KR20060134216A - 활성제 전달을 위한 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민및 그의 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민 및 그의 염, 이들과 1종 이상의 활성제를 함유하는 조성물, 및 활성제를 이들과 함께 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명의 전달제는 활성제와 함께 비공유 혼합물을 형성하여 동물에게 경구, 결장내, 폐내, 및 기타 투여 경로로 투여되는데 매우 적합하다.

Description

활성제 전달을 위한 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민 및 그의 염{8-(2-HYDROXYPHENOXY)OCTYLDIETHANOLAMINE AND SALTS THEREOF FOR DELIVERY OF ACTIVE AGENTS}
본 출원은 2004년 4월 16일 출원된 미국 가특허출원 제60/563,281호 및 2004년 5월 28일자 미국 가특허출원 제60/575,320호의 우선권을 주장한다. 이들 각 출원의 내용은 본 발명에 참조로 통합되어 있다.
[1] 본 발명은 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민 및 그의 염, 이들과 1종 이상의 활성제를 함유하는 조성물 및 이들을 이용하여 활성제를 투여하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 전달제는 동물에 대한 경구, 직장내, 폐속 및 기타 투여를 위한 활성제와의 비공유적 혼합물을 형성하는데 매우 적합하다.
[2] 활성제 전달을 위한 통상적인 수단은 종종 생물학적, 화학적 및 생리적 장벽에 의해 크게 제한을 받는다. 일반적으로 이러한 장벽은 전달이 일어나는 환경, 전달을 위한 표적의 환경, 및/또는 표적 자체에 의해 가해진다. 생물학적 및 화학적으로 활성적인 제제들은 특히 이러한 장벽에 취약하다.
[3] 생물학적 및 화학적으로 활성적인 약학적 제제 및 치료제를 동물에게 전달하는데 있어서, 장벽은 신체에 의해 부과되기도 한다. 신체적 장벽의 예로는 피 부, 지질 이층 (lipid bi-layers) 및 예컨대 순환계와 같이, 어떤 활성제에 대하여는 비교적 비투과성이지만 표적에 도달하기 전에 반드시 침투되어야만 하는, 다양한 장기들의 막 (organ membranes)을 들 수 있다. 화학적 장벽으로는 위장관 (GI: gastrointestinal)에서의 pH 변동 및 분해 효소를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[4] 이러한 장벽들은 경구 전달계를 설계하는데 있어 특히 중요하다. 생물학적 또는 화학적으로 활성적인 많은 제제들을 경구 전달하는 것은 생물학적, 화학적 및 신체적 장벽이 없을 경우 동물에게 투여하도록 선택되는 경로이다. 경구 투여에 일반적으로 적합하지 않은 많은 제제들로는 생물학적 또는 화학적으로 활성적인 펩타이드, 예컨대, 칼시토닌 및 인슐린; 다당류 및 특히 비제한적인 예로서 헤파린을 비롯한 뮤코다당류; 헤파리노이드; 항생제 및 다른 유기 물질을 들 수 있다. 이러한 제제들은 산 가수분해, 효소 등에 의해 위장관 속에서 급속하게 실효되거나 파괴된다. 또한, 마크로분자 약물의 크기와 구조로 인해 흡수가 차단될 수 있다.
[5] 실활되기 쉬운 약학적 제제들을 경구투여하기 위한 초기의 방법들은 어쥬번트 (예컨대 레조르시놀 및 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 및 n-헥사데실폴리에틸렌 에테르)를 함께 투여함으로써 장벽에 대한 투과성을 인위적으로 증대시키거나, 효소 억제제 (예컨대, 췌장의 트립신 저해제, 디이소프로필플루오로포스페이트 (DFF) 및 트라실올)를 함께 투여하여 효소 분해를 억제하는 등의 방법에 의존하여왔다. 리포좀 역시 인슐린과 헤파린에 대한 약물 전달계로서 거론되어 왔다. 그러나, 이러한 약물 전달계의 광범위한 사용은 다음의 이유로 배제되고 있다: (1) 전달계가 어쥬번트나 억제제를 독성량으로 요구한다; (2) 적절한 저분자 (피운반물), 즉 활성제를 이용할 수 없다; (3) 전달계의 안정성이 저조하고 유통기한도 부적절하다; (4) 전달계의 제조가 어렵다; (5) 전달계가 활성제 (피운반물)을 보호하지 못한다; (6) 전달계가 활성제에 악영향을 미친다; 또는 (7) 전달계가 활성제를 흡수하지 못하게 하거나 활성제의 흡수를 촉진하지 못한다.
[6] 단백질계 (proteinoid) 마이크로스피어를 이용하여 약물전달이 시도된 바 있다. 예컨대, 미국특허 제5,401,516호; 제5,443,841호; 및 Re. 35,862호 참조. 또한, 약물 전달에 특정한 변형 아미노산도 이용된 바 있다. 예컨대, 미국특허 제5,629,020호; 제5,643,957호; 제5,766,633호; 제5,776,888호; 및 제5,866,536호 참조.
[7] 최근, 연결기를 통해 폴리머를 변형 아미노산 또는 그의 유도체에 컨쥬게이션시킴으로써 폴리머 전달 제제가 제공된 바 있다. 이 변형된 폴리머는 여하한 폴리머여도 무방하나, 바람직한 폴리머로는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 그의 유도체를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 예컨대 국제특허공개 제 WO 00/40203호 참조.
[8] 국제 특허공개 제 WO 01/32130호 및 WO 01/32596호는 활성제 전달을위한 특별한 페닐 아민 카르복실산 화합물과 페녹시 카르복실산 화합물을 개시하고 있다. 국제 특허공개 제 WO 00/50386호 역시 아민 전달제를 개시하고 있다.
[9] 2002년 11월 13일 출원되어 WO 03/045306호로 공개된 국제출원 제 PCT/US02/36552호 및 그의 우선권 주장 기초 출원인 2001년 11월 13일자 미국 가특허출원 제 60/350,488호 및 2002년 2월 15일자 미국 가특허출원 제 60/357,288호는 페녹시 아민 화합물 및 활성제 전달용 조성물을 개시하고 있다. 이들 출원들 각각의 내용은 모두 본 발명에 참조로 통합된다.
[10] 최근, 몇몇 문헌을 통해 여러가지 악성 질환을 치료하기 위해 특정 비스포스포네이트를 사용하는 것이 논의된 바 있다. 예컨대, Brown, 외, Endocr. Relat. Cancer, 2004 11(2):207-24); Major Oncologist, 2002 7:481-491; Tripathy 외,Ann. Oncol. 2004 (5):743-50; Coleman, Oncologist, 2000 5:463-470; Boissier, 외, Cancer Res., 2000 60:2949-2954; 및 Jantunen, Eur J Haematol. 2002 69(5-6):257-64 참조. 상기 문헌들은 모두 본 발명에 참조로 통합된다.
