RU2665638C1 - Амидное соединение и его применение в качестве средства для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами - Google Patents

Амидное соединение и его применение в качестве средства для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами Download PDF

Info

Publication number
RU2665638C1
RU2665638C1 RU2017118047A RU2017118047A RU2665638C1 RU 2665638 C1 RU2665638 C1 RU 2665638C1 RU 2017118047 A RU2017118047 A RU 2017118047A RU 2017118047 A RU2017118047 A RU 2017118047A RU 2665638 C1 RU2665638 C1 RU 2665638C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
genus
retention time
individual peak
virus
conditions
Prior art date
Application number
RU2017118047A
Other languages
English (en)
Inventor
Владимир Евгеньевич Небольсин
Татьяна Александровна Кромова
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority to RU2017118047A priority Critical patent/RU2665638C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2665638C1 publication Critical patent/RU2665638C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Abstract

Группа изобретений относится к медицине и касается профилактики или лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов. Для этого пациенту вводят эффективное количество соединения формулыили его фармацевтически приемлемой соли. Также предложена фармацевтическая композиция, набор для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, и применение соединения для производства лекарственного средства. Группа изобретений обеспечивает предоставление нового средства, эффективного в лечении заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, которые принадлежат роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 7 табл., 3 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к медицине, в частности, к применению соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами.
Уровень техники
Вирусные инфекции являются огромной проблемой для здравоохранения. Антивирусные препараты в отношении большинства опасных и особо опасных вирусных инфекций не разработаны, а существующие нередко являются токсичными для человека или обладают недостаточной эффективностью. Большинство существующих или находящихся в разработке препаратов действуют через специфическое взаимодействие с определенными вирусными белками. Такие препараты имеют ограниченный спектр действия и способствуют быстрому появлению резистентных вариантов вирусов. В системе классификации вирусов по Балтимору к IV и V классам относятся вирусы, содержащие одноцепочечную (+) или (-) РНК. К классу IV принадлежат представители рода энтеровирусов из семейства пикорнавирусов и семейство коронавирусов, а к классу V относятся респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) и метапневмовирус семейства парамиксовирусов.
Перечисленные группы вирусов выработали эффективную стратегию подавления антивирусных программ клетки. Столь агрессивная стратегия подавления системы клеточной противовирусной защиты приводит к высокой контагиозности и патогенности данных групп вирусов, подтверждаемой списком заболеваний, вызываемых представителями рода энтеровирусов (полиомиелит, вирусный ринит (риновирусная простуда). Среди представителей рода энтеровирусов в настоящее время наибольшую проблему составляют человеческие риновирусы. Риновирусы вызывают у человека и животных воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, размножаясь в клетках слизистой оболочки носоглотки. Риновирусы ответственны за как минимум 80% простудных заболеваний. Помимо огромного экономического ущерба (20 млн человек/часов в США ежегодно), риновирусные инфекции вызывают большое количество осложнений, таких как синусит и воспаление среднего уха и часто обнаруживаются при вирусологическом обследовании детей, больных пневмонией. Также у детей-астматиков риновирусная инфекция является причиной обострения в 80% случаев. У взрослых, риновирусы могут вызывать как обострение астмы, так и хронической обструктивной болезни легких, хронического бронхита, муковисцидоза. Риновирусы были изолированы у больных пневмонией при иммунодефицитных состояниях.
В связи с тем, что существует более 100 антигенных разновидностей риновирусов, создание эффективной вакцины не представляется возможным (Palmenberg, A. C.; Spiro, D; Kuzmickas, R; Wang, S; Djikeng, A; Rathe, JA; Fraser-Liggett, CM; Liggett, SB (2009). "Sequencing and Analyses of All Known Human rhinovirus Genomes Reveals Structure and Evolution". Science 324 (5923): 55-9. doi:10.1126/science.1165557. PMID 19213880.). Кроме того, не существует эффективного химиотерапевтического средства для лечения риновирусной инфекции.
Энтеровирус типа 71 (EV71) был впервые выделен в 1970-1972 гг. от больных асептическим менингитом и больного энцефалитом в Калифорнии. Важно отметить, что в тяжелых случаях вирус приводит к развитию неврологических нарушений, таких как менингит, паралич и энцефалит. Вирус распространяется в условиях антисанитарии. При заражении вирусом EV71 поднимается температура, появляется сыпь на коже рук и ног, на ладонях, стопах, отек конечностей, возникают язвы в ротовой полости. В тяжелой форме энтеровирус может привести к летальному исходу. Как отмечается, энтеровирус-71 - один из наиболее «тяжелых» из общего числа энтеровирусов человека. Этот вирус может вызывать крупные вспышки с летальными исходами. Вакцины против энтеровируса-71 не существует, а неспецифическая терапия не разработана.
Коксакивирусная инфекция (НСХV) представляет собой большую группу заболеваний, характеризующихся выраженным клиническим полиморфизмом. Манифестация Коксакивирусной инфекции может выражаться менингитом, параличами, острыми респираторными расстройствами, пневмонией, геморрагическим конъюнктивитом, миокардитом, гепатитом, диабетом и другими синдромами. В соответствии с современной классификацией вирусов - энтеровирусы человека в составе рода Enterovirus разделены на пять видов (14): 1) полиовирус; 2) энтеровирус человека А; 3) энтеровирус человека В; 4) энтеровирус человека С; 5) энтеровирус человека D. Различные серотипы вируса Коксаки вошли в следующие виды энтеровирусов: энтеровирус человека А (Коксаки А2-8, 10, 12, 14, 16); энтеровирус человека В (Коксаки А9, Коксаки В1-6); энтеровирус человека С (Коксаки А1, 11, 13, 15, 17-22, 24).
Вирусы Коксаки, как и другие энтеровирусы человека, распространены повсеместно на земном шаре. Для стран умеренного климата характерен максимум их циркуляции в летне-осенний сезон. Вирусы обладают высокой степенью инвазивности, что обусловливает их быстрое распространение в человеческой популяции. Вирусы Коксаки часто являются причиной «внезапного» возникновения вспышек в организованных детских коллективах, больницах, наблюдается также внутрисемейное распространение инфекции. В эпидемиологии Коксакивирусной и других энтеровирусных инфекций человека важную роль играет высокий уровень изменчивости вирусного генома. Следствием этого является способность тех или иных серотипов вызывать в определенных обстоятельствах различную патологию. С другой стороны, один и тот же клинический синдром может быть обусловлен разными серотипами и разными видами энтеровирусов. В результате генетической изменчивости, селекции и быстрого распространения измененных вирусов возникают крупные вспышки заболеваний, в этиологии которых ранее данные вирусы не принимали участия, либо их циркуляция не наблюдалась в течение длительного времени.
Первичное размножение вируса Коксаки происходит в лимфоидной ткани носоглотки и кишечника. Он вызывает локальные поражения, выражающиеся симптоматикой ОРЗ, герпангины, фарингита и др. В глотке вирус определяется до 7-х суток, а с фекалиями он экскретируется 3-4 нед (при иммунодефицитах - несколько лет). Вслед за первичным размножением наступает стадия виремии, в результате которой возбудитель проникает в органы-мишени. Для вирусов Коксаки это могут быть головной и спиной мозг, мягкие мозговые оболочки, верхние дыхательные пути, легкие, сердце, печень, кожа и др. Вирусы Коксаки В могут вызывать тяжелые генерализованные патологические процессы у новорожденных. При этом в сердце, головном и спином мозге, печени, почках возникают очаги некрозов. Вирусы вызывают развитие следующих клинических синдромов: серозный менингит (Коксаки А2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, Коксаки В1-6); острое системное заболевание детей с миокардитом и менингоэнцефалитом (Коксаки В1-5); параличи (Коксаки А1, 2, 5, 7, 8, 9, 21, Коксаки В2-5); герпангина (Коксаки А2, 3, 4, 5, 6, 8, 10); острый фарингит (Коксаки А10, 21); контагиозный насморк (Коксаки А21, 24); поражение верхних дыхательных путей и пневмония (Коксаки А9, 16, Коксаки В2-5) (16); перикардит, миокардит (Коксаки В1-5); гепатит (Коксаки А4, 9, 20, Коксаки В5); диарея новорожденных и детей младшего возраста (Коксаки А18, 20, 21, 24); острый геморрагический конъюнктивит (Коксаки А24); ящуроподобное заболевание (Коксаки А5, 10, 16); экзантема (Коксаки А4, 5, 6, 9, 16); плевродиния (Коксаки В3, 5); сыпь (Коксаки В5); лихорадка (Коксаки В1-6). Для лечения Коксакивирусной инфекции специфические химиотерапевтические препараты отсутствуют. Осуществляется патогенетическая и симптоматическая терапия, зависящая от клинической формы болезни.
К семейству Парамиксовирусов относятся представители родов респировирусов (вирус парагриппа человека 1, 2, 3, 4 и 5 типов), пневмовирусов (респираторно-синтициальный вирус) и метапневмовирусов (метапневмовирус человека).
Парамиксовирусы являются важным классом вирусов, которые связаны с респираторными заболеваниями. Респираторно- синцитиальный вирус (РСВ), как известно, является доминирующим патогеном нижних дыхательных путей во всем мире.
РСВ является важным патогеном новорожденных и детей раннего возраста и ответственен за ~ 70% тяжелых вирусных бронхиолитов и/или пневмоний, большая часть из которых характеризуется свистящим дыханием и одышкой. Данные бронхиолиты являются наиболее распространенной причиной госпитализации в зимний сезон в течение первого года жизни ребенка. Также РСВ вызывает бронхиолит, пневмонию и хроническую обструктивную болезнь легких у людей всех возрастов и в значительной степени способствует избыточной смертности в зимний сезон.
РСВ занимает лидирующее место по количеству смертельных исходов среди вирусных инфекций. Только в США более 2,4 млрд. долларов расходуется на лечение вирусных заболеваний нижнего респираторного тракта у детей. К первому году жизни 50-65% детей заражаются этим вирусом, и к двум годам заражаются почти 100% детей. К группе повышенного риска, помимо недоношенных новорожденных и пожилых относятся люди, имеющие заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной и иммунной систем. Основываясь на опубликованных и неопубликованных данных было подсчитано, что в мире РСВ вызывает 33,8 млн случаев эпизодических острых инфекций нижнего респираторного тракта (ИНРТ), 3,4 млн тяжелых случаев ИНРТ, требующих госпитализации и 66000-99000 смертельных случаев среди детей в возрасте до 5 лет (Nair H, Nokes DJ, Gessner BD, Dherani M, Madhi SA, Singleton RJ, O'Brien KL, Roca A, Wright PF, Bruce N, Chandran A, Theodoratou E, Sutanto A, Sedyaningsih ER, Ngama M, Munywoki PK, Kartasasmita C, Simoes EA, Rudan I, Weber MW, Campbell H. Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet; 375:1545-55). Только в США ежегодно в лечении нуждаются 90000 недоношенных новорожденных, 125000 госпитализированных новорожденных, более 3,5 млн детей в возрасте до 2 лет и 175000 госпитализированных взрослых (Storey S. Respiratory syncytial virus market. Nat Rev Drug Discov 2010; 9:15-6.). Примерно у трети детей госпитализированных с острым бронхиолитом в первый год жизни возникает эпизодическая отдышка, и отмечается повышенная чувствительность к общим аллергенам (Schauer U, Hoffjan S, Bittscheidt J, Kochling A, Hemmis S, Bongartz S, Stephan V. RSV bronchiolitis and risk of wheeze and allergic sensitisation in the first year of life. Eur Respir J 2002; 20:1277-83). Эти симптомы могут повторяться в последующие годы (Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, Lundberg F, Schmidt S, Sigurbergsson F, Kjellman B. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:137-41). Бронхиолит может быть вызван также риновирусом, коронавирусом, вирусом гриппа, парагриппа и аденовирусом, однако РСВ является наиболее частой причиной госпитализации по поводу бронхиолита среди всех перечисленных вирусов. Адаптивный иммунитет, формирующийся в результате перенесенной РСВ инфекции как у детей (с еще незрелой иммунной системой), так и у взрослых, является краткосрочным и не обеспечивает полную противовирусную защиту. Этот факт приводит к появлению реинфекций, наблюдаемых на протяжении всей жизни. В крови новорожденных в первые месяцы жизни содержатся материнские анти-РСВ антитела, однако они не защищают ребенка.
Наиболее близко к респираторно-синцитиальному вирусу расположен метапневмовирус человека (HMPV). Этот вирус был впервые выявлен в 2001 году в Нидерландах у детей с бронхиолитом. HMPV также содержит геномную (-) ssРНК и относится к роду пневмовирусов. HMPV циркулирует по всему миру и вызывает почти универсальную инфекцию у детей. Подобно гриппу и респираторно-синцитиальному вирусу, активность HMPV наиболее высока в зимний период в умеренном климате. Большинство имеющихся данных о клинических проявлениях HMPV инфекции свидетельствуют о том, что вирус вызывает инфекции верхних дыхательных путей, бронхиолит и пневмонию. Реинфекции с HMPV происходят на протяжении всей взрослой жизни. Болезнь, как правило, протекает мягко, а у молодых взрослых часто бессимптомно. К группе повышенного риска относятся престарелые, взрослые с заболеваниями легких и с неполноценной иммунной системой. Вспышки HMPV были зарегистрированы в стационарах, при этом смертность достигала 50% среди ослабленных пожилых людей. Кроме того наблюдалось 6-12% обострений хронической обструктивной болезни легких. У реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток HMPV был связан с тяжелыми идиопатическими пневмониями.
