JP5526018B2 - アリルオキシおよびアルキルオキシ安息香酸送達薬剤 - Google Patents
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Description
nは、1、2、3、または4であり、
R1、R2およびR3は、独立に、水素、メチルまたはハロゲンであり、
R4は、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アセチルまたは2-ヒドロキシ-エトキシである。
Rは、C1〜C6分岐または直鎖アルキル(例えば、プロピル、ブチル、イソプロピルまたはイソブチル)である。
Rは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、アリル、1-メチルアリル、2-メチルアリルまたはブテニルである。
「アルキル」という用語は、二重または三重の炭素-炭素結合を含有しない、直鎖、分岐または置換の一価の脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の例には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチルおよび1-ジメチルエチル(t-ブチル)が含まれる。
本発明の送達薬剤化合物は、式
nは、1、2、3または4であり、
R1、R2およびR3は、独立に、水素、メチルまたはハロゲンであり、
R4は、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アセチルまたは2-ヒドロキシ-エトキシである。
Rは、C1〜C6分岐または直鎖アルキル(例えば、プロピル、ブチル、イソプロピルまたはイソブチル)である。
Rは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、アリル、1-メチルアリル、2-メチルアリルまたはブテニルである。
本発明における使用に適した活性薬剤には、それに限定されるものではないが、殺虫剤、薬理作用のある薬剤および治療剤を含む生物活性薬剤および化学活性薬剤が含まれる。適切な活性薬剤には、効果が低減され、無効にされ、または酸加水分解、酵素等によって胃腸管内で破壊される薬剤が含まれる。また、適切な活性薬剤として、寸法、構造または変化などの生理化学的特徴が、経口投与される場合の吸収を邪魔するまたは阻害する高分子剤が含まれる。
本発明の医薬組成物は、本発明の1つまたは複数の送達薬剤化合物および1つまたは複数の活性薬剤(例えば、生物活性薬剤)を含む。一実施形態では、送達薬剤化合物の1つもしくは複数、またはこれらの化合物の塩は、投与前に送達薬剤化合物を活性薬剤と混合して投与組成物を形成することによって、送達薬剤として使用することができる。
以下の実施例は、それに限定することなく本発明を例示するものである。
式Iの化合物は、以下のスキーム1に従って、対応するヒドロキシ-ベンゾエートおよびアルケニルブロミドのカップリング反応によって合成される。R1、R2、R3、R4およびnは、先に定義の通りである。R5はアルキル基である。
2-アリルオキシ-安息香酸(化合物1)の調製:
N2下で、エチルサリチレート(16.62g、100mmol)、アリルブロミド(18.15g、12.7ml、150mmol)および炭酸カリウム(17.97g、130mmol)の乾燥2-ブタノン(400ml)中混合物を、48時間加熱還流した。反応混合物を25℃に冷却した後、懸濁した無機塩を濾過によって除去した。得られた溶液を回転蒸発によって濃縮することによって、薄黄色がかったシロップが得られ、次いでそれを2NのNaOH(80ml、160mmol)およびEtOH(150ml)と混合した。この混合物を50℃で2時間撹拌した後、エタノールを減圧下で除去した。水溶液を、6NのHClによって5℃でpH2の酸性にして、白色沈殿物を生成し、次いで濾過によって収集した。ヘキサン/エーテルからのこの粗生成物の再結晶によって、純粋な2-アリルオキシ-安息香酸を無色結晶として得た(14.87g、83.5%)。C10H10O3(178.19)の微量分析計算値:C67.41、H5.66;実測値:C67.35、H5.39。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.51 (s, -CO2H); 7.55 (m, 1芳香族 H); 7.38 (m, 1芳香族 H); 7.01 (m, 1芳香族 H); 6.90 (m, 1芳香族 H); 5.93 (m, -CH=CH2); 5.40、5.15 (2 d類似, -CH=CH2); 4.57 (d類似, CH2-CH=CH2)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.35 (-C=O); 156.88; 133.36; 132.81; 130.62; 121.68; 120.16; 116.91; 113.64; 68.52。
4-アリルオキシ-安息香酸(化合物2)の調製:
エチル4-ヒドロキシベンゾエートおよびアリルブロミドの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、4-アリルオキシ-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.56 (s, -CO2H); 7.83 (d類似, J = 8.0, 2芳香族 H); 6.97 (d類似, J = 8.0, 2芳香族 H); 5.99 (m, -CH=CH2); 5.38、5.24 (2 d類似, -CH=CH2); 4.59 (d類似, CH2-CH=CH2); 13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 166.92 (-C=O); 161.72; 133.17; 131.28 (2芳香族 C); 123.04; 117.80; 114.42 (2芳香族 C); 68.34。
2-ブト-3-エニルオキシ-安息香酸(化合物3)の調製:
エチルサリチレートおよび4-ブロモ-1-ブテンの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、2-ブト-3-エニルオキシ-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.57 (s, -CO2H); 7.63 (m, 1芳香族 H); 7.46 (m, 1芳香族 H); 7.12 (m, 1芳香族 H); 6.99 (m, 1芳香族 H); 5.92 (m, -CH=CH2); 5.18、5.08 (2 d類似, -CH=CH2); 4.07 (t, J = 6.4, OCH2-CH2-CH=CH2); 2.49 (m, OCH2-CH2-CH=CH2)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.33 (-C=O); 157.18; 134.77; 132.85; 130.52; 121.75; 120.16; 117.01; 113.60; 67.70; 33.20。
4-ブト-3-エニルオキシ-安息香酸(化合物4)の調製:
エチル4-ヒドロキシベンゾエートおよび4-ブロモ-1-ブテンの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、4-ブト-3-エニルオキシ-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.57 (s, -CO2H); 7.89 (d, J = 6.9, 2芳香族 H); 7.00 (d, J = 6.9, 2芳香族 H); 5.86 (m, -CH=CH2); 5.19、5.08 (2 d類似, CH=CH2); 4.00 (t, J = 6.6, OCH2-CH2-CH=CH2); 2.50 (m, OCH2-CH2-CH=CH2)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 166.95 (-C=O); 162.08; 134.66; 131.32 (2芳香族 C); 122.92; 117.14; 114.22 (2芳香族 C); 66.92; 32.90。
3-ブト-3-エニルオキシ-安息香酸(化合物5)の調製:
エチル3-ヒドロキシベンゾエートおよび4-ブロモ-1-ブテンの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、3-ブト-3-エニルオキシ-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.96 (s, -CO2H); 7.48 (d類似, 1芳香族 H); 7.40 (m, 2芳香族 H); 7.18 (m, 1芳香族 H); 5.86 (m, -CH=CH2); 5.15、5.08 (2 d類似, CH=CH2); 4.03 (t, J = 6.6, OCH2-CH2-CH=CH2); 2.47 (m, OCH2-CH2-CH=CH2)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.07 (-C=O); 158.44; 134.79; 132.18; 129.70; 121.55; 119.31; 117.04; 114.54; 66.84; 32.90。
