TWI844512B - 用於治療非轉移性去勢抗性前列腺癌之抗雄性激素 - Google Patents

Abstract

本文描述使用包含阿帕魯醯胺、恩雜魯胺或達隆魯胺之核准藥品治療非轉移性去勢抗性前列腺癌之方法。本文亦描述含有阿帕魯醯胺、恩雜魯胺或達隆魯胺之藥品，以及銷售或販賣要約抗雄性激素藥品之方法。

Description

用於治療非轉移性去勢抗性前列腺癌之抗雄性激素

在本文中揭示用含有選自由恩雜魯胺(enzalutamide)、阿帕魯醯胺(apalutamide)及達隆魯胺(darolutamide)所組成之群組的抗雄性激素的核准藥品治療非轉移性去勢抗性前列腺癌之方法。亦揭示銷售或販賣要約含有選自由恩雜魯胺、阿帕魯醯胺及達隆魯胺所組成之群組的抗雄性激素的核准藥品之方法。

前列腺癌是男性第二常被診斷出的癌症及第六大癌症死亡原因，佔全世界男性新癌症病例總數的14%(903,500)及癌症死亡總數的6%(258,400)。前列腺癌從診斷到死亡的病程最能基於疾病程度、激素狀態、及可偵測的轉移存在與否分類為一系列臨床階段：局部疾病、輻射療法或手術後前列腺特異性抗原(PSA)水平上升且無可偵測的轉移、及在無去勢或去勢階段中的臨床轉移。雖然手術、輻射或彼等之組合可以治癒患有局部性疾病的病患，這些病患中有顯著比例病情會反覆發作，如同PSA上升所證實，其可導致轉移的發展，尤其是在高危險群(轉變到該疾病致命期)中。

雄性激素去除是具有通常可預測結果的標準治療：PSA減少，一段腫瘤沒有擴散的穩定期，接著是PSA上升及再生長為去勢抗性疾病。歷來，ADT已是轉移性前列腺癌病患的標準照護。

去勢抗性前列腺癌的分子圖譜研究通常顯示雄性激素受體(AR)表現量增加，其可透過AR基因擴增或其他機制而發生。

需要下一代AR拮抗劑以克服現有療法的潛在治療缺失。本揭示方法係關於這些及其他重要需求。

本文描述治療非轉移性去勢抗性前列腺癌之方法，該等方法包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：向具有或疑似具有非轉移性去勢抗性前列腺癌之雄性人類投予安全及有效量的至少一種抗雄性激素。在一些實施例中，非轉移性去勢抗性前列腺癌係高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌。在一些實施例中，雄性人類具有該非轉移性去勢抗性前列腺癌且具有小於或等於10個月的前列腺特異性抗原倍增時間(PSADT)。在進一步實施例中，具有該非轉移性去勢抗性前列腺癌之雄性人類已接受至少一種用於治療癌症之先前療法，可選地其中該用於治療癌症之先前療法係比卡魯胺(bicalutamine)或氟他胺(flutamide)。在仍進一步實施例中，具有該非轉移性去勢抗性前列腺癌之雄性人類未接受過治療。在其他實施例中，具有該非轉移性去勢抗性前列腺癌之雄性人類係成人。

在一些實施例中，投予該抗雄性激素提供雄性人類無轉移存活期的增加。在一些實施例中，投予該抗雄性激素提供改善的抗腫瘤活性，如由至轉移時間(TTM)、無惡化存活(PFS)率、至症狀惡化時間、整體存活(OS)率、或至起始細胞毒性化療時間所測量者。在其他實施例中，投予安全及有效量的抗雄性激素導致不大於3級不良事件。

在一些實施例中，抗雄性激素係第二代抗雄性激素。在某些實施例中，抗雄性激素係阿帕魯醯胺、恩雜魯胺或達隆魯胺。在某些實施例中，抗雄性激素係阿帕魯醯胺。在某些實施例中，抗雄性激素係恩雜魯胺。在某些實施例中，抗雄性激素係達隆魯胺。

在一些實施例中，治療非轉移性去勢抗性前列腺癌之方法包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：向患有非轉移性去勢抗性前列腺癌之雄性人類投予安全及有效量的阿帕魯醯胺，其中阿帕魯醯胺係口服投予。在一些實施例中，阿帕魯醯胺係每日投予。在一些實施例中，阿帕魯醯胺係依照連續每日劑量方案口服投予。在進一步實施例中，阿帕魯醯胺係以每日約240mg之劑量口服投予。在其他實施例中，阿帕魯醯胺係以每日四次約60mg之劑量口服投予。

在一些實施例中，阿帕魯醯胺係以固體口服劑型存在。在一些實施例中，阿帕魯醯胺係調配為錠劑。在一些實施例中，阿帕魯醯胺係調配為軟膠。在一些實施例中，阿帕魯醯胺係調配為硬殼膠囊。

在一些實施例中，恩雜魯胺係以固體口服劑型存在。在一些實施例中，恩雜魯胺係調配為錠劑。在一些實施例中，恩雜魯胺係調配為軟膠。在一些實施例中，恩雜魯胺係調配為硬殼膠囊。

在一些實施例中，達隆魯胺係以固體口服劑型存在。在一些實施例中，達隆魯胺係調配為錠劑。在一些實施例中，達隆魯胺係調配為軟膠。在一些實施例中，達隆魯胺係調配為硬殼膠囊。

本文亦提供治療非轉移性去勢抗性前列腺癌之方法，該等方法包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：向患有非轉移性去勢抗性前列腺癌之雄性人類投予包含阿帕魯醯胺之核准藥品，其中當與下列一或多者共投時，阿帕魯醯胺之劑量減少：(a)CYP2C8抑制劑，較佳的是吉非貝齊(gemfibrozil)或氯吡格雷(clopidogrel)；或(b)CYP3A4抑制劑，較佳的是酮康唑(ketoconazole)或利托那韋(ritonavir)。

在一些實施例中，阿帕魯醯胺不與下列共投：(a)主要藉由CYP3A4代謝之藥物，較佳的是達如那韋(darunavir)、非洛地平(felodipine)、咪達唑侖(midazolam)或辛伐他汀(simvastatin)；(b)主要藉由CYP2C19代謝之藥物，較佳的是地西泮(diazepam)或奧美拉唑(omeprazole)；(c)主要藉由CYP2C9代謝之藥物，較佳的是華法林(warfarin)或苯妥英(phenytoin)；或(d)係屬UGT受質之藥物，較佳的是左旋甲狀腺素或丙戊酸。

在進一步實施例中，阿帕魯醯胺不與下列共投： (a)係屬P-gp受質之藥物，較佳的是非索非那定(fexofenadine)、秋水仙鹼、達比加群酯(dabigatran etexilate)或地高辛(digoxin)；或(b)BCRP/OATP1B1受質，較佳的是拉帕替尼(lapatinib)、胺甲喋呤、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、或瑞格列奈(repaglinide)。

在另一態樣中，本文描述銷售抗雄性激素之方法，該等方法包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：將抗雄性激素(例如達隆魯胺、恩雜魯胺、阿帕魯醯胺)放入商業流，其中該抗雄性激素包括含有使用抗雄性激素治療前列腺癌的說明的包裝仿單。在某些實施例中，抗雄性激素係阿帕魯醯胺。

在進一步態樣中，本文描述銷售含有抗雄性激素(例如達隆魯胺、恩雜魯胺、阿帕魯醯胺)之核准藥品之方法，該等方法包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：將該藥品放入商業流，其中該藥品包括含有使用抗雄性激素治療前列腺癌的說明的包裝仿單。在某些實施例中，抗雄性激素係阿帕魯醯胺。

在仍進一步態樣中，本文描述販賣要約抗雄性激素之方法，該等方法包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：要約將含有抗雄性激素(例如達隆魯胺、恩雜魯胺、阿帕魯醯胺)之核准藥品放入商業流，其中該抗雄性激素包括含有使用抗雄性激素治療前列腺癌的說明的包裝仿單。在某些實施例中，抗雄性激素係阿帕魯醯胺

在某些實施例中，本發明係關於銷售核准藥品之方法，該核准藥品包含下列、由下列組成及/或基本上由下列組成：達隆魯胺、恩雜魯胺、阿帕魯醯胺，該方法包含下列、由下列組成及/或基本上由下列組成：銷售該藥品，其中該藥品之對照藥品之標籤包括用於治療非轉移性去勢抗性前列腺癌之說明。在其他實施例中，該藥品係ANDA藥品或補充新藥申請藥品。在另一態樣中，以阿帕魯醯胺為例，該對照藥品之標籤包括240mg阿帕魯醯胺的每日劑量，及以恩雜魯胺為例，該對照藥品之標籤包括每日劑量160mg恩雜魯胺的 每日劑量。以達隆魯胺為例，該對照藥品之標籤包括1200mg達隆魯胺的每日劑量。

在某些實施例中，本發明係關於販賣要約核准藥品之方法，該核准藥品包含下列、由下列組成及/或基本上由下列組成：阿帕魯醯胺、恩雜魯胺、或達隆魯胺，該方法包含下列、由下列組成及/或基本上由下列組成：販賣要約該藥品，其中該藥品之對照藥品之標籤包括用於治療非轉移性去勢抗性前列腺癌之說明。在其他實施例中，該藥品係ANDA藥品或補充新藥申請藥品。

當結合附圖閱讀時可進一步理解發明內容以及下文之實施方式。為了說明所揭露之方法，圖式顯示出該等方法的例示性實施例；然而，該等方法不限於所揭露之具體實施例。在圖式中：圖1繪示在去勢抗性LNCaP/AR-Luc異體移植模型中以比卡魯胺(bicalutamide)或阿帕魯醯胺(ARN 509)治療28天後的腫瘤生長抑制。

圖2係阿帕魯醯胺第III期臨床試驗試驗設計示意圖。ADT=雄性激素去除療法，BICR=加盲獨立中央評估委員會，PSADT=前列腺特異性抗原倍增時間，NM-CRPC=非轉移性去勢抗性前列腺癌，及*代表高風險PSADT

10個月。

圖3繪示合於美國法規的加盲獨立中央評估委員會(BICR)無轉移存活期(MFS)的Kaplan-Meier曲線(意圖治療族群)。

圖4為基線臨床疾病特徵意圖治療族群定義亞群合於美國法規的加盲獨立中央評估委員會(BICR)無轉移存活期(MFS)的森林圖。

圖5繪示至症狀惡化時間的Kaplan-Meier曲線；意圖治療族群。

圖6繪示內在/外在因子及其他藥物對阿帕魯醯胺的效應。

圖7繪示阿帕魯醯胺對其他藥物之藥物動力學的效應。

應當理解的是，為了清楚起見在本文中於不同實施例的內文中描述的本發明的某些特徵亦可於單一實施例中組合提供。也就是說，除非明顯不相容或經具體排除，各個別實施例被視為可與任 何其他(多個)實施例組合且該組合被認為是另一實施例。相反地，為了簡潔起見於單一實施例的內文中本發明的各種特徵亦可單獨或以任何次組合來提供。最後，雖然實施例可被描述為一系列步驟的一部分或更一般結構之一部分，各該步驟本身亦可被視為可與他者組合之獨立實施例。

連接詞「包含(comprising)」、「基本上由…組成(consisting essentially of)」及「由...組成(consisting)」意欲在專利語言中指示彼等通常被接受的意義；也就是說，(i)「包含(comprising)」與「包括(including)、含有(containing)、或「其特徵為(characterized by)」係同義詞，且係包含式或開放式且不排除額外、未列舉之元件或方法步驟；(ii)「由…組成」排除請求項中未指明的任何元件、步驟、或成分；且(iii)「基本上由…組成」將請求項的範疇限制在所指明的材料或步驟「及該些不實質影響(所主張之發明的)(多種)基本及新穎特徵者」。以片語「包含」(或其相等詞)描述的實施例亦提供該些以「由…組成」及「基本上由…組成」所獨立描述之實施例。

當呈現清單時，除非另有陳述，否則應理解該清單之各個別元件及該清單之每種組合皆係分開的實施例。舉例而言，呈現為「A、B、或C」的實施例清單將解讀為包括實施例「A」、「B」、「C」、「A或B」、「A或C」、「B或C」、或「A、B、或C」。

雄性激素受體(AR)係類固醇和核受體超家族的一員。在這個大家族蛋白質中，只有五種脊椎動物類固醇受體是已知的，包括雄性激素受體、雌性素受體、黃體酮受體、糖皮質素受體及鹽皮質素受體。AR係可溶性蛋白，其功能如同一種細胞內轉錄因子。AR的功能係由雄性激素的結合來調控，其起始該受體相繼的構形改變並因此影響受體與蛋白質之間的相互作用以及受體與DNA之間的相互作用。

AR主要表現於雄性激素目標組織中，例如前列腺、骨骼肌、肝和中樞神經系統(CNS)，而在前列腺、腎上腺及副睪中所觀察到的表現量最高。AR可藉由結合內源性雄性激素(包括睪固酮及5-二氫睪固酮(5a-DHT))來活化。

位於Xql 1-12雄性激素受體(AR)係一種110kD核受體，在藉由雄性激素活化後會介導調節前列腺上皮細胞分化和生長之目標基因的轉錄。與其他類固醇受體相似，未結合的AR主要位於細胞質並通過與配體結合域相互作用而與熱休克蛋白(HSPs)的複合物關聯。當促效劑結合時，AR經歷一連串構形變化：熱休克蛋白會自AR分離，且該轉化的AR會進行二聚合、磷酸化並藉由核定位訊號的介導轉移位置到細胞核。轉移位置的受體接著結合至雄性激素反應單元(ARE)，其特徵為六核苷酸的半位點(half-site)一致序列5'-TGTTCT-3'(由三個隨機的核苷酸間隔)並且位於AR目標基因的啟動子或增強子區。其他轉錄共調控子(包括共活化子與共抑制子)及轉錄機關的召集則進一步確保AR調控基因表現的轉錄活化。所有這些過程均藉由配體結合域中配體誘導的構形改變來起始。

AR的訊號傳遞對於男性生殖器官(包括前列腺)的發育和維持至關重要，因為男性遺傳失去功能的AR突變體與經由基因工程而造成AR缺陷的小鼠並不會發育前列腺或前列腺癌。前列腺細胞對於AR訊號傳遞的依賴即使在惡性腫瘤形成後仍持續。雄性激素去除(depletion)(如使用GnRH促效劑)仍然是治療前列腺癌的主要方法。然而，雄性激素去除通常只能在有限的時間內有效，儘管循環的雄性激素量很低，前列腺癌仍會逐步恢復生長能力。去勢抗性前列腺癌(CRPC)係一種致命的表型且幾乎所有的病患皆會死於前列腺癌。有趣的是，雖然少數的CRPC可以不需要AR訊號傳遞，絕大多數的CRPC(雖然經常被稱為「雄性激素非依賴性前列腺癌」或「激素抗拒性前列腺癌」)仍沿襲其譜系中對AR訊號傳遞的依賴。

前列腺癌是癌症死亡的美國男性中第二個最常見的原因，大約每六個美國男人中就有一位會在他的一生中被診斷患有此病。針對腫瘤消除的治療在30%的男人中是不成功的，這些人會發展成復發性疾病，通常首先顯現為血漿中前列腺特異性抗原(PSA)的上升，接著擴散到遠端部位。由於前列腺癌細胞依賴雄性激素受體(AR)來增殖及存活，這些男性係以阻斷睪固酮生產的藥劑(例如GnRH促效劑)來治療，其可單獨使用或與抗雄性激素(例如比卡魯胺，其拮 抗任何殘留睾固酮對AR的影響)組合使用。該方法在一些病患中可由PSA的下降和可見腫瘤的消退(如果有的話)證明有效；然而，其之後仍會再生長為去勢抗性前列腺癌(CRPC)，大多數的病患最終會因此而死。最近針對CRPC分子基礎的研究已證實CRPC會持續依賴AR訊號傳遞，而獲得抗性的關鍵機制是AR蛋白量的升高(Nat.Med,2004,10,33-39)。對去勢敏感性和去勢抗性前列腺癌具有活性的AR靶向劑在治療這種致死疾病上有很大的希望。

前列腺癌從診斷到死亡的病程最能基於疾病程度、激素狀態、及可偵測的轉移存在與否分類為一系列臨床狀態：局部疾病、輻射療法或手術後前列腺特異性抗原(PSA)水平上升且無可偵測的轉移、及在無去勢或去勢狀態中的臨床轉移。雖然手術、輻射或彼等之組合可以治癒患有局部性疾病的病患，這些病患中有顯著比例病情會反覆發作，如同PSA上升所證實，其可導致轉移的發展，尤其是在高危險群(轉變到該疾病致命的表型)中。

雄性激素去除是具有通常可預測結果的標準治療：PSA減少，一段腫瘤沒有擴散的穩定期，接著是PSA上升及再生長為去勢抗性疾病。去勢抗性前列腺癌的分子圖譜研究通常顯示雄性激素受體(AR)表現量增加，其可透過AR基因擴增或其他機制而發生。

抗雄性激素可用於治療早期階段的前列腺癌。然而，前列腺癌通常會進展到「激素抗拒性(hormone-refractory)」狀態，此時即使持續去除雄性激素或進行抗雄性激素治療，疾病仍會惡化。也已經有報導指出在長期使用抗雄性激素治療後會出現抗雄性激素斷藥症的情況。抗雄性激素斷藥症通常在臨床上觀察並以在停用抗雄性激素治療後觀察到的腫瘤消退或症狀緩解來定義。AR突變體造成受體濫交(receptor promiscuity)以及這些抗雄性激素表現出促效劑活性的能力可能至少部分地解釋了這種現象。例如，羥基氟他胺(hydroxyflutamide)及比卡魯胺(bicalutamide)在T877A及W741L/W741C AR突變體中分別作用為AR促效劑。