Следует отметить, что единственным химиотерапевтическим средством, оказывающим некоторый положительный эффект при инфекциях, вызываемых (+) и (-) РНК-содержащими вирусами, является рибавирин. Однако рибавирин является относительно токсичным средством, часто вызывающим анемию. Основной его особенностью является длительное депонирование в эритроцитах. В результате, следы рибавирина обнаруживаются даже через 6 месяцев после окончания курса терапии. Упоминается также о тератогенном действии рибавирина.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, причем общая формула I имеет следующий вид:
Figure 00000001
где
R1 представляет собой
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
или
Figure 00000011
;
m представляет собой целое число 0 или 1;
n представляет собой целое число 0 или 1;
R2 представляет собой H или С1-С6 алкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой H, С1-С6 алкил, -NH2, -NHС(=O)CH3, OH и -NHCH(O)CH2COOH;
R5 представляет собой -COOH, -C(O)NH2,
Figure 00000012
, -NH2, HN=C(NH2)NH-, NH2S(O)2-, (NH2)2CНNH- или CH3C(O)NH-;
где R5 может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, С1-С6 алкила, OH и -NH2;
Q представляет собой
Figure 00000013
,
Q и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать цикл
Figure 00000014
;
Q и R1 вместе с фрагментом -C(O)N-, к которому они присоединены, могут образовывать цикл
Figure 00000015
, необязательно замещенный по аминогруппе группой -C(O)CH3;
о представляет собой целое число 0 или 2;
p представляет собой целое число от 0 до 3;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой H, -C(O)NH2, -COOH, -CH2OH или C1-C6 алкил-NH2;
где R6 и R7 могут быть необязательно замещены C1-C6 алкилом, -CH(CH(OH)CH3)(C(O)OC2H5), -CH(CH(OH)CH3)(COOH), -CH(CH(CH3)2)(C(O)OCH3), -CH(CH(CH3)2)(C(O)NH2), -CH(CH3)C(O)OCH3, -CH(CH3)C(O)NH2, -CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)OCH3), -CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)ONH2), -CH(CH2OH)(COOH), -CH(CH(OH)CH3)(C(O)OCH3), -CH(CH2(OH))(C(O)OCH3), -CH(C(O)NH2)(COOH), -CH2CH(OH)CH3, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OCH3, -CH2COOH или -C(O)OCH3, -COOH или NH2;
R8 представляет собой
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
,
Figure 00000037
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
Figure 00000041
или
Figure 00000042
;
где R8 может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, галогена, бензила, -COOH, пиридила и -О-бензила;
при условии, что соединение не выбрано из следующих соединений:
Номер по заявке Формула
211
Figure 00000043
212
Figure 00000044
213
Figure 00000045
214
Figure 00000046
215
Figure 00000047
216
Figure 00000048
217
Figure 00000049
218
Figure 00000050
219
Figure 00000051
220
Figure 00000052
221
Figure 00000053
222
Figure 00000054
223
Figure 00000055
224
Figure 00000056
225
Figure 00000057
226
Figure 00000058
227
Figure 00000059
228
Figure 00000060
229
Figure 00000061
230
Figure 00000062
231
Figure 00000063
232
Figure 00000064
233
Figure 00000065
234
Figure 00000066
235
Figure 00000067
236
Figure 00000068
237
Figure 00000069
238
Figure 00000070
239
Figure 00000071
240
Figure 00000072
241
Figure 00000073
242
Figure 00000074
243
Figure 00000075
244
Figure 00000076
245
Figure 00000077
246
Figure 00000078
247
Figure 00000079
248
Figure 00000080
249
Figure 00000081
250
Figure 00000082
251
Figure 00000083
252
Figure 00000084
253
Figure 00000085
254
Figure 00000086
255
Figure 00000087
256
Figure 00000088
257
Figure 00000089
258
Figure 00000090
259
Figure 00000091
260
Figure 00000092
261
Figure 00000093
262
Figure 00000094
263
Figure 00000095
264
Figure 00000096
265
Figure 00000097
266
Figure 00000098
267
Figure 00000099
268
Figure 00000100
269
Figure 00000101
270
Figure 00000102
271
Figure 00000103
272
Figure 00000104
273
Figure 00000105
274
Figure 00000106
275
Figure 00000107
276
Figure 00000108
277
Figure 00000109
278
Figure 00000110
279
Figure 00000111
280
Figure 00000112
281
Figure 00000113
282
Figure 00000114
283
Figure 00000115
284
Figure 00000116
285
Figure 00000117
286
Figure 00000118
287
Figure 00000119
288
Figure 00000120
289
Figure 00000121
290
Figure 00000122
291
Figure 00000123
292
Figure 00000124
293
Figure 00000125
294
Figure 00000126
295
Figure 00000127
296
Figure 00000128
297
Figure 00000129
298
Figure 00000130
299
Figure 00000131
300
Figure 00000132
301
Figure 00000133
302
Figure 00000134
303
Figure 00000135
304
Figure 00000136
305
Figure 00000137
306
Figure 00000138
307
Figure 00000139
308
Figure 00000140
309
Figure 00000141
310
Figure 00000142
311
Figure 00000143
312
Figure 00000144
313
Figure 00000145
314
Figure 00000146
315
Figure 00000147
316
Figure 00000148
317
Figure 00000149
318
Figure 00000150
319
Figure 00000151
320
Figure 00000152
321
Figure 00000153
322
Figure 00000154
323
Figure 00000155
324
Figure 00000156
325
Figure 00000157
326
Figure 00000158
327
Figure 00000159
328
Figure 00000160
329
Figure 00000161
330
Figure 00000162
331
Figure 00000163
332
Figure 00000164
333
Figure 00000165
334
Figure 00000166
335
Figure 00000167
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению ряда соединений формулы I, раскрытых ранее и подпадающих под общую структурную формулу соединений, раскрытых в публикации международной заявки WO 99/01103, по новому назначению. Более конкретно, авторами изобретения неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I могут использоваться в качестве нетоксичных противовирусных средств при инфекциях, вызываемых вирусами, относящимися к роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов (без ограничения перечисленными). В частности, этими соединениями являются следующие соединения:
Номер по заявке Формула
211
Figure 00000043
212
Figure 00000044
213
Figure 00000045
214
Figure 00000046
215
Figure 00000047
216
Figure 00000048
217
Figure 00000049
218
Figure 00000050
219
Figure 00000051
220
Figure 00000052
221
Figure 00000053
222
Figure 00000054
223
Figure 00000055
224
Figure 00000056
225
Figure 00000057
226
Figure 00000058
227
Figure 00000059
228
Figure 00000060
229
Figure 00000061
230
Figure 00000062
231
Figure 00000063
232
Figure 00000064
233
Figure 00000065
234
Figure 00000066
235
Figure 00000067
236
Figure 00000068
237
Figure 00000069
238
Figure 00000070
239
Figure 00000071
240
Figure 00000072
241
Figure 00000073
242
Figure 00000074
243
Figure 00000075
244
Figure 00000076
245
Figure 00000077
246
Figure 00000078
247
Figure 00000079
248
Figure 00000080
249
Figure 00000081
250
Figure 00000082
251
Figure 00000083
252
Figure 00000084
253
Figure 00000085
254
Figure 00000086
255
Figure 00000087
256
Figure 00000088
257
Figure 00000089
258
Figure 00000090
259
Figure 00000091
260
Figure 00000092
261
Figure 00000093
262
Figure 00000094
263
Figure 00000095
264
Figure 00000096
265
Figure 00000097
266
Figure 00000098
267
Figure 00000099
268
Figure 00000100
269
Figure 00000101
270
Figure 00000102
271
Figure 00000103
272
Figure 00000104
273
Figure 00000105
274
Figure 00000106
275
Figure 00000107
276
Figure 00000108
277
Figure 00000109
278
Figure 00000110
279
Figure 00000111
280
Figure 00000112
281
Figure 00000113
282
Figure 00000114
283
Figure 00000115
284
Figure 00000116
285
Figure 00000117
286
Figure 00000118
287
Figure 00000119
288
Figure 00000120
289
Figure 00000121
290
Figure 00000122
291
Figure 00000123
292
Figure 00000124
293
Figure 00000125
294
Figure 00000126
295
Figure 00000127
296
Figure 00000128
297
Figure 00000129
298
Figure 00000130
299
Figure 00000131
300
Figure 00000132
301
Figure 00000133
302
Figure 00000134
303
Figure 00000135
304
Figure 00000136
305
Figure 00000137
306
Figure 00000138
307
Figure 00000139
308
Figure 00000140
309
Figure 00000141
310
Figure 00000142
311
Figure 00000143
312
Figure 00000144
313
Figure 00000145
314
Figure 00000146
315
Figure 00000147
316
Figure 00000148
317
Figure 00000149
318
Figure 00000150
319
Figure 00000151
320
Figure 00000152
321
Figure 00000153
322
Figure 00000154
323
Figure 00000155
324
Figure 00000156
325
Figure 00000157
326
Figure 00000158
327
Figure 00000159
328
Figure 00000160
329
Figure 00000161
330
Figure 00000162
331
Figure 00000163
332
Figure 00000164
333
Figure 00000165
334
Figure 00000166
С учетом изложенного, настоящее изобретение относится к средству для лечения и/или профилактики заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, представляющему собой соединение общей формулы I.
Изобретение далее относится к способам получения соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, охватывает способ профилактики и лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, предусматривающий введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Далее, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к набору для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, включающему композицию по изобретению и инструкции по ее применению.
Кроме этого, изобретение относится к применению соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими к роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов.
Изобретение также включает применение соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I, которое соответствует следующей формуле
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемым солям,
где
R1 представляет собой
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
или
Figure 00000011
;
m представляет собой целое число 0 или 1;
n представляет собой целое число 0 или 1;
R2 представляет собой H или С1-С6 алкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой H, С1-С6 алкил, -NH2, -NHС(=O)CH3, OH и -NHCH(O)CH2COOH;
R5 представляет собой -COOH, -C(O)NH2,
Figure 00000012
, -NH2, HN=C(NH2)NH-, NH2S(O)2-, (NH2)2CНNH- или CH3C(O)NH-;
где R5 может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, С1-С6 алкила, OH и -NH2;
Q представляет собой
Figure 00000013
,
Q и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать цикл
Figure 00000014
;
Q и R1 вместе с фрагментом -C(O)N-, к которому они присоединены, могут образовывать цикл
Figure 00000015
, необязательно замещенный по аминогруппе группой -C(O)CH3;
о представляет собой целое число 0 или 2;
p представляет собой целое число от 0 до 3;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой H, -C(O)NH2, -COOH, -CH2OH или C1-C6 алкил-NH2;
где R6 и R7 могут быть необязательно замещены C1-C6 алкилом, -CH(CH(OH)CH3)(C(O)OC2H5), -CH(CH(OH)CH3)(COOH), -CH(CH(CH3)2)(C(O)OCH3), -CH(CH(CH3)2)(C(O)NH2), -CH(CH3)C(O)OCH3, -CH(CH3)C(O)NH2, -CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)OCH3), -CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)ONH2), -CH(CH2OH)(COOH), -CH(CH(OH)CH3)(C(O)OCH3), -CH(CH2(OH))(C(O)OCH3), -CH(C(O)NH2)(COOH), -CH2CH(OH)CH3, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OCH3, -CH2COOH или -C(O)OCH3, -COOH или NH2;
R8 представляет собой
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
,
Figure 00000037
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
Figure 00000041
или
Figure 00000042
;
где R8 может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, галогена, бензила, -COOH, пиридила и -О-бензила;
при условии, что соединение не выбрано из следующих соединений:
Номер по заявке Формула
211
Figure 00000043
212
Figure 00000044
213
Figure 00000045
214
Figure 00000046
215
Figure 00000047
216
Figure 00000048
217
Figure 00000049
218
Figure 00000050
219
Figure 00000051
220
Figure 00000052
221
Figure 00000053
222
Figure 00000054
223
Figure 00000055
224
Figure 00000056
225
Figure 00000057
226
Figure 00000058
227
Figure 00000059
228
Figure 00000060
229
Figure 00000061
230
Figure 00000062
231
Figure 00000063
232
Figure 00000064
233
Figure 00000065
234
Figure 00000066
235
Figure 00000067
236
Figure 00000068
237
Figure 00000069
238
Figure 00000070
239
Figure 00000071
240
Figure 00000072
241
Figure 00000073
242
Figure 00000074
243
Figure 00000075
244
Figure 00000076
245
Figure 00000077
246
Figure 00000078
247
Figure 00000079
248
Figure 00000080
249
Figure 00000081
250
Figure 00000082
251
Figure 00000083
252
Figure 00000084
253
Figure 00000085
254
Figure 00000086
255
Figure 00000087
256
Figure 00000088
257
Figure 00000089
258
Figure 00000090
259
Figure 00000091
260
Figure 00000092
261
Figure 00000093
262
Figure 00000094
263
Figure 00000095
264
Figure 00000096
265
Figure 00000097
266
Figure 00000098
267
Figure 00000099
268
Figure 00000100
269
Figure 00000101
270
Figure 00000102
271
Figure 00000103
272
Figure 00000104
273
Figure 00000105
274
Figure 00000106
275
Figure 00000107
276
Figure 00000108
277
Figure 00000109
278
Figure 00000110
279
Figure 00000111
280
Figure 00000112
281
Figure 00000113
282
Figure 00000114
283
Figure 00000115
284
Figure 00000116
285
Figure 00000117
286
Figure 00000118
287
Figure 00000119
288
Figure 00000120
289
Figure 00000121
290
Figure 00000122
291
Figure 00000123
292
Figure 00000124
293
Figure 00000125
294
Figure 00000126
295
Figure 00000127
296
Figure 00000128
297
Figure 00000129
298
Figure 00000130
299
Figure 00000131
300
Figure 00000132
301
Figure 00000133
302
Figure 00000134
303
Figure 00000135
304
Figure 00000136
305
Figure 00000137
306
Figure 00000138
307
Figure 00000139
308
Figure 00000140
309
Figure 00000141
310
Figure 00000142
311
Figure 00000143
312
Figure 00000144
313
Figure 00000145
314
Figure 00000146
315
Figure 00000147
316
Figure 00000148
317
Figure 00000149
318
Figure 00000150
319
Figure 00000151
320
Figure 00000152
321
Figure 00000153
322
Figure 00000154
323
Figure 00000155
324
Figure 00000156
325
Figure 00000157
326
Figure 00000158
327
Figure 00000159
328
Figure 00000160
329
Figure 00000161
330
Figure 00000162
331
Figure 00000163
332
Figure 00000164
333
Figure 00000165
334
Figure 00000166
335
Figure 00000167
Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, представленные в таблице 1
Таблица 1
Номер по заявке Формула
1
Figure 00000168
2
Figure 00000169
3
Figure 00000170
4
Figure 00000171
5
Figure 00000172
6
Figure 00000173
7
Figure 00000174
8
Figure 00000175
9
Figure 00000176
10
Figure 00000177
11
Figure 00000178
12
Figure 00000179
13
Figure 00000180
14
Figure 00000181
15
Figure 00000182
16
Figure 00000183
17
Figure 00000184
18
Figure 00000185
19
Figure 00000186
20
Figure 00000187
21
Figure 00000188
22