3-アリルオキシ-安息香酸(化合物6)の調製:
エチル3-ヒドロキシベンゾエートおよびアリルブロミドの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、3-アリルオキシ-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.97 (s, -CO2H); 7.47 (d類似, 1芳香族 H); 7.40 (m, 2芳香族 H); 7.18 (m, 1芳香族 H); 5.99 (m, -CH=CH2); 5.37、5.23 (2 d類似, CH=CH2); 4.03 (d類似, CH2-CH=CH2)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.08 (C=O); 158.12; 133.44; 132.27; 129.67; 121.66; 119.47; 117.47; 114.78; 68.27。
2-(3-メチル-ブト-2-エニルオキシ)-安息香酸(化合物7)の調製:
エチルサリチレートおよび3,3-ジメチルアリルブロミドの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、2-(3-メチル-ブト-2-エニルオキシ)-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.50 (s, -CO2H); 7.55 (m, 1芳香族 H); 7.41 (m, 1芳香族 H); 7.07 (m, 1芳香族 H); 6.92 (m, 1芳香族 H); 5.36 (m, CH=C(CH3)2); 4.54 (d類似, CH2CH=C(CH3)2); 1.72、1.68 (2s, CH=C(CH3)2)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.42 (C=O); =157.06; 136.97; 132.70; 130.44; 121.91; 119.99; 119.82; 113.79; 65.23; 25.42; 18.03。
3-(3-メチル-ブト-2-エニルオキシ)-安息香酸(化合物8)の調製:
エチル3-ヒドロキシベンゾエートおよび3,3-ジメチルアリルブロミドの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、3-(3-メチル-ブト-2-エニルオキシ)-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.97 (br, -CO2H); 7.48 (m, 1芳香族 H); 7.42 (m, 1芳香族 H); 7.41 (m, 1芳香族 H); 7.15 (m, 1芳香族 H); 5.40 (m, CH=C(CH3)2); 4.54 (d類似, CH2CH=C(CH3)2); 1.69、1.63 (2s, CH=C(CH3)2)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.16 (C=O); 158.38; 137.32; 132.24; 129.59; 121.43; 119.68; 119.48; 114.67; 64.46; 25.40; 18.00。
4-(3-メチル-ブト-2-エニルオキシ)-安息香酸(化合物9)の調製:
エチル4-ヒドロキシベンゾエートおよび3,3-ジメチルアリルブロミドの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、4-(3-メチル-ブト-2-エニルオキシ)-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.54 (s, -CO2H); 7.81 (d類似, 2芳香族 H); 6.95 (d類似, 2芳香族 H); 5.38 (m, CH=C(CH3)2); 4.54 (d類似, CH2CH=C(CH3)2); 1.69、1.64 (2s, CH=C(CH3)2)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 166.96 (C=O); 162.05; 137.66; 131.25 (2芳香族 C); 122.78; 119.38; 114.36 (2芳香族 C); 64.58; 25.37; 17.99。
2-アリルオキシ-5-メトキシ-安息香酸(化合物10)の調製:
メチル2-ヒドロキシ-5-メトキシ-ベンゾエートおよびアリルブロミドの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、2-アリルオキシ-5-メトキシ-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.65 (br, -CO2H); 7.11 (m, 1芳香族 H); 7.00 (m, 2芳香族 H); 5.95 (m, -CH=CH2); 5.39、5.17 (2 d類似, CH=CH2); 4.49 (d類似, CH2-CH=CH2); 3.68 (s, OCH3)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.06 (C=O); 152.69; 150.99; 133.70; 122.54; 118.27; 116.84; 115.76; 115.08; 69.50; 55.49。
2-アリルオキシ-4-メトキシ-安息香酸(化合物11)の調製:
メチル2-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾエートおよびアリルブロミドの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、2-アリルオキシ-4-メトキシ-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.18 (s, -CO2H); 7.70 (m, 1芳香族 H); 6.58 (m, 2芳香族 H); 6.01 (m, -CH=CH2); 5.51、5.24 (2 d類似, CH=CH2); 4.62 (d類似, CH2-CH=CH2); 3.81 (s, OCH3)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 166.45 (C=O); 163.45; 159.40; 133.25; 133.22; 116.91; 112.98; 105.37; 100.01; 68.63; 55.45。
2-アリルオキシ-3-メトキシ-安息香酸(化合物12)の調製:
メチル2-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエートおよびアリルブロミドの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、2-アリルオキシ-3-メトキシ-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.18 (s, -CO2H); 7.10 (m, 3芳香族 H); 5.97 (m, -CH=CH2); 5.28、5.14 (2 d類似, CH=CH2); 4.43 (d類似, CH2-CH=CH2); 3.77 (s, OCH3)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.42 (C=O); 153.06; 146.24; 134.49; 127.66; 123.94; 121.07; 117.10; 115.57; 73.88; 55.93。
2-アリルオキシ-5-メチル-安息香酸(化合物13)の調製:
エチル2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゾエートおよびアリルブロミドの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、2-アリルオキシ-5-メチル-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.52 (s, -CO2H); 7.43 (m, 1芳香族 H); 7.26 (m, 1芳香族 H); 6.98 (m, 1芳香族 H); 5.99 (m, -CH=CH2); 5.46、5.22 (2 d類似, CH=CH2); 4.56 (d類似, CH2-CH=CH2); 2.23 (s, -CH3)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.39 (C=O); 154.91; 133.52; 133.20; 130.91; 129.05; 121.34; 116.83; 113.79; 68.69; 19.78。
2-アリルオキシ-6-メチル-安息香酸(化合物14)の調製:
N2下で、エチル2-ヒドロキシ-6-メチル-ベンゾエート(5.00g、27.75mmol)、アリルブロミド(5.08g、3.55ml、42.00mmol)および炭酸カリウム(4.42g、32.00mmol)の乾燥2-ブタノン(100ml)中混合物を、48時間加熱還流した。反応混合物を25℃に冷却した後、懸濁した無機塩を濾過によって除去した。得られた溶液を回転蒸発によって濃縮することによって、薄黄色がかったシロップが得られ、次いでそれを2NのNaOH(20ml、40mmol)およびEtOH(30ml)と混合した。この混合物を80℃で48時間撹拌した後、エタノールを減圧下で除去した。水溶液を、6NのHClによって5℃でpH2の酸性にした後、混合物をEt2O(50ml×3)で抽出した。有機相を混合し、水(10ml×2)でそれぞれ洗浄した。エーテル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、2-アリルオキシ-6-メチル-安息香酸を油として得た(4.44g、23.10mmol)。次いで、標題化合物を1Mのナトリウムトリメチルシラノレート(21.0ml、21.0mmol)で処理して、ナトリウム2-アリルオキシ-6-メチル-ベンゾエート(4.65g)を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, D2O): 7.06 (m, 1芳香族 H); 6.73 (m, 2芳香族 H); 5.92 (m, -CH=CH2); 5.29、5.14 (2 d類似, CH=CH2); 4.47 (d類似, CH2-CH=CH2); 2.10 (s, -CH3)。13C-NMR (100MHz, D2O): 176.86 (C=O); 153.10; 134.09; 133.61; 131.33; 127.99; 122.84; 117.22; 110.91; 69.60; 18.36。
2-(2-メチル-アリルオキシ)-安息香酸(化合物15)の調製:
N2下で、エチルサリチレート(4.99g、4.40ml、30.0mmol)、3-ブロモ-2-メチル-プロペン(8.10g、6.1ml、60.00mmol)および炭酸カリウム(5.53g、40.0mmol)の乾燥2-ブタノン(120ml)中混合物を、48時間加熱還流した。反応混合物を25℃に冷却した後、懸濁した無機塩を濾過によって除去した。得られた溶液を回転蒸発によって濃縮することによって、薄黄色がかったシロップが得られ、次いでそれを2NのNaOH(23ml、46mmol)およびEtOH(30ml)と混合した。この混合物を50℃で2時間撹拌した後、エタノールを減圧下で除去した。水溶液を、6NのHClによって5℃でpH2の酸性にした後、混合物をEt2O(50ml×3)で抽出した。有機相を混合し、水(10ml×2)でそれぞれ洗浄した。エーテル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、2-(2-メチル-アリルオキシ)-安息香酸を油として得た(5.26g、27.36mmol)。次いで、標題化合物を1Mのナトリウムトリメチルシラノレート(24.5ml、24.5mmol)で処理して、ナトリウム2-(2-メチル-アリルオキシ)-ベンゾエート(4.18g)を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, D2O): 7.36 (m, 2芳香族 H); 7.04 (m, 2芳香族 H); 5.09、5.01 (2 d類似, C(CH3)=CH2); 4.57 (d類似, CH2-C(CH3)=CH2); 1.80 C(CH3)=CH2)。13C-NMR (100MHz, D2O): 176.51 (C=O); 154.32; 141.73; 129.94; 129.76; 127.84; 121.03; 113.98; 112.19; 72.09; 18.57。
2-アリルオキシ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-安息香酸(化合物16)の調製:
メチル2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンゾエートおよびアリルブロミドの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、2-アリルオキシ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.12 (s, -CO2H); 7.65 (d, J = 8.7, 1芳香族 H); 6.55 (m, 2芳香族 H); 5.97 (m, -CH=CH2); 5.48、5.21 (2 d類似, CH=CH2); 4.84 (m, CH2CH2OH); 4.58 (d類似, CH2-CH=CH2); 3.99、3.67 (2t, J = 4.8, CH2CH2OH)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 166.45 (C=O); 162.93; 159.39; 133.30; 133.24; 116.86; 112.86; 105.84; 100.43; 69.82; 68.58; 59.40。
5-アセチル-1-アリルオキシ-安息香酸(化合物17)の調製:
メチル5-アセチル-2-ヒドロキシル-ベンゾエートおよびアリルブロミドの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、5-アセチル-2-アリルオキシ-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.94 (s, -CO2H); 8.21 (m, 1芳香族 H); 8.06 (m, 1芳香族 H); 7.20 (m, 1芳香族 H); 6.02 (m, -CH=CH2); 5.50、5.28 (2 d類似, CH=CH2); 4.73 (d類似, CH2-CH=CH2); 2.53 (s, CH3C=O)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 195.91 (CH3C=O); 166.71 (C(OH)=O); 160.44; 133.22; 132.76; 131.12; 129.11; 121.46; 117.30; 113.35; 69.81; 26.42。
2-アリルオキシ-5-ブロモ-安息香酸(化合物18)の調製:
メチル5-ブロモ-2-ヒドロキシル-ベンゾエートおよびアリルブロミドの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、2-アリルオキシ-5-ブロモ-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.98 (s, -CO2H); 7.73 (m, 1芳香族 H); 7.62 (m, 1芳香族 H); 7.07 (m, 1芳香族 H); 5.99 (m, -CH=CH2); 5.47、5.25 (2 d類似, CH=CH2); 4.62 (d類似, CH2-CH=CH2)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 165.99 (C=O); 156.10; 135.10; 133.00; 132.65; 123.86; 117.15; 116.12; 111.34; 68.84。
2-アリルオキシ-5-クロロ-安息香酸(化合物19)の調製:
メチル5-クロロ-2-ヒドロキシル-ベンゾエートおよびアリルブロミドの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、2-アリルオキシ-5-クロロ-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.96 (s, -CO2H); 7.61 (m, 1芳香族 H); 7.52 (m, 1芳香族 H); 7.12 (m, 1芳香族 H); 5.99 (m, -CH=CH2); 5.47、5.23 (2 d類似, CH=CH2); 4.62 (d類似, CH2-CH=CH2)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 166.08 (C=O); 155.70; 133.02; 132.25; 129.84; 123.85; 123.36; 117.15; 115.70; 68.91。
4-(2-メチル-アリルオキシ)-安息香酸(化合物20)の調製:
エチル4-ヒドロキシル-ベンゾエートおよび3-ブロモ-2-メチル-プロペンの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、4-(2-メチル-アリルオキシ)-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.59 (s, -CO2H); 7.86 (d類似, J = 8.0, 2芳香族 H); 7.02 (d類似, J = 8.0, 2芳香族 H); 5.04、4.96 (2 s, -C(CH3)=CH2); 4.53 (s, CH2-C(CH3)=CH2); 1.72 (s, C(CH3)=CH2)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 166.93 (-C=O); 161.87; 140.39; 131.27 (2芳香族 C); 123.05; 114.42 (2芳香族 C); 112.52; 70.97; 19.12。