[11] 그러나, 간단히 제조할 수 있고 다양한 경로에 의해 광범위한 활성제들을 전달할 수 있는 간단하고도 저렴한 전달계에 대한 요구는 수그러들지 않고 있다.
발명의 요약
[12] 본 발명은 활성제 전달을 용이하게 해주는 화합물 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 전달제 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure 112006084017213-PCT00001
본 발명은 상기 화합물의 염도 포함한다. 바람직한 전달제 화합물은 상기 화합물 1의 메실레이트염이다.
[13] 이들 전달제 화합물의 혼합물 역시 사용가능하다.
[14] 본 발명은 또한 전술한 화학식을 갖는 적어도 1종의 전달제 화합물 및 적어도 1종의 활성제를 포함하여 이루어지는, 약학적 조성물과 같은 조성물도 제공한다. 이러한 조성물들은 전달제 화합물 없이 활성제를 투여할 경우에 비해, 증가되거나 개선된 생체이용성으로 활성제를 선택된 생물학적 기관에 전달시켜준다.
[15] 이들 조성물을 포함하는 단위 투여 제형도 제공된다. 이들 투여 단위는 액상이나 고체, 예컨대 정제, 캡슐제 또는 분말제나 새쉐(sachet)를 비롯한 입제일 수 있다.
[16] 또 다른 구체예는 전술한 1종 이상의 전달제 화합물과 활성제를 포함하는 조성물을 동물에게 투여함으로써, 동물, 특히 활성제를 필요로 하는 동물에게 활성제를 투여하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 투여 경로는 경구 경로 및 결장내 경로이다.
[17] 또 다른 구체예는 동물에게 본 발명의 조성물의 유효량을 투여함으로써 질병을 치료하거나 소망되는 생리적 효과를 달성하게 하는 방법이다.
[18] 또 다른 구체예는 전술한 화학식의 전달제 화합물 1종 이상과 1종 이상의 활성제를 혼합함으로써, 본 발명의 조성물을 제조하는 방법이다. 활성제들의 혼합물도 HPOD와 함께 사용가능하다.
[19] 또 다른 구체예는 골다공증 및/또는 파젯씨병 (Paget's disease)에 걸 린 동물에게 본 발명의 전달제 화합물과 비스포스포네이트를 함유하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함으로써 골다공증 및/또는 파젯씨병을 치료하는 방법이다. 본 발명의 바람직한 전달제는 화학식 I의 메실레이트염이다. 바람직한 비스포스포네이트로는 알렌드로네이트, 크로드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트, 졸레드로네이트, EB1053 및 YH529를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 더욱 바람직한 비스포스포네이트는 이반드로네이트이다.
[20] 또 다른 구체예는 본 발명의 전달제 화합물과 비스포스포네이트를 함유하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함으로써 동물 (예컨대 사람 또는 기타 포유동물)에 있어서 파골세포를 억제하는 방법이다. 본 발명의 바람직한 전달제는 화학식 I의 메실레이트염이다. 바람직한 비스포스포네이트로는 알렌드로네이트, 클로드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트, 졸레드로네이트, EB1053 및 YH529를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 보다 바람직한 비스포스포네이트는 이반드로네이트이다.
[21] 또 다른 구체예는 (a) 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민 및 그의 염 중에서 선택된 1종 이상의 화합물과 (b) 1종 이상의 비스포스포네이트를 함유하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함으로써 동물 (예컨대, 사람 또는 기타 포유동물)에 있어서 악성 질환을 치료하는 방법이다. 악성 질환은 바람직하게는 유 방암, 전립선암, 고환암, 결장암, 췌장암, 자궁내막암, 폐의 소세포 및 비소세포암, 난소암, 자궁경부암, 골수성 백혈병, 임파구성 백혈병, 임파종, 간 종양, 수질성 갑상선 암종, 다발성 골수종 및 흑색종 망막세포종, 및 연질 조직 및 뼈의 육종, 예컨대, 비타민 D 수용체를 발현시키는 신생물 중에서 선택된다. 일례에서, 비스포스포네이트는 이반드로네이트이다.
[22] 또 다른 구체예는 (a) 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민 및 그의 염 중에서 선택된 1종 이상의 화합물과 (b) 1종 이상의 비스포스포네이트를 함유하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함으로써 동물 (예컨대 사람 또는 기타 포유동물)에 있어서 고칼슘혈증을 치료하는 방법이다. 일례에 따라, 비스포스포네이트는 이반드로네이트이다.
[23] 또 다른 구체예는 (a) 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민 및 그의 염 중에서 선택된 1종 이상의 화합물과 (b) 1종 이상의 비스포스포네이트를 함유하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함으로써 동물 (예컨대 사람 또는 기타 포유동물)에 있어서 골용해성 골전이를 치료하는 방법이다.
정의
[26] 본 발명에서 "HPOD"라 함은 (달리 언급하지 않는 한) 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민 및 그의 염을 가리키는 것이다.
[27] 본 발명에서 "전달제"라 함은 결정성 다형 (crystalline polymorphic forms)를 비롯하여, 본 발명의 페녹시 아민 화합물을 가리킨다.
[28] 본 발명에서 "약물의 유효량"이라 함은 일정 기간 동안 그 약물이 투여되는 살아있는 개체에서 질병을 치료 또는 예방하는데 효과적인 활성제 (예컨대, 헤파린)의 양, 예컨대, 소망되는 투여 간격동안 치료 효과를 부여하는 양을 가리킨다. 유효 투여량은 당업자에 잘 알려진 바와 같이, 투여 경로, 부형제의 사용 여부, 증상을 치료하기 위한 다른 제제와의 병용 가능성에 따라 달라진다.
[29] 본 발명에서 "치료", "치료하는", "치료하다 등의 용어는 어떤 증상 (예컨대 질병), 그 증상의 징후, 또는 그 증상의 예후를 치료, 치류, 경감, 감퇴, 변경, 치료, 완화, 개선 또는 감소시킬 목적으로 활성제를 투여하는 것을 가리킨다.
[30] 본 발명에서 "전달제의 유효량"이라 함은 어떤 투여 경로 (예컨대, 경구 (예컨대, 위장관 중의 생물학적 막을 경유함), 경비, 폐, 경피, 질내 및/또는 눈속 경로를 들 수 있으나 이에 한정되지 않음)를 경유해서든지, 활성제를 소망되는 양으로 흡수시키는 것을 촉진시켜주는 전달제의 양을 가리킨다.
[31] 본 발명에서 "약"이라는 용어는 주어진 값의 10% 내외, 바람직하게는 5% 내외, 더욱 바람직하게는 1% 내외의 범위를 가리킨다. 또는 "약"이라는 용어는 그러한 유형의 값에 대해, 과학적으로 허용가능한 오차 범위 내에 드는 값을 의미하는 것으로, 주어진 이용가능한 도구를 이용해서 얼마나 정성적으로 측정할 수 있는가에 따라 달라진다.