Figure 00000189
23
Figure 00000190
24
Figure 00000191
25
Figure 00000192
26
Figure 00000193
27
Figure 00000194
28
Figure 00000195
29
Figure 00000196
30
Figure 00000197
31
Figure 00000198
32
Figure 00000199
33
Figure 00000200
34
Figure 00000201
35
Figure 00000202
36
Figure 00000203
37
Figure 00000204
38
Figure 00000205
39
Figure 00000206
40
Figure 00000207
41
Figure 00000208
42
Figure 00000209
43
Figure 00000210
44
Figure 00000211
45
Figure 00000212
46
Figure 00000213
47
Figure 00000214
48
Figure 00000215
49
Figure 00000216
50
Figure 00000217
51
Figure 00000218
52
Figure 00000219
53
Figure 00000220
54
Figure 00000221
55
Figure 00000222
56
Figure 00000223
57
Figure 00000224
58
Figure 00000225
59
Figure 00000226
60
Figure 00000227
61
Figure 00000228
62
Figure 00000229
63
Figure 00000230
64
Figure 00000231
65
Figure 00000232
66
Figure 00000233
67
Figure 00000234
68
Figure 00000235
69
Figure 00000236
70
Figure 00000237
71
Figure 00000238
72
Figure 00000239
73
Figure 00000240
74
Figure 00000241
75
Figure 00000242
76
Figure 00000243
77
Figure 00000244
78
Figure 00000245
79
Figure 00000246
80
Figure 00000247
81
Figure 00000248
82
Figure 00000249
83
Figure 00000250
84
Figure 00000251
85
Figure 00000252
86
Figure 00000253
87
Figure 00000254
88
Figure 00000255
89
Figure 00000256
90
Figure 00000257
91
Figure 00000258
92
Figure 00000259
93
Figure 00000260
94
Figure 00000261
95
Figure 00000262
96
Figure 00000263
97
Figure 00000264
98
Figure 00000265
99
Figure 00000266
100
Figure 00000267
101
Figure 00000268
102
Figure 00000269
103
Figure 00000270
104
Figure 00000271
105
Figure 00000272
106
Figure 00000273
107
Figure 00000274
108
Figure 00000275
109
Figure 00000276
110
Figure 00000277
111
Figure 00000278
112
Figure 00000279
113
Figure 00000280
114
Figure 00000281
115
Figure 00000282
116
Figure 00000283
117
Figure 00000284
118
Figure 00000285
119
Figure 00000286
120
Figure 00000287
121
Figure 00000288
122
Figure 00000289
123
Figure 00000290
124
Figure 00000291
125
Figure 00000292
126
Figure 00000293
127
Figure 00000294
128
Figure 00000295
129
Figure 00000296
130
Figure 00000297
131
Figure 00000298
132
Figure 00000299
133
Figure 00000300
134
Figure 00000301
135
Figure 00000302
136
Figure 00000303
137
Figure 00000304
138
Figure 00000305
139
Figure 00000306
140
Figure 00000307
141
Figure 00000308
142
Figure 00000309
143
Figure 00000310
144
Figure 00000311
145
Figure 00000312
146
Figure 00000313
147
Figure 00000314
148
Figure 00000315
149
Figure 00000316
150
Figure 00000317
151
Figure 00000318
152
Figure 00000319
153
Figure 00000320
154
Figure 00000321
155
Figure 00000322
156
Figure 00000323
157
Figure 00000324
158
Figure 00000325
159
Figure 00000326
160
Figure 00000327
161
Figure 00000328
162
Figure 00000329
163
Figure 00000330
164
Figure 00000331
165
Figure 00000332
166
Figure 00000333
167
Figure 00000334
168
Figure 00000335
169
Figure 00000336
170
Figure 00000337
171
Figure 00000338
172
Figure 00000339
173
Figure 00000340
174
Figure 00000341
175
Figure 00000342
176
Figure 00000343
177
Figure 00000344
178
Figure 00000345
179
Figure 00000346
180
Figure 00000347
181
Figure 00000348
182
Figure 00000349
183
Figure 00000350
184
Figure 00000351
185
Figure 00000352
186
Figure 00000353
187
Figure 00000354
188
Figure 00000355
189
Figure 00000356
190
Figure 00000357
191
Figure 00000358
192
Figure 00000359
193
Figure 00000360
194
Figure 00000361
195
Figure 00000362
196
Figure 00000363
197
Figure 00000364
198
Figure 00000365
199
Figure 00000366
200
Figure 00000367
201
Figure 00000368
202
Figure 00000369
203
Figure 00000370
204
Figure 00000371
205
Figure 00000372
206
Figure 00000373
207
Figure 00000374
208
Figure 00000375
209
Figure 00000376
210
Figure 00000377
Соединения общей формулы I, согласно изобретению, вводятся в твердой лекарственной форме.
Настоящее изобретение так же относится к способам получения соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей.
В частности, настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, относящихся к моноамидам дикарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемым солям, включающему взаимодействие соответствующего ангидрида с амином или дипептидом в подходящем органическом растворителе необязательно в присутствии органического основания.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, относящихся к глутарильным производным дипептидов или их фармацевтически приемлемым солям по п.1, включающему:
(а) синтез дипептидов исходя из ди-Boc-защищенного гистидина и соответствующей аминокислоты методом активированных пара-нитрофениловых эфиров в N,N-диметилформамиде;
(b) снятие Boc-защиты обработкой защищенного дипептида трифторуксусной кислотой; и
(с) добавление глутарового ангидрида к трифторацетатному производному дипептида в N,N-диметилформамиде в присутствии 2 эквивалентов N-метилморфолина.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, относящихся к производным γ-аминомаслянной кислоты и соответствующего амина или их фармацевтически приемлемым солям, включающему:
(а) получение имидазолида N-Boc-γ-аминомасляной кислоты путем взаимодействия N-Boc-γ-аминомаслянной кислоты с 1,1'-карбонилдиимидозолом в среде безводного органического растворителя; и
(b) введение имидазолида N-Boc-γ-аминомасляной кислоты во взаимодействие с соответствующим амином при нагревании в среде безводного органического растворителя.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, относящихся к производным пироглутаминовой кислоты, N-ацетил- глутаминовой килоты по α-карбоксильной группе или глутаминовой кислоты по γ-карбоксильной группе и соответствующего амина или их фармацевтически приемлемым солям методом активированных N-оксисукциимидных эфиров, включающему взаимодействие N-оксисукцинимидного эфира соответствующей кислоты с соответствующим амином в среде безводного органического растворителя при комнатной температуре.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, относящихся к амидам, образованных 3-(4-имидазолил)акриловой кислотой и 3-(4-имидазолил)пропионовой кислотой и соответствующей аминокислотой: 2-аминопентановой кислотой, 4-аминомаслянной кислотой и 6-аминогексановой кислотой хлорангидридным методом, включающему:
(а) получение хлорангидридов соответствующих кислот с использованием преимущественно тионилхлорида,
(b) введение во взаимодействие полученного хлорангидрида без дополнительной очистки с соответствующей аминокислотой в среде безводного органического растворителя при комнатной температуре.
Изобретение далее охватывает способ профилактики и лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, предусматривающий введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Вирус, принадлежащий роду энтеровирусов, может быть выбран из группы, включающей риновирусы, вирусы Коксаки и энтеровирус типа 71. Вирус, принадлежащий к роду пневмовирусов, представляет собой респираторно-синцитиальный вирус, а к роду метапневмовирусов - метапневмовирус человека. Доза соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли может составлять приблизительно 0,1-30 мг/кг массы тела пациента. При этом разовая доза соединения общей формулы I может составлять приблизительно 2-300 мг. Предпочтительная длительность приема соединения общей формулы I составляет от 5 дней до 10 дней. В одном из вариантов изобретения, осуществляют профилактику или лечение обострений астмы, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом, респираторно-синцитиальным вирусом и метапневмовирусом.
Далее, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемые носители и наполнители. Эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно, составляет 0,1-30 мг/кг массы тела. При этом доза соединения общей формулы I может составлять 2-300 мг при введении 1 раз в день.
Изобретение также относится к набору для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, включающему композицию по изобретению и инструкции по ее применению.
Кроме этого, изобретение относится к применению соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для производства фармацевтической композиции для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими к роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов. Изобретение также включает применение соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов.
В качестве фармацевтически приемлемых солей соединений общей формулы I в настоящем изобретении могут быть использованы их соли с щелочными и щелочноземельными металлами, предпочтительно натриевая, калиевая, литиевая соли.
Кроме того, в качестве фармацевтически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению могут быть использованы аддитивные соли органических кислот (например, формиат, ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и др.), аддитивные соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и др.), соли с аминокислотами (например, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т.д.), предпочтительно хлоргидраты и ацетаты.
Соединения общей формулы I или его соли вводят в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат.
Соединения общей формулы I или их соли могут быть введены пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 30 мг/кг веса тела человека в день, предпочтительно в дозах от 0,3 до 1,5 мг/кг один или более раз в день.
При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, таких как возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединения общей формулы I или их фармацевтически приемлемую соли в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть приготовлены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих соединения общей формулы I или их соли в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутримышечного, внутривенного, перорального, сублингвального, ингаляционного, интраназального, интраректального и трансдермального применения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже, суппозиториев, эмульсий, суспензий, мазей, гелей, пластырей и любых других лекарственных форм.
В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция; в качестве связующего компонента могут быть использованы такие, как крахмальная паста, например, кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Могут быть использованы необязательные добавки, такие как агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль.
В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.
В качестве мазевой основы могут быть использованы углеводородные мазевые основы, такие как вазелин белый и желтый (Vaselinum album, Vaselinum flavum), вазелиновое масло (Oleum Vaselini), мазь белая и жидкая (Unguentum album, Unguentum flavum), а в качестве добавок для придания более плотной консистенции - такие как твердый парафин и воск; абсорбтивные мазевые основы, такие как гидрофильный вазелин (Vaselinum hydrophylicum), ланолин (Lanolinum), кольдкрем (Unguentum leniens); мазевые основы, смываемые водой, такие как гидрофильная мазь (Unguentum hydrophylum); водорастворимые мазевые основы, такие как полиэтиленгликолевая мазь (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), бентонитовые основы и другие.
В качестве основы для гелей могут быть использованы метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль или полиэтиленоксид, карбопол.
В качестве основы для суппозитория могут быть использованы основы, не растворимые в воде, такие как масло какао; основы, растворимые в воде или смешиваемые с водой, такие как желатино-глицериновые или полиэтиленоксидные; комбинированные основы - мыльно-глицериновые.
При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства.
Так, например, при использовании соединений общей формулы I или их солей в виде растворов для инъекций, содержание активного агента в них составляет 0,1-5%. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм соединений общей формулы I или их солей в виде таблеток и суппозиториев их количество составляет 10-300 мг на стандартную лекарственную форму.
Лекарственные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирования драже, растворения и лиофилизации.
Определения
Термин ʺалкилʺ, используемый в настоящем описании, означает насыщенный прямой или разветвленный углеводород. В некоторых вариантах осуществления, алкильные группы содержат 1-6 атомов углерода. В других вариантах осуществления, алкильные группы содержат 1-5 атомов углерода. В еще других вариантах осуществления, алкильные группы содержат 1-4 атомов углерода, и в еще других вариантах осуществления, алкильные группы содержат 1-3 атома углерода.
Термин ʺалкоксиʺ, используемый в настоящем описании, относится к алкильной группе, определенной выше, присоединенной к молекуле посредством атома кислорода (ʺалкоксиʺ, например, -О-алкил).
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Методики синтеза
Индивидуальность полученных соединений проверяли методом ТСХ на пластинках ʺKieselgel 60 F254ʺ (фирмы ʺMerckʺ, Германия). Хроматограммы проявляли хлор-тетраметилбензидиновым реактивом и реактивом Паули.
ЖХ МС-система анализа многокомпонентных смесей UPLC/MS Shimadzu 2020, включающая: хроматограф Analytical HPLC CBM-20A, насосы LC-30AD, автосамплер SIL-30AC, детекторы SPD-M20A, ELSD-LTII (evaporative light scattering detector) и масс-спектрометр LCMS-20.
Колонка - Waters ACQUITY UPLC BEH C18 1.7um 2.1×50mm; гадиент элюирования в системе растворителей: растворитель А - вода с 0,1% HCOOH, растворитель B - ацетонитрил с 0,1% HCOOH (условия А).
Колонка YMC-UltraHT Hydrosphere C18 2.0 мкм 50×2.0 мм; гадиент элюирования в системе растворителей: растворитель А - вода с 0,1% HCOOH, растворитель B - ацетонитрил с 0,1% HCOOH (условия Б).
Колонка Synergi Fusion-RP 150×2 мм, 4 мкм, 80Å; гадиент элюирования в системе растворителей: растворитель А - вода с 0,1% HCOOH, растворитель B - ацетонитрил с 0,1% HCOOH (условия В).
Колонка Shim-pack XR-ODS II 75×3 мм; гадиент элюирования в системе растворителей: растворитель А - вода с 0,1% HCOOH, растворитель B - ацетонитрил с 0,1% HCOOH (условия Г).
Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили с помощью системы анализа многокомпонентных смесей органического происхождения HPLC Shimadzu, включающей: хроматограф Analytical HPLC CBM-20A, насосы LC-20AD, автосамплер SIL-20A, UV-детектор SPD-20A.