3-(2-メチル-アリルオキシ)-安息香酸(化合物21)の調製:
エチル3-ヒドロキシル-ベンゾエートおよび3-ブロモ-2-メチル-プロペンの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、3-(2-メチル-アリルオキシ)-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 7.50 (m, 1芳香族 H); 7.44 (m, 2芳香族 H); 7.19 (m, 1芳香族 H); 5.04、4.96 (2 s, -C(CH3)=CH2); 4.50 (s, CH2-C(CH3)=CH2); 1.75 (s, C(CH3)=CH2)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 166.93 (-C=O); 158.23; 140.62; 132.14; 129.67; 121.67; 119.53; 114.88; 112.33; 70.95; 19.13。
3-アリルオキシ-4-メトキシ-安息香酸(化合物22)の調製:
メチル3-ヒドロキシル-4-メトキシベンゾエートおよびアリルブロミドの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、3-アリルオキシ-4-メトキシ-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.63 (s, -CO2H); 7.54 (d類似, 1芳香族 H); 7.43 (m, 1芳香族 H); 7.04 (m, 1芳香族 H); 6.02 (m, -CH=CH2); 5.39、5.23 (2 d類似, CH=CH2); 4.57 (d類似, CH2-CH=CH2); 3.81 (s, OCH3)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.04 (-C=O); 152.87; 147.07; 133.59; 123.40; 122.86; 117.60; 113.62; 111.23; 68.88; 55.69。
4-メトキシ-3-(2-メチル-アリルオキシ)-安息香酸(化合物23)の調製:
メチル3-ヒドロキシル-4-メトキシベンゾエートおよび3-ブロモ-2-メチル-プロペンの2-ブタノン中の反応を、炭酸カリウムの存在下で実施例2に記載のように実施して、4-メトキシ-3-(2-メチル-アリルオキシ)-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.63 (s, -CO2H); 7.56 (d類似, 1芳香族 H); 7.43 (m, 1芳香族 H); 7.04 (m, 1芳香族 H); 5.04、4.90 (2 s, -C(CH3) =CH2); 4.48 (s, CH2-C(CH3)=CH2); 3.79 (s, OCH3); 1.75 (s, C(CH3)=CH2)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.02 (-C=O); 152.90; 147.18; 140.76; 123.39; 122.84; 113.76; 112.33; 111.28; 71.56; 55.75; 19.16。
雄性Sprague-Dawleyラットへのインスリン経口投与
インスリン原液(15mg/ml)(ヒト亜鉛インスリン、Calbiochem-Novabiochem Corp.、カリフォルニア州、ラホーヤ)を、脱イオン水で調製した。水溶液中、本発明の送達薬剤化合物200mg/kgおよびインスリン0.5mg/kgを含有する経口投与組成物を、実施例2〜24で調製した化合物について調製した。
式IIの化合物を、スキーム2に従って、対応するエチルヒドロキシ-ベンゾエートおよびブロミドのカップリング反応によって合成する。
3-プロポキシ-安息香酸(化合物24):
N2下で、エチル3-ヒドロキシベンゾエート(4.16g、25mmol)、プロピルブロミド(4.31g、3.2ml、35mmol)および炭酸カリウム(4.15g、30mmol)の乾燥2-ブタノン(100ml)中混合物を、48時間加熱還流した。反応混合物を25℃に冷却した後、懸濁した無機塩を濾過によって除去した。得られた溶液を回転蒸発によって濃縮することによって、薄黄色がかったシロップが得られ、次いでそれを2NのNaOH(18ml、36mmol)およびEtOH(30ml)と混合した。この混合物を50℃で2時間撹拌した後、エタノールを減圧下で除去した。水溶液を、6NのHClによって5℃でpH2の酸性にして、白色沈殿物を生成し、次いで濾過によって収集した。ヘキサン/エーテルからのこの粗生成物の再結晶によって、純粋な3-プロポキシ-安息香酸を無色結晶として得た(3.77g、83.7%)。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 7.43 (m, 1芳香族 H); 7.34 (m, 2芳香族 H); 7.08 (m, 1芳香族 H); 3.88 (t, CH3CH2CH2O); 1.65 (m, CH3CH2CH2O); 0.88 (t, CH3CH2CH2O)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.12 (-C=O); 158.63; 132.12; 129.68; 121.41; 119.33; 114.41; 69.09; 21.95; 10.32。
4-プロポキシ-安息香酸(化合物25):
プロピルブロミドおよびエチル4-ヒドロキシベンゾエートの反応を、炭酸カリウムの存在下で化合物24について記載のように実施して、4-プロポキシ-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.58 (s, COOH); 7.86 (d, J = 8.8, 2芳香族 H); 6.97 (d, J = 8.8, 2芳香族 H); 3.97 (t, CH3CH2CH2O); 1.72 (m, CH3CH2CH2O); 0.96 (t, CH3CH2CH2O)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 166.99 (-C=O); 162.29; 131.33 (2芳香族 C); 122.78; 114.18 (2芳香族 C); 69.21; 21.90; 10.30。
2-プロポキシ-安息香酸(化合物26):
プロピルブロミドおよびエチルサリチレートの反応を、炭酸カリウムの存在下で化合物24について記載のように実施して、2-プロポキシ-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.56 (s, COOH); 7.61 (m, 1芳香族 H); 7.45 (m, 1芳香族 H); 7.07 (m, 1芳香族 H); 6.96 (m, 1芳香族 H); 3.96 (t, CH3CH2CH2O); 1.71 (m, CH3CH2CH2O); 0.96 (t, CH3CH2CH2O)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.49 (-C=O); 157.41; 132.82; 130.51; 121.73; 119.91; 113.35; 69.63; 22.04; 10.39。
3-ブトキシ-安息香酸(化合物27):
ブチルブロミドおよびエチル3-ヒドロキシベンゾエートの反応を、炭酸カリウムの存在下で化合物24について記載のように実施して、3-ブトキシ-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.93 (s, COOH); 7.48 (m, 1芳香族 H); 7.40 (m, 2芳香族 H); 7.12 (m, 1芳香族 H); 3.97 (t, CH3CH2CH2CH2O); 1.69 (m, CH3CH2CH2CH2O); 1.42 (m, CH3CH2CH2CH2O); 0.91 (t, CH3CH2CH2CH2O)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.12 (-C=O); 158.63; 132.13; 129.67; 121.40; 119.31; 114.41; 67.30; 30.64; 18.68; 13.65。
4-ブトキシ-安息香酸(化合物28):