在透過過度表現AR使成為去勢抗性的前列腺癌細胞設置中，已證實某些抗雄性激素化合物(如比卡魯胺)具有拮抗劑/ 促效劑的混合效果(Science,2009 May 8；324(5928)：787-90)。該促效劑活性有助於解釋一種稱為抗雄性激素斷藥症的臨床觀察，其中在AR拮抗劑進度中約30%的男性當停止治療時會體驗血清PSA下降(J Clin Oncol,1993.11(8)：p.1566-72)。

前列腺癌階段

在前列腺癌的早期階段，癌症僅局限於前列腺。在這些早期階段中，治療通常包括手術切除前列腺或放射治療前列腺或在一些病患中只觀察而不主動介入治療。在前列腺癌為局部且需要干預的早期階段，經由手術或放射治療來消滅癌細胞是有療效的。約有30%的時候這些方法會失敗，且前列腺癌會持續惡化，典型的證據是上升的PSA。經過這些早期的治療策略後前列腺癌仍惡化的男人被稱為患有晚期或復發性前列腺癌。

因為前列腺癌細胞依賴雄性激素受體(AR)來增殖及存活，患有晚期前列腺癌的男人係以阻斷睪固酮生產的藥劑(例如GnRH促效劑)來治療，其可單獨使用或與抗雄性激素(例如比卡魯胺，其拮抗任何殘留睾固酮對AR的影響)組合使用。這些治療會使血清中的睪固酮降至去勢水平，通常可在一段時間內減緩疾病的惡化。 該方法在一些病患中可由PSA的下降和可見腫瘤的消退證明有效；然而，其最終仍會再生長為去勢抗性前列腺癌(CRPC)，大多數的病患最終會因此而死。

去勢抗性前列腺癌(CRPC)可被歸類為非轉移性或轉移性，取決於該前列腺癌是否已經轉移到身體的其他部位。

在一些實施例中，在以第二代抗雄性激素治療前，患有非轉移性CRPC之男性具有下列特徵：

1.組織學或細胞學證實的前列腺腺癌，無神經內分泌分化或小細胞特徵，但具有發展轉移的高風險。

2.在連續的雄性激素去除療法(ADT)期間/經過睪丸切除術後證實有去勢抗性前列腺癌。例如定義為相隔1週的3次PSA連續上升，造成兩個超過最低點50%的增長，最後一次PSA>2ng/mL。

3.在隨機分組的4週內及整個試驗期間維持睪固酮的去勢水平(<50ng/dL[1.72nmol/L])。

4.骨掃描、CT或MRI掃描沒有發現轉移。

抗雄性激素

本文中所使用之用語「抗雄性激素(anti-androgen)」意指一群激素受體拮抗劑化合物，其能防止或抑制雄性激素對身體中正常反應組織的生物學作用。在一些實施例中，抗雄性激素係小分子。在一些實施例中，抗雄性激素係AR拮抗劑。在一些實施例中，抗雄性激素係AR完全拮抗劑。在一些實施例中，抗雄性激素係第一代抗雄性激素。在一些實施例中，抗雄性激素係第二代抗雄性激素。

本文中所使用之用語「AR拮抗劑(AR antagonist)」或「AR抑制劑(AR inhibitor)」在本文中可互換使用並意指會抑制或降低至少一種AR多肽的活性的試劑。例示性的AR活性包括但不限於共活化劑結合、DNA結合、配體結合或核轉移(nuclear translocation)。

本文中所使用之「完全拮抗劑(full antagonist)」意指在一個有效的濃度基本上完全抑制AR多肽活性的拮抗劑。本文中所使用之「部分拮抗劑(partial antagonist)」意指能夠部分地抑制AR多肽活性的拮抗劑，但其即使在最高濃度亦並非完全拮抗劑。「基本上完全(essentially completely)」意指至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或更大的抑制AR多肽的活性。

本文中所使用之用語「第一代抗雄性激素(first-generation anti-androgen)」意指對野生型AR多肽表現出拮抗劑活性的劑。然而，第一代抗雄性激素與第二代抗雄性激素的不同點在於第一代抗雄性激素在去勢抗性前列腺癌(CRPC)中有可能作用為促效劑。例示性的第一代抗雄性激素包括但不限於氟他胺(flutamide))、尼魯米特(nilutamide)及比卡魯胺(bicalutamide)。

本文中所使用之用語「第二代抗雄性激素(second-generation anti-androgen)」意指對野生型AR多肽表現出完全拮抗劑活性的劑。第二代抗雄性激素與第一代抗雄性激素的不同點在於第二 代抗雄性激素在AR表現量升高的細胞(例如在去勢抗性前列腺癌(CRPC)中的細胞)中作用為完全拮抗劑。例示性的第二代抗雄性激素包括4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(亦稱為阿帕魯醯胺或ARN-509；CAS登記號為956104-40-8)；4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(亦稱為MDV3100或恩雜魯胺(enzalutamide)；CAS登記號為915087-33-1)及RD162(CAS登記號為915087-27-3)。在一些實施例中，第二代抗雄性激素在AR多肽的配體結合位點或附近與AR多肽結合。

4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(阿帕魯醯胺)

4-(3-(4-氰-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲-4-側氧-2-硫基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(恩雜魯胺)

在一些實施例中，在本文所述的方法中考慮的抗雄性激素會抑制AR核轉移(諸如達隆魯胺)、DNA與雄性激素反應元素的結合以及共活化劑的召集。在一些實施例中，在本文所述的方法中考慮的抗雄性激素在過度表現AR的前列腺癌細胞中不會展現出促效劑活性。

阿帕魯醯胺係第二代抗雄性激素，其會直接結合至AR的配體結合域來妨礙核轉移、AR與DNA的結合以及AR目標基因的調節，從而抑制腫瘤生長及並促進細胞凋亡。阿帕魯醯胺與AR的結合比起比卡魯胺有更大的親和力，並且在非去勢激素敏感性及比卡魯胺抗性的人類前列腺癌異種移植模型中會誘導腫瘤部分或完全消退(Clegg et al.Cancer Res.March 15,2012 72；1494)。阿帕魯醯胺缺乏在AR過度表現中可見的比卡魯胺之部分促效劑活性。

達隆魯胺(BAY1841788或ODM-201)是一種包括二個非鏡像異構物ORM-16497及ORM-16555的AR拮抗劑。其對授予其他第二代抗雄性激素抗性之已知AR突變體具有活性。達隆魯胺以高親和性結合至AR，且妨礙後續雄性激素誘導的AR核轉移及AR基因目標之轉錄。Matsubara,N.,Mukai,H.,Hosono,A.et al.Cancer Chemother Pharmacol(2017)80：1063。

本文的一態樣描述治療非轉移性去勢抗性前列腺癌之方法，該等方法包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：向患有非轉移性去勢抗性前列腺癌之雄性人類投予安全及有效量的抗雄性激素。本文的另一態樣描述治療具有非轉移性去勢抗性前列腺癌之雄性人類之方法，該等方法包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：向具有非轉移性去勢抗性前列腺癌之雄性人類投予安全及有效量的抗雄性激素。在下列揭露中，「治療非轉移性去勢抗性前列腺癌之方法」可替代地敘述為「治療具有非轉移性去勢抗性前列腺癌之雄性人類之方法」。為簡潔起見，並未解析各種可能的替代語法。

在患有高風險非轉移性CRPC、未經過治療的轉移性CRPC與用醋酸阿比特龍(ZYTIGA)加上強體松(prednisone)治療後惡化的轉移性CRPC的男性第II期臨床試驗中，以連續每天給藥方案 口服施用240mg的阿帕魯醯胺的耐受性非常良好，且會造成強健持久的PSA反應以及客觀反應證據。向總共25位未經過化療和醋酸阿比特龍加上強體松治療且在標準雄性激素去除療法下惡化的轉移性CRPC病患(未經治療(TN)組)以及21位在醋酸阿比特龍加上強體松治療後惡化的病患(PA組)以連續每天給藥方案口服施用240mg的阿帕魯醯胺。首要目標係評估抗腫瘤活性和PSA動力學，其係如前列腺癌臨床試驗工作組(PCWG2)準則所定義。初步結果證實12週的PSA在TN及PA組中分別有88%及29%從基線下降幅度>50%或更多。在一開始的12週期間內並未達到TN組PSA惡化的中位時間，在PA組中則為16週。此外，客觀反應率(藉由RECIST評估)為63%>在基線呈現有可測量疾病的TN病患，進一步證實了阿帕魯醯胺的抗腫瘤活性。

總共47位患有非轉移性CRPC的病患以連續每日給藥方案口服投予240mg的阿帕魯醯胺。在治療的第12週，91%的病患PSA與基線相比下降>50%。在第24週，PSA下降>50%的病患百分比仍維持在91%且PSA下降>90%>的病患百分比為55%>，證實對阿帕魯醯胺反應的持久性。在該觀察期間並未達到PSA惡化的中位時間。

若干用語

本文中所使用之用語「癌症(cancer)」意指細胞的異常生長，其係傾向於以不受控制的方式增殖，並且在一些情況下會轉移(擴散)。

本文中所使用之用語「前列腺癌(prostate cancer)」意指組織學或細胞學上證實為前列腺的腺癌。

用語「雄性激素去除療法(ADT)」意指在前列腺癌病患中將雄性激素減少至睪固酮的去勢水平(<50ng/dL)。該治療可包括睪丸切除術或使用促性腺激素釋放激素促效劑或拮抗劑。ADT包括手術去勢(睪丸切除術)及/或向人類投予促黃體激素釋放激素(「LHRH」)促效劑。LHRH促效劑之實例包括戈舍瑞林乙酸酯、組胺瑞林乙酸酯、亮丙瑞林乙酸酯、及曲普瑞林雙羥萘酸酯(palmoate)。 醫師可根據說明、建議及實務開立LHRH促效劑處方。此可包括在約28天至約3個月期間約0.01mg至約20mg的戈舍瑞林、較佳地在約28天至約3個月期間約3.6mg至約10.8mg的戈舍瑞林；在約3天至約12個月期間約0.01mg至約200mg的亮丙瑞林、較佳地在約3天至約12個月期間約3.6mg的亮丙瑞林；或在約1個月期間約0.01mg至約20mg的曲普瑞林、較佳地在約1個月期間約3.75mg的曲普瑞林。在12個月的組胺瑞林乙酸酯期間約50mg的組胺瑞林乙酸酯或每天約50μg的組胺瑞林乙酸酯。

用語「局部晚期前列腺癌(locally advanced prostate cancer)」意指前列腺癌中所有活躍的癌細胞看起來像是局限在前列腺和相關器官或鄰近器官(如儲精囊、膀胱頸、及直腸壁)。

用語「高風險局部前列腺癌(high-risk localized prostate cancer)」意指在經過以治癒為目的的初步治療後有可能發展轉移或復發性疾病的局部晚期前列腺癌。在一些實施例中，發展轉移的高風險被定義為前列腺特異性抗原倍增時間(PSADT)<20個月、<19個月、<18個月、<17個月、<16個月、<15個月、<14個月、<13個月、<12個月或<11個月、<10個月、<9個月、<8個月、<7個月、<6個月、<5個月、<4個月、<3個月、<2個月或<1個月。在一些實施例中，發展轉移的高風險被定義為前列腺特異性抗原倍增時間(PSADT)<10個月。在一些實施例中，發展轉移的高風險被定義為具有高格里森分數(Gleason score)或體積大的腫瘤。

用語「去勢敏感性前列腺癌(castration-sensitive prostate cancer)」意指對雄性激素去除療法(ADT)有反應的癌症，無論是局部疾病，生化復發(biochemical relapse)或在轉移中。

用語「轉移性去勢敏感性前列腺癌(metastatic castration-sensitive prostate cancer)」意指已經擴散(轉移)至身體其他部位例如骨頭、淋巴結或男性身體其他部位的癌症，且其對雄性激素去除療法(ADT)有反應。

用語「非轉移性去勢敏感性前列腺癌(non-metastatic castration-sensitive prostate cancer)」意指在男性中並未擴散(轉移) 的癌症，且其對雄性激素去除療法(ADT)有反應。在一些實施例中，非轉移性去勢敏感性前列腺癌係由骨掃描和電腦斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)掃描來評估。[0089]本文中所使用之用語「CRPC」意指去勢抗性前列腺癌。CRPC係儘管會助長前列腺癌細胞生長的雄性激素已受到抑制但仍持續增長的前列腺癌。

用語「轉移性去勢抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer)」意指已轉移至人體其他部位的去勢抗性前列腺癌。

本文中所使用之用語「NM-CRPC」意指非轉移性去勢抗性前列腺癌。在一些實施例中，NM-CRPC係由骨掃描和電腦斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)掃描來評估。

用語「未接受過化療的轉移性去勢抗性前列腺癌(chemotherapy naive metastatic castration-resistant prostate cancer)」意指先前從未以化學治療劑治療的轉移性去勢抗性前列腺癌。

用語「醋酸阿比特龍-強體松治療後的轉移性去勢抗性前列腺癌(post-abiraterone acetate-prednisone treated metastatic castration-resistant prostate cancer)」意指已經使用醋酸阿比特龍治療的轉移性去勢抗性前列腺癌。

在一些實施例中，非轉移性去勢抗性前列腺癌係高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌。用語「高風險NM-CRPC(high risk NM-CRPC)」意指患有NM-CRPC的男性有發展轉移的可能性。在一些實施例中，發展轉移的高風險被定義為前列腺特異性抗原倍增時間(PSADT)<20個月、<19個月、<18個月、<17個月、<16個月、<15個月、<14個月、<13個月、<12個月或<11個月、<10個月、<9個月、<8個月、<7個月、<6個月、<5個月、<4個月、<3個月、<2個月或<1個月。在一些實施例中，發展轉移的高風險被定義為前列腺特異性抗原倍增時間(PSADT)<10個月。在一些實施例中，發展轉移的高風險被定義為具有局部區域復發(例如原發腫瘤床(primary tumor bed)、膀胱頸、吻合口區(anastomotic area)、骨盆腔淋巴結)。

本文中所使用之用語「共同施用(co-administration)」或類似者包含向單一病患施用所選擇的治療劑，並且意欲包括其中藥劑以相同或不同給藥路徑施用或在相同或不同時間施用的治療方案。

本文中所使用之用語「醫藥組合(pharmaceutical combination)」意指混合或組合一種以上活性成分所產生之產物，包括固定和非固定的活性成分組合。用語「固定組合(fixed combination)」意指活性成分例如阿帕魯醯胺及共同藥劑兩者係以單一單位或單一劑型之形式同時向病患投予。用語「非固定組合(non-fixed combination)」意指活性成分例如阿帕魯醯胺及共同藥劑，係以分開單位或分開劑型，同時、同步或不具有特定間隔時間限制依序向病患投予，其中該投予在人類雄性體內提供安全及有效水平的兩種活性成分。後者也適用於雞尾酒療法，例如施用三種以上的活性成分。

用語「FDHT-PET」意指18F-16P-氟-5a-二氫睪固酮正電子發射斷層攝影術，其係一種使用基於二氫睪固酮的追蹤劑的技術，使病患中雄性激素受體與配體的結合可被視覺評估。此可用於評估雄性激素受體導向療法的藥效學[0099]用語「連續每天給藥方案(continuous daily dosing schedule)」意指施用一特定治療劑且該特定治療劑沒有任何藥物假期(drug holidays)。在一些實施例中，一特定治療劑的連續每天給藥方案包含每天在大致相同的時間施用一特定治療劑。

用語「治療(treat/treatment)」係指治療受病理病況影響的病患且係指藉由殺滅癌細胞減輕病況的效應，但也指導致抑制病況惡化的效應，且包括減少惡化速度、停止惡化速度、改善病況、及治癒病況。亦包括作為疾病預防措施之治療(即預防)。

用語「無轉移存活期(metastasis-free survival)」或「MFS」意指在一界定的期間內存活而沒有癌症擴散或死亡的受試者在研究中的百分比。MFS通常報導為從研究中開始招募受試者、隨機分組(randomization)或治療時起算的時間。MFS的報導可為個人或研究群體。在以抗雄性激素治療CRPC的情況下，與使用安慰劑的治療相比，無轉移存活期的增加係觀察到沒有癌症擴散或死亡(以先 發生者為準)的額外時間。在一些實施例中，無轉移存活期的增加係約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約10個月、約11個月、約12個月、約13個月、約14個月、約15個月、約16個月、約17個月、約18個月、約19個月、約20個月或大於20個月。在一些實施例中，投予安全及有效量的抗雄性激素提供雄性人類無轉移存活期的增加，可選地其中無轉移存活期的增加係相對於非轉移性去勢抗性前列腺癌雄性人類族群的平均存活率而言，該族群係經安慰劑治療。在一些實施例中，無轉移存活期係指自隨機分組至首次BICR證實有骨或軟組織遠端轉移證據或因任何原因死亡時的時間(以先發生者為準)。

用語「至轉移時間(time to metastasis)」係自隨機分組至顯示首次BICR證實有放射線可偵測的骨或軟組織遠端轉移證據的掃描時的時間。在一些實施例中，投予安全及有效量的抗雄性激素提供改善的如由至轉移時間(TTM)所測量之抗腫瘤活性。

用語「無惡化存活期(progression-free survival)」係基於RECIST v1.1且定義如下：對於具有至少一個可測量病灶的個體，進行性疾病定義為目標病灶的直徑總和相較於作為參考的試驗中最小總和(此包括基線總和，若其為試驗中最小者)至少增加20%。除了相對增加20%之外，總和也必須顯示絕對增加至少5mm。另外，出現一或多個新病灶也被認為是惡化。對於在CT或MRI掃描上僅觀察到不可測量疾病的個體，明確惡化(以整體疾病狀態改變為代表)或出現一或多個新病灶被認為是惡化。在骨掃描上偵測到的新骨骼病灶，必須進行第二種造影方式(例如CT或MRI)以證實惡化。在一些實施例中，投予安全及有效量的抗雄性激素提供改善的如由無惡化存活率所測量之抗腫瘤活性。