Колонка Symmetry C18 150×4,6 мм 5мкм; градиент элюирования в системе: растворитель А - водный раствор с 1-гексилсульфонатом натрия 0,0025М рН=3, растворитель B - ацетонитрил (условия 1).
Колонка Luna C18 (2) 100A 250×4,6 мм (сер.599779-23), градиент элюирования в системе фосфатный буферный раствор рН 3,0 - метанол (условия 2).
Колонка X-Bridge C 18, 150×4,6 мм (3,5 мкм), градиент элюирования в системе: растворитель А - водный раствор с 1-гексилсульфонатом натрия 0,0025М рН=3, растворитель B - ацетонитрил (условия 3).
Колонка Symmetry C18 150×4,6 мм 5мкм; градиент элюирования в системе фосфатный буферный раствор рН 3,0 - метанол (условия 4).
Колонка Merk.LiChroCART 250*4mm 5mkm. LiChrospher 100RP-8E 5 mkm.C8. Serial number 1.50837.0001; градиент элюирования в системе ацетатно-аммиачный рН 7.5буфер:ацетонитрил (условия 5).
1Н-ЯМР спектры регистрировали на приборе Bruker DPX-400 (Германия).
Моноамиды дикарбоновых кислот получали путем взаимодействия соответствующего ангидрида с амином или дипептидом в органическом растворителе при разных температурных режимах в присутствии или без органического основания. В некоторых случаях использовали защищенные по NH-группе гетероцикла производные аминов. Преимущественно использовали Boc-защиту. Предпочтительными органическими растворителями для проведения реакции конденсации являются тетрагидрофуран, хлороформ, хлористый метилен, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил и смесь диоксана с N,N-диметилформамидом в соотношении 3:1. Реакцию предпочтительно проводят при охлаждении до 0°С или 3-5°С, при комнатной температуре или при нагревании до 45°С или 60°С, а также при температуре кипения растворителя.
При получении глутарильных производных дипептидов сначала осуществляли синтез дипептидов исходя из ди-Boc-защищенного гистидина и соответствующей аминокислоты методом активированных пара-нитрофениловых эфиров в N,N-диметилформамиде. Boc-защиту снимали обработкой защищенного дипептида трифторуксусной кислотой. Глутарильное производное дипептида получали добавлением глутарового ангидрида к трифторацетатному производному дипептида в N,N-диметилформамиде в присутствии 2 эквивалентов N-метилморфолина.
Производные γ-аминомаслянной кислоты и соответствующего амина синтезировали с использованием конденсирующий агентов, преимущественно с использованием 1,1'-карбонилдиимидозола. В качестве исходного соединения используют защищенное производное γ-аминомаслянной кислоты, преимущественно N-Boc-γ-аминомаслянную кислоту. При реакции N-Boc-γ-аминомаслянной кислоты с 1,1'-карбонилдиимидозолом получают активированное производное - имидазолид N-Boc-γ-аминомасляной кислоты, которое вводят взаимодействие с соответствующим амином. Обе реакции проводят в безводных органических растворителях, преимущественно в безводном ацетонитриле. Реакцию конденсации проводят при нагревании, преимущественно при 45°С.
Производные пироглутаминовой кислоты, N-ацетил- глутаминовой килоты по α-карбоксильной группе или глутаминовой кислоты по γ-карбоксильной группе и соответствующего амина получали методом активированных N-оксисукциимидных эфиров, включающему взаимодействие N-оксисукцинимидного эфира соответствующей кислоты с соответствующим амином в среде безводного органического растворителя при комнатной температуре.
Синтез амидов 3-(4-имидазолил)акриловой кислоты и 3-(4-имидазолил)пропионовой кислоты предпочтительно с 2-аминопентановой кислотой, 4-аминомаслянной кислотой и 6-аминогексановой кислотой осуществляют хлорангидридным методом. Получают хлорангидрид соответствующей кислоты с использованием преимущественно тионилхлорида, полученный хлорангидрид без дополнительной очистки вводят во взаимодействие с соответствующей аминокислотой в среде безводного органического растворителя при комнатной температуре.
Остальные соединения были синтезированы с применением стандартных методов органической химии.
1. Синтез производных моноамидов дикарбоновых кислот на примере синтеза соединения 196
Figure 00000378
Раствор глутарового ангидрида (2) (2,850 г, 25 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли по каплям к раствору N-[1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-5-ил]ацетамида дигидрохлорида (1) (3,588 г, 15 ммоль) и триэтиламина (3,440 г, 4,8 мл, 34 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов до полного исчезновения исходного амина (контроль ТСХ, LCMS). Выпавший осадок соли триэтиламина отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали ацетоном. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетоном, диэтиловым эфиром и сушили на воздухе и при пониженном давлении. Соединение 3 было получено в виде белого твердого вещества (1,101 г, 26%). Rf (3) 0,52 (ДХМ/изо-пропиловый спирт, 5:1+2 капли уксусной кислоты). ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,06 мин, [М+Н]+=265 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 10,4 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,81 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=6,5 Гц); 1,97 (с, 3H, Me), 2,55 (т, 4H, CH 2CH 2 CH 2, J=6,5 Гц), 3,96 (т, 2H, CH 2NCO, J=6,3 Гц), 4,05 (т, 2H, CH 2Pyr, J=6,3 Гц), 6,38 (с, 1H, CH), 7,52 (с, 1H, CH=N), 10,35 (с, 1H, NH).
2. Синтез глутарильных производных дипептидов на примере синтеза соединения 94
К раствору 10 г (28,4 ммоль) паранитрофенилового эфира БОК-лейцина в 20 мл диметилформамида прибавляли 4 мл 25% водного раствора аммиака, реакционную смесь выдерживали 3 часа при комнатной температуре, упаривали досуха, остаток растирали в эфире, отфильтровывали, промывали эфиром, получили 2,5 г (10,87 ммоль) Бок-лейцинамида (R-f0,6 хлороформ:метанол:32% уксусная кислота 15:4:1). Осадок растворяли в 25 мл трифторуксусной кислоты, выдерживали 1 час, упаривали, остаток растирали в эфире, отфильтровывали, растворяли в 50 мл диметилформамида, добавляли NMM до pH-8,5, к раствору прибавляли 5,14 г (10,8 ммоль) паранитрофенилового эфира ди-БОК-L-гистидина, реакционную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре, диметилформамид упаривали, остаток растворяли в 10 мл смеси этилацетат-гексан 8+2 мл и пропускали через колонку размерам 3×17 см заполненную суспензией силикагеля в той же смеси. Продукт элюировали этилацетатом, фракции, содержащие целевое вещество объединяли, упаривали досуха. Получили 3,95 г (9,6 ммоль) продукта с Rf-0,8 (хлороформ:метанол:32% уксусная кислота 15:4:1). Амид дипептида растворяли в 25 мл трифторуксусной кислоты, выдерживали 1 час при комнатной температуре, упаривали, остаток растирали в эфире, отфильтровывали, растворяли в 25 мл диметилформамида, добавляли NMM до рH -8,5, к полученному раствору прибавляли тремя порциями с интервалом 15-20 минут 1,14 г (10 ммоль) глутарового ангидрида, реакционную смесь выдерживали 2 часа при комнатной температуре, упаривали, к остатку прибавляли 100 мл этилацетата, оставляли на ночь, выпавший осадок отфильтровывали, растворяли в100 мл воды экстрагировали 50 мл этилацетата, водный слой упаривали до половины объема, обрабатывали активированным углем, упаривали, растворяли в 100 мл 2% уксусной кислоты, лиофилизировали. Получили 3,5 г. (91%) целевого продукта Rf-0,75 (хлороформ:метанол:32% уксусная кислота 5:3:1). ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,2 мин, [М+Н]+=382 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 11,8 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 0,82, 0,87 (д, 6H, CH2CH(CH 3)2, J=6,1 Гц); 1,51 (м, 3H, CH 2CH(CH3)2); 1,67 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 2,15 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,86, 2,98 (м, 2H, CCH 2CH); 4,19 (м, 1H, NCH,); 4,52 (м, 1H, CCH2CH); 7,02, 7,51 (ушир.с, 2H, NH 2 ); 7,07 (с, 1H, CCH); 7,90 (д, 1H, NH, J=8,2 Гц); 8,08 (д, 1H, NH, J=7,9 Гц); 8,23 (с, 1H, NCHN)
3. Синтез амидов γ-аминомасляной кислоты на примере синтеза соединения 103
Figure 00000379
К раствору 1,36 г (0,01 моль) 2-(3-аминопропил)пиридина в 25 мл безводного ацетонитрила прибавляли раствор имидазолида N-Boc-γ-аминомасляной кислоты полученный из 2,23 (0,011 моль) N-Boc-γ-аминомасляной кислоты и 1,95 г (0,012 моль) карбонилдиимидазола в 10 мл безводного ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали 4 часа при 45°С, растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в 300 мл эфира, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3×100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли в вакууме, остаток сушили в вакууме масляного насоса до постоянного веса. Остаток растворяли в 80 мл безводного эфира и прибавляли 35 мл 5% раствора хлористого водорода в безводном метаноле. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до исчезновения (по данным ТСХ) исходного соединения (около 4 часов), растворители удаляли в вакууме, остаток растирали с безводным эфиром, эфир декантировали после чего повторяли процедуру. Остаток под эфиром оставляли при 0°С на 8 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали безводным эфиром (3×10 мл) и сушили в вакууме. Выход 1,62 г (63%) Rf (хлороформ - метанол 4/1) 0,48. ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,5 мин, [М+Н]+=222 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 4,00 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,78 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2NH2, J=7,5 Гц); 1,87 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2NH, J=7,3 Гц); 2,20 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,3 Гц); 2,77 (м, 2H, CH 2NH2); 3,01 (т, 2H, CH 2-Pyr, J=7,5 Гц); 3,09 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,5 Гц); 7,80 (м, 1H, 5-Pyr); 7,89 (д, 1H, 3-Pyr, J=7,8 Гц); 8,15 (м, 1H, 4-Pyr); 8,39 (ушир.т, 1H, NH); 8,74 (д, 1H, 6-Pyr, J=4,1 Гц).
4. Синтез амидов пирроглутаминовой кислоты на примере синтеза соединения 178
Figure 00000380
К охлажденному до 0°С раствору 3,5 г (27,1 ммоль) пироглутаминовой кислоты в 25 мл ДМФА добавляли 3,4 г (29,8 ммоль) HONSu и раствор 6,4 г (29,8 ммоль) DCC в 10 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 0°С и 16 ч при комнатной температуре. Осадок отделяли фильтрованием и промывали 3×10 мл этилацетатом. Растворитель из объединенных фильтратов удаляли в вакууме до образования устойчивой пены. Выход 5,8 г (95%). Rf 0,6 (хлороформ-метанол (1:1))
К раствору 2,2 г (9,7 ммоль) N-оксисукцинимидного эфира пироглутаминовой кислоты в 20 мл ДМФА добавляли 2,35 г (9,7 ммоль) дигидрохлорида гистидина и 2,87 мл (19,4 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали 30 мин. при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в 20 мл этилацетата и промывали 3×10 мл 1% лимонной кислотой, водой до нейтральной реакции и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме. Выход 2,36 г (80%), Rf 0,3 (хлороформ - метанол (4:1)). ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,23 мин. [М+Н]+=281 (условия В). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 7,0 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,83-2,23 (м, 4H, CH 2CH 2 CH), 2,93 (м, 2H, CH 2CH), 3,61 (с, 3H, OCH3); 4,02 (м, 1H, CH2CH2CH); 4,50 (м, 1H, CH2CH); 6,84 (с, 1H, CCH); 7,60 (с, 1H, NCHN); 7,78 (с, 1H, NH), 8,05 (д, 1H, NH, J=7,8 Гц).
5. Синтез амидов 3-(4-имидазолил)акриловой кислоты и 3-(4-имидазолил)пропионовой кислоты на примере синтеза соединения 85
Figure 00000381
К 5 мл холодного тионилхлорида небольшими порциями при интенсивном перемешивании добавляли кислоту 1 (1 г, 0,007 моль). После добавления всего количества кислоты 1 реакционную смесь перемешивали при кипении в течение 3-4 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Отгоняли при пониженном давлении тионилхлорид. Полученный продукт 2 тщательно промывали на фильтре Шотта абс. толуолом (3×20 мл). Выход технического продукта 2 составил 1,4 г (99%). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Суспендировали исходный хлорангидрид кислоты 2 (1,4 г, 0,009 моль) в сухом ДМФА и при перемешивании добавляли гидрохлорида амина 3 (1,34 г, 0,0098 моль) и триэтиламин (4 мл, 0,036 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 часов при комнатной температуре. По завершении реакции отфильтровывали гидрохлорид триэтиламина, растворитель удаляли в вакууме при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью метода колоночной хроматографии на силикагеле, система растворителей хлористый метилен - метанол (15:1). Выход чистого полупродукта 4 составил 0,65 г (35%).
Растворяли исходный эфир 4 (0,65 г, 0,0026 моль) в 10 мл 50% этанола и при перемешивании добавляли КОН (0,18 г, 0,0032 моль). Перемешивание продолжали в течение 5-6 часов при комнатной температуре. По завершении реакции (ТСХ-контроль в системе хлористый метилен - метанол (10:1)), раствор фильтровали через небольшой слой целита, растворитель удаляли в вакууме. Полученную калиевую соль кислоты промывали на фильтре ацетоном, перерастворяли в абс. этаноле и высаживали целевой продукт 5 добавлением конц. HCl (1 экв). Выход продукта 5 0,55 г (90%). ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,2 мин, [М+Н]+=238 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 11,8 мин.
Аналогично с приведенными методиками получены следующие соединения (без ограничения перечисленными), приведенные в таблице 2:
Таблица 2
Номер по заявке Формула Константы
1
Figure 00000382
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=229 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 9,8 мин.
2
Figure 00000383
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=229 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 12,1 мин.
3
Figure 00000384
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 2,1 мин, [М+Н]+=228 (условия Г). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 11,7 мин.
