MXPA06013295A - Formulaciones de aciclovir. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una formulacion de aciclovir que tiene biodisponibilidad mejorada que da como resultado mejor eficacia y/o que requiere menos administracion frecuente.

Description

FORMULACIONES DE ACICLOVIR La presente solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/573,003, presentada el 19 de mayo de 2004, la cual está incorporada a la presente invención como referencia. Campo de la Invención La presente invención se refiere a una formulación de aciclovir que tiene biodisponibilidad mejorada, que da como resultado una eficacia mejorada y/o que requiere menos administración frecuente. Antecedentes de Ir Invención El (9-((2-hidroxietoxi)metil)guan¡na) de aciclovir, es un antiviral que inhibe los viruses de herpes humano, incluyendo herpes simple tipos 1 (HSV-1) y 2 (HSV-2), varicela zoster, virus de Epstein-Barr y citomegalovírus (CMV). La actividad inhibidora de aciclovir es altamente selectiva para estos viruses. O'Brien and Campoli-Ríchards, Drugs, 37:233-309 (1989). La composición química de aciclovír se reporta en la Publicación de Shaffer y Asociados (J. Med. Chem. 14:367 (1971)), Patente Norteamericana No. 4,199,574, y en la Especificación de Patente del Reino Unido No. 1,523,865, las cuales todas están incorporadas a la presente invención como referencia. Aciclovir ha demostrado ser un potente agente antiviral, particularmente contra viruses de herpes. Shaffer y Asociados, Nature 272:583-585 (1978). Aciclovir también ha demostrado suprimir en forma efectiva enfermedades vi rales recientemente adquiridas o reactivadas, tales como herpes simple genital , herpes, y varicela-zoster, así como infecciones de varicela-zoster agudas. Balfour, J . Med . Vírology, S 1 : 74-81 ( 1 993). La morbididad y la mortalidad procedente de la enfermedad viral , se han reducido mediante profilaxis pre y post-operatoria con terapia de aciclovir oral a largo plazo (más de 6 meses). Prentice y Asociados, Lancet 343:749-753 ( 1 994). La terapia concurrente de aciclovir y AZT (azidotimidína) ha prolongado u n año la supervivencia de los pacientes con SI DA, cuando la terapia de aciclovír ha comenzado en el momento del diagnóstico. Stein y Asociados, Ann . I ntern. Med . 121 : 1 00- 1 08 ( 1 994). Además, la terapia de aciclovir para enfermedad de varicela-zoster aguda red uce la fiebre, dolor crónico y el progreso de las erupciones y acelera la sanación cutánea . Otros usos incluyen , pero no se limitan a , infecciones de herpes simple mucocutáneas, oculares y sistémicas (HSV), incluyendo en individuos infectados con virus de in munodeficiencia humana (VI H ). También ha sido útil para tratar encefalitis por HSV, infecciones HSV neonatales y herpes genital (terapia de primer episodio, recu rrente y de supresión para infecciones recurrentes). Además, el aciclovir es una terapia efectiva para infecciones de varícela-zoster, herpes zoster (herpes, zoster), infecciones de citomegalovirus, infecciones y padeci mientos asociados con virus de Epstein-Barr, y los estados del Centro para el Control de la Enfermedad , ya que aciclovir oral se puede utilizar en mujeres embarazadas. Estos y otros usos se encuentran en la Publicación de AHFS Drug Information, American Society of Health System Pharmacists, Bethesda, MD, 2005, la cual está incorporada a la presente invención como referencia. Aciclovir, es comercializada normalmente como cápsulas, tabletas y suspensión para administración oral. El aciclovir administrado en forma oral es absorbido lentamente y en forma irregular con del 15 al 30% de biodisponibilidad. Barnhart (ed.) Physicians' Desk Reference, Oradell, N. J.: Medical Economics Data (1994). Alrededor de la mitad de la dosis de la formulación comercializada normalmente, es recuperada en las heces fecales. Schaeffer y Asociados, Nature, 272:583-585 (1978). La falla para responder a terapia de aciclovir puede surgir de una dosis inadecuada (frecuencia de dosis o dosis diaria total); el no cumplimiento por parte del paciente; mala absorción en el intestino; o cepas virales resistentes. Mindel, J. Med. Vírology, S1:39-44 (1993). La necesidad de agentes antivirales orales absorbidos fácilmente, ha sido identificada como imperativa para el tratamiento de enfermedades virales para ambas poblaciones de pacientes, ya que el tratamiento IV a largo plazo es restrictivo y es difícil el cumplimiento con las formulaciones de aciclovir oral disponibles normalmente. Katlama, J. Med. Virology S1:128-133 (1993). Una preparación de aciclovir para suministro oral que permita una menor dosificación y administración menos frecuente, podría facilitar el cumplimiento.

Se han realizado intentos previos para mejorar el suministro oral de aciclovir. La Patente Norteamericana No. 5,629,01 6, la cual está incorporada a la presente invención como referencia , describe tabletas dispersibles en ag ua que contienen aciclovir, q ue facilitan la ingestión de dosis grandes (por ejem plo hasta 800 mg ) de aciclovir. Sin embargo, las tabletas, no mejoran la biodisponibilidad del aciclovir. La Patente Norteamericana No . 5 , 883, 1 03 , describe un sistema de microemulsión para el suministro oral de aciclovir. El sistema incluye una emulsión de agua en aceite con aciclovir disperso en gotas de fase acuosa. Las gotas tienen un tamaño de gota promedio de 20 a 40 nanómetros y se dispersan de manera uniforme en la fase de aceite continua. Aunque se han realizado intentos previos para mejorar el suministro y biodisponibílidad de aciclovi r, estos intentos han tenido un éxito limitado. Por consiguiente, existe la necesidad de formulaciones orales de aciclovír que tengan biodisponíbilidad incrementada . Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona u na com posición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende (a) al menos un compuesto del agente de su ministro y (b) aciclovir o una sal , éster, o profármaco del mismo. Preferentemente, la composición incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de acíclovir y el compuesto del agente de suministro. La composición de la presente invención facilita el sumi nistro aciclovir e incrementa su biodisponibilidad en comparación con la ad ministración sin el compuesto del agente de suministro. La composición está particularmente bien adaptada para ad ministración oral. Preferentemente, la composición proporciona biodisponibilidad (por ejemplo, AUC) substancialmente equivalente a las formulaciones de aciclovír normales comercializadas como Zovirax® (U . S . FDA N DA No. 1 8828, 1 9909, ó 20089) cuando: ( 1 ) 200, 400 ó 800 mg de aciclovi r se administran cada 4 horas cinco veces al d ía , (2) 400 mg de aciclovir se administran dos veces al día, (3) 200 mg de acíclovir se administran tres veces al día , (4) 200 mg de aciclovir se admi nistran cuatro veces al d ía, o (5) 200 mg de aciclovír se administran ci nco veces al día. Los compuestos del agente de su ministro preferidos incluyen , pero no se limitan a, ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico, ácido N-( 1 0-[2-hidroxibenzoil]amino)decanoico, ácido 4-[(4-cloro-2-hidroxi-benzoil)amino]-butanoico (también conocido como 4-[(2-hídroxi-4-clorobenzoil)amino]butanoato), ácido 8-(N-2-hidroxi-5-clorobenzoil)aminocaprílico, ácido 8-(N-2-hidroxi-4-metoxibenzoil )-amino-caprílico, y sales (por ejem plo , sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos y solvatos e hidratos de los mismos. La sal puede ser, por ejemplo, una sal de sodio , tal como sal monosódica o disódica . En una modalidad , la composición comprende aciclovir o u na sal, éster o profármaco del mismo y al menos un agente de suministro de la siguiente estructura o una sal (por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable) del mismo: 20H Ar- C N R7 C OH Formula A en donde: Ar es fenilo o naftilo; Ar es opcionalmente substituido con uno o más de -OH, halógeno, C-?