MXPA06011903A - 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octil-dietanolamida y sales de la misma para el suministro de agentes activos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octil-dietanolamida y sales de la misma, composiciones que la contienen, y uno o mas agentes activos, y metodos para administrar los agentes activos con la misma. Los agentes de suministro de la presente invencion son muy adecuados para formar mezclas no covalentes con agentes activos para administracion oral, intracolonica, pulmonar, y otras vias de administracion a animales.

Description

8-(2-HIDROXI-FENOXn-OCTIL-DIETANOLAMINA Y SALES DE LA MISMA PARA EL SUMINISTRO DE AGENTES ACTIVOS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/575,320, presentada el 28 de mayo de 2004, y de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/563,281 , presentada el 16 de abril de 2004. Cada una de estas solicitudes se incorpora a la presente como referencia. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octil-dietanolamína y sales de la misma, composiciones que contienen a la misma y uno o más agentes activos, y métodos para administrar los agentes activos con la misma. Los agentes de suministro de la presente invención son muy adecuados para formar mezclas no covalentes con agentes activos para administración oral, intracolónica, pulmonar, y otras vías de administración a animales. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los medios convencionales para suministrar agentes activos con frecuencia están severamente limitados por las barreras biológicas, químicas, y físicas. Típicamente, estas barreras son impuestas por el medio ambiente a través del cual se presenta el suministro, el medio ambiente del objetivo del suministro, y/o el objetivo mismo. Los agentes biológicamente y químicamente activos son particularmente vulnerables a estas barreras.

En el suministro a animales de agentes farmacológicos y terapéuticos biológicamente activos y químicamente activos, hay barreras impuestas por el cuerpo. Los ejemplos de las barreras físicas son la piel, la bi-capas de lípido y diferentes membranas de órganos que son relativamente impermeables a ciertos agentes activos, pero deben ser atravesadas antes de llegar al objetivo, tal como el sistema circulatorio. Las barreras químicas incluyen, pero no se limitan a, las variaciones de pH en el tracto gastrointestinal (Gl), y las enzimas degradantes. Estas barreras son de un significado particular en el diseño de sistemas de suministro oral. El suministro oral de muchos agentes biológicamente o químicamente activos sería la vía de elección para la administración a animales, si no fuera por las barreras biológicas, químicas, y físicas. Entre los numerosos agentes que típicamente no son susceptibles a la administración oral, están los péptidos biológicamente o químicamente activos, tales como calcitonina e insulina; polisacáridos, y en particular mucopolisacáridos, incluyendo, pero no limitándose a, heparina; heparinoides; antibióticos; y otras sustancias orgánicas. Estos agentes se pueden hacer rápidamente inefectivos o se pueden destruir en el tracto gastrointestinal por la hidrólisis de ácido, las enzimas, y similares. En adición, el tamaño y la estructura de los fármacos macromoleculares, pueden prohibir la absorción. Los métodos anteriores para la administración oral de agentes farmacológicos vulnerables se han apoyado en la co-administración de adyuvantes (por ejemplo, resorcinoles y tensoactivos no iónicos, tales como oleil-éter de polioxietileno y éter de n-hexadecil- polietileno), con el fin de aumentar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, así como en la co-administración de inhibidores enzimáticos (por ejemplo, inhibidores de tripsina pancreática, fluoro-fosfato de di-isopropilo (DFF), y trasilol), con el objeto de inhibir la degradación enzimática. También se han descrito los liposomas como sistemas de suministro de fármacos para insulina y heparina. Sin embargo, se precluye el uso de amplio espectro de estos sistemas de suministro de fármacos debido a que: (1) los sistemas requieren de cantidades tóxicas de adyuvantes o inhibidores; (2) no hay disponibles las cargas de bajo peso molecular adecuadas, es decir, los agentes activos; (3) los sistemas exhiben una pobre estabilidad y una vida de anaquel inadecuada; (4) los sistemas son difíciles de fabricar; (5) los sistemas fracasan para proteger al agente activo (carga); (6) los sistemas alteran adversamente al agente activo; ó (7) los sistemas fracasan para permitir o promover la absorción del agente activo. Se han utilizado microesferas proteinoides para suministrar productos farmacéuticos. Ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,401,516; 5,443,841; y Re. 35,862. En adición, se han utilizado ciertos aminoácidos modificados para suministrar productos farmacéuticos. Ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,629,020; 5,643,957; 5,766,633; 5,776,888; y 5,866,536.

Más recientemente, se ha conjugado un polímero con un aminoácido modificado o un derivado del mismo por medio de un grupo de enlace, para proporcionar agentes de suministro poliméricos. El polímero modificado puede ser cualquier polímero, pero los polímeros preferidos incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol (PEG) y sus derivados. Ver, por ejemplo, la Publicación de Patente Internacional Número WO 00/40203. Las Publicaciones de Patentes Internacionales Números WO 01/32130 y WO 01/32596 dan a conocer compuestos particulares de ácido fenil-amin-carboxílico y compuestos de ácido fenoxi-carboxílico para el suministro de agentes activos. La Publicación Internacional Número WO 00/50386 también da a conocer agentes de suministro de amina. La Solicitud Internacional Número PCT/US02/36552, presentada el 13 de noviembre de 2002, publicada como la Solicitud Internacional Número WO 03/045306, y sus solicitudes de prioridad, es decir, la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/350,488, presentada el 13 de noviembre de 2001, y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/357,288, presentada el 15 de febrero de 2002, dan a conocer compuestos de fenoxi-amina, y composiciones para suministrar agentes activos. Cada una de las solicitudes anteriores se incorpora a la presente como referencia. Recientemente, algunos artículos han discutido el uso de ciertos bisfosfonatos para el tratamiento de diferentes enfermedades m alig n as . Ver, por ejem plo , B rown y colaboradores , Endocr. Relat. Cáncer, 2004 1 1 (2) :207-24) ; Major Oncologist. 2002 7:481 -491 ; Tripathy y colaboradores, Ann. Oncol. 2004 (5) :743-50; Coleman , Oncologist. 2000 5:463-470; Boissíer y colaboradores , Cáncer Res. , 2000 60:2949-2954; y Jantunen , Eur. J. Haematol. 2002 69(5-6) :257- 64, todos los cuales se incorporan a la presente como referencia. Sin embargo , todavía existe una necesidad de sistemas de suministro simples y económicos que se preparan fácilmente y que puedan suministrar un amplio número de agentes activos mediante diferentes vías. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos y composiciones que facilitan el suministro de agentes activos. Los compuestos de suministro de agentes de la presente invención incluyen los que tienen la sig uiente fórmula: 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octil-dietanolam ina ("HPOD") Com puesto 1 y sales de los mismos. Un compuesto de suministro de agentes preferido es la sal de mesílato del compuesto 1 . También se pueden utilizar mezclas de estos compuestos de suministro de agentes. La invención también proporciona una composición , tal como una composición farmacéutica, la cual comprende cuando menos uno de los compuestos de suministro de agentes de la fórmula anterior, y cuando menos un agente activo. Estas composiciones suministran los agentes activos a los sistemas biológicos seleccionados en una mayor o mejor biodisponibilidad del agente activo, comparándose con la administración del agente activo sin el compuesto de suministro de agentes. También se proporcionan formas de dosificación unitaria que comprenden las composiciones. La unidad de dosificación puede estar en la forma de un líquido o de un sólido, tal como una tableta, cápsula, o partícula, incluyendo un polvo o pastilla. Otra modalidad es un método para administrar un agente activo a un animal, en particular un animal que necesite del agente activo, mediante la administración de una composición que comprende cuando menos uno de los compuestos de suministro de agentes anteriores, y el agente activo al animal. Las vías de administración preferidas incluyen las vías oral e intracolónica. Todavía otra modalidad es un método para el tratamiento de una enfermedad, o para lograr un efecto fisiológico deseado en un animal que lo necesite, mediante la administración de una cantidad efectiva de la composición de la presente invención. Todavía otra modalidad es un método para la preparación de una composición de la presente invención, mediante la mezcla de cuando menos un compuesto de suministro de agentes de la fórmula anterior, y cuando menos un agente activo. También se pueden utilizar mezclas de agentes activos con 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octil- dietanolamina. Todavía otra modalidad es un método para el tratamiento de osteoporosis y/o enfermedad de Paget en un animal (por ejemplo, una persona u otro mamífero) que lo necesite, mediante la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de suministro de agentes de la presente invención y un bisfosfonato. Un agente de suministro preferido de la presente invención es la sal de mesilato del compuesto 1. Los bisfosfonatos preferidos incluyen, pero no se limitan a, alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, zoledronato, EB1053, e YH529. Un bisfosfonato más preferido es el ibandronato. Todavía otra modalidad es un método para inhibir los osteoclastos en un animal (por ejemplo, una persona u otro mamífero) que lo necesite, mediante la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de suministro de agentes de la presente invención y un bisfosfonato. Un agente de suministro preferido de la presente invención es la sal de mesilato del compuesto 1. Los bisfosfonatos preferidos incluyen, pero no se limitan a, alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, zoledronato, EB1053, e YH529. Un bisfosfonato más preferido es el ¡bandronato.