5
Figure 00000385
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,7 мин, [М+Н]+=243 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 10,6 мин.
6
Figure 00000386
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,7 мин, [М+Н]+=243 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 10,8 мин.
7
Figure 00000387
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,7 мин, [М+Н]+=243 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 5,02 мин.
9
Figure 00000388
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 2,2 мин, [М+Н]+=245 (условия Г). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 8,6 мин.
15
Figure 00000389
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 2,6 мин, [М+Н]+=226 (условия Г). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 11,5 мин.
32
Figure 00000390
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,8 мин, [М+Н]+=240 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 12,0 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,69 (м, 4H, CH2CH 2 CH2,); 2,07 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,5 Гц); 2,19 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,5 Гц); 2,59 (т, 2H, CH 2C, J=7,6 Гц); 3,06 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,6 Гц); 6,09 (м, 1H, фуран); 6,33 (м, 1H, фуран); 7,50 (м, 1H, фуран); 7,84 (ушир.т, 1H, NH)
34
Figure 00000391
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 2,0 мин, [М+Н]+=256 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 3, индивидуальный пик, время удерживания 10,2 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,63 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2COOH, J=7,3 Гц); 1,72 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2NH, J=7,5 Гц); 1,85 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,3 Гц); 2,03 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,3 Гц); 2,79 (т, 2H, CH 2C, J=7,5 Гц); 3,06 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,5 Гц); 6,86 (м, 1H, тиофен); 6,93 (м, 1H, тиофен); 7,28 (д, 1H, тиофен); 8,11 (ушир.т, 1H, NH)
35
Figure 00000392
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,4 мин, [М+Н]+=251 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 16,0 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,70 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2COOH, J=7,3 Гц); 1,78 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2NH, J=7,5 Гц); 2,09 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,3 Гц); 2,20 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,3 Гц); 2,71 (т, 2H, CH 2C, J=7,5 Гц); 3,03 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,5 Гц); 7.19 (м, 1H, 5-Pyr); 7,25 (д, 1H, 3-Pyr, J=7,8 Гц); 7,68 (м, 1H, 4-Pyr); 7,82 (ушир.т, 1H, NH); 8,46 (д, 1H, 6-Pyr, J=4,1 Гц)
36
Figure 00000393
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,5 мин, [М+Н]+=271 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 8,9 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,66 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 2,04 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,5 Гц); 2,15 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,5 Гц); 2,71 (т, 2H, CH 2C, J=7,0 Гц); 3,28 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,0 Гц); 7,42 (д, 1H, 5-Pyr, J=7,4 Гц); 7,68 (дд, 1H, 4-Pyr, J=7,4, 2,2 Гц); 7,86 (ушир.т, 1H, NH); 8,23 (д, 1H, 2-Pyr, J=2,2 Гц); 12,02 (ушир.с, 1H, -COOH)
37
Figure 00000394
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,5 мин, [М+Н]+=261 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 8,9 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,68 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 2,08 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,5 Гц); 2,18 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,5 Гц); 2,91 (т, 2H, CH 2C, J=7,3 Гц); 3,32 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,3 Гц); 6,61 (с, 1H, CH); 8,00 (ушир.т, 1H, NH); 12,02 (ушир.с, 1H, -COOH)
39
Figure 00000395
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,7 мин, [М+Н]+=275 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 11,4 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,63 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2COOH, J=7,3 Гц); 1,74 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2NH, J=7,5 Гц); 1,84 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,3 Гц); 2,03 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,3 Гц); 2,78 (т, 2H, CH 2C, J=7,5 Гц); 3,07 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,5 Гц); 6,64 (с, 1H, CH); 8,18 (ушир.с, 1H, NH)
40
Figure 00000396
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,8 мин, [М+Н]+=274 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 15,6 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,66 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 1,90 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,5 Гц); 2,06 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,5 Гц); 2,84 (т, 2H, CH 2C, J=7,2 Гц); 3,38 (м, 2H, CH 2NH); 6,13 (с, 1H, 3-индол); 6,90 (т, 1H, 5-индол, J=7,4 Гц); 6,97 (т, 1H, 6-индол, J=7,4 Гц); 7,28 (д, 1H, 7-индол, J=7,4 Гц); 7,38 (д, 1H, 4-индол, J=7,7 Гц); 8,25 (ушир.т, 1H, NH); 11,43 (ушир.с, 1H, -COOH)
41
Figure 00000397
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,4 мин, [М+Н]+=251 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 16,5 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,71 (м, 4H, CH2CH 2 CH2); 2,09 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,3 Гц); 2,20 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,5 Гц); 2,58 (т, 2H, CH 2C, J=7,3 Гц); 3,04 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,3 Гц); 7,23 (д, 2H, 2-pyr, J=5,2 Гц); 7,83 (ушир.т, 1H, NH); 8,44 (д, 2H, 3-pyr, J=5,2 Гц)
43
Figure 00000398
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,75 мин, [М+Н]+=254 (условия В). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 11,3 мин.
52
Figure 00000399
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,9 мин, [М+Н]+=259 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 13,3 мин.
54
Figure 00000400
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 2,5 мин, [М+Н]+=243 (условия Г). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 7,5 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,69 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 2,08 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,5 Гц); 2,18 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,5 Гц); 3,11 (т, 2H, CH 2C, J=7,5 Гц); 3,40 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,5 Гц); 7,58 (д, 1H, SCH, J=3,2 Гц); 7,71 (д, 1H, NCH, J=3,2 Гц); 7,98 (ушир.т, 1H, NH); 11,91 (с, 1H, -COOH).
55
Figure 00000401
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,4 мин, [М+Н]+=316 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 4, индивидуальный пик, время удерживания 18,2 мин.
56
Figure 00000402
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,2 мин, [М+Н]+=225 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 5,4 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,69 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,4 Гц); 2,03 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,59 (м, 2H, CH 2N); 3,26 (м, 2H, CH 2N); 6,61, 6,84 (ушир.с, 1H, CCH); 6,65,7,23 (ушир.с, 2H, NH 2 ); 7,51 (ушир.с, 1H, NCHN); 7,86 (ушир.с, 1H, NH); 11,8 (ушир.с, 1H, NH)
57
Figure 00000403
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,4 мин, [М+Н]+=253 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 16,4 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,69 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,4 Гц); 2,07 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,4 Гц); 2,23 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,4 Гц); 2,59 (м, 2H, CH 2N); 2,80, 2,92 (с, 6H, NCH3); 3,25 (м, 2H, CH 2N); 6,63, 6,84 (ушир.с, 1H, CCH); 7,50 (ушир.с, 1H, NCHN); 7,82 (ушир.с, 1H, NH); 11,8 (ушир.с, 1H, NH)
58
Figure 00000404
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=281 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 22,5 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 0,99, 1,07 (т, 6H, CH2CH 3, J=7,3 Гц); 1,70 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,4 Гц); 2,07 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,4 Гц); 2,23 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,4 Гц); 2,59 (м, 2H, CH 2N); 2,80, 2,92 (с, 6H, NCH3); 3,24 (м, 6H, CH 2N, CH 2CH3); 6,76 (с, 1H, CCH); 7,49 (с, 1H, NCHN); 7,82 (ушир.т, 1H, NH); 11,8 (ушир.с, 1H, NH)
59
Figure 00000405
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,2 мин, [М+Н]+=241 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 4,4 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,70 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 1,91 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,5 Гц); 2,03 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,5 Гц); 2,59 (м, 2H, CH 2N); 3,23 (м, 2H, CH 2N); 6,62, 6,84 (ушир.с, 1H, CCH); 7,52 (ушир.с, 1H, NCHN); 7,83 (ушир.с, 1H, NH); 8,68 (ушир.с, 1H, NHOH); 10,37 (ушир.с, 1H, NHOH); 11,8 (ушир.с, 1H, NH)
60
Figure 00000406
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=281 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 22,5 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,69 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,4 Гц); 2,03 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,59 (м, 2H, CH 2N); 3,26 (м, 2H, CH 2N); 4,13 (ушир.с, 2H, NH 2); 6,63, 6,84 (ушир.с, 1H, CCH); 7,51 (ушир.с, 1H, NCHN); 7,86 (ушир.с, 1H, NH); 8,94 (ушир.с, 1H, NHNH2 ); 11,8 (ушир.с, 1H, NH)
62
Figure 00000407
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=266 (условия А). ВЭЖХ в условиях 3, индивидуальный пик, время удерживания 15,5 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,18 (д, 6H, CH 3CH, J=6,3 Гц), 1,71 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,4 Гц); 2,07 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,4 Гц); 2,22 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,4 Гц); 2,60 (т, 2H, CH 2N, J=7,1 Гц); 3,24 (м, 2H, CH 2N); 4,87 (h, 1H, CH3CH, J=6,3 Гц), 6,77 (с, 1H, CCH); 7,49 (с, 1H, NCHN); 7,83 (ушир.с, 1H, NH); 11,8 (ушир.с, 1H, NH)
73
Figure 00000408
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,2 мин, [М+Н]+=298 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 18,5 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 0,95 (s. 6H. CH 3); 2,14, 2,19 (AB-syst, 4H, CH2); 2,84, 2,96 (м, 2H, CH 2CH),; 4,39 (м, 1H, CH2CH),; 6,79 (с, 1H, CCH); 7,53 (с, 1H, NCHN); 8,04 (д, 1H, NH, J=7,3 Гц)
77
Figure 00000409
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,4 мин, [М+Н]+=284 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 5, индивидуальный пик, время удерживания 2,0 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 0,82 (д, 3H, Me, J=6,5 Гц); 1,98, 2,08, 2,19 (м, 2H+1H+2H, CH 2CH CH 2); 2,83, 2,92 (м, 2H, CH 2CH); 4,41 (м, 1H, CH2CH); 6,80 (с, 1H, CCH); 7,56 (с, 1H, NCHN); 8,06 (д, 1H, NH, J=7,8 Гц)
84
Figure 00000410
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,43 мин, [М+Н]+=226 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 7,9 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,69 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 2,08 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,5 Гц); 2,18 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,5 Гц); 2,72 (т, 2H, CH 2C, J=7,8 Гц); 3,32 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,8 Гц); 6,86 (с, 2H, NCH); 7,90 (ушир.т, 1H, NH)
85
Figure 00000411
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=237 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 12,0 мин.
86
Figure 00000412
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=252 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 11,4 мин.
