること。
●高リスクNM-CRPCを有する、アパルタミドにより治療した男性のPSA奏効率を、偽薬の場合に対して比較すること。
●高リスクNM-CRPCを有する、アパルタミドにより治療した男性のPSA進行時間を、偽薬の場合に対して比較すること。
●高リスクNM-CRPCを有する、アパルタミドにより治療した男性の、第1の後続療法による無増悪生存(PFS2)を、偽薬の場合に対して比較すること。
●アパルタミドの母集団薬物動態(PK)を評価すること。
●選択された臨床現場からの患者のサブセットにおける心室再分極に対するアパルタミドの効果を評価すること。
●アパルタミド治療に対する奏効及び抵抗性を予測する、探索バイオマーカーを評価すること。
この試験は、高リスクNM-CRPCを有する被験者における、アパルタミドの、偽薬と比較した多施設共同無作為化二重盲検偽薬対照第3相試験であった。試験は、適格性及び資料を得るための無作為化前の最大35日間のスクリーニング期間、ベースライン測定、二重盲検治療期間(28日間の治療サイクル;継続的投与)、並びに、PFS、生存状態、後続の前立腺癌療法、PRO、及びMRUを監視するための長期追跡調査期間からなるものとした。NM-CRPCを有する全1207名の患者を、2:1の比(アパルタミド群に806名の被験者及び偽薬群に401名の被験者)にて無作為化して、多施設共同二重盲検臨床治験(試験1)において、アパルタミドを1日1回240mgの用量で経口にて、ADT(医薬的去勢又は外科的去勢)と組み合わせて受けさせるか、又は偽薬をADTと共に受けさせるかのいずれかとした。図2に、試験計画の図表を示す。無作為化は、次のように階層化した:
●PSADTは、≦6ケ月対>6ケ月;
●骨温存剤使用:有り対なし;及び
●局所領域的な疾患:N0対N1(すなわち、結節性疾患)。
試験前にBICRによって判定された検出可能な遠隔転移のX線写真の証拠を有しなかった、18歳以上の男性を試験に適格とした。
本試験で組み入れられた被験者は、以下の重要な受諾基準を満たすことが必要とされた:
●神経内分泌分化又は小細胞特徴を有しない前立腺の組織学的又は細胞学的に確認された腺癌であり、PSADT≦10ケ月として規定される転移形成のリスクが高いもの。PSADTは、継続的なADT中に得られた少なくとも3つのPSA値を使用して計算される;
●継続的なADT中に示された去勢抵抗性前立腺癌であり、少なくとも1週の間隔を開けて3つのPSAが上昇し、直近のPSA>2ng/mLであるもの;
●外科的に又は医薬的に、<50ng/dLのテストステロンレベルを有するもの。患者が医薬的に去勢される場合、GnRH類縁体による継続的な投与は、無作為化の少なくとも4週前に開始されている必要があり、試験全体にわたって継続して、去勢レベルのテストステロンまで維持する必要がある;
●骨粗鬆症の治療のために適切な用量及び投与スケジュールでの骨粗鬆症の治療について指示された骨温存剤(例えば、デノスマブ[PROLA]、ゾレドロン酸[RECLAST])による骨量減少防止治療を受けている患者は、無作為化前の少なくとも4週にわたって継続投与されている必要がある;
第1世代の抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド)を受けた患者は、無作為化の前に少なくとも4週ウォッシュアウト期を有し、かつウォッシュアウト期後に継続的な疾患(PSA)進行(PSAの増加)を示す必要がある;
無作為化前の治療又は手術による処置の全ての急性毒性効果がグレード1又はベースラインまで消散している;
●適切な器官機能;
●患者(又は法的に許容可能な代理の者)が、無作為化の前に治験の全ての関連する態様について告知されていることを示す、署名され、データ化された同意文書。
被験者は、予備試験時に以下の重要な基準を満たすと判定された場合、試験に組み入れられなかった:
●中枢神経系(CNS)及び椎骨若しくは髄膜の障害、又は遠隔転移の病歴を含む、BICRにより確認された遠隔転移が存在する。例外:腸骨分岐の下方に位置する短軸(N1)における<2cmの骨盤リンパ節は許容される;
●原発腫瘍(例えば、膀胱三角部の腫瘍閉塞)による、中等度又は重度の尿路閉塞又は水腎症などの、医療介入を必要とする症候性の局所領域的な疾患;
●次世代の抗アンドロゲン剤(例えば、エンザルタミド)による前治療;
●CYP17阻害剤(例えば、酢酸アビラテロン、オルテロネル、ガレテロン、ケトコナゾール、アミノグルテチミド)による前治療;
●アジュバント/ネオアジュバント治療において投与された場合を除く、前立腺癌の化学療法による前治療;
●発作歴又は発作に至り得る病状(例えば、無作為化前1年以内の以前の脳卒中、脳動静脈奇形、シュワン細胞腫、髄膜腫、又は手術又は放射線療法による治療が必要になり得る他の良性のCNS若しくは髄膜疾患);
●発作閾値を低下させることが既知の薬剤、PSAレベルを減少させ得る製品、全身性コルチコステロイド、又は他の実験的治療による並行的療法。
●以下の病状のいずれかの病歴又は証拠:
○無作為化前5年以内の、任意の以前の悪性腫瘍(十分に治療された基底細胞癌若しくは扁平上皮細胞皮膚癌、表在性膀胱癌、又はin situで現在完全寛解の何らかの他の癌以外のもの);
○無作為化前6ケ月以内の以下のうちのいずれか:重度/不安定狭心症、心筋梗塞、症候性鬱血性心不全、動脈又は静脈血栓塞栓イベント(例えば、肺塞栓症、一過性虚血発作を含む脳血管発作)、又は臨床的に有意な心室性不整脈;
○管理不良高血圧症(最高血圧≧160mmHg又は最低血圧≧100mmHg)。管理不良高血圧症の病歴を有する患者は、血圧が抗高血圧治療によって制御される場合に限り許可;
○吸収に影響を及ぼす胃腸障害;
○ヒト免疫不全ウイルス(HIV)などの活性感染症;並びに/又は
○試験依頼者の見解にて、試験手順を遵守するための患者の能力を損ねる、任意の他の病状。
以下の理由のいずれかのため試験完了前に被験者の参加を中止することがあった:
●疾患進行(BICRにより確認);
●被験者による同意撤回;
●用量の調節により十分に管理することができなかった任意の有害事象(28日間よりも長期の中断には、保証人との話し合いを必要とした);
●追跡調査までの死亡;
●発作の任意の発病;
●試験治療の中止を必要とするプロトコール違反;
●試験手順の非遵守、及び/又は
●保証人による試験の早期終了の要求。
二千百三十二(2,132)名の被験者は、インフォームドコンセントに署名し、スクリーニングされた。千二百七(1207)名の被験者を無作為化した。不適格な925名の患者のうち、517名の被験者は、スクリーニングでの転移性疾患の存在による不適格であった。以下の患者の背景及びベースラインの疾患特性について、治療群間で釣り合いをもたせた。年齢の中央値は74歳(48~97歳の範囲)であり、患者の26%は80歳以上であった。人種分布は、白人が66%、黒人が5.6%、アジア人が12%、及び他が0.2%であった。両方の治療群において、患者の77パーセント(77%)は前立腺の手術又は放射線療法による前治療の経験があった。患者の大部分は、7以上のGleasonスコアを有していた(81%)。患者の15パーセント(15%)は、試験エントリにおいて<2cmの骨盤リンパ節を有していた。全ての患者は、盲検下中央画像判定(BICR)によって非転移性であることが確認され、試験エントリにおいて、Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status(ECOG PS)性能ステータススコア0又は1を有していた。
アパルタミド240mg(8×30mgのソフトゲルカプセル、次いで4×60mgの錠剤)又は合致する偽薬を、食品と共に又は食品なしで毎日1回経口服用させた。ソフトゲルカプセルのみで、1日1回のスケジュールで胃腸の問題が起きた場合、被験者は、1日2回の投与レジメン(各期4食)に切り替えることがあった。アパルタミド/偽薬投与が忘れられた場合、これを省き、構成に入れないこととした。この研究の目的のために、治療サイクルは、4週(28日)からなるものとした。
試験中止基準が満たされていなかった場合に限り、被験者内で投与の中断及び/又は低減が許可された。
●任意のグレードの治療関連発作を有すると報告された被験者は、試験薬物を永続的に中止することとした。