用語「至症狀惡化時間(time to symptomatic progression)」定義為自隨機分組至CRF記錄下列任一者的時間(以早發生者為準)：(1)發展骨骼相關事件(SRE)：病理性骨折、脊髓壓迫、或需要骨的手術介入或輻射療法；(2)疼痛惡化或疾病相關症狀惡化，需要起始新的全身性抗癌症療法；或(3)因局部區域性腫瘤惡 化導致發展臨床顯著症狀，需要手術介入或輻射療法。在一些實施例中，投予安全及有效量的抗雄性激素提供改善的如由至症狀惡化時間所測量之抗腫瘤活性。

用語「整體存活期(overall survival)」定義為自隨機分組至死亡日期(因任何原因)的時間。分析時存活個體的存活期資料設限為最後已知他們存活的日期。此外，對於無基線後資訊的個體，資料設限為隨機分組的日期；對於失去追蹤或撤回同意的個體，資料設限為最後已知他們存活的日期。在一些實施例中，投予安全及有效量的抗雄性激素提供改善的如由整體存活期所測量之抗腫瘤活性。

用語「至起始細胞毒性化療時間(time to initiation of cytotoxic chemotherapy)」定義為自隨機分組至記錄新細胞毒性化療向個體投予的時間(例如存活追蹤CRF)。未開始細胞毒性化療個體的至起始細胞毒性化療時間設限為最後一次聯絡的日期。在一些實施例中，投予安全及有效量的抗雄性激素提供改善的如由至細胞毒性化療時間所測量之抗腫瘤活性。

用語「第一後續療法之無惡化存活期(progression-free survival with the first subsequent therapy)」(PFS2)定義為自隨機分組至開始第二後續抗癌症療法之前的第一後續抗癌症療法期間由計劃主持人評估的疾病惡化(PSA、放射線學、有症狀、或任何組合)或死亡(任何原因)的時間(以先發生者為準)。在後續療法之後無記錄惡化的個體之惡化資料設限為已知無惡化的最後日期或死亡日期。在一些實施例中，投予安全及有效量的抗雄性激素提供改善的如由第一後續療法之無惡化存活期所測量之抗腫瘤活性。

前列腺特異性抗原反應及至PSA惡化時間在MFS主要分析時根據前列腺癌工作小組(PCWG2)標準評估。至PSA惡化時間計算為自隨機分組至符合根據PCWG2之PSA惡化標準時的時間。

本文中所使用之用語「安慰劑(placebo)」意指施用不包括第二代抗雄性激素的醫藥組成物。在治療CRPC的情況下，經施用抗雄性激素或安慰劑的男性將需要藉由共同施用GnRH促效劑/拮抗劑或是藉由睪丸切除術來繼續維持睪固酮的去勢水平。

本文中所使用之用語「生存獲益(survival benefit)」意指病患從施用藥物試驗中從隨機分組到死亡時的存活期增加。在一些實施例中，該生存獲益係約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約80、約100個月或大於100個月。

本文中所使用之用語「延遲與疾病惡化有關的症狀(delay in symptoms related to disease progression)」意指從施用藥物試驗中的隨機分組開始後，症狀(如疼痛，尿滯留和生活品質的考量)發展的時間增加。

用語「隨機分組(randomization)」當與臨床試驗關連時，指的是當病人被確認選上臨床試驗和被分配到一個治療組的時間。

用語「套組(kit)」及「製品(article of manufacture)」係作為同義詞使用。

用語「個體(subject)」及「病患(patient)」及「人類(human)」可以互換使用。

用語「藥品(drug product)」或「核准藥品(approved drug product)」係含有有效醫藥成分且已經政府主管機關(例如食品藥物管理局或其他國家的類似主管機關)核准上市用於至少一個適應症的產品。

用語「對照藥品(Reference Listed Drug,RLD)」是新的學名藥用來與其比較以顯示彼等之生體相等性的藥品。21 CFR 314.3(b))其亦為已由歐盟成員國或委員會基於完整申請文件(即根據指令2001/83/EC的第8(3)、10a、10b或10c條提交品質、臨床前及臨床資料)核發上市許可證的藥品，且該藥品係學名/混合藥品申請上市許可時通常經由提交適當生體可用率試驗藉以證實生體相等性所參照的藥品。

在美國，尋求學名相等物核准上市的公司必須在其簡化新藥申請(ANDA)中參照RLD。例如，ANDA申請人倚賴FDA對先前核准藥品(即RLD)是安全及有效的發現，且除其他事項外，必須證實提出的學名藥品在某些方面與RLD相同。具體而言，除了 有限的例外情況外，提交申請ANDA的藥品除其他事項外，必須具有與RLD相同的(多種)活性成分、使用條件、投予途徑、劑型、強度、及(有某些允許差異)標籤。RLD係登錄藥品，ANDA申請人必須顯示其提出的ANDA藥品在(多種)活性成分、劑型、投予途徑、強度、標籤、及使用條件等其他特徵方面與之相同。在電子版橘皮書中，有一欄為RLD，一欄為參考標準。在印刷版橘皮書中，RLD及參考標準以特定符號表示。對於基於核准適用性訴願的ANDA(訴願性ANDA)，對照藥品通常是核准適用性訴願中參照的登錄藥品。

參考標準(reference standard)係由FDA選擇的藥品，尋求ANDA核准的申請人必須使用該藥品以進行核准所需的體內生體相等性試驗。FDA通常選擇ANDA申請人必須在體內生體相等性測試中使用的單一參考標準。一般來說，FDA將選擇對照藥品作為參考標準。然而在一些例子中(例如當對照藥品已停止銷售且FDA判定其並非因安全性或有效性原因，且FDA選擇ANDA作為參考標準)，對照藥品與參考標準可能不同。

FDA識別處方藥品、OTC藥品、及停產藥品清單中的對照藥品。經識別為對照藥品的登錄藥品代表申請人可賴以尋求ANDA核准的藥品。FDA意圖視需要定期更新在處方藥品、OTC藥品、及停產藥品清單中所識別的對照藥品。

FDA也識別處方藥品及OTC藥品清單中的參考標準。經識別為參考標準的登錄藥品代表FDA在當時就進行任何核准所需的體內生體相等性試驗之目的所最佳判斷的適當比較品。

在一些FDA尚未指定登錄藥品作為對照藥品的例子中，該登錄藥品可能不受學名藥的競爭。如果FDA尚未針對申請人意圖仿製的藥品指定對照藥品，潛在申請人可請求FDA針對該藥品指定對照藥品。

FDA可自行主動選擇新的參考標準，如果這麼作將有助於確保學名藥的申請可被提交及評估，例如目前選擇作為參考標準的登錄藥品已因安全性及療效以外的原因停止銷售。

阿帕魯醯胺的橘皮書登錄將ERLEADA登錄為對照藥品(RLD)及參考標準(RS)。下列是ERLEADA的橘皮書登錄，可見https：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/index.cfm。

NDA 210951之產品細節

在歐洲，申請人在其學名/混合藥品(與ANDA或sNDA藥品相同)的申請表中如下述識別與RLD同義的參考藥品(產品名稱、強度、藥劑形式、MAH、第一許可證、成員國/共同體)：

1.係經或已經EEA核准的藥品，其用來作為證實歐盟醫藥法規中所定義之資料保護期已過期的基礎。此為了計算資料保護期之過期目的而識別之參考藥品，與學名/混合藥品可為不同強度、藥劑形式、投予途徑或外觀(presentation)。

2.其申請文件在學名/混合申請(產品名稱、強度、藥劑形式、MAH、上市許可證號)中被交互參照的藥品。此參考藥品可能與為了計算資料保護期之過期目的而識別之參考藥品經由分開程序且以不同名稱獲得許可。此參考藥品的產品資訊原則上將作為學名/混合藥品所主張之產品資訊的基礎。

3.(多個)生體相等性試驗(若適用)所使用的藥品(產品名稱、強度、藥劑形式、MAH、來源會員國)。

FD&C法規定藥品的不同簡化核准途徑-簡化核准途徑描述於FD&C法之505(j)及505(b)(2)節(分別為21 U.S.C.355(j)及21 U.S.C.23 355(b)(2))。

根據FDA

(https：//www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM579751.pdf)，其內容以引用方式併入本文中)，NDA及ANDA可分成下列四類：

(1)「單獨NDA」是依照FD&C法之505(b)(1)節提出申請且依照505(c)節核准的申請，其含有由申請人進行或委託進行或申請人有權參照或使用之完整的安全性及有效性調查報告。

(2)505(b)(2)申請是一種依照FD&C法之505(b)(1)節提出申請且依照505(c)節核准的NDA，其含有完整的安全性及有效性調查報告，但其中至少一些核准所需的資訊來自非由申請人進行或委託進行的試驗且申請人未獲得參照或使用該試驗的權利。

(3)ANDA是先前核准藥品之仿製品的申請，其依照FD&C法之505(j)節提出申請及核准。ANDA倚賴FDA對先前核准藥品(即對照藥品(RLD))是安全及有效的發現。ANDA通常必須含有顯示提出的學名產品符合下列的資訊：(a)在(多種)活性成分、使用條件、投予途徑、劑型、強度、及標籤(某些允許的差異)方面與RLD相同，及(b)與RLD具生體相等性。如果需要試驗以建立提出的產品的安全性及有效性，則不可依ANDA申請。

(4)訴願性ANDA是ANDA的一種，用於劑型、投予途徑、強度、或活性成分(具有超過一種活性成分的產品)與RLD不同的藥品，且FDA回應於依照FD&C法之505(j)(2)(C)節所提出的訴願(適用性訴願)，判定該提出的藥品不需要進行試驗以建立安全性及有效性。

Hatch-Waxman修正案所依據的科學前提在於依照FD&C法之505(j)節核准的ANDA藥品被認定為其RLD的治療相等物。被歸類為治療相等物的產品可被取代，且可完全預期該取代產品當依照標籤中指明的條件下向病患投予時，將產生與該處方產品相同的臨床效應及安全性輪廓。相對於ANDA，505(b)(2)申請在提出產品的特徵方面允許較大彈性。505(b)(2)申請在核准時將不一定被評定為其參照之登錄藥品的治療相等物。

用語「與對照藥品治療相等(therapeutically equivalent to a reference listed drug)」意指藥品係對照藥品的學名相等物，即藥劑相等品，且因此由FDA評定為對照藥品的AB治療相等物，其中實際或潛在生體相等性問題已由支持生體相等性的適當體內及/或體外證據解決。

「藥劑相等品(Pharmaceutical equivalents)」意指含有與對照藥品相同量的相同活性藥物成分之具有相同劑型及(多種)投予途徑的藥品。

FDA將該些符合下列常規標準的產品歸類為治療相等：(1)彼等經核准為安全及有效；(2)彼等係藥劑相等品，因為彼等(a)在相同劑型及投予途徑中含有相同量的相同活性藥物成分，及(b)符合藥典或其他適用的強度、品質、純度、及識別標準；(3)彼等係生體相等，其中(a)彼等不表現已知或潛在生體相等性問題，且彼等符合可接受的體外標準，或(b)若彼等表現該已知或潛在問題，彼等經顯示為符合適當生體相等性標準；(4)彼等有適當標示；及(5)彼等的製造符合現行優良製造規範法規

用語「生體相等(bioequivalent)」或「生體相等性(bioequivalence)」係指在適當設計的試驗中以相同莫耳劑量在類似條件下投予的藥劑相等品或藥劑替代品之活性成分或活性部份在藥物作用部位變得可用的速率及程度不存在顯著差異。FD&C法的505(j)(8)(B)節描述應考慮測試及對照藥品為生體相等的一組條件： 無論單次劑量或多個劑量，當以相同莫耳劑量的治療成分在類似實驗條件下投予時，[測試]藥物的吸收速率及程度與[對照]藥物的吸收速率及程度不顯示顯著差異；或無論單次劑量或多個劑量，當以相同莫耳劑量的治療成分在類似實驗條件下投予時，[測試]藥物的吸收程度與[對照]藥物的吸收程度不顯示顯著差異，而與[對照]藥物的藥物吸收速率的差異是故意的、反映在其提出標籤中、慢性使用時並非達到有效身體藥物濃度的關鍵、且被認為對藥物無醫學重要性。

若這些上述方法不適用(例如藥品並非意圖經血流吸收)，使用其他科學確效的體內或體外測試方式來證實生體相等性可為適當。

例如，生體相等性有時可使用體外生體相等性標準證實，特別是當該體外測試已與人類體內生體可用率資料相關。在其他情況中，生體相等性有時可經由比較性臨床試驗或藥效學試驗證實。

用語「銷售(sale/selling)」意指將藥品(例如醫藥組成物或口服劑型)從賣方轉移至買方。

用語「販賣要約(offering for sale)」意指由賣方向買方提議銷售藥品(例如醫藥組成物及口服劑型)。

給藥途徑與醫藥組合物

本文所述之治療劑係以任何合適的方式或合適的配方施用。治療劑的合適給藥途徑包括但不限於口服及腸胃外施用(例如靜脈內、皮下、肌內)。所有配方均為適於施用至人類的劑量。醫藥組成物的簡介可在例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.：Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins 1999)中找到，該些揭示內容均以引用方式併入本文中。

用語「安全及有效量(safe and effective amount)」係指在個體的生物系統中誘發所欲生物或藥物反應而風險不超過該反應之獲益的活性成分的量，根據經修正的聯邦食品、藥品及化妝品法(Federal Food,Drug,and Cosmetic Act)(secs.201-902,52 Stat.1040 et seq.,as amended；21 U.S.C.§§ 321-392)所述。安全性通常藉由毒性測試測量，以判定最高可耐受劑量或活性醫藥成分達成所欲獲益所需之最佳劑量。

探討安全性的試驗亦尋求識別可能因藥物暴露所導致的任何可能的不良效應。療效通常藉由判定活性醫藥成分在適當情況(諸如嚴格控制的臨床試驗)中測試時是否證實優於安慰劑或其他介入的健康獲益來測量。

本文中所使用之用語「可接受的(acceptable)」在配方、組成物或成分方面意指配方、組成物或成分對於被治療的雄性人類之整體健康的有益效應實質上超過其任何若存在的有害效應。

在一些實施例中，投予安全及有效量的抗雄性激素導致不大於2級不良事件。在其他實施例中，投予安全及有效量的抗雄性激素導致不大於3級不良事件。在其他實施例中，投予安全及有效量的抗雄性激素導致不大於4級不良事件。

在一些實施例中，抗雄性激素係以固體口服劑型存在。在一些實施例中，抗雄性激素係調配為錠劑。在一些實施例中，抗雄性激素係阿帕魯醯胺。在一些實施例中，抗雄性激素係恩雜魯胺。含有阿帕魯醯胺或恩雜魯胺的固體口服劑型可提供為如WO2014113260及CN104857157所揭示之軟凝膠膠囊(其各者以引用方式併入本文中)或如WO2016090098、WO2016090101、WO2016090105、及WO2014043208所揭示之錠劑(其各者以引用方式併入本文中)。適用於製備本發明之固體口服劑型的技術係描述於Remington's Pharmaceutical Sciences,18th edition,edited by AR.Gennaro,1990中的第89章及Remington-The Science,and Practice of Pharmacy,21st edition,2005中的第45章。

為了製備本發明之醫藥組成物，將活性醫藥成分根據習知製藥合成技術與醫藥載劑緊密混合，該載劑可能有各種各樣的形式，取決於所欲投予(例如口服或腸胃外)之製劑形式。合適的醫藥上可接受之載劑係所屬技術領域所熟知。有關一些這類醫藥上可接受之載劑的描述可見於美國藥學會(American Pharmaceutical Association)和英國藥學會(Pharmaceutical Society of Great Britain)所出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients。

在固體口服製劑諸如例如用於重構或吸入之乾粉、粒劑、膠囊、膠囊型錠劑(caplet)、膠囊錠(gelcap)、丸劑及錠劑(各包括即釋型、定時釋放及持續釋放配方)中，合適載劑及添加劑包括但不限於稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、助流劑、崩散劑與類似者。由於錠劑及膠囊易於投予，因此彼等為最有利的口服劑量單位形式，其中顯然採用固體醫藥載劑。若有需要，錠劑可藉由標準技術以糖塗佈、明膠塗佈、膜塗佈或經腸溶衣塗佈。

較佳為這些組成物係單位劑量之形式，例如片劑、丸劑、膠囊、用於重構或吸入之乾粉、粒劑、錠劑、無菌溶液或懸浮液、經計量之氣溶膠或液體噴霧、滴劑、或栓劑，其用於經由口腔、鼻內、舌下、眼內、經皮、直腸、陰道、乾粉吸入器或其他吸入或吹入方式投與。