-C4 alquilo, C-?-C4 alquenilo, C1-C4 alcoxi, ó C1-C4 haloalcoxi; R7 es C -C20 alquilo, C4-C20 alquenilo, fenilo, naftilo, (C?-C10 alquilo) fenilo, (CrCio alquenilo)fenilo, alquilo) naftilo, (C1-C10 alquenilo) naftilo, alquilo), fenilo(C?-C?0 alquenilo), naftilo(C-?-C10 alquilo), ó naftiloíC-i-Cio alquenilo); R8 es hidrógeno, Ci a C alquilo, C2 a C4 alquenilo, Ci a C4 alcoxi, C -C haloalcoxi; R7 es opcionalmente substituido con Ci a C alquilo, C2 a C4 alquenilo, Ci a C4 alcoxi, C?-C4 haloalcoxi, -OH, -SH, -CO2R9, o cualquier combinación de los mismos; R9 es hidrógeno, Ci a C4 alquilo, ó C2 a C alquenilo; y R7 se interrumpe opcionalmente mediante oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos. De acuerdo con una modalidad, los compuestos no se substituyen con un grupo amino en la posición alfa para el grupo de ácido. En otra modalidad, la composición comprende aciclovír o una sal, éster, o profármaco del mismo y al menos un agente de suministro de la siguiente estructura o una sal (por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable) del mismo: en donde: R1, R2, R3, y R4 son independientemente H, -OH, halógeno, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, C1-C alcoxi, -C(O)R8, -NO2, -NR9R10, ó N + R9R10R11(R12)-; R5 es H, -OH, -NO2, halógeno, -CF3, -NR14R15, -N + R 4R?sRi6(Ri3); amida? C1-C12 alcoxi, d-dzalquilo, C2-C?2 alquenilo, carbamato, carbonato, urea, ó -C(O)R18; R5 es opcionalmente substituido con halógeno, -OH, -SH, ó -COOH; R5 es opcionalmente interrumpido mediante O, N, S, ó -C(O)-; R6 es un C?-C12 alquileno, C2-C?2 alquenileno, o arileno; R6 es opcionalmente substituido con un C1-C4 alquilo, C2-C alquenilo, C?-C alcoxi, -OH, -SH, halógeno, -NH2, ó -CO2R8; R6 es opcionalmente interrumpido mediante O ó N; R7 es un enlace o un arileno; R7 es opcionalmente substituido con -OH, halógeno, -C(O)CH3, -NR10R11, ó -N + R10R11R12(R13)-; cada surgimiento de R8 es independientemente H, C1-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, ó -NH2; R9, R10, R11 y R12 independientemente H ó -CrC10 alquilo; R13 es haluro, hidróxído, sulfato, tetrafluoroborato o fosfato; R14, R15, y R16 son independientemente H, CrC10 alquilo, Cr C10 alquilo substituido con -COOH, C2-C?2 alquenilo, C2-C?2 alquenilo substituido con -COOH, ó -C(O)R17; R17 es -OH, C1-C10 alquilo, ó C2-C?2 alquenilo; y R18 es H, d-Ce alquilo, -OH, -NR14R15, ó N + R14R15R16(R13). Opcionalmente, cuando R1, R2, R3, R4, y R5 son H, y R7 es un enlace, entonces R6 no es un C?-C6, Cg ó C-?0 alquilo. Opcionalmente, cuando R1, R2, R3, y R4 son H, R5 es -OH, R7 es un enlace, entonces R6 no es un C1-C3 alquilo. Opcionalmente, cuando al menos uno de R1, R2, R3, y R4 no es H, R5 es -OH, R7 es un enlace, entonces R6 no es C1-C4 alquilo. Opcionalmente, cuando R1, R2, y R3 son H, R4 es -OCH3, R5 es -C(O)CH3, y R6 es un enlace, entonces R7 no es un C3 alquilo. Opcíonalmente, cuando R1, R2, R4, y R5 son H, R3 es -OH, y R7 es un enlace, entonces R6 no es un metilo. Aún en otra modalidad, la composición comprende aciclovír o una sal, éster, o profármaco del mismo y al menos un agente de suministro de la siguiente estructura o una sal (por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable) del mismo: Fórmula C en donde: R\ R2, R3, R4, y R5 son independientemente H , -CN , -OH , -OCH3, o halógeno, al menos uno de R1 , R2, R3, R4, y R5 siendo -CN ; y R6 es un C? -C? 2 alquileno, alquenileno, aríleno, alquil(arileno) o aril(alquileno) lineal o ramificado. De acuerdo con una modalidad , cuando R1 es -CN , R4 es H , ó -CN , y R2, R3, y R5 son H , entonces R6 no es metíleno ((CH2)1 ). También se proporciona una forma de unidad de dosificación (por ejemplo, una forma de unidad de dosificación oral ) que comprende la composición de la presente invención . La forma de unidad de dosificación puede estar en la forma de un líquido o un sólido, tal como una tableta , cápsula o partícula incluyendo un polvo o sobre. Otra modalidad es un método para admi nistrar aciclovir o una sal, éster o profármaco del mismo a un animal (preferentemente un mamífero y más preferentemente u n humano) que necesita del mismo, administrando la composición o forma(s) de unidad de dosificación de la presente invención al ani mal . La ruta preferida de administración es oral. Aún otra modalidad es un método para tratar condiciones o padecimientos originados por u n virus en un animal (preferentemente un mamífero y más preferentemente un h umano) que necesita del mismo, medíante la admi nistración de una cantidad efectiva de la composición o forma(s) de unidad de dosificación de la presente invención al animal . En otras palabras, se ad mi nistra una cantidad efectiva del compuesto del agente de su ministro para facilitar el suministro del aciclovir o una sal , éster o un profármaco del mismo y una cantidad efectiva (por ejemplo, cantidad terapéuticamente efectiva) de aciclovír. Aún otra modalidad es un método para tratar condiciones o padecimientos originados por u n virus en un an imal (preferentemente un mam ífero y más preferentemente un hu mano) administrando al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición y forma(s) de unidad de dosificación de la presente invención . Dichas condiciones y padecimientos, incluyen pero no se limitan a, las originadas por viruses de la familia de herpes, por ejemplo, viruses de herpes simple 1 y 2 (HSV 1 y HSV 2), virus de varicela zoster (VZV), citomegalovirus (CMV), virus de Epsteín-Barr (EBV), y otras infecciones de virus de herpes (por ejemplo, infecciones de virus de herpes felino). Otra modalidad, es un método para tratar i nfecciones de virus, especial mente infecciones de herpes tal como viruses de herpes simple 1 y 2 (HSV 1 , HSV 2), virus de varicela-zoster (VZV), citomegalovírus (CMV), y virus de Epsteín-Barr (EBV), y otras infecciones de virus de herpes (por ejemplo, infecciones de virus de herpes de felino) en un humano o animal no humano, mediante la administración de una cantidad efectiva de la composición o forma de unidad de dosificación de la presente invención. Aún otra modalidad, es un método para tratar condiciones o síntomas clínicos, los cuales son originados por los viruses mencionados anteriormente, incluyendo queratitis herpética, encefalitis herpética, llagas frías e infecciones genitales (originadas por herpes simple), varicela y herpes (originado por varicela-zoster) y neumonía y retínitis-CMV, particularmente en pacientes inmunocomprometídos incluyendo pacientes de trasplante renal y de médula ósea y pacientes con Síndrome de I nmunodeficiencia Adquirida (SI DA), administrando una cantidad efectiva de la composición o forma de unidad de dosificación de la presente invención. El virus de Epstein-Barr (EVB) origina mononucleosis infecciosa, y también está sugerida como el agente causante de cáncer nasofaríngeo, linfoma inmunoblástico, linfoma de Burkit, y leucoplasia peluda. Aún otra modalidad es un método para tratar infecciones virales en un animal (preferentemente un mamífero y más preferentemente un humano) que necesita del mismo, administrando al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición o forma(s) de unidad de dosificación de la presente invención.