●グレード1~2の治療関連有害事象(TEAE)を有すると報告された被験者については、毒性の重症度がグレード1に減少するまで、又はベースラインに戻るまで、試験依頼者の裁量により、短期の治療休止を行うこととした。毒性が再発した場合、次の低減させた用量レベルまでの用量の低減は、試験依頼者の裁量により許容された。
●発作以外のグレード3~4のTEAEを有すると報告された被験者については、毒性の重症度がグレード1に減少するまで、又はベースラインに戻るまで、試験薬物を保留することとした。毒性グレード3以上で再発した場合、アパルタミドの用量を次の低減させた用量レベルまで低減することとした。
●最大2回の用量レベルの低減を許した(240mgから180mgまで:180mgから120mgまで)。
●TEAEにより治療における>28日の遅延を必要とする任意の被験者は、章3.3に記載されている試験治療中止の基準のうちの1つを満たす場合がある。>28日の遅延後の試験治療再開には、保証人との話し合いを必要とした。
試験中に被験者が受けた全ての薬剤又は治療、及び投与の理由は、CRF時に記録しないこととした。GnRH類縁体による継続治療又は外科的去勢は、強制的なものであった。限局的な進行又は症状を治療するために、局所領域的な骨盤疾患のための救済放射線治療及び手術による処置(例えば、前立腺の経尿道的切除[TURP]及び尿管ステント留置)は、許された。前立腺癌関連の前治療の詳細を、表1に示す。
発作閾値を低下させること、発作を引き起こすこと、又は両方となることが既知の薬物を、試験治療を受けている間、禁忌とした。他の禁忌の薬剤(除外基準による)としては、薬草(例えば、ノコギリヤシ)及びPSAレベルを低下させ得る非薬草製品;短期使用(≦4週)以外の全身性(経口/IV/IM)コルチコステロイド;任意の他の試験治療薬;並びに固形腫瘍を有する患者における骨格関連事象の予防用に示された剤(例えば、デノスマブ[XGEVA])が挙げられた。骨粗鬆症を予防するための剤(例えば、デノスマブ[PROLIA])の使用は、試験中に許された。5-αレクターゼ阻害剤、エストロゲン、及び任意の他の抗癌療法剤の使用は、試験への登録の少なくとも4週前に中止することとした。
試験依頼者は、併用薬剤、特にCYP3A4により代謝される狭域の治療指数を有する強力なCYP3A4誘導物質又は薬物(アパルタミドはCYP3A4の誘導物質である)、及び強力なCYP2C8阻害剤(例えば、ゲムフィブロジル)との、アパルタミドの薬物-薬物相互作用の可能性について説明を受けていた。アパルタミドとワルファリンとの薬物-薬物相互作用の可能性は、既知のものではなかった。被験者がワルファリンを服用した場合、試験依頼者は忠告を受け、臨床的に必要であればプロトロンビン(PT)/国際標準比(INR)を再評価し、それに応じてワルファリン用量を調整した。加えて、潜在的な抵抗性の機序により、試験治療中の全身性コルチコステロイドの並行使用は推奨されなかった。短期使用(≦4週)は、臨床的に必要とされた場合に許容されたが、その使用は可能な限り早くから漸減する必要があった。
被験者の大部分は、試験薬剤の十分な処方用量を認容可能であり、アパルタミド群における被験者の79%及び偽薬群における被検者の85%については用量調節されなかった。アパルタミド群における被験者(21%)については偽薬群(15%)と比較して用量低減がより多く報告された。アパルタミド群においては、偽薬群と比較してより多くの被験者が1回の用量低減を有した(8.2%対3.5%)一方で、両方の治療群で同様の割合(それぞれ、13%対11%)の被験者が2回の用量低減を有した。アパルタミド群における被験者の用量低減の最も共通する理由は、有害事象(アパルタミド群:11%対偽薬群:3.3%)であり、一方で「その他」は、偽薬群について最も共通する理由(アパルタミド群:9.7%対偽薬群:12%)であった。アパルタミド群における被験者(34%)については偽薬群(19%)と比較してTEAEによる投与中断がより多く報告された。アパルタミド群においては、偽薬群と比較してより多くの被験者が1回の投与中断を有した(22%対13%)一方で、両方の治療群で同様の割合の被験者が、2回以上の用量低減(2回の投与中断に関しそれぞれ、6.6%対5.3%)を有した。
一次効能解析:無転移生存
効能解析は、ITT母集団を使用して実施し、ITT母集団は、1207名の無作為化された被験者(アパルタミド群に806名の被験者及び偽薬群に401名の被験者)を含んでいた。全ての被験者の生存追跡調査期間の中央値は、20.3ケ月であった。
アパルタミド及びADTにより治療した患者は、以下の二次エンドポイントの、転移(TTM)までの時間、無増悪生存(PFS)、及び病状進行までの時間について、ADT単独により治療した患者よりも有意な改善を示した。加えて、全生存(OS)及び細胞毒性化学療法の開始までの時間もまた、改善された(表2を参照されたい)。
解析したデータの組
有害事象及び他の安全性データの概要は、アパルタミド又は偽薬のいずれかの少なくとも1回の投与を受けた1201名(アパルタミド群に803名の被験者、及び偽薬群に398名の被験者)の被験者を含む、安全性母集団に基づく。
アパルタミド群において、より共通して(>2%)生じた無作為化臨床試験にて報告された最も共通する(≧15%)有害反応は、倦怠感、皮膚の発疹、体重減少、関節痛、及び転倒であった。有害事象による中止は、アパルタミドにより治療した患者の11%及び偽薬により治療した患者の7%について報告された。ADTに追加したアパルタミド対ADTによる偽薬において、患者間の全スコア又はいずれかのサブスケールついて、Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate(FACT-P)のベースライン解析からの変化における統計的に有意な差異は観察されなかった。解析時に、患者の61%はアパルタミドを継続しており、患者の30%は偽薬を継続していた。表3は、アパルタミド群において、偽薬と比較して2%の絶対的頻度増加を起こす有害反応が、特に興味深い事象であったことを示す。
アパルタミドに関連する皮膚の発疹は、斑状発疹又は斑点状丘疹として最も共通的に記載されている。皮膚の発疹の有害事象は、アパルタミドにより治療した患者では24%、対して偽薬により治療した患者では5.5%について報告された。グレード3の皮膚の発疹(身体表面積[BSA]の>30%を覆うものと定義される)は、アパルタミド治療(5.2%)に対して偽薬(0.3%)で報告された。中毒性表皮壊死(TEN)又はStevens-Johnson症候群(SJS)の事象は報告されなかった。
骨折は、アパルタミドにより治療した患者の11.7%及び偽薬により治療した患者の6.5%について報告された。患者の半数は、両方の治療群において骨折事象前の7日間以内に転倒を経験していた。骨折は、アパルタミドにより治療した患者では15.6%について、対して偽薬により治療した患者では9.0%について報告された。
甲状腺機能低下症は、4ケ月毎の甲状腺刺激ホルモン(TSH)の評価に基づき、アパルタミドにより治療した患者では8.1%、及び偽薬により治療した患者では2.0%について報告された。グレード3又は4の有害事象はなかった。甲状腺機能低下症は、アパルタミド群では甲状腺補充療法を既に受けている患者の28%、及び偽薬群では患者の5.9%で発生した。甲状腺補充療法を受けていない患者では、アパルタミドにより治療した患者の5.7%、及び偽薬により治療した患者の0.8%で甲状腺機能低下症が発生した。臨床的に必要とされた場合、甲状腺補充療法を開始又は用量調整する必要がある。
高コレステロール血症は、アパルタミドにより治療した患者の6.1%及び偽薬により治療した患者の1.5%において観察された。高トリグリセリド血症は、アパルタミドにより治療した患者の3.5%及び偽薬により治療した患者の0.8%において観察された。
アパルタミドをADTと併用すると、NM-CRPCを有する患者について、ADT単独の場合と比較して優れた効能を示した。アパルタミド+ADTは、ADT単独の場合と比較して、MFS、TTM、PFS、及び病状進行までの時間を有意に改善した。生存データはMFSについてのこの解析の時点では十分なものではないが、アパルタミド+ADTによる治療は、ADT単独の場合と比較して満足なOSをもたらした。加えて、細胞毒性化学療法の開始までの時間について、説得力のある結果が観察された。PSA奏功率、PSAの進行までの時間、及び第1の後続の療法中の無増悪生存(PFS2)をはじめとする、臨床的に関連するエンドポイントにわたって、有意な改善が一貫して観察された。全身的に無症候である、NM-CRPCを有する男性のこの母集団において、アパルタミドのADTへの追加に由来する、生活の質に影響を及ぼす症状の悪影響又は悪化はなかった。皮膚の発疹、転倒、骨折、及び甲状腺機能低下症の数値増加が小さいことを除き、暴露を調節した場合に、ADTと併用したアパルタミドには、ADTを単独で投与された被験者と比較して、TEAEの発生率に臨床的に意味のある増加はなかった。報告されたTEAEの大部分は、グレード1又は2であり、投与制限がなかった。