87
Figure 00000413
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=399 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 11,33 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,04 (д, 3H, CCH3, J=6,3 Гц); 1,17 (т, 3H, OCH2CH 3, J=7,1 Гц); 1,66 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 2,15 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,75, 2,94 (м, 2H, CCH 2CH); 4,08 (м, 3H, OCHCH3, OCH 2CH3); 4,22 (м, 1H, NCH); 4,58 (м, 1H, CCH2CH); 6,76 (с, 1H, CCH); 7,51 (с, 1H, NCHN); 7,79 (д, 1H, NH, J=8,0 Гц); 8,07 (д, 1H, NH, J=8,5 Гц)
88
Figure 00000414
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=371 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 9,7 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 0,91 (д, 3H, CCH3, J=6,0 Гц); 1,69 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,7 Гц); 2,14 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,87 (м, 2H, CCH 2CH); 3,91 (м, 2H, OCHCH3, NCH); 4,43 (м, 1H, CCH2CH); 6,73 (с, 1H, CCH); 7,46 (д, 1H, NH, J=6,9 Гц); 7,51 (с, 1H, NCHN); 8,08 (д, 1H, NH, J=7,8 Гц)
89
Figure 00000415
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,8 мин, [М+Н]+=383 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 12,2 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 0,85 (м, 6H, CH(CH 3)2); 1,66 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,4 Гц); 2,03 (м, 1H, CHCH3); 2,13 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,73, 2,89 (м, 2H, CCH 2CH); 3,62 (с, 3H, OCH3); 4,15 (м, 1H, NCH); 4,56 (м, 1H, CCH2CH); 6,76 (с, 1H, CCH); 7,53 (с, 1H, NCHN); 8,04 (д, 1H, NH, J=8,0 Гц); 8,10 (д, 1H, NH, J=8,2 Гц); 11,9 (ушир.с, 1H, -COOH)
90
Figure 00000416
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=368 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 10,9 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 0,81 (м, 6H, CH(CH 3)2); 1,67 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 1,99 (м, 1H, CHCH3); 2,14 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,78, 2,92 (м, 2H, CCH 2CH); 4,09 (м, 1H, NCH); 4,54 (м, 1H, CCH2CH); 6,85 (с, 1H, CCH); 7,06, 7,53 (ушир.с, 2H, NH 2 ); 7,59 (д, 1H, NH, J=8,7 Гц); 7,72 (с, 1H, NCHN); 8,10 (д, 1H, NH, J=7,9 Гц); 12,19 (ушир.с, 1H, -COOH)
91
Figure 00000417
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=355 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 11,12 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.26 (д, 3H, CHCH 3, J=7,3 Гц); 1,65 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,4 Гц); 2,11 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,72, 2,91 (м, 2H, CCH 2CH); 3,60 (с, 3H, OCH3); 4,26 (p, 1H, NCHCH3, J=7,3 Гц); 4,50 (м, 1H, CCH2CH); 6,78 (с, 1H, CCH); 7,57 (с, 1H, NCHN); 7,98 (д, 1H, NH, J=8,2 Гц); 8,35 (д, 1H, NH, J=7,2 Гц)
92
Figure 00000418
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=340 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 9,7 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,20 (д, 3H, CHCH 3, J=7,2 Гц); 1,67 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,4 Гц); 2,15 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,78, 2,91 (м, 2H, CCH 2CH); 4,26 (p, 1H, NCHCH3, J=7,2 Гц); 4,43 (м, 1H, CCH2CH); 6,78 (с, 1H, CCH); 7,00, 7,64 (ушир.с, 2H, NH 2 ); 7,50 (с, 1H, NCHN); 7,97 (м, 2H, NH); 11,9 (ушир.с, 1H, -COOH)
93
Figure 00000419
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,9 мин, [М+Н]+=397 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 12,5 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 0,82, 0,87 (д, 6H, CH2CH(CH 3)2, J=6,1 Гц); 1,53 (м, 3H, CH 2CH(CH3)2); 1,66 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,3 Гц); 2,12 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,72, 2,89 (м, 2H, CCH 2CH); 3,60 (с, 3H, OCH3); 4,27 (м, 1H, NCH,); 4,51 (м, 1H, CCH2CH); 6,75 (с, 1H, CCH); 7,51 (с, 1H, NCHN); 8,00 (д, 1H, NH, J=8,2 Гц); 8,23 (д, 1H, NH, J=7,7 Гц); 11,9 (ушир.с, 1H, -COOH)
94
Figure 00000420
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=382 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 11,8 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 0,82, 0,87 (д, 6H, CH2CH(CH 3)2, J=6,1 Гц); 1,51 (м, 3H, CH 2CH(CH3)2); 1,67 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 2,15 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,86, 2,98 (м, 2H, CCH 2CH); 4,19 (м, 1H, NCH,); 4,52 (м, 1H, CCH2CH); 7,02, 7,51 (ушир.с, 2H, NH 2 ); 7,07 (с, 1H, CCH); 7,90 (д, 1H, NH, J=8,2 Гц); 8,08 (д, 1H, NH, J=7,9 Гц); 8,23 (с, 1H, NCHN)
95
Figure 00000421
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,2 мин, [М+Н]+=357 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 8,6 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,66 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 2,14 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,87 (м, 2H, CCH 2CH); 3,66 (м, 2H, CHCH 2OH); 4,20 (м, 1H, NCH,); 4,54 (м, 1H, CCH2CH); 6,87 (с, 1H, CCH); 7,74 (с, 1H, NCHN); 7,94 (д, 1H, NH, J=8,0 Гц); 8,05 (д, 1H, NH, J=7,6 Гц)
96
Figure 00000422
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=356 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 8,8 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,67 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 2,15 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,87 (м, 2H, CCH 2CH); 3,60 (м, 2H, CHCH 2OH); 4,14 (м, 1H, NCH,); 4,46 (м, 1H, CCH2CH); 6,82 (с, 1H, CCH); 7,09, 7,61 (ушир.с, 2H, NH 2 ); 7,52 (с, 1H, NCHN); 7,83 (д, 1H, NH, J=7,7 Гц); 7,97 (д, 1H, NH, J=7,6 Гц); 11,9 (ушир.с, 1H, -COOH)
100
Figure 00000423
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,1 мин, [М+Н]+=227 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 3, индивидуальный пик, время удерживания 7,4 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,74 (м, 4H, CH2CH 2 CH2); 2,19 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,3 Гц); 2,79 (м, 4H, CH 2NH2, CH 2C); 3,08 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,5 Гц); 6,85 (м, 1H, тиофен); 6,93 (м, 1H, тиофен); 7,30 (д, 1H, тиофен); 7,94 (ушир.с, 2H, NH 2 ); 8,04 (ушир.т, 1H, NH)
103
Figure 00000424
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,2 мин, [М+Н]+=222 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 4,0 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,78 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2NH2, J=7,5 Гц); 1,87 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2NH, J=7,3 Гц); 2,20 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,3 Гц); 2,77 (м, 2H, CH 2NH2); 3,01 (т, 2H, CH 2-Pyr, J=7,5 Гц); 3,09 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,5 Гц); 7,80 (м, 1H, 5-Pyr); 7,89 (д, 1H, 3-Pyr, J=7,8 Гц); 8,15 (м, 1H, 4-Pyr); 8,39 (ушир.т, 1H, NH); 8,74 (д, 1H, 6-Pyr, J=4,1 Гц)
104
Figure 00000425
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,8 мин, [М+Н]+=222 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 12,5 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,77 (п, J=7,2 Гц, 2H, CH2), 2,18 (т, J=7,2 Гц, 2H, CH2), 2,46-2,54 (м, 2H, CH2), 2,66-2,78 (м, 4H, -CH2CH2-), 3,28 (дд, J1=13,1 Гц, J2=6,1 Гц, CH2), 6,15 (д, 1H, H-фурана), 6,34 (т, 1H, H-фурана), 7,51 (с, 1H, H-фурана), 8,06-8,22 (м, 4Н, NH3 ++NH)
121
Figure 00000426
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,4 мин, [М+Н]+=243 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 27,7 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,69 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,6 Гц); 2,07 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,6 Гц); 2,17 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,5 Гц); 2,87 (т, 2H, CH 2C, J=7,2 Гц); 3,34 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,2 Гц); 7,36 (д, 1H, NCHS, J=2,0 Гц); 7,88 (ушир.т, 1H, NH); 9,01 (д, 1H, CCHS, J=2,0 Гц)
125
Figure 00000427
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,4 мин, [М+Н]+=226 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 21,05 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,70 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 2,08 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,5 Гц); 2,19 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,5 Гц); 2,54 (т, 2H, CH 2C, J=7,3 Гц); 3,18 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,3 Гц); 7,41 (с, 2H, NCH); 7,85 (ушир.т, 1H, NH); 12,15 (ушир.с, 1H, -COOH)
127
Figure 00000428
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,4 мин, [М+Н]+=227 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 16,8 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,63 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 1,88 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,5 Гц); 2,03 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,5 Гц); 2,82 (т, 2H, CH 2C, J=7,2 Гц); 3,30 (м, 2H, CH 2NH); 7,88 (с, 1H, NCH); 8,35 (ушир.т, 1H, NH)
131
Figure 00000429
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,4 мин, [М+Н]+=238 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 23,2 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,66 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 2,05 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,5 Гц); 2,15 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,5 Гц); 2,89 (т, 2H, CH 2C, J=7,5 Гц); 3,41 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,5 Гц); 7,88 (ушир.т, 1H, NH); 8,47 (с, 1H, CH); 8,52 (с, 1H, CH); 8,56 (с, 1H, CH)
139
Figure 00000430
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,4 мин, [М+Н]+=276 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 18,0 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,70 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 2,08 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,5 Гц); 2,19 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,5 Гц); 2,80 (т, 2H, CH 2C, J=7,3 Гц); 3,38 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,3 Гц); 6,81 (т, 1H, 6-ImPyr, J=6,4 Гц); 7.16 (т, 1H, 7-ImPyr, J=8,0 Гц); 7,44 (д, 1H, 8-ImPyr, J=8,0 Гц); 7,70 (с, 1H, 3-ImPyr); 7,89 (ушир.т, 1H, NH); 8,44 (д, 1H, 5-ImPyr, J=6,4 Гц)
149
Figure 00000431
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=385 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 10,6 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,03 (д, 3H, CCH3, J=6,5 Гц); 1,66 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,4 Гц); 2,13 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,75, 2,93 (м, 2H, CCH 2CH); 3,61 (с, 3H, OCH3); 4,10 (м, 1H, OCHCH3); 4,26 (м, 1H, NCH); 4,58 (м, 1H, CCH2CH); 6,76 (с, 1H, CCH); 7,51 (с, 1H, NCHN); 7,80 (д, 1H, NH, J=8,5 Гц); 8,10 (д, 1H, NH, J=8,0 Гц)
149
Figure 00000432
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=371 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 10,4 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,67 (м, 2H, CH2CH 2 CH2,); 2,10 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,74, 2,93 (м, 2H, CCH 2CH); 3,60, 3,72 (м, 2H, OCH 2CH); 3,61 (с, 3H, OCH3); 4,28 (м, 1H, OCH2CH); 4,54 (м, 1H, CCH2CH); 6,74 (ушир.с, 1H, CCH); 7,50 (с, 1H, NCHN); 8,03 (д, 1H, NH, J=7,8 Гц); 8,33 (д, 1H, NH, J=7,5 Гц)
150
Figure 00000433
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=370 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 9,4 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 0,99 (д, 3H, CCH3, J=6,2 Гц); 1,68 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,4 Гц); 2,15 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,80, 2,93 (м, 2H, CCH 2CH); 4,05 (м, 2H, OCHCHN); 4,51 (м, 1H, CCH2CH); 6,79 (с, 1H, CCH); 7,08,7,39 (ушир.с, 2H, NH 2 ); 7,50 (м, 2H, NCHN, NH); 8,09 (д, 1H, NH, J=7,5 Гц); 11,9 (ушир.с, 1H, -COOH)
155
Figure 00000434
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,4 мин, [М+Н]+=214 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 14,6 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,75 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,6 Гц); 2,17 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,6 Гц); 2,74 (м, 2H, CH 2NH2); 2,89 (т, 2H, CH 2C, J=7,3 Гц); 3,38 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,2 Гц); 7,38 (д, 1H, CCHS, J=1,8 Гц); 7,86 (ушир.с, 3H, NH 2 +HCl); 8,05 (ушир.т, 1H, NH); 9,02 (д, 1H, NCHS, J=1,8 Гц)
178
Figure 00000435
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,2 мин, [М+Н]+=281 (условия В). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 7,0 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,83-2,23 (м, 4H, CH 2CH 2 CH), 2,93 (м, 2H, CH 2CH), 3,61 (с, 3H, OCH3); 4,02 (м, 1H, CH2CH2CH); 4,50 (м, 1H, CH2CH); 6,84 (с, 1H, CCH); 7,60 (с, 1H, NCHN); 7,78 (с, 1H, NH), 8,05 (д, 1H, NH, J=7,8 Гц)
181
Figure 00000436
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=327 (условия В). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 10,15 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 0,96 (д, 3H, CCH3, J=6,2 Гц); 1,66 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,4 Гц); 2,13 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,75-3,06 (м, 4H, CCH 2CH, CHCH 2NH); 3,61 (м, 1H, CHCH2NH); 4,48 (м, 1H, CCH2CH); 6,92 (с, 1H, CCH); 7,79 (т, 1H, NH, J=5,8 Гц); 7,94 (с, 1H, NCHN); 7,99 (д, 1H, NH, J=8,2 Гц)
182
Figure 00000437
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,2 мин, [М+Н]+=313 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 9,7 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,67 (м, 2H, CH2CH 2 CH2,); 2,08 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,74 (дд, 1H, CCH 2CH, J=14,7, 8,6 Гц), 2,90 (дд, 1H, CCH 2CH, J=14,8, 5,1 Гц), 3,09 (м, 2H, OCH2CH 2N), 3,36 (м, 2H, OCH 2CH2N), 4,38 (м, 1H, CCH2CH); 6,72 (с, 1H, CCH); 7,48 (с, 1H, NCHN); 8,05 (ушир.с, 1H, NH)
183
Figure 00000438
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=327 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 9,7 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,51 (пент., 2H, OCH2CH 2 CH2N, J=6,4 Гц); 1,66 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 2,14 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,75-3,06 (м, 4H, CCH 2CH, OCH2CH 2 CH 2N); 3,36 (т, 2H, OCH 2CH 2 CH2N, J=6,4 Гц); 4,52 (м, 1H, CCH2CH); 7,26 (с, 1H, CCH); 7,95 (т, 1H, NH, J=5,7 Гц); 8,16 (д, 1H, NH, J=8,2 Гц); 8,83 (с, 1H, NCHN)
184
Figure 00000439
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=326 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 8,9 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,67 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,4 Гц); 2,15 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,79, 2,92 (м, 2H, CCH 2CH); 3,60 (м, 2H, CCH 2NH); 4,38 (м, 1H, CCH2CH); 6,80 (с, 1H, CCH); 7,08, 7,49 (ушир.с, 2H, NH 2 ); 7,51 (с, 1H, NCHN); 7,99 (д, 1H, NH, J=7,4 Гц); 8,17 (т, 1H, NH, J=5,9 Гц); 11,9 (ушир.с, 1H, -COOH)
188
Figure 00000440
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 3,6 мин, [М+Н]+=290 (условия Г). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 10,6 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,85-2,23 (м, 4H, CH 2CH 2 CH), 3,26 (м, 2H, CCH 2 CH2N); 3,55 (м, 2H, CCH 2 CH 2N); 3,95 (м, 1H, CH2CH2CH); 7,41 (т, 2H, бензотиазол, J=7,6 Гц), 7,49 (т, 2H, бензотиазол, J=7,6 Гц), 7,77 (с, 1H, NH), 7,95 (д, 2H, бензотиазол, J=8,0 Гц), 8,06 (д, 2H, бензотиазол, J=8,1 Гц); 8,19 (т, 1H, NH, J=5,7 Гц)
193
Figure 00000441
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=341 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 10,5 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,66 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,4 Гц); 2,11 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,73, 2,93 (м, 2H, CCH 2CH); 3,60 (с, 3H, OCH3); 3,82 (м, 2H, CCH 2NH); 4,49 (м, 1H, CCH2CH); 6,75 (с, 1H, CCH); 7,50 (с, 1H, NCHN); 8,01 (д, 1H, NH, J=8,2 Гц); 8,29 (т, 1H, NH, J=5,9 Гц)
194
Figure 00000442
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=327 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 9,2 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,66 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 2,13 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,79, 2,95 (м, 2H, CCH 2CH); 3,74 (м, 2H, CCH 2NH); 4,50 (м, 1H, CCH2CH); 6,86 (с, 1H, CCH); 7,73 (с, 1H, NCHN); 7,98 (д, 1H, NH, J=8,2 Гц); 8,21 (т, 1H, NH, J=5,9 Гц)
195
Figure 00000443
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,0 мин, [М+Н]+=286 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 11,5 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=6,5 Гц); 2,58 (т, 4H, CH 2CH 2 CH 2, J=6,5 Гц), 2,91 (т, 2H, CH 2C, J=7,3 Гц), 3,98 (т, 2H, CH 2N, J=7,3 Гц), 7,49 (дд, 1H, 5-Pyr, J=4,9, 7,8 Гц), 8,29 (dt, 1H, 4-Pyr, J=1,9, 7,9 Гц), 8,60 (д, 1H, 6-Pyr, J=4,7 Гц), 9,14 (д, 1H, 2-Pyr, J=1,5 Гц), 14,01 (с, 1H, COOH)
196
Figure 00000444
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,06 мин, [М+Н]+=265 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 10,4 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,81 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=6,5 Гц); 1,97 (с, 3H, Me), 2,55 (т, 4H, CH 2CH 2 CH 2, J=6,5 Гц), 3,96 (т, 2H, CH 2NCO, J=6,3 Гц), 4,05 (т, 2H, CH 2Pyr, J=6,3 Гц), 6,38 (с, 1H, CH), 7,52 (с, 1H, CH=N), 10,35 (с, 1H, NH).