Generalmente, las infecciones virales son las que se pueden tratar con aciclovir o una sal , éster, o un profármaco del mismo. Aún otra modalidad es un método para tratamiento agudo de herpes zoster (también conocido como herpes) en un humano que necesita del mismo, administrando (preferentemente en forma oral ) una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de la presente invención . Preferentemente, la composición farmacéutica se administra en forma oral cada 5 o más horas, y menos de cinco veces al d ía. Preferentemente, la composición farmacéutica proporciona biodisponíbilidad (por ejem plo AUC) substancialmente equivalente a las formulaciones de aciclovir normales comercializadas como Zovirax® (U . S . FDA N DA No. 1 8828, 1 9909, ó 20089) cuando se administran 200 mg de aciclovir cada 4 horas cinco veces al d ía. El tratamiento puede continuar de 7 a 1 0 d ías. Aún otra modalidad es un método para tratamiento de episodios iniciales y/o el manejo de episodios recurrentes de herpes genital en un h umano que necesita del mismo, administrando (preferentemente en forma oral) una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de la presente invención . Preferentemente para el tratamiento de herpes genético inicial , la composición farmacéutica (por ejemplo, 400 mg de aciclovir o eq uivalente molar de una sal o profármaco del mismo) se admi nistra cada 5 horas o más, y menos de cinco veces al día. El tratamiento puede continuar durante 1 0 d ías. Preferentemente, la composición farmacéutica proporciona biodisponibilidad (por ejemplo, AUC) substancialmente equivalente a las formulaciones de acíclovir normales comercializadas como Zovirax® (U. S. FDA NDA No. 18828, 19909, ó 20089), cuando se administran 800 mg de aciclovir cada 4 horas cinco veces al día. Preferentemente para terapia supresiva crónica de herpes genital recurrente, la composición se administra una vez al día o en forma menos frecuente. El tratamiento puede continuarse durante hasta 12 meses, seguido de una re-evaluación. Preferentemente, la composición proporciona biodisponibilidad (por ejemplo, AUC) substancialmente equivalente a las formulaciones de aciclovir corrientes comercializadas como Zovirax® (U. S. FDA NDA No. 18828, 19909, ó 20089), cuando: (1) 400 mg de aciclovir se administran dos veces al día, (2) 200 mg de acíclovir se administran tres veces al día, (3) 200 mg de acíclovir se administran cuatro veces al día, o (4) 200 mg de acíclovir se administran cinco veces al día. El tratamiento puede continuar durante hasta 12 meses, seguido de re-evaluación. Aún otra modalidad es un método para tratar varicela en un humano que necesita del mismo, administrando (preferentemente en forma oral) una cantidad efectiva de la composición de la presente invención. Preferentemente la composición (por ejemplo, 80 mg/kg/día de aciclovir o un equivalente molar de la sal o profármaco del mismo) se administra cada 5 o más horas y menos de cuatro veces al día. Para niños (2 años de edad o más), una cantidad de la composición se puede administrar en forma oral para proporcionar la biodisponíbilidad equivalente a 200 mg/kg por dosis cuatro veces al día de las formulaciones de aciclovir normales, comercializadas como Zovirax® (U . S. FDA N DA No. 1 8828, 1 9909, ó 20089). Para adultos o niños con aproximadamente 40 kilogramos de peso, una cantidad de la composición se puede ad ministrar en forma oral para proporcionar la biodisponi bilidad eq uivalente como 800 mg de las formulaciones de aciclovir normales comercializadas como Zovirax® (U . S . FDA N DA No. 1 8828, 1 9909, ó 20089) ad mi nistradas cuatro veces al d ía. Aún otra modalidad , es un método para preparar una composición de la presente invención mezclando al menos un compuesto del agente de suministro y aciclovír o una sal , éster, o profármaco del mismo. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 , es una gráfica de concentraciones de suero (ng/ml + error estándar) de aciclovír versus tiempo después de administración oral con y sin el agente de suministro SNAC ó SNAD a través del procedimiento que se describe en el ejemplo 1 . Las figuras 2, 4, y de la 6 a la 1 0, son gráficas de las concentraciones de suero (ng/ml + error estándar) de aciclovir versus tiempo después de la administración intravenosa u oral con o sin el suministro del agente SNAC y las formulaciones 1 , 3, y de la 5 a la 9 mostradas en la tabla 2, respectivamente, a través del procedimiento descrito en el ejemplo 2.

La figura 3, muestra gráficas de las concentraciones de suero (ng/ml + error estándar) del aciclovi r versus tiempo después de la administración oral de 1 ) 400 mg de aciclovir (sin un agente de suministro) de la formulación 5 (mostrado en la tabla 2) ó (2) 80 mg de aciclovír y 240 mg del agente de suministro SNAC de la formulación 2 (mostrado en la tabla 2 ), respectivamente, a través del procedimiento que se describe en el ejemplo 2. La figura 5, es una gráfica de la concentración de suero (ng/ml + error estándar) del acíclovir versus tiempo después de la administración oral de valaciclovir (si n u n agente de suministro) de la formulación 4 que se muestra en la tabla 2 , respectivamente, a través del procedimiento descrito en el ejemplo 2. Descripción Detallada de la Invención Definiciones El término "hidrato", tal como se utiliza en la presente invención incluye, pero no se limita a, (i) una substancia que contiene agua combinada en forma molecular y (ii) una substancia cristalina que contiene una o más moléculas de agua de cristalización o un material cristalino que contiene agua libre. El término "solvato", tal como se utiliza en la presente invención , incluye, pero no se limita a , u n complejo molecular o iónico de moléculas o iones de un solvente con moléculas o iones del compuesto del agente de suministro o sal del mismo, o un hidrato o solvato del mismo. El térmi no "agente de suministro", se refiere a cualesquiera de los compuestos del agente de suministro aqu í descritos. El término "SNAC" se refiere a la sal monosód ica de ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico, a menos que se indique lo contrarío. A menos que se observe lo contrario, el término "SNAC" se refiere a todas las formas de SNAC , i ncluyendo todas las formas amorfas y polímórficas de SNAC , tal como tri hidrato SNAC, y las que se describen en las Series Norteamericanas Nos. 60/61 9,41 8 y 60/569,476, ambas de las cuales están incorporadas a la presente invención como referencia. El término "trihid rato SNAC", tal como se utiliza en la presente invención , se refiere a u na forma cristalina de SNAC en la cual están asociadas tres moléculas de agua con cada molécula de SNAC. SNAC se puede preparar a través de los procedimientos que se describen en la Patente Norteamericana No. 5,650 , 386 y en las Publicaciones I nternacionales Nos. WO00/461 82 y WO00/59863. El término "SNAD" se refiere a sal monosódica de N-( 1 0-[2-hidroxi-benzoil]-amíno)-decanoico, a menos q ue se indique lo contrario. El término "sal disódica de SNAD" se refiere a la sal dísódica de ácido N-(1 0-[2-hidroxi-benzoil]-ami no)-decanoíco. Una "cantidad efectiva de acíclovir" es una cantidad de acíclovir que es efectiva para tratar o preveni r una condición en u n organismo vivo al cual se administra d urante cierto período de tiempo, por ejemplo, que proporciona un efecto terapéutico durante un intervalo de dosificación deseado. U na "cantidad efectiva del agente de su ministro" es una cantidad del agente de suministro que permite y/o facilita la absorción de la cantidad deseada de aciclovir a través de cualquier ruta de ad ministración (tal como las q ue se describen en esta solicitud , incluyendo pero sin limitarse a , la ruta oral (por ejemplo, a través de una membrana biológica en el tracto gastrointestinal), nasal , pulmonar, dérmica , bucal , vaginal y/o ocular). El término "promedio", cuando precede un valor farmacocinético (por ejemplo, Pico promedio) representa el valor promedio aritmético del valor farmacocinético, a menos que se especifique de otra manera . Tal como se utiliza en la presente invención y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un" , "una", y "el" , "la", incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo la referencia a "una molécula", incluye una o más de dichas moléculas, la referencia a "un reactivo" incluye uno o más de dichos diferentes reactivos, la referencia a "un anticuerpo" incluye uno o más de dichos diferentes anticuerpos, y la referencia a "el método" incl uye la referencia a pasos y métodos equivalentes conocidos por los expertos en la técnica , los cuales pueden ser modificados o substituidos por los métodos aquí descritos. El térmi no "aproximadamente", general mente sig nifica en un 1 0%, preferentemente 5% y más preferentemente 1 % de un valor o rango determinado. Los térmi nos "alquilo" y "alquenilo" tal como se utilizan en la presente invención , incluyen substituyentes de alquilo y alq uenilo lineales y ramificados, respectivamente. La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a ad itivos o composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen normalmente u na reacción alérgica o si milar no deseada, tal como daño gástrico, vértigo, y similares , cuando se administran a un mamífero. Por la frase "condición o padecimiento originado por un virus", se entiende cualquier condición o padecimiento en la que un animal tiene la causal por, complicación por, o es agravado por un virus. Dichas condiciones o padecimientos incl uyen , pero no se limitan a las originadas por viruses de la familia de herpes, por ejemplo, viruses de herpes simple 1 y 2 (HSV 1 , HSV 2), virus de varicela zoster (VZV), citomegalovirus (CMV, virus de Epstein-Barr), y otras infecciones de virus de herpes (por ejemplo, infecciones de virus de herpes felino). Tal como se utiliza en la presente i nvención , el término "tratar" incluye uno o más de los siguientes: (a) detener, retrasar el desencadenamiento (por ejemplo, el período previo a la manifestación cl ínica de un padecimiento) y/o reducir el riesgo de desarrollo o empeoramiento de un padecimiento; (b) liberar o aliviar al menos un síntoma de un padecimiento en un mamífero, incluyendo por ejemplo, hipercalcemia ; o (c) liberar o aliviar la intensidad y/o duración de una manifestación de un padecimiento experi mentado por un mam ífero incluyendo, pero sin limitarse a , aquéllos que responden a un estímulo determinado (por ejemplo , presión , lesión de tejido o temperatura fría). El término "tratar" también i ncl uye prevenir en forma profiláctica , curar, sanar, al iviar, liberar, alterar, remediar, aminorar, mejorar o afectar una condición (por ejemplo una enfermedad), los síntomas de la condición , o la predisposición hacia la condición . Aciclovir El término "aciclovir" se refiere a 9-(2-hidroxietoximetil)guanina. Las sales adecuadas (por ejemplo sales farmacéuticamente aceptables) y esteres de acíclovir se describen en la Patente Norteamericana No. 4, 1 99,574, la cual está incorporada a la presente invención como referencia, e incluyen , pero no se limitan a , aciclovir de sodio y valerato de aciclovir. El aciclovír también forma sales de adición de ácido, tal como con ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, maleico, fumáríco, cítrico, tartárico, láctico y acético. En la Patente Norteamericana No. 4, 1 99 , 574 , la cual está incorporada a la presente invención como referencia , se describe una síntesis de aciclovir. Aciclovír está comercial mente disponible en GlaxoSmithKIine (Research Triangle Park, NC) bajo el nombre comercial ZovíraxM R. Cualquier profármaco que se convierta in vivo a 9-(2-hídroxietoximetil)guanina también puede ser utilizado. El término "profármaco" tal como se utiliza en la presente invención , incluye sales farmacéuticamente aceptables del fármaco. Los profármacos de acíclovir incluyen , purinas substitu idas de la fórmula : o sales de las mismas, en donde: R es hidrógeno, hidroxi , o amino; X es oxígeno o azufre; Y es hidrógeno o hidroxímetilo; y Z es -H , d-Cie alquilo, o -OCOCH (R1 )N H2, en donde R es -CH(CH3)2. Los profármacos de aciclovir adecuados, incluyen pero no se limitan a , los que se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,609,662 , 4,758,572, y 4, 957, 924 , las cuales todas están incorporadas a la presente invención como referencia. U n ejemplo no limitativo de dicho profármaco es éster de 2-[(2-ami no- 1 , 6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]etílo (valacíclovi r) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Valaciclovir está comercialmente disponible como su sal de clorhidrato en GlaxoSmith KIine (Research Triangle Park, NC) bajo la marca comercial ValtrexM R. Las cantidades terapéuticamente efectivas de aciclovír para utilizarse en el tratamiento de todas las condiciones y padecimientos aqu í descritos, es una cantidad suficiente para suprimir o aliviar condiciones asociadas con la i nfección viral . Tal como lo reconocerán los expertos en la técn ica , una cantidad efectiva del agente terapéutico variará con muchos factores incluyendo la potencia del aciclovir o sal , éster o profármacos del mismo, la edad y peso del paciente, y la severidad de la condición o padecimiento que será tratada. De acuerdo con una modalidad , el acíclovir (o u na sal , éster, profármaco del mismo) se ad ministra (por ejemplo, en forma periférica) en una dosis desde aproximadamente 0. 1 hasta aproximadamente 250 mg por ki log ramo de peso corporal del receptor por día (mg/kg/día), de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1 00 mg/kg/d ía , o de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 20 mg/kg/día (con base en el peso de aciclovir). De acuerdo con otra modalidad , la dosis es de aproximadamente 1 0 mg/kg/d ía. La dosis deseada puede ser administrada ya sea como una dosis sola o dividida. El aciclovír y el compuesto del agente de suministro pueden ser administrados por separado o juntos con uno o más de otros agentes activos. Por ejemplo, el aciclovír y el compuesto del agente de suministro se pueden administrar por separado o juntos con compuestos o composiciones que exh i ben actividad antiviral , tal como los compuestos que se utiliza n para tratar infecciones retrovirales (particularmente infecciones por VI H ), por ejemplo, 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT) y/o compuestos o composiciones que exhiben actividad como inhibidores de reductasa de ribonucleótído. Los inhibidores de reductasa de ribonucleótído adecuados incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de reductasa de ribonucleótido de tiocarbono hidrazona, tal como los que se describen en la Patente Norteamericana No. 5,393,883, la cual está incorporada a la presente invención como referencia. Compuestos del agente de suministro El compuesto del agente de suministro puede ser cualquiera de los descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,699,467, 6,663,898, 6,693,208, 6,693,073, 6,693,898, 6,663,887, 6,646,162, 6,642,411 6,627,228, 6,623,731, 6,610,329, 6,558,706, 6,525,020, 6,461,643 6,461,545, 6,440,929, 6,428,780, 6,413,550, 6,399,798, 6,395,774 6,391,303, 6,384,278, 6,375,983, 6,358,504, 6,346,242, 6,344,213 6,331,318, 6,313,088, 6,245,359, 6,242,495, 6,221,367, 6,180,140 6,100,298, 6,100,285, 6,099,856, 6,090,958, 6,084,112, 6,071,510 6,060,513, 6,051,561, 6,051,258, 6,001,347, 5,990,166, 5,989,539 5,976,569, 5,972,387, 5,965,121, 5,962,710, 5,958,451, 5,955,503 5,939,381, 5,935,601, 5,879,681, 5,867,710, 5,866,536, 5,863,944 5,840,340, 5,824,345, 5,820,881, 5,811,127, 5,804,688, 5,792,451 5,776,888, 5,773,647, 5,766,633, 5,750,147, 5,714,167, 5,709,861 5,693,338, 5,667,806, 5,650,386, 5,643,957, 5,629,020, 5,601,846 5,578,323, 5,541,155, 5,540,939, 5,541,410, 5,447,728, 5,443,841 y 5,401,516; las Publicaciones Internacionales Nos. WO94/23767, WO95/11690, WO95/28920, WO95/28838, WO96/10396, WO96/09813, WO96/12473, WO97/36480, WO , WO 2003/057170, WO 2003/045331, WO2003/045306, WO 2003/026582, WO 2002/100338, WO 2002/070438, WO 2002/069937, WO 02/20466, WO 02/19969, WO 02/16309, WO 02/15959, WO 02/02509, WO 01/92206, WO 01/70219, WO 01/51454, WO 01/44199, WO 01/34114, WO 01/32596, WO 01/32130, WO 00/07979, WO 00/06534, WO 00/59863, WO 00/59480, WO 00/50386, WO 00/48589, WO 00/47188, WO 00/46182, WO 00/40203, WO 99/16427, WO 98/50341, WO 98/49135, WO 98/34632, WO 98/25589, WO 98/21951, WO 97/47288, WO 97/31938, WO 97/10197, WO 96/40076, WO 96/40070, WO 96/39835, WO 96/33699, WO 96/30036, WO 96/21464, WO 96/12475, y WO 96/12474; y en las Solicitudes Publicadas Norteamericanas Nos. 20040110839, 20040106825, 20040068013, 20040062773, 20040022856, 20030235612, 20030232085, 20030225300, 20030198658, 20030133953, 20030072740, 20030045579, 20030012817, 20030008900, 20020155993, 20020127202, 20020120009, 20020119910, 20020102286, 20020065255, 20020052422, 20020040061 2002002850, 20020013497, 20020001591, 20010039258, y 20010003001. Cada una de las patentes norteamericanas y solicitudes publicadas norteamericanas e internacionales descritas anteriormente, están incorporadas a la presente invención como referencia. Los ejemplos sin limitación de compuestos de agente de suministro incluyen ácido N-(8-[2-hidroxíbenzoil]-am¡no)capríl¡co, ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]-amíno)-decanoico, ácido 8-(2-hidrox¡- 4-metoxi-benzoilamino)octanoico, ácido 8-(2,6-dihidroxibenzo¡lamino)octanoíco, ácido 8-(2-hidroxi-5-bromobenzoilamino)-octanoico, ácido 8-(2-hidroxi-5-clorobenzoilamino)-octanoico, ácido 8-(2-hidrox¡-5-yodobenzoilamíno)-octanoico, ácido 8-(2-hidrox¡-5-metilbenzoilamino)octanoico, ácido 8-(2-hidrox¡-5-fluorobenzoilamino)octanoíco, ácido 8-(2-hidrox¡-5-metoxibenzoilamino)octanoico, ácido 8-(3-hidroxifenoxi)octanoíco, ácido 8-(4-hidroxifenoxi)octanoico, ácido 6-(2-cianofenoxi)hexanoico, 8-(2-hidroxifenoxi)octil-dietanolamina, 8-(2-hidroxífenoxi)octanoato, 8-(4-hidroxifenoxi)octanoato, ácido 8-(2-hidroxi-4-metoxibenzoílamino)octanoico, ácido 8-(2-hidrox¡-5-metoxibenzoilamino)-octanoico, y sales de los mismos. Las sales preferidas incluyen, pero no se limitan a, sales monosódicas y disódicas. Los compuestos del agente de suministro pueden estar en la forma del ácido carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, tal como sales sódicas, e hidratos y solvatos de los mismos. Las sales pueden ser sales mono o multivalentes, tal como sales monosódicas y sales disódicas. Los compuestos del agente de suministro pueden contener diferentes contra-iones elegidos, por ejemplo, debido a su efecto en la modificación del perfil de disolución del vehículo. Los compuestos del agente de suministro pueden prepararse a través de métodos conocidos en la técnica, tales como los que se describen en las publicaciones antes mencionadas (por ejemplo, Publicaciones I nternacionales Nos. WO 98/34632 , WO 00/07979, WO 01 /441 99, WO 01 /32596, WO 02/20466, y WO 03/045306). SNAC, SNAD y el ácido libre y otras sales del mismo, se pueden preparar a través de métodos conocidos en la técnica , tales como los que se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 5 ,650, 386 y 5,866,536. Las sales de los compuestos del agente de su mi nistro de la presente invención , se pueden preparar a través de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las sales sódicas pueden ser preparadas disolviendo el compuesto del agente de suministro en etanol y agregando hidróxido de sodio acuoso. El compuesto del agente de suministro puede ser purificado mediante recristalización o mediante fraccionado en u no o más soportes cromatográficos sólidos, solos o enlazados en tándem . Los sistemas de solvente de recristalízación adecuados incluyen , pero no se limitan a , acetonitrilo, metanol y tetrahidrofurano. El fraccionado puede llevarse a cabo en un soporte cromatog ráfico adecuado tal como alúmina , utilizando mezclas de metanol/N-propanol como la fase móvil; cromatografía de fase inversa utilizando mezclas de ácido trífluoro-acético/acetonitrilo en la forma de la fase móvil ; y cromatografía de intercambio de iones utilizando ag ua o un regulador adecuado en la forma de la fase móvil . Cuando se lleva a cabo la cromatografía de intercambio de iones, se emplea preferentemente de 5 a 500 mM de gradiente de cloruro de sodio.

Sistemas de sumi nistro La composición de la presente invención comprende uno o más compuestos del agente de suministro de la presente invención y aciclovir. El compuesto del agente de suministro y aciclovir, normalmente se mezclan antes de la ad ministración para formar una composición de administración . Las com posiciones de administración pueden estar en la forma de un l íquido. El medio de solución puede ser agua , 25% de propilenglicol acuoso o regulador de fosfato. Otros vehículos de dosificación incluyen polietilenglicol . Las soluciones de dosificación pueden prepararse mezclando una solución del compuesto del agente de su ministro con una solución del agente activo, justo antes de la administración . Como alternativa, se puede mezclar una solución del compuesto del agente de suministro (o aciclovir) con la forma sólida de aciclovi r (o compuesto del agente de suministro). El compuesto del agente de sumi nistro y el aciclovir también pueden ser mezclados en la forma de polvos secos. El compuesto del agente de sumi nistro y aciclovír tam bién se pueden mezclar en adiciones durante el proceso de fabricación . Las soluciones de dosificación pueden contener opcionalmente aditivos tales como regulador de fosfato, sales, ácido cítrico, glicoles u otros agentes de dispersión . Los aditivos de estabilización pueden ser incorporados en la solución , preferentemente en una concentración que fluctúa desde aproxi madamente 0.1 hasta 20% (p/v). Por ejemplo, las composiciones úti les en la presente invención pueden proporcionarse como composiciones parenterales (por ejemplo, inyección o infusión). De acuerdo con una modalidad , la composición se suspende en un veh ículo acuoso, tal como una solución reguladora isotónica en u n pH desde aproximadamente 3.0 hasta aproximadamente 8.0 Los reguladores adecuados incluyen , pero no se li mitan a, citrato de sodio-ácido cítrico y fosfato de sodio-ácido fosfórico, y reguladores de acetato de sod io/ácido acético. U na forma de preparación de liberación lenta de reposición (depósito), también puede ser utilizada de modo que las cantidades terapéuticamente efectivas de la preparación sean su ministradas en el torrente sanguíneo a través de muchas horas o días después de la inyección o suministro transdérmico. Las composiciones de ad ministración pueden alternativamente estar en la forma de un sólido, tal como una tableta, capsula o partícula, tal como un polvo o sobre. Las formas de dosificación sólida pueden prepararse mezclando la forma sólida del compuesto con la forma sólida de aciclovir. Como alternativa , se puede obtener un sólido de u na solución de compuesto y aciclovi r a través de métodos conocidos en la técnica, tal como secado por congelación (liofilizacíón), precipitación, cristalización y dispersión sólida. Como alternativa, la administración puede ser semi-sólida , en la forma de un gel , pasta, coloide, gelatina, emulsión , suspensión y similares. Las composiciones de ad ministración de la presente invención también pueden incluir uno o más inhibidores de enzimas. Dichos inhibidores de enzimas incluyen , pero no se limitan a , compuestos tales como actinonina o epiactinon ina y derivados de los mismos. Otros inhibidores de enzimas incl uyen , pero no se limitan a, aprotinína (Trasylol) e inhibidor de Bowman-Birk. La cantidad de acíclovir uti l izada en una composición de administración de la presente invención , es una cantidad efectiva para tratar la indicación objetivo. Sin embargo, la cantidad puede ser menor a la cantidad cuando se utiliza la composición en una forma de unidad de dosis debido a que la forma de un idad de dosis puede contener una pluralidad del compuesto del agente de suministro/aciclovir, de modo que las composiciones puedan contener una cantidad efectiva dividida . La cantidad efectiva total puede ser administrada posteriormente en unidades acumulativas que contienen , en total , una cantidad efectiva de aciclovir. Además, los expertos en la técnica reconocerán que una cantidad efectiva de aciclovir variará con muchos factores incluyendo la edad y peso del paciente, la condición física del paciente, así como otros factores. La cantidad total de aciclovír que será utilizada puede determinarse a través de métodos conocidos por los expertos en la técnica. Sin embargo, debido a que las composiciones de la presente invención pueden suministrar aciclovi r en forma más eficiente que las composiciones que contienen aciclovír en menores cantidades que las que se utilizan en las formas de u nidad de dosificación o sistemas de suministro previos, pueden administrarse al sujeto, logrando aún los mismos niveles sangu íneos y/o efectos terapéuticos.

De acuerdo con una modalidad , el aciclovír (o una sal , éster, profármaco del mismo) se administra (por ejemplo, en forma periférica) en una dosis desde aproximadamente 0. 1 hasta aproximadamente 250 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día (mg/kg/d ía), desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1 00 mg/kg/día, o desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 20 mg/kg/día (con base en el peso de aciclovir). De acuerdo con otra modalidad , la dosis es de aproximadamente 1 0 mg/kg/d ía. La dosis deseada puede ser administrada ya sea como una dosis sola o dividida. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que incluyen las cantidades antes mencionadas de aciclovir y al menos un agente de suministro. General mente una cantidad efectiva del agente de suministro que facilita el suministro de acicloví r, es administrada con el aciclovir. De acuerdo con una modalidad , la cantidad de agente de suministro de aciclovír en una base molar fluctúa desde aproximadamente 20: 1 hasta aproximadamente 1 : 1 , desde aproximadamente 1 0: 1 hasta aproximadamente 2 : 1 , ó desde aproximadamente 5: 1 hasta aproximadamente 2: 1 . Los compuestos del agente de su ministro aquí descritos, facilitan el suministro de aciclovi r, particularmente en sistemas intranasales, sublinguales, ¡ntrad uodenales, subcutáneos, bucales, intracolónicos, rectales, vaginales , en mucosa , pul monares, transdérmicos, intradérmicos, parenterales, intraperitoneales, intravenosos, intramusculares y oculares, así como el cruce de la barrera de sangre-cerebro. Las composiciones y formas de unidad de dosificación de la presente invención, se pueden administrar a través de cualquiera de las rutas antes mencionadas. Las formas de unidad de dosificación también incluyen cualquiera o una combinación de excipientes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, plastificantes, colorantes, saborizantes, agentes que cubren el sabor, azúcares, endulzadores, sales y vehículos de dosificación, incluyendo pero sin limitarse a, agua, diol de 1 ,2-propano, etanol, aceite de oliva y cualquier combinación de los mismos. Las composiciones de la presente invención, son útiles para administrar agentes biológica o químicamente activos a