Todavía otra modalidad es un método para el tratamiento de una enfermedad maligna en un animal (por ejemplo, una persona u otro mamífero) que lo necesite, mediante la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) cuando menos un compuesto seleccionado a partir de 8-(2- hidroxi-fenoxi)-octil-dietanolamina y sales de la misma, y (b) uno o más bisfosfonatos. La enfermedad maligna de preferencia se selecciona a partir de cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer endometrial, cáncer del pulmón de células pequeñas y que no es de células pequeñas, cáncer de ovario, cáncer cervical, leucemia mieloide, leucemia linfocítica, linfoma, tumores hepáticos, carcinoma de tiroides medular, mieloma múltiple, y melanoma-retinoblastoma, y sarcomas del tejido blando y del hueso, es decir, neoplasmas que expresan los receptores de vitamina D. De acuerdo con una modalidad, el bisfosfonato es ibandronato. Todavía otra modalidad es un método para el tratamiento de hipercalcemia de malignidad en un animal (por ejemplo, una persona u otro mamífero) que lo necesite, mediante la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica, la cual comprende: (a) cuando menos un compuesto seleccionado a partir de 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octil-dietanolamina y sales de la misma, y (b) uno o más bisfosfonatos. De acuerdo con una modalidad, el bisfosfonato es ibandronato. Todavía otra modalidad es un método para el tratamiento de metástasis óseas osteolíticas en un animal (por ejemplo, una persona u otro mam ífero) que lo necesite, mediante la administración de una cantidad efectiva de una composición que comprende: (a) cuando menos un compuesto seleccionado de 8-(2-hidroxi-fenoxi)- octil-dietanolam ina y sales de la misma, y (b) uno o más bisfosfonatos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 ilustra la concentración media de ibandronato en orina en seguida de la administración de ibandronato solo (- •* -) o con cualquiera de cuatro agentes de suministro (SNAC (-»-), FSAA (- A-), mesilato de HPOD (-x-), y SNAD (-*-)). La Figura 2 ilustra la concentración predicha de ¡bandronato en seguida de la administración de ibandronato solo (-* -) o con cualquiera de cuatro agentes de suministro (SNAC (-•-), FSAA (- A-), mesilato de HPOD (-x-), y SNAD (-*-)). DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término "HPOD", como se utiliza en la presente (a menos que se indique de otra manera), se refiere a 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octil-dietanolamina y sales de la misma. El término "agente de suministro", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos de fenoxi-amina de la presente invención , incluyendo sus formas polimórficas cristalinas. Una "cantidad efectiva de fármaco" es una cantidad del agente activo (por ejemplo, heparina) que es efectiva para tratar o prevenir una condición en un organismo vivo al que se administre durante algún período de tiempo, por ejemplo, proporciona un efecto terapéutico durante un intervalo de dosificación deseado. Las dosis efectivas variarán, como es reconocido por los expertos en este campo, dependiendo de la vía de administración, del uso de excipiente, y de la posibilidad de co-uso con otros agentes para el tratamiento de una condición. El término "tratar", "tratamiento", o "tratado", se refiere a la administración de un agente activo con el propósito de curar, sanar, aliviar, liberar, alterar, remediar, aminorar, mejorar, o afectar una condición (por ejemplo, una enfermedad), los síntomas de la condición, o la predisposición hacia la condición. Una "cantidad efectiva de agente de suministro" es una cantidad del agente de suministro que promueve la absorción de una cantidad deseada del agente activo por cualquier vía de administración (tal como aquéllas discutidas en esta solicitud, incluyendo, pero no limitándose a, la vía oral (por ejemplo, a través de una membrana biológica en el tracto gastrointestinal), nasal, pulmonar, dérmica, vaginal, y/u ocular). Como se utiliza en la presente, el término "aproximadamente" significa dentro del 10 por ciento de un valor dado, de preferencia dentro del 5 por ciento, y más preferiblemente dentro del 1 por ciento de un valor dado. De una manera alternativa, el término "aproximadamente" significa que un valor puede caer dentro de un rango de error científicamente aceptable para ese tipo de valor, el cual dependerá de la calidad que pueda tener una medición dadas las herram ientas disponibles. Compuestos de Agentes de Suministro Los compuestos de agentes de suministro pueden estar en la forma de la base libre o de sales de los mismos. Las sales adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales orgánicas e inorgánicas, por ejemplo amonio, sal de acetato, sal de citrato, haluro (de preferencia clorhidrato), hídróxido, sulfato, nitrato, fosfato, alcoxilo, perclorato, tetrafluoroborato, carboxilato, mesilato, fumarato, malonato, succinato, tartrato, acetato, gluconato, y maleato. Las sales preferidas incluyen, pero no se limitan a, las sales de citrato y mesilato. Las sales también pueden ser solvatos, incluyendo solvatos de etanol, e hidratos. Las sales de los compuestos de agentes de suministro de la presente invención se pueden preparar mediante métodos conocidos en la materia. Por ejemplo, las sales de citrato y las sales de mesilato se pueden preparar en etanol, tolueno, y ácido cítrico. El compuesto de agentes de suministro se puede purificar mediante recrístalización o mediante fraccionamiento sobre uno o más soportes cromatográficos sólidos, solos o enlazados en fila. Los sistemas de solventes de recristalización adecuados incluyen, pero no se limitan a, etanol, agua, heptano, acetato de etilo, acetonitrilo, acetona, metanol, y tetrahidrofurano (THF), y mezclas de los mismos. El fraccionamiento se puede llevar a cabo sobre un soporte cromatográfico adecuado, tal como alúmina, utilizando mezclas de metanol/propanol normal como la fase móvil; cromatografía de fase inversa utilizando mezclas de ácido trifluoro-acético/acetonitrilo como la fase móvil; y cromatografía de intercambio de iones utilizando agua o un regulador apropiado como la fase móvil. Cuando se lleva a cabo la cromatografía de intercambio de aniones, se emplea de preferencia un gradiente de cloruro de sodio de 0 a 500 mM. El agente de suministro puede contener un polímero conjugado con él, por ejemplo como se describe en la Publicación Internacional Número WO 03/045331, la cual se incorpora a la presente como referencia. Por ejemplo, el agente de suministro puede contener un polímero conjugado con él mediante un grupo de enlace seleccionado a partir de -NHC(O)NH-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OOC, -COO-, -NHC(O)O-, -OC(O)NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2NHC(O)O-, -OC(O)NH.CH2-, -CH2NHCOCH2O-,-OCH2C(O)NHCH2-,-NHC(O)CH2O-, -OCH2C(O)NH-, -NH-, -O-, y enlace de carbono-carbono, con la condición de que el agente de suministro polimérico no sea un polipéptido o un poli-aminoácido. El polímero puede ser cualquier polímero, incluyendo, pero no limitándose a, copolímeros alternados, copolímeros de bloques, y copolímeros aleatorios, los cuales sean seguros para utilizarse en mamíferos. Los polímeros preferidos incluyen, pero no se limitan a, polietileno; poliacrilatos; polimetacrilatos; poli-(oxi-etíleno); poli-(propileno); polipropilenglicol; poli-etilenglícol (PEG); y derivados de los mismos y combinaciones de los mismos. El peso molecular del polímero típicamente está en el intervalo de aproximadamente 1 00 a aproximadamente 200, 000 dáltones. El peso molecular del polímero de preferencia está en el intervalo de aproximadamente 200 a aproxim adam ente 1 0, 000 dáltones . En una m odalidad, el peso molecu la r del pol ím ero está en el intervalo de aproxim adam ente 200 a aproxim ad amente 600 d áltones , y m ás preferi blem ente está en el intervalo de aproxim adamente 300 a a proxim adam ente 550 dáltones. Agentes Activos Los agentes activos adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen los agentes biológicamente activos y los agentes químicamente activos, incluyendo, pero no limitándose a, plaguicidas, agentes farmacológicos, y agentes terapéuticos. Los agentes activos adecuados incluyen aq uéllos que se hagan menos efectivos, inefectivos, o que se destruyan en el tracto gastrointestinal por la hidrólisis de ácido, las enzimas, y similares. También se incluyen como agentes activos adecuados los agentes macromoleculares cuyas características fisicoq uímicas, tales como tamaño, estructura, o carga; prohiban o impidan la absorción cuando se dosifiquen oralmente. Por ejemplo, los agentes biológicamente o químicamente activos adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, proteínas; polipéptidos; péptidos; hormonas; polisacáridos, y en particular mezclas de muco-polisacáridos; carbohidratos; lípidos; moléculas orgánicas polares pequeñas (es decir, moléculas orgánicas polares que tengan un peso molecular de 500 dáltones o menos); otros compuestos orgánicos; y en particular compuestos que por sí mismos no pasen (o que pasen solamente una fracción de la dosis administrada) a través de la mucosa gastrointestinal, y/o que sean susceptibles a la disociación química por los ácidos y las enzimas del tracto gastrointestinal; o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos adicionales incluyen, pero no se limitan a, los siguientes, incluyendo las fuentes sintéticas, naturales, o recombinantes de los mismos: hormonas de crecimiento, incluyendo hormonas de crecimiento humanas (hGH), hormonas de crecimiento humanas recombinantes (rhGH), hormonas de crecimiento bovinas, y hormonas de crecimiento porcinas; hormonas liberadoras de hormona de crecimiento; factor de liberación de hormona de crecimiento, interferones, incluyendo a (por ejemplo interferón alfacon-1 (disponible como Infergen® en InterMune Inc. de Brisbane, CA)), ß, y ?; interleucina-1 ; interleucina-2; insulina, incluyendo porcina, bovina, humana, y humana recombinante, que tenga opcionalmente contra-iones, incluyendo zinc, sodio, calcio, y amonio; factor de crecimiento tipo insulina, incluyendo lgF-1; heparina, incluyendo la heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitínas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, y heparina de ultra-bajo peso molecular; calcitonina, incluyendo de salmón, de anguila, porcina, y humana; eritropoietina; factor natriurético auricular; antígenos; anticuerpos monoclonales; somatostatina; inhibidores de proteasa; adrenocorticotropina, hormona liberadora de gonadotropina; oxitocina; hormona liberadora de hormona luteinizante hormona estimulante de folículos, glucocerebrosidasa; trombopoietina; filgrastima; prostaglandinas; ciclosporina; vasopresina; cromolin-sodio (cromoglicato de sodio o de disodio); vancomicina; desferrioxamina (DFO); hormona paratiroides (PTH), incluyendo sus fragmentos; agentes contra la migraña, tales como BIBN-4096BS y otros antagonistas de proteínas relacionadas con el gen de calcitonina; péptido tipo glucagon-1 (GLP-1); antimicrobianos, incluyendo antibióticos, agentes antibacterianos y anti-fúngicos; vitaminas; análogos, fragmentos, mimétícos, o derivados modificados con poli-etilenglícol (PEG) de estos compuestos; o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos no limitantes de los antibióticos incluyen los de acción gram-positiva, bacteriocidas, lipopeptídicos, y antibióticos peptídicos cíclicos, tales como daptomicina y análogos de la misma. Los. agentes activos adicionales incluyen amilina y antagonista de amilina, así como el péptido PYY y los agonistas del péptido PYY, incluyendo, pero no limitándose a, el péptido PYY [3-36]. Los agentes activos de la presente invención incluyen además bisfosfonatos. Los bisfosfonatos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronatq, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, zoledronato, EB1053, e YH1529.