這些配方係藉由常規的配製技術來製備。針對固體醫藥組成物如片劑之製備，係將該主要之活性成分與一藥學載體混合，該藥學載體例如現有之製錠成分如稀釋劑、黏合劑、黏著劑、崩散劑、潤滑劑、抗黏著劑與助流劑。合適稀釋劑包括但不限於澱粉(即玉米、小麥、或馬鈴薯澱粉，可能經水解)、乳糖(經造粒、噴霧乾燥或無水)、蔗糖、基於蔗糖稀釋劑(粉糖；蔗糖加約7至10重量百分比的轉化糖；蔗糖加約3重量百分比的改質糊精；蔗糖加轉化糖、約4重量百分比轉化糖、約0.1至0.2重量百分比玉米澱粉及硬脂酸鎂)、右旋糖、肌醇、甘露醇、山梨醇、微晶型纖維素(即AVICEL微晶型纖維素，可得自FMC Corp.)、磷酸二鈣、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物與類似者。合適之黏合劑與黏著劑包括但不限於阿拉伯膠 (acacia gum)、瓜爾膠、黃蓍膠、蔗糖、明膠、葡萄糖、澱粉與纖維素質(亦即甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素與類似者)、水溶性或分散性黏合劑(亦即藻酸與其鹽、矽酸鎂鋁、羥乙基纖維素[亦即TYLOSE，其可得自Hoechst Celanese]、聚乙二醇、多醣酸、膨土、聚乙烯吡咯啶酮、聚甲基丙烯酸酯及預糊化澱粉)與類似者。合適之崩散劑包括但不限於澱粉(玉米、馬鈴薯等)、澱粉羥乙酸鈉、預糊化澱粉、黏土(矽酸鎂鋁)、纖維素(例如交聯之羧甲基纖維素鈉與微晶纖維素)、藻酸鹽、預糊化澱粉(亦即玉米澱粉等)、膠(亦即瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆、加拉亞膠、果膠與黃蓍膠)、交聯之聚乙烯吡咯啶酮與類似者。合適之潤滑劑與抗黏著劑包括但不限於硬脂酸鹽(鎂、鈣與鈉)、硬脂酸、滑石蠟、stearowet、硼酸、氯化鈉、DL-白胺酸、卡波蠟(carbowax)4000、卡波蠟6000、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、月桂硫酸鈉、月桂硫酸鎂與類似者。合適之助流劑包括但不限於滑石、玉米澱粉、二氧化矽(亦即CAB-O-SIL二氧化矽，可得自Cabot、SYLOID二氧化矽，可得自W.R.Grace/Davison、及AEROSIL二氧化矽，可得自Degussa)與類似者。可將甜味劑與調味劑加入至可嚼式固體劑量形式中，以改善口服劑量形式之適口性。此外，可將著色劑與塗膜加入至或施用於該固體劑量形式，以便利藥物識別或用於美觀目的。這些載體係與該藥學活性物一起配製，以提供一精確、適當之藥學活性劑並且使其具有一治療性釋放行為(release profile)。

適用於本文提供之醫藥組成物的黏合劑包括但不限於澱粉、纖維素、及其衍生物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、鈉羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、聚乙烯1吡咯啶酮、及其混合物。

適用於本文提供之醫藥組成物的填料實例包括但不限於微晶纖維素、粉狀纖維素、甘露醇、乳糖、磷酸鈣、澱粉、預糊化澱粉、及其混合物。

在醫藥組成物中之黏合劑或填料一般係以該醫藥組成物或劑型之自約50至約99重量百分比存在。

崩解劑可用於組成物以提供當暴露於水性環境時崩解之錠劑。含有過多崩解劑之錠劑可能在儲存時崩解，然而含有過少者可能無法以所欲速率或在所欲條件下崩解。因此，應使用不會過多也不會過少而有害地改變活性成分之釋放的足量崩解劑以形成固體口服劑型。崩解劑之使用量隨配方之類型而異，其係所屬技術領域中具有通常知識者所顯而易見。一般醫藥組成物包含自約0.5至約15重量百分比之崩解劑，具體自約1至約5重量百分比之崩解劑。可用於本文提供之醫藥組成物中之崩解劑包括但不限於交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、澱粉羥乙酸鈉、馬鈴薯或樹薯澱粉、預糊化澱粉、其他澱粉、其他纖維素、膠、及其混合物。

可用於本文提供之醫藥組成物中之潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨醇、聚乙二醇、其他乙二醇、硬脂酸、月桂硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉花籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、洋菜膠、及其混合物。潤滑劑之使用量一般少於其將被納入之該醫藥組成物或劑型的約1重量百分比。

壓製錠配方可選地可經膜塗佈以提供顏色、防光、及/或掩味。錠劑亦可經塗佈以調節在胃腸道中釋放的開始及/或速率，以最佳化或最大化病患對API的生物暴露。

硬膠囊配方可藉由將阿帕魯醯胺或恩雜魯胺的摻合物或顆粒填充至由例如明膠或羥丙基甲基纖維素組成的殼中生產。

可生產軟凝膠膠囊配方。

意圖用於口服用途之醫藥組成物可自固體分散配方製備，且根據本文描述之方法及其他該領域已知用於製造醫藥組成物之方法將上述材料摻合。該等組成物可進一步含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑、及保存劑所組成之群組的藥劑，以提供醫藥上美觀及適口之製劑。

錠劑可含有與適用於製造錠劑之無毒性醫藥上可接受之賦形劑混合的有效成分。這些賦形劑可為例如惰性稀釋劑、造粒劑、 崩解劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑、及抗氧化劑，例如五倍子酸丙酯、丁基羥基甲氧苯、及二丁基羥基甲苯。錠劑可為未經塗佈或其可為膜塗佈以修飾彼等之外觀或可用功能性塗層塗佈以延遲崩解及胃腸道吸收，且藉此在較長期間提供持續作用。

用於口服用途之組成物亦可以膠囊(例如硬明膠)存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或澱粉，或以軟明膠膠囊存在，其中活性成分與液體或半固體混合，例如花生油、液體石蠟、分餾甘油酯、界面活性劑或橄欖油。水性懸浮液含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑混合之活性材料。適用於藉由添加水製備水性懸浮液之可分散粉末及顆粒劑提供與分散或潤濕劑、懸浮劑、及一或多種保存劑混合之活性成分。在本發明之某些實施例中，本發明之醫藥組成物包括稀釋劑系統、崩解劑、鹽、潤滑劑、助流劑、及膜塗層的濃度分別為自約3%w/w至約58%w/w、自約4%w/w至約20%w/w、自約4%w/w至約20%w/w、自約0.5%w/w至約4%w/w、自約0%w/w至約2%w/w、及自約1%w/w至約5%w/w，或分別為自約18%w/w至約40%w/w、自約7%w/w至約15%w/w、自約7%w/w至約18%w/w、自約1.0%w/w至約3.0%、自約0.1%w/w至約1.0%w/w、及自約2.0%w/w至約4.0%w/w。在某些實施例中，固體分散配方與稀釋劑、一或多種崩解劑、潤滑劑、及助流劑摻合。例示性摻合組成物或口服劑型包括甘露醇、微晶型纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、氯化鈉、矽酸膠、硬脂醯反丁烯二酸鈉、及硬脂酸鎂。

崩解劑可以自約4%w/w至約20%w/w或自約7%w/w至約15%w/w之濃度存在。鹽亦可存在，其可為氯化鈉、氯化鉀或其組合。鹽與崩解劑之組合係以最終醫藥組成物的自約5%w/w至約35%w/w的濃度存在。

在某些實施例中，核錠的非活性成分為：無水矽酸膠、交聯羧甲纖維素鈉、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、微晶型纖維素、及矽化微晶型纖維素。在其他實施例中，錠劑表面以由下列賦形劑組成的膜塗層處理：氧化鐵黑、氧化鐵黃、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石、及二氧化鈦

在其他實施例中，醫藥組成物的單一單位劑量包含、基本上由下列組成或由下列組成：約60mg的阿帕魯醯胺。在一些實施例中，向人類投予多個劑量的單一單位劑量醫藥組成物，例如4個多重或個別單位劑型，該單一單位劑量醫藥組成物包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：約60mg的阿帕魯醯胺。阿帕魯醯胺的總每日劑量可為每天約240mg。

在一些實施例中，醫藥組成物的單一單位劑量包含、基本上由下列組成或由下列組成：約40mg的恩雜魯胺。在一些實施例中，向人類投予多個劑量的單一單位劑量醫藥組成物，例如4個多重或個別單位劑型，該單一單位劑量醫藥組成物包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：約40mg的恩雜魯胺。恩雜魯胺的總每日劑量可為每天約160mg。

在仍進一步實施例中，醫藥組成物的單一單位劑量包含、基本上由下列組成或由下列組成：約300mg的達隆魯胺。在一些實施例中，向人類投予多個劑量的單一單位劑量醫藥組成物，例如2個多重或個別單位劑型，該單一單位劑量醫藥組成物包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：約300mg的恩雜魯胺。達隆魯胺的總每日劑量可為每天約1200mg。

所有口服配方的劑型均適用於該投予方法。

給藥方法及治療方案

在一態樣中，本文描述治療非轉移性去勢抗性前列腺癌之方法，該等方法包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：向患有非轉移性去勢抗性前列腺癌之雄性人類投予安全及有效量的抗雄性激素，其中阿帕魯醯胺或恩雜魯胺係口服投予。在一些實施例中，抗雄性激素係每天投予。在一些實施例中，抗雄性激素係每天投予二次。在一些實施例中，抗雄性激素係每天投予三次。在一些實施例中，抗雄性激素係每天投予四次。在一些實施例中，阿帕魯醯胺係每隔一天投予。在一些實施例中，抗雄性激素係每週投予。在一些實施例中，抗雄性激素係每週投予二次。在一些實施例中，抗雄性激素係每隔一 週投予。在一些實施例中，抗雄性激素係依照連續每日劑量方案口服投予。

在一實施例中係用單一劑量方便地提供所需的劑量，或是用分開的劑量同時(或經過一段短的時間)或以適當的時間間隔施用，例如像是一天兩個、三個、四個或更多個分劑量。在一些實施例中，抗雄性激素係方便地存在於每天一次同時(或在短時間內)投予的分開劑量中。在一些實施例中，抗雄性激素係方便地存在於每天二次以相等比例投予的分開劑量中。在一些實施例中，抗雄性激素係方便地存在於每天三次以相等比例投予的分開劑量中。在一些實施例中，抗雄性激素係方便地存在於每天四次以相等比例投予的分開劑量中。

在一些實施例中，抗雄性激素係第二代抗雄性激素。在某些實施例中，抗雄性激素係恩雜魯胺或阿帕魯醯胺在一些實施例中，抗雄性激素係恩雜魯胺。在一些實施例中，抗雄性激素係阿帕魯醯胺。在一些實施例中，抗雄性激素係達隆魯胺。

通常，經採用以治療本文所述之人類疾病或病況的阿帕魯醯胺劑量一般為每天10mg至1000mg的範圍。在一些實施例中，阿帕魯醯胺、恩雜魯胺或達隆魯胺係以口服向人類施用，劑量為每天約30mg至每天約1200mg。在一些實施例中，阿帕魯醯胺係以口服施用至人類，劑量為每天約30mg至每天約600mg。在一些實施例中，阿帕魯醯胺係口服施用至該人類，劑量為每天約30mg、每天約60mg、每天約90mg、每天約120mg、每天約160mg、每天約180mg、每天約240mg、每天約300mg、每天約390mg、每天約480mg、每天約600mg、每天約780mg、每天約960mg、或每天約1200mg。

在一些實施例中，阿帕魯醯胺係以每日約240mg之劑量口服投予至人類。在一些實施例中，大於每天240mg的阿帕魯醯胺係投予至人類。在一些實施例中，阿帕魯醯胺係以每日四次約60mg之劑量口服投予至人類。在一些實施例中，阿帕魯醯胺係依照連續每日給藥方案口服投予至人類。

在一些實施例中，恩雜魯胺係以每日約160mg之劑量口服投予。在一些實施例中，投予大於每天160mg的恩雜魯胺。

在一些實施例中，達隆魯胺係以每日約1200mg之劑量口服投予。在一些實施例中，投予大於每天1200mg的達隆魯胺。

在某些於該人類中疾病或病況的狀態沒有觀察到改善的實施例中，抗雄性激素的每日劑量增加。在一些實施例中，一天一次的給藥方案係改變成一天兩次的給藥方案。在一些實施例中，採用每天三次的給藥方案以增加投予的抗雄性激素的量。

在一些實施例中，抗雄性激素施用至該人類的量會根據一些因素變化，像是(但不限於)疾病或病症的嚴重程度和情況，以及該人類的特性(例如體重)，以及施用的特定額外治療劑(如果適用的話)。

在某些實施例中，當與下列一或多者共投時，抗雄性激素例如阿帕魯醯胺、恩雜魯胺、或達隆魯胺之劑量減少：(a)CYP2C8抑制劑，較佳的是吉非貝齊(gemfibrozil)或氯吡格雷(clopidogrel)；或(b)CYP3A4抑制劑，較佳的是酮康唑(ketoconazole)或利托那韋(ritonavir)。

在一些實施例中，阿帕魯醯胺不與下列共投：(a)主要藉由CYP3A4代謝之藥物，較佳的是達如那韋(darunavir)、非洛地平(felodipine)、咪達唑侖(midazolam)或辛伐他汀(simvastatin)；(b)主要藉由CYP2C19代謝之藥物，較佳的是地西泮(diazepam)或奧美拉唑(omeprazole)；(c)主要藉由CYP2C9代謝之藥物，較佳的是華法林(warfauin)或苯妥英(phenytoin)；或(d)係屬UGT受質之藥物，較佳的是左旋甲狀腺素或丙戊酸。

在進一步實施例中，阿帕魯醯胺不與下列共投： (a)係屬P-gp受質之藥物，較佳的是非索非那定(fexofenadine)、秋水仙鹼、達比加群酯(dabigatran etexilate)或地高辛(digoxin)；或(b)BCRP/OATP1B1受質，較佳的是拉帕替尼(lapatinib)、胺甲喋呤、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、或瑞格列奈(repaglinide)。

在進一步實施例中，具有該非轉移性去勢抗性前列腺癌之雄性人類已接受至少一種用於治療癌症之先前療法，可選地其中該用於治療癌症之先前療法係比卡魯胺(bicalutamine)或氟他胺(flutamide)。在仍進一步實施例中，具有該非轉移性去勢抗性前列腺癌之雄性人類未接受過治療。

套組/製品

為了用於本文所述的使用方法，亦敘述套組及製品。該套組包括一個包裝或容器，其經劃分以容納本文揭露之藥物組合物的一或多個劑量。合適的容器包括(例如)瓶子。在一實施例中，該容器由各種不同的材料(如玻璃或塑膠)製成。

本文提供之該製品含有包裝材料。用來包裝藥物產品的包裝材料包括例如美國專利第5,323,907、5,052,558及5,033,252號。醫藥包裝材料的實例包括(但不限於)泡鼓包裝、瓶、管、袋、容器及任何適於所選配方以及所預期的給藥和治療模式的包裝材料。

套組通常包括列有內容及/或使用指示之標籤，及插入有使用說明的包裝。裡面通常也會包括有一組說明。

在一實施例中，標籤係在該容器之上或與其相關聯。在一實施例中，當形成標籤的字母、數字或其它字符係貼附、模塑或蝕刻到容器本身時，則標籤係在容器之上；當標籤存在於同樣裝有該容器的貯藏器或載體內時，則標籤與容器相關聯，例如作為包裝插頁。

在一實施例中，標籤係用來指示該內容是要用於特定的治療應用。該標籤亦指示使用該內容之說明，例如本文所述之方法。

在某些實施例中，該醫藥組合物存在於包裝或分配裝置內，其含有一或多個含本文提供之化合物的單位劑量形式。舉例來說，該包裝含有金屬或塑膠薄膜，像是泡鼓包裝。在一實施例中，該 包裝或分配裝置伴隨有給藥說明書。在一實施例中，包裝或分配裝置亦伴隨有與該容器關聯之通知來管理藥品的製造、使用或銷售，形式係由政府機構所規範，該通知反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫投予。舉例來說，該通知係由美國食品與藥品管理局批准用於處方藥的標籤或產品插頁。在一實施例中，在相容的藥物載體中配製的含有本文提供之化合物的組合物係被製備、置於適當容器中並被標示用來治療所指示之病症。

銷售方法

在另一態樣中，本文描述銷售抗雄性激素之方法，該等方法包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：將抗雄性激素放入商業流，其中該抗雄性激素包括含有安全及有效地使用抗雄性激素治療前列腺癌的說明的包裝仿單。在一些實施例中，抗雄性激素係第二代抗雄性激素。在一些實施例中，抗雄性激素係達隆魯胺、恩雜魯胺或阿帕魯醯胺。在一些實施例中，抗雄性激素係達隆魯胺。在一些實施例中，抗雄性激素係恩雜魯胺。在一些實施例中，抗雄性激素係阿帕魯醯胺。

在進一步態樣中，本文描述銷售含有抗雄性激素之醫藥組成物之方法，該等方法包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：將該醫藥組成物放入商業流，其中該醫藥組成物包括含有安全及有效地使用抗雄性激素治療前列腺癌的說明的包裝仿單。在一些實施例中，抗雄性激素係第二代抗雄性激素。在一些實施例中，抗雄性激素係恩雜魯胺或阿帕魯醯胺在一些實施例中，抗雄性激素係恩雜魯胺。在一些實施例中，抗雄性激素係阿帕魯醯胺。

在仍進一步態樣中，本文描述販賣要約抗雄性激素之方法，該等方法包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：要約將抗雄性激素放入商業流，其中該抗雄性激素包括含有安全及有效地使用抗雄性激素治療前列腺癌的說明的包裝仿單。在一些實施例中，抗雄性激素係第二代抗雄性激素。在一些實施例中，抗雄性激素係達隆魯胺、恩雜魯胺或阿帕魯醯胺。在一些實施例中，抗雄性激素係達 隆魯胺。在一些實施例中，抗雄性激素係恩雜魯胺。在一些實施例中，抗雄性激素係阿帕魯醯胺。

實例

提供這些實例的目的僅用於說明而非限制本文所提供之申請專利範圍。

實例1：臨床前發展

ARN 509(阿帕魯醯胺)係下一代抗雄性激素，其直接結合至雄性激素受體(AR)的配體結合域來妨礙核轉移及DNA結合。阿帕魯醯胺之作用機制係經由拮抗雄性激素作用且抑制AR核轉移及DNA結合至雄性激素反應元件，與第一代抗雄性激素比卡魯胺之機制不同。不像比卡魯胺，阿帕魯醯胺在CRPC之體外模型中(例如AR過度表現性前列腺癌細胞；LNCaP/AR細胞)不顯示顯著的促效劑性質。雄性激素驅動基因PSA及TMPRSS2的基因轉錄受到阿帕魯醯胺的抑制，導致這些蛋白質的體外水平呈濃度依賴性減少。阿帕魯醯胺亦顯示減少CRPC細胞增生以及增加體內細胞凋亡及壞死。這些效應由在CRPC之鼠腫瘤模型中所觀察之阿帕魯醯胺之抗腫瘤活性支持。在這些模型中，阿帕魯醯胺顯示優於比卡魯胺之劑量依賴性腫瘤生長抑制及腫瘤消退。圖1描繪比卡魯胺及阿帕魯醯胺在第28天之腫瘤體積及血漿濃度(瀑布圖上方的實心圓圈)百分比變化。

阿帕魯醯胺係低廓清分子，具有中度分布體積及高度生體可用率(當以基於脂質之配方給藥時)。當阿帕魯醯胺與大鼠、犬、及人類肝臟S9流份及肝臟微粒體孵養至多120分鐘時，被發現具有非常低的週轉率。在大鼠及犬中，主要體內代謝物係由N-去甲基化及醯胺水解形成。在體外，CYP3A4可能部分地涉及阿帕魯醯胺的代謝。

阿帕魯醯胺及其主要代謝物ARN000308(M3)在濃度至多30μM下係肝細胞中人類CYP2B6及CYP3A4之誘導物。阿帕魯醯胺係人類細胞色素P450異構體CYP2C8之中度效力抑制劑(IC₅₀=13.9μM)，但係其他主要異構體的微弱抑制劑(IC₅₀>25μM)；M3亦為CYP主要異構體的微弱的抑制劑(IC₅₀>25μM)。

已識別在物種之間具有不同比例之四種代謝物。所有四者皆被評估彼等針對雄性激素受體之中靶(on-target)效應。代謝物M1被發現實質上不具有作為AR拮抗劑的活性，而代謝物M2及M4針對AR的效力大約低於阿帕魯醯胺30倍。代謝物M3係最有效的AR拮抗劑，但效力仍低於阿帕魯醯胺3倍。代謝物M3被認為是主要代謝物，具有比阿帕魯醯胺更長的排除半衰期。

單次劑量及至多給藥13週的重複劑量毒物學試驗已在雄性Sprague Dawley(SD)大鼠及雄性米格魯犬(僅重複劑量試驗)中進行。以1,000mg/kg急性投予阿帕魯醯胺在SD大鼠中耐受良好，無發病、死亡或對體重或血清化學標記的顯著效應。

在重複劑量毒物學試驗中，阿帕魯醯胺在SD大鼠13週試驗中至多100mg/kg/天的劑量及米格魯犬10mg/kg/天的劑量下耐受良好。在雄性SD大鼠中，在150mg/kg/天及更高劑量下觀察到致死性。在這些劑量下觀察到的發病率/死亡率在給藥的前五天內發生；然而，在這些較高劑量下存活下來的動物似乎對長時間暴露於測試物品發展出耐受性。在瀕死動物中觀察到的臨床症狀為豎毛、體溫過低、呼吸異常、脫水、及活性降低。造成雄性大鼠發病率/死亡率的原因無法藉由病理學檢查判定。在150mg/kg/天或更高劑量下的關鍵臨床病理學變化包括膽固醇顯著增加(相較於對照組大於200%)、紅血球、血紅素及血容比降低、及網狀紅血球、血小板、白血球、淋巴細胞、嗜鹼性球、及aPTT增加。膽固醇的增加歸因於阿帕魯醯胺的抗雄性激素活性且被認為是造成上述血液學變化的原因。紅血球形態學的檢查顯示與過量膽固醇轉移至紅血球外膜一致的變化，導致輕微溶血性貧血。在低至50mg/kg/天的阿帕魯醯胺劑量下，也在雄性附屬性器官(副睪、前列腺、儲精囊及程度較小的睪丸)觀察到藥理學效應。在150mg/kg/天或更高的阿帕魯醯胺劑量下觀察到的其他大鼠目標器官包括腎上腺(也見於50mg/kg/天)、肝臟、腦下垂體、甲狀腺、脾臟、唾液腺、乳腺、及胃。除了唾液腺及胃之外，對該些器官的效應也被認為是因阿帕魯醯胺的抗雄性激素效應所致且在許多情況中為大鼠生理學所特有。

以至多100mg/kg/天(即，最高測試劑量)每天一次經口餵食管給藥阿帕魯醯胺共13週，在雄性大鼠中耐受良好。抗雄性激素化合物的特徵藥理學變化見於腎上腺、腦下垂體、脾臟、乳腺、儲精囊、睪丸、前列腺、及附睪，而脾臟及骨髓中的變化則與輕微再生性貧血相關。100mg/kg/天劑量水平被認為是無可觀察危害效應劑量(NOAEL)且與母化合物的穩態(第91天)血漿C_max及AUC_0-24h值(分別為30.1μg/mL及521μg˙h/mL)相關。

在雄性米格魯犬中，需要人道安樂死的癲癎在給藥起始後7至14天發生在25mg/kg/天及更高的阿帕魯醯胺劑量下。每日投予25mg/kg/天的阿帕魯醯胺在給藥1週後在8隻動物中的3隻導致震顫及癲癎。第一次觀察到中樞神經系統(CNS)毒性之時的平均阿帕魯醯胺濃度經判定為30.2μg/mL，其約4倍高於平均阿帕魯醯胺穩態C_max(7.55μg/mL)(此為以240mg/天的第3期劑量重複給藥於CRPC個體期間所測量到的)。在非常高劑量的犬中觀察到的抽搐性癲癎很可能是阿帕魯醯胺對GABA_A受體功能性拮抗作用的結果。此類似於在其他第二代AR抗拮劑所觀察到的。10mg/kg/天劑量被認為是28天試驗的NOAEL，且與阿帕魯醯胺的C_max 13.2μg/mL及AUC_0-24 290μg˙h/mL相關。其他臨床病理學及目標器官變化限於所有測試劑量的膽固醇增加(至多50%相較於對照組)及對附睪、前列腺及睪丸的效應且歸因於阿帕魯醯胺的抗雄性激素效應。

以至多10mg/kg/天(即，最高測試劑量)每天一次口服膠囊投予阿帕魯醯胺共13週，在雄性犬中耐受良好。抗雄性激素化合物的特徵巨觀及顯微病理學變化及器官重量變化見於腦下垂體、前列腺、睪丸、及附睪；這些變化係可逆的且可歸因於阿帕魯醯胺的預期藥理學效應。基於接受10mg/kg/天組較低的體重表現，5mg/kg/天劑量被認為是NOAEL。母化合物的對應穩態(第91天)血漿C_max及AUC_0-24h值分別為10.3μg/mL及202μg˙h/mL。

實例2：ARN-509用於非轉移性(M0)去勢抗性前列腺癌男性的多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、第三期試驗 主要目的

證實阿帕魯醯胺治療使高風險NM-CRPC男性(即，PSADT

10個月)的MFS優於安慰劑治療。

次要目的

比較阿帕魯醯胺治療之於安慰劑治療的NM-CRPC男性的下列參數：至轉移時間(TTM)；無惡化存活期(PFS)；至症狀惡化時間；整體存活期(OS)；至起始細胞毒性化療時間；及安全性及耐受性。

其他目的

˙比較健康相關生活品質及前列腺癌特異性症狀的病患報告結果(PRO)。

˙比較阿帕魯醯胺治療之於安慰劑治療的高風險NM-CRPC男性的醫療資源使用情況(MRU)。

˙比較阿帕魯醯胺治療之於安慰劑治療的高風險NM-CRPC男性的PSA反應率。

˙比較阿帕魯醯胺治療之於安慰劑治療的高風險NM-CRPC男性的至PSA惡化的時間。

˙比較阿帕魯醯胺治療之於安慰劑治療的高風險NM-CRPC男性的第一後續療法之無惡化存活期(PFS2)。

˙評估阿帕魯醯胺的族群藥物動力學(PK)。

˙評估阿帕魯醯胺對選定臨床中心之病患子集的心室再極化的效應。

˙評估可預測對阿帕魯醯胺治療的反應及抗性的探察性生物標記。

試驗設計

此為阿帕魯醯胺相較於安慰劑用於高風險NM-CRPC個體的多國、隨機分組、雙盲、安慰劑對照第3期試驗。試驗由下列組成：隨機分組前至多35天的篩選期(建立參與資格並記錄基線測量值)；雙盲治療期(28天治療週期；連續給藥)；及長期追蹤期(監測PFS、存活狀態、後續前列腺癌療法、PRO、及MRU)。總共1207位NM-CRPC病患在多中心、雙盲臨床試驗(試驗1)中被以2：1的比例隨機分組(806位個體在阿帕魯醯胺組且401位個體在 安慰劑組)，以接受阿帕魯醯胺口服劑量240mg一天一次與ADT之組合(藥物去勢或手術去勢)或安慰劑與ADT之組合。試驗設計的圖解表徵顯示於圖2。隨機分組的分層如下：˙PSADT：

6個月之於>6個月；˙骨保護劑(bone-sparing agent)使用情況：是之於否；及˙局部區域性疾病：N0之於N1(即，結節性疾病)。

為了確保正確且一致地判定PSADT，互動式聲音反應系統(IVRS)基於隨機分組前按照中心輸入日期的PSA值，提供PSADT計算(使用PSA的自然對數及時間的線性回歸模型)。與骨保護劑使用情況及局部區域性疾病相關的因子由中心人員在隨機分組之時輸入。在試驗期間因為非緊急安全性因素解盲治療分配發生在2位個體。

參與病患的前列腺特異性抗原(PSA)倍增時間(PSADT)

10個月。所有未經手術去勢的病患在整個試驗期間連續接受ADT。百分之七十三(73%)的病患接受第一代抗雄性激素的先前治療；69%的病患接受比卡魯胺且10%的病患接受氟他胺。在進入試驗時不允許全身性皮質類固醇。PSA結果加盲且不用於停止治療。隨機分組至任一組的病患將持續治療，直到疾病惡化(由加盲中央影像評估委員會(BICR)定義)、起始新治療、不可接受的毒性或退出。當BICR證實發展遠端轉移性疾病，提供病患ZYTIGA作為試驗治療停止後的第一後續治療選項。

試驗族群

18歲或更老男性且在進入試驗前無可偵測遠端轉移的放射線學證據(由BICR判定)者符合參與試驗的資格。

入選標準：

參與此試驗的個體必須符合下列關鍵接受標準：˙組織學或細胞學證實的前列腺腺癌，無神經內分泌分化或小細胞特徵，但具有定義為PSADT

10個月之發展轉移的高風險。PSADT使用在連續ADT期間所獲得的至少3個PSA值計算； ˙在連續ADT期間證實為去勢抗性前列腺癌，定義為相隔至少1週的3次PSA上升，最後一次PSA>2ng/mL；˙經手術或藥物去勢，且睪固酮水平<50ng/dL。如果病患經藥物去勢，則GnRH類似物連續給藥必須在隨機分組前已起始至少4週且必須在整個試驗期間持續以維持睪固酮的去勢水平；˙接受適用於治療骨質疏鬆症之骨保護劑(例如，迪諾單抗(denosumab)[PROLIA]、唑來膦酸[RECLAST])以適合骨質疏鬆症治療之劑量及給藥方案進行骨流失預防治療的病患，必須在隨機分組前至少4週達到穩定劑量；˙接受第一代抗雄性激素(例如，比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特)之病患在隨機分組前必須有至少4週的停藥期，並且必須顯示停藥期後持續疾病(PSA)惡化(PSA增加)；˙在隨機分組前先前療法或手術程序的所有急性毒性效應消退至1級或基線；˙適當器官功能；˙隨機分組前取得經簽名且註明日期的知情同意書，表示病患(或法定代表)已了解試驗的所有相關態樣。

排除標準：

經試驗前檢查判定符合下列關鍵標準的個體不得參與試驗：˙經BICR證實遠端轉移存在(包括中樞神經系統(CNS)及脊椎或腦膜轉移)，或有遠端轉移病史。例外：允許位於腸骨分歧下方短軸<2cm的骨盆淋巴結(N1)；˙需要醫療介入的有症狀的局部區域性疾病，諸如原發腫瘤造成的中度或嚴重尿路阻塞或水腎(例如腫瘤阻塞膀胱三角區)；˙先前治療使用下一代抗雄性激素(例如恩雜魯胺)；˙先前治療使用CYP17抑制劑(例如阿比特龍乙酸酯、奧特羅那、加利特隆、酮康唑、胺魯米特)；˙先前接受前列腺癌化療，但若在輔助/新輔助治療中投予者除外； ˙有癲癇病史或可能易發癲癇之病況(例如先前在隨機分組前1年內中風、腦動靜脈畸形、神經鞘瘤、腦脊髓膜瘤、或其他可能需要手術或輻射療法治療的良性CNS或腦膜疾病)；˙併用已知可降低癲癇臨限之藥物、可降低PSA水平之產品、全身性皮質類固醇、或其他實驗性治療之療法。

˙有下列任何病況之病史或證據：○隨機分組前5年內有任何先前惡性病(經適當治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、淺層膀胱癌、或任何其他目前已完全緩解的原位癌除外)；○隨機分組前6個月內有下列任一者：嚴重/不穩定心絞痛、心肌梗塞、有症狀的鬱血性心衰竭、動脈或靜脈血栓栓塞性事件(例如肺栓塞、腦血管病變包括短暫性缺血發作)、或臨床顯著的心室心律不整；○不受控制的高血壓(收縮壓

160mmHg或舒張BP

100mmHg)。允許有不受控制高血壓病史的病患，只要血壓受到抗高血壓治療控制；○影響吸收的胃腸道病症；○活性感染，諸如人類免疫缺乏病毒(HIV)；及/或○計劃主持人認為將影響病人遵從試驗程序的能力之任何其他病況。

將個體自療法或評估移除：

如果出現下列任何原因，個體的參與可能在試驗完成之前停止用藥：˙疾病惡化(經BICR證實)；˙個體撤回同意；˙無法經由劑量調整來適當處理的任何不良事件(超過28天的中斷需要與試驗委託者討論)；˙失去追蹤；˙任何癲癇發作；˙需要停止試驗治療的試驗計畫書違規； ˙不遵從試驗程序；及/或˙試驗委託者要求提前終止試驗。

人口統計學及基線特徵：

二千一百三十二(2,132)位個體簽署知情同意書並接受篩選。一千二百零七(1207)位個體經隨機分組。在925位不符合資格的病患中，517位個體因為篩選時有轉移性疾病存在而不符合資格。下列病患人口統計學及基線疾病特徵在治療組之間達到平衡。中位年齡係74歲(範圍48至97)且26%的病患係80歲或更老。種族分布係66%高加索人、5.6%黑人、12%亞洲人、及0.2%其他。兩個治療組中百分之七十七(77%)的病患先前接受過手術或前列腺放射療法。大部分病患的格里森分數為7或更高(81%)。百分之十五(15%)的病患在進入試驗時具有<2cm的骨盆淋巴結。所有參與的病患經加盲中央影像審查證實為非轉移性，且在進入試驗時美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態(ECOG PS)的體能狀態分數為0或1。

劑量及投予

阿帕魯醯胺240mg(8×30mg軟膠膠囊，接著4×60mg錠劑)或匹配的安慰劑隨餐或空腹口服服用每天一次。僅限軟膠膠囊：每天一次方案出現胃腸道問題的個體，可換成每天二次給藥方案(每次4顆)。錯過的阿帕魯醯胺/安慰劑即予略過，不需補足。就本試驗之目的而言，一個治療週期為4週(28天)。

作為ADT投予之GnRH類似物的劑量及頻率遵照各別標籤的處方資訊。GnRH類似物或劑量的選擇可視臨床所需調整，以達成及維持睪固酮去勢濃度(<50ng/dL)。

劑量調整

在未達試驗停止用藥標準下，允許個體內的劑量中斷及/或減少。

˙報告任何等級之治療相關癲癇的個體，應永久停用試驗藥物。

˙報告1至2級治療相關不良事件(TEAE)的個體，由計劃主持人酌情決定給予短暫治療休息，直到毒性嚴重性降低至1級或返 回基線。毒性復發者，允許由計劃主持人酌情決定以將劑量減少至下一個更低的劑量水平。

˙報告3至4級TEAE(癲癇除外)的個體，暫停試驗藥物直到毒性嚴重性降低至1級或返回基線。毒性復發3級或更高者，將阿帕魯醯胺的劑量減少至下一個更低的劑量水平。

˙最大允許2個劑量水平減少(240mg至180mg；180mg至120mg)。

˙任何因為TEAE而需要延遲治療>28天的個體可能符合第3.3節所描述的停止試驗治療標準其中之一。在>28天延遲之後重新開始試驗治療需要與試驗委託者討論。

由於試驗治療相關毒性而減少的劑量通常不重新增加，然而在與試驗委託者(或指派人)諮商後可能允許重新增加回到先前劑量水平。

先前及併用療法

在試驗期間個體接受的每種藥物或治療以及投予原因皆記錄在CRF。GnRH類似物連續治療或手術去勢係必要的。允許局部區域性骨盆疾病救援輻射及手術程序(例如經尿道前列腺切除術[TURP]、尿道及輸尿管支架放置)以治療局部惡化或症狀。表1提供先前前列腺癌相關療法的細節。

報告於50%或更多個體之常見併用藥物包括止痛劑(阿帕魯醯胺：61%；安慰劑：57%)、作用於腎素血管張力素系統的藥劑(阿帕魯醯胺：55%；安慰劑：50%)、及脂質調節劑(阿帕魯醯胺：50%；安慰劑：51%)。

禁用療法

已知降低癲癇臨限或造成癲癇或兩者的藥物在接受試驗治療時禁用。其他禁用藥物(依照排除標準)包括可降低PSA水平的草藥(例如鋸棕櫚)及非草藥產品；全身性(口服/IV/IM)皮質類固醇，短期使用(

4週)除外；任何其他實驗性治療；以及適用於預防實質腫瘤病患的骨骼相關事件的藥劑(例如迪諾單抗[XGEVA])。在試驗期間允許使用用於預防骨質疏鬆症的藥劑(例如迪諾單抗[PROLIA])。5-α還原酶抑制劑、雌激素及任何其他抗癌症療法的使用在參與試驗前至少4週停止。

限制療法

計劃主持人了解阿帕魯醯胺與併用藥物發生藥物-藥物交互作用的可能性，特別是與強效CYP3A4誘導物或由CYP3A4代謝之治療指數窄的藥物(阿帕魯醯胺係CYP3A4的誘導物)、及強效CYP2C8抑制劑(例如吉非貝齊)。阿帕魯醯胺與華法林之間發生藥物-藥物交互作用的可能性未知。如果個體服用華法林，告知計劃主持人依照臨床所需重新評估凝血酶原(PT)/國際標準化比(INR)並據此調整華法林的劑量。此外，因為可能有抗性機制，在試驗治療期間不建議合併使全身性皮質類固醇；允許臨床所需的短期使用(

4週)，但其使用必須盡快減量。

阿帕魯醯胺的劑量調整

大部分個體能夠耐受試驗藥物的完整處方劑量，79%的阿帕魯醯胺組個體及85%的安慰劑個體未接受劑量調整。有較多的劑量減少報告於阿帕魯醯胺組中的個體(21%)相較於安慰劑組(15%)。 較多阿帕魯醯胺組中的個體相較於安慰劑組具有一次劑量減少(8.2%之於3.5%)，然而兩個治療組中有類似比例的個體具有二次劑量減少(分別為13%之於11%)。阿帕魯醯胺組中的個體最常見的劑量減少原因係不良事件(阿帕魯醯胺組：11%之於安慰劑組：3.3%)，然而「其他」是安慰劑組最常見的原因(阿帕魯醯胺組：9.7%；安慰劑組：12%)。有較多因TEAE的劑量中斷報告於阿帕魯醯胺組中的個體(34%)相較於安慰劑組(19%)。較多阿帕魯醯胺組中的個體相較於安慰劑組具有一次劑量中斷(22%之於13%)，然而兩個治療組中有類似比例的個體具有二或更多次劑量中斷(2次劑量中斷分別為6.6%之於5.3%)。

療效結果 主要療效分析：無轉移存活期

使用ITT族群進行療效分析，該族群包括1207位隨機分組的個體(806位阿帕魯醯胺組中的個體及401位安慰劑組中的個體)。所有個體的中位存活追蹤時間係20.3個月。

主要療效終點係無轉移存活期(MFS)，定義為自隨機分組至首次BICR證實有骨或軟組織遠端轉移證據或因任何原因死亡時的時間(以先發生者為準)。無轉移或死亡個體的無轉移存活期資料設限在最後一次腫瘤評估的日期(或在基線門診後未執行腫瘤評估者，則設限為隨機分組的日期)。基於FDA及CHMP指引的設限規則係應用於MFS分析(在文中稱為US設限或US外設限)。阿帕魯醯胺治療顯著改善MFS。

新轉移性病灶的出現代表疾病惡化。在骨掃描上偵測到的新骨骼病灶，必須進行第二種造影方式(例如CT或MRI)以證實惡化。

阿帕魯醯胺降低72%的遠端轉移或死亡風險。阿帕魯醯胺的中位MFS係41個月，安慰劑係16個月(見圖3及圖4)。所有亞群中阿帕魯醯胺對MFS的治療效應皆為有利且與總族群的結果一致。圖4顯示所有個體及亞群由BICR判定的MFS非分層分析。值得注意的是，PSA倍增時間

6個月的個體之MFS(HR=0.29)與 PSA倍增時間>6個月的個體之結果(HR=0.30)及總試驗族群結果(HR=0.30；非分層分析)一致。此外，也在所有年齡亞群、N0及N1兩個亞群、及接受1或

2次先前激素療法個體中注意到獲益。

次要終點分析

經阿帕魯醯胺及ADT治療的病患在下列次要終點相較於該些僅經ADT治療者顯示顯著改善：至轉移時間(TTM)、無惡化存活期(PFS)、及至症狀惡化時間。此外，整體存活期(OS)及至起始細胞毒性化療時間也獲得改善(見表2)。

阿帕魯醯胺治療相較於安慰劑顯著降低55%的症狀惡化的風險。觀察到的p值(0.00000356)越過具顯著意義的Obrien-Fleming(OBF)療效臨界值(p=0.00008)。(見表2及圖5)。

阿帕魯醯胺的整體存活期比安慰劑更長，風險比(HR)為0.700(95% CI：0.472,1.038)。P值為0.0742，未達具統計顯著性的事先指明的值。

百分之三十九(39%)經阿帕魯醯胺治療的病患及70%經安慰劑治療的病患停止試驗治療。較高比例(80%)經安慰劑治療的 病患相較於經阿帕魯醯胺治療的病患(56%)接受後續療法。經阿帕魯醯胺治療的病患之惡化後存活期(PFS-2，定義為第一後續療法後至疾病惡化或死亡時間)相較於該些經安慰劑治療者為長(HR=0.489；95%CI：0.361,0.662；p<0.0001)。

安全性結果 分析的資料組

不良事件及其他安全性資料的概要係基於包含1201位接受至少1劑阿帕魯醯胺或安慰劑的個體(803位阿帕魯醯胺組中的個體及398位安慰劑組中的個體)的安全性族群。

不良事件

在隨機分組臨床試驗中報告的最常見的不良反應(

15%)中，較常發生在阿帕魯醯胺組(>2%)的是疲勞、皮膚皮疹、體重降低、關節痛、及跌倒。因不良事件而停止用藥報告於11%經阿帕魯醯胺治療的病患及7%經安慰劑治療的病患。在阿帕魯醯胺加ADT與安慰劑加ADT的病患之間，未觀察到癌症治療功能性評估-前列腺(FACT-P)總分或任何子量表與基線分析相比的變化具有統計顯著差異。在分析之時，61%的病患仍接受阿帕魯醯胺治療且30%的病患仍接受安慰劑治療。表3顯示在阿帕魯醯胺組的發生頻率相較於安慰劑絕對增加2%的不良反應或受到特別關注的事件。

1.皮膚皮疹

與阿帕魯醯胺相關的皮膚皮疹最常被描述為斑狀或斑丘狀。皮膚皮疹不良事件報告於24%經阿帕魯醯胺治療的病患之於5.5%經安慰劑治療的病患。3級皮膚皮疹(定義為涵蓋>30%身體表面面積[BSA])係報告於阿帕魯醯胺治療(5.2%)之於安慰劑(0.3%)。沒有中毒性表皮壞死溶解症(TEN)或Stevens-Johnson二氏症候群(SJS)的報告事件。

皮膚皮疹的開始發生在阿帕魯醯胺治療82天(中位數)，且81%的病患在皮疹開始後的60天(中位數)內緩解。使用的藥物包括局部皮質類固醇、全身性皮質類固醇及口服抗組織胺。在發生皮膚皮疹的病患中，有28%劑量中斷且有12%劑量減少。大約半數再挑戰的病患復發皮膚皮疹，但無嚴重過敏反應。皮膚皮疹導致9%出現皮膚皮疹的病患停止阿帕魯醯胺治療。

2.跌倒及骨折

骨折報告於11.7%經阿帕魯醯胺治療的病患及6.5%經安慰劑治療的病患。在兩個治療組中，半數病患在骨折事件前的7天內出現跌倒。跌倒報告於15.6%經阿帕魯醯胺治療的病患之於9.0%經安慰劑治療的病患。

3.甲狀腺低能症

基於每4個月促甲狀腺素(TSH)評估的甲狀腺低能症報告於8.1%經阿帕魯醯胺治療的病患及2.0%經安慰劑治療的病患。沒有3或4級不良事件。甲狀腺低能症發生於28%阿帕魯醯胺組中已經接受甲狀腺補充療法的病患及5.9%安慰劑組的病患。在未接受甲狀腺補充療法的病患中，甲狀腺低能症發生於5.7%經阿帕魯醯胺治療的病患及0.8%經安慰劑治療的病患。視臨床所需，應起始甲狀腺補充療法或調整劑量。

4.實驗室檢驗異常

高膽固醇血症在6.1%經阿帕魯醯胺治療的病患及1.5%經安慰劑治療的病患中觀察到。高三酸甘油脂血症在3.5%經阿帕魯醯胺治療的病患及0.8%經安慰劑治療的病患中觀察到。

結論

阿帕魯醯胺與ADT之組合在NM-CRPC病患顯示優於單獨ADT的療效。阿帕魯醯胺加ADT相較於單獨ADT顯著改善MFS、TTM、PFS、及至症狀惡化時間。雖然存活資料在此MFS分析之時尚未成熟，阿帕魯醯胺治療加ADT相較於單獨ADT導致有利的OS。此外，觀察到至起始細胞毒性化療時間令人信服的結果。各種臨床重要終點包括PSA反應率、至PSA惡化時間、及第一後續療法期間無惡化存活期(PFS2)皆一致地觀察到顯著改善。在此通常無症狀的NM-CRPC男性族群中，添加阿帕魯醯胺至ADT並無有害效應或使影響生活品質的症狀惡化。僅有少數皮膚皮疹、跌倒、骨折、及甲狀腺低能症增加的例外，當調整暴露後，阿帕魯醯胺與ADT之組合在TEAE的發生率上相較於接受單獨ADT的個體並不具有臨床有意義的增加。大部分報告的TEAE係1或2級且並非劑量

限制性。3級事件係可處理的，其大多與高血壓(兩治療組皆是)及阿帕魯醯胺組的皮膚皮疹(作為集合用語)相關，兩個治療組因TEAE而停止治療的比率皆低(阿帕魯醯胺組11%之於安慰劑組7%)。整體來說，資料證實阿帕魯醯胺+ADT方案用於治療高轉移風險的NM CRPC個體具有有利的獲益-風險輪廓。

實例3：藥效學及藥物動力學 藥效學 心臟電生理學

阿帕魯醯胺240mg每天一次對於QT間隔的效應係於專門QT試驗中在CRPC病患評估。在穩態下的所有時間點，基於Fridericia校正法，平均QT間隔與基線相比的變化沒有大於20ms的差異。

藥物動力學

進行阿帕魯醯胺及其活性代謝物的族群PK分析。在重複每天一次給藥後，在30至480mg的劑量範圍內之阿帕魯醯胺暴露(C_max及濃度曲線下面積[AUC])以劑量等比方式增加。在投予240mg每天一次後，阿帕魯醯胺穩態在4週後達到，且平均累積比相對於單次劑量係大約5倍。在穩態下，阿帕魯醯胺的平均(CV%)C_max及AUC值分別係6μg/mL(28%)及100μg.h/mL(32%)。阿帕魯醯胺血漿濃度的每日波動很低，平均尖峰對谷底比為1.63。擬似廓清率(CL/F)的增加在重複給藥中觀察到，這很可能是因為誘導阿帕魯醯胺本身的代謝所致。

在穩態下，主要活性代謝物N-去甲基阿帕魯醯胺的平均(CV%)C_max及AUC值分別係5.9μg/mL(18%)及124μg/h/mL(19%)。N-去甲基阿帕魯醯胺在穩態下具有平坦濃度-時間輪廓的特徵，平均尖峰對谷底比為1.27。N-去甲基阿帕魯醯胺的平均(CV%)AUC代謝物/母藥物比在重複劑量投予後約1.3(21%)。基於全身性暴露、相對效力、及藥物動力學性質，N-去甲基阿帕魯醯胺很可能造成阿帕魯醯胺的臨床活性。

吸收

在口服投予後，達成尖峰血漿濃度的中位時間(t_max)係2小時(範圍：1至5小時)。平均絕對口服生體可用率係約100%，表示阿帕魯醯胺在口服投予後完全吸收。

在空腹狀態下及隨高脂餐食投予阿帕魯醯胺至健康病患不導致臨床重要的C_max及AUC變化。隨餐之達到t_max的中位時間延遲約2小時(見圖1)[見劑量及投予(2.1)]。

分布

阿帕魯醯胺的穩態下平均擬分布體積係約276L。阿帕魯醯胺的分布體積大於總身體水分的體積，表示高度血管外分布。

阿帕魯醯胺及N-去甲基阿帕魯醯胺分別有96%及95%鍵合至血漿蛋白質，主要結合至血清白蛋白且無濃度依賴性。

排除

阿帕魯醯胺的CL/F在單次給藥後係1.3L/h，且每天一次給藥達穩態後增加至2.0L/h。阿帕魯醯胺在病患中的平均有效半衰期在穩態下係約3天。

代謝

在單次口服投予¹⁴C-標示的阿帕魯醯胺240mg後，阿帕魯醯胺、活性代謝物N-去甲基阿帕魯醯胺、及非活性羧酸代謝物構成血漿中大部分的¹⁴C-放射活性，分別為45%、44%、及3%的總¹⁴C-AUC。代謝係阿帕魯醯胺的主要排除途徑。其主要藉由CYP2C8及CYP3A4代謝，以形成N-去甲基阿帕魯醯胺。阿帕魯醯胺及N-去甲基阿帕魯醯胺進一步藉由羧酯酶代謝以形成非活性羧酸代謝物。CYP2C8及CYP3A4對於代謝阿帕魯醯胺的貢獻在單次劑量後估計為58%及13%，但在穩態下分別改變為40%及37%。

排泄

阿帕魯醯胺(主要呈代謝物的形式)主要經由尿液排除。在單次口服投予放射標示的阿帕魯醯胺後，89%的放射活性在給藥後至多70天回收：65%在尿液中回收(1.2%的劑量為未改變阿帕 魯醯胺且2.7%為N-去甲基阿帕魯醯胺)及24%在糞便中回收(1.5%的劑量為未改變阿帕魯醯胺及2%為N-去甲基阿帕魯醯胺)。

特殊族群

腎損害、肝損害、年齡、種族、及其他外在因子對阿帕魯醯胺之藥物動力學的效應摘列於圖6。在輕微(eGFR 60-89mL/min/1.73m²)或中度腎損害(eGFR 30-59mL/min/1.73m²)、輕微(Child-Pugh A)或中度(Child-Pugh B)肝損害、年齡範圍自18至94歲、或在不同種族之間的個體，並未觀察到臨床顯著的阿帕魯醯胺及N-去甲基阿帕魯醯胺藥物動力學差異。重度腎損害或末期腎疾病(eGFR

29mL/min/1.73m²)的可能效應尚未建立，因為資料不足。沒有重度肝損害(Child-Pugh Class C)病患的臨床及藥物動力學資料。

實例4：藥物交互作用 藥物交互作用 其他藥物對阿帕魯醯胺的效應 1.強效CYP2C8抑制劑

在藥物-藥物交互作用試驗中，共同投予阿帕魯醯胺240mg單次劑量與吉非貝齊(強效CYP2C8抑制劑)使阿帕魯醯胺的C_max降低21%，而AUC增加68%。模擬建議吉非貝齊可使阿帕魯醯胺的穩態C_max及AUC分別增加32%及44%。就活性部份(未結合阿帕魯醯胺加效力調整的未結合活性代謝物的總和)而言，穩態C_max及AUC可分別增加19%及23%(見圖6)。

2.強效CYP3A4抑制劑

在藥物-藥物交互作用試驗中，共同投予阿帕魯醯胺240mg單次劑量與艾妥可那唑(itraconazole)(強效CYP3A4抑制劑)使阿帕魯醯胺的C_max降低22%，而AUC類似。模擬建議酮康唑(強效CYP3A4抑制劑)可使阿帕魯醯胺的穩態C_max及AUC分別增加38%及51%。就活性部份而言，穩態C_max及AUC可分別增加23%及28%(見圖6)。

3.CYP3A4/CYP2C8誘導物

CYP3A4或CYP2C8誘導物對阿帕魯醯胺之藥物動力學的效應尚未在體內評估。模擬建議雷發平(rifampin)(強效CYP3A4及中度CYP2C8誘導物)可使阿帕魯醯胺的穩態C_max及AUC分別降低25%及34%。就活性部份而言，穩態C_max及AUC可分別降低15%及19%(見圖6)。

4.降酸劑

阿帕魯醯胺在相關生理pH條件下不離子化，因此不預期降酸劑(例如質子幫浦抑制劑、H₂-受體拮抗劑、制酸劑)會影響阿帕魯醯胺的溶解度及生體可用率。

5.影響轉運蛋白之藥物

在體外，阿帕魯醯胺及其N-去甲基代謝物係P-gp的受質，但非BCRP、OATP1B1、及OATP1B3的受質。由於阿帕魯醯胺在口服投予後被完全吸收，P-gp不限制阿帕魯醯胺的吸收，且因此不預期抑制或誘導P-gp會影響阿帕魯醯胺的生體可用率。

阿帕魯醯胺對其他藥物的效應

阿帕魯醯胺對其他藥物之藥物動力學的效應摘列於圖7。

1.主要CYP異構體受質

體外試驗顯示，阿帕魯醯胺及N-去甲基阿帕魯醯胺係中度至強效CYP3A4及CYP2B6誘導物、係CYP2B6及CYP2C8的中度抑制劑、及CYP2C9、CYP2C19、及CYP3A4的微弱抑制劑。在治療相關濃度下，阿帕魯醯胺及N-去甲基阿帕魯醯胺不影響CYP1A2及CYP2D6。在使用雞尾酒方式的藥物-藥物交互作用試驗中，共同投予阿帕魯醯胺與單次口服劑量的敏感性CYP受質，導致咪達唑侖(CYP3A4受質)的AUC降低92%、奧美拉唑(CYP2C19受質)的AUC降低85%、及S-華法林(CYP2C9受質)的AUC降低46%。阿帕魯醯胺不造成臨床上有意義的CYP2C8受質暴露變化(見圖7)。

2.P-gp、BCRP及OATP1B1受質

阿帕魯醯胺顯示為臨床上微弱的P-gp及BCRP/OATP1B1誘導物。使用雞尾酒方式的藥物-藥物交互作用試驗顯示共同投予阿帕魯醯胺與單次口服劑量的敏感性轉運蛋白受質，導致非索非那定(P-gp受質)的AUC降低30%及瑞舒伐他汀(BCRP/OATP1B1受質)的AUC降低41%，但對C_max沒有影響(見圖7)。

3.UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶(UGT)受質

CYP3A4受到阿帕魯醯胺的誘導，建議UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶(UGT)也可能經由核孕甾烷X受體(PXR)活化而被誘導。併用投予阿帕魯醯胺與屬於UGT受質的藥物可導致這些藥物的較低暴露。