cualesquiera animales, incluyendo pero sin limitarse a, aves, tales como pollos; peces, reptiles, mamíferos tales como roedores, vacas, cerdos, perros, gatos, primates, y particularmente humanos, e insectos. Métodos de tratamiento La composición de la presente invención puede tratar cualquier padecimiento el cual se pueda tratar con aciclovir o sus sales (por ejemplo, sodio de acíclovir) o profármacos (por ejemplo, valaciclovir), incluyendo los que se describen en la Publicación Physicians' Desk Reference (58a Edición, 2004, Medical Economice Company, I nc. , Montvale, NJ). Dichos padecimientos incluyen, pero no se limitan a los que se describen anteriormente o en las patentes u otras publicaciones anteriores. Los ejemplos no limitativos son: (1) virus de herpes simple 1 (HSV 1), (2) virus de herpes simple 2 (HSV 2), (3) virus de varicela-zoster (VZV), (4) citomegalovirus (CMV), (5) virus de Epstein-Barr (EBV), (6) otras infecciones por virus de herpes (por ejemplo infecciones por virus de herpes felino), (7) caratitis herpética, (8) encefalitis herpética, (9) llagas frías e infecciones genitales (originadas por herpes simple), (10) chicken pox, (11) herpes (originado por varicela-zoster), (12) neumonía y retinitis-CMV, particularmente en pacientes inmunocomprometidos incluyendo pacientes con transplante renal y de médula ósea y pacientes con Síndrome de Inmunodefíciencia Adquirida (SIDA), (13) virus de Epstein-Barr mononucleosis infecciosa originada por virus de Epstein-Barr (EVB), cáncer nasofaríngeo, linfoma inmunoblástico, linfoma de Burkítt y leucoplasia peluda, (14) herpes zoster, y (15) episodios inicíales y/o el manejo de episodios recurrentes de herpes genital. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitación . Todas las partes se determinan por peso a menos que se indique lo contrario. Eiemplo 1 - Su ministro oral sólido de aciclovir en ratas La dosis de aciclovir utilizada fue de 25 mg/kg de peso corporal . La dosis del agente de su ministro fue de ya sea 50 ó 75 mg/kg de peso corporal. Se combinaron aproximadamente 6.25 mg/kg de aciclovir con ya sea 1 2.5 ó 1 8.75 mg/tableta (50 y 75 mg/kg , respectivamente) del compuesto de agente de suministro . El perforador superior, perforador inferior y el troquel de una prensa de pellet manual Carver 4350 con un modelo de forma Caplet vendido por Natoli Engíneering Company, Inc. , se trataron con estearato de magnesio (0.1 %). aproximadamente 6.25 mg (aciclovir solo), 1 8.75 mg (aciclovir + 50 mg/kg de compuesto de agente de su ministro), ó 25 mg (aciclovír + 75 mg/kg del compuesto de agente de su ministro) de polvo mezclado se alimentó en el troquel y se elaboró una tableta con forma de minicuenta a una presión de aproxi madamente 1 000 PSI bar. Las formas de dosificación sólida resultantes fueron de 2.65 mm de diámetro y aproximadamente 8.40 m m de longitud para las tabletas de 25 mg , 6.3 mm de longitud para las tabletas de 1 8.75 mg , y 2.1 mm de longitud para las tabletas de 6.25 mg . Se dejaron en ayuno d urante la noche ratas macho Sprague Dawley (-250 g) y posteriormente se anestesiaron med iante técnica de inhalación de CO2 estándar du rante aproximadamente 1 0 segundos, dando como resultado u n estado anestesiado durante menos de 1 minuto. Se utilizó un tubo de dosis oral . El tubo de dosificación fue insertado en el hocico de la rata y se llevó hacia abajo con cuidado hacia la faringe y esófago aproximadamente de 8 cm hasta aproximadamente 1 5 cm dependiendo del peso de la rata (normalmente aproximadamente 1 1 cm ). La forma de dosificación sólida se su ministró en el esófago distal y/o estómago presionando el émbolo del tubo de dosificación oral . Se recolectaron en serie muestras de sangre del seno retro-orbital a los 0, 1 5, 30, 45, y 60 minutos. Las muestras se recolectaron en hielo húmedo en tubos q ue contienen heparina. Las muestras se centrifugaron y se extractó el plasma . Las muestras de plasma se almacenaron en u n congelador a una temperatura de -20°C hasta el análisis. Se cuantificaron las concentraciones de aciclovír en plasma utilizando un método LC-MS-MS (análisis llevado a cabo por Quest Pharmaceutical Services, Newark, DE). Los resultados de los animales en cada gru po fueron promediados para cada punto de tiempo. El máximo de estos promedios (por ejemplo, la concentración de aciclovir en plasma pico promedio + desviación estándar (SD)) se reporta a conti n uación en la tabla 1 . Los resultados también se muestran en la figura 1 .

Tabla 1 . Suministro oral de aciclovir en ratas El agente de suministro 1 es la sal monosódica de ácido N-(8-[2-hidroxíbenzoil]-amino)caprílíco (SNAC). El agente de suministro 2 es la sal monosódica de ácido N-( 1 0-[2-hídroxibenzoil]-amino)decanoico (SNAD). Ejemplo 2 - Suministro de aciclovir en perros Se administraron a perros seis diferentes formas de dosificación oral (tabletas): (1 ) formas de dosificación oral sólida unitaria que comprenden 80 mg de aciclovir y 240 mg del agente de suministro, la sal monosódica de ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]- amino)caprílico (SNAC), (2) una forma de dosificación oral sólida que comprende 400 mg de aciclovi r (Zovirax R, comercíalmente disponible en GlaxoSmithKIíne), (3) una forma de dosificación oral sólida que comprende una dosis de 800 mg de (Zovirax R, comercialmente disponible en GlaxoSmithKIine), (4) una forma de dosificación oral sólida que comprende una dosificación de 500 mg de valaciclovir (ValtrexM R, comercialmente disponible en GlaxoSmithKIine), (6) dosificación oral sólida un itaria que comprende 240 mg de aciclovir y 240 mg del agente de suministro SNAC . La administración oral de aciclovír solo, y con un agente de suministro se comparó con una forma de dosificación intravenosa que comprende 80 mg de aciclovir (Zovi raxM R para inyección , comercialmente disponible en GlaxoSmith KI ine). Las dosificaciones unitarias de aciclovi r y el agente de suministro, se prepararon como se i ndica a continuación. Se combinaron aproximadamente 240/tableta de SNAC ya sea con 80 ó 240 mg/tableta de aciclovir. El perforador superior, perforador inferior y el troquel de una prensa de pellet manual Carver 4350 con un modelo de forma Caplet vendido por Natoli Engi neering Company, Inc. , se trataron con estearato de magnesio (0.1 %). Aproximadamente 320 mg (80 mg de aciclovir y 240 mg de SNAC), ó 480 mg (240 mg de aciclovír y 240 mg de S NAC) de polvo mezclado, se alimentó en el troquel y se elaboró una tableta con forma de mi nícuenta a una presión de aproximadamente 1 000 PS I bar. Cada perro fue dosificado tal como se describe en la tabla 2. Se cuantificaron las concentraciones de acíclovir en plasma utilizando un método LC-MS-MS . La concentración de aciclovír en plasma pico máxima y el área bajo la curva (AUC), se reporta a continuación en la tabla 2. Los resultados para los experimentos 1 a 9, también se muestra en las figuras 2 a 1 0, respectivamente.