ブチルブロミドおよびエチル4-ヒドロキシベンゾエートの反応を、炭酸カリウムの存在下で化合物24について記載のように実施して、4-ブトキシ-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.57 (s, COOH); 7.85 (d, J = 8.8, 2芳香族 H); 6.98 (d, J = 8.8, 2芳香族 H); 4.02 (t, CH3CH2CH2CH2O); 1.69 (m, CH3CH2CH2CH2O); 1.43 (m, CH3CH2CH2CH2O); 0.92 (t, CH3CH2CH2CH2O)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 166.99 (-C=O); 162.29; 131.32 (2芳香族 C); 122.77; 114.17 (2芳香族 C); 67.45; 30.58; 18.66; 13.63。
2-ブトキシ-安息香酸(化合物29):
N2下で、エチルサリチレート(4.16g、25mmol)、ブチルブロミド(4.80g、3.77ml、35mmol)および炭酸カリウム(4.15g、30mmol)の乾燥2-ブタノン(100ml)中混合物を、48時間加熱還流した。反応混合物を25℃に冷却した後、懸濁した無機塩を濾過によって除去した。得られた溶液を回転蒸発によって濃縮することによって、薄黄色がかったシロップが得られ、次いでそれを2NのNaOH(18ml、36mmol)およびEtOH(30ml)と混合した。この混合物を50℃で2時間撹拌した後、エタノールを減圧下で除去した。水溶液を、6NのHClによって5℃でpH2の酸性にした後、混合物をEt2O(50ml×3)で抽出した。有機相を混合し、水(10ml×2)でそれぞれ洗浄した。エーテル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、2-ブトキシ-安息香酸を油として得(3.40g、17.5mmol)、次いで1Mのナトリウムトリメチルシラノレート(17.0ml、17.0mmol)で処理して、ナトリウム2-アリルオキシ-6-メチル-ベンゾエート(3.53g、65.3%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, D2O): 7.22 (m, 2芳香族 H); 6.93 (m, 2芳香族 H); 3.94 (t, CH3CH2CH2CH2O); 1.59 (m, CH3CH2CH2CH2O); 1.32 (m, CH3CH2CH2CHzO); 0.78 (t, CH3CH2CH2CH2O)。13C-NMR (100MHz, D2O): 176.54 (-C=O); 154.93; 130.10; 129.81; 127.85; 120.82; 114.13; 69.26; 30.64; 18.68; 13.21。
4-イソブトキシ-安息香酸(化合物30):
イソブチルブロミドおよびエチル4-ヒドロキシベンゾエートの反応を、炭酸カリウムの存在下で化合物24について記載のように実施して、4-イソブトキシ-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.56 (s, COOH); 7.85 (d, J = 8.8, 2芳香族 H); 6.98 (d, J = 8.8, 2芳香族 H); 3.80 (d, J = 6.4, (CH3)2CHCH2O); 2.01 (m, (CH3)2CHCH2O); 0.96 (d, J = 6.4, (CH3)2CHCH2O)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 166.97 (-C=O); 162.35; 131.32 (2芳香族 C); 122.78; 114.22 (2芳香族 C); 73.89; 27.60; 18.94。
3-イソブトキシ-安息香酸(化合物31):
イソブチルブロミドおよびエチル3-ヒドロキシベンゾエートの反応を、炭酸カリウムの存在下で化合物24について記載のように実施して、3-イソブトキシ-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.94 (s, COOH); 7.48 (m, 1芳香族 H); 7.40 (m, 2芳香族 H); 7.12 (m, 1芳香族 H); 3.76 (d, J = 6.4, (CH3)2CHCH2O); 2.00 (m, (CH3)CHCH2O); 0.96 (d, J = 6.4, (CH3)2CHCH2O)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.11 (-C=O); 158.73; 132.12; 129.68; 121.42; 119.35; 114.46; 73.46; 27.66; 18.98 (2 C)。
雄性Sprague-Dawleyラットへのインスリン経口投与
インスリン原液(15mg/ml)(ヒト亜鉛インスリン、Calbiochem-Novabiochem Corp.、カリフォルニア州、ラホーヤ)を、脱イオン水で調製した。水溶液中、本発明の送達薬剤化合物200mg/kgおよびインスリン0.5mg/kgを含有する経口投与組成物を、実施例27〜34で調製した化合物について調製した。投与溶液1mlを、平均体重約225〜250グラムの絶食させた雄性Sprague-Dawleyラットに、強制経口投与によって投与した。次いで、血糖値をグルコメーター(One Touch Ultra(登録商標)、LifeScan, Inc.)によって決定し、媒体対照(水1ml/kg)と比較した。サンプルを投与前(時間0)ならびに投与の15、30、45および60分後に収集した。グルコースの減少率(%)を、以下の表3に示す。各値はC最小に相当し、各送達薬物について実験を実施した回数に対する平均減少率(%)である。
式IIIの化合物を、スキーム3に従って、対応するアルコールおよびブロモメチル安息香酸のカップリング反応によって合成した。Rは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、アリル、1-メチルアリル、2-メチルアリルまたはブテニルである。
4-ブト-3-エニルオキシメチル-安息香酸(化合物33):
水素化ナトリウム(1.390g、95%、55mmol)のテトラヒドロフラン(150ml)中懸濁液に、ブト-3-エン-1-オール(3.966g、4.7ml、55mmol)を添加した。反応混合物を30分間還流した後、4-ブロモメチル-安息香酸(5.376g、25mmol)を添加し、反応物をさらに10時間還流し続けた。冷却後、水(100ml)を添加し、テトラヒドロフランを真空下で除去した。この得られた水溶液を、6NのHClを用いて5℃でpH2に調節して、白色沈殿物を生成し、次いで濾過によって収集した。ヘキサン/エーテルからのこの粗生成物の再結晶によって、純粋な4-ブト-3-エニルオキシメチル-安息香酸を無色結晶として得た(4.15g、80.5%)。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 7.91 (d, J = 8.2, 2芳香族 H); 7.41 (J = 8, 2芳香族 H); 5.81 (m, -CH=CH2); 5.10 (2 d類似, CH=CH2); 4.53 (s, -OCH2-C6H4); 3.49 (m, CH2=CH-CH2CH2O); 2.32 (m, CH2=CH-CH2CH2O)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.14 (-C=O); 143.72; 135.49; 129.73; 129.28 (2芳香族 C); 127.08 (2芳香族 C); 116.46; 71.13; 69.18。
4-アリルオキシメチル-安息香酸(化合物32):
アリルアルコールおよび4-ブロモメチル-安息香酸の反応を、水素化ナトリウムの存在下で化合物33について記載のように実施して、4-アリルオキシメチル-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 7.91 (d, J = 8.3, 2芳香族 H); 7.42 (d, J = 8.3, 2芳香族 H); 5.90 (m, -CH=CH2); 5.30、5.18 (2 d類似, -CH=CH2); 4.54 (s, -OCH2-C6H4); 4.01 (2 d類似, CH2=CHCH2O)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 161.18 (-C=O); 143.48; 134.97; 129.95; 129.31 (2芳香族 C); 127.11 (2芳香族 C); 116.63; 70.64 (2 C)。
4-(1-メチル-アリルオキシメチル)-安息香酸(化合物34):
ブト-3-エン-2-オールおよび4-ブロモメチル-安息香酸の反応を、水素化ナトリウムの存在下で化合物33について記載のように実施して、4-(1-メチル-アリルオキシメチル)-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.89 (S, COOH); 7.90 (d, J = 8.3, 2芳香族 H); 7.42 (d, J = 8.3, 2芳香族 H); 5.77 (m, -CH=CH2); 5.21、5.16 (2 d類似, -CH=CH2); 4.54、4.44 (AB, J = 8.9, -OCH2-C6H4); 3.95 (m, CH(CH3)O); 1.22(d, CH(CH3)O)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.14 (-C=O); 144.00; 140.10; 129.65; 129.27 (2芳香族 C); 1267.00 (2芳香族 C); 116.06; 75.83; 68.56; 20.97。