薬力学
心臓電気生理学
QT間隔で1日1回240mgのアパルタミドの効果を、専用QT試験においてCRPCを有する患者にて評価した。ベースラインからの平均QT間隔の変化の差異は、Fridericia補正法に基づいて、定常状態における全ての時点にわたって20ms以下であった。
アパルタミド及びその活性代謝産物の母集団PK解析を実施した。反復1日1回投与後、アパルタミド暴露(Cmax及び濃度曲線下の面積[AUC])は、30~480mgの用量範囲にわたって用量比例的に増加した。1日1回240mgの投与後、アパルタミドの定常状態が4週後に得られ、平均蓄積率は、単回用量に対して約5倍であった。定常状態では、アパルタミドについての平均(CV%)Cmax及びAUC値は、それぞれ6μg/mL(28%)及び100μg.h/mL(32%)であった。アパルタミドの血漿濃度の日内変動は小さく、平均の最高対最低比は1.63であった。反復投与では見かけのクリアランス(CL/F)の増大が観察されており、アパルタミドそのものの代謝作用の誘導によるものである可能性が高い。
経口投与後、ピーク血漿濃度に達するまでの時間の平均(tmax)は、2時間(範囲:1~5時間)であった。平均絶対的経口生物学的利用能は約100%であり、経口投与後にアパルタミドが完全に吸収されていることを示す。
アパルタミドの定常状態における分布の平均見かけ体積は、約276Lである。アパルタミドの分布の体積は身体の水の合計よりも大きく、広範囲の血管外分布を示す。
アパルタミドのCL/Fは、単回投与後1.3L/hであり、1日1回の投与後に定常状態で2.0L/hまで増大する。患者におけるアパルタミドの平均有効半減期は、定常状態で約3日である。
14C標識アパルタミド240mgの単回経口投与後、アパルタミド、活性代謝産物、N-デスメチルアパルタミド、及び非活性カルボン酸代謝産物が、血漿中の14Cによる放射能の大部分となり、それぞれ、全14C-AUCのうち45%、44%、及び3%を占める。代謝作用は、アパルタミドを消失させる主要な経路である。アパルタミドは、主にCYP2C8及びCYP3A4によって代謝され、N-デスメチルアパルタミドを形成する。アパルタミド及びN-デスメチルアパルタミドは、カルボキシエステラーゼにより更に代謝され非活性カルボン酸代謝産物を形成する。アパルタミドの代謝作用におけるCYP2C8及びCYP3A4の寄与は、単回投与後に58%及び13%であると推定されるが、定常状態にではそれぞれ40%及び37%に変化する。
アパルタミドは、主に代謝産物の形態にて、主に尿を介して消失される。放射性標識されたアパルタミドの単回経口投与後、放射能の89%が投与後最大70日で回収された:65%は尿中で回収され(用量の1.2%は未変化のアパルタミドとして、及び2.7%はN-デスメチルアパルタミドとして)、また24%は糞便中で回収された(用量の1.5%は未変化のアパルタミドとして、及び2%はN-デスメチルアパルタミドとして)。
腎障害、肝障害、年齢、人種、及び他の外因性因子の、アパルタミドの薬物動態に対する効果を、図6にまとめる。アパルタミド及びN-デスメチルアパルタミドの薬物動態の臨床的に有意な差異は、軽度腎障害(eGFR 60~89mL/分/1.73m2)若しくは中等度腎障害(eGFR 30~59 mL/分/1.73m2)、軽度肝障害(Child-Pugh A)若しくは中等度肝障害(Child-Pugh B)を有する被験者において、18~94歳の範囲の年齢において、又は異なる人種間において観察されなかった。重度の腎障害又は末期腎疾患(eGFR≦29mL/分/1.73m2)の潜在的影響は、データ不十分により証明されていない。臨床データ及び薬物動態データは、重度の肝障害を有する患者(Child-Pugh C)に利用可能なものではない。
薬物相互作用
他の薬剤のアパルタミドに対する影響
1.強力なCYP2C8阻害剤
薬物-薬物相互作用試験において、240mgの単回用量としてアパルタミドをゲムフィブロジル(強力なCYP2C8阻害剤)と共に同時投与した後、アパルタミドのCmaxは21%減少した一方で、AUCは、68%増加した。シミュレーションは、ゲムフィブロジルが、アパルタミドの定常状態のCmax及びAUCを、それぞれ32%及び44%増加させ得ることを示唆している。活性部分(未結合アパルタミド+力価調節未結合活性代謝産物の合計)については、定常状態のCmax及びAUCは、それぞれ19%及び23%増加し得る(図6を参照されたい)。
2.強力なCYP3A4阻害剤
薬物-薬物相互作用試験において、240mgの単回用量としてアパルタミドをイトラコナゾール(強力なCYP3A4阻害剤)と共に同時投与した後、アパルタミドのCmaxは22%減少した一方で、AUCは、投与前と同様であった。シミュレーションは、ケトラコナゾール(強力なCYP3A4阻害剤)が、アパルタミドの定常状態のCmax及びAUCを、それぞれ38%及び51%増加させ得ることを示唆している。活性部分については、定常状態のCmax及びAUCは、それぞれ23%及び28%増加し得る(図6を参照されたい)。
3.CYP3A4/CYP2C8誘導物質
アパルタミドの薬物動態に対するCYP3A4又はCYP2C8誘導物質の効果は、in vivoで評価されていない。シミュレーションは、リファンピン(強力なCYP3A4誘導物質であり中程度のCYP2C8誘導物質)が、アパルタミドの定常状態のCmax及びAUCを、それぞれ25%及び34%減少させ得ることを示唆している。活性部分については、定常状態のCmax及びAUCは、それぞれ15%及び19%減少し得る(図6を参照されたい)。
4.酸低下剤
アパルタミドは、関連する生理学的pH条件下でイオン化可能ではないため、酸低下剤(例えば、プロトンポンプ阻害剤、H2受容体拮抗薬、制酸剤)がアパルタミドの溶解度及び生物学的利用能に影響を及ぼすと予想されない。
5.トランスポーターに影響を及ぼす薬物
in vitroで、アパルタミド及びそのN-デスメチル代謝産物は、P-gpの基質であるが、BCRP、OATP1B1、及びOATP1B3の基質ではない。経口投与後にアパルタミドは完全に吸収されるので、P-gpはアパルタミドの吸収を制限するものではなく、したがって、P-gpの阻害又は誘導は、アパルタミドの生物学的利用能に影響を及ぼすと予想されない。
アパルタミドの、他の薬物の薬物動態に対する効果を、図7にまとめる。
1.主要なCYPアイソフォーム基質
in vitroでの試験は、アパルタミド及びN-デスメチルアパルタミドが、CYP3A4及びCYP2B6の中程度乃至強力な誘導物質であり、CYP2B6及びCYP2C8の中程度の阻害剤であり、並びにCYP2C9、CYP2C19、及びCYP3A4の弱い阻害剤であることを示した。アパルタミド及びN-デスメチルアパルタミドは、治療に関連する濃度ではCYP1A2及びCYP2D6に影響を及ぼさない。カクテルアプローチを使用した薬物-薬物相互作用試験において、アパルタミドの、単回経口用量の感受性CYP基質との同時投与は、ミダゾラム(CYP3A4基質)のAUCの92%の減少、オメプラゾール(CYP2C19基質)のAUCの85%の減少、及びS-ワルファリン(CYP2C9基質)のAUCの46%の減少をもたらした。アパルタミドは、CYP2C8基質への暴露において臨床的に意味のある変化を引き起こさなかった(図7を参照されたい)。
2.P-gp、BCRP、及びOATP1B1の基質
アポルタミドは、P-gp、及びBCRP/OATP1B1の弱い誘導物質であると、臨床的に示された。カクテルアプローチを使用した薬物-薬物相互作用試験において、アパルタミドの、単回経口用量の感受性トランスポーター基質との同時投与は、フェキソフェナジン(P-gp基質)のAUCの30%の減少、及びロスバスタチン(BCRP/OATP1B1の基質)のAUCの41%の減少をもたらしたが、Cmaxには影響を有していなかった(図7を参照されたい)。