전달제 화합물
[32] 전달제 화합물은 유리 염기 또는 그의 염의 형태일 수 있다. 적절한 염으로는 유기 및 무기염, 예컨대 암모늄, 아세테이트염, 시트레이트염, 할라이드 (바람직하게는 염산염), 히드록사이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 알콕시, 퍼클로레이트, 테트라플루오로보레이트, 카르복실레이트, 메실레이트, 푸머레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 아세테이트, 글루코네이트 및 말리에이트를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 염은 시트레이트와 메실레이트염이지만 이에 한정되지 않는다. 염은 또한 에탄올 용매화합물 및 수화물을 비롯한 용매화합물일 수도 있다.
[33] 본 발명의 전달제 화합물의 염은 기술 분야에 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대, 시트레이트염 및 메실레이트염을 에탄올, 톨루엔 및 시트르산 중에서 제조할 수 있다.
[34] 전달제 화합물은 재결정에 의해 또는 1 이상의 고상 크로마토그래피 지지체 상에서 단독으로 또는 세로로 연결된 상태로 분별화시킴으로써 정제될 수 있다. 적절한 재결정 용매계로는 에탄올, 물, 헵탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 메탄올 및 테트라히드로퓨란 (THF) 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 분별과정은 알루미나와 같은 적절한 크로마토그래피 지지체 상에서 메탄올/n-프로판올 혼합물을 이동상으로 설정하여 실시할 수 있으며; 이온 교환 크로마토그래피는 물이나 적절한 완충액을 이동상으로 사용하여 수행한다. 음이온 교환 크로마토그래피를 실시할 경우, 0-500 mM 염화나트륨 구배를 이용하는 것이 바람직하다.
[35] 전달제는 예컨대 국제특허공개 제 WO 03/045331호에 설명된 바와 같이 그에 컨쥬게이션된 폴리머를 함유할 수 있다. 이 문헌은 본 발명에 참조 통합되었다. 예컨대, 전달제는 -NHC(O)NH-, -C(O)NH- ,-NHC(O), -OOC-, -COO-, -NHC(O)O-, -OC(O)NH-, -CH2NH -NHCH2-, -CH2NHC(O)O-, -OC(O)NHCH2-,-CH2NHCOCH2O-, -OCH2C(O)NHCH2-, - NHC(O)CH2O-, -OCH2C(O)NH-, -NH-, -O-, 및 탄소-탄소 결합 중에서 선택된 연결기에 의해 그 전달제에 컨쥬게이션된 폴리머를 함유할 수 있으나, 단, 여기서 폴리머 전달제는 폴리펩타이드 또는 폴리아미노산이 아니다. 폴리머는 포유동물에 대해 사용하기에 안전한 교호 코폴리머, 블록 코폴리머 및 랜덤 코폴리머를 비롯한 어떠한 폴리머여도 무방하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 폴리머로는 폴리에틸렌; 폴리아크릴레이트; 폴리메타크릴레이트; 폴리(옥시에틸렌); 폴리(프로필렌); 폴리프로필렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 및 이들의 유도체 및 조합물 일 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 폴리머의 분자량은 일반적으로 약 100 내지 약 200,000 달톤 범위이다. 폴리머의 분자량은 약 200 내지 약 10,000 달톤 범위인 것이 바람직하다. 일례에서, 폴리머의 분자량은 약 200 내지 약 600 달톤이고 더욱 바람직하게는 약 300 내지 약 550 달톤 범위인 것이 좋다.
활성제
[36] 본 발명에 사용하기에 적합한 활성제로는 생물학적 활성제와 화학적 활성제를 들 수 있으며, 농약, 약학적 제제 및 치료제가 이에 포함되나 이에 한정되지 않는다. 적절한 활성제는 위장관에서 산 가수분해, 효소 등에 의해 효능이 감소되거나, 효과가 없어지게 되거나 파괴되는 것들이다. 또한 크기, 구조 또는 하전량과 같은 이화학적 특성으로 인해 경구 투여시 흡수되지 않거나 흡수가 방해되는 거대분자 활성제들도 본 발명의 대상으로 적합하다.
[37] 예컨대, 본 발명에서 사용되기에 적합한 생물학적 또는 화학적 활성제들로는 단백질; 폴리펩타이드; 펩타이드; 호르몬; 다당류, 특히 뮤코-다당류의 혼합물; 탄수화물; 지질; 극성 유기 소분자 (즉, 분자량이 500 달톤 이하인 극성 유기 분자); 기타 유기 화합물; 및 특히 단독으로는 위장관 점막을 통과하지 못하는 화합물 (또는 투여량 중 일부만이 통과한다거나) 및/또는 위장관 내의 산 및 효소에 의한 화학적 분해에 민감한 화합물; 또는 이들의 조합물을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[38] 또 다른 예로는 합성, 천연 또는 재조합된 것들; 인간의 성장 호르몬 (hGH; human growth hormones), 인간의 재조합된 성장 호르몬 (rhGH: recombinant human growth hormones), 소의 서장 호르몬 및 돼지의 성장 호르몬과 같은 성장 호르몬; 성장 호르몬 방출 호르몬; 성장 호르몬 방출 인자, α-인터페론 (예컨대, 캘리포니아 브리스베인에 소재하는 InterMune사의 인터페론 알파콘-1 (Infergen
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로서 시판됨)), β- 및 γ- 인터페론과 같은 인터페론; 인터류킨-1; 인터류킨-2; 돼지, 소, 인간 및 인간의 재조합된 인슐린, 필요에 따라 아연, 나트륨, 칼슘 및 암모늄을 비롯한 반대 이온을 갖는 인슐린; IFG-1을 비로한 인슐린-유사 성장 인자; 비분할형(unfractionated) 헤파린, 더마탄, 콘드로이틴, 저분자량 헤파린, 분자량이 매우 작은 헤파린 및 초저분자량 헤파린과 같은 헤파린; 연어, 뱀장어, 돼지 및 인간 유래의 칼시토닌; 에리트로포이에틴; 심방나트륨 이뇨인자; 항원; 모노클로날 항체; 소마토스타틴; 프로테아제 저해제; 아드레노코르티코트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬; 옥시토신; 황체형성호르몬 분비호르몬; 난포자극 호르몬; 글루코세레브로시다제; 트롬보포이에틴; 과립구집락 자극인자(filgrastim); 프로스타글란딘; 사이클로스포린; 바소프레신; 크로몰린 소듐 (소듐 또는 디소듐 크로모글리케이트); 반코마이신; 데스페리옥사민 (DFO: desferrioxamine); 부갑상선 호르몬 (PTH: parathyroid hormone) 및 그의 단편; BIBN-4096BS 및 기타 칼시토닌 유전자 관련 단백질 길항제와 같은 항편두통 제제; 글루카곤-유사 펩타이드 1 (GLP-1); 항생제, 항균제 및 항진균제를 비롯한 항미생물 제제; 비타민; 이들 화합물의 유사체, 단편, 모방제(mimetics) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)-수식 유도체; 또는 이들의 조합물을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 항생제의 비제한적인 예로는 그램 양성 활성 항생제, 살균성 항생제, 리포펩타이드계 항생제 및 고리형 펩타이드계 항생제, 예컨대 답토마이신 및 이들의 유사체를 들 수 있다.
[39] 부가적인 활성제로는 아밀린 및 아밀린 길항제와 펩타이드 PYY 및 펩타이드 PYY 작용제, 예를 들어 펩타이드 PYY [3-36]을 들 수 있다.
[40] 본 발명의 활성제는 또한 비스포스포네이트도 포함한다. 본 발명의 비스포스포네이트에는 알렌드로네이트, 클로드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트, 졸레드로네이트, EB1053 및 YH529가 포함되나 이들로 한정되지 않는다.
전달계
[41] 본 발명의 조성물은 본 발명의 전달제 1종 이상과 활성제 1종 이상을 함유한다. 일례에서, 1종 이상의 전달제 화합물 또는 이들 화합물의 염, 또는 이들 화합물이나 염이 하나 이상의 단위를 형성하는 폴리 아미노산 또는 펩타이드를 전달제로서 사용하여 투여 전에 활성제와 혼합함으로써 투여용 조성물을 만들 수 있다.
[42] 투여용 조성물은 액상일 수 있다. 용액 매질은 물 (예컨대, 연어 칼시토닌, 부갑상선 호르몬 및 에리트로포이에틴의 경우), 25% 프로필렌 글리콜 수용액 (예컨대, 헤파린의 경우), 및 포스페이트 완충액 (예컨대, rhGH의 경우)일 수 있다. 다른 투여용 비히클로는 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 투약 용액은 전달제 화합물 용액을 활성제 용액과 투여 직전에 혼합함으로써 조제할 수 있다. 또는, 전달제 화합물 (또는 활성제) 용액을 고형 활성제 (또는 전달제 화합물)와 혼합할 수도 있다.전달제 화합물과 활성제는 건조 분말로서 혼합할 수도 있다. 전달제 화합물과 활성제는 제조 과정 중에서 한데 혼합할 수도 있다.
[43] 투약 용액은 필요에 따라 포스페이트 완충염, 시트르산, 글리콜, 또는 기타 분산제와 같은 첨가제를 함유할 수도 있다. 안정화용 첨가제를 바람직하게는 약 0.1 내지 20%(w/v)의 농도 범위로 용액에 혼입시킬 수 있다.
[44] 투여용 조성물은 정제, 캡슐 또는 입제, 예컨대 분말 또는 새쉐와 같은 고형일 수 있다. 고체상 투약제형은 고형 화합물을 고형 활성제와 혼합하여 제조할 수 있다. 또는, 동결건조 (냉동건조), 침전법, 결정법 및 고체 분산법과 같이 기술 분야에 잘 알려진 방법을 이용하여 화합물과 활성제의 용액으로부터 고체를 얻을 수도 있다.
[45] 본 발명의 투여용 조성물은 또한 1종 이상의 효소 저해제를 함유할 수도 있다. 이러한 효소 저해제의 예로는 액티노닌 또는 에피액티노닌 및 이들의 유도체와 같은 화합물을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 다른 효소 저해제로는 아프로티닌 (Trasylol) 및 보우만-버크 저해제를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[46] 본 발명의 투여용 조성물에서 사용되는 활성제의 양은 표적 증상에 대한 특정 활성제의 목적을 완수하는데 효과적인 양이다. 조성물 중 활성제의 양은 일반적으로, 약학적, 생물학적, 치료적 또는 화학적 유효량이다. 그러나, 이 양은 그 조성물이 단위 투여 형태로 사용될 경우 보다 적을 수 있는데, 이는 단위 투여 형태는 전달제 화합물/활성제 조성물을 복수개 함유하거나, 약학적, 생물학적, 치료적 또는 화학적 유효량을 분할된 양으로 함유할 수 있기 때문이다. 이렇게 해서 활성제 유효량을 전체적으로 누계하여 총유효량으로 복용시킬 수 있다.
[47] 활성제의 총사용량은 당업자에게 잘 알려진 방법으로 측정할 수 있다. 그러나, 본 발명의 조성물은 활성제를 단독으로 함유하는 조성물보다 활성제를 더 효과적으로 전달할 수 있기 때문에, 종래의 단위 투여 제형이나 전달계에서 사용되는 생물학적 또는 화학적 활성제의 양보다 더 적은 양으로 활성제를 함유하면서도 동일한 혈중 농도 및/또는 치료 효과를 유지하면서 활성제를 환자에게 전달할 수 있다.
[48] 본 발명에 개시된 전달제 화합물은 생물학적 및 화학적 활성제를 특히, 경구, 비강, 설하, 십이지장내, 피하, 볼내, 결장내, 직장내, 질내, 점막내, 폐속, 경피, 진피내, 비경구, 정맥내, 근육내 및 눈, 및 혈액-뇌 장벽을 통과하는 경로로 전다하는 것을 용이하게 해준다.
[49] 단위 투여 제형은 또한 부형제, 희석제, 붕괴제, 윤활제, 가소제, 색소, 향료, 맛차단제, 슈가, 감미료, 염, 및 비제한적인 예로서 물, 1,2-프로판 디옥, 에탄올, 올리브유 또는 이들의 조합물과 같은 투약용 비히클, 또는 이들의 조합물을 함유할 수도 있다.
[50] 본 발명의 화합물과 조성물은 생물학적 또는 화학적 활성제를 닭과 같은 조류; 설치류, 소, 돼지, 개, 고양이, 영장류 및 특히 인간과 같은 포유류; 및 곤충을 비롯한 모든 동물에게 전달하는데 유용하다.
[51] 본 발명의 전달계는 본 발명의 전달계에 의하지 않고서는 표적 부위 (즉 전달계 조성물 중의 활성제의 방출이 의도된 장소)에 도달하기 전에 맞닥뜨린 환경에 의해 파괴되거나 효능이 감소되거나, 또는 이들이 투여되는 동물의 체내에서 그 활성이 파괴 또는 효능이 감소되는 화학적 또는 생물학적 활성제를 전달하는데 특히 유리하다. 구체적으로, 본 발명의 화합물과 조성물은 활성제, 특히 보통 경구 경로로는 전달이 불가능하거나, 전달 효율의 개선이 요망되는 활성제를 경구 투여하는데 유용하다.
[52] 본 발명의 화합물과 활성제를 함유하는 조성물은, 전달제 없이 활성제를 단독으로 투여했을 경우에 비해 그 활성제의 생체이용성을 증가 또는 개선시키는 한편 선택된 생물학적 장소로 그 활성제를 전달하는데 유용하다. 일정 기간 동안 활성제를 더 많이 전달시키거나, 활성제를 특정 기간 (예컨대 전달을 보다 신속하게 또는 지연시키도록) 동안 전달하거나, 또는 활성제를 특정 시간대에 전달하거나, 또는 일정 기간 (지속 전달과 같이) 전달함으로써 전달을 개선시킬 수 있다.
[53] 본 발명의 또 다른 구체예는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 아래 표에 수록된 바와 같이 질병을 치료 또는 예방하거나 요망되는 생리적 효과를 달성하기 위한 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 소망되는 생리적 효과를 달성하거나 목적하는 질병을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 본 발명 조성물을 투여하는 것이 좋다. 활성제의 특이적인 용도는 Physicians' Desk Reference (제54판, 2000, Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ) 및 (제58판, 2004, Medical Economics Company, Inc., Montvale NJ)에서 찾아볼 수 있으며 이들 문헌의 내용은 모두 본 발명에 참조 통합된다. 활성제의 특정 용도는 또한 Fauci, AS, 외, Harrison's Principles of Internal Medicine (제14판, 1998, McGraw-Hill Health Professions Division, New York) 에서도 찾아볼 수 있다. 후술하는 표에 수록된 활성제들에는 그의 유사체, 단편, 모방체, 및 폴리에틸렌 글리콜로 수식된 유도체도 포함되며, HPOD와 함께 투여되어 활성제를 단독으로 투여하는 경우에 비해 그 활성제의 생체이용성이 증가되는 효과를 누릴 수 있다.
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[54] 예컨대, 본 발명의 일 구체예는 당뇨병에 걸렸거나 당뇨병에 걸리기 쉬운 환자에게 본 발명의 전달제 화합물 1종 이상과 인슐린을 투여함으로써 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 전술한 표에서 비제한적인 예로서 나열된 다른 종류의 활성제들도 본 발명의 전달제와 함께 병용될 수 있다.
[55] 투여 후, 조성물이나 단위 투여 제형 중에 존재하는 활성제들은 순환계로 흡수된다. 활성제의 생체이용성은 공지의 혈중 약학 활성을 측정함으로써, 예컨대 헤파린에 의해 야기되는 응혈 시간의 증가라던가, 칼시토닌에 의해 야기되는 순환 칼슘 농도의 감소 등에 의해 평가할 수 있다. 또는, 활성제 자체의 순환 농도를 직접 측정할 수도 있다.
[56] 본 발명의 일 구체예는 본 발명의 전달제 화합물 1종 이상과 1종 이상의 비스포스포네이트를 함유하는 약학적 조성물의 유효량을 투여함으로써 골다공증의 치료를 필요로 하는 골다공증에 걸린 동물 (예컨대, 사람 (여성 또는 남성) 또는 다른 포유동물)을 치료하는 방법이다. 바람직하게는, 비스포스포네이트를 함유하는 약학적 조성물을 경구 투여하는 것이 좋다. 적절한 비스포스포네이트의 예로는 알렌드로네이트, 클로드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트, 졸레드로네이트, EB1053 및 YH529를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 비스포스포네이트는 이반드로네이트이다.
[57] 일 구체예에서, 골다공증 치료를 위한 비스포스포네이트의 일일 투약량은 1일 약 0.5 mg 내지 약 50 mg이며 이를 일회 또는 수회 나누어 복용시킨다. 또 다른 구체예에서, 골다공증 치료를 위한 1일 투약량은 약 1 mg 내지 약 20 mg/1일 또는 약 2.5 mg 내지 10 mg/1일이다.
[58] 또 다른 구체예는 전술한 비스포스포네이트를 함유하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 유방암, 전립선암, 고환암 또는 결장암 또는 기타 신생물, 예컨대 췌장암, 자궁내막암, 소세포 및 비소세포 페암 (편평상피 세포, 선암종 및 대형 세포유형 포함), 두부 및 경부의 편평상피 세포암, 방광암, 난소암 및 자궁경부암, 골수종 및 임파성 백혈병, 임파종, 간종양, 골수성 갑상선암종, 다발성 골수종, 흑색종 망막모세포종, 및 연질조직 및 뼈의 육종, 즉, 비타민 D 수용체를 발현하는 신생물과 같은 악성 질환에 걸린 동물의 치료 방법이다. 예컨대, 비스포스포네이트 함유 약학적 조성물은 유방암 또는 전립선암과 같은 악성 질환을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
[59] 또 다른 구체예는 전술한 비스포스포네이트를 함유하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 악성 고칼슘혈증 (HCM: hypercalcemia of malignancy), 예컨대, 골용해성 HCM (골전이를 동반하는 HCM) 또는 체액성 HCM (골관련 없는 HCM)에 걸린 동물 (예컨대 사람 (여성 또는 남성) 또는 다른 포유동물)의 치료 방법이다. 예컨대, 비스포스포네이트를 함유하는 약학적 조성물을 투여하여 유방암 또는 전립선암에 걸린 환자들에 있어서 HCM을 치료할 수 있다.
[60] 또 다른 구체예는 비스포스포네이트를 함유하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 골용해성 골전이에 걸린 동물 (예컨대 사람 (남성 또는 여성) 또는 다른 포유동물)을 치료하는 방법을 제공한다. 예컨대, 비스포스포네이트를 하유하는 약학적 조성물을 투여하여 유방암 또는 전립선암에 걸린 환자에 있어서 골용해성 골전이를 치료할 수 있다.
[61] 또 다른 구체예는 비스포스포네이트를 함유하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 다발성 골수종에 걸린 동물(예컨대 사람 (남성 또는 여성) 또는 다른 포유동물)을 치료하는 방법을 제공한다.
[62] 또 다른 구체예는 비스포스포네이트를 함유하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 다발성 골수종에 걸린 동물(예컨대 사람 (남성 또는 여성) 또는 다른 포유동물)에 있어서 골용해성 병변을 치료하는 방법을 제공한다. 에컨대, 비스포스포네이트를 함유하는 약학적 조성물을 투여하여 다발성 골수종과 연관된 골용해성 병변을 감소시킴으로써, 통증을 감소시키고 자발적 골절의 빈도를 감소시킬 수 있다.
[63] 전술한 질병 및/또는 생리적 효과 중 어느 하나를 치료하는데 사용될 비스포스포네이트의 사용량은 당업자에게 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 본 발명의 조성물은 본 발명의 전달제 화합물이 없는 경우의 조성물보다 비스포네이트를 더 효과적으로 전달하기 때문에, 종래에 사용되온 단위 투여 제형이나 전달계에서 사용되는 투약량보다 더 적은 양으로 대상자에게 전달되어도, 동일한 혈중 농도 및/또는 치료 효과를 달성할 수 있다.
[64] 본 발명의 한가지 구체예에 따라, 전술한 악성 질환 또는 이들과 관련된 증상 (예컨대, 악성 고칼슘혈증 및 골용해성 골전이)을 치료하기 위한 비스포스포네이트의 1일 투약량은 1일 약 1 mg 내지 약 100 mg이며 이를 한번 또는 여러번으로 나누어 복용한다. 또 다른 구체예에 따라, 비스포스포네이트의 1일 투약량 범위는 약 5 mg 내지 약 75 mg/1일, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 50 mg/1일이다.
[65] 전술한 모든 방법에서, 비스포스포네이트를 함유하는 약학적 조성물은 경구 경로로 투여하는 것이 바람직하다.
약학적 조성물
[66] 약학적 조성물은 고형인 것이 바람직하고 고상 투약 제형으로 조제될 수 있다. 고상 투약 제형은 캡슐, 정제 또는 입제, 예컨대 분말 또는 사쉐일 수 있다. 분말제는 액체와 한데 혼합되어 투여되는 사쉐 형태일 수 있다. 고상 투약 제형은 또한 연고, 크림 또는 반고체와 같은 국소 전달계 형태의 것일 수 있다. 고상 투약 제형은 서방형 또는 조절방출형의 것일 수 있다. 바람직하게는, 고상 투약 제형은 경구 투여용이다.
[67] 분말제는 캡슐에 충전되거나, 정제로 압착되거나, 분말 혀태로 사용되거나 또는 연고, 크림 또는 반고체로 혼입될 수 있다. 고상 투약 제형을 조제하는 방법은 기술 분야에 잘 알려져 있다.
[68] 고상 투약 제형 중 전달제의 양은 전달에 유효한 양이며 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 특정한 생물학적 또는 화학적 활성제에 대해 결정될 수 있다. 일례로, HPOD:활성제의 중량비는 약 1:5 또는 5:1 내지 약 300:1이다. 더욱 구체적으로, HPOD:활성제의 비율은 약 10:1 내지 약 200:1, 또는 50:1 내지 약 150:1이다. HPOD의 사용량은 활성제의 종류, 그 활성제가 투여되는 특정 용도에 따라 달라진다.
[69] 활성제가 이반드로네이트인 구체예의 경우, HPOD:이반드로네이트의 비율은 약 5:1 내지 약 300:1, 또는 약 10:1 내지 약 200:1, 또는 50:1 내지 약 150:1이다.
[70] 투여 후, 단위 투여 제형 중의 활성제는 순환계로 흡수된다. 활성제의 생체이용성은 공지의 혈중 약학 활성, 예컨대, 헤파린에 의해 야기되는 응혈 시간의 증가, 또는 칼시토닌에 의해 야기되는 순환 칼슘 농도의 감소 등에 의해 쉽게 평가할 수 있다. 또는 활성제 자체의 순환 농도를 직접 측정할 수도 있다.
[71] 고상 투약 형태는 부형제, 담체, 희석제, 안정화제, 가소제, 바인더, 활택제, 붕괴제, 벌크화제, 윤활제, 가소제, 색소, 필름 형성제, 향료, 방부제, 투약 비히클, 계면활성제 및 전술한 성분들의 조합물과 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 이들 첨가제는 Remington's, The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, A.R., 편집, 제19판, 1995, Mack Pub. Co.) 에 설명된 첨가제들일 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본 발명에 참조로 통합되었다.
[72] 적절한 바인더의 예로는 전분, 젤라틴, 슈가 (예컨대 수크로스, 당밀 및 락토스), 이염기 칼슘 포스페이트 이수화물, 천연 및 합성검 9예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[73] 적절한 활택제의 예로는 탈크, 및 이산화규소 (실리카) (예컨대, 흄드 실리카 및 콜로이드상 이산화규소)를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[74] 적절한 붕괴제의 예로는 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 점토, 셀룰로스 (예컨대 정제된 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 알기네이트, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 및 검 (예컨대, 한천, 구아, 로커스트빈, 카라야, 펙틴 및 트라가칸트 검)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 붕괴제는 소듐 전분 글리콜레이트이다.
[75] 적절한 벌크화제로는 전분 (예컨대 쌀 전분), 미세결정성 셀룰로스, 락토스 (예컨대, 락토스 일수화물), 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 칼슘 설페이트, 황산이칼슘, 및 황산삼칼슘을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[76] 적절한 윤활제의 예로는 스테아르산, 스테아레이트 (예컨대 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트), 탈크, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 푸마르산나트륨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 수소첨가된 면실유 및 카스터유를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[77] 적절한 계면활성제의 예로는 소듐 라우릴 설페이트, 수소첨가된 대두 레시틴, 폴리소르베이트 및 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드와의 블록 코폴리머를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
바람직한 구체예의 설명
[78] 다음에 비제한적인 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 모든 부는 달리 언급하지 않는 한 중량 기준이다.
[79] 후술되는 화합물들의 양자 핵자기 공명 (1H NMR) 분석은 달리 언급하지 않는 한 용매로서 디메틸 설폭사이드 (DMSO-d6)을 이용하여 300 MHz 브루커 스펙트러미터를 이용하여 실시한 것이다.
[24] 도 1은 이반드로네이트를 단독으로 (-◆-), 또는 4가지 전달제 (SNAC (-■-), FSAA (-▲-), HPOD 메실레이트 (-x-), 및 SNAD (-*-)) 중 어느 하나와 함 께 투여한 후 뇨 중의 이반드로네이트 평균 농도를 나타낸 도면이다.
[25] 도 2는 이반드로네이트를 단독으로 (-◆-), 또는 4가지 전달제 (SNAC (-■-), FSAA (-▲-), HPOD 메실레이트 (-x-), 및 SNAD (-*-)) 중 어느 하나와 함께 투여한 후의 이반드로네이트의 예상 농도를 나타낸 도면이다.
실시예 1 : 화합물의 제조
1a: 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민)의 유리산의 제조
[80] HPOD의 유리산을 다음과 같이 제조하였다. HPOD (즉, 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민)의 유리산은 본 발명에 그 내용 전체가 참고 통합된 국제특허공개 제 WO 00/59863호의 실시예 1에 설명된 방법에 따라, 적절한 출발 물질을 이용하여 제조하였다.
[81] 2-벤질옥시페놀 27.5 ml (31.4 g, 157 mmol), 1,8-디브로모옥탄 80.0 ml (118.82 g, 434 mmol), 및 에탄올 100 ml 용액을 23.18 g (168 mmol)의 탄산칼륨으로 처리하여 유리산을 조제하고 이를 5.5 시간 동안 가열환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 100 ml의 2:1 헥산/에틸 아세테이트로 희석하고 챠콜로 탈색시켰다. 이 용액을 농축시켰다. 이 잔사를 쿠겔로르 증류에 의해 정제하여 98℃ 및 0.5 mm의 압력에서 과량의 디브로마이드를 제거하였다.
[82] 상기와 같이 분리된 브로마이드 (4.32 g, 11.0 mmol) 및 2.80 ml (3.07 g, 29.2 mmol)의 디에탄올아민을 30 ml의 테트라히드로퓨란에 용해시킨 다음 5 ml 의 트리에틸아민으로 처리하였다. 이 용액을 3일간 가열 환류시켜다. 얻어진 슬러리를 25℃로 냉각하고, 25℃에서 20시간 동안 교반한 다음 2N 수산화나트륨 수용액 20 ml로 처리하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 20 ml로 희석하였다. 층들을 분리하였다. 유기상을 물 (3 x 30 ml) 및 식염수 (1 x 30 ml)로 세척하고 황산나트륨을 이용하여 건조시킨 다음 농축시켰다.
[83] 전술한 바와 같이 분리된 벤질 에테르 3.98 g을 에탄올 20 ml와 에틸 아세테이트 20 ml에 용해시키고, 챠콜 상 10% 팔라듐 0.22 g으로 처리하고 파(Parr) 쉐이커에 58 psig의 수소압 하에 방치하였다. 20시간에 걸쳐 약 20 psig의 수소를 이용하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 촉매를 제거하였다. 여과물을 농축하고 진공 하에 20시간 동안 놓아 두었다.
1b: 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민) 메실레이트의 제조
[84] 적절한 출발 물질을 이용하여, 그 내용이 본 발명에 모두 참조 통합된 국제특허공개 제WO 00/59863의 실시예 1에 설명된 방법에 따라 HPOD (즉, 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민)의 유리산을 제조하였다.
[85] 27.5 ml (31.4 g, 157 mmol)의 2-벤질옥시페놀, 80.0 ml (118.82 g, 434 mmol)의 1,8-디브로모옥탄 및 100 ml의 에탄올 용액을 23.18 g (168 mmol)의 탄산칼륨으로 처리한 다음 5.5 시간 동안 가열환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반한 다음 여과 및 농축시켰다. 잔사를 2:1 헥산/에틸 아세테이트 100 ml로 희석한 다음 챠콜을 이용하여 탈색시켰다. 이 용액을 농축시켰다. 이 잔사를 쿠겔로르 증류에 의해 정제하여 과량의 디브로마이드를 98℃ 및 0.55 mm 압력에서 제거하였다.
[86] 전술한 바와 같이 분리된 브로마이드 (4.32 g, 11.0 mmol) 및 2.80 ml (3.07 g, 29.2 mmol)의 디에탄올아민을 30 ml의 테트라히드로퓨란에 용해시킨 다음 5 mL의 트리에틸아민으로 처리하였다. 이 용액을 3일 동안 가열환류시켰다. 얻어진 슬러리를 25℃로 냉각하고, 25℃에서 20시간 동안 교반한 다음 20 ml의 2N 수산화나트륨 수용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 20 ml의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층들을 분리하였다. 유기상을 물 (3 x 30 ml) 및 식염수 (1 x 30 ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 다음 농축시켰다.
[87] 전술한 바와 같이 분리된 벤질 에테르 3.98 g을 에탄올 20 ml 및 에틸 아세테이트 20 ml에 용해시키고, 챠콜 상 10% 팔라듐 0.22 g으로 처리한 다음 파(Parr) 쉐이커 중에서 58 psig의 수소 하에 방치시켰다. 20시간 동안 약 20 psig의 수소가 소비되었다. 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과물을 농축하고 진공 하에서 20 시간 동안 방치시켰다.
[88] 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민 (13.38 g, 41.1 mmol, 전술한 바와 같이 분리함) 및 40 ml의 메틸 t-부틸 에테르 용액을 2.60 mL (3.85 g, 40.1 mmol)의 메탄 설폰산으로 처리하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 분리하여 14.00 g의 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올암모늄 메실레이트를 얻었다; 칼 피셔: 1.71 % 물; 연소 분석 (물을 이용):　 %C: 53.21 (계산치), 52.79 (실측치); %H: 8.42 (계산치), 9.40 (실측치); %N: 3.27 (계산치), 3.02 (실측치). 1H NMR 분석: (d6-DMSO): δ12.4, bs, 1H (COOH); δ8.88, bs, 1H (ArOH); δ6.82, dd, 1H (arylH); δ6.71, td, 1H (arylH); δ6.66, m, 2H (arylH); δ4.88, bs, 2H (OH); δ3.86, t, 2H, (CH2 ArO에 대해 α 위치); δ3.68, t, 4H, (CH2's, OH에 대해 α 위치); δ3.17, m, 4H, (CH2's, N에 대해 α 위치); δ3.08, m, 2H, (CH2's, N에 대해 α 위치); δ2.27, s, 3H, CH3SO3); δ1.62, m, 2H (사슬 중 CH2); δ1.25, m, 8H (사슬 중 CH2). 13C NMR (d6-DMSO): 146.88, 146.84, 120.90, 119.12, 115.63, 113.75, 68.20, 55.19, 54.44, 53.06, 28.76, 28.56, 28.46, 25.91, 25.35, 22.77.
실시예 2 : 이반드로네이트의 경구 흡수
요약
[89] 본 발명의 전달제 화합물과 함께 투여할 경우 비스포스포네이트인 이반드로네이트의 전달을 평가하기 위해 래트를 이용하여 경구 흡수 연구를 실시하였다. 스프라그-다울리종 래트에게 이반드로네이트를 단독으로 또는 전달제 화합물과 병용하여 경구 위관영양법 (oral gavae)으로 투여하였다. 이반드로네이트 정량화를 위해 투약 후 16시간 동안 뇨 샘플을 수거하였다. 이반드로네이트를 단독으로 경구 투여한 경우에 비해, 본 발명의 전달제 화합물을 함께 투여한 경우 이반드로네이트가 실제로 더 많이 흡수된 것으로 나타났다. HPOD의 메실레이트염을 함유하는 포뮬레이션은 이반드로네이트를 단독으로 투여한 경우보다 5배 더 낮은 투약량에서 5.7배 더 높은 이반드로네이트의 뇨중 농도 수준을 나타내었다.
재료 및 방법
투약 및 투약 용액
[90] 4종의 전달제, 즉 모노소듐 N[[8-(2-히드록시벤조일)아미노] 카프릴레이트 ("FSAA"), 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민) 메실레이트 ("HPOD" 메실레이트) 및 모노소듐 N-(10-[2-히드록시벤조일]아미노)데칸산 ("SNAD")를 스프라그-다울리종 수컷 래트 (n=12/투약량 군)에서 1회 경구 투여시 이반드로네이트 전달 능력을 평가하기 위해 스크리닝하였다. 2시간 동안 투약하고 4시간 후 동물에게 음식물을 공급하였다. 물은 자유롭게 마시게 하였다.
[91] 투약용 용액은 투약 당일 갓 만들어서 사용하였다. 담체 용액은 200 mg/ml 농도로 멸균수 중에 만들고 용액의 pH 범위를 5.5-7.5로 조정하였다. F. Hoffmann-La Roche (Nutley, N.J.)사로부터 구입한 이반드로네이트를 벌크 분말로서 공급하였다. 이반드로네이트는 포스페이트-완충염수 (pH 7.4) 중에 스톡 농도 5 또는 15 mg/ml로 조제하고 투여 전에 적절한 담체 용액 중에 첨가하였다. 이반드로네이트 단독 및 이반드로네이트/전달제 용액의 투여 부피는 1 ml/kg이었다.
[92] 각 그룹의 절반에 대해서는 크로스-오버 디자인을 이용하여 두가지 서로 다른 투약 스케쥴로 후속 투약시켰다. 제1일에, 한 그룹 당 6마리의 래트에게는 적은 투여량으로, 다른 6마리의 래트에게는 좀더 많은 투여량으로 투약하였다. 3일의 소거기(washout period) 경과 후, 먼저 적은 양을 투약받은 6마리의 래트에게 많은 양을 투약하고, 많은 양을 먼저 투약받은 6마리의 래트에게 이번에는 적은 양을 투약하였다. 각각의 투약 후, 동물들을 16시간 동안 대사용 우리에 가두어 뇨를 수거하였다. 투약 스케쥴을 다음 표 1에 요약하였다.
그룹 No. 1 전달제 이반드로네이트 투여량 수준 (mg/kg) 전달제 수준 (mg/kg)
1 없음 5 및 15 0
2 SNAC 1 및 3 200
3 FSAA 1 및 3 200
4 HPOD 메실레이트 1 및 3 200
5 SNAD 1 및 3 200
샘플 수집
[93] 대사 우리에 가둔 동물들로부터 투약 후 16시간 동안 뇨를 수집하였다. 시료 용기를 수거 기간 동안 습안 얼음으로 유지시켰다. 수집 기간 후, 뇨 샘플을 -20℃에서 보관하였다.
생물분석적 방법
[94] 투약 처리된 래트로부터 얻은 뇨의 이반드로네이트 농도를 표준 보정범위 0-2000 ng/mL 및 정량한계 (LOQ: limit of quantitation) 2.5 ng/ml로 GC/MS법으로 측정하였다. 정성 컨트롤 (QC: quality control) 샘플을 매일 매일 새로 제조하고 투약 처리된 래트로부터 얻은 샘플과 함께 분석하였다. QC 샘플의 농도는 7.5, 400 및 1600 ng/ml였다.
통계 분석
[95] 뇨에 배출된 이반드로네이트의 양은 투여량 응답적이었으며, 이반드로네이트 투여량에 대해 직선 관계에 있었다 (선형 투여량-응답 관계가 추정되었다). 4종의 전달제를 함유하는 이반드로네이트 포뮬레이션의 상대적인 강도를 스튜던트 t-테스트 (Student's t-test)에 의해 산출하였다.
결과 및 토론
[96] 뇨중의 평균 이반드로네이트 농도 데이터를 도 1에 도시하였다. 이 결과는 다음 표 2에도 요약하여 놓았다. 도 2는 이반드로네이트 또는 이반드로네이트/전달제를 이용하여 투약 처리한 후 추정되는 뇨의 이반드로네이트 농도를 성형 투여량-반응 관계를 추정하여 반영한 것이다. 도 2에 도시된 데이터는 도 1에 제시된 평균 데이타를 외삽한 것이다.
Figure 112006084017213-PCT00008
[97] 본 발명의 범위는 전술한 특정 구체예들로 한정되는 것이 아니다. 실제로, 본 명세서에 개시된 구체예 이외에도 본 발명의 다양한 변형이 가능하다는 것은 당업자라면 전술한 발명의 상세한 설명과 첨부 도면으로부터 능히 이해할 것이다. 이러한 변형예 역시 첨부된 본 발명의 특허 청구 범위에 속한다.
[98] 본 명세서에는 여러가지 특허, 특허출원, 공개, 제품 설명 및 프로토콜이 인용되어 있는데, 이들 인용의 내용은 그 내용 전체가 모두 본 발명에 참조로 통합된다.

Claims (19)

  1. 유방암, 전립선암, 고환암, 결장암, 췌장암, 자궁내막암, 소세포 및 비소세포 페암, 난소암, 자궁경부암, 골수종 백혈병, 임파성 백혈병, 임파종, 간종양, 골수성 갑상선암종, 다발성 골수종, 흑색종 망막모세포종, 및 연질조직 및 뼈의 육종 중에서 선택된 악성 질환에 걸린 대상자에게, (a) 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민 및 그의 염 중에서 선택된 화합물 적어도 1종 및 (b) 1종 이상의 비스포스포네이트를 함유하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 전술한 악성 질환의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, (a) 성분의 화합물은 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민의 메실레이트염인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비스포스포네이트는 알렌드로네이트, 클로드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트, 졸레드로네이트, EB1053 및 YH529, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비스포스포네이트는 이반드로네이트인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 악성 질환은 유방암 또는 전립선암인 방법.
  6. 악성 고칼슘혈증에 걸린 대상자에게 (a) 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민 및 그의 염 중에서 선택된 화합물 적어도 1종 및 (b) 1종 이상의 비스포스포네이트를 함유하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 악성 고칼슘혈증의 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서, (a) 성분의 화합물은 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민의 메실레이트염인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 잇어서, 비스포스포네이트는 알렌드로네이트, 클로드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트, 졸레드로네이트, EB1053 및 YH529, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것인 방법.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 비스포스포네이트는 이반드로네이트인 방법.
  10. 골용해성 골전이증에 걸린 대상자에게 (a) 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄 올아민 및 그의 염 중에서 선택된 화합물 적어도 1종 및 (b) 1종 이상의 비스포스포네이트를 함유하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 골용해성 골전이증의 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서, (a) 성분의 화합물은 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민의 메실레이트염인 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 비스포스포네이트는 알렌드로네이트, 클로드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트, 졸레드로네이트, EB1053 및 YH529, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것인 방법.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 비스포스포네이트는 이반드로네이트인 방법.
  14. Figure 112006084017213-PCT00009
    의 메실레이트염.
  15. (a) 활성제; 및
    (b) 제14항의 메실레이트염
    을 함유하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 활성제는 비스포스포네이트인 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 비스포스포네이트는 알렌드로네이트, 클로드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트, 졸레드로네이트, EB1053 및 YH529, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것인 방법.
  18. 제15항의 조성물을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 활성제의 투여 방법.
  19. 제16항의 조성물을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 비스포스포네이트의 방법.
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