197
Figure 00000445
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,15 мин, [М+Н]+=257 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 11,2 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,63 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,1 Гц); 1,86 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,0 Гц); 2,04 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,2 Гц); 2,32 (с, 3H, Me), 3,03 (т, 2H, CH 2C, J=7,3 Гц); 3,33 (кв., 2H, CH 2NH, J=6,9 Гц); 7,08 (с, 1H, CH), 8,21 (т, 1H, NH, J=5,7 Гц).
198
Figure 00000446
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,3 мин, [М+Н]+=281 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 16,6 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,26 (с, 9H, t-Bu), 1,81 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=6,5 Гц); 2,58 (т, 4H, CH 2CH 2 CH 2, J=6,5 Гц), 3,06 (т, 2H, CH 2C, J=7,3 Гц), 3,95 (т, 2H, CH 2N, J=7,3 Гц), 7,09 (с, CH, 1H).
199
Figure 00000447
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,15 мин, [М+Н]+=282 (условия А). ВЭЖХ в условиях 3, индивидуальный пик, время удерживания 11,2 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,61 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,3 Гц); 1,84 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,3 Гц); 2,01 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,3 Гц); 2,03 (с, 3H, Me), 2,10 (с, 3H, Me), 2,37 (т, 2H, CH 2C, J=7,5 Гц); 2,98 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,5 Гц); 3,58 (с, 3H, NMe), 8,01 (ушир.т, 1H, NH, J=5,7 Гц).
200
Figure 00000448
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,3 мин, [М+Н]+=303 (условия А). ВЭЖХ в условиях 3, индивидуальный пик, время удерживания 15,0 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,64 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,4 Гц); 1,85 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,3 Гц); 2,03 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,3 Гц); 2,33 (с, 3H, Me), 2,76 (т, 2H, CH 2C, J=7,5 Гц); 3,15 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,5 Гц); 3,63 (с, 3H, NMe), 6,96 (т, 2H, 5-индол, J=7,3 Гц), 7,04 (т, 2H, 6-индол, J=7,4 Гц), 7,32 (д, 2H, 7-индол, J=8,0 Гц), 7,46 (д, 2H, 4-индол, J=7,6 Гц).8,05 (ушир.т, 1H, NH, J=5,7 Гц).
201
Figure 00000449
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,25 мин, [М+Н]+=272 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 17,3 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,70 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 2,08 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,5 Гц); 2,20 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,5 Гц); 3,03 (т, 2H, CH 2S, J=7,1 Гц); 3,26 (кв., 2H, CH 2NH, J=6,4 Гц), 3,56 (с, 3H, NMe), 6,93 (с, 1H, CH); 7,22 (с, 1H, CHNMe); 8,05 (ушир.т, 1H, NH, J=5,7 Гц), 12,02 (с, 1H, COOH).
202
Figure 00000450
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,29 мин, [М+Н]+=302 (условия А). ВЭЖХ в условиях 3, индивидуальный пик, время удерживания 13,7 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,65 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,4 Гц); 1,87 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,3 Гц); 2,08 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,3 Гц); 2,61 (т, 2H, CH 2C, J=7,5 Гц); 3,26 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,5 Гц); 7,26 (т, 1H, p-Ph, J=7,4 Гц), 7,47 (т, 2H, m-Ph, J=7,8 Гц), 7,59 (с, CHN, 1H), 7,79 (д, 2H, o-Ph, J=8,0 Гц), 8,17 (ушир.т, 1H, NH, J=5,7 Гц), 8,33 (с, CH=N, 1H).
203
Figure 00000451
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,35 мин, [М+Н]+=252 (условия А). ВЭЖХ в условиях 3, индивидуальный пик, время удерживания 11,1 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,64 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,4 Гц); 1,86 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,3 Гц); 2,05 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,3 Гц); 3,17 (т, 2H, CH 2NHCO, J=6,4 Гц); 3,26 (кв., 2H, CH 2NHPyr, J=6,4 Гц); 6,45 (м, 2H, 3-Pyr, 5-Pyr), 7,33 (т, 1H, 4-Pyr, J=7,7 Гц), 7,94 (д, 1H, 6-Pyr, J=4,9 Гц).
204
Figure 00000452
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,27 мин, [М+Н]+=290 (условия А). ВЭЖХ в условиях 3, индивидуальный пик, время удерживания 12,1 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,64 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,4 Гц); 1,93 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,3 Гц); 2,06 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,3 Гц); 2,99 (т, 2H, CH 2C, J=7,5 Гц); 3,47 (м, 2H, CH 2NH); 3,74 (с, 3H, NMe), 7,14 (т, 1H, бензимидазол, J=7,5 Гц), 7,19 (т, 1H, бензимидазол, J=7,4 Гц), 7,48 (д, 1H, бензимидазол, J=7,9 Гц), 7,55 (д, 1H, бензимидазол, J=7,8 Гц). 8,20 (ушир.т, 1H, NH, J=5,7 Гц).
205
Figure 00000453
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,27 мин, [М+Н]+=240 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 10,1 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,68 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 2,08 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,5 Гц); 2,18 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,5 Гц); 2,24 (с, Me, 3H), 3,29 (кв., 2H, CH 2NH, J=6,1 Гц), 3,90 (т, 2H, CH 2N, J=6,2 Гц), 6,70 (с, CHN, 1H), 6,98 (с, CHNCH2, 1H), 7,96 (т, 1H, NH, J=5,7 Гц).
206
Figure 00000454
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,3 мин, [М+Н]+=304 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 16,1 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,61 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,4 Гц); 1,83 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,3 Гц); 2,03 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,3 Гц); 3,12 (т, 2H, CH 2C, J=6,8 Гц); 3,49 (кв., 2H, CH 2NH, J=6,8 Гц); 7,57 (м, Ph, 3H), 8,01 (д, o-Ph, 2H, J=6,0 Гц), 8,38 (т, 1H, NH, J=5,9 Гц).
207
Figure 00000455
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,36 мин, [М+Н]+=227 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 4,8 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,67 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,5 Гц); 2,06 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,5 Гц); 2,17 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,5 Гц), 3,42 (кв., 2H, CH 2NH, J=6,0 Гц), 4,22 (т, 2H, CH 2N, J=6,0 Гц), 7,91 (с, 1H, NH), 7,95 (с, 1H, NCHNCH2), 8,43 (с, 1H, NCHN), 12,01 (с, 1H, COOH).
208
Figure 00000456
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,23 мин, [М+Н]+=293 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 14,2 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,65 (пент., 2H, CH2CH 2 CH2, J=7,1 Гц); 1,88 (т, 2H, CH 2COOH, J=7,0 Гц); 2,05 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,2 Гц); 2,76 (т, 2H, CH 2C, J=7,3 Гц); 3,27 (кв., 2H, CH 2NH, J=6,9 Гц); 6,88 (т, 1H, 6-индол, J=9,2 Гц), 7,22 (с, 1H, 2-индол), 7,26 (д, 1H, 4-индол, J=10,6 Гц), 7,32 (дд, 1H, 7-индол, J=4,6, 8,8 Гц), 8,09 (т, 1H, NH, J=5,7 Гц), 11,10 (с, 1H, COOH).
209
Figure 00000457
 ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,36 мин, [М+Н]+=243 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 10,47 мин. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 MГц) δH, 1,22-1,44 (м, 2Н, CH2CH 2 CH2), 1,54-1,74 (м, 5Н, CH2), 1,81-2,05 (м, 7Н, CH2), 2,17 (с, 3Н, NCH3), 2,88 (м, 1Н, CH), 2,97-3,08 (м, 2Н, CH2CH 2 NH), 7,80 (уш. с, 1Н, NH).
Тесты на биологическую активность
Далее приведено детальное описание экспериментальных примеров, подтверждающих эффективность соединений общей формулы I для профилактики и лечения заболеваний в соответствии с данным изобретением, где приведенные примеры не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример 1
Противовирусное действие соединений общей формулы I в отношении вируса Коксаки in vivo
Для проведения исследований был использован трипсинзависимый штамм HСXV А2, предварительно адаптированный и вызывающий гибель мышей от коксаки-вирусной инфекции.
Эксперимент проводили на белых мышах самцах, весом 6-7 г. Животных инфицировали вирусом внутримышечно в объеме 0,1 мл/мышь. В опыте использовали дозу для заражения 10LD50, вызывающую летальность у мышей.
О способности соединений оказывать лечебный эффект судили по гибели инфицированных вирусом HCXV А2 мышей в опытной группе по сравнению с группой животных, не получавших лечение.
Исследуемые соединения и плацебо вводили животным перорально по лечебной схеме. В качестве плацебо мышам вводили физиологический раствор. Отрицательным контролем служили интактные животные, которые содержались в тех же условиях, что и опытные группы в отдельном помещении.
Для проведения эксперимента были сформированы группы по 14-15 мышей в каждой. Соединения вводились в дозах 30, 3 и 0,3 мг/кг массы тела. Исследуемые вещества вводили перорально, 1 раз в сутки, в течение 7 дней (первое введение - через 24 часа после инфицирования). Наблюдение за животными осуществляли на протяжении 15 дней, ежедневно взвешивая и регистрируя смертность животных.
В ходе опыта по определению эффективности исследуемых соединений при НСХV А2 вирусной инфекции случаев неспецифической смертности в контрольной группе интактных животных зарегистрировано не было.
Соединения общей формулы I оказали защитное действие в отношении экспериментальной Коксаки-вирусной инфекции, снижая гибель животных и увеличивая среднюю продолжительность жизни животных (Таблица 3). При этом активность соединений проявлялась в широком диапазоне доз от 0,3 до 30 мг/кг.
Противовирусная активность иследованных соединений, описанная в примере свидетельствует о том, что данные химические соединения могут быть использованы в качестве эффективных лекарственных средств при HCXV А2 энтеровирусной инфекции.
Таблица 3
Эффективность соединений общей формулы I в отношении Коксаки A2-вирусной инфекции на модели у мышей
Исследуемые соединения и препарат сравнения Доза исследуемых соединений и препарата сравнения Мг/кг Летальность (сутки после заражения) Всего Животных В группе Общая леталь-ность, % Средняя продолжительность жизни (сутки) Индекс защиты (%)
6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Относи тельная По сравнению с контролем
Соединение 193 30 1 2 1 1 1 15 40,1 24,9 +14,2 45,3
3 3 2 1 2 15 53,3 19,6 +8,9 27,2
0,3 3 2 2 2 15 60,0 18,0 +7,3 18,2
Соединение 149 30 3 3 2 2 15 66,7 10,1 +0,6 7,7
3 3 2 2 1 15 53,3 19,6 +8,9 27,2
0,3 3 2 1 1 15 46,7 19,0 +8,3 36,3
Рибавирин 2 1 1 1 1 1 15 50,0 23,8 +13,1 36,3
Контроль вируса 3 6 2 15 73,3 10,7
Соединение 251 30 2 2 2 14 42,9 22,2 +10,0 33,3
3 3 3 2 1 14 64,3 15,7 +3,5 0,0
0,3 3 3 1 1 14 57,1 15,7 +3,5 11,1
Соединение 2 30 3 3 3 14 64,3 13,9 +1,7 0,0
3 3 1 14 28,6 32,3 +20,1 55,6
0,3 4 2 1 14 50,0 19,0 +6,8 22,2
Соединение 34 30 3 3 1 14 50,0 20,5 +8,3 22,2
3 2 2 2 1 14 50,0 20,4 +8,2 22,2
0,3 1 2 2 2 1 14 57,1 16,9 +4,7 11,1
Контроль вируса 4 2 2 1 14 64,3 12,2 0,0 0,0
Пример 2
Противовирусное действие соединений общей формулы I в отношении адаптированного к мышам РС вируса
Для определения противовирусной эффективности химических соединений в отношении РСВ на экспериментальной модели мышей in vivo использовали вирус человека hRSV, предварительно адаптированный к росту в легких мышей. Животных инфицировали вирусом в дозе 5,0 log TCID50 интраназально под легким эфирным наркозом в объеме 0,05 мл/мышь. Исследуемые соединения вводили животным перорально 1 раз в сутки в течение 5 дней по лечебной схеме в дозе 30, 3 и 0,3 мг/кг. Первое введение осуществляли через 24 часа после инфицирования. В качестве плацебо мышам вводили физиологический раствор. Отрицательным контролем служили интактные животные, которые содержались в отдельном помещении в тех же условиях, что и опытные группы. Экспериментальные группы содержали по 15 мышей. Препаратом сравнения служил Рибавирин, взятый в дозе 40 мг/кг.
Оценку противовирусной активности исследуемого соединения проводили по эффективности предотвращения снижения массы тела и увеличения веса легких, а также по подавлению репродукции hRSV в легких инфицированных мышей путем измерения вирусного титра в опытных группах по сравнению с контрольной на 3, 5 и 7-е сутки после инфицирования.
Результаты определения массы тела животных представлены в таблице 4.
В группе вирусного контроля отмечали достоверное снижение массы тела мышей по сравнению с интактными животными. Противовирусная активность соединений общей формулы I проявилась в увеличении массы тела мышей по сравнению с контрольными животными.
Таблица 4
Влияние соединений общей формулы I на массу тела мышей, инфицированных hRSV
Исследуемое соединение Доза (мг/кг) Масса тела мышей после инфицирования hRSV (M±SD) (граммы)
3 сутки 5 сутки 7 сутки
Соединение 149 0,3 14,14±0,35 * 16,24±0,14 *# 16,72±0,24 *#
3 14,2±0,18 16,54±0,23 *# 16,3±0,23 *#
30 14,86±0,19 15,44±0,31 # 17,32±0,59 *#
Рибавирин 40 16±0,28 # 15,44±0,27 # 16,58±0,35 *#
Вирусный контроль 14,24±0,21 13,46±0,29 14,3±0,28 *
Интактные 14,48±0,17 15,32±0,23 # 17,9±0,11 #
* - различия статистически значимы по сравнению с интактной группой (р<0,05, t - критерий Стьюдента);
# - различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой (р<0,05, t - критерий Стьюдента).
Исследование легких мышей показало, что вес легких контрольных не леченых мышей после инфицирования hRSV превышал вес легких интактных животных, свидетельствуя об активно текущем инфекционном процессе. У мышей, леченых соединениями общей формулы I, противовирусный эффект проявлялся в снижении массы легких по сравнению с контрольной группой (таблица 5).