3.UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)基質
アパルタミドによるCYP3A4の誘導は、UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)がまた、核プレグナンX受容体(PXR)の活性化を介して誘導され得ることを、示唆している。アパルタミドの、UGTの基質である薬剤との併用投与は、これらの薬剤への暴露の低下をもたらし得る。
4.OCT2、OAT1、OAT3、及びMATEの基質
in vitroでのデータに基づいて、アパルタミド及びそのN-デスメチル代謝産物による、有機カチオントランスポーター2(OCT2)、有機アニオントランスポーター3(OAT3)、及び多剤毒素排出体(MATE)は、除外することができない。有機アニオントランスポーター1(OAT1)のin vitroでの阻害は観察されなかった。シミュレーションは、アパルタミドが、メトホルミン(OCT2/MATEの基質)及びベンジルペニシリン(OAT3基質)への暴露において、臨床的に意味のある変化を引き起こさないことを示唆している(図7を参照されたい)。
発癌、変異誘発、生殖障害
アパルタミドの発癌能を評価するための長期動物試験は実施しなかった。アパルタミドは、細菌を用いる復帰突然変異(Ames)試験において変異を誘発せず、in vitroでの染色体異常試験、in vivoでのラット小核アッセイ、又はin vivoでのラットコメットアッセイのいずれにおいても遺伝毒性がなかった。
オスのラットにおける生殖能力試験において、精子濃度の減少及び精子運動性の低下、交尾及び受精率減少(未処置のメスとの交配時)、それらと共に副生殖腺及び精巣上体の重量減少が、≧25mg/kg/日での4週の投与(AUCに基づきヒトの暴露におよそ等しい)後に観察された。オスのラットに対する効果は、直近のアパルタミド投与から8週後に回復可能であった。
アパルタミド/合致する偽薬を、最初に非水性液体系溶液として製剤し、これを、30mgの強度、サイズ18のソフトゲルの楕円形カプセル(ARN-509ソフトゲルカプセル、30mg)に充填した。カプセルは、透明乃至濁っており、淡黄色乃至黄色であった。アパルタミド/合致する偽薬の各30mgのカプセルには、以下の不活性成分:ビタミンEd-α-トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート1000NF(ビタミンE TPGS)、ポリエチレングリコール400NF/EP(PEG400)、グリセロールモノカプリロカプレートEP(Capmul MCM)、カプリロカプロイルマクログリセリドNF/EP(Acconton MC8-2)、ゼラチンNF/EP(195Acid Bloom)、50:50のソルビトール/グリセリンブレンドUSP/EP、精製水USP/EP、中鎖トリグリセリドNF/EP(分留ココナッツ油)、及びレシチン、未漂白NF(Capsulecゲル60)を入れた。ゼラチン195Acid BloomNF/EPは、ウシの起始部由来であり、FDAの産業に関する指導「The Sourcing and Processing of Gelatin to Reduce the Potential Risk Posed by Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE) in FDA-regulated Products for Human Use(September 1997)」に従って認証されたものである。偽薬カプセルのサイズ、色、及び形状を活性試験薬物と合致させることにより、試験を盲検に維持した。
FDAは、アパルタミドに関し参照リストされた製剤であり参照標準である、ERLEADA(商標)(アパルタミド)について、2018年2月14日に、以下の製剤添付文書を承認した。
これらのハイライトは、ERLEADAを安全かつ有効に使用するのに必要な全ての情報を含むものではない。ERLEADAの全処方情報を参照されたい。
経口使用のためのERLEADA(商標)(アパルタミド)錠剤
米国初期承認-2018
----------------適応症及び用法----------------
ERLEADAは、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者の治療のためと示されたアンドロゲン受容体阻害剤である。(1)
----------------用量及び投与----------------
ERLEADA240mg(60mgの錠剤4つ)を1日1回経口投与。錠剤全部を飲み込む。ERLEADAは、食品と共に服用しても、食品なしで服用してもよい。(2.1)
また、患者に、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)類縁体を並的に受けさせ、又は両側精巣摘出する。(2.1)
----------------剤形及び強度----------------
錠剤60mg(3)
------------------禁忌------------------
妊娠(4.8.1)
--------------警告及び使用上の注意--------------
●転倒及び骨折が、それぞれ、ERLEADAを受けた患者の16%及び12%において起きた。骨折及び転倒リスクについて患者を評価し、患者を骨標的化剤により、確立された指針に従って治療する。(5.1)
●発作が、ERLEADAを受けた患者の0.2%において起きた。治療中に発作を発症する患者において、ERLEADAを永続的に中止する。(5.2)
-----------------有害反応-----------------
最も共通する(≧10%)有害反応は、倦怠感、高血圧、発疹、下痢、悪心、体重減少、関節痛、転倒、ほてり、食欲減退、骨折、及び末梢浮腫である。(6.1)
疑わしい有害反応を報告するためには、Janssen Products,LP(1-800-526-7736(1-800-JANSSEN)、又はFDA(1-800-FDA-1088若しくはwww.fda.gov/medwatch.)に連絡する。
----------------薬物相互作用----------------
●CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9、UGT、P-gp、BCRP、又はOATP1B1の感受性基質である薬剤との併用は、これらの薬剤の活性の減少をもたらし得る。(7.2)
-------------特定の母集団における使用-------------
●生殖能力がある女性及び男性:生殖能力がある女性配偶者を持つ男性に、有効な避妊具の使用を助言する。(8.3)
患者相談情報及びFDAにより承認された患者の添付文書ついては、17を参照されたい。
改訂:02/2018
----------------------------------------
1 適応症及び用法
2 用量及び投与
2.1 推奨用量
2.2 用量の調節
3 剤形及び強度
4 禁忌
5 警告及び使用上の注意
5.1 転倒及び骨折
5.2 発作
6 有害反応
6.1 治験経験
7 薬物相互作用
7.1 他の薬物のERLEADAに対する影響
7.2 ERLEADAの他の薬物に対する影響
8 特定の母集団における使用
8.1 妊娠
8.2 授乳
8.3 生殖能力がある女性及び男性
8.4 幼児への使用
8.5 老齢者への使用
10 過剰投与
11 性状
12 臨床薬理学
12.1 作用機序
12.2 薬力学
12.3 薬物動態
13 非臨床的毒性
13.1 発癌、変異誘発、生殖障害
14 臨床試験
16 供給/保管/取扱いの方法
17 患者相談情報
*全処方情報から省略された章又は下位の章は、掲載されていない。
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1 適応症及び用法
ERLEADAは、非転移性去勢抵抗性前立腺癌(NM-CRPC)を有する患者の治療のためと示されている。
2.1 推奨用量
ERLEADAの推奨用量は、240mg(60mgの錠剤4つ)の1日1回経口投与である。錠剤全部を飲み込む。ERLEADAは、食品と共に服用しても、食品なしで服用してもよい。