4-(2-メチル-アリルオキシメチル)-安息香酸(化合物35):
2-メチル-プロプ-2-エン-1-オールおよび4-ブロモメチル-安息香酸の反応を、水素化ナトリウムの存在下で化合物33について記載のように実施して、4-(2-メチル-アリルオキシメチル)安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.85 (S, COOH); 7.91 (d, J = 8.3, 2芳香族 H); 7.42 (d, J = 8.3, 2芳香族 H); 4.96、4.88 (2 s類似; C=CH2); 4.51 (s, -OCH2-C6H4); 3.90 (s, CH2O); 1.69 (s, CH3)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.12 (-C=O); 143.60; 141.98; 129.74; 129.32 (2芳香族 C); 127.09(2芳香族 C); 111.74; 73.50; 70.52; 19.29。
3-(2-メチル-アリルオキシメチル)-安息香酸(化合物37):
水素化ナトリウム(1.516g、95%、60mmol)のテトラヒドロフラン(150ml)中懸濁液に、2-メチル-プロプ-2-エン-1-オール(4.323g、4.1ml、60mmol)を添加した。反応混合物を30分間還流した後、3-クロロメチル-安息香酸(4.10g、24mmol)を添加し、反応物をさらに10時間還流し続けた。冷却後、水(100ml)を添加し、テトラヒドロフランを真空下で除去した。この得られた水溶液を、6NのHClを用いて5℃でpH2に調節し、混合物をEt2O(50ml×3)で抽出した。有機相を混合し、水(10ml×2)でそれぞれ洗浄した。エーテル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、3-(2-メチル-アリルオキシメチル)-安息香酸を無色の油として得た(4.25g、85.9%)。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 7.90 (m, 1芳香族 H); 7.85 (m, 1芳香族 H); 7.55 (m, 1芳香族 H); 7.45 (m, 1芳香族 H); 4.96、4.88 (2 s類似; C=CH2); 4.50 (s, -OCH2-C6H4); 3.90 (s, CH2O); 1.69 (s, CH3)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.22 (-C=O); 142.03; 139.00; 131.72; 130.78; 128.56; I28.31; 128.07; 111.71; 73.41; 70.58; 19.30。
3-アリルオキシメチル-安息香酸(化合物38):
アリルアルコールおよび3-クロロメチル-安息香酸の反応を、水素化ナトリウムの存在下で化合物37について記載のように実施して、3-アリルオキシメチル-安息香酸を無色の油として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 7.90 (m, 1芳香族 H); 7.85 (m, 1芳香族 H); 7.55 (m, 1芳香族 H); 7.47 (m, 1芳香族 H); 5.92 (m, -CH=CH2); 5.30、5.16 (2 d類似, -CH=CH2); 4.52 (s, -OCH2-C6H4); 4.00 (d類似, CH2=CHCH2O)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.24 (-C=O); 138.98; 135.04; 131.77; 130.80; 128.56; 128.34; 128.14; 116.60; 70.70; 70.55。
3-ブト-3-エニルオキシメチル-安息香酸(化合物36):
ブト-3-エン-1-オールおよび3-クロロメチル-安息香酸の反応を、水素化ナトリウムの存在下で化合物37について記載のように実施して、3-ブト-3-エニルオキシメチル-安息香酸を無色の油として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 7.89 (m, 1芳香族 H); 7.84 (m, 1芳香族 H); 7.54 (m, 1芳香族 H); 7.47 (m, 1芳香族 H); 5.80 (m, - CH=CH2); 5.06 (2 d類似, -CH=CH2); 4.61 (s, -OCH2-C6H4); 3.49 (m, CH2=CH-CH2CH2O); 2.31 (m, CH2=CH-CH2CH2O)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.14 (-C=O); 139.11; 135.52; 131.72; 130.76; 128.54; 128.27; 128.10; 126.44; 71.17; 69.06; 33.70。
4-エトキシメチル-安息香酸(化合物39):
エタノールおよび4-ブロモメチル-安息香酸の反応を、水素化ナトリウムの存在下で化合物33について記載のように実施して、4-エトキシメチル-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 7.89 (d, J = 8.2, 2芳香族 H); 7.40 (d, J = 8.2, 2芳香族 H); 4.50 (s, OCH2C6H4-); 3.49 (q, J = 6.9, CH3CH2); 1.15 (t, J = 6.9, CH3CH2)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.24 (-C=O); 143.88; 129.65; 129.28 (2芳香族 C); 127.05 (2芳香族 C); 70.95; 65.25; 15.06。
4-イソプロポキシメチル-安息香酸(化合物40):
イソプロパノールおよび4-ブロモメチル-安息香酸の反応を、水素化ナトリウムの存在下で化合物33について記載のように実施して、4-イソプロポキシメチル-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 7.89 (d, J = 8.2, 2芳香族 H); 7.41 (d, J = 8.2, 2芳香族 H); 4.51 (s, OCH2C6H4-); 3.63 (m, CH(CH3)2); 1.14 (d, CH(CH3)2)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.24 (-C=O); 144.47; 129.52; 129.23 (2芳香族 C); 126.93 (2芳香族 C); 70.67; 68.47; 22.00 (2 C)。
4-プロポキシメチル-安息香酸(化合物41):
プロパノールおよび4-ブロモメチル-安息香酸の反応を、水素化ナトリウムの存在下で化合物33について記載のように実施して、4-プロポキシメチル-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 7.89 (d, J = 8.2, 2芳香族 H); 7.40 (d, J = 8.2, 2芳香族 , H); 4.50 (s, OCH2C6H4-); 3.38 (t, CH3CH2CH2O); 1.54 (m, CH3CH2CH2O); 0.87 (t, CH3CH2CH2O)。)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.24 (-C=O); 143.94; 129.67; 129.30 (2芳香族 C); 127.03 (2芳香族 , C); 71.53; 71.13; 22.43; 10.55。
3-エトキシメチル-安息香酸(化合物42):
エタノールおよび3-クロロメチル-安息香酸の反応を、水素化ナトリウムの存在下で化合物33について記載のように実施して、3-エトキシメチル-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 7.89 (m, 1芳香族 H); 7.84 (m, 1芳香族 H); 7.54 (m, 1芳香族 H); 7.46 (m, 1芳香族 H); 4.49 (s, OCH2C6H4-); 3.48 (q, J = 6.9, CH3CH2); 1.15 (t, J = 6.9, CH3CH2)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.24 (-C=O); 139.26; 131.67; 130.76; 128.51; 128.23; 128.06; 71.01; 65.14; 15.07。
3-イソプロポキシメチル-安息香酸(化合物43):
イソプロパノールおよび3-クロロメチル-安息香酸の反応を、水素化ナトリウムの存在下で化合物33について記載のように実施して、3-イソプロポキシメチル-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 7.89 (m, 1芳香族 H); 7.84 (m, 1芳香族 H); 7.54 (m, 1芳香族 H); 7.46 (m, 1芳香族 H); 4.49 (s, OCH2C6H4-); 3.653 (m, CH(CH3)2); 1.14 (d, CH(CH3)2)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.24 (-C=O); 139.79; 131.56; 130.68; 128.43; 128.08; 127.92; 70.54; 68.50; 22.02 (2 C)。
3-プロポキシメチル-安息香酸(化合物44):
プロパノールおよび3-クロロメチル-安息香酸の反応を、水素化ナトリウムの存在下で化合物33について記載のように実施して、3-プロポキシメチル-安息香酸を白色粉末として得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 7.89 (m, 1芳香族 H); 7.84 (m, 1芳香族 H); 7.53 (m, 1芳香族 H); 7.46 (m, 1芳香族 H); 4.50 (s, OCH2C6H4-); 3.38 (t, CH3CH2CH2O); 1.54 (m, CH3CH2CH2O); 0.87 (t, CH3CH2CH2O)。13C-NMR (100MHz, d6-DMSO): 167.25 (-C=O); 139.31; 131.63; 130.77; 128.51; 128.22; 128.01; 71.40; 71.16; 22.43; 10.56。
雄性Sprague-Dawleyラットへのインスリン経口投与
インスリン原液(15mg/ml)(ヒト亜鉛インスリン、Calbiochem-Novabiochem Corp.、カリフォルニア州、ラホーヤ)を、脱イオン水で調製した。水溶液中、本発明の送達薬剤化合物200mg/kgおよびインスリン0.5mg/kgを含有する経口投与組成物を、実施例37〜49で調製した化合物について調製した。投与溶液1mlを、平均体重約225〜250グラムの絶食させた雄性Sprague-Dawleyラットに、強制経口投与によって投与した。次いで、血糖値をグルコメーター(One Touch Ultra(登録商標)、LifeScan, Inc.)によって決定し、媒体対照(水1ml/kg)と比較した。サンプルを投与前(時間0)ならびに投与の15、30、45および60分後に収集した。グルコースの減少率(%)を、以下の表5に示す。各値はC最小に相当し、各送達薬物について実験を実施した回数に対する平均減少率(%)である。
裏付けなしの実施例
本明細書に先に開示の実施形態に加えて、以下の組成物を調製することができる。
Claims (43)
- (i)R1〜R3の少なくとも1つが、メチルまたはハロゲンである、または
(ii)R4は、メチル、メトキシまたはハロゲンである、請求項2に記載の組成物。 - R1〜R3の少なくとも1つが、塩素またはフッ素である、請求項3に記載の組成物。
- R1〜R3の少なくとも1つが、塩素またはフッ素である、請求項2に記載の組成物。
- 前記生物活性薬剤が、インスリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ヘパリン、組換えヒト成長ホルモン、グルカゴン、キャスポファンギン酢酸塩、カルシトニン、PTH、ザナミビル、エリスロポエチン、およびこれらの化合物のポリエチレングリコール(PEG)修飾型誘導体、ならびにそれらの組合せから選択される、請求項2から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記生物活性薬剤がインスリンである、請求項2から10のいずれか一項に記載の組成物。
- インスリン0.1〜2.0mg/kgおよび前記送達薬剤化合物50〜800mg/kgを含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記生物活性薬剤がヘパリンである、請求項2から10のいずれか一項に記載の組成物。
- ヘパリン5〜125mg/kgおよび前記送達薬剤化合物5〜500mg/kgを含む、請求項14に記載の組成物。
- 前記生物活性薬剤が組換えヒト成長ホルモンである、請求項2から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 組換えヒト成長ホルモン0.25〜10mg/kgおよび前記送達薬剤化合物50〜500mg/kgを含む、請求項16に記載の組成物。
- 前記生物活性薬剤が黄体形成ホルモン放出ホルモンである、請求項2から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 黄体形成ホルモン放出ホルモン0.1〜10mg/kgおよび前記送達薬剤化合物50〜500mg/kgを含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記生物活性薬剤がキャスポファンギン酢酸塩である、請求項2から10のいずれか一項に記載の組成物。
- キャスポファンギン酢酸塩5〜125mg/kgおよび前記送達薬剤化合物50〜500mg/kgを含む、請求項20に記載の組成物。
- (A)請求項2から10までのいずれか一項に定義の送達薬剤化合物、
(B)タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖、ムコ多糖、炭水化物、脂質およびこれらの組み合わせから選択される生物活性薬剤、および
(C)(a)賦形剤、
(b)希釈剤、
(c)崩壊剤、
(d)潤滑剤、
(e)可塑剤、
(f)着色剤、
(g)投与媒体、または
(h)それらの組合せ
を含む投与単位形態。 - 前記生物活性薬剤が、インスリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ヘパリン、組換えヒト成長ホルモン、グルカゴン、キャスポファンギン酢酸塩、カルシトニン、PTH、ザナミビル、エリスロポエチン、およびこれらの化合物のポリエチレングリコール(PEG)修飾型誘導体、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項22に記載の投与単位形態。
- 前記生物活性薬剤がインスリンである、請求項22に記載の投与単位形態。
- 前記生物活性薬剤がヘパリンである、請求項22に記載の投与単位形態。
- 前記生物活性薬剤が組換えヒト成長ホルモンである、請求項22に記載の投与単位形態。
- 前記生物活性薬剤が黄体形成ホルモン放出ホルモンである、請求項22に記載の投与単位形態。
- 前記生物活性薬剤がキャスポファンギン酢酸塩である、請求項22に記載の投与単位形態。
- 錠剤、カプセル、粉末または液剤を含む投与媒体を含む、請求項22から28までのいずれか一項に記載の投与単位形態。
- 前記投与媒体が、水、1,2-プロパンジオール、エタノール、オリーブ油およびそれらの組合せからなる群から選択される液体である、請求項29に記載の投与単位形態。
- 生物活性薬剤の経口投与に用いるための、請求項2から21のいずれか一項に記載の組成物。
- 生物活性薬剤の経口投与に用いるための、請求項22から30のいずれか一項に記載の投与単位形態。
- 高血糖を特徴とする動物の疾患を治療するための、請求項2から21のいずれか一項に記載の組成物。
- 高血糖を特徴とする動物の疾患を治療するための、請求項22から30のいずれか一項に記載の投与単位形態。
- 有効量のヘパリンおよび請求項2から10までのいずれか一項に定義の有効量の少なくとも1つの送達薬剤化合物を含む、血管内血栓を特徴とする動物の疾患を治療または予防するための組成物。
- 有効量のヘパリンおよび請求項2から10までのいずれか一項に定義の有効量の少なくとも1つの送達薬剤化合物を含む、感受性の個体における深部静脈血栓症を治療または予防するための組成物。
- 有効量の組換えヒト成長ホルモンおよび請求項2から10までのいずれか一項に定義の有効量の少なくとも1つの送達薬剤化合物を含む、対象の低身長症を治療または予防するための組成物。
- 有効量の黄体形成ホルモン放出ホルモンおよび請求項2から10までのいずれか一項に定義の有効量の少なくとも1つの送達薬剤化合物を含む、成長ホルモンの補給を必要とする疾患を治療または予防するための組成物。
- 有効量の黄体形成ホルモン放出ホルモンおよび請求項2から10までのいずれか一項に定義の有効量の少なくとも1つの送達薬剤化合物を含む、黄体形成ホルモン放出ホルモンの補給を必要とする男性または女性における不妊症を治療または予防するための組成物。
- 有効量の黄体形成ホルモン放出ホルモンおよび請求項2から10までのいずれか一項に定義の有効量の少なくとも1つの送達薬剤化合物を含む、黄体形成ホルモン放出ホルモンの補給を必要とする疾患を治療または予防するための組成物。
- 有効量のキャスポファンギン酢酸塩および請求項2から10までのいずれか一項に定義の有効量の少なくとも1つの送達薬剤化合物を含む、カンジダ症または他の全身性もしくは局所性真菌感染症を治療または予防するための組成物。
- 請求項2から10までのいずれか一項に定義の少なくとも1つの送達薬剤化合物を医薬組成物に添加するステップを含む、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖、ムコ多糖、炭水化物、脂質およびこれらの組み合わせから選択される生物活性薬剤を含有する医薬組成物の生体利用能を増大する方法。
- (A)タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖、ムコ多糖、炭水化物、脂質およびこれらの組み合わせから選択される、少なくとも1つの生物活性薬剤、
(B)請求項2から10までのいずれか一項に定義の少なくとも1つの送達薬剤化合物、および
(C)任意選択で投与媒体
を混合するステップを含む、組成物の調製方法。
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US3160557A (en) * | 1962-05-05 | 1964-12-08 | Ct Europ De Rech S Mauvernay | Method of producing anti-tussive action with 2-allyloxy-benzoic acid derivatives |
US3708522A (en) * | 1969-12-29 | 1973-01-02 | Lubrizol Corp | Reaction products of high molecular weight carboxylic acid esters and certain carboxylic acid acylating reactants |
USRE35862E (en) | 1986-08-18 | 1998-07-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids |
US5629020A (en) | 1994-04-22 | 1997-05-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for drug delivery |
US5443841A (en) * | 1992-06-15 | 1995-08-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof |
FR2674860B1 (fr) * | 1991-04-04 | 1994-02-18 | Ciba Geigy | Solutions d'impregnation a base d'au moins un oligomere poly(imide-amide) thermoplastique reactif et d'un co-reactif, utilisables notamment pour la realisation d'articles intermediaires pre-impregnes. |
US5401516A (en) | 1992-12-21 | 1995-03-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof |
US5643957A (en) | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6461643B2 (en) * | 1993-04-22 | 2002-10-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
EP1025840B1 (en) * | 1993-04-22 | 2005-06-29 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug compositions |
US5476862A (en) * | 1993-12-21 | 1995-12-19 | Eli Lilly And Company | Methods of increasing thrombomodulin expression |
US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
IT1270655B (it) | 1994-10-13 | 1997-05-07 | Enichem Spa | Poliolefine aggraffate con composti contenenti anelli ossazolinici |
US6001347A (en) * | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5866536A (en) | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5650409A (en) * | 1995-06-02 | 1997-07-22 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response |
US5780435A (en) * | 1995-12-15 | 1998-07-14 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists |
US5776888A (en) | 1997-02-07 | 1998-07-07 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
KR20010013377A (ko) * | 1997-06-04 | 2001-02-26 | 데이비드 엠 모이어 | 마일드한 잔류성 항균 조성물 |
US6013770A (en) * | 1997-07-21 | 2000-01-11 | Washington State University | Chimeric contraceptive vaccines |
US6440929B1 (en) * | 1998-07-27 | 2002-08-27 | Emisphere Technologies, Inc. | Pulmonary delivery of active agents |
AU1071200A (en) * | 1998-10-19 | 2000-05-08 | Biotech Australia Pty Limited | Systems for oral delivery |
CN1338924A (zh) * | 1999-01-08 | 2002-03-06 | 艾米斯菲尔技术有限公司 | 聚合物输送剂和输送剂化合物 |
US7129274B1 (en) * | 1999-11-05 | 2006-10-31 | Emisphere Technologies Inc. | Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
US20030225300A1 (en) * | 2001-04-19 | 2003-12-04 | Emisphere Technologies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
KR20040050943A (ko) | 2002-12-11 | 2004-06-18 | 주식회사 씨트리 | 알리벤돌 중간체의 제조방법 |
CA2521826C (en) * | 2003-04-11 | 2013-08-06 | Jennifer L. Reed | Recombinant il-9 antibodies and uses thereof |
GB0325830D0 (en) * | 2003-11-05 | 2003-12-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2571789A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Merck & Co., Inc. | Indoles having anti-diabetic activity |
WO2006117653A1 (en) | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Azole-based phosphodiesterase inhibitors |
EP1886990A1 (en) | 2006-08-01 | 2008-02-13 | Neuropharma S.A. | Phenyl-prenyl-ether derivatives for the treatment of cognitive neurodegenerative or neuronal diseases or disorders |
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