Sistemas de Suministro La composición de la presente invención comprende uno o más compuestos de agentes de suministro de la presente invención, y uno o más agentes activos. En una modalidad , uno o más de los compuestos de agentes de suministro, o sales de estos compuestos, o poli-aminoácidos o péptidos de los cuales estos compuestos o sales forman una o más de las unidades de los mismos, se pueden utilizar como un agente de suministro mediante su mezcla con el agente activo antes de la administración, para formar una composición para administración. Las composiciones para administración pueden estar en la forma de un líquido. El medio de solución puede ser agua (por ejemplo, para la calcitonína de salmón, hormona paratiroides, y eritropoietína), propilenglicol acuoso al 25 por ciento (por ejemplo, para la heparina), y regulador de fosfato (por ejemplo, para rhGH). Otros vehículos de dosificación incluyen polietilenglicol. Las soluciones de dosificación se pueden preparar mediante la mezcla de una solución del compuesto de agente de suministro con una solución del agente activo, justo antes de la administración. De una manera alternativa, se puede mezclar una solución del compuesto de agente de suministro (o agente activo) con la forma sólida del agente activo (o compuesto de agente de suministro). El compuesto de agente de suministro y el agente activo también se pueden mezclar como polvos secos. El compuesto de agente de suministro y el agente activo también se pueden mezclar durante el proceso de fabricación. Las soluciones de dosificación opcionalmente pueden contener aditivos, tales como sales reguladoras de fosfato, ácido cítrico, glicoles, u otros agentes de dispersión. Se pueden incorporar aditivos estabilizantes en la solución, de preferencia en una concentración en el intervalo de entre aproximadamente el 0.1 y el 20 por ciento (peso/volumen). Las composiciones para administración pueden estar alternativamente en la forma de un sólido, tal como una tableta, cápsula, o partícula, tal como un polvo o pastilla. Las formas de dosificación sólidas se pueden preparar mediante la mezcla de la forma sólida del compuesto con la forma sólida del agente activo. De una manera alternativa, se puede obtener un sólido a partir de una solución del compuesto y el agente activo, mediante métodos conocidos en la técnica, tales como secado por congelación (liofilización), precipitación, cristalización, y dispersión sólida. Las composiciones para administración de la presente invención también pueden incluir uno o más inhibidores de enzimas. Estos inhibidores de enzimas incluyen, pero no se limitan a, compuestos tales como actinona y epiactinonina y sus derivados. Otros inhibidores de enzimas incluyen, pero no se limitan a, aprotinina (Trasilol) e inhibidor de Bowman-Birk. La cantidad de agente activo utilizada en una composición para administración de la presente invención, es una cantidad efectiva para llevar a cabo el propósito del agente activo particular para la indicación objetiva. La cantidad de agente activo en las composiciones típicamente es una cantidad farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente, o químicamente efectiva. Sin embargo, la cantidad puede ser menor que la cantidad cuando se utiliza la composición en una forma de dosificación unitaria, debido a que la forma de dosificación unitaria puede contener una pluralidad de composiciones de compuesto de agente de suministro/agente activo, o puede contener una cantidad farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente, o químicamente efectiva dividida. Entonces se puede administrar la cantidad efectiva total en unidades acumulativas que contengan, en total, una cantidad efectiva del agente activo. La cantidad total de agente activo que se debe utilizar puede ser determinada mediante métodos conocidos por los expertos en este campo. Sin embargo, debido a que las composiciones de la invención pueden suministrar los agentes activos de una manera más eficiente que las composiciones que contienen al agente activo solo, se pueden administrar al sujeto cantidades más bajas de los agentes biológicamente o químicamente activos que aquéllas utilizadas en las formas de dosificación unitaria o sistemas de suministro anteriores, mientras que todavía se alcanzan los mismos niveles en sangre y/o efectos terapéuticos. Los compuestos de agentes de suministro dados a conocer actualmente facilitan el suministro de los agentes biológicamente y químicamente activos, . en particular en los sistemas orales, intranasales, sublinguales, intraduodenales, subcutáneos, bucales, intracolónicos, rectales, vaginales, mucosos, pulmonares, transdérmicos, intradérmicos, párenterales, intravenosos, intramusculares, y oculares, así como atraviesan la barrera hematoencefálica. Las formas de dosificación unitaria también pueden incluir cualquiera o una combinación de excipientes, diluyentes, desintegrantes-, lubricantes, plastificantes, colorantes, saborizantes, agentes para enmascarar el sabor, azúcares, edulcorantes, sales, y vehículos de dosificación, incluyendo, pero no limitándose a, agua, 1 ,2-propano-diol, etanol, aceite de olivo, o cualquier combinación de los mismos. Los compuestos y las composiciones de la presente invención son útiles para administrar agentes biológicamente o químicamente activos a cualesquiera animales, incluyendo, pero no limitándose a, aves, tales como pollos; mamíferos, tales como roedores, vacas, cerdos, perros, gatos, primates, y en particular seres humanos; e insectos. El sistema es particularmente conveniente para suministrar los agentes químicamente o biológicamente activos que de otra manera serían destruidos o se harían menor efectivos por las condiciones encontradas antes de que el agente activo alcance su zona objetiva (es decir, el área en donde se vaya a liberar el agente activo de la composición de suministro), y dentro del cuerpo del animal al que se administren. En particular, los compuestos y las composiciones de la presente invención son útiles para administrar oralmente los agentes activos, en especial aquéllos que ordinariamente no se puedan suministrar oralmente, o aquéllos para los cuales se desee un mejor suministro. Las composiciones que comprenden a los compuestos y agentes activos tienen utilidad en el suministro de agentes activos a los sistemas biológicos seleccionados, y en una mayor o mejor biodisponibilidad del agente activo, comparándose con la administración del agente activo sin el agente de suministro. El suministro se puede mejorar mediante el suministro de más agente activo durante un período de tiempo, o en el suministro del agente activo en un período de tiempo particular (tal como para efectuar un suministro más rápido o demorado), o en el suministro del agente activo en un tiempo específico, o durante un período de tiempo (tal como el suministro sostenido). Otra modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad, o para lograr un efecto fisiológico deseado, tal como aquéllos enlistados en la tabla que se encuentra más adelante, en un animal, mediante la administración de la composición de la presente invención. De preferencia, se administra una cantidad efectiva de la composición para el tratamiento o la prevención de la enfermedad deseada, o para lograr el efecto fisiológico deseado. Las indicaciones específicas para los agentes activos se pueden encontrar en la Physicians' Desk Reference (54a Edición, 2000, Medical Economics Com pany, Inc. , M ontvale, NJ) y (58a Edición, 2004, Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ), las cuales se incorporan a la presente como referencia. Las indicaciones específicas para los agentes activos tam bién se pueden encontrar en Fauci, A. S. y colaboradores, Harrison's Principies of Interna! Medicine (14a Edición, 1998, McGraw-Hill Health Professíons División, Nueva York). Los agentes activos de la tabla que se encuentra más adelante incluyen sus análogos, fragmentos, miméticos, y derivados modificados por poli-etilenglicol, y se pueden administrar con 8-(2-hidroxí-fenoxi)-octil-dietanoIamína, para mejorar la biodisponibilidad del agente activo, comparándose con la administración del agente activo solo.