4.OCT2、OAT1、OAT3及MATE受質

基於體外資料，無法排除有機陽離子轉運蛋白2(OCT2)、有機陰離子轉運蛋白3(OAT3)及多藥物及毒素擠出物(MATE)受到阿帕魯醯胺及其N-去甲基代謝物的抑制。未觀察到有機陰離子轉運蛋白1(OAT1)的體外抑制。模擬建議阿帕魯醯胺不造成臨床上有意義的二甲雙胍(OCT2/MATE受質)及苄基青黴素(OAT3受質)暴露變化(見圖7)。

實例5：非臨床毒物學 致癌性、致突變性、生育力損害

評估阿帕魯醯胺的致癌可能性的長期動物試驗尚未進行。阿帕魯醯胺在細菌回復突變(Ames)測定中不誘導突變，且在體外染色體變型測試、體內大鼠核仁測定或體內大鼠Comet測定中不具基因毒性。

基於重複劑量毒物學試驗的發現，雄性生育力很可能受到阿帕魯醯胺治療損害，此與阿帕魯醯胺的藥理活性一致。在雄性大鼠(至多26週)及犬(至多39週)重複劑量毒性試驗中，大鼠

25mg/kg/天(基於AUC為1.4倍人類暴露)及犬

2.5mg/kg/天(基於AUC為0.9倍人類暴露)觀察到生殖系統萎縮、無精子症/低精子症、退化及/或增生或肥大。

在雄性大鼠生育力試驗中，給藥

25mg/kg/天(基於AUC大約等於人類暴露)4週後觀察到精子濃度及運動性降低、交配及生育率(與未治療雌性配對)降低、連同附屬性腺及副睪重量減少。對雄性大鼠的效應在最後一次阿帕魯醯胺投予的8週後是可逆的。

實例6：阿帕魯醯胺的配方

阿帕魯醯胺/匹配安慰劑原本調配為非水性、基於脂質溶液，其被填充至30mg含量、18號軟膠長橢圓形(oblong-shaped)膠囊(ARN-509軟膠膠囊，30mg)，顏色為透明至混濁的淺黃色至黃色。阿帕魯醯胺/匹配安慰劑的各30mg軟膠膠囊含有下列非活性成分：維生素E d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸鹽1000NF(維生素E TPGS)、聚乙二醇400NF/EP(PEG 400)、甘油單辛醯癸酸酯EP(Capmul MCM)、辛醯己醯基巨甘油酯NF/EP(Acconon MC8-2)、明膠NF/EP(195 Acid Bloom)、50：50山梨醇/甘油摻合物USP/EP、純化的水USP/EP、中長鏈三酸甘油酯NF/EP(分餾椰子油)、及未漂白卵磷脂NF(Capsulec gel 60)。明膠195 Acid Bloom NF/EP衍生自牛來源且根據FDA於1997年9月發布的工業指引認證(Guidance for Industry-The Sourcing and Processing of Gelatin to Reduce the Potential Risk Posed by Bovine Spongiform Encephalopathy(BSE)in FDA-regulated Products for Human Use)。安慰劑膠囊的大小、顏色、及形狀與活性試驗藥物匹配，以維持試驗盲性。

因為膠囊穩定性問題及大量膠囊對個體造成負擔(8顆膠囊相較於4顆錠劑)，阿帕魯醯胺/安慰劑軟膠膠囊被置換成錠劑(商用配方)。新參與試驗的個體僅接受錠劑，而持續個體在計劃書變更時從膠囊換成錠劑。阿帕魯醯胺錠劑含有60mg阿帕魯醯胺及下列非活性成分：乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS)、無水矽酸膠、交聯羧甲纖維素鈉、微晶型纖維素、矽化微晶型纖維素、及硬脂酸鎂。膜塗層使用市售OPADRY塗層粉末，其包含聚乙烯醇(部分水解)、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石、及著色劑氧化鐵黃及氧化鐵黑(E172)。其係由試驗委託者負責製造及提供。安慰劑錠劑的大小、顏色、及形狀與活性試驗藥物匹配，以維持試驗盲性。

實例7最終FDA核准藥品標籤

FDA在2018年2月14日核准ERLEADA^tm(阿帕魯醯胺)的下列藥品標籤，其係阿帕魯醯胺的對照藥品及參考標準。

處方資訊重點

這些重點不包括安全及有效地使用ERLEADA所需的所有資訊。請見ERLEADA完整處方資訊。

ERLEADA ^TM (阿帕魯醯胺)錠劑，供口服使用 初始U.S.核准-2018年 -----------------------------適應症及用途---------------------------

ERLEADA是適用於治療非轉移性去勢抗性前列腺癌病患的雄性激素受體抑制劑。(1)

------------------------劑量及投予-----------------------

ERLEADA 240mg(四顆60mg錠劑)口服投予每天一次。吞服整顆錠劑。ERLEADA可隨餐或空腹服用。(2.1)

病患也應同步接受促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物或已動過雙側睪丸切除術。(2.1)

----------------------劑型及含量---------------------

錠劑：60mg(3)

-----------------------------禁忌---------------------------------

懷孕(4,8.1)

-------------------------警語及注意事項----------------------

˙跌倒及骨折分別發生於16%及12%接受ERLEADA的病患。評估病患的骨折及跌倒風險，並根據已建立的指引使用骨靶向藥物治療病患。(5.1)

˙癲癇發生於0.2%接受ERLEADA的病患。治療期間發展癲癇的病患應永久停用ERLEADA。(5.2)

------------------------------不良反應-------------------------------

最常見不良反應(

10%)為疲勞、高血壓、皮疹、腹瀉、噁心、體重降低、關節痛、跌倒、熱潮紅、食慾降低、骨折、及周邊水腫。(6.1)

如需通報疑似不良反應，請聯絡Janssen Products,LP電話1-800-526-7736(1-800-JANSSEN或FDA電話1-800-FDA-1088或 www.fda.gov/medwatch。

--------------------------------藥物交互作用-----------------------------

˙與CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9、UGT、P-gp、BCRP、或OATP1B1的敏感性受質藥物併用，可能導致這些藥物的活性喪失。(7.2)

-----------------------在特殊族群的使用------------------------

˙具生育能力的女性及男性：告知有具生育能力女性伴侶的男性病患應使用有效避孕措施。(8.3)

見第17節病人須知及FDA核准標籤。

完整處方資訊 1 適應症及用途

ERLEADA適用於治療非轉移性、去勢抗性前列腺癌(NM-CRPC)病患。

2 劑量及投予

2.1 建議劑量

ERLEADA的建議劑量為240mg(四顆60mg錠劑)口服投予每天一次。吞服整顆錠劑。ERLEADA可隨餐或空腹服用。

病患也應同步接受促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物或已動過雙側睪丸切除術。

2.2 劑量調整

如果病患出現大於或等於3級毒性或無法耐受的不良反應，應暫停給藥直到症狀改善到小於或等於1級或原始等級，接著視需要恢復相同劑量或減少劑量(180mg或120mg)。

3 劑型及含量

錠劑(60mg)：微黃色至灰綠色長橢圓形膜衣錠，一面刻有「AR 60」字樣。

4 禁忌

懷孕

ERLEADA可造成胎兒危害且可能造成流產[見在特殊族群的使用(8.1)]。

5 警語及注意事項

5.1 跌倒及骨折

跌倒及骨折曾發生在接受ERLEADA的病患。應評估病患發生骨折及跌倒的風險。根據已建立的治療指引，監測及管理有骨折風險的病患並考慮使用骨靶向藥物。

在隨機分組試驗(SPARTAN)中，跌倒發生於16%經ERLEADA治療的病患相較於9%經安慰劑治療的病患。跌倒並非與失去意識或癲癇相關。骨折發生於12%經ERLEADA治療的病患及7%經安慰劑治療的病患。3至4級骨折發生於3%經ERLEADA治療的病患及1%經安慰劑治療的病患。經ERLEADA治療的病患至骨折開始的中位時間為314天(範圍：20至953天)。SPARTAN試驗並未執行例行骨密度評估及使用骨靶向藥物治療骨質疏鬆症。

5.2 癲癇

癲癇發生於接受ERLEADA的病患。治療期間發展癲癇的病患應永久停用ERLEADA。抗癲癇藥物是否能預防ERLEADA的癲癎仍屬未知。告知病患接受ERLEADA有發展癲癇的風險，且在從事任何活動時突然失去意識可能危害他們自己或他人。

在隨機分組試驗(SPARTAN)中，二位經ERLEADA治療的病患(0.2%)出現癲癇。癲癇在起始ERLEADA後354至475天發生。無癲癎發生於經安慰劑治療的病患。排除有癲癇病史、有癲癇促發因子、或接受已知會降低癲癇臨限或誘導癲癇之藥物的病患。沒有向出現癲癇的病患重新投予ERLEADA的臨床經驗。

6 不良反應

以下在標籤的其他章節更詳細討論：

˙跌倒及骨折[見警語及注意事項(5.1)]。

˙癲癇[見警語及注意事項(5.2)]。

6.1 臨床試驗經驗

由於不同臨床試驗的進行條件大不相同，因此在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應比率無法直接與另一種藥物之臨床試驗中的比率比較，而且可能不反映臨床實務上觀察到的比率。

SPARTAN(隨機分組(2：1)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗)招募具有非轉移性、去勢抗性前列腺癌(NM-CRPC) 的病患。在此試驗中，病患接受每天240mg劑量的ERLEADA或安慰劑。所有SPARTAN試驗中的病患接受併用的促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物或動過雙側睪丸切除術。接受ERLEADA之病患的中位暴露期間為16.9個月(範圍：0.1至42個月)且接受安慰劑病患為11.2個月(範圍：0.1至37個月)。

總計8位經ERLEADA治療的病患(1%)死於不良反應。死亡原因為感染(n=4)、心肌梗塞(n=3)、及大腦出血(n=1)。一位經安慰劑治療的病患(0.3%)死於心肺停止的不良反應(n=1)。11%的病患因為不良反應停用ERLEADA，最常見是因為皮疹(3%)。導致ERLEADA劑量中斷或減少的不良反應發生於33%的病患；最常見(>1%)的是皮疹、腹瀉、疲勞、噁心、嘔吐、高血壓、及血尿。嚴重不良反應發生於25% ERLEADA治療病患及23%接受安慰劑的病患。最常見的嚴重不良反應(>2%)是ERLEADA組的骨折(3%)及安慰劑組的尿滯留(4%)。

表1顯示SPARTAN中ERLEADA組發生率

10%且相較於安慰劑頻率絕對增加2%的不良反應。表2顯示發生於

15%的ERLEADA病患且相較於安慰劑更頻繁地發生(>5%)之實驗室檢驗異常。

其他發生於2%或更多經ERLEADA治療的病患的臨床顯著不良反應包括甲狀腺低能症(8.1%對安慰劑的2%)、搔癢(6.2%對安慰劑的2%)、缺血性心臟病(3.7%對安慰劑的2%)、及心衰竭(2.2%對安慰劑的1%)。

皮疹

在SPARTAN中，與ERLEADA相關的皮膚皮疹最常被描述為斑狀或斑丘狀。皮疹不良反應報告於24%經ERLEADA治療的病患之於6%經安慰劑治療的病患。3級皮疹(定義為涵蓋>30%身體表面面積[BSA])係報告於ERLEADA治療(5%)之於安慰劑(0.3%)。

皮疹的開始發生在ERLEADA治療82天(中位數)。81%的病患在皮疹開始後的60天(中位數，範圍：2至709天)內皮疹緩解。四位(4%)經ERLEADA治療的病患接受全身性皮質類固醇治療皮疹。大約半數再挑戰ERLEADA的病患復發皮疹。

甲狀腺低能症

基於每4個月促甲狀腺素(TSH)評估的甲狀腺低能症報告於8%經ERLEADA治療的病患及2%經安慰劑治療的病患。TSH上升發生於25%經ERLEADA治療的病患及7%經安慰劑治療的病患。中位開始為第113天。沒有3或4級不良反應。甲狀腺補充療法起始於7%經ERLEADA治療的病患。視臨床所需，應起始甲狀腺補充療法或調整劑量[見藥物交互作用(7.2)]。

7 藥物交互作用

7.1 其他藥物對ERLEADA的效應

強效CYP2C8或CYP3A4抑制劑

共同投予強效CYP2C8或CYP3A4抑制劑預期會增加活性部份(未結合阿帕魯醯胺加效力調整的未結合N-去甲基阿帕魯醯胺的總和)的穩態暴露。無須初始劑量調整，然而基於耐受性減少ERLEADA劑量[見劑量及投予(2.2)]。不預期CYP2C8或CYP3A4的輕微或中度抑制劑會影響阿帕魯醯胺的暴露。

7.2 ERLEADA對其他藥物的效應

CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19及UGT受質

ERLEADA是人類CYP3A4及CYP2C19的強效誘導物，及CYP2C9的微弱誘導物。併用ERLEADA與主要由CYP3A4、CYP2C19、或CYP2C9代謝的藥物可導致這些藥物的較低暴露。可能的話建議取代這些藥物，如果持續使用藥物應評估活性損失。併用投予ERLEADA與屬於UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶(UGT)受質的藥物可導致降低暴露。如果UGT的受質必須與ERLEADA共投時應小心，且應評估活性損失[見臨床藥理學(12.3)]。

P-gp、BCRP或OATP1B1受質

阿帕魯醯胺在臨床上經顯示為P-糖蛋白(P-gp)、乳癌抗性蛋白質(BCRP)、及有機陰離子運輸多肽1B1(OATP1B1)的微弱誘導物。在穩態下，阿帕魯醯胺減少非索非那定(P-gp受質)及瑞舒伐他汀(BCRP/OATP1B1受質)的血漿暴露。併用ERLEADA與屬於P-gp、BCRP、或OATP1B1受質的藥物可導致這些藥物的較低暴露。如果P-gp、BCRP或OATP1B1受質必須與ERLEADA共投時應小心，且如果持續用藥應評估活性損失[見臨床藥理學(12.3)]。

8 在特殊族群的使用

8.1 懷孕

風險概要

ERLEADA禁用於懷孕婦女，因為藥物可造成胎兒危害且可能造成流產。ERLEADA不適用於女性，因此並未進行阿帕魯醯胺的動物胚胎-胎兒發育毒物學試驗。沒有ERLEADA用於懷孕婦女的人類資料。基於其作用機制，ERLEADA在懷孕期間投予可造成胎兒危害。

8.2 哺乳

風險概要

ERLEADA不適用於女性。沒有關於阿帕魯醯胺或其代謝物存在人類乳汁、對母乳哺育兒童影響、或對乳汁生產影響的資料。

8.3 具有生育能力的女性及男性

避孕

男性

基於作用機制及動物生殖試驗的發現，告知有具生育能力女性伴侶的男性病患在ERLEADA治療期間及最後一劑後3個月內應使用有效避孕措施。[見在特殊族群的使用(8.1)]。

不孕

男性

基於動物試驗，ERLEADA可能損害具生育能力男性的生育力[見非臨床毒物學(13.1)]。

8.4 在兒童的使用

ERLEADA在兒童病患的安全性及有效性尚未建立。

8.5 在老年人的使用

在SPARTAN中之803位接受ERLEADA的病患中，87%的病患為65歲(含)以上且49%為75歲(含)以上。3至4級不良反應發生於46%(323/697)的65歲(含)以上及51%(197/391)的75歲(含)以上的經ERLEADA治的病患，相較於35%(124/355)的65歲(含)以上及37%(70/187)的75歲(含)以上的經安慰劑治療的病患。並未觀察到有效性在這些病患與較年輕病患之間的整體差異。

10 過量

沒有已知的用於阿帕魯醯胺過量的特定解毒劑。若發生過量，停止ERLEADA，採取常規支持措施直到臨床毒性降低或緩解。

11 說明

ERLEADA的活性成分阿帕魯醯胺是一種雄性激素受體抑制劑。化學名稱是(4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)。阿帕魯醯胺是白色至微黃色粉末。阿帕魯醯胺基本上不溶於廣泛pH值範圍內的水性介質。

分子量為477.44且分子式為C₂₁H₁₅F₄N₅O₂S。其結構式為：

ERLEADA(阿帕魯醯胺)以膜衣錠的型式供應，用於口服投予，含有60mg的阿帕魯醯胺。核錠的非活性成分為：無水矽酸膠、交聯羧甲纖維素鈉、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、微晶型纖維素、及矽化微晶型纖維素。

錠劑表面以包含下列賦形劑的市售膜塗層處理：氧化鐵黑、氧化鐵黃、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石、及二氧化鈦。

12 臨床藥理學

12.1 作用機制

阿帕魯醯胺是雄性激素受體(AR)抑制劑，其直接結合至AR的配體結合結構域。阿帕魯醯胺抑制AR核轉移、抑制DNA結合、且阻礙AR媒介之轉錄。主要代謝物N-去甲基阿帕魯醯胺是較不有效的AR抑制劑，在體外轉錄報導子測定中展現阿帕魯醯胺三分之一的活性。阿帕魯醯胺投予造成小鼠前列腺癌異體移植模型中腫瘤細胞增生降低及細胞凋亡增加，導致腫瘤體積降低。

12.2 藥效學

心臟電生理學

阿帕魯醯胺240mg每天一次對QTc間隔的效應係於開放標籤、無對照、多中心、單組專門QT試驗中的45位CRPC病患評估。最大平均QTcF與基線相比的變化係12.4ms(2側90% CI上限：16.0ms)。暴露-QT分析建議阿帕魯醯胺及其活性代謝物造成QTcF的濃度依賴性增加。

12.3 藥物動力學

阿帕魯醯胺藥物動力學參數呈現為平均值[標準差(SD)]，除非另行指明。阿帕魯醯胺C_max及濃度曲線下面積(AUC)在 重複每天一次給藥30至480mg(0.125至2倍建議劑量)後按等比增加。在投予建議劑量後，阿帕魯醯胺穩態在4週後達到，且平均累積比約為5倍。在穩態下，阿帕魯醯胺的C_max係6.0mcg/mL(1.7)且AUC係100mcg．h/mL(32)。阿帕魯醯胺血漿濃度的每日波動很低，平均尖峰對谷底比為1.63。擬似廓清率(CL/F)的增加在重複給藥中觀察到，這很可能是因為誘導阿帕魯醯胺本身的代謝所致。自我誘導效應很可能在建議劑量下達到其最大值，因為阿帕魯醯胺在30至480mg劑量範圍內的暴露與劑量等比。

在建議劑量後的穩態下，主要活性代謝物N-去甲基阿帕魯醯胺的C_max係5.9mcg/mL(1.0)且AUC係124mcg．h/mL(23)。N-去甲基阿帕魯醯胺在穩態下具有平坦濃度-時間輪廓的特徵，平均尖峰對谷底比為1.27。N-去甲基阿帕魯醯胺的平均AUC代謝物/母藥物比在重複劑量投予後為1.3。基於全身性暴露、相對效力、及藥物動力學性質，N-去甲基阿帕魯醯胺很可能造成阿帕魯醯胺的臨床活性。

吸收

平均絕對口服生體可用率係約100%。達成尖峰血漿濃度的中位時間(t_max)係2小時(範圍：1至5小時)。

食物的效應

在空腹狀態下及隨高脂餐食(大約500至600卡脂肪、250卡碳水化合物、及150卡蛋白質)投予阿帕魯醯胺至健康個體不導致臨床重要的C_max及AUC變化。隨餐之達到t_max的中位時間延遲約2小時。

分布

阿帕魯醯胺的穩態下平均擬分布體積係約276L。

阿帕魯醯胺有96%且N-去甲基阿帕魯醯胺有95%鍵合至血漿蛋白質，且無濃度依賴性。

排除

阿帕魯醯胺的CL/F在單次給藥後係1.3L/h，且每天一次給藥達穩態後增加至2.0L/h，很可能是因為CYP3A4自我誘導。阿帕魯醯胺在病患中的平均有效半衰期在穩態下係約3天。

代謝

代謝係阿帕魯醯胺的主要排除途徑。阿帕魯醯胺主要藉由CYP2C8及CYP3A4代謝，以形成活性代謝物N-去甲基阿帕魯醯胺。CYP2C8及CYP3A4對於代謝阿帕魯醯胺的貢獻在單次劑量後估計為58%及13%，但在穩態下分別改變為40%及37%。

在單次口服投予放射標示的阿帕魯醯胺240mg後，阿帕魯醯胺代表45%及N-去甲基阿帕魯醯胺代表44%的總AUC。

排泄

在單次口服投予放射標示的阿帕魯醯胺後至多70天，65%的劑量在尿液中回收(1.2%的劑量為未改變阿帕魯醯胺且2.7%為N-去甲基阿帕魯醯胺)及24%在糞便中回收(1.5%的劑量為未改變阿帕魯醯胺及2%為N-去甲基阿帕魯醯胺)。

特殊族群

基於年齡(18至94歲)、種族(黑人、非日本人亞洲人、日本人)、輕微至中度(eGFR 30-89mL/min/1.73m²，藉由腎臟病飲食調整[MDRD]公式估計)腎損害、或輕微(Child-Pugh A)至中度(Child-Pugh B)肝損害，並未觀察到臨床顯著的阿帕魯醯胺或N-去甲基阿帕魯醯胺藥物動力學差異。

重度腎損害或末期腎疾病(eGFR

29mL/min/1.73m²,MDRD)或重度肝損害(Child-Pugh C)對阿帕魯醯胺藥物動力學的效應仍未知。

藥物交互作用 其他藥物對ERLEADA的效應 強效CYP2C8抑制劑

共同投予ERLEADA 240mg單次劑量與吉非貝齊(強效CYP2C8抑制劑)使阿帕魯醯胺的C_max降低21%，而AUC增加68%。預期吉非貝齊使穩態阿帕魯醯胺的C_max增加32%及AUC增加44%。就活性部份(未結合阿帕魯醯胺加效力調整的未結合N-去甲基阿帕魯醯胺的總和)而言，預期穩態C_max增加19%及AUC增加23%。

強效CYP3A4抑制劑

共同投予ERLEADA 240mg單次劑量與艾妥可那唑(強效CYP3A4抑制劑)使阿帕魯醯胺的C_max降低22%，而AUC類似。預期酮康唑(強效CYP3A4抑制劑)使單次劑量阿帕魯醯胺的AUC增加24%但對C_max沒有影響。預期酮康唑使穩態阿帕魯醯胺的C_max增加38%及AUC增加51%。就活性部份而言，預期穩態C_max增加23%及AUC增加28%。

CYP3A4/CYP2C8誘導物

預期雷發平(強效CYP3A4及中度CYP2C8誘導物)使穩態阿帕魯醯胺的C_max降低25%及AUC降低34%。就活性部份而言，預期穩態C_max降低15%及AUC降低19%。

降酸劑

阿帕魯醯胺在相關生理pH條件下不離子化，因此不預期降酸劑(例如質子幫浦抑制劑、H₂-受體拮抗劑、制酸劑)會影響阿帕魯醯胺的溶解度及生體可用率。

影響轉運蛋白之藥物

在體外，阿帕魯醯胺及N-去甲基阿帕魯醯胺係P-gp的受質，但非BCRP、OATP1B1、及OATP1B3的受質。由於阿帕魯醯胺在口服投予後被完全吸收，P-gp不限制阿帕魯醯胺的吸收，且因此不預期抑制或誘導P-gp會影響阿帕魯醯胺的生體可用率。

ERLEADA對其他藥物的效應 CYP受質

體外試驗顯示，阿帕魯醯胺及N-去甲基阿帕魯醯胺係中度至強效CYP3A4及CYP2B6誘導物、係CYP2B6及CYP2C8 的中度抑制劑、及CYP2C9、CYP2C19、及CYP3A4的微弱抑制劑。在治療相關濃度下，阿帕魯醯胺及N-去甲基阿帕魯醯胺不影響CYP1A2及CYP2D6。

共同投予ERLEADA與單次口服劑量的敏感性CYP受質，導致咪達唑侖(CYP3A4受質)的AUC降低92%、奧美拉唑(CYP2C19受質)的AUC降低85%、及S-華法林(CYP2C9受質)的AUC降低46%。ERLEADA不造成臨床上顯著的CYP2C8受質暴露變化。

P-gp、BCRP及OATP1B1受質

共同投予ERLEADA與單次口服劑量的轉運蛋白受質，導致非索非那定(P-gp受質)的AUC降低30%及瑞舒伐他汀(BCRP/OATP1B1受質)的AUC降低41%，但對C_max沒有影響。

UGT受質

阿帕魯醯胺可誘導UGT。併用投予ERLEADA與屬於UGT受質的藥物可導致這些藥物的較低暴露。

OCT2、OAT1、OAT3及MATE受質

在體外，阿帕魯醯胺及N-去甲基阿帕魯醯胺抑制有機陽離子轉運蛋白2(OCT2)、有機陰離子轉運蛋白3(OAT3)及多藥物及毒素擠出物(MATE)，且不抑制有機陰離子轉運蛋白1。不預期阿帕魯醯胺會造成臨床上顯著的OAT3受質暴露變化。

13 非臨床毒物學

13.1 致癌性、致突變性、生育力損害

評估阿帕魯醯胺的致癌可能性的長期動物試驗尚未進行。阿帕魯醯胺在細菌回復突變(Ames)測定中不誘導突變，且在體外染色體變型測定或體內大鼠骨髓核仁測定或體內大鼠Comet測定中不具基因毒性。

在雄性大鼠(至多26週)及犬(至多39週)重複劑量毒性試驗中，大鼠

25mg/kg/天(基於AUC為1.4倍人類暴露)及犬

2.5mg/kg/天(基於AUC為0.9倍人類暴露)觀察到前列腺及 儲精囊萎縮、無精子症/低精子症、生殖系統中管狀退化及/或間質細胞增生或肥大。

在雄性大鼠生育力試驗中，給藥

25mg/kg/天(基於AUC為人類暴露0.8倍)4週後觀察到精子濃度及運動性降低、異常精子形態學增加、較低交配及生育率(與未治療雌性配對)、連同附屬性腺及副睪重量減少。

以150mg/kg/天(基於AUC為人類暴露5.7倍)投予4週後，觀察到因著床前及/或著床後損失增加所致的活產胎兒數減少。對雄性大鼠的效應在最後一次阿帕魯醯胺投予的8週後是可逆的。

14 臨床試驗

SPARTAN(NCT01946204)是一項多中心、雙盲、隨機分組(2：1)、安慰劑對照臨床試驗，其中1207位NM-CRPC病患被隨機分組(2：1)以接受ERLEADA口服劑量240mg每天一次(N=806)或安慰劑每天一次(N=401)。所有SPARTAN試驗中的病患接受併用的促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物或動過雙側睪丸切除術。病患以前列腺特異性抗原(PSA)倍增時間(PSADT)、骨保護劑使用情況、及局部區域性疾病分層。病患必須具有

10個月的PSADT且由加盲獨立中央評估委員會(BICR)證實為非轉移性疾病。PSA結果加盲且不用於停止治療。隨機分組至任一組的病患若由BICR證實放射線學疾病惡化、僅局部區域性惡化、起始新治療、不可接受的毒性或退出即停止治療。

下列病患人口統計學及基線疾病特徵在治療組之間達到平衡。中位年齡係74歲(範圍48至97)且26%的病患係80歲或更老。種族分布係66%高加索人、12%亞洲人、及6%黑人。兩個治療組中百分之七十七(77%)的病患先前接受過手術或前列腺放射療法。大部分病患的格里森分數為7或更高(78%)。百分之十五(15%)的病患在進入試驗時具有<2cm的骨盆淋巴結。百分之七十三(73%)的病患接受抗雄性激素的先前治療；69%的病患接受比卡魯胺且10%的病患接受氟他胺。所有病患在進入試驗時美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態(ECOG PS)分數為0或1。在停止試驗治療的病患中(安慰 劑N=279及ERLEADA N=314)，較高比例(80%)經安慰劑治療的病患相較於經ERLEADA治療的病患(56%)接受後續療法。僅局部區域性惡化發生於2%的整體病患。

本試驗的主要療效結果指標為無轉移存活期(MFS)，定義為自隨機分組至首次BICR證實有遠端轉移證據(定義為新的骨或軟組織病灶或腸骨分歧上方淋巴結腫大)或因任何原因死亡時的時間(以先發生者為準)。額外療效終點為至轉移時間(TTM)、無惡化存活期(PFS)(其亦包括局部區域性惡化)、至症狀惡化時間、及整體存活期(OS)。

隨機分組以接受ERLEADA的病患相較於隨機分組以接受安慰劑的病患證實MFS有統計顯著改善。在包括PSADT(

6個月或>6個月)、先前骨保護劑使用情況(是或否)、及局部區域性疾病(N0或N1)的病患亞群中觀察到一致的結果。主要療效結果受到TTM、PFS、及至症狀惡化時間的統計顯著改善的支持。整體存活期(OS)資料在最終MFS分析之時並不成熟(24%的所需事件數)。SPARTAN的MFS、TTM、及PFS療效結果摘列於圖1及表3。

16 供應方式/儲存及操作

ERLEADA(阿帕魯醯胺)60mg膜衣錠是微黃色至灰綠色的長橢圓形錠劑，一面刻有「AR 60」字樣。ERLEADA 60mg錠劑以120錠瓶裝供應。每瓶含有矽膠乾燥劑。

NDC編號 59676-600-12 儲存及操作

儲存在20℃至25℃(68℉至77℉)；允許波動至15℃至30℃(59℉至86℉)[見USP控制室溫]。

儲存在原始包裝中。請勿丟棄乾燥劑。避免接觸光線及濕氣。

17 病人須知

告知病患應閱讀FDA核准的病患標籤(病人資訊)。

跌倒及骨折

˙告知病患ERLEADA與跌倒及骨折發生率增加相關[見警語及注意事項(5.1)]。

癲癇

˙告知病患ERLEADA與癲癇風險增加相關。討論可能促發癲癎的病況及可能降低癲癇臨限的藥物。告知病患在從事任何 活動時突然失去意識可能嚴重危害他們自己或他人的風險。 告知病患如果出現癲癇，應立即與他們的醫護人員聯絡[見警語及注意事項(5.2)]。

皮疹

˙告知病患ERLEADA與皮疹相關，如果發生皮疹應告知他們的醫護人員[見不良反應(6.1)]。

劑量及投予

˙告知接受併用的促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物療法的病患，他們必須在ERLEADA治療期間維持此治療。

˙指示病患每天在相同時間服用劑量(每天一次)。ERLEADA可隨餐或空腹服用。應整顆吞服每顆錠劑。

˙告知病患如果錯過ERLEADA的每日劑量，他們應在當天盡快服用正常劑量，而且隔天回復正常服藥時程。病患不應為了補足錯過的劑量而服用多餘錠劑[見劑量及投予(2.1)]。

胚胎-胎兒毒性

˙告知病患ERLEADA可對發育中的胎兒造成危害。告知與具生育能力女性伴侶有性行為的病患在ERLEADA治療期間及最後一劑後3個月內應使用有效避孕措施。告知男性病患若與懷孕婦女進行性行為應使用保險套[見在特殊族群的使用(8.1,8.3)]。

不孕

˙告知男性病患ERLEADA可能損害生育力且在ERLEADA療法期間及最後一劑後3個月內不應捐贈精子[見在特殊族群的使用(8.3)]。

製造廠：

Janssen Ortho LLC

Gurabo,PR 00778

藥商：

Janssen Products,LP

Horsham,PA 19044

© 2018 Janssen Pharmaceutical Companies

本文所描述的實例和實施例僅僅是為了說明的目的，其對本領域的技術人員所啟發的各種修改或改變均包括在本申請案的精神和範圍之內以及所附權利要求的範圍內

Claims (16)

1. 一種包含阿帕魯醯胺(apalutamide)之核准藥品用於製備改善具有非轉移性去勢抗性前列腺癌之雄性人類的無轉移存活期之藥物之用途，其中該包含阿帕魯醯胺之核准藥品結合雄性激素去除療法而投予至該雄性人類，以及其中投予該核准藥品結合雄性激素去除療法的該雄性人類群體的無轉移存活期具有40.5個月之中位數。
2. 如請求項1所述之用途，其中該非轉移性去勢抗性前列腺癌係高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌。
3. 如請求項1或2所述之用途，其中雄性人類具有小於或等於10個月的前列腺特異性抗原倍增時間(PSADT)。
4. 如請求項1或2所述之用途，其中具有該非轉移性去勢抗性前列腺癌之雄性人類已接受至少一種用於治療癌症之先前療法(Prior therapy)；任選地其中用於治療癌症之該先前療法係比卡魯胺(bicalutamine)或氟他胺(flutamide)。
5. 如請求項1或2所述之用途，其中具有該非轉移性去勢抗性前列腺癌之雄性人類未接受過治療。
6. 如請求項1或2所述之用途，其中投予阿帕魯醯胺導致不大於3級不良事件。
7. 如請求項1或2所述之用途，其中阿帕魯醯胺係適合每日投予雄性人類之形式。
8. 如請求項1或2所述之用途，其中阿帕魯醯胺係適合連續每日劑量方案口服投予之形式。
9. 如請求項1或2所述之用途，其中阿帕魯醯胺係適合每日約240mg之劑量口服投予之形式；任選地其中阿帕魯醯胺係適合約60mg之劑量每日口服投予四次之形式。
10. 如請求項1或2所述之用途，其中阿帕魯醯胺係適合每日投予之形式；以及其中阿帕魯醯胺係存在於四顆60mg錠劑，每錠包括約60mg之阿帕魯醯胺。
11. 如請求項1或2所述之用途，其中阿帕魯醯胺係以固體劑型存在；任選地其中該固體劑型為錠劑。
12. 如請求項1或2所述之用途，其中當與下列一或多者共投予時，阿帕魯醯胺之投予量減少：(a)CYP2C8抑制劑，其係選自吉非貝齊(gemfibrozil)或氯吡格雷(clopidogrel)；或(b)CYP3A4抑制劑，其係選自酮康唑(ketoconazole)或利托那韋(ritonavir)。
13. 如請求項1或2所述之用途，其中阿帕魯醯胺不與下列共投予：(a)主要藉由CYP3A4代謝之藥物，其係選自達如那韋(darunavir)、非洛地平(felodipine)、咪達唑侖(midazolam)或辛伐他汀(simvastatin)；(b)主要藉由CYP2C19代謝之藥物，其係選自地西泮(diazepam)或奧美拉唑(omeprazole)；(c)主要藉由CYP2C9代謝之藥物，其係選自華法林(warfarin)或苯妥英(phenytoin)；(d)屬UGT受質之藥物，其係選自左旋甲狀腺素或丙戊酸；(e)屬P-gp受質之藥物，其係選自非索非那定(fexofenadine)、秋水仙鹼、達比加群酯(dabigatran etexilate)或地高辛(digoxin)；或(f)BCRP/OATP1B1受質，其係選自拉帕替尼(lapatinib)、胺甲喋呤、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、或瑞格列奈(repaglinide)。
14. 如請求項1或2所述之用途，其中該核准藥品係ANDA藥品或補充新藥申請藥品。
15. 如請求項1或2所述之用途，其中該藥品之對照藥品(reference listed drug)之藥品標籤包括用於治療非轉移性去勢抗性前列腺癌之說明。
16. 一種包含阿帕魯醯胺(apalutamide)之核准藥品用於製備改善具有非轉移性去勢抗性前列腺癌之雄性人類的至轉移時間(time to metastasis)之藥物之用途，其中該包含阿帕魯醯胺之核准藥品結合雄性激素去除療法而投予至該雄性人類，以及其中投予該核准藥品結合雄性激素去除療法之組合的該雄性人類群體的無轉移存活期具有40.5個月之中位數。

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