Tabla 2. Suministro de aciclovir en perros 1-Suministrado en la forma de valaciclovir (ValtrexM R, comercialmente disponible en GlaxoSmithKIíne). 2-Suministrado en la forma de dos tabletas q ue comprenden 240 mg aciclovir y 240 mg del agente de suministro. Las patentes, solicitudes, métodos de prueba y publicaciones antes mencionadas, están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. Los expertos en la técnica podrán apreciar muchas variaciones de la presente invención a la luz de la descripción detal lada anterior. Todas las variaciones obvias están dentro del completo alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1. Una composición farmacéutica que comprende (a) acíclovir y (b) un agente de suministro de la fórmula: R° 20H- -Ar- -N- -R'- -OH o una sal del mismo, en donde: Ar es fenilo o naftilo; Ar es opcionalmente substituido con uno o más de -OH, halógeno, C-?-C alquilo, C?-C4 alquenilo, C?-C alcoxi, ó C?-C4 haloalcoxi; R7 es C4-C20 alquilo, C4-C20 al quenilo, fenilo, naftilo, (Ci- C10 alquilo) fenilo, (C?-C10 alquenilo)fenilo, (C1-C10 alquilo) naftílo, (C1-C10 alquenilo) naftilo, fenilo(C?-C?0 alquilo), fenilo(C?-C?0 alquenilo), naftilo(C?-C?0 alquilo), ó naftilo(C?-C?0 alquenilo); R8 es hidrógeno, C1 a C alquilo, C2 a C4 alquenilo, C1 a C alcoxi, C1-C4 haloalcoxi; R7 es opcionalmente substituido con C1 a C4 alquilo, C2 a C4 alquenilo, C1 a C alcoxi, C?-C4 haloalcoxí, -OH, -SH, -CO2R9, o cualquier combinación de los mismos; R9 es hidrógeno, C1 a C alquilo, ó C2 a C4 alquenilo; y R7 se interrumpe opcíonalmente mediante oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos. 2. Una composición farmacéutica que comprende (a) aciclovir y (b) un agente de suministro de la fórmula: o una sal del mismo, en donde: R1, R2, R3, y R4 son independientemente H, -OH, halógeno, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, C?-C alcoxi, -C(O)R8, -NO2, -NR9R10, ó N + R9R10R11(R12)-. R5 es H, -OH, -NO2, halógeno, -CF3, -NR14R15, -N + R14R15R16(R13); amida, C?-C?2 alcoxi, C?-C?2alquilo, C2-C12 alquenílo, carbamato, carbonato, urea, ó -C(O)R18; R5 es opcionalmente substituido con halógeno, -OH, -SH, ó -COOH; R5 es opcionalmente interrumpido mediante O, N, S, ó -C(O)-; R6 es un C?-C 2 alquileno, C2-C?2 alquenileno, o arileno; R6 es opcionalmente substituido con un C1-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, C?-C4 alcoxi, -OH, -SH, halógeno, -NH2, ó -CO2R8; R6 es opcionalmente interrumpido mediante O ó N; R7 es un enlace o un arileno; R7 es opcionalmente substituido con -OH, halógeno, -C(O)CH3, -NR10R11, ó -N + R10R11R12(R13)-; cada surgimiento de R8 es independientemente H, C?-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, ó -NH2; R9, R10, R11 y R12 son independientemente H ó -C?-C10 alquilo; R13 es haluro, hidróxido, sulfato, tetrafluoroborato o fosfato; R14, R15, y R16 son independientemente H, C1-C10 alquilo, Ci-C10 alquilo substituido con -COOH, C2-C12 alquenilo, C2-C?2 alquenilo substituido con -COOH, ó -C(O)R17; R17 es -OH, C1-C10 alquilo, ó C2-C?2 alquenilo; y R18 es H, C?-Cß alquilo, -OH, -NR14R15, ó N + R14R15R16(R13). 3. Una composición farmacéutica que comprende (a) aciclovir y (b) un agente de suministro de la fórmula: o una sal del mismo, en donde: R1, R2, R3, R4, y R5 son independientemente H, -CN, -OH, -OCH3, o halógeno, al menos uno de R1, R2, R3, R4, y R5 siendo -CN; y R6 es un C?-C?2 alquileno, alquenileno, arileno, alquil(arileno) o aril(alquileno) lineal o ramificado. 4. Una composición farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 3, caracterizada porque el agente de suministro es seleccionado del grupo que consiste en agentes de suministro que son SNAC ó SNAD o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 5. U na composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizada porq ue el agente de suministro es ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amíno)-capríl¡co o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. La composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizada porq ue el agente de suministro es en donde el agente de suministro es ácido N-( 1 0-[2-hidroxibenzoil]-amino)decanoico o una sal farmacéuticamente aceptable. 7. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, caracterizada porque la composición farmacéutica proporciona biodísponibilidad (por ejemplo, AUC) substancialmente eq u ivalente a la formulación de aciclovir comercializada como Zovi rax® bajo U . S . FDA NDA No. 1 8828, 1 9909, ó 20089, cuando: ( 1 ) se administran 200, 400 u 800 mg de formulación de aciclovir cada 4 horas cinco veces al d ía , (2) 400 mg de aciclovir se administran dos veces al día , (3) 200 mg de aciclovir se administran tres veces al d ía, (4) 200 mg de aciclovir se admi nistran cuatro veces al día , o (5) 200 mg de aciclovír se admi nistran cinco veces al d ía . 8. Una forma de unidad de dosificación q ue comprende: (A) las composiciones farmacéuticas de cualesquiera de las reivindicaciones anteriores; y (B) (a) un excipiente, (b) un diluyente, (c) un desinteg rante, (d) un lubricante, (e) un plastifícante, (f) un colorante, (g) un vehículo de dosificación , o (h) cualquier combinación de los mismos. 9. La forma de unidad de dosificación tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizada porq ue la forma de unidad de dosificación está en la forma de u na tableta, u na cápsula , una partícula , un polvo, un sobre o un l íquido . 1 0. La forma de unidad de dosificación tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizada porque el vehículo de dosificación es un líquido seleccionado del grupo q ue consiste en agua , propilénglicol acuoso, regulador de fosfato, diol 1 ,2-propano, etanol y cualquier combinación de los mismos. 1 1 . U n método para admin istrar u na cantidad efectiva de aciclovir a u n paciente que necesita del mismo, en donde el método comprende el paso de administrar en forma oral la composición farmacéutica de cualesquiera de las reivi ndicaciones de la 1 a la 8. 1 2. U n método para tratar una infección viral en un paciente que necesita del mismo, en donde el método comprende el paso de administrar al paciente una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8. 1 3. Un método para tratar u na condición o padecimiento originado por un virus en un paciente q ue necesita del mismo, en donde el método comprende el paso de admi nistrar a u n animal , una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8. 14. El método tal y como se describe en la reivi ndicación 1 3, caracterizado porque la condición o padecimiento es originado por un virus seleccionado del grupo que consiste en herpes simple 1 , herpes simple 2 , virus de varicela zoster, virus de citomegalovirus y Epstein-Barr. 1 5. U n método para mejorar la biodisponibilidad de aciclovir en un animal que necesita del mismo, en donde el método comprende el paso de ad ministrar una formulación de cualesquiera de las reivindicaciones 1 , 2 , ó 3. 16. U n método para preparar una composición farmacéutica que comprende el paso de mezclar al menos un compuesto del agente de suministro u aciclovir o una sal o profármaco del mismo. R E S U M E N La presente invención se refiere a una formulación de aciclovir que tiene biodísponibilidad mejorada que da como resultado mejor eficacia y/o que requiere menos administración frecuente.