Enfermedad y Efecto Agente Activo Fisiológico Amílina y agonistas de amilina. Obesidad.

Adrenocorticotropina. Colesterol alto (para bajar el colesterol).

Antígenos. Infección.

Anti-microbíanos, incluyendo Infección, incluyendo infección agentes antibióticos, anti- bacteriana gram-positiva. bacterianos, y anti-fúngicos; los ejemplos no limitantes de los antibióticos incluyen los de Enfermedad y Efecto Agente Activo Fisiológico acción gram-positíva, bacteriocídas, lipopeptídicos, y antibióticos peptídícos cíclicos, tales como daptomícina y análogos de la misma.

Agentes contra la migraña, Migrañas. tales como BIBN4096BS y otros antagonistas de proteínas relacionadas con el gen de calcitonina, sumatriptano, succinato.

Antivirales, incluyendo Infecciones virales. aciclovir, valaciclovir.

Factor natriurético auricular. Vasodilatación.

Argatrobano. Profilaxis y tratamiento de trombosis en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina ("HIT"), así como una terapia con anticoagulante en los pacientes que tengan o que Enfermedad y Efecto Agente Activo Fisiológico estén en riesgo de trombocítopenia inducida por heparina, que se sometan a intervención coronaria percutánea ("PCI"). El argatrobano también es útil para tratar embolia trombótica e isquémica.

Bisfosfonatos, incluyendo Osteoporosis; enfermedad de alendronato, clodronato, Paget; inhibe los osteoclastos y etidronato, ibandronato, promueve la actividad incadronato, minodronato, osteoblástica; tratar y/o prevenir nerídronato, olpadronato, la pérdida de densidad mineral pamidronato, risedronato, ósea (bmd); cáncer de mama, tiludronato, zoledronato, incluyendo como terapia EB1053, e YH529. adyuvante para cáncer de mama en la primera etapa; cáncer de próstata; cáncer testicular, cáncer de colon, cáncer pancreático; cáncer endometrial, cáncer del pulmón de células pequeñas y que no Enfermedad y Efecto Agente Activo Fisiológico es de células pequeñas; cáncer de ovario; cáncer cervical; leucemia mieloíde; leucemia linfocítíca; linfoma; tumores hepáticos; carcinoma de tiroides medular; mieloma múltiple; melan orna- retí noblastoma; sarcomas del tejido blando y del hueso; hipercalcemia, incluyendo hipercalcemia asociada con malignidad; metástasis óseas osteolíticas y tumores de hueso; prevención de complicaciones óseas relacionadas con osteólísis maligna; lesiones osteolítícas de mieloma múltiple, displasia fibrosa; osteogénesis imperfecta pediátrica; hipercalcemia; malignidades uretrales (tracto urinario) , síndrome de distrofia simpática refleja, dolor de Enfermedad y Efecto Agente Activo Fisiológico espalda agudo después de fractura por aplastamiento vertebral, enfermedad inflamatoria crónica de articulaciones, enfermedad ósea renal, calcificaciones extróseas, analgésico, intoxicación por vitamina D, osificaciones periarticulares.

BIBN4096BS-(1 -piperídin- Anti-migraña; antagonista de carboxamida, N-[2-[[5-amino-1 péptido relacionado con el gen [[4-(4-pi.rídinil)-1 -piperazínil)- de calcitonina. carbonil]-pentíl]-amino]-1 -[(3,5-dibromo-4-hidroxi-feniI)-metil]-2-oxo-etil]-4-(1 ,4-díhidro-2-oxo-3-(2HO-quinazolinilo)-[R-(R*,S*)]-) Calcitonina, incluyendo de Osteoporosís; enfermedades del salmón, de anguila, porcina, y hueso; dolor de hueso; humana. analgésico (incluyendo dolor asociado con osteoporosis o cáncer).

Enfermedad y Efecto Agente Activo Fisiológico Colequistoquinina (CCK) y Obesidad. agonistas de CCK, incluyendo CCK-8.

Cromolin-sodio (cromoglicato Asma; alergias. de sodio o de disodio).

CPHPC Reducción de los depósitos amíloides y amiloídosis sistémica con frecuencia (pero no siempre) en relación con la enfermedad de Alzheimer, diabetes tipo ll , y otras enfermedades basadas en amiloides.

Ciclosporina. Rechazo de trasplante.

Desferrioxamina (DFO). Sobrecarga de hierro.

Eritropoietina. Anemia.

Exedina y agonistas de Diabetes; obesidad. exedina, incluyendo exendina-3, exendina-4.

Filgrastima. Reducir la infección en los Enfermedad y Efecto Agente Activo Fisiológico pacientes de quimioterapia.

Hormona estimulante de Regular la función reproductora. folículos (recombínante y natural).

Nitrato de galio Osteoporosis; enfermedad de Paget; inhibe los osteoclastos; promueve la actividad osteoblástica, hipercalcemia, incluyendo hipercalcemía relacionada con cáncer, malignidades uretrales (tracto urinario); anti-tumores, cánceres, incluyendo cánceres uretral y de vejiga; linfoma; malignidades (incluyendo cáncer de vejiga); leucemia; manejo de metástasis óseas (y dolor asociado); mieloma múltiple; atenuar la respuesta inmune, incluyendo rechazos de trasplante alogeneico; alterar el metabolismo del hierro; Enfermedad y Efecto Agente Activo Fisiológico promover la migración celular; reparación de heridas, para atenuar o tratar los procesos infecciosos de las especies de mycobacterium, incluyendo, pero no limitándose a, mycobacterium tuberculosis, y complejo de mycobacterium avium.

Glucagon. Mejorar el control glicémico (por ejemplo, tratamiento de hipoglicemia y control de reacciones hipoglicémicas), obesidad; un auxiliar de diagnóstico en el examen radiológico del estómago, duodeno, intestino delgado, y colon; tratamiento de envenenamiento agudo con agentes cardiovasculares, incluyendo, pero no limitándose a, bloqueadores del canal de Enfermedad y Efecto Agente Activo Fisiológico calcio, bloqueadores beta.

Péptido tipo glucagon-1 (GLP- Diabetes; obesidad. 1 ), glucagon, y péptido tipo glucagon-2 (GLP-2).

Glucocerebrosídasa. Enfermedad de Gaucher (para metabolizar la lipoproteína).

Hormona liberadora de Disfunción de ovulación (para gonadotropina. estimular la ovulación).

Factor de liberación de Trastornos del crecimiento. hormona de crecimiento.

Hormonas liberadoras de Trastornos del crecimiento. hormona de crecimiento.

Hormonas de crecimiento, Trastornos del crecimiento; incluyendo hormonas de crecimiento humanas (hGH), hormonas de crecimiento humanas recombinantes (rhGH), hormonas de crecimiento bovinas, y hormonas de crecimiento porcinas.

Enfermedad y Efecto Agente Activo Fisiológico Heparina, incluyendo heparina Trombosis; prevención de la no fraccionada, heparinoides, coagulación sanguínea. dermatanos, condroitínas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra-bajo peso molecular, y heparinas sintéticas, incluyendo Fondiparinux.

Insulina, incluyendo porcina, Diabetes; síndrome de bovina, humana, y humana resistencia a la insulina. recombinante, teniendo opcionalmente contra-iones, incluyendo zinc, sodio, calcio, y amonio.

Factor de crecimiento tipo Diabetes. insulina, incluyendo 1GF-1.

Interferones, incluyendo a (por Infección viral, incluyendo ejemplo, interferón Alfacon-1 cáncer crónico y esclerosis (disponible como I nfergen® en múltiple. Intermune, Inc. de Brisbane, Enfermedad y Efecto Agente Activo Fisiológico incluyendo PTH 1 -34 y PTH 1 38.

Péptído YY (PYY), incluyendo Obesidad; diabetes; trastornos agonistas de PYY, fragmento en el comer; síndrome de 3-36. resistencia a la insulina.

Inhibidores de dipeptidil- Diabetes; mejorar el control peptidasa IV (DPP-4). glicémico (por ejemplo, tratamiento de hipoglicemía), obesidad.

Prostaglandínas. Hipertensión.

Inhibidores de proteasa. SIDA.

Somatostatina. Úlcera hemorrágica; gastritis erosiva; hemorragia variceal; diarrea; acromegalia; adenomas de pituitaria secretora de TSH; tumores pancreáticos secretores; síndrome carcinoide; reducir la oftalmopatía asociada con tiroídes/proctosis; reducir edema macular/retinopatía.

Por ejemplo, una modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento de un paciente que tenga o que sea susceptible a diabetes, mediante la administración de insulina y cuando menos uno de los compuestos de agentes activos de la presente invención. Se pueden utilizar otros agentes activos, incluyendo los estipulados a manera de ejemplo no limitante en la tabla anterior, en conjunto con los agentes de suministro de la presente invención. En seguida de la administración, el agente activo presente en la composición o en la forma de dosificación unitaria se absorbe en la circulación. La biodisponibilidad del agente se puede evaluar fácilmente midiendo un actividad farmacológica conocida en la sangre, por ejemplo un aumento en el tiempo de coagulación sanguínea causado por la heparina, o una disminución en los niveles de calcio circulantes causada por la calcitonina. De una manera alternativa, se pueden medir directamente los niveles circulantes del agente activo mismo. Una modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento de un animal (por ejemplo, una persona (hombre o mujer) u otro mamífero) que lo necesite, que sufra de osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis en las mujeres post-menopáusicas), mediante la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprenda uno o más compuestos de agentes de suministro de la presente invención, y uno o más bisfosfonatos. De preferencia, la composición farmacéutica que contiene bisfosfonato se administra oralmente. Los ejemplos de los bisfosfonatos adecuados incluyen, pero no se limitan a, alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, zoledronato, EB1053, e YH529. Un bisfosfonato preferido es el ibandronato. De conformidad con una modalidad, la dosis diaria del bisfosfonato para el tratamiento de osteoporosis está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 50 miligramos al día en dosis individuales o divididas. De acuerdo con otra modalidad, la dosis diaria para el tratamiento de osteoporosis está en el intervalo de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 20 miligramos/día, o de aproximadamente 2.5 miligramos a 10 miligramos/día. Otra modalidad, es un método para el tratamiento de un animal (por ejemplo, una persona (hombre o mujer) u otro mamífero) que lo necesite, que sufra de una enfermedad maligna, tal como cáncer de mama, de próstata, testicular, o de colon, u otros neoplasmas, tales como cáncer pancreático, cáncer endometrial, cáncer del pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas (incluyendo los tipos escamoso, de adenocarcinoma, y de células grandes), células escamosas de los cánceres de cabeza y cuello, ovario, y cervical, leucemia mieloide y linfocítica, linfoma, tumores hepáticos, carcinoma de tiroides medular, mieloma múltiple, melanoma-retinoblastoma, y sarcomas del tejido blando y del hueso, es decir, neoplasmas que expresen los receptores de vitamina D, mediante la administración de una cantidad efectiva de la composición farmacéutica que contiene bisfosfonato anteriormente mencionada. Por ejemplo, la composición farmacéutica que contiene bisfosfonato se puede administrar para tratar una enfermedad maligna, tal como cáncer de mama o de próstata. Todavía otra modalidad es un método para el tratamiento de hipercalcemia de malignidad ("HCM"), incluyendo HCM osteolítica (HCM con metástasis óseas), o bien HCM humoral (HCM sin involucramiento esquelético) en un animal (por ejemplo, una persona (hombre o mujer) u otro mamífero) que lo necesite, mediante ia administración de una cantidad efectiva de la composición farmacéutica que contiene bisfosfonato anteriormente mencionada a un paciente que lo necesite. Por ejemplo, la composición farmacéutica que contiene bisfosfonato se puede administrar para tratar HCM en un paciente que tenga cáncer de mama o de próstata. Todavía otra modalidad es un método para el tratamiento de metástasis óseas osteolíticas en un animal (por ejemplo, una persona (hombre o mujer) u otro mamífero) que lo necesite, mediante la administración de una cantidad efectiva de la composición farmacéutica que contiene bisfosfonato anteriormente mencionada. Por ejemplo, la composición farmacéutica que contiene bisfosfonato se puede administrar para tratar metástasis óseas osteolíticas en un paciente que tenga cáncer de mama o de próstata. Todavía otra modalidad es un método para el tratamiento de mieloma múltiple en un animal (por ejemplo, una persona (hombre o mujer) u otro mamífero) que lo necesite, mediante la administración de una cantidad efectiva de la composición farmacéutica que contiene bisfosfonato. anteriormente mencionada. Todavía otra modalidad es un método para el tratamiento de lesiones osteolíticas en un animal (por ejemplo, una persona (hombre o mujer) u otro mamífero) que sufra de mieloma múltiple, mediante la administración de una cantidad efectiva de la composición farmacéutica que contiene bisfosfonato anteriormente mencionada. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas que contienen bisfosfonato se pueden administrar para reducir los incidentes de lesiones osteolíticas asociadas con mieloma múltiple, reduciendo de esta manera el dolor del paciente y la presentación de fracturas espontáneas. La cantidad de bisfosfonato que se va a utilizar para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades y/o efectos fisiológicos discutidos anteriormente, se puede determinar mediante métodos conocidos por los expertos en la materia. Sin embargo, debido a que las composiciones de la invención pueden suministrar los bisfosfonatos de una manera más eficiente que las composiciones sin el compuesto de agente de suministro de la presente invención, se pueden administrar al sujeto cantidades más bajas del bisfosfonato que aquéllas utilizadas en las formas de dosificación unitaria o sistemas de suministro anteriores, mientras que todavía se alcanzan los mismos niveles en sangre y/o efectos terapéuticos. De conformidad con una modalidad, la dosis diaria de bisfosfonato para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades malignas anteriormente mencionadas, o para una condición asociada con las mismas (por ejemplo, hipercalcemia de malignidad y metástasis óseas osteolíticas), está en el intervalo de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos al día, en dosis individuales o divididas. De conformidad con otra modalidad, la dosis. diaria de bisfosfonato está en el intervalo de aproximadamente 5 miligramos a aproximadamente 75 miligramos/día, y más preferiblemente de aproximadamente 10 miligramos a 50 m iligramos/día. En todos los métodos descritos anteriormente, la composición farmacéutica que contiene bisfosfonato de preferencia se adm inistra oralmente. Composiciones Farmacéuticas. La composición farmacéutica de preferencia está en forma sólida, y se puede formar en una forma de dosificación sólida. La forma de dosificación sólida puede ser una cápsula, tableta, o partícula, tal como un polvo o pastilla. El polvo puede estar en la forma de un paquete que se mezcle con un líquido y se administre. La forma de dosificación sólida puede ser un sistema de suministro tópico, tal como un ungüento, crema, o un semi-sólido. La forma de dosificación sólida contemplada puede incluir un sistema de liberación sostenida o de liberación controlada. De preferencia, la forma de dosificación sólida es para administración oral. El polvo se puede empacar en cápsulas, o se puede comprimir en tabletas, se puede utilizar en forma de polvo, o se puede incorporar en un ungüento, crema, o en un semí-sólido. Los métodos para formar las formas de dosificación sólida son bien conocidos en este campo. La cantidad de agente de suministro en la forma de dosificación sólida es una cantidad efectiva de suministro, y se puede determinar para cualquier compuesto particular o agente biológicamente o químicamente activo mediante los métodos conocidos por los expertos en la materia. En una modalidad, la proporción en peso de la 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octil-dietanolamina:activo está en el rango de aproximadamente 1:5 ó 5:1 a aproximadamente 300:1. De una manera más específica, la proporción de la 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octíl- dietanolamina:activo puede estar en el rango de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 200:1, o de 50:1 a aproximadamente 150:1. La cantidad de 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octil-d¡etanolamina utilizada variará de acuerdo con el agente activo y con la indicación particular para la cual se administre el agente activo. Para las modalidades en donde el agente activo es ibandronato, la proporción de la 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octil- dietanolamina:ibandronato puede estar en el intervalo de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 300:1, o de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 200:1, ó de 50:1 a aproximadamente 150:1. En seguida de la administración, se absorbe en la circulación el agente activo en la forma de dosificación unitaria. La biodisponibilidad del agente activo se evalúa fácilmente midiendo una actividad farmacológica conocida en sangre, por ejemplo, un aumento en el tiempo de coagulación sanguínea causado por la heparina, o una disminución en los niveles de calcio circulantes causada por la calcitonina. De una manera alternativa, se pueden medir directamente los niveles circulantes del agente activo mismo. La forma de dosificación sólida puede incluir aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como excipientes, vehículos, diluyentes, estabilizantes, plastificantes, aglutinantes, derrapantes, desintegrantes, agentes de volumen, lubricantes, plastificantes, colorantes, formadores de película, agentes saborizantes, conservadores, vehículos de dosificación, tensoactivos, y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores. De preferencia, estos aditivos son aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como los descritos en Remington's. The Science and Practice of Pharmacv. (Gennaro, A. R., editor, 19a Edición, 1995, Mack Pub. Co.), el cual se incorpora a la presente como referencia. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero .no se limitan a, almidón, gelatina, azúcares (tales como sacarosa, melasas, y lactosa), dihidrato de fosfato de calcio dibásico, gomas naturales y sintéticas (tales como acacia), alginato de sodio, carboxi-metil-celulosa, metil-celulosa, polivinil-pirrolidona, poli-etilenglicol, etilcelulosa, y ceras. Los derrapantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, talco, y dióxido de silicio (sílice) (por ejemplo, sílice vaporizada y dióxido de silicio coloidal). Los desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones, glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, arcillas, celulosas (tales como celulosa purificada, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio), alginatos, almidones de maíz pregelatinizados, y gomas (tales como gomas de ágar, guar, semilla de algarrobo, karaya, pectina, y tragacanto). Un desintegrante preferido es el glicolato de almidón de sodio. Los agentes de volumen adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones (tales como almidón de arroz), celulosa microcristalina, lactosa (por ejemplo, monohidrato de lactosa), sacarosa, dextrosa, manitol, sulfato de calcio, sulfato de dicalcio, y sulfato de tricalcio. Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido esteárico, estearatos (tales como estearato de calcio y estearato de magnesio), talco, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, fumarato de sodio, cloruro de sodio, poli-etilenglicol, semilla de algodón hidrogenada, y aceites de ricino. Los tensoactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, lauril-sulfato de sodio, lecitina de soya hidroxilada, polisorbatos, y copolímeros de bloques de óxido de propileno y óxido de etileno. DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los siguientes Ejemplos ilustran la invención sin limitación. Todas las partes se dan en peso, a menos que se indique de otra manera. Los análisis de resonancia magnética nuclear de protones (1H RMN) para los compuestos enlistados más adelante, se condujeron en un espectrómetro Bruker de 300 MHz, utilizando sulfóxido de dimetilo (DMSO-d6) como el solvente, a menos que se indique de otra manera. Ejemplo 1 : Preparación de los Compuestos. 1a: Preparación del ácido libre de 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octil-dietanolamina. Se preparó el ácido libre de 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octil-dietanolamina como sigue. El ácido libre de HPOD (es decir, 8-(2- hidroxi-fenoxi)-octil-dietanolamina) se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 1 de la Publicación Internacional Número WO 00/59863, la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad, utilizando los materiales de partida apropiados. El ácido libre se preparó mediante la preparación de una solución de 27.5 mililitros (31.4 gramos, 157 milimoles) de 2- benciloxi-fenol, 80.0 mililitros (118.82 gramos, 434 milimoles) de 1,8- dibromo-octano, y 100 mililitros de etanol, y se trató con 23.18 gramos (168 milimoles) de carbonato de potasio, y se calentó a reflujo durante 5.5 horas. La mezcla de reacción enfriada se agitó durante 20 horas a 25°C, se filtró, y se concentró. El residuo se diluyó con 100 mililitros de 2:1 de hexanos/acetato de etilo, y se decoloró con carbón. La solución se concentró. Este residuo se purificó mediante destilación Kugelrohr para remover el exceso de dibromuro a 98°C y a una presión de 0.5 mm. El bromuro aislado anteriormente (4.32 gramos, 11.0 milimoles) y 2.80 mililitros (3.07 gramos, 29.2 milimoles) de dietanolamina, se disolvieron en 30 mililitros de tetrahidrofurano, y se trataron con 5 mililitros de trietil-amina. Esta solución se calentó a reflujo durante 3 días. La pasta acuosa resultante se enfrió a 25°C, se agitó a 25°C durante 20 horas, y se trató con 20 mililitros de hidróxido de sodio acuoso 2N. Esta mezcla se diluyó con 20 mililitros de acetato de etilo. Las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (30 mililitros, tres veces) y salmuera (30 mililitros, una vez), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró.

Los 3.98 gramos del bencil-éter aislado anteriormente, se disolvieron en 20 mililitros de etanol y 20 mililitros de acetato de etilo, se trataron con 0.22 gramos de paladio al 1 0 por ciento sobre carbón, y se colocaron bajo 4.06 kg/cm2 de hidrógeno en un agitador Parr. Se consumieron aproximadamente 1 .4 kg/cm2 de hidrógeno durante 20 horas. El catalizador se removió mediante filtración a través de un cojín de Celite. El filtrado se concentró y se colocó al vacío durante 20 horas. 1 b: Preparación del mesilato de 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octil- dietanolamina. El ácido libre de HPOD (es decir, 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octil-dietanolamína) se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 1 de la Publicación Internacional Número WO 00/59863, la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad, utilizando los materiales de partida apropiados. Una solución de 27.5 mililitros (31 .4 gramos, 157 milimoles) de 2-benciloxi-fenol, 80.0 mililitros (1 18.82 gramos, 434 milimoles) de 1 ,8-dibromo-octano, y 100 mililitros de etanol, se trató con 23.18 gramos (168 milimoles) de carbonato de potasio, y se calentó a reflujo durante 5.5 horas. La mezcla de reacción enfriada se agitó durante 20 horas a 25°C, se filtró, y se concentró. El residuo se diluyó con 100 mililitros de 2: 1 de hexanos/acetato de etilo, y se decoloró con carbón. La solución se concentró. Este residuo se purificó mediante destilación Kugelrohr para remover el exceso de dibromuro a 98°C y a una presión de 0.5 mm.

El bromuro aislado anteriormente (4.32 gramos, 11.0 milimoles) y 2.80 mililitros (3.07 gramos, 29.2 milimoles) de dietanolamina, se disolvieron en 30 mililitros de tetrahidrofurano, y se trataron con 5 mililitros de trietil-amina. Esta solución se calentó a reflujo durante 3 días. La pasta acuosa resultante se enfrió a 25°C, se agitó a 25°C durante 20 horas, y se trató con 20 mililitros de hidróxido de sodio acuoso 2N. Esta mezcla se diluyó con 20 mililitros de acetato de etilo. Las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (30 mililitros, tres veces) y salmuera (30 mililitros, una vez), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. Los 3.98 gramos del bencil-éter aislado anteriormente, se disolvieron en 20 mililitros de etanol y 20 mililitros de acetato de etilo, se trataron con 0.22 gramos de paladio al 10 por ciento sobre carbón, y se colocaron bajo 4.06 kg/cm2 de hidrógeno en un agitador Parr. Se consumieron aproximadamente 1.4 kg/cm2 de hidrógeno durante 20 horas. El catalizador se removió mediante filtración a través de un cojín de Celite. El filtrado se concentró y se colocó al vacío durante 20 horas. Una solución de 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octíl-dietanolam¡na (13.38 gramos, 41.1 mílimoles, aislada como se describe anteriormente) y 40 mililitros de metil-terbutil-éter, se trató con 2.60 mililitros (3.85 gramos, 40.1 milimoles) de ácido metansulfónico. El sólido resultante se aisló mediante filtración para dar 14.00 gramos del mesilato de 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octil-díetanol-amonio. Karl Físher: 1.71 por ciento de agua; análisis de combustión (con agua): %C: 53.21 (calculado), 52.79 (encontrado); %H: 8.42 (calculado), 9.40 (encontrado); %N: 3.27 (calculado), 3.02 (encontrado). Análisis de 1H RMN: (d6-DMSO): d 12.4, bs, 1H (COOH); d 8.88, bs, 1H (ArOH); d 6.82, dd, 1H (arilo H); d 6.71, td, 1H (arílo H); d 6.66, m, 2H (arilo H); d 4.88, bs, 2H (OH); d 3.86, t, 2H, (CH2 a para ArO); d 3.68, t, 4H, (CH2 a para OH); d 3.17, m, 4H, (CH2 a para N); d 3.08, m, 2H, (CH2 a para N); d 2.27, s, 3H, (CH3SO3); d 1.62, m, 2H (CH2 en cadena); d 1.25, m, 8H (CH2 en cadena). 13C RMN (d6-DMSO): 146.88, 146.84, 120.90, 119.12, 115.63, 113.75, 68.20, 55.19, 54.44, 53.06, 28.76, 28.56, 28.46, 25.91, 25.35, 22.77. Ejemplo 2: Absorción Oral de Ibandronato Compendio Se llevaron a cabo estudios de absorción oral en ratas, para evaluar el suministro del bisfosfonato, Ibandronato, cuando se coadministra con un compuesto de agente de suministro de la presente invención. A las ratas Sprague-Dawley se les administró ibandronato solo o en combinación con un compuesto de agente de suministro, mediante intubación oral. Se recolectaron muestras de orina hasta 16 horas después de la dosificación para las cuantifícaciones del ibandronato. Los datos muestran que se alcanzaron niveles sustancialmente más altos de ibandronato por la vía de administración oral en seguida de la co-administración con el compuesto de agente de suministro de la presente invención, que cuando se administró el ibandronato oralmente solo. La formulación que contenía la sal de mesilato de 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octil- dietanolam ina dio como resultado niveles de concentración en orina de ibandronato 5.7 veces más altos, y una dosis cinco veces más baja que la del ibandronato solo. Materiales y Métodos Dosificación y Soluciones de Dosificación Se rastrearon cuatro agentes de suministro, N-[8-(2-hidroxi- benzoil)-amino]-caprilato monosódico ("SNAC"), ácido 8-(5-fluoro- saliciloil)-amino-caprílico ("FSAA"), mesilato de 8-(2-hidroxi-fenoxi)- octíl-dietanolamina (mesilato de "HPOD"), y ácido N-(10-[2-hidroxi- benzoil]-amíno)-decanoico monosódico ("SNAD"), con el fin de evaluar su capacidad para suministrar el ibandronato en una sola dosis oral en ratas Sprague-Dawley machos (n = 12/grupo de dosis). Los animales se pusieron en ayunas durante la noche (de 16 a 24 horas). Se regresó el alimento a los animales 4 horas después de la dosificación por una duración de 2 horas. Se proporcionó agua al gusto. Las soluciones se dosificación se hicieron frescas en el día de la dosificación. Se prepararon soluciones de vehículo en agua estéril en una concentración de 200 miligramos/mililitro, y se ajustó el pH en solución en un intervalo de 5.5 a 7.5. El ¡bandronato se suministró como un polvo a granel de F. Hoffmann-La Roche (Nutley, N. J.). El ibandronato se preparó en suero regulado con fosfato (pH de 7.4) en una concentración de suministro de 5 ó 15 miligramos/mililitro, y se agregó a la solución de vehículo apropiada antes de la administración. El volumen de dosis para el ibandronato solo y para las soluciones de ibandronato/agente de suministro, fue de 1 mililitro/kilogramo. Cada mitad de un grupo se dosificó subsecuentemente con dos dosis diferentes utilizando un diseño cruzado. En el Día 1, se trataron 6 ratas por grupo con la dosis más baja, y las otras 6 ratas recibieron la dosis más alta. Después de un período de eliminación de 3 días, las 6 ratas previamente tratadas con la dosis baja recibieron entonces la dosis alta, y los animales previamente dosificados con la dosis alta recibieron entonces la dosis baja. Después de cada dosificación, los animales se alojaron en jaulas de metabolismo durante 16 horas para la recolección de orina. El régimen de dosificación se resume en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1 Recolección de Muestras Se recolectó la orina durante 1 6 horas después de la dosificación , de los animales alojados en las jaulas de metabolismo. Los recipientes de muestras se mantuvieron sobre hielo húmedo por la duración de la recolección . En seguida del período de recolección , las muestras de orina se almacenaron a -20°C . Métodos Bioanalíticos Se determinaron los niveles de ibandronato en orina de las ratas tratadas utilizando un método de GC/MS, con un intervalo de calibración estándar de 0 a 2,000 nanogramos/mililitro, y un límite de cuantificación (LOQ) de 2.5 nanogramos/milílitro. Las muestras de control de calidad (QC) se prepararon frescas diariamente, y se analizaron con las muestras de las ratas tratadas. Las concentraciones de las muestras de control de calidad fueron de 7.5, 400, y 1 ,600 nanogramos/mílilitro. Análisis Estadístico La cantidad de ibandronato excretada en la orina es la respuesta a la dosis, y se g ráfico como una línea recta contra la dosis de ¡bandronato (se asumió la relación lineal de respuesta a la dosis). La potencia relativa de las cuatro formulaciones de ibandronato que contenían al agente de suministro se calculó contra las formulaciones de control (sin agente de suministro) , utilizando una prueba-t de Student. Resultados y Discusión Los datos de concentración medía de iband ronato en orina se muestran en la Figura 1. Los resultados también se resumen en la siguiente Tabla 2. La Figura 2 refleja las concentraciones predichas de ibandronato en orina después del tratamiento con ibandronato o con ibandronato/agente de suministro, asumiendo una respuesta a la dosis lineal. Los datos graficados en la Figura 2 están extrapolados a partir de los datos medios presentados en la Figura 1. Tabla 2 Descubrimiento estadísticamente significativo (p < 0.05) del presente ejemplo FSAA+lbandronato 3113.8 0.001' 7.3 NS (3 mg/kg) Mesilato de 2451.3 0.005* 5.7 NS HPOD+lbandronato (1 mg/kg) Mesilato de 6837.5 0.000002* 16 0.039* 1.0 HPOD+lbandronato (3 mg/kg) SNAD+lbandronato 353.5 NS Iban> (1 mg/kg) SNAD+lbandronato 2101.5 0.006* 4.9 Iban> (3 mg/kg) La presente invención no debe limitarse en su alcance por las modalidades específicas descritas en la presente. En realidad, llegarán a ser aparentes diferentes modificaciones de la invención en adición a las descritas en la presente, para los expertos en la técnica, a partir de la descripción anterior y de las figuras acompañantes. Se pretende que estas modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. A través de toda esta solicitud se citan patentes, solicitudes de patentes, publicaciones, descripciones de productos, y protocolos, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos.

Claims (19)

REIVI NDICACIONES

1 . U n método para el tratamiento de una enfermedad maligna en una persona que lo necesite, el cual comprende administrar a la persona una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) cuando menos un compuesto seleccionado a partir de 8-(2-hídroxi-fenoxi)-octil-dietanolamína y sales del mismo, y (b) uno o más bisfosfonatos, en donde la enfermedad malig na se selecciona a partir de cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer de colon , cáncer pancreático, cáncer endometrial, cáncer de pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas, cáncer de ovario, cáncer cervical , leucemia mieloide, leucemia linfocítíca, linfoma , tumores hepáticos, carcinoma de tiroides med ular, mieloma múltiple, melanoma-retinoblastoma, y sarcomas del tejido blando y del h ueso.

2. El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto en el componente (a) es una sal de mesilato de 8-(2-hidroxi-fenox¡)-octi l-d ietan olamina.

3. El método de la reivindicación 1 ó 2, en donde el bisfosfonato se selecciona a partir de alendronato, clodronato, etidronato, ¡bandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, zoledronato, EB1 053, YH529, o una mezcla de los mismos.

4. El método de la reivindicación 1 ó 2, en donde el bisfosfonato es ibandronato.

5. El método de la reivindicación 1, en donde la enfermedad maligna es cáncer de mama o de próstata.

6. Un método para el tratamiento de hipercalcemia de malignidad en una persona que lo necesite, el cual comprende administrar a la persona una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) cuando menos un compuesto seleccionado a partir de 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octil-dietanolamina y sales del mismo, y (b) uno o más bisfosfonatos.

7. El método de la reivindicación 6, en donde el compuesto en el componente (a) es una sal de mesilato de 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octil-dietanolamina.

8. El método de la reivindicación 6 ó 7, en donde el bisfosfonato se selecciona a partir de alendronato, clodronato, etidronato, ¡bandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, zoledronato, EB1053, YH529, o una mezcla de los mismos.

9. El método de la reivindicación 6 ó 7, en donde el bisfosfonato es ibandronato.

10. Un método para el tratamiento de metástasis óseas osteolíticas en una persona que lo necesite, el cual comprende administrar a la persona una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) cuando menos un compuesto seleccionado a partir de 8-(2-hidroxi-fenoxi)-octil-dietanolamina y sales del mismo, y (b) uno o más bisfosfonatos.

11. El método de la reivindicación 10, en donde el compuesto en el componente (a) es una sal de mesilato de 8-(2-hidroxi-fenoxi)- octil-dietanolamina.

12. El método de la reivindicación 10 u 11, en donde el bisfosfonáto se selecciona a partir de alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, zoledronato, EB1053, YH529, o una mezcla de los mismos.

13. El método de la reivindicación 10 u 11, en donde el bisfosfonato es ibandronato.

14. La sal de mesilato de:

15. Una composición que comprende: (a) un agente activo; y (b) la sal de mesilato de la reivindicación 14.

16. La composición de la reivindicación 15, en donde el agente activo es un bisfosfonato.

17. La composición de la reivindicación 15, en donde el bisfosfonato se selecciona a partir de alendronato, clodronato,-etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, zoledronato, EB1053, YH529, o una mezcla de los mismos.

18. Un método para administrar un agente activo, el cual comprende administrar la composición de la reivindicación 15.

19. Un método para administrar un bisfosfonato, el cual comprende administrar la composición de la reivindicación 16.