患者にグレード3以上の毒性又は認容不可能な副作用が生じた場合、症状がグレード1以下又は元のグレード以下に改善されるまで投与を保留し、次いで、許可された場合、同じ用量又は低減された用量(180mg又は120mg)で再開する。
錠剤(60mg):わずかな黄味乃至灰緑色の楕円でフィルムコーティングされた錠剤、一方の側で「AR60」と凹印加工されたもの。
妊娠
ERLEADAは、胎児に害をもたらす恐れ及び潜在的に流産を引き起こす恐れがある[特定の母集団における使用(8.1)を参照されたい]。
5.1 転倒及び骨折
転倒及び骨折が、ERLEADAを受けた患者において発生した。骨折及び転倒のリスクについて患者を評価する。骨折のリスクがある患者を、確立された治療指針に従って監視及び管理し、骨標的化剤の使用を考慮する。
ERLEADAを受けた患者において発作が起きた。治療中に発作を発症する患者において、ERLEADAを永続的に中止する。抗てんかん薬がERLEADAによる発作を防止するかどうかは、知られていない。ERLEADAを受けている間に発作を発症するリスク、及び突然の意識喪失が自身又は他者に対する危害を引き起こす恐れの任意のアクティビティに参加するリスクを患者に忠告する。
以下は、添付文書の他の章でより詳細に論じられている。
●転倒及び骨折[警告及び使用上の注意(5.1)を参照されたい]。
●発作[警告及び使用上の注意(5.2)を参照されたい]。
治験は、広範に変化する条件下で実施されるので、薬物の臨床治験において観察される有害反応率は、別の薬物の臨床治験における率と直接比較することができず、実際に観察された率を反映していない場合がある。
SPARTANにおいて、ERLEADAに関連する発疹は、斑状(macular)発疹又は斑点状(maculo)丘疹として最も共通的に記載されている。発疹の有害反応は、ERLEADAにより治療した患者の24%について報告されたのに対し、偽薬により治療した患者では6%について報告された。グレード3の発疹(身体表面積[BSA]の>30%を覆うものと定義される)は、ERLEADA治療(5%)に対して偽薬(0.3%)として報告された。
甲状腺機能低下症は、4ケ月毎の甲状腺刺激ホルモン(TSH)の評価に基づき、ERLEADAにより治療した患者では8%、及び偽薬により治療した患者では2%について報告された。TSHの増加は、ERLEADAにより治療した患者の25%及び偽薬により治療した患者の7%において生じた。平均発症日数は113日であった。グレード3又は4の有害反応はなかった。甲状腺補充療法を、ERLEADAにより治療した患者の7%において開始した。臨床的に必要とされた場合、甲状腺補充療法を開始又は用量調整する必要がある[薬物相互作用(7.2)を参照されたい]。
7.1 他の薬物のERLEADAに対する影響
強力なCYP2C8又はCYP3A4の阻害剤
CYP2C8又はCYP3A4の強力な阻害剤の同時投与は、活性部分(未結合のアパルタミド+力価を調節した未結合のN-デスメチル-アパルタミドの合計)の定常状態暴露を増加させると予測される。しかし、初期用量の調整は必須ではなく、忍容性に基づいてERLEADA用量を低減する[用量及び投与(2.2)を参照されたい]。CYP2C8又はCYP3A4の軽度又は中程度の阻害剤は、アパルタミドの暴露に影響を及ぼすとは予想されない。
CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、及びUGTの基質
ERLEADAは、ヒトにおいて、CYP3A4及びCYP2C19の強力な誘導物質であり、CYP2C9の弱い誘導物質である。ERLEADAの、CYP3A4、CYP2C19、及びCYP2C9によって主に代謝される薬剤との併用は、これらの薬剤への暴露低下をもたらし得る。これらの薬剤の代替物は、可能な場合に推奨され、又は薬剤が継続された場合に活性低下について評価するものである。ERLEADAの、UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)の基質である薬剤との併用投与は、暴露減少をもたらし得る。UGTの基質をERLEADAと併用投与すること、及び活性低下について評価することが必要である場合、注意する[臨床薬理学(12.3)を参照されたい]。
アパルタミドは、P-糖タンパク質(P-gp)、乳癌耐性タンパク質(BCRP)、及び有機アニオントランスポーターポリペプチド1B1(OATP1B1)の弱い誘導物質であることが、臨床的に示された。定常状態では、アパルタミドは、フェキソフェナジン(P-gp基質)及びロスバスタチン(BCRP/OATP1B1の基質)への血漿暴露を低減した。ERLEADAの、P-gp、BCRP、又はOATP1B1の基質である薬剤との併用は、これらの薬剤への暴露低下をもたらし得る。P-gp、BCRP、又はOATP1B1の基質をERLEADAと併用投与すること、及び薬剤が継続された場合に活性低下について評価することが必要である場合、注意する[臨床薬理学(12.3)を参照されたい]。
8.1 妊娠
リスクの概要
ERLEADAは、妊婦における使用が禁忌とされる。これは、薬物が、胎児に害をもたらす恐れ及び潜在的に流産を引き起こす恐れがあるためである。ERLEADAは、女性に使用するためのものとして示されていないため、動物での胚-胎児発生毒性試験は、アパルタミドで実施されなかった。妊婦におけるERLEADAの使用についてのヒトのデータはない。その作用機序により、ERLEADAは、妊娠中に投与されたときに、胎児に害をもたらす恐れがある。
リスクの概要
ERLEADAは、女性に使用するためのものとは示されていない。ヒトの母乳におけるアパルタミド若しくはその代謝産物の存在、母乳で育てられている小児に対する効果、又は母乳の分泌に対する効果についてのデータはない。
避妊
男性
作用機序及び動物の生殖試験における知見に基づいて、生殖能力がある女性配偶者を持つ男性患者に、治療中及びERLEADAの直近の投与後3ケ月にわたって有効な避妊具を使用するよう忠告する。[特定の母集団における使用(8.1)を参照されたい]。
男性
動物試験に基づくと、ERLEADAは、生殖能力がある男性における妊孕性を損ねる恐れがある[非臨床毒性(13.1)を参照されたい]。
幼児患者におけるERLEADAの安全性及び有効性は、確率されていない。
SPARTANにおいてERLEADAを受けた803名の患者のうち、患者の87%は65歳以上であり、49%は75歳以上であった。グレード3~4の有害反応は、ERLEADAにより治療した65歳以上の患者の46%(323/697)及び75歳以上の患者の51%(197/391)において発生し、比較すると偽薬により治療した65歳以上の患者の35%(124/355)及び75歳以上の患者の37%(70/187)において発生した。これらの患者とより若年の患者との間で、有効性の全体的な差は観察されなかった。
アパルタミドの過剰投与について既知の特定の対抗策はない。過剰投与の事象において、ERLEADAを停止し、臨床毒性が弱められ又は消散されるまで全般的な支援策を講じる。
アパルタミド、すなわち、ERLEADAの活性成分は、アンドロゲン受容体阻害剤である。化学物質名は、(4-[7-(6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクト-5-イル]-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド)である。アパルタミドは、白色乃至わずかに黄色の粉末である。アパルタミドは、広範囲のpH値にわたって水性媒体に実質的に不溶性である。
12.1 作用機序
アパルタミドは、ARのリガンド結合ドメインに直接結合するアンドロゲン受容体(AR)阻害剤である。アパルタミドは、ARの核移行を阻害し、DNA結合を阻害し、ARにより介在される転写を阻害する。主要代謝産物、すなわちN-デスメチルアパルタミドは、ARのあまり強力ではない阻害剤であり、in vitroでの転写レポーターアッセイにおいてアパルタミド1/3の活性を示した。アパルタミド投与により、腫瘍細胞の増殖が減少し、アポトーシスが増加し、前立腺癌のマウス異種移植モデルにおける腫瘍体積の減少につながった。
心臓電気生理学
QTc間隔で、1日1回の240mgアパルタミドの効果を、CRPCを有する45名の患者における非盲検非対照多施設単一群専用QT試験において評価した。ベースラインからの最大平均QTcFは、12.4ms(2面90%上方CI:16.0ms)であった。暴露-QT解析は、アパルタミド及びその活性代謝産物のQTcFの濃度依存的増加を示唆した。
アパルタミドの薬物動態パラメータは、特に指定しない限り、平均[標準偏差(SD)]として示される。アパルタミドのCmax及び濃度曲線下の面積(AUC)は、30~480mg(推奨用量の0.125~2倍)の1日1回の反復投与後、比例的に増加した。推奨用量の投与後、4週後にアパルタミドは定常状態に達し、平均蓄積率は約5倍であった。定常状態において、アパルタミドのCmaxは6.0mcg/mL(1.7)であり、AUCは100mcg・h/mL(32)であった。アパルタミド血漿濃度の日内変動は小さく、平均の最高対最低比は1.63であった。反復投与では見かけのクリアランス(CL/F)の増大が観察されており、アパルタミドそのものの代謝作用の誘導によるものである可能性が高い。30~480mgの用量範囲にわたるアパルタミドの暴露は用量比例的であることから、自己誘導効果は推奨用量でその最大に達した可能性が高い。
経口絶対生物学的利用能の平均は、約100%であった。ピーク血漿濃度に達するまでの時間の平均(tmax)は、2時間(範囲:1~5時間)であった。
空腹時の条件下で及び高脂肪食(約500~600の脂肪カロリー、250の炭水化物カロリー、及び150のタンパク質カロリー)と組み合わせての、アパルタミドの健康な被験者への投与では、Cmax及びAUCの臨床に関連する変化は生じなかった。tmaxに達するまでの時間の平均は、食品により約2時間遅延した。
アパルタミドの定常状態における分布の平均見かけ体積は、約276Lであった。
アパルタミドのCL/Fは、単回投与後1.3L/hであり、1日1回の投与後に定常状態で2.0L/hまで増大しており、CYP3A4自己誘導によるものである可能性が高かった。患者におけるアパルタミドについての平均有効半減期は、定常状態で約3日であった。
代謝作用は、アパルタミドを除去する主要な経路である。アパルタミドは、主に、CYP2C8及びCYP3A4によって代謝され、活性代謝産物N-デスメチルアパルタミドを形成する。アパルタミドの代謝作用におけるCYP2C8及びCYP3A4の寄与は、単回投与後に58%及び13%であると推定されるが、定常状態ではそれぞれ40%及び37%に変化する。
放射性標識されたアパルタミドの単回経口投与後最大70日で、用量の65%が尿中で回収され(用量の1.2%は未変化のアパルタミドとして、及び2.7%はN-デスメチルパルタミドとして)、また24%は糞便中で回収された(用量の1.5%は未変化のアパルタミドとして、及び2%はN-デスメチルパルタミドとして)。
アパルタミド又はN-デスメチルアパルタミドの薬物動態の臨床的に有意な差異は、年齢(18~94歳)、人種(黒人、日本人以外のアジア人、日本人)、軽度乃至中等度腎障害(eGFR30~89mL/分/1.73m2、腎疾患食の調整[MDRD]の等式により算出)、又は軽度(Child-Pugh A)乃至中等度(Child-Pugh B)肝障害に基づいては観察されなかった。
他の薬物のERLEADAに対する影響
強力なCYP2C8阻害剤
240mgの単回用量としてERLEADAをゲムフィブロジル(強力なCYP2C8阻害剤)と共に同時投与した後、アパルタミドのCmaxは21%減少した一方で、AUCは68%増加した。ゲムフィブロジルは、定常状態のアパルタミドのCmaxを32%増加させ、AUCを44%増加させると予測される。活性部分(未結合のアパルタミド+力価を調節した未結合のN-デスメチルパルタミドの合計)については、定常状態のCmaxは19%、及びAUCは23%増加した。
240mgの単回用量としてERLEADAをイトラコナゾール(強力なCYP3A4阻害剤)と共に同時投与した後、アパルタミドのCmaxは22%減少した一方AUCは投与前と同様であった。ケトコナゾール(強力なCYP3A4阻害剤)は、単回用量アパルタミドのAUCを24%増加させるが、Cmaxには影響を及ぼさないと予測される。ケトコナゾールは、定常状態のアパルタミドのCmaxを38%増加させ、AUCを51%増加させると予測される。活性部分については、予測した定常状態のCmaxは23%増加し、AUCは28%増加した。
リファンピン(強力なCYP3A4誘導物質であり、かつ中程度のCYP2C8誘導物質である)は、定常状態のアパルタミドのCmaxを25%減少させ、AUCを34%減少させると予測される。活性部分については、予測した定常状態のCmaxは15%減少し、AUCは19%減少した。
アパルタミドは、関連する生理学的pH条件下でイオン化可能ではないため、酸低下剤(例えば、プロトンポンプ阻害剤、H2受容体拮抗薬、制酸剤)がアパルタミドの溶解度及び生物学的利用能に影響を及ぼすと予想されない。
in vitroで、アパルタミド及びN-デスメチルアパルタミドは、P-gpの基質であるが、BCRP、OATP1B1、及びOATP1B3の基質ではない。経口投与後にアパルタミドは完全に吸収されるので、P-gpはアパルタミドの吸収を制限するものではなく、したがって、P-gpの阻害又は誘導は、アパルタミドの生物学的利用能に影響を及ぼすと予想されない。
CYP基質
in vitroでの試験は、アパルタミド及びN-デスメチルアパルタミドが、CYP3A4及びCYP2B6の中程度乃至強力な誘導物質であり、CYP2B6及びCYP2C8の中程度の阻害剤であり、並びにCYP2C9、CYP2C19、及びCYP3A4の弱い阻害剤であることを示した。アパルタミド及びN-デスメチルアパルタミドは、治療に関連する濃度ではCYP1A2及びCYP2D6に影響を及ぼさない。
ERLEADAの、単回経口用量のトランスポーター基質との同時投与は、フェキソフェナジン(P-gp基質)のAUCの30%の減少、及びロスバスタチン(BCRP/OATP1B1の基質)のAUCの41%の減少をもたらしたが、Cmaxには影響を有していなかった。
アパルタミドは、UGTを誘導し得る。ERLEADAの、UGTの基質である薬剤との併用投与は、これらの薬剤への暴露低下をもたらし得る。
in vitroで、アパルタミド及びN-デスメチルアパルタミドは、有機カチオントランスポーター2(OCT2)、有機アニオンントランスポーター3(OAT3)、及び多剤毒素排出体(MATE)を阻害し、有機アニオントランスポーター1を阻害しない。アパルタミドは、OAT3基質への暴露において臨床的に有意な変化を引き起こすと予測されない。
13.1 発癌、変異誘発、生殖障害
アパルタミドの発癌能を評価するための長期動物試験は実施しなかった。アパルタミドは、細菌を用いる復帰突然変異(Ames)試験において変異を誘発せず、in vitroでの染色体異常アッセイ、又はin vivoでのラット骨髄小核アッセイ若しくはin vivoでのラットコメットアッセイのいずれにおいても遺伝毒性がなかった。
SPARTAN(NCT01946204)は、多施設共同二重盲検無作為化(2:1)偽薬対照臨床治験であり、NM-CRPCを有する1207名の患者を無作為化し(2:1)、1日1回240mgの用量で経口にてERLEADA(N=806)、又は1日1回偽薬(N=401)のいずれかを受けさせた。SPARTAN治験における全ての患者は、併用のゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)類縁体を受け、又は両側精巣摘出を受けた。患者を、前立腺特異的抗原(PSA)倍加時間(PSADT)、骨温存剤の使用、及び局所領域的な疾患によって階層化した。患者には、PSADT≦10ケ月、及び盲検下独立中央判定(BICR)による非転移性疾患の確認が求められた。PSA結果を盲検化し、治療中止に使用しなかった。いずれかの群に無作為化された患者は、BICRによって観察されたX線写真による疾患進行、局所領域のみの進行、新たな治療の阻害、許容不可能な毒性、又は離脱のために治療を中止した。
ERLEADA(アパルタミド)60mgのフィルムコーティングされた錠剤は、わずかに黄味乃至灰で楕円形の、一方の側に「AR-60」と凹印加工された錠剤である。ERLEADA60mgの錠剤は、120錠のボトルにて入手可能である。各ボトルには、シリカゲル乾燥剤が入っている。
NDC番号 59676ー600ー12
20℃~25℃(68°F~77°F)で保管し、許容変動範囲は、15℃~30℃(59°F~86°F)である[USP室温の制御を参照されたい]。
患者に、FDA承認された添付文書(患者情報)を読むよう助言する。
●ERLEADAが転倒及び骨折の発生率の増加に関連していることを、患者に告知する[警告及び使用上の注意(5.1)を参照されたい]。
●ERLEADAが発作のリスクの増大に関連していることを、患者に告知する。発作をもたらすことがある病状、及び発作閾値を低下させ得る薬剤について話し合う。突然の意識喪失が自身又は他者に対する危害を引き起こす恐れのある任意のアクティビティに参加するリスクを患者に忠告する。患者が発作を生じている場合、自身の健康管理者に連絡するよう、患者に告知する[警告及び使用上の注意(5.2)を参照されたい]。
●ERLEADAが発疹に関連していることについて、及び患者が発疹を発症した場合、自身の健康管理者に告知するべきことについて、患者に告知する[有害反応(6.1)を参照されたい]。
●ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)類縁体の併用療法を受けている患者に、ERLEADAによる治療過程中にその治療を維持する必要があることを、告知する。
●患者に、毎日(1日1回)同じ時間にその患者の用量を服用するよう指示する。ERLEADAは、食品と共に服用しても、食品なしで服用してもよい。各錠剤を、全部飲み込ませる。
●ERLEADAの毎日の投与を忘れたという事象においては、患者に、その患者の通常用量を同じ日に可能な限りすみやかに服用させ、翌日には通常のスケジュールに戻す。忘れた投与を埋め合わせるために、患者に追加の錠剤を服用させない[用量及び投与(2.1)を参照されたい]。
●ERLEADAは成長中の胎児に有害である恐れがあることを、患者に告知する。治療中、及びERLEADAの直近の投与後3ケ月にわたって有効な避妊具を使用するよう、女性の配偶者との性交渉のある患者に助言する。妊婦との性交渉がある場合、コンドームを使用するよう、男性の患者に助言する[特定の母集団における使用(8.1、8.3)を参照されたい]。
●ERLEADAが妊孕性を損ねる恐れがあることについて、並びに治療中、及びERLEADAの直近の投与後3ケ月にわたって精子提供するべきでないことについて、男性の患者に忠告する[特定の母集団における使用(8.3)を参照されたい]。
製造元:
Janssen Ortho LLC
Gurabo,PR00778
製造元の別名
Janssen Products,LP
Horsham,PA 19044
(著作権)2018 Janssen Pharmaceutical Companies
以下のものが包含される。
[1] 非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、抗アンドロゲン剤を含有する承認された製剤を、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性に、前記製剤の製剤添付文書に記載の量で投与すること、を含む、方法。
[2] 前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌が、高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌である、上記[1]に記載の方法。
[3] ヒト男性が、前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有し、10ケ月以下である前立腺特異抗原倍加時間(PSADT)を有する、上記[2]に記載の方法。
[4] 前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性が、癌の前記治療について少なくとも1つの前治療を受けていた、上記[1]~[3]のいずれか一項に記載の方法。
[5] 癌の前記治療についての前記前治療が、ビカルタミン又はフルタミドである、上記[4]に記載の方法。
[6] 前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性が、治療未経験者である、上記[1]~[3]のいずれか一項に記載の方法。
[7] 前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性が、成人である、上記[1]~[6]のいずれか一項に記載の方法。
[8] 前記抗アンドロゲン剤の投与により、ヒト男性の無転移生存の増加がもたらされる、上記[1]~[7]のいずれか一項に記載の方法。
[9] 前記抗アンドロゲン剤の投与により、転移までの時間(TTM)、無増悪生存(PFS)率、症候進行までの時間、全生存(OS)率、又は細胞毒性化学療法の開始までの時間によって測定したときの抗腫瘍活性の改善がもたらされる、上記[1]~[8]のいずれか一項に記載の方法。
[10] 前記抗アンドロゲン剤の投与により、有害事象がグレード3以下になる、上記[1]~[9]のいずれか一項に記載の方法。
[11] 前記抗アンドロゲン剤が、第2世代の抗アンドロゲン剤である、上記[1]~[10]のいずれか一項に記載の方法。
[12] 前記抗アンドロゲン剤が、アパルタミド、ダロルタミド、又はエンザルタミドである、上記[11]に記載の方法。
[13] 前記抗アンドロゲン剤が、エンザルタミドである、上記[12]に記載の方法。
[14] 前記抗アンドロゲン剤が、アパルタミドである、上記[12]に記載の方法。
[15] エンザルタミドが、毎日投与される、上記[13]に記載の方法。
[16] アパルタミドが、毎日投与される、上記[14]に記載の方法。
[17] アパルタミドが、継続的な連日投与計画で経口投与される、上記[14]に記載の方法。
[18] アパルタミドが、1日当たり約240mgの用量で経口投与される、上記[14]に記載の方法。
[19] アパルタミドが、約60mgの用量で1日当たり4回経口投与される、上記[14]に記載の方法。
[20] アパルタミドが、固体剤形にて存在する、上記[14]に記載の方法。
[21] アパルタミドが、錠剤として製剤される、上記[20]に記載の方法。
[22] 投与される前記アパルタミドの量が、
(a)CYP2C8阻害剤、好ましくはゲムフィブロジル若しくはクロピドグレル、又は
(b)CYP3A4阻害剤、好ましくはケトコナゾール若しくはリトナビル、
のうちの1つ以上と同時投与される場合、低減される、上記[14]に記載の方法。
[23] アパルタミドが、
(a)主にCYP3A4によって代謝される薬剤、好ましくは、ダルナビル、フェロジピン、ミダゾラム若しくはシンバスタチン、
(b)主にCYP2C19によって代謝される薬剤、好ましくはジアゼパム若しくはオメプラゾール、
(c)主にCYP2C9によって代謝される薬剤、好ましくは、ワルファリン又はフェニトイン、又は
(d)UGTの基質である薬物、好ましくは、レボチロキシン若しくはバルプロ酸、
とは同時投与されない、上記[14]に記載の方法。
[24] アパルタミドが、
(a)P-gp基質の薬剤、好ましくはフェキソフェナジン、コルヒチン、ダビガトランエテキシラート、若しくはジゴキシン、又は
(b)BCRP/OATP1B1基質、好ましくは、ラパチニブ、メトトレキサート、ロスバスタチン若しくはレパグリニド、
とは同時投与されない、上記[14]に記載の方法。
[25] アパルタミドを含む承認された製剤の販売方法であって、このような製剤を販売すること、を含み、このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療することの指示を含む、方法。
[26] 前記製剤が、ANDA製剤、適応追加申請製剤、又は505(b)(2)製剤である、上記[25]に記載の方法。
[27] アパルタミドを含む承認された製剤の販売の申し出を行う方法であって、このような製剤の販売の申し出を行うこと、を含み、このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療することの指示を含む、方法。
[28] 前記製剤が、ANDA製剤、適応追加申請製剤、又は505(b)(2)製剤である、上記[27]に記載の方法。
[29] アパルタミドを含む承認された製剤の販売方法であって、このような製剤を販売すること、を含み、このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、無転移生存データを含む、方法。
[30] アパルタミドについての、アンドロゲン除去療法群と組み合わせた前記無転移生存データが、約40.5ケ月の中央値を有する、上記[29]に記載の方法。
[31] アパルタミドを含む承認された製剤の販売の申し出を行う方法であって、このような製剤の販売の申し出を行うこと、を含み、このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、無転移生存データを含む、方法。
[32] アパルタミドについての、アンドロゲン除去療法群と組み合わせた前記無転移生存データが、約40.5ケ月の中央値を有する、上記[31]に記載の方法。
[33] 非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性における無転移生存を改善する方法であって、前記ヒト男性に、アパルタミドを含む承認された製剤を、アンドロゲン除去療法と組み合わせて投与すること、を含む、方法。
[34] 前記無転移生存の中央値が、約40.5ケ月である、上記[33]に記載の方法。
[35] 前記承認された製剤が、ANDA製剤又は適応追加申請製剤である、上記[33]又は[34]に記載の方法。
[36] 非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性における無転移生存を改善する方法であって、前記ヒト男性に、アパルタミドを含む承認された製剤を、アンドロゲン除去療法と組み合わせて提供すること、を含む、方法。
[37] 前記無転移生存の中央値が、約40.5ケ月である、上記[36]に記載の方法。
[38] 前記承認された製剤が、ANDA製剤又は適応追加申請製剤である、上記[36]又は[37]に記載の方法。
[39] このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療することの指示を含む、上記[36]~[38]のいずれか一項に記載の方法。
[40] アパルタミドを含む、少なくとも1つの承認された適応症を有する承認された製剤。
[41] NDA製剤、ANDA製剤、適応追加申請製剤、又は505(b)(2)製剤である、上記[40]に記載の承認された製剤。
[42] 前記承認された製剤に対する参照リスト製剤が、製剤添付文書を含む、上記[40]に記載の承認された製剤。
[43] 前記製剤添付文書が、無転移生存データを含む、上記[42]に記載の承認された製剤。
[44] アパルタミドについての、アンドロゲン除去療法群と組み合わせた前記無転移生存データが、約40.5ケ月の中央値を有する、上記[43]に記載の承認された製剤。
Claims (19)
- 非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性において無転移生存を改善する方法で用いるための、アパルタミドを含む承認された製剤であって、
アパルタミドを含む前記承認された製剤が、アンドロゲン除去療法と組み合わせて前記ヒト男性に投与され、
前記承認された製剤をアンドロゲン除去療法と組み合わせて投与されるヒト男性の母集団の前記無転移生存の中央値が、40.5ケ月である、承認された製剤。 - 前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌が、高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項1に記載の承認された製剤。
- 前記ヒト男性が、10ケ月以下である前立腺特異抗原倍加時間(PSADT)を有する、請求項1又は請求項2に記載の承認された製剤。
- 前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性が、癌の前記治療について少なくとも1つの前治療を受けていたものであり、任意選択で、癌の前記治療についての前記前治療が、ビカルタミン又はフルタミドである、請求項1~3のいずれか一項に記載の承認された製剤。
- 前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性が、治療未経験者である、請求項1~3のいずれか一項に記載の承認された製剤。
- 前記アパルダミドの投与により、有害事象がグレード3以下になる、請求項1~5のいずれか一項に記載の承認された製剤。
- 前記アパルダミドが、ヒト男性への連日投与に適した形態である、請求項1~6のいずれか一項に記載の承認された製剤。
- 前記アパルタミドが、継続的な連日投与計画での経口投与に適した形態である、請求項1~7のいずれか一項に記載の承認された製剤。
- 前記アパルタミドが、1日当たり240mgの用量での経口投与に適した形態であり、任意選択で、前記アパルタミドが、60mgの用量での1日当たり4回の経口投与に適した形態である、請求項1~8のいずれか一項に記載の承認された製剤。
- 前記アパルタミドが、経口投与に適した形態であり、かつ前記アパルタミドが、1錠当たり60mgのアパルタミドを含む4つの錠剤中に存在する、請求項1~9のいずれか一項に記載の承認された製剤。
- 前記アパルタミドが、固体剤形にて存在し、任意選択で、固体剤形が、錠剤である、請求項1~10のいずれか一項に記載の承認された製剤。
- 投与されるアパルタミドの量が、
(a)CYP2C8阻害剤、好ましくはゲムフィブロジル若しくはクロピドグレル、又は
(b)CYP3A4阻害剤、好ましくはケトコナゾール若しくはリトナビル、
のうちの1つ以上とさらに組み合わせて用いられた時に、低減される、請求項1~11のいずれか一項に記載の承認された製剤。 - アパルタミドが、
(a)主にCYP3A4によって代謝される薬剤、好ましくは、ダルナビル、フェロジピン、ミダゾラム若しくはシンバスタチン、
(b)主にCYP2C19によって代謝される薬剤、好ましくはジアゼパム若しくはオメプラゾール、
(c)主にCYP2C9によって代謝される薬剤、好ましくは、ワルファリン又はフェニトイン、
(d)UGTの基質である薬物、好ましくは、レボチロキシン若しくはバルプロ酸、
(e)P-gp基質の薬剤、好ましくはフェキソフェナジン、コルヒチン、ダビガトランエテキシラート、若しくはジゴキシン、又は
(f)BCRP/OATP1B1基質、好ましくは、ラパチニブ、メトトレキサート、ロスバスタチン若しくはレパグリニド、
と組み合わせて用いられるためのものではない、請求項1~12のいずれか一項に記載の承認された製剤。 - 前記承認された製剤が、ANDA製剤又は適応追加申請製剤である、請求項1~13のいずれか一項に記載の承認された製剤。
- このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療することの指示を含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の承認された製剤。
- 非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性において無転移生存を改善する方法で用いるための、アパルタミドを含む承認された製剤であって、
アパルタミドを含む前記承認された製剤が、アンドロゲン除去療法と組み合わせて前記ヒト男性に提供され、
前記承認された製剤をアンドロゲン除去療法と組み合わせて提供されるヒト男性の母集団の前記無転移生存の中央値が、40.5ケ月である、承認された製剤。 - 前記承認された製剤が、ANDA製剤又は適応追加申請製剤である、請求項16に記載の承認された製剤。
- このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療することの指示を含む、請求項16又は17に記載の承認された製剤。
- 非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性において転移までの時間を改善する方法で用いるための、アパルタミドを含む承認された製剤であって、
アパルタミドを含む前記承認された製剤が、アンドロゲン除去療法と組み合わせて前記ヒト男性に投与され、
前記承認された製剤をアンドロゲン除去療法と組み合わせて投与されるヒト男性の母集団の前記転移までの時間の中央値が、40.5ケ月である、承認された製剤。
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