Таблица 5
Влияние соединений общей формулы I на вес легких мышей, инфицированных hRSV
Исследуемое соединение и препарат сравнения Доза (мг/кг) Вес легких мышей после инфицирования hRSV (M±SD) (милиграммы)
3 сутки 5 сутки 7 сутки
Соединение 149 0,3 148,4±1,85 *# 155,2±2,66 *# 143,6±3,5 *#
3 158,6±1,5 *# 126,4±2,06 # 124,6±2,61 #
30 193,6±2,42 *# 144±2,61 *# 158,0±3,74 *#
Рибавирин 40 153±2,28 *# 150,2±2,79 *# 135±3,22 *#
Вирусный контроль 167,4±2,06 * 170,2±3,76* 172±1,41 *
Интактные 123,4±2,42 # 124±2,45 # 125,0±1,9 #
1 - * - различия статистически значимы по сравнению с интактной группой (р<0,05, t - критерий Стьюдента);
2 - # - различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой (р<0,05, t - критерий Стьюдента).
Кроме того, терапевтическое действие соединений общей формулы I оценивали по способности подавлять репродукцию вируса hRSV в легких мышей через 3, 5 и 7 суток после инфицирования. Титр вируса определяли титрованием 10%-ой суспензии легких на культуре клеток Hep-2. Результат учитывали через 2 суток инкубации при 37°C по ЦПД. Результаты определения инфекционной активности hRSV в суспензиях легких мышей в культуре клеток Hep-2 после применения исследуемых соединений и препарата сравнения представлены в таблице 6.
Введение соединений общей формулы I животным приводило к снижению инфекционной активности hRSV.
Изучение противовирусного действия соединений общей формулы I на модели hRSV-инфекции у мышей показало, что заявляемые соединения подавляют репродукцию вируса в легких мышей, предотвращают снижение массы тела и увеличение массы легких до значений, наблюдаемых в группе интактных животных, а также снижают репродукцию вируса.
Таблица 6
Подавление репродукции hRSV в легких мышей, леченых соединениями общей формулы I
Исследуемое соединение Доза исследуемого соединения и препарата сравнения, мг/кг Инфекционный титр вируса в легких lg TCID 50 Подавление репродукции вируса в легких мышей Δ lg Коэффициент ингибирования Инфекционный титр вируса в легких lg TCID 50 Подавление репродукции вируса в легких мышей Коэффициент ингибирования Инфекционный титр вируса в легких lg TCID 50 Подавление репродукции вируса в легких мышей Коэффициент ингибирования
3 сутки после инфицирования 5 сутки после инфицирования 7 сутки после инфицирования
Lg Δ lg КИ lg Δ lg КИ lg Δ lg КИ
Соединение 149 0,3 0,2±0,2 * 2,4±0,2 94±7,8* 1,9±0,4 * 2,6±0,4 5 8±9,0* 0,6±0,2 * 3,0±0,2 85±5,3 *
3 0,3±0,2* 2,3±0,2 90±8,8 * 2,3±0,3 * 2,2±0,3 59±20,7 * 1,4±0,3 * 2,2±0,3 61±7,2 *
30 0,8±0,2 * 1,8±0,2 71±8,8* 2,6±0,1 * 1,9±0,1 54±14,9 * 2,3±0,4 * 1,4±0,4 38±10,4 *
Рибавирин 40 0, 5±0,3 * 2,1±0,3 82±13,0 * 2,1±0,1 * 2,4±0,1 73±20, 7 * 1,2±0,1 * 2,4±0,1 68±3,4
Контроль 2,6±0,1 0 0 4,5±0,2 0 0 3,6±0,2 0 0
Пример 3
Противовирусное действие соединений общей формулы I в отношении РС вируса на модели мышей с угнетенной иммунной системой
Противовирусную активность химических соединений в отношении респираторно-синцитиального вируса человека (штамм А2, ATCC VR-1540 с инфекционным титром 5×106 TCID50/мл) оценивали на модели вирусной пневмонии у мышей линии Balb/c. Вирус вводили животным интраназально в объеме 50 мкл под легким эфирным наркозом. Для угнетения иммунной реакции против РС вируса за 5 дней до инфицирования животным вводили внутрибрюшинно циклофосфан в дозе 100 мг/кг. Изучаемые соединения применяли по лечебной схеме 1 раз в сутки в дозе 30 мг/кг в течение 5 дней, начиная через 24 часа после инфицирования. Активность соединений оценивали по снижению отека инфицированного респираторно-синцитиальным вирусом легкого по сравнению с контролем на пятый день после инфицирования.
Как видно из приведенных результатов в таблице 7, инфицирование животных вирусом приводило к формированию тяжелого отека легких (3,15-3,35 балла из 4-х возможных). Применение Рибавирина достоверно снижало этот показатель на 1,40-1,55 балла в зависимости от проведенного эксперимента. Используемые соединения общей формулы I в различной степени оказывали нормализующее воздействие на структуру легочной ткани.
Таблица 7
Степень отека легких при РС- вирусной пневмонии у мышей Balb/c на 5 сутки после инфицирования в условиях применения исследуемых соединений и препарата сравнения (M±SD, n=5)
Исследуемые соединения и препарат сравнения Доза, мг/кг Степень отека легких на 5 сутки после инфицирования, баллы
Контроль вируса 0 2,70±0,25
Соединение 148 30 2,00±0,31*
Рибавирин 50 1,85±0,42*
Контроль вируса 0 2,05±0,23
Соединение 35 30 1,48±0,17*
Контроль вируса 0 3,15±0,22
Соединение 121 30 1,30±0,60*
Соединение 139 30 1,75±0,77*
Рибавирин 50 1,75±0,59*
Контроль вируса 0 1,70±0,17
Соединение 193 30 0,80±0,17*
Соединение 184 30 1,00±0,19*
Соединение 96 30 0,35±0,11*
Рибавирин 50 1,75±0,47*
Контроль вируса 0 1,90±0,12
Соединение 89 30 0,75±0,17*
Соединение 91 30 0,40±0,11*
Рибавирин 50 1,75±0,47*
* Отмечены значения, отличающиеся от контрольных каждом опыте по t-критерию Стьюдента (p<0,05).
Изготовление лекарственных форм
Лекарственные формы соединений общей формулы I для использования в соответствии с настоящим изобретением получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.
Таблетированная форма
Таблетированную форму получают, используя приведенные ниже ингредиенты:
Соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль 100 мг
Крахмал картофельный 20-50 мг
Магния стеарат 3 мг
Аэросил 1 мг
Лактоза до 300 мг
Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток весом 300 мг каждая.
Желатиновые капсулы
Соединение общей формулы I или его соль - 90 мг,
Лактоза (сахар молочный), крахмал картофельный, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат - до получения массы содержимого капсулы 220 мг
Указанные выше ингредиенты смешивают, гранулируют, гранулы помещают в твердые желатиновые капсулы в количестве 220 мг.
Суппозитории
Пример состава суппозитория:
Соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль 10-100 мг
Масло какао количество, необходимое для получения суппозитория
При необходимости возможно изготовление ректальных, вагинальных и уретральных суппозиториев с соответствующими наполнителями.
Раствор для инъекций
Пример состава раствора для инъекций:
Соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль 10-100 мг
Вода для инъекций 2 мл
В качестве растворителя при приготовлении раствора для инъекций могут быть использованы - 0,9% раствор натрия хлорида, дистиллированная вода, раствор новокаина. Форма выпуска - ампулы, флаконы, шприц-тюбики, «insert».
Состав 1 раствора для инъекций:
Соединение общей формулы I или его соль - 100 мг
Вода дистиллированная - 5 мл
В качестве растворителя при приготовлении раствора для инъекций могут быть использованы - 0,9% раствор натрия хлорида, изотонический фосфатный буфер, НЕРЕS. Форма выпуска - ампулы, флаконы, шприц-тюбики, «insert».
Возможно изготовление различных лекарственных форм для инъекций - стерильных растворов, стерильных порошков и таблеток.

Claims (28)

1. Способ профилактики или лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, включающий введение пациенту эффективного количества следующего соединения:
Формула
Figure 00000458
или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п. 1, где вирус, принадлежащий роду энтеровирусов, выбран из группы, включающей риновирусы, вирусы Коксаки и энтеровирус типа 71.
3. Способ по п. 1, где вирус, принадлежащий роду пневмовирусов, представляет собой респираторно-синцитиальный вирус, и вирус, принадлежащий роду метапневмовирусов, представляет собой метапневмовирус человека.
4. Способ по п. 1, где заболевания представляют собой обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом, респираторно-синцитиальным вирусом, метапневмовирусом.
5. Способ по п. 1, где указанное соединение вводят в твердой лекарственной форме.
6. Способ по п. 1, где эффективное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,1-10 мг/кг массы тела.
7. Способ по п. 1, где эффективное количество представляет собой разовую дозу указанного соединения, составляющую 2-300 мг.
8. Способ по п. 1, где указанное соединение вводят от 5 дней до 10 дней.
9. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, содержащая эффективное количество следующего соединения:
Формула
Figure 00000458
или его фармацевтически приемлемой соли
и фармацевтически приемлемые носители и наполнители.
10. Композиция по п. 9, где вирус, принадлежащий роду энтеровирусов, выбран из группы, включающей риновирусы, вирусы Коксаки и энтеровирус типа 71.
11. Композиция по п. 9, где вирус, принадлежащий роду пневмовирусов, представляет собой респираторно-синцитиальный вирус, и вирус, принадлежащий роду метапневмовирусов, представляет собой метапневмовирус человека.
12. Композиция по п. 9, где заболевания представляют собой обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом, респираторно-синцитиальным вирусом, метапневмовирусом.
13. Набор для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, включающий композицию по любому из пп. 9-12 и инструкции по ее применению.
14. Набор по п. 13, где вирус, принадлежащий роду энтеровирусов, выбран из группы, включающей риновирусы, вирусы Коксаки и энтеровирус типа 71.
15. Набор по п. 13, где вирус, принадлежащий роду пневмовирусов, представляет собой респираторно-синцитиальный вирус, и вирус, принадлежащий роду метапневмовирусов, представляет собой метапневмовирус человека.
16. Набор по п. 13, где заболевания представляют собой обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом, респираторно-синцитиальным вирусом, метапневмовирусом.
17. Применение следующего соединения:
Формула
Figure 00000458
или его фармацевтически приемлемой соли,
для производства лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов.
18. Применение по п. 17, где вирус, принадлежащий роду энтеровирусов, выбран из группы, включающей риновирусы, вирусы Коксаки и энтеровирус типа 71.
19. Применение по п. 17, где вирус, принадлежащий роду пневмовирусов, представляет собой респираторно-синцитиальный вирус, и вирус, принадлежащий роду метапневмовирусов, представляет собой метапневмовирус человека.
20. Применение по п. 17, где заболевания представляют собой обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом, респираторно-синцитиальным вирусом, метапневмовирусом.
RU2017118047A 2017-05-24 2017-05-24 Амидное соединение и его применение в качестве средства для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами RU2665638C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017118047A RU2665638C1 (ru) 2017-05-24 2017-05-24 Амидное соединение и его применение в качестве средства для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017118047A RU2665638C1 (ru) 2017-05-24 2017-05-24 Амидное соединение и его применение в качестве средства для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014109441A Division RU2628800C2 (ru) 2014-03-12 2014-03-12 Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2665638C1 true RU2665638C1 (ru) 2018-09-03

Family

ID=63460163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017118047A RU2665638C1 (ru) 2017-05-24 2017-05-24 Амидное соединение и его применение в качестве средства для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2665638C1 (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2141483C1 (ru) * 1997-07-04 1999-11-20 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
WO2005016370A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Howard J. Smith & Associates Pty Ltd Method of treating viral infections
RU2335495C2 (ru) * 2005-06-15 2008-10-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" N-ацильные производные аминокислот, их фармацевтически приемлевые соли, фармацевтическая композиция и применение в качестве гиполипидемических средств
US20110224213A1 (en) * 2008-03-19 2011-09-15 Vladimir Evgenievich Nebolsin Use of Glutaric Acid Derivatives or the Pharmaceutically Acceptable Salts Thereof as Anti-Arrhythmic Agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2141483C1 (ru) * 1997-07-04 1999-11-20 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
WO2005016370A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Howard J. Smith & Associates Pty Ltd Method of treating viral infections
RU2335495C2 (ru) * 2005-06-15 2008-10-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" N-ацильные производные аминокислот, их фармацевтически приемлевые соли, фармацевтическая композиция и применение в качестве гиполипидемических средств
US20110224213A1 (en) * 2008-03-19 2011-09-15 Vladimir Evgenievich Nebolsin Use of Glutaric Acid Derivatives or the Pharmaceutically Acceptable Salts Thereof as Anti-Arrhythmic Agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZARUBAEV V.V., et al. Activity of Ingavirin (6-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethylamino]-5-oxohexanoic acid) against human respiratory viruses in in vivo experiments. // Pharmaceuticals 2011 4:12 (1518-1534), . *
ZARUBAEV V.V., et al. Activity of Ingavirin (6-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethylamino]-5-oxohexanoic acid) against human respiratory viruses in in vivo experiments. // Pharmaceuticals 2011 4:12 (1518-1534), реферат. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2628800C2 (ru) Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами
AU2020203968B2 (en) Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
JP2020128441A (ja) インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
RU2665638C1 (ru) Амидное соединение и его применение в качестве средства для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами