KR100788970B1 - 활성제 전달용 페녹시 카르복시산 화합물 및 조성물 - Google Patents

활성제 전달용 페녹시 카르복시산 화합물 및 조성물 Download PDF

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Abstract

활성제의 전달을 위한 페녹시 카르복시산 화합물 및 조성물이 제공된다. 투여 방법 및 제조방법 또한 제공된다.

Description

활성제 전달용 페녹시 카르복시산 화합물 및 조성물{PHENOXY CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR DELIVERING ACTIVE AGENTS}
본 발명은, 생물학적 또는 화학적 활성제와 같은 활성제를 표적에 전달하기 위한, 페녹시 카르복시산 화합물에 관한 것이다. 이 화합물들은, 동물에 경구, 결장내(intracolonic), 폐 및 다른 경로를 통하여 투여되는 활성제와 비 공유 결합성 혼합물을 생성하는 데에 매우 적합하다. 그러한 화합물들의 제조 및 투여 방법 또한 개시된다.
전통적인 활성제 전달 수단은 종종 생물학적, 화학적 및 물리적 장벽에 의해 심하게 제한된다. 통상적으로, 이러한 장벽들은 전달이 일어나는 동안 거치는 환경, 전달하려는 표적의 환경 및/또는 표적 그 자체에 의해 부과된다. 생물학적 및 화학적 활성제는 특히 그러한 장벽에 대해 취약하다.
생물학적 및 화학적 활성 약제 또는 치료제를 동물에 전달하는 경우, 장벽은 신체에 의해 부과된다. 물리적 장벽의 예는, 상대적으로 특정 활성제를 침투시키지 않지만, 순환계와 같은 표적에 도달하기 전에 통과하여야 하는 피부, 지질 이중 층 및 여러 종류의 내장 막들이다. 화학적 장벽은 위장관 내의 pH 편차 및 분해효소를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
이러한 장벽들은 특히 경구 투여 시스템의 고안에 있어서 중요하다. 생물학적, 화학적 및 물리적 장벽이 없다면, 많은 생물학적 또는 화학적 활성제의 경구를 통한 전달이 동물에 대한 투여 경로로 선택될 것이다. 통상적으로 경구 투여에 적합하지 않은 여러 약제 가운데에는 생물학적 또는 화학적 활성이 있는, 칼시토닌 및 인슐린과 같은 펩티드; 다당류, 및 특히, 헤파린을 포함하는, 그러나 이에 한정되지는 않는, 무코 다당류; 헤파리노이드; 항생제; 및 다른 유기 물질들이 있다. 이러한 약제들은 위장관 내에서 산 가수분해, 효소 등에 의하여 빠르게 효과가 없어지거나 또는 파괴될 수 있다. 그 이외에도, 거대분자 약물(macromolecular drug)의 크기 및 구조는 흡수를 저해할 수 있다.
경구 투여에 취약한 약제를 위한 초기의 방법들은, 효소에 의한 분해를 억제하기 위한 효소 억제제 (예를 들면, 판크레아틱 트립신 억제제, 디이소프로필플루오로포스페이트 (DFF) 및 트라실롤)의 병용 투여는 물론, 장벽 투과력을 인위적으로 향상시키기 위한 보조제 (예를 들면, 레소시놀 및 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 및 n-핵사데실폴리에틸렌 에테르와 같은 비 이온성 계면활성제)의 병용 투여에 의존하여 왔다. 리포좀 역시 인슐린 및 헤파린을 위한 약물 전달 시스템으로 기술되어 왔다. 그러나, 이와 같은 약물 전달 시스템의 광범위한 사용은, (1) 상기 시스템이 독성량의 보조제 또는 억제제를 필요로 한다는 점; (2) 적합한 저 분자량 화물, 즉 활성제의 입수가 가능하지 않다는 점; (3) 상기 시스템의 제조가 어렵다는 점; (5) 상기 시스템이 활성제 (화물)를 보호하지 못한다는 점; (6) 상기 시스템이 활성제를 불리한 쪽으로 개조시킨다는 점; 또는 (7) 상기 시스템이 활성제의 흡수를 허용하거나 또는 촉진시키지 못한다는 점 등 때문에 제한된다.
보다 최근에는, 프로티노이드 미소구체(microsphere)가 약물 전달을 위하여 사용되어 왔다. 예로서는, 미국특허 제5,401,516호, 제5,443,841호 및 Re. 제35,862호를 참조하라. 그 이외에도, 특정 변형 아미노산이 약물 전달을 위하여 사용되어져 왔다. 예로서는, 미국특허 제5,629,020호, 제5,643,957호, 제5,766,633호, 제5,776,888호 및 제5,866,536호를 참조하라.
그러나, 용이하게 제조되며, 광범위한 활성제를 다양한 경로를 통하여 전달할 수 있는, 단순하고 비용이 싼 전달 시스템이 여전히 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 활성제의 전달을 용이하게 할 수 있는 화합물 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 전달제 화합물은 다음과 같은 화학식을 갖는 화합물 및 이들의 염을 포함한다.
Figure 112002013667896-pct00001
식 중, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, -OH, 할로겐, C1 -C4 알킬, C2-C4 알 케닐, C1-C4 알콕시, -C(O)R8, -NO2, -NR9R10 또는 N+R9R10R11(R12)-이고;
R5는 H, -OH, -NO2, 할로겐, -CF3, -NR14R15, N +R14R15R16(R13)-, 아미드, C1 -C12 알콕시, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 카바메이트, 카보네이트, 우레아 또는 -C(O)R18이며;
R5는 임의로 할로겐, -OH, -SH, -COOH로 치환되며;
R5는 임의로 O, N, S 또는 -C(O)-에 의하여 중단되며;
R6은 C1-C12 알킬렌, C2-C12 알케닐렌 또는 아릴렌이고;
R6은 임의로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1 -C4 알콕시, -OH, -SH, 할로겐, -NH2 또는 -CO2R8 로 치환되며;
R6은 임의로 O 또는 N에 의하여 중단되며;
R7은 하나의 결합 또는 아릴렌이고;
R7은 임의로 -OH, 할로겐, -C(O)CH3, -NR10R11 또는 N+ R10R11R12(R13)- 로 치환되며;
R8은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 또는 -NH2 이고;
R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C 10 알킬이고;
R13은 할라이드, 히드록시드, 설페이트, 테트라플루오로보레이트 또는 포스페이트이고;
R14, R15 및 R16은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, -COOH로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C12 알케닐, -COOH로 치환된 C2-C12 알케닐, -C(O)R17 이며,
R17은 -OH, C1-C10 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고;
R18은 H, C1-C6 알킬, -OH, -NR14R15 또는 N+ R14R15R16(R13)- 이다.
단, R1, R2, R3, R4 및 R5가 H이고, R7이 하나의 결합(a bond)이면, R6은 C1-C6, C9 또는 C10 알킬이 아니고,
R1, R2, R3 및 R4가 H, R5가 -OH이고, R7이 하나의 결합(a bond)이면, R6은 C1-C3 알킬이 아니고,
R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나가 H가 아니고, R5가 -OH이고, R7이 하나의 결합(a bond)이면, R6은 C1-C4 알킬이 아니고,
R1, R2 및 R3이 H, R4는 -0CH3, R5는 -C(0)CH3이고, R6이 하나의 결합이면, R7은 C3 알킬이 아니며,
R1, R2, R4 및 R5가 H, R3이 -OH이고, R7이 하나의 결합이면, R6은 메틸이 아니다.
바람직한 구체례의 하나에 있어서, R1은 수소; R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH 또는 -0CH3; R5는 수소, -OH 또는 -C(0)CH3; R6은 C1-C12 알킬렌이고; R7은 하나의 결합 또는 p-페닐렌이다. R7은 보다 바람직하게는 C7-C 9 알킬이다.
바람직한 구체례의 다른 하나에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 중의 적어도 하나가 수소, -C(0)CH3, -OH, Cl, -0CH3, F 또는 -N02이다. 보다 바람직한 구체례의 하나에 있어서, R2는 -C(0)CH3, -OH, -0CH3 또는 Cl이다. 보다 바람직한 구체례의 다른 하나에 있어서, R3은 Cl, -0CH3, F 또는 -OH이다. 또 다른 보다 바람직한 구체례의 하나에 있어서, R4는 -0CH3 또는 -N02이다.
또 다른 바람직한 구체례의 하나에 있어서, R5는 -C(0)CH3, -OH, H, -CH=CHCH3, -NH2, -NO2, -NHC(O)CH3, -CH=CHCO2H, -C(O)CH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -COOH, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -OCH3, -C(CH3)2OH, -C(OH)(CH3)2 또는 -CH(OH)CH3이다.
또 다른 바람직한 구체례의 하나에 있어서, R6은 선형 C1-C12 알킬렌이다. 보다 바람직하게는 R6은 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 정수 1 내지 10이다.
또 다른 바람직한 구체례의 하나에 있어서, R4와 R5는 알킬 또는 할로겐이 아니다.
또 다른 바람직한 구체례의 하나에 있어서, R7은 파라-페닐렌 또는 하나의 결합이다.
또 다른 바람직한 구체례의 하나에 있어서, R6은 -CH2-이며, R7은 페닐렌이고, 보다 바람직하게는 파라-페닐렌이다. 보다 바람직하게는, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나가 수소이다. 보다 바람직하게는 R5는 -C(O)CH3, -OH 또는 -C(CH3 )2OH이다.
또 다른 바람직한 구체례의 하나에 있어서, R7은 하나의 결합, R5는 -OH이고, R1, R2, R3 및 R4는 수소이다. R6은 바람직하게는 C4-C12 알킬렌이고, 보다 바람직하게는 C4-C9 알킬렌이다.
또 다른 바람직한 구체례의 하나에 있어서, R7은 하나의 결합, R5는 -OH이고, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니다. R6 은 바람직하게는 C1-C12 알킬렌, 보다 바람직하게는 C5-C12 알킬렌이고, 가장 바람직하게는 C5-C9 알킬렌이다.
또 다른 바람직한 구체례의 하나에 있어서, R7은 하나의 결합, R5는 -C(O)CH3이고, R1, R2, R3 및 R4는 수소이다. R6은 바람직하게는 C1-C12 알킬렌, 보다 바람직하게는 C3-C12 알킬렌이고, 가장 바람직하게는 C3-C7 알킬렌이다.
또 다른 바람직한 구체례의 하나에 있어서, R7은 하나의 결합이고, R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이다. 바람직하게는 R6은 C7-C 8 알킬렌이다.
또 다른 바람직한 구체례의 하나에 있어서, R7은 하나의 결합, R5는 수소이고, R1, R2, R3 및 R4 중의 적어도 하나는 수소가 아니다. R 6은 바람직하게는 C1-C12 알킬렌, 보다 바람직하게는 C4-C9 알킬렌이고, 가장 바람직하게는 C7-C 8 알킬렌이다.
또 다른 바람직한 구체례의 하나에 있어서, R2는 -OH이다. 보다 바람직하게는 R7은 하나의 결합이고, R5는 수소이다. 바람직하게는, R6은 C1 -C12 알킬렌, 보다 바람직하게는 C3-C9 알킬렌이고, 가장 바람직하게는 C7 알킬렌이다.
또 다른 바람직한 구체례의 하나에 있어서, R3은 -OH이다. 보다 바람직하게는 R7은 하나의 결합이고, R5는 수소이다. R6은 바람직하게는 C1-C 12 알킬렌, 보다 바람직하게는 C3-C9 알킬렌이고, 가장 바람직하게는 C7 알킬렌이다.
바람직한 전달 약제 화합물은 아래의 표 1에 기재된 화합물 및 이들의 염을 포함하지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112002013667896-pct00002
Figure 112002013667896-pct00003
Figure 112002013667896-pct00004
* "파라-Ph"라는 용어는 파라-페닐렌을 나타낸다.
보다 바람직한 화합물은 화합물 번호 5, 7, 11, 12, 43 및 47을 포함하지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한, 단서에 의하여 배제된 화합물을 포함하여, 상기 화학식을 갖는 전달제 화합물 중의 어느 하나, 및 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다. 이 조성물은, 활성제를 전달제 화합물 없이 투여하는 것에 비하여, 활성제의 생체 이용률이 향상된 또는 개선된 상태로 선택된 생물학적 시스템에 활성제를 전달한다.
상기 조성물을 포함하는 투약 단위 제형(dosage unit form)이 또한 제공된다. 상기 투약 단위 제형은 액체, 또는 분말 또는 1회용의 작은 봉지(sachet)를 포함하여, 정제, 캡슐 또는 입자와 같은 고체 형태일 수 있다.
다른 구체례는, 단서에 의하여 배제된 화합물을 포함하여, 상기 화학식을 갖는 전달제 화합물 중의 어느 하나, 및 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 동물에 투여하는 것을 통하여, 활성제를 필요로 하는 동물에 활성제를 투여하는 방법이다. 바람직한 투여 경로는 경구, 결장내 및 폐 경로를 포함한다.
또 다른 구체례는, 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 통하여, 질병을 치료하는 방법 또는 동물 내에서 필요한 생리학적 효과를 달성하는 방법이다.
또 다른 구체례는, 단서에 의하여 배제된 화합물을 포함하여, 상기 화학식을 갖는 전달제 화합물 중의 어느 하나, 및 적어도 하나의 활성제를 혼합하는 것에 의하여 본 발명의 조성물을 제조하는 방법이다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용되는 것과 같은 "알킬" 및 "알케닐"이라는 용어는 각각 선형 및 가지형 알킬 및 알케닐 치환기를 포함한다.
전달제 화합물은 카르복시산 또는 이들의 염 형태일 수 있다. 적합한 염은 유기 및 무기염, 예를 들면, 소듐, 포타슘 및 리튬과 같은 알칼리 금속 염; 마그네슘, 칼슘 또는 바륨과 같은 알칼리 토금속 염; 암모늄 염; 리신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산; 및 디메틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 아민을 포함하지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 염은 소듐 염이다. 상기 염은 모노-소듐 염 및 디-소듐 염과 같은, 1가(mono-valent) 또는 다가(multi-valent) 염일 수 있다. 바람직한 디-소듐 염은 화합물 47의 디-소듐 염이다. 상기 염은 에탄올 용매 화합물(ethanol solvate) 및 수화물과 같은 용매 화합물일 수도 있다.
본 발명의 전달제 화합물의 염은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 소듐 염은 전달제 화합물을 에탄올에 용해시키고 수산화나트륨 수용액을 첨가하는 것에 의하여 제조될 수 있다.
상기 전달제 화합물은 재결정에 의하여, 또는 단독 또는 세로로 연결된 하나 이상의 고체 크로마토그래피 지지체 상에서 분리하는 것에 의하여 정제될 수 있다. 적합한 재결정 용매 시스템은 아세토니트릴, 메탄올 및 테트라하이드로퓨란을 포함하지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
분리는 메탄올/n-프로판올 혼합물을 이동상으로 사용하여 알루미나와 같은 적합한 크로마토그래피 지지체 상에서; 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 혼합물 을 이동상으로 사용하여 역상 크로마토그래피로; 및 물 또는 적합한 완충 용액을 이동상으로 사용하여 이온 교환 크로마토그래피로 수행될 수 있다.
음이온 교환 크로마토그래피가 수행되는 경우, 바람직하게는 0 - 500 mM 염화나트륨 기울기(gradient)를 적용한다.
활성제
본 발명에 사용되기에 적합한 활성제는 살충제, 약제(pharmacological agents) 및 치료제를 포함하는 그러나, 이에 한정되지는 않는, 생물학적 활성제 및 화학적 활성제이다.
예를 들면, 본 발명에 사용하기에 적합한 생물학적 또는 화학적 활성제는 단백질; 폴리펩티드; 펩티드; 호르몬; 다당류, 및 특히 무코 다당류의 혼합물; 탄수화물; 지질; 작은 극성 유기 분자(즉, 500 달톤 또는 그 이하의 분자량을 갖는 극성 유기 분자); 다른 유기 화합물; 및 특히 그 자체로는 위장관 점막을 통과하지 못하는 (또는 투여량의 일부만이 통과하는) 및/또는 위장관 내에서 산 및 효소에 의한 화학적 분해에 민감한 화합물; 또는 이들의 조합 중 어떤 것을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
추가적인 예는 합성, 천연 또는 재조합 원천(sources)을 포함하는, 다음과 같은 것들, 즉, 인간 성장 호르몬(hGH), 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH), 소 성장 호르몬 및 돼지 성장 호르몬을 포함하는 성장 호르몬; 성장 호르몬 방출 호르몬; α,β,γ를 포함하는 인터페론; 인터루킨-1; 인터루킨-2; 돼지, 소, 인간, 및 임의로 아연, 소듐, 칼슘 및 암모늄을 포함하는 반대이온을 갖는 인간 재조합 인슐린; IGF-1을 포함하는 인슐린 유사 성장 인자(insulin-like growth factor=IGF); 단편화되지 않은 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, 저 분자량 헤파린, 매우 낮은 분자량의 헤파린 및 초저 분자량 헤파린을 포함하는 헤파린; 연어, 뱀장어, 돼지 및 인간의 칼시토닌을 포함하는 칼시토닌; 에리쓰로포이에틴; 심방성 나트륨 이뇨 인자; 항원; 모노클로날 항체; 소마토스타틴; 프로테아제 억제제; 아드레노코르티코트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬; 옥시토신; 황체형성-호르몬 방출 호르몬; 여포 자극 호르몬; 글루코세레브로시다아제; 트롬보포이에틴; 필그라스팀; 프로스타글란딘; 시클로스포린; 바소프레신; 크로몰린 소듐(소듐 또는 디소듐 크로모글리케이트); 반코마이신; 데스페리옥사민(DFO); 알렌드로네이트, 틸루드로네이트, 에티드로네이트, 클로드로네이트, 파미드로네이트, 올파드로네이트 및 인카드로네이트를 포함하는 비스포스포네이트; 그 단편을 포함하는 부갑상선 호르몬(PTH); 항생제, 항균제 및 항진균제를 포함하는 항미생물제; 비타민, 이 화합물들의 동족체, 단편, 모방체 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)-변형 유도체; 또는 이들의 조합 중 어떤 것이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 비제한적인 항생제의 예에는, 답토마이신 및 이들의 동족체와 같은, 그램 양성 활성, 살균, 리포펩티드, 환형 펩티드 항생제가 포함된다.
바람직한 활성제는 답토마이신이다. 답토마이신은 발츠(Baltz)에 의하여 Biotechnology of Antibiotics, 2nd Ed., ed. W. R. Strohl (New York: Marcel Dekker, Inc.), 1997, pp. 415-435에 개시되어 있다. 답토마이신은 스트렙토마이세 스 로세오스포루스의 발효로부터 유도될 수 있는 환형 리포펩티드 항생제이다. 답토마이신은 S. 로세오스포루스의 인자 A-21978C0 타입 항생제의 일원이며, 환형 10-아미노산 펩티드의 N-말단 트립토판에 3 개의 아미노산 사슬을 통하여 결합된 n-데카노일 곁사슬 결합을 포함한다. 상기 화합물은 현재, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 및 반코마이신 내성 엔테로코쿠스류(VRE)를 포함하는, 그러나 이에 한정되지는 않는, 박테리아에 의해 유발된 심각한 감염을 치료하기 위한 다양한 제형으로 개발되고 있다. 답토마이신의 합성법은 미국특허 Re. 32,333; Re. 32,455; 5,800,157, 4,885,243; Re. 32,310; Re. 32,311; 4,537,717; 4,482,487 및 4,524,135에 기재되어 있다.
전달 시스템
본 발명의 조성물은 단서에 의하여 배제된 화합물을 포함하여, 적어도 하나의 본 발명의 전달제 화합물, 및 적어도 하나의 활성제를 포함한다. 상기 전달제 화합물 및 활성제는 통상적으로 투여되기에 앞서 투여 조성물의 형태로 혼합된다.
전달제 화합물과 활성제의 바람직한 조합은 화합물 12와 칼시토닌, 및 특히 연어 칼시토닌; 화합물 12와 헤파린; 화합물 5와 칼시토닌, 및 특히 연어 칼시토닌; 화합물 7, 11 및 43 중의 어느 하나와 답토마이신; 화합물 7과 크로몰린, 및 특히 크로몰린 소듐; 및 화합물 47과 인간 성장 호르몬을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 투여 조성물은 액체 상태일 수 있다. 상기 용액의 매질은 물(예를 들 면, 연어 칼시토닌, 부갑상선 호르몬 및 에리쓰로포이에틴의 경우), 25% 프로필렌 글리콜 수용액(예를 들면, 헤파린의 경우) 및 포스페이트 완충 용액(예를 들면, rhGH의 경우)일 수 있다. 다른 투약 운송 수단은 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 투약 용액은 전달제 화합물의 용액과 활성제의 용액을 투여 직전에 혼합하는 것에 의하여 제조될 수 있다. 대안으로서는, 전달제 화합물(또는 활성제) 용액이 고체 형태의 활성제(또는 전달제 화합물)와 혼합될 수 있다. 상기 전달제 화합물과 활성제는 건조된 분말 형태로 혼합될 수도 있다. 상기 전달제 화합물과 활성제는 제조 공정 중에 혼합될 수도 있다.
투약 용액은 임의로 포스페이트 완충 염, 시트르산, 글리콜 또는 다른 분산제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 안정화 첨가제가 상기 용액 중에, 바람직하게는 0.1 내지 20%(w/v) 범위의 농도로 혼합될 수 있다.
대안으로서, 상기 투여 조성물은 정제와 같은 고체, 캡슐, 또는 분말 또는 1 회용의 작은 봉지 형태의 입자일 수 있다. 고체 투약 형태는 고체 상태의 화합물을 고체 상태의 활성제와 혼합시켜 제조될 수 있다. 대안으로서는, 동결건조, 침전, 결정화 및 고체 분산과 같은 공지 기술에 따른 방법으로 화합물과 활성제의 용액으로부터 얻어질 수 있다.
본 발명의 투여 조성물은 또한 하나 이상의 효소 억제제를 포함할 수도 있다. 그러한 효소 억제제는 악티노닌 또는 에피악티노닌 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 효소 억제제는 아프로티닌(트라실롤) 및 바우만-비르크(Bowman-Birk) 억제제를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 투여 조성물에 사용되는 활성제의 양은 특정 활성제가 표적을 인지하는 목적을 달성하는 데에 유효한 양이다. 통상적으로 상기 조성물 중의 활성제의 양은 약학적, 생물학적, 치료학적 또는 화학적 유효량이다. 그러나, 조성물이 투약 단위 제형으로 사용되는 경우, 투약 단위 제형이 복수 개의 전달제 화합물/활성제 조성물을 함유할 수 있거나 또는 분할된 약학적, 생물학적, 치료학적 또는 화학적 유효량을 함유할 수 있으므로, 그 양은 상기 양 보다 적을 수 있다. 따라서, 총 유효량은, 전체로서 유효량의 활성제를 함유하는 누적 단위로 투여될 수 있다.
사용되는 활성제의 총량은 본 기술분야에서 숙련된 자에게 공지된 방법에 의하여 결정될 수 있다. 그러나, 본 발명의 조성물이 활성제만을 함유하는 조성물 보다 활성제를 효과적으로 전달할 수 있기 때문에, 보다 적은 양의 생물학적 또는 화학적 활성제가 대상에 투여되지만, 그럼에도 동일한 혈중 수준 및/또는 치료 효과를 달성할 수 있다.
본 발명에서 개시된 전달제 화합물은 혈액-뇌 장벽을 관통하는 전달은 물론, 특히 경구, 비강내, 설하, 십이지장내, 피하, 구강, 결장 내, 직장, 질, 점막, 폐, 경피, 피내(intradermal), 비경구, 정맥 내, 근육 내 및 시각 시스템을 통한 생물학적 또는 화학적 활성제의 전달을 용이하게 한다.
투약 단위 제형은 또한 부형제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 가소제, 착색제, 향료, 미각 차단제(taste-masking agent), 당류, 감미료, 염, 및 물, 1,2-프로판 디올, 에탄올, 올리브 오일 또는 이들의 조합 중의 어느 하나를 포함하는, 그러나 이에 한정되지는 않는, 투여 운송 수단 중의 어느 하나 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 생물학적 또는 화학적 활성제를 닭과 같은 조류; 설치류, 소, 돼지, 고양이, 영장류 및 특히 인간과 같은 포유류; 및 곤충류를 포함하는, 그러나 이에 한정되지는 않는, 동물에 투여하는 데에 유용하다.
상기 시스템은 특히 다른 방법에 의하는 경우 활성제가 그 표적 영역(즉, 전달 조성물 중의 활성제가 방출되는 영역)에 도달하기 이전 및 이들이 투여되는 동물의 신체 내에서 부딪혀야 하는 조건들에 의하여 파괴되거나 또는 효과가 감소되는 화학적 또는 생물학적 활성제의 전달에 유리하다. 특히, 본 발명의 화합물 및 조성물은 활성제, 특히 통상적인 경구 전달이 불가능한 활성제 또는 향상된 전달이 필요한 활성제를 경구로 투여하는 데에 유용하다.
화합물 및 활성제를 포함하는 조성물은, 전달제 없이 활성제를 투여하는 것에 비하여, 선택된 생물학적 시스템에 활성제를 전달하는 데에 및 활성제의 생체 이용률을 증가 또는 향상시키는 데에 유용성을 갖는다. 어느 기간 동안에 걸쳐 더 많은 활성제를 전달하는 것에 의하여, 또는 (좀 더 빠른 전달 또는 지연된 전달 효과를 가져오는 것과 같이) 특정 기간 동안 또는 (지속적인 전달과 같이) 어느 기간 동안에 걸쳐 활성제를 전달하는 방법으로, 전달을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 다른 구체례는 동물에 본 발명의 조성물을 투여하는 것에 의하여 질병을 치료 또는 예방하는 방법 또는 아래의 표에 나타낸 것과 같은 필요한 생리적인 효과를 달성하는 방법이다. 특정 활성제에 대한 지시(indication)는 본 명세서에 참고문헌으로 첨부되어 있는 Physicians' Desk Reference (54판, 2000, Medical Economics Company, Inc., Montvale, 뉴저지)에서 찾을 수 있다. 아래의 표에 있는 활성제는 이들의 동족체, 단편, 모방체 및 폴리에틸렌 글리콜-변형 유도체를 포함한다.
활성제 질병 및 생리적 효과
인간 성장 호르몬(hGH), 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH), 소 성장 호르몬 및 돼지 성장 호르몬을 포함하는 성장 호르몬; 성장 호르몬 방출 호르몬 성장 장애
α, β및 γ를 포함하는 인터페론 만성 악성 종양(cancer) 및 다발성 경화증 (multiple sclereosis)을 포함하는 바이러스 감염
인터루킨-1; 인터루킨-2 바이러스 감염; 악성 종양
돼지, 소, 인간, 및 임의로 아연, 소듐, 칼슘 및 암모늄을 포함하는 반대이온을 갖는 인간 재조합 인슐린; IGF-1을 포함하는 인슐린 유사 성장 인자 당뇨병
단편화되지 않은 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, 저 분자량 헤파린, 매우 낮은 분자량의 헤파린 및 초저 분자량 헤파린을 포함하는 헤파린 혈전증; 혈액 응고 방지
연어, 뱀장어, 돼지 및 인간의 칼시토닌을 포함하는 칼시토닌 골다공증; 뼈에 관한 질병
에리쓰로포이에틴 빈혈
심방성 나트륨 이뇨 인자 혈관 확장
항원 감염
모노클로날 항체 이식 거부 반응 방지; 악성 종양
소마토스타틴 출혈성 궤양; 미란성 위염(erosive gastritis)
프로테아제 억제제 에이즈
아드레노코르티코트로핀 고 콜레스테롤(콜레스테롤 수치를 낮추기 위하여)
고나도트로핀 방출 호르몬 배란 장애(배란을 자극하기 위하여)
옥시토신 분만 장애(수축을 자극하기 위하여)
황체형성 호르몬 방출 호르몬; 여포 자극 호르몬 재생산 기능 조절
글루코세레브로시다아제 고쉐 병(리포프로테인의 대사를 위하여)
트롬보포이에틴 혈소판 감소증
필그라스팀 화학요법 환자의 감염 저감
프로스타글란딘 고혈압
시클로스포린 이식 거부 반응
바소프레신 야뇨증(bed-wetting); 항이뇨제

활성제 질병 및 생리적 효과
크로몰린 소듐(소듐 또는 디소듐 크로모글리케이트); 반코마이신 천식; 알레르기
데스페리옥사민(DFO) 이온 과부하(ion overload)
그 단편을 포함하는 부갑상선 호르몬(PTH) 골다공증; 뼈에 관한 질병
항생제, 항균제 및 항진균제를 포함하는 항미생물제; 그램 양성 활성, 살균, 리포펩티드, 환형 펩티드 항생제, 및 답토마이신 및 이들의 동족체 포함 그램 양성균 감염을 포함하는 감염
비타민 비타민 결핍
알렌드로네이트, 틸루드로네이트, 에티드로네이트, 클로드로네이트, 파미드로네이트, 올파드로네이트 및 인카드로네이트를 포함하는 비스포스포네이트 골다공증 및 파제트 병; 골다공증 억제
예를 들면, 본 발명의 구체례의 하나는 당뇨병 환자 또는 당뇨병에 취약한 환자에게 인슐린 및 본 발명에 따른 적어도 하나의 전달제 화합물을 투여하는 것에 의하여 치료하는 방법이다.
투여된 이후에, 조성물 또는 투약 단위 제형에 존재하는 활성제가 순환계에 흡수된다. 상기 활성제의 생체 이용률은 혈액 내의 공지 약학 활성, 예를 들면, 헤파린에 의해 유발된 혈액 응고 시간의 증가, 또는 칼시토닌에 의해 유발된 칼슘 순환 수준의 감소를 측정하는 것에 의하여 쉽게 평가된다. 대안으로, 활성제 그 자체의 순환 수준을 직접 측정할 수도 있다.
이하의 실시예는 본 발명을 제한함이 없이 설명한다. 모든 "부"는 다른 언급이 없는 한 중량부로 주어진다.
아래에 나열된 화합물에 대하여 수소 핵자기 공명(1H NMR) 분석이, 다른 언급이 없는 한, 디메틸 설폭시드(DMSO-d6)를 용매로 사용하여 300 MHz Bruker 분광기로 수행되었다.
실시예 1 - 화합물 제조
화합물 1의 제조
포타슘 히드록시드 (8.82g, 157.2mmol)를 분말이 될 때까지 막자사발에서 갈고, 이를 60mL의 디메틸 설폭시드를 함유하는 125mL의 삼각 플라스크에 넣었다. 얻어진 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 5.35g (39.3mmol)의 2'-히드록시아세토페논을 가하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반한 다음, 5.39g (25.1mmol)의 4-(브로모메틸)벤조산을 가하였다. 반응물을 실온에서 약 4 시간 동안 교반하였다. 증류수 (200mL)를 반응 혼합물에 가하고, 얻어진 용액을 0℃로 냉각시켰다. 진한 염산을 용액의 pH가 약 5가 될 때까지 가하였다. 얻어진 고체를 여과하여 모은 다음, 에탄올:물 50:50으로 재결정하여, 3.59g (52.9%)의 밝은 갈색 분말을 얻었다.
Mp: 170.5 - 172.0℃
Figure 112002013667896-pct00005
화합물 63, 62 및 64를 적합한 출발물질을 사용하여 이 방법으로 제조하였다.
Figure 112002013667896-pct00006
화합물 66 및 52를 2'-히드록시-아세토페논 대신 괄호 안의 화합물을 각각 사용하여, 화합물 1의 제조에 사용된 방법으로 제조하였다: 66 (페놀), 52 (살리실아미드).
Figure 112002013667896-pct00007
화합물 2의 제조
포타슘 히드록시드 (9.88g, 176mmol)를 분말이 될 때까지 막자사발에서 갈 고, 이를 80mL의 디메틸 설폭시드 및 5.54g (50.3mmol)의 카테콜을 함유하는 125mL의 삼각 플라스크에 넣었다. 얻어진 혼합물을 35℃로 약간 가열하여, 45분 동안 교반하였다. 어두운 색의 혼합물을 6.94g (40.7mmol)의 4-(클로로메틸)벤조산과 30ml의 디메틸 설폭시드의 용액으로 처리하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 4% 염산 수용액으로 산성화하여 고체를 생성시켰다. 고체를 여과하여 모은 다음, 에틸 아세테이트/메틸 t-부틸 에테르/헥산으로 재결정하고, 70% 헥산/에틸 아세테이트/1% 아세트산을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하여 화합물 2를 흰색 고체 상태로 얻었다 (1.10g (수율 11%)).
Mp: 196 - 198℃
Figure 112002013667896-pct00008
화합물 79 및 59를 화합물 2에서와 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure 112002013667896-pct00009
Figure 112002013667896-pct00010
화합물 3의 준비
화합물 3은 Lancaster Synthesis Inc.(Windham, NH)로부터 구입하였다.
화합물 6의 제조
200mL의 둥근 바닥 플라스크에, 11.2g (4 당량)의 포타슘 히드록시드 분말 및 100mL의 디메틸 설폭시드를 넣었다. 이 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 2-벤질옥시페놀 (10g, 1 당량)을 가하고, 이어서 바로 에틸 7-브로모헵타노에이트 (14.6mL, 1.5 당량)를 가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 200mL의 증류수에 부은 다음, 5 ×100mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 모아서 물 및 포화 소금물(brine)로 세척(각각 20mL)한 다음, 농축시켰다. 그 다음 이 액체를 125mL의 메탄올 수용액에 용해시켰다. 고체 수산화나트륨 (3 당량, 3.7g)을 가하고, 얻어진 용액을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 증발시켰다. 수층을 150mL의 에테르로 추출하고, 진한 염산으로 pH가 약 2가 되도록 산성화하였다. 상기 수층을 에틸 아세테이트로 추출 (2×300mL)하고, 여과한 다음, 건조시켜 19g의 (2-벤질옥시페닐)-7-옥시헵탄산을 얻었다.
(2-벤질옥시페닐)-7-옥시헵탄산 (19g, 58mmol), 150mL의 에틸 알코올 및 150mg의 팔라듐 블랙의 슬러리를 제조하고, 이를 파르 압력솥(Parr autoclave)에 넣었다. 반응 용기를 수소 압력이 100 psi가 되도록 압력을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과한 다음, 여액을 농축하여 연 한 노란색 고체 상태의 생성물을 얻었다. 조생성물을 30 - 60%의 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 5g (42%)의 (2-히드록시페닐)-7-옥시헵탄산을 회백색 고체 상태로 얻었다.
Mp: 47 - 50℃
Figure 112002013667896-pct00011
화합물 7의 제조
200mL의 둥근 바닥 플라스크에, 갓 갈아서 가루로 만든 포타슘 히드록시드 22.9g (3 당량) 및 100mL의 디메틸 설폭시드를 넣었다. 이 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 카테콜 (15g, 1 당량)을 가하고, 이어서 바로 에틸 8-브로모옥타노에이트 (34.2g, 1 당량)를 가하였다. 얻어진 어두운 갈색 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다.
증류수 (100mL)를 상기 용액에 가한 다음, 이를 85℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진한 염산으로 pH가 약 2 가 되도록 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출(300mL ×2)하였다. 유기 층을 모아서 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 조생성물을 30 - 60% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 모은 다음, 건조하여 6.6g (19%)의 8-(2-히드록시페녹시)옥탄산을 회백색 고체 상태로 얻었다.
Mp: 60 - 64℃
Figure 112002013667896-pct00012
화합물 4, 35, 38, 92 및 98을 적합한 출발 물질을 사용하여 이 방법으로 제조하였다.
Figure 112002013667896-pct00013
Figure 112002013667896-pct00014
화합물 7의 다른 제조방법
500mL의 삼각 플라스크에, 28g (4 당량)의 포타슘 히드록시드 분말 및 400mL의 디메틸 설폭시드를 넣었다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 2-벤질옥시페놀 (25g, 1 당량)을 가한 다음, 이어서 바로 에틸 8-브로모옥타노에이트 (37.6g, 1.2 당량)를 가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 200mL의 증류수에 부은 다음, 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 pH가 약 2가 되도록 진한 염산으로 산성화하였다. 회백색 고체가 침전되었다. 이 고체를 진공 여과하여 분리한 다음, 건조를 위하여 실온에서 진공 상태에 밤새도록 놓아두었다. 그 다음, 이 물질을 조생성물 상태에서 1L의 메탄올 및 5mL의 황산과 반응시키고, 이어서 80℃로 밤새도록 가열하여 에스테르화 하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (3 ×400mL)로 추출하고, 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 증발시켜, 메틸 에스테르를 정량적인 양으로 얻었다.
그 다음, 조생성물 상태의 에스테르를 150mL의 에탄올에 용해시키고, 1g의 10% 팔라듐/활성탄소(activated carbon)와 혼합하였다. 이 혼합물을 파르 압력솥에 넣었다. 반응 용기에 수소 압력이 200 psi가 되도록 압력을 가하였다. 이 이종(heterogeneous) 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 팔라듐을 여과시키고, 여액을 농축하여 벤질기가 제거된 생성물을 얻었다.
메틸 에스테르를 10g의 수산화나트륨, 400mL의 메탄올 및 50mL의 물을 사용하여 가수분해시켰다. 상기 용액을 80℃로 1 시간 동안 가열한 다음, 상온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 메탄올을 증발시켰다. 100mL의 물을 추가로 가하고, 수층을 진한 염산으로 pH가 2가 되도록 산성화하였다. 그 다음, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 ×300mL), 건조시킨 다음, 증발시켜 목적 생성물을 얻었다. 그 다음, 조생성물을 30 - 60% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여, 22.24g (71%)의 8-(2-히드록시페녹시)옥탄산을 회백색 고체 상태로 얻었다.
Figure 112002013667896-pct00015
화합물 5, 8 및 72를 적합한 출발물질을 사용하여 이 방법으로 제조하였다.
Figure 112002013667896-pct00016
화합물 12의 제조
포타슘 히드록시드 (10.72g, 191.1mmol)를 분말이 될 때까지 막자사발에서 갈고, 이를 80mL의 디메틸 설폭시드를 함유하는 250mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 6.47g (47.5mmol)의 2-히드록시아세토페논을 가하고, 이어서 바로 24.04g (95.7mmol)의 에틸 8-브로모옥타노에이트를 가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 오렌지색의 반응 혼합물을 200mL의 증류수에 부은 다음, 300mL (총량)의 메틸렌 클로라이드로 5회 추출하였다. 유기 층을 각각 50mL의 물로 2회 세척한 다음, 농축하여 밝은 노란색 액체를 얻었다.
이 액체를 25mL의 디옥산에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액 (1N, 20mL)을 가한 다음, 얻어진 액체를 교반하면서 2 시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합 물을 0℃로 냉각시키고, 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화한 다음, 각각 100mL 의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 농축하여 밝은 노란색 오일을 얻었다. 이 오일을 메탄올:물 (1:1)로 결정화시키고, 메탄올:물 (1:1)로 1회 및 메틸렌 클로라이드:헥산 (1:4)으로 1회 재결정하여, 5.70g (43.1%)의 연한 노란색에서 회백색까지의 고체를 얻었다.
Mp: 71.5 - 73.5℃
Figure 112002013667896-pct00017
화합물 9, 10, 11 및 71을 적합한 출발 물질을 사용하여 이 방법으로 제조하였다.
Figure 112002013667896-pct00018
다음과 같은 화합물을, 2'-히드록시아세토페논을 괄호 안의 화합물로 대체하여, 이 방법으로 제조하였다: 18 (2-프로페닐페놀), 20 (2-니트로페놀), 24 (2-아세트아미도페놀), 26 - 29 (2-히드록시프로피오페논), 32 (메틸 살리실레이트) 및 39 (6-메톡시-2-히드록시-아세토페논).
Figure 112002013667896-pct00019
Figure 112002013667896-pct00020
적합한 알킬화제 1 당량과 포타슘 히드록시드 2 당량을 사용하고, 중간체 에스테르를 에틸 아세테이트와 헥산을 이동상으로 사용하여 MPLC (Medium-Pressure Liquid Chromatography)로 정제한 것 이외에는, 이와 동일한 방법으로 화합물 19, 21, 22 및 23을 제조하였다. 정제를 위하여 다음과 같은 용매 조성물이 사용되었다: 19 및 21 (20% 에틸 아세테이트), 22 및 23 (10% 에틸 아세테이트).
Figure 112002013667896-pct00021
화합물 77의 제조
적합한 출발 물질을 사용하여, 화합물 12를 제조하는 일반적인 방법으로 화합물 77의 유리 산(free acid)을 제조하였다. 화합물 77의 유리 산 (10.4g, 38.43mmol)을 에탄올 (83.0mL)에 용해시켰다. 10.0 N의 수산화나트륨 수용액 (3.80mL)을 가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 약 2 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시켜 젤과 유사한 축축한 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 탈이온수 (200mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출 (2 ×100mL)하였다. 남은 에틸 아세테이트를 반응기 내에 질소를 불어넣어 제거하였다. 그 다음, 수용액을 동결 건조시켜 흰색 분말 (6.50g, 22.1mmol, 수율 58%)을 얻었다.
Mp: > 230℃, 분해. FABMS (pos.), m/z 295.2 (M + H)+, 317.2 (M + Na)+.
1H NMR 분석: (d6-DMSO): δ7.09-7.15, m, 3H; 4.05-4.09, t, 2H; 1.81-1.86, t, 2H; 1.58-1.68, m, 2H; 1.22-1.44, m, 8H.
화합물 12의 다른 제조방법
포타슘 히드록시드 (43.28g, 771.3mmol)를 분말이 될 때까지 막자사발에서 갈고, 이를 250mL의 디메틸 설폭시드를 함유하는 500mL의 삼각 플라스크에 넣었다. 얻어진 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 27.47g (201.8mmol)의 2-히드록시아세토페논을 가하고, 이어서 바로 50.7g (201.9mmol)의 에틸 8-브로모옥타노에이트를 가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 탁하고 걸쭉한 오렌지색 반응 혼합물을 150mL의 증류수에 부은 다음, 용액이 투명해질 때까지 (약 15분) 교반하였다.
투명한 오렌지색 용액을 얼음 중탕으로 0℃까지 냉각시키고, 진한 염산을 사용하여 고체가 생성될 때까지 (pH=7) 산성화하였다. 고체를 여과하여 모은 다음, 에탄올:물 50:50으로 재결정하여 38.08g (67.8%)의 노란색 고체를 얻었다.
Mp: 72 - 73℃
Figure 112002013667896-pct00022
화합물 54를 적합한 출발 물질을 사용하여 이 방법으로 제조하였다. 2'-히드록시-아세토페논을 괄호 안에 기재된 화합물로 대체하여, 다음의 화합물들을 제조하였다: 55 (2-히드록시-5-메톡시아세토페논), 56 (2-히드록시-4-메톡시아세토페논) 및 58 (2-히드록시-5-메틸아세토페논).
Figure 112002013667896-pct00023
화합물 13의 준비
화합물 13을 Aldrich Chemical 사 (Milwaukee, WI)로부터 구입하였다.
화합물 15의 제조
포타슘 히드록시드 (28.60g, 0.511mol)를 분말이 될 때까지 막자사발에서 갈고, 이를 디메틸 설폭시드 (215ml)를 함유하는 500mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 페놀 (12.00g, 0.1277mol)을 이 혼합물에 가한 다음, 이어서 바로 에틸 6-브로모헥사노에이트 (22.70ml, 0.1277mol)을 가하였다. 이 혼합물을 약 3 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 500ml의 물에 부었다. 그 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 염산으로 산성화하여 흰색 고체를 침전시켰다. 흰색 고체를 진공 여과하여 분리하고, 진공 상태로 실온에서 밤새도록 건조시켰다. 25.09g (수율 94.5%)의 생성물이 회수되었다.
Figure 112002013667896-pct00024
화합물 14, 16, 76, 75 및 68을 적합한 출발 물질을 사용하여 이 방법으로 제조하였다.
Figure 112002013667896-pct00025
화합물 17의 준비
화합물 17을 Aldrich Chemical 사 (Milwaukee, WI)로부터 구입하였다.
화합물 25의 제조
250mL의 둥근 바닥 플라스크에, 5.57g (33.9mmol)의 2-히드록시신남산, 80mL의 메탄올 및 6 방울의 진한 황산을 넣었다. 얻어진 투명한 용액을 6 시간 동안 가 열 환류시킨 다음, 실온까지 냉각되도록 하였다. 용매를 진공 제거하여 끈적거리는 흰색 고체를 얻었다. 이 고체를 80mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 각각 40mL의 10% 소듐 바이카보네이트 수용액으로 3회, 40mL의 물로 1회, 각각 25mL의 포화 소금물로 2회 세척하였다. 그 다음 유기 층을 진공 상태에서 농축시켜 5.51g (91.4%)의 메틸 2-히드록시신남에이트를 흰색 고체로 얻었다.
포타슘 히드록시드 (7.63g, 136.9mmol)를 분말이 될 때까지 막자사발에서 갈고, 이를 75mL의 디메틸 설폭시드를 함유하는 125mL의 삼각 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 5.49g (30.8mmol)의 메틸 2-히드록시신나메이트 및 7.81g (31.1mmol)의 에틸 8-브로모옥타노에이트를 가하였다. 반응물을 실온에서 약 5 시간 동안 교반한 다음, 50mL의 증류수를 가하였다. 노란색 용액을 실온에서 밤새도록 교반한 다음, 각각 80mL의 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 수층을 0℃로 냉각시켰다. 진한 염산을 용액의 pH가 약 5가 될 때까지 가하였다. 얻어진 고체를 여과하여 모은 다음, 에탄올:물 50:50으로 재결정하여 4.31g (45.7%)의 흰색 분말을 얻었다.
Figure 112002013667896-pct00026
화합물 30의 제조
살리실아미드 (5.3g, 0.3875mol)을 에틸 8-브로모옥타노에이트 (15.0g, 0.03875mol)를 함유하는 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 포타슘 카보네이트 (6.43g, 0.0465mol)를 한번에 가하고, 35ml의 아세톤을 용매로 사용하였다. 반응물을 약 4 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켜 주말 내내 교반하였다. HPLC가 머무름 시간 (retention time)이 6.44분인 곳에서 하나의 피크를 나타내었고, 이때 반응을 멈추었다. 반응 혼합물을 진공 여과하고, 여과된 단단한 덩어리 (cake)를 아세톤으로 세척하였다. 여액을 진공 상태에서 농축하여 과량의 용매 (아세톤)를 제거하였다.
얻어진 고체를 헥산 중에서 수 시간 동안 교반하고, 여과한 다음, 분리하여 진공 상태에서 밤새도록 건조하였다. 이 고체 (10.93g, 0.0439mol)를 1.5당량의 2N 수산화나트륨 (32ml, 0.0658mol) 중에서 교반하였다. HPLC에서 반응이 완결된 것으로 나타날 때까지 반응물을 가열 및 교반하였다. 그 다음, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 용기를 얼음/물 중탕에 넣고, 슬러리를 2N 염산으로 산성화하였다. 고체를 진공 여과하여 회수하고, 여과된 단단한 덩어리를 물로 세척하였다. 이 고체를 진공 하에서 밤새도록 건조시킨 다음, 삼각 플라스크로 옮기고, 에탄올/물을 사용하여 재결정하였다. 고체를 밤새도록 석출시키고, 분리한 다음 건조시켜 8.08g의 8-(2-카르복스아미도페녹시)카프릴산을 얻었다.
Mp: 114 - 116℃
Figure 112002013667896-pct00027
화합물 33의 제조
N-에틸살리실아미드의 제조. 디메틸아세트아미드 (50ml) 및 카르살람 (carsalam, 10.00g, 0.0613mol)을 질소 기체, 냉각기 및 마그네틱 교반 막대가 장치된 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 소듐 카보네이트 (6.50g, 0.0613mol) 및 요오도에탄 (4.38ml, 0.0548mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하기 시작하였다. 80℃에서 16 시간 동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되도록 하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 규화 유리 깔때기(sintered glass funnel)로 여과하고, 여액을 모았다. 흰색 고체가 침전될 때까지 여액에 물을 가하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 2N 수산화나트륨 용액 (200ml)이 들어 있는 삼각 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 약 1 시간 동안 가열 환류시킨 다음, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 2N 염산으로 산성화하고, 노란색 오일이 분리되는 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 각각 200ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 모아서 각각 200ml의 탈이온수로 2회 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 이를 진공 하에서 밤새도록 건조시켜, 노란색 오일 상태의 N-에틸살리실아미드를 7.93g 얻었다.
O-아세틸-N-에틸살리실아미드의 제조. 앞에서 제조된 N-에틸살리실아미드 (7.93g, 0.0481mol) 및 메틸렌 클로라이드 (100ml)를 질소기체, 첨가 깔때기 및 마그네틱 교반기가 장치된 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이 용액을 얼음물 중탕으로 냉각시키고, 트리에틸아민 (14.71ml, 0.1057mol)을 첨가하였다. 아세틸 클로라이드 (3.76g, 0.0529mol)를 첨가 깔때기에 넣은 다음, 이를 약 10분 동안에 걸쳐 반응 혼합물에 서서히 방울방울 가하여 반응 혼합물을 만들었다. 1 시간 후에 얼음물 중탕을 치우고, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하여 밤새도록 놓아두었다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100ml)으로 희석시키고, 첫 번째로 2N 염산 100ml로, 그 다음으로 각각 100ml의 탈이온수로 2회 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 소듐 설페이트로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 얻어진 오일을 실리카겔 컬럼을 통하여 용리시켜 정제하였다. 60:40의 헥산:에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용하였으며, 75ml 분율이 모아졌다. 원하는 생성물 O-아세틸-N-에틸살리실아미드를 함유하는 분율을 모아서 진공 하에서 농축하여, 노란색 오일 상태의 생성물을 4.28g 얻었다.
8-(2-(N-에틸벤즈아미드)옥시)옥탄산의 제조. 앞에서 얻어진 O-아세틸-N-에틸살리실아미드 (4.28g, 0.0207mol) 및 디메틸포름아미드 (75ml)를 질소기체, 첨가 깔때기 및 마그네틱 교반기가 장치된 250ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 얼음/물 중탕으로 냉각시켰다. 약 10분 동안 교반한 다음, 수산화나트륨 (0.76g, 0.0316mol)을 가하고, 이어서 에틸-8-브로모옥타노에이트 (7.78g, 0.0310mol)의 디메틸포름아미드 (25ml) 용액을 25분 동안에 걸쳐 방울방울 가하였다. 얼음/물 중탕을 치우고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 탈이온 수 (75ml)를 반응 혼합물에 가하고, 각각 75ml의 디클로메탄으로 3회 추출하였다. 디클로로메탄 층을 모아서 각각 75ml의 탈이온수로 3회 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 얻어진 갈색 오일을 수산화나트륨 수용액 (2N, 200ml)에 용해시키고, 약 2 시간 동안 가열 환류한 다음, 실온으로 냉각되도록 하여 밤새도록 놓아두었다. 이 혼합물을 2N 염산 수용액으로 산성화하고, 각각 100ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 모아서 각각 100ml의 탈이온수로 3회, 이어서 각각 100ml의 포화 소금물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 소듐 설페이트로 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트:헥산 30:70 혼합물로 결정화시켜, 3.24g의 원하는 생성물 8-(2-(N-에틸벤즈아미드)옥시)옥탄산을 얻었다.
Mp: 94 - 95℃
Figure 112002013667896-pct00028
화합물 31 및 34를 적합한 출발물질을 사용하여 이 방법으로 제조하였다.
Figure 112002013667896-pct00029
화합물 36의 제조
냉각기가 장치된 250mL의 둥근 바닥 플라스크에, 5.00g (17.4mmol)의 화합물 12 및 170mL의 에탄올을 가한 다음, 플라스크 내에 질소를 불어넣었다. 소듐 보로하이드라이드 (1.15g, 30.4mmol)를 세 부분으로 나누어 화합물 12의 투명한 노란색 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, 반응 완결 여부를 HPLC로 검사하였다. 0.38g (10.0mmol)의 소듐 보로하이드라이드를 추가로 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 10% 소듐 바이카보네이트 수용액 30mL를 가하여 반응을 중단시킨 다음, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시켜 연한 노란색 젤을 얻었다. 이 젤을 1N 수산화나트륨 수용액 60mL 중에서 2 시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨 다음, pH가 1이 되도록 진한 염산으로 산성화하였다. 수층을 각각 30mL의 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기층을 모아서 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 하에서 농축하여, 2.46g (48.8%)의 생성물을 점성이 있는 투명한 노란색 오일 상태로 얻었다. 원소 분석: %C: 67.51 (계산값), 67.16 (측정값); %H: 8.67 (계산값), 8.56 (측정값). (원소 분석은 0.176mol의 H2O (KF 값으로) 및 0.068몰의 에틸 아세테이트 (NMR에서 보여주는 것과 같은)를 포함하고 있다는 것에 주목하라).
Figure 112002013667896-pct00030
화합물 37의 제조
10.0ml (11.31g, 83.1mmol)의 2'-히드록시아세토페논과 50ml의 테트라하이드로퓨란의 용액을 얼음 중탕에 넣고, 1.4M 메틸리튬 테트라하이드로퓨란 용액 120.0ml (168.0mmol)을 30분에 걸쳐 방울방울 가하여 반응시켰다. 반응 혼합물이 처음에는 탁하게 되었다가 투명해졌다. 18 시간 동안 교반한 다음, 이 용액을 4% 염산 수용액으로 산성화하였다. 유기층을 분리하여 30ml의 포화 소금물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 12.05g의 2-(디메틸히드록시메틸)페놀이 분리되었다.
6.77g (44.5mmol)의 2-(디메틸히드록시메틸)페놀과 50ml의 디메틸설폭시드의 용액을 제조한 다음, 9.90g (176mmol)의 갓 간(freshly ground) 포타슘 히드록시드와 반응시켰다. 밝은 녹색 용액을 20분 동안 교반한 다음, 9.85g (45.8mmol)의 4-(브로모메틸)벤조산 및 0.40g (2.67mmol)의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 걸쭉한 슬러리를 4 시간 동안 교반한 다음, 1.66g (7.72mmol)의 4-(브로모메틸)벤조산을 추가로 가하였다. 2 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물에 50ml의 물을 가하였다. 20 시간 동안 교반한 다음, 이 용액을 4% 염산 수용액으로 산성화하여 흰색 고체를 얻었으며, 이를 여과하여 분리하였다. 이 고체를 에탄올/물로 재결정하여 5.8g의 생성물을 얻었다.
Mp: 171 - 172℃
Figure 112002013667896-pct00031
화합물 67의 제조
50.1g (455mmol)의 하이드로퀴논, 15.52g (91.0mmol)의 α-클로로-p-톨루엔산, 1g (6.7mmol)의 요오드화나트륨, 75ml (750mmol)의 10N 수산화나트륨 수용액 및 300ml의 물로 이루어진 용액을 질소 분위기 하에서 70℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 20% 염산 수용액으로 산성화하여, 갈색 고체를 생성시킨 다음, 이 고체를 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용해되지 않은 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 포화 소금물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 에탄올/물로 결정화시켜 8.1g의 화합물 67을 얻었다.
Figure 112002013667896-pct00032
화합물 78 및 73을 적합한 출발물질을 사용하여 화합물 67에서와 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure 112002013667896-pct00033
화합물 60의 제조
3.0ml (3.44g, 28.2mmol)의 살리실알데히드, 5.05ml (6.33g, 28.4mmol)의 에틸 6-브로모헥사노에이트 및 50ml의 에탄올로 이루어진 용액을 5.07g (36.7mmol)의 포타슘 카보네이트와 반응시켰다. 슬러리를 가열 환류시켰다. 20 시간 후에, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 세척한 다음, 에탄올과 10ml의 2N 수산화나트륨 수용액에 용해시켰다. 6 시간 후에, 에탄올을 제거하였다. 혼합물을 4% 염산 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 30ml의 포화 소금물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 에탄올/물로 재결정하여 3.0g의 화합물 60을 갈색 고체 상태로 얻었다.
Figure 112002013667896-pct00034
화합물 61을 적합한 출발물질을 사용하여 화합물 60에서와 동일한 방법으로 제조하였다.
Mp: 59 - 62℃
Figure 112002013667896-pct00035
화합물 51의 제조
카르살람 (30.00g, 0.1840mol), 요오도메탄 (10.23ml, 0.1643mol), 소듐 카보네이트 (19.51g, 0.1840mol) 및 디메틸포름아미드 (150ml)를 500ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새도록 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 여과하여 흰색 고체를 모았다. 이 고체를 물로 세척한 다음, 남은 고체를 250ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 처음 여과한 여액에 물을 가하여, 흰색 고체를 더 침전시켰다. 이 고체를 250ml 플라스크에 먼저 넣었던 고체와 합치고, 여기에 2N 수산화나트륨 수용액 (150ml)를 가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 가열한 다음, 반응 혼합물이 냉각되도록 밤새도록 놓아두었다. 그 다음, 침전된 흰색 고체를 여과하여 분리하고, 진공 상태에서 건조시켜, 21.52g의 N-메틸살리실아미드를 분리하였다.
N-메틸살리실아미드 (21.52g, 0.1425mol) 및 메틸렌 클로라이드 (300ml)를 1 리터 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 플라스크를 얼음/물 중탕으로 냉각시키고, 트리에틸아민 (43.62ml, 0.3135mol)을 가하였다. 아세틸 클로라이드를 5분 동안에 걸쳐 방울방울 가하였다. 얼음/물 중탕을 치우고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (300ml)를 반응 혼합물에 가하였다. 이 혼합물을 각각 300ml의 1N 염산 수용액으로 2회, 각각 300ml의 탈이온수로 3회 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 소듐 설페이트로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켜 오렌지색 고체를 얻었으며, 이를 에틸 아세테이트:헥산 70:30으로 재결정하여 12.15g의 O-아세틸,N-메틸 살리실아미드를 분리하였다.
앞에서 기술한 방법으로 제조된 O-아세틸,N-메틸 살리실아미드 (17.74g, 0.919mol)를 디메틸포름아미드 (300ml)와 함께 1 리터 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 플라스크를 얼음/물 중탕으로 냉각시킨 다음, 소듐 하이드라이드 (3.38g, 0.1406mol)를 가하였다. 메틸 8-브로모데카노에이트 (36.54g, 0.1379mol)를 별개의 용기에서 디메틸포름아미드 (100ml)에 용해시킨 다음, 이 용액을 앞의 반응 혼합물에 25분 동안에 걸쳐 방울방울 가하였다. 30분 동안 교반한 다음, 얼음 중탕을 치우고, 반응 혼합물을 상온에서 3일 동안 교반하였다. 물 (300ml)을 가한 다음, 이 혼합물을 각각 250ml의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 모아서 각각 150ml의 물로 3회 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 2N 수산화나트륨 수용액 (200ml)에 용해시킨 다음, 45분 동안 가열하였다. 상온에서 밤새도록 교반한 다음, 추가로 200ml의 2N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 반응 혼합물을 투명해질 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 2N 염산 수용액으로 산성화하고 각각 250ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 모아서 각각 250ml의 물로 3회, 그 다음 각각 250ml의 포화 소금물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 소듐 설페이트로 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축시켜 황갈색 고체를 얻었으며, 이를 에틸 아세테이트:헥산 30:70으로 재결정하였다. 생성물이 흰색 고체 상태로 분리되었으며, 수득량은 26.30g이었다.
Mp: 81 - 84℃
Figure 112002013667896-pct00036
화합물 65의 제조
포타슘 히드록시드 (28.60g, 0.511mol)를 500ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 디메틸설폭시드 (215ml)를 가하고 교반을 시작하였다. 35분 동안 교반한 다음, 페놀 (12.00g, 0.1277mol)을 가하고, 이어서 에틸 8-브로모옥타노에이트 (32.04g, 0.1277mol)를 가하였다. 이 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 500ml의 탈이온수를 가하였다. 이 혼합물을 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2M 염산 수용액으로 산성화하였다. 생성된 흰색 고체를 여과하여 분리하고, 이를 진공 상태에서 밤새도록 건조시켰다. 27.74g의 8-페녹시옥탄산을 회수하 였다.
화합물 65의 분석 데이터:
Figure 112002013667896-pct00037
화합물 43의 제조
포타슘 히드록시드 (2.62g, 0.0467mol) 및 디메틸 설폭시드 (90ml)를 500ml 둥근 바닥 플라스크에 질소 분위기 하에서 가하였다. 5 분 동안 교반한 다음, 레소시놀 모노벤조에이트 (10.0g, 0.0467mol)를 가하고, 이어서 에틸 8-브로모옥타노에이트 (11.73g, 0.0467mol)를 가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 다음, 수산화나트륨 (2.62g, 0.0467mol)을 반응을 완결시키기 위하여 추가로 혼합물에 가하였다. 추가로 5.5 시간 동안 교반한 다음, 물 (200ml)을 혼합물에 가하고, 디클로로메탄으로 3회 (각각 100ml) 추출하였다. 디클로로메탄 층을 모아서 소듐 설페이트로 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 여기서 얻어진 갈색 오일에서 디메틸 설폭시드 냄새가 감지되어 이를 물에 용해시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 (각각 100ml) 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 모아서 물로 3회 (각각 100ml) 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 얻어진 갈색 오일을 수산화나트륨 수용액 (2N, 100ml)에 용해시켰다. 그 다음, 테트라하이드로퓨란 (50ml)을 가하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 테트라하이드로퓨란을 진공 하에서 제거하고, 반응 혼합물을 2N 염산 수용액으로 산성화하였다. 얻 어진 황갈색 고체를 40 - 50℃의 물로 수 차례 세척한 다음, 80:20의 물:에탄올로 재결정하였다. 얻어진 황갈색 고체를 90:10의 헥산:에틸 아세테이트로 재결정한 다음, 이를 끓는 물에 넣었다. 에틸 알코올을 혼합물이 투명해질 때까지 가하였다. 냉각되면서 황갈색 고체가 침전되는데, 이를 여과하여 분리하였다. 이 생성물을 진공 하에서 건조시켜, 5.96g의 생성물을 분리하였다.
화합물 43의 분석 데이터:
Figure 112002013667896-pct00038
화합물 44, 45, 74 및 46을 적합한 출발물질을 사용하여 위와 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure 112002013667896-pct00039
화합물 47의 제조
포타슘 히드록시드 (11.20g, 200.0mmol)를 분말이 될 때까지 막자사발에서 갈고, 이를 90mL의 디메틸 설폭시드를 함유하는 0.5L의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 10.00g (50.0mmol)의 4-벤질옥시페놀을 가하고, 이어서 바로 12.55g (50.0mmol)의 에틸 8-브로모옥타노에이트를 가하였다. 반응물을 실온에서 약 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 200mL의 증류수에 부은 다음, 이 혼합물을 가열 환류시켰다. 반응이 완결되었을 때, 이 혼합물을 실온까지 냉각되도록 놓아두었다. 혼합물을 2N 염산 수용액으로 산성화하고, 생성된 고체를 여과하여 분리하였다. 이 고체를 진공 하에서 밤새도록 건조시켰다. 17.96g의 (4-벤질옥시페닐) 8-옥탄산이 분리되었다. 이 물질을 다음 단계에 사용하였다.
(4-벤질옥시페닐) 8-옥탄산을 120ml의 에탄올과 함께 0.5L의 둥근 바닥 플라스크에 가하였다. 이 혼합물에 15분 동안 질소 기체를 불어넣은 다음, 반응 혼합물에 10% 팔라듐/활성탄소를 가하였다. 플라스크를 진공으로 만들고, 수소가 담긴 풍선을 플라스크의 위에 달아 플라스크의 내부가 수소 분위기 하에 놓이도록 하였다.
이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 다음, 셀라이트를 통과시켜 여과하였다. 진공 하에서 에틸 알코올을 제거하여 흰색 고체를 얻었으며, 이를 먼저 90:10의 에틸 알코올:물로 재결정한 다음, 2N 수산화나트륨 수용액에 용해시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 2N 염산 수용액으로 산성화하였다. 얻어진 흰색 고체를 여과하여 분리하고, 진공 하에서 건조시켰다. 2.12g의 (4-히드록시페닐) 8-옥탄산이 분리되었다.
화합물 47의 분석 데이터:
Figure 112002013667896-pct00040
화합물 48, 49 및 50을 적합한 출발물질을 사용하여 위와 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure 112002013667896-pct00041
화합물 57의 제조
2,5-디히드록시아세토페논 (5.00g, 0.0329mol), 벤질 브로마이드 (3.72ml, 0.031mol), 포타슘 카보네이트 (4.31g, 0.031mol) 및 아세톤 (150ml)을 500ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 밤새도록 가열 환류시킨 다음, 상온으로 냉각시켰다. 냉각되었을 때, 탈이온수 (150ml)를 반응 혼합물이 가하고, 반응 혼합물을 각각 100ml의 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 에테르 층을 모아서 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 어두운 색의 고체를 얻었다. 이 고체를 50:50의 에탄올:물로 재결정하여 노란색 바늘 모양의 2-히드록시-5-벤질옥시아세토페논을 3.09g 얻었다.
포타슘 히드록시드 (11.11g, 0.1983mol)과 디메틸 설폭시드 (90ml)를 250ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 10분 후에, 앞에서와 같이 제조된 2-히드록시-5- 벤질옥시아세토페논 (12.00g, 0.0496mol)을 가하고, 이어서 에틸 8-브로모옥타노에이트 (12.45g, 0.496mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 탈이온수를 가하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 놓아두고, 2N 염산 수용액으로 산성화하였다. 얻어진 황갈색 고체를 여과하여 분리하고, 탈이온수로 2회 세척하였다. 진공 하에서 밤새도록 건조시켜, 16.75g의 (4-벤질옥시-2-아세틸페닐)-8-옥시옥탄산을 회수하였다.
(4-벤질옥시-2-아세틸페닐)-8-옥시옥탄산 (16.75g, 0.0435mol)과 에틸 아세테이트 (85ml)를 300ml의 파르 반응기에 넣었다. 10% 팔라듐/활성탄소 (0.75g)를 가하고, 반응기를 밀봉하고, 진공 상태로 만든 다음, 수소를 채웠다. 50℃에서 밤새도록 가열한 다음, 반응기를 열고, 0.5g의 10% 팔라듐/활성탄소를 추가로 가하였다. 반응기를 다시 밀봉하고, 진공 상태로 만든 다음, 수소를 채웠다. 상온에서 2일이 경과한 다음, 반응 혼합물 내에서 더 이상의 변화가 일어나지 않을 때, 반응기를 다시 열고 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고, 이를 파르 반응기에 다시 넣었다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10% 팔라듐/활성탄소를 가하였다. 반응기를 밀봉하고, 진공으로 만든 다음, 수소를 채우고, 50℃에서 밤새도록 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 다음, 반응기를 열고, 팔라듐/활성탄소를 여과하여 제거하고, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 얻어진 노란색 고체를 80:20의 물:에틸 알코올로 재결정하였다. 재결정하여 얻은 노란색 고체를 끓는 헥산에 용해시켰다. 그 다음, 투명한 용액이 얻어질 때까지 에틸 아세테 이트를 가하고, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 놓아두었다. 침전된 황갈색 고체를 여과하여 분리하고, 이를 진공 하에서 건조시켰다. 6.23g의 (4-히드록시-2-아세틸페닐)-8-옥탄산이 얻어졌다.
화합물 57 분석 데이터:
Figure 112002013667896-pct00042
화합물 81의 제조
8-(4-벤질옥시-페녹시)-2-메틸 옥탄산, 에틸 에스테르의 제조
액체가 이송되는 동안 공기가 없는 기술(airless techniques)이 사용되었다. 14.0g의 8-(4-벤질옥시-페녹시) 옥탄산, 에틸 에스테르 (0.03778mol, 1 당량)를 교반 막대가 담긴 화염으로 건조시킨 250ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 여기에 80mL의 무수 THF를 가하였다. 혼합물을 10분 동안 또는 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이 혼합물을 드라이아이스/아세톤 중탕을 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에, 19.84mL의 2M 리튬 디이소프로필아미드 용액 (0.03967mol, 1.05 당량)을, 온도를 -60℃ 이하로 유지하면서 천천히 가하였다.
첨가가 끝난 다음, 혼합물을 -78℃에서 2.0 시간 동안 교반하고, 얻어진 현탁액에 4.70mL의 요오도메탄 (0.07556mol, 2.0 당량)을 천천히 가하여 반응을 중단시켰다. 첨가하는 동안 온도가 -50℃ 이상으로 상승하지 않도록 하였다. 반응물을 실온까지 천천히 올라가도록 한 다음, 3일 동안 교반하였다. 용액을 여과하여 침전 물을 제거하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 60mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (50mL) 및 포화 소금물 (50mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 4.5g의 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 다음, 여과하였다. 유기 층을 진공 하에서 농축시켰다. 최종 생성물은 황금색 오일이었으며, 정제하지 않은 상태에서 9.10g (수율 62.6%) 이었다. HPLC는 약간의 디메틸화된 부산물과 함께 소량의 출발물질이 남아 있다는 것을 나타내었다. 이 중간 생성물을 분석하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
이 화합물을 Pd/C와 수소 기체로 화합물 47의 제조에서 설명된 것과 같은 방법으로 탈벤질화하였다. 얻어진 생성물을 화합물 47에 대하여 설명한 방법에 따라 가수분해시켜 화합물 81을 제조하였다. 수율 67.85%. 생성물은 흰색 고체이었다. Mp: 67 - 70℃.
Figure 112002013667896-pct00043
화합물 82의 제조
8-(4-벤질옥시-페녹시)-2-(프로펜-2-일) 옥탄산, 에틸 에스테르의 제조
액체가 이송되는 동안 공기가 없는 기술(airless techniques)이 사용되었다. 10.0g의 8-(4-벤질옥시-페녹시) 옥탄산, 에틸 에스테르 (0.02699mol, 1 당량)를 교반 막대가 담긴 화염으로 건조시킨 250ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 여기 에 100mL의 무수 THF를 가하였다. 혼합물을 10분 동안 또는 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이 혼합물을 드라이아이스/아세톤 중탕을 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에, 24.0mL의 2M 리튬 디이소프로필아미드 용액 (0.0480mol, 1.7 당량)을, 온도를 -60℃ 이하로 유지하면서 천천히 가하였다.
첨가가 끝난 다음, 혼합물을 -78℃에서 2.0 시간 동안 교반하고, 얻어진 현탁액에 5.0mL의 알릴 브로마이드 (0.0577mol, 2.13 당량)를 천천히 가하여 반응을 중단시켰다. 첨가하는 동안 온도가 -50℃ 이상으로 상승하지 않도록 하였다. 반응물을 실온까지 천천히 올라가도록 한 다음, 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하여 침전물을 제거하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 60mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (50mL) 및 포화 소금물 (50mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 4.5g의 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 다음 여과하였다. 유기 층을 진공 하에서 농축시켜 오일을 얻고, 이를 헥산/에틸 아세테이트 (9/1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 최종 생성물은 황금색 오일이었으며, 최종 수율은 7.0g (수율 64.1%) 이었다.
Figure 112002013667896-pct00044
이 화합물을 Pd/C와 수소로 화합물 47의 제조에서 설명된 것과 같은 방법으 로 탈벤질화하였다. 얻어진 생성물을 화합물 47에 대하여 설명한 방법에 따라 가수분해시켜 화합물 82를 제조하였다. 수율 67.66%. 생성물은 흰색 고체이었다. Mp: 98 - 100℃.
Figure 112002013667896-pct00045
화합물 80의 제조
8-(4-메틸옥시-페녹시) 옥탄산, 에틸 에스테르의 제조
500mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, 14.90g의 4-메톡시페놀 (0.12mol), 30.0g의 8-브로모 에틸옥타노에이트 (0.1265mol), 10.36g의 포타슘 카보네이트 (0.075mol), 150ml의 무수 아세톤 및 2.5mol%의 요오드화칼륨을 가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에서 2일 동안 환류시켰다. 이 이종 혼합물을 진공 하에서 증발시켜 고체 잔류물을 얻었으며, 이를 물과 에틸 아세테이트가 반반씩인 혼합물 600mL와 혼합하였다. 두 층을 분리하고, 유기 층을 3N 수산화나트륨 수용액 (3 ×150ml)으로 추출하였다. 유기 층을 다시 포화 소금물로 추출하였다. 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 유기 용액의 부피를 반 (~ 180mL)으로 줄이고, 이를 동일한 양의 헥산에 넣었다. 이를 냉장고에 밤새도록 넣어 두었다. 생성된 결정을 여과하고 공기 중에서 건조시켰다. 생성물을 분석하지 않고 그 상태로 다음 단계에 사용하였다.
8-(4-메톡시-페녹시)-2-메틸 옥탄산, 에틸 에스테르의 제조
액체가 이송되는 동안 공기가 없는 기술(airless techniques)이 사용되었다. 앞에서 제조된 화합물 14.0g (0.03778mol, 1 당량)을 교반 막대가 담긴 화염으로 건조시킨 250ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 여기에 80mL의 무수 THF를 가하였다. 혼합물을 10분 동안 또는 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이 혼합물을 드라이아이스/아세톤 중탕을 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에, 19.84mL의 2M 리튬 디이소프로필아미드 용액 (0.03967mol, 1.05 당량)을, 온도를 -60℃ 이하로 유지하면서 천천히 가하였다. 첨가가 끝난 다음, 혼합물을 -78℃에서 2.0 시간 동안 교반하고, 얻어진 현탁액에 4.70mL의 요오도메탄 (0.07556mol, 2.0 당량)을 천천히 가하여 반응을 중단시켰다. 첨가하는 동안 온도가 -50℃ 이상으로 상승하지 않도록 하였다. 반응물을 실온까지 천천히 올라가도록 한 다음, 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하여 침전물을 제거하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 60mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (50mL) 및 포화 소금물 (50mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 4.5g의 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 다음 여과하였다. 유기 층을 진공 하에서 농축시켰다. 최종 생성물은 황금색 오일이었으며, 정제되지 않은 상태의 최종 수율이 9.10g (수율 62.6%) 이었다. HPLC는 약간의 디메틸화된 부산물과 함께 소량의 출발물질이 남아 있다는 것을 나타내었다. 이 중간 생성물을 분석하지 않고, 그 상태로 다음 단계에 사용하였다.
이 생성물은 1 mmHg의 압력에서 140℃에서 진공 증류되는 투명한 액체였으 며, 증류 후의 최종 수율은 55.38% 이었다.
Figure 112002013667896-pct00046
얻어진 생성물을 화합물 47에 대하여 설명한 방법에 따라 가수분해시켜 화합물 80을 제조하였다. 수율 82.3%. 생성물은 회백색 고체이었다. Mp: 71 - 73℃.
Figure 112002013667896-pct00047
화합물 69의 제조
8-(4-메톡시-페녹시)-2-메틸 옥탄산, 에틸 에스테르를 앞에 설명한 것과 같이 제조하였다. 얻어진 생성물을 화합물 47에 대하여 설명한 방법에 따라 가수분해시켜 화합물 69를 제조하였다. 수율 74.6%. 생성물은 흰색 고체이었다. Mp: 96 - 97℃.
Figure 112002013667896-pct00048
화합물 88의 제조
6.525g (40mmol)의 카르살람, 10.26g (44mmol)의 9-브로모-1-노난올 및 5.30g (50mmol)의 소듐 카보네이트가 30mL의 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA)에 용해되어 있는 혼합물을 75 - 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. TLC (전개액: 에틸 아세테이트/헵탄)으로 반응 완결을 확인하였다. 반응물을 조심스럽게 얼음과 물의 혼합물에 부었다. 얻어진 흰색 고체를 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 규화 유리 깔때기 상에서 모으고, 물과 헥산으로 각각 세척한 다음, 진공 하에서 건조시켜 9.80g의 3-(9-히드록시노닐)-2H-1,3-벤즈옥사진-2,4(3H)-디온 (80%)을 얻었다. 실온에서, 6.11g (20mmol)의 3-(9_히드록시노닐)-2H-1,3-벤즈옥사진-2,4(3H)-디온과 10mL의 N,N-디메틸아세트아미드의 슬러리에 20.4mL (20.4mmol)의 포타슘 t-부톡시드 THF 용액을 가하였다. 투명한 갈색 용액이 매우 걸쭉하게 되었다. 추가로 DMA (10mL)를 가하고, 혼합물을 5 분 동안 가열 환류시켰다. 0.664g (4mmol)의 요오드화칼륨을 가한 다음, 3.34 (20mmol)의 에틸 브로모아세테이트를 방울방울 가하였다. 반응물을 1 시간 동안 환류하고, 약 35℃로 냉각시킨 다음, 이를 얼음물에 부었다. 끈적거리는 물질(gum)이 생성되었다. 상층의 액체를 따라내고, 깨끗한 물을 가하였다. 이 과정을 2회 반복하였다. 끈적거리는 물질이 THF에 용해되었다. 이 THF 용액을 조심스럽게 헥산에 부었다. 얻어진 고체를 모은 다음 헥산으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 원하는 생성물의 중량이 2.36g (35%)이었다.
HPLC: 4.39분.
Figure 112002013667896-pct00049
Figure 112002013667896-pct00050
화합물 95의 준비
이 화합물은 러시아 모스크바의 Contact Service 사로부터 구입 가능하다.
화합물 96의 준비
이 화합물은 러시아 모스크바의 Contact Service 사로부터 구입 가능하다.
화합물 97의 준비
이 화합물은 위스콘신 밀워키의 Sigma 사로부터 구입 가능하다.
실시예 2 연어 칼시토닌 (sCT) - 경구 전달
전달제 화합물과 연어 칼시토닌 (sCT)이 탈이온수에 용해된 경구 투여 (PO) 조성물을 아래의 표 2에 설명된 것과 같이 제조하였다. 통상적으로, 450mg의 전달제 화합물을 2.0ml의 물에 가하였다. 상기 화합물의 소듐 염이 사용되거나, 또는 그의 유리 산을, 얻어지는 용액을 교반하면서 1 당량의 수산화나트륨 (1.0N)을 가 하고 이를 물로 희석하여, 소듐 염으로 전환시켰다. 이 용액을 와류시킨 다음 가열하고 (약 37℃), 초음파 처리하였다. pH를 NaOH 또는 HCl로 약 7 (약 6.5 내지 8.5)로 조절하였다. sCT 저장 용액 (2mg/ml, 1000% pH 4 포스페이트 완충 용액을 sCT에 가하고 약 10 - 20 분 동안 놓아 두어 용액이 되게 한 다음, 주기적으로 가볍게 뒤집어 주는 것에 의하여 제조됨)으로부터 90㎍의 sCT를 상기 용액에 가하였다. 그 다음, 물을 가하여 전체 부피가 3.0ml (전달제 화합물의 용해도에 따라 다름)가 되도록 하였다. 전달제 화합물 3과 15를 함유하는 투약 용액은 물로 더 희석시켜야 하며, 필요한 양의 전달제 화합물 및 sCT를 달성하기 위하여 각각 3 및 2 ml/kg의 최종 투여량을 투여하였다. 투약 용액은 아래의 표 2에 나타낸 것과 같은 최종 전달제 화합물 투여량, sCT 투여량 및 투여 부피량을 갖는다.
통상적인 투약 및 샘플링 방법은 다음과 같다. 체중이 200 - 250g 범위인 수컷 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 종의 쥐(rat)를 24 시간 동안 금식시키고, 케타민 (44mg/kg) 및 클로로프로마진 (1.5mg/kg)을 투약 15분전에 투여하고, 마취를 유지시키는 데에 필요한 만큼 또 다시 투여하였다. 5 마리의 투여군에게 투약 용액 중의 하나를 투여하였다. 경구 투여를 위하여, 11cm 루쉬 8 프렌치 카테테르(11cm Rusch 8 French catheter)를 피펫 팁을 갖는 1ml 주시기에 연결하였다. 카테테르를 통하여 용액을 끓어 들여 이 주사기에 투약 용액을 채운 다음, 카테테르를 닦아서 건조시켰다. 카테테르를, 앞니를 통과하는 1cm의 튜브를 남기고, 식도 아래에 넣었다. 그 다음 주사기의 플런저(plunger)를 눌러 용액을 투여하였다.
혈액 시료를, 통상적으로, 시간 = 0, 10, 20, 30, 60 및 120분인 시점에, 말 초 동맥으로부터 차례로 채취하였다. 혈청 sCT를 EIA 키트 (키트 번호 EIAS-6003, Peninsula Laboratories, Inc., San Carlos, CA)로 검사하여 결정하였다. 수치를 시간 = 0 인 시점에서 얻어진 기준값에 따라 조정하였다. 각 투여군 내의 동물로부터 얻어진 결과를 각 시점에 대하여 평균하였다. 그 최대값이 아래의 표 2에 보고되었다.
Figure 112002013667896-pct00051
Figure 112002013667896-pct00052
Figure 112002013667896-pct00053
Figure 112002013667896-pct00054
Figure 112002013667896-pct00055
실시예 3 : 재조합 인간 성장 호르몬 (rhGH) - 경구 투여
전달제 화합물과 rhGH를 포스페이트 완충 용액 내에서 혼합하여, 경구 섭식(oral gavage, PO) 투약 용액을 제조하였다. 전달제 화합물 용액은 전달제 화합물의 소듐 염으로 또는 그 유리 산을 소듐 염으로 전환시켜 제조되었다. 통상적 으로 전달제 화합물의 용액을 포스페이트 완충 용액 중에서 만들어서 교반하면서, 소듐 염으로 만드는 경우에는 1 당량의 수산화나트륨 (1.0N)을 가한다. 전달제 화합물과 rhGH 저장 용액 (15mg rhGH/ml, 15mg의 분말 rhGH, 75mg의 D-마니톨, 15mg의 글리신 및 3.39g의 2 염기성 소듐 포스페이트를 혼합한 다음, 2% 글리세롤로 희석하여 제조됨)을 혼합하고, 필요한 부피 (대개 3.0ml)로 희석하여, 최종 투약 용액을 제조하였다. 필요한 경우 pH를 약 7 내지 8.5 사이로 조절하였다. 전달제 화합물과 rhGH 투여량은 아래의 표 3에 나타내었다.
통상적인 투약 및 샘플링 방법은 다음과 같다. 체중이 200 - 250g 범위인 수컷 스프라그-다울리 종의 쥐를 24 시간 동안 금식시키고, 케타민 (44mg/kg) 및 클로로프로마진 (1.5mg/kg)을 투약 15분전에 투여하고, 마취를 유지시키는 데에 필요한 만큼 또 다시 투여하였다. 5 마리의 투여군에게 투약 용액 중의 하나를 투여하였다. 11cm 루쉬 8 프렌치 카테테르를 피펫 팁을 갖는 1ml 주시기에 연결하였다. 카테테르를 통하여 용액을 끓어 들여 이 주사기에 투약 용액을 채운 다음, 카테테르를 닦아서 건조시켰다. 카테테르를, 앞니를 통과하는 1cm의 튜브를 남기고, 식도 아래에 넣었다. 그 다음 주사기의 플런저를 눌러 용액을 투여하였다.
혈액 시료를, 통상적으로, 시간 = 15, 30, 45, 60 및 90분인 시점에, 말초 동맥으로부터 차례로 채취하였다. 각 시간에 채취한 5 개의 시료를 (표준 편차(SD)및 표준 오차(SE)가 보고된 시료의 값 제외) 모두 모았다. 혈청 rhGH 농도를 rHGH 면역 분석 시험 키트(immunoassay test kit, Genzyme Corporation, Inc., Cambridge, MA의 키트 번호 KIF-4015)로 정량하였다. 이전의 연구는 기준값이 약 0 이라는 것을 나타내었다. 각 군의 최대 농도를 아래의 표 3에 보고하였다.
Figure 112002013667896-pct00056
Figure 112002013667896-pct00057
Figure 112002013667896-pct00058
실시예 4 - 헤파린 - 경구/결장내 전달
전달제 화합물과 헤파린을 소듐 USP를 함유하는 경구 섭식 (PO) 및/또는 결장내 (IC) 투약 용액을 25% 프로필렌 글리콜 수용액 내에서 제조하였다. 전달제 화합물의 소듐 염을 사용하거나 또는 그 유리 산을 1 당량의 수산화나트륨으로 소듐 염으로 전환시켰다. 통상적으로, 전달제 화합물과 헤파린 (약 166 - 182 IU/mg (통상 166.9 IU/mg))을 건조 분말 상태로 와류시켜 (vortexed) 혼합하였다. 이 건조 혼합물을 25% 부피/부피 프로필렌 글리콜 수용액에 용해시키고, 와류시킨 다음 초음파 발생기 (약 37℃)에 넣었다. pH를 NaOH 수용액 (2N)을 사용하여 약 7 (6.5 내지 8.5)로 조절하였다. 투약 용액을 초음파 처리하여 투명한 용액으로 만들었다. 최종 부피가 3.0ml가 되도록 조절하였다. 최종 전달제 화합물 투여량, 헤파린 투여량 및 투여 부피량을 아래의 표 4에 나타내었다.
통상적인 투약 및 샘플링 방법은 다음과 같다. 체중이 275 - 350g 범위인 수컷 스프라그-다울리 종의 쥐를 24 시간 동안 금식시키고, 투약 직전에 케타민 하이드로클로라이드 (88mg/kg)를 근육 내에 투여하여 마취시키고, 마취를 유지시키는 데에 필요한 만큼 또 다시 투여하였다. 5 마리의 투여군에게 투약 용액 중의 하나 를 투여하였다. 경구 섭식 (PO) 투약의 경우, 11cm 루쉬 8 프렌치 카테테르를 피펫 팁을 갖는 1ml 주시기에 연결하였다. 카테테르를 통하여 용액을 끓어 들여 이 주사기에 투약 용액을 채운 다음, 카테테르를 닦아서 건조시켰다. 카테테르를, 앞니를 통과하는 1cm의 튜브를 남기고, 식도 아래에 넣었다. 그 다음 주사기의 플런저를 눌러 용액을 투여하였다. 결장내 (IC) 투약의 경우, 7.5cm, 8 fr 루쉬 카테테르를 피펫 팁을 갖는 1ml 주시기에 연결하였다. 투약 카테테르를 튜브가 더 이상 보이지 않을 때까지 항문을 통하여 결장 내에 삽입하였다. 투약 용액을 주사기의 플런저를 눌러 용액을 결장 내부로 천천히 밀어 넣었다.
시트르산 첨가(citrated) 혈액 시료를, 통상적으로, 투약 0.25, 0.5, 1.0 및 1.5 시간 후에, 케타민 (88mg/kg) 투여에 이어, 심장 천자(cardiac puncture)로 채취하였다. 헤파린 흡수량을, Henry, J.B.,의 Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 필라델피아, PA, W.B. Saunders (1979)의 방법에 따라, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (activated partial thromboplastin time = APTT)으로 측정된 응고시간의 증가로부터 확인하였다. 이전의 연구는 기준값이 약 20초라는 것을 나타내었다. 각 군 내의 동물들로부터 얻은 결과를 각 시점에 대하여 평균하였으며, 평균값 중의 최대값 (즉, 평균 피크 APTT)을 아래의 표 4에 보고하였다.
Figure 112002013667896-pct00059
Figure 112002013667896-pct00060
Figure 112002013667896-pct00061
실시예 5 - 저분자량 헤파린 (LMWH) - 경구/결장내 전달
전달제 화합물과 저분자량 헤파린 (LMWH)을 함유하는 경구 투약 (PO) 및/또는 결장내 (IC) 투약 조성물을 25% 프로필렌 글리콜 수용액 중에서 제조하였다. 전달제 화합물의 소듐 염을 사용하거나 또는 유리 산을 1 당량의 수산화나트륨을 사용하여 소듐염으로 전환시켰다. 통상적으로, 전달제 화합물과 LMWH (Parnaparin, 91 IU/mg 평균 분자량 약 5,000, 이탈리아의 Opocrin, Modena로부터 구입가능) (통상적으로 90 - 105 IU/mg, 평균 분자량 약 5,000)를 건조 분말 상태로 와류시켜 혼합하였다. 이 건조 혼합물을 25% 부피/부피 프로필렌 글리콜 수용액에 용해시키고, 와류시킨 다음, 초음파 발생기 (37℃)에 넣어 투명한 용액으로 만들었다. pH를 2N NaOH 수산화나트륨 수용액으로 약 7 (6.5 - 8.5)로 조절하였다. 투약 용액을 초음파 처리하여 투명하게 만들었다. 최종 부피를 3.0ml로 조절하였다. 최종 전달제 화합물 투여량, LMWH 투여량 및 투여 부피량은 아래의 표 5에서 보여주는 것과 같다.
통상적인 투약 및 샘플링 방법은 다음과 같다. 체중이 275 - 350g 범위인 수컷 스프라그-다울리 종의 쥐를 24 시간 동안 금식시키고, 투약 직전에 케타민 하이드로클로라이드 (88mg/kg)를 근육 내에 투여하여 마취시키고, 마취를 유지시키는 데에 필요한 만큼 또 다시 투여하였다. 5 마리의 투여군에게 투약 용액 중의 하나를 투여하였다. 경구 섭식 (PO) 투약의 경우, 11cm 루쉬 8 프렌치 카테테르를 피펫 팁을 갖는 1ml 주시기에 연결하였다. 카테테르를 통하여 용액을 끓어 들여 이 주사기에 투약 용액을 채운 다음, 카테테르를 닦아서 건조시켰다. 카테테르를, 앞니를 통과하는 1cm의 튜브를 남기고, 식도 아래에 넣었다. 그 다음 주사기의 플런저를 눌러 용액을 투여하였다. 결장내 (IC) 투약의 경우, 7.5cm, 8 fr 루쉬 카테테르를 피펫 팁을 갖는 1ml 주시기에 연결하였다. 투약 카테테르를 튜브가 더 이상 보이지 않을 때까지 항문을 통하여 결장 내에 삽입하였다. 투약 용액을 주사기의 플런저를 눌러 용액을 결장 내부로 천천히 밀어 넣었다.
시트르산 첨가 혈액 시료를, 통상적으로, 투약 0.5, 1.0, 2.0, 3.0 및 4.0 시간 후에, 케타민 (88mg/kg) 투여에 이어, 심장 천자(cardiac puncture)로 채취하였다. LMWH 흡수량을 항-인자 Xa 분석 CHROMOSTRATETM 헤파린 항-Xa 분석(anti-Factor Xa assay CHROMOSTRATETM Heparin anti-Xa assay, Organon Teknike Corporation, Durham, NC로부터 구입 가능)으로 측정하였다. 각 군 내의 동물들로부터 측정된 혈장 LMWH 농도를 각 시점에 대하여 평균하고, 이 평균 혈장 LMWH 농도를 시간에 대하여 도시하였다. 평균 혈장 LMWH 농도의 최대값을 아래의 표 5에 보고하였다.
Figure 112002013667896-pct00062
Figure 112002013667896-pct00063
실시예 6 - 부갑상선 호르몬 (PTH 1-34) - 경구/결장내 전달
전달제 화합물과 인간 부갑상선 호르몬 잔기 1-34 (PTH)의 경구 섭식 (PO) 및/또는 결장내 (IC) 투약 용액을 탈이온수 중에서 제조하였다. 상기 화합물의 용액은 전달제 화합물의 소듐 염을 사용하거나 또는 유리 산을 소듐염으로 전환시켜 제조되었다. 통상적으로, 전달제 화합물의 수용액을 제조하고, 염을 만드는 경우 1 당량의 수산화나트륨 (1.0N)을 가한 다음 교반하였다. 최종 투약 용액은 상기 화합물 용액을 PTH 저장 용액 (통상적으로 5mg PTH/ml 농도를 갖는 수용액)과 혼합하고, 필요한 부피 (대개 3.0ml)로 희석하여 제조하였다. 필요한 경우, pH를 약 7 - 8.5 사이로 조절하였다. 최종 화합물 및 PTH 투여량, 및 투여 부피는 아래의 표 6에서 보여주는 것과 같다.
통상적인 투약 및 샘플링 방법은 다음과 같다. 체중이 200 - 250g 범위인 수컷 스프라그-다울리 종의 쥐를 24 시간 동안 금식시키고, 케타민 (44mg/kg) 및 클로로프로마진 (1.5mg/kg)을 투약 15분전에 투여하고, 마취를 유지시키는 데에 필요한 만큼 또 다시 투여하였다. 5 마리의 투여군에게 투약 용액 중의 하나를 투여하였다. 경구 섭식 (PO)의 경우, 11cm 루쉬 8 프렌치 카테테르를 피펫 팁을 갖는 1ml 주시기에 연결하였다. 카테테르를 통하여 용액을 끓어 들여 이 주사기에 투약 용액을 채운 다음, 카테테르를 닦아서 건조시켰다. 카테테르를, 앞니를 통과하는 1cm의 튜브를 남기고, 식도 아래에 넣었다. 그 다음 주사기의 플런저를 눌러 용액을 투여하였다. 결장내 (IC) 투약의 경우, 7.5cm 루쉬 카테테르 튜브 (프렌치 8 또는 6)를 에펜도르프 피펫 팁을 갖는 주시기에 연결하였다. 카테테르 튜브를 통하여 용액을 끓어 들여 이 주사기에 투약 용액을 채운 다음, 튜브를 닦아서 건조시켰다. 튜브 구멍과 접촉되는 것을 피하기 위하여 팁에 K-Y 젤리를 바르고, 튜브가 더 이상 보이지 않을 때까지 튜브를 항문을 통하여 결장 내에 삽입하였다. 투약 용액을 주사기의 플런저를 눌러 용액을 결장 내부로 천천히 밀어 넣은 다음, 튜브를 제거하였다.
혈액 시료를, 통상적으로, 경구의 경우 시간 = 0, 15, 30, 45, 60 및 90 분인 시점에, 결장내 투약의 경우 0, 10, 20, 30, 60 및 90분인 시점에, 말초 동맥으로부터 차례로 채취하였다. 혈청 PTH 농도를 PTH 방사성 면역 분석 키트(radioimmunoassy kit, Peninsula Laboratories, Inc., San Carlos, CA의 KIT 번호 RIK 6101)로 정량하였다. 이전의 연구는 기준값이 약 0이라는 것을 나타내었다. 각 군 내의 동물들로부터 얻은 결과를 각 시점에 대하여 평균하였다. 평균치 중 최대값 (즉, 평균 피크 혈청 PTH 농도)을 아래의 표 6에 보고하였다.
Figure 112002013667896-pct00064
실시예 7 - 인터페론 - 경구 전달
전달제 화합물 및 인간 인터페론 (IFN)의 투약 용액을 탈이온수 중에서 제조하였다. 전달제 화합물의 유리 산을 1 당량의 수산화나트륨으로 소듐 염으로 전환시켰다. 통상적으로, 전달제 화합물의 용액을 물에서 제조하고, 소듐 염으로 만드는 경우에는 1 당량의 수산화나트륨을 첨가한 다음 교반하였다. 이 혼합물을 와류시킨 다음 초음파 발생기 (약 37℃)에 넣었다. pH를 NaOH 수용액으로 약 7.0 내지 8.5로 조절하였다. 혼합물을 와류시키고, 초음파 처리하고, 필요한 경우 가열하여, 균일한 현탁액 또는 용액으로 만들었다. 필요한 경우, 균일한 용해도를 달성하기 위하여 추가적으로 NaOH를 가하였으며, pH를 약 7.0 - 8.5의 범위로 다시 조절하였다. 전달제 화합물 용액을 IFN 저장 용액 (약 22.0 내지 27.5mg/ml 농도를 갖는, 포스페이트로 완충된 식염수 용액)과 혼합시키고, 필요한 부피로 (통상 3.0ml) 희석하였다. 최종 전달제 화합물 및 IFN 투여량, 및 투여 부피를 아래의 표 7에 나타내었다.
통상적인 투약 및 샘플링 방법은 다음과 같다. 체중이 200 - 250g 범위인 수컷 스프라그-다울리 종의 쥐를 24 시간 동안 금식시키고, 케타민 (44mg/kg) 및 클로로프로마진 (1.5mg/kg)을 투약 15분전에 투여하고, 마취를 유지시키는 데에 필요한 만큼 또 다시 투여하였다. 5 마리의 투여군에게 투약 용액 중의 하나를 투여하였다. 11cm 루쉬 8 프렌치 카테테르를 피펫 팁을 갖는 1ml 주시기에 연결하였다. 카테테르를 통하여 용액을 끓어 들여 이 주사기에 투약 용액을 채운 다음, 카테테르를 닦아서 건조시켰다. 카테테르를, 앞니를 통과하는 1cm의 튜브를 남기고, 식도 아래에 넣었다. 그 다음 주사기의 플런저를 눌러 용액을 투여하였다.
혈액 시료를, 통상적으로, 시간 = 0, 15, 30, 45, 60 및 90 분인 시점에 말초 동맥으로부터 차례로 채취하였다. 혈청 IFN 농도를 인간 IFN-알파를 위한 세포 스크린 면역 분석 키트 (Cytoscreen Immunoassy Kit, Biosource International, Camarillo, CA의 카탈로그 번호 KHC4012)로 정량하였다. 이전의 연구는 기준값이 약 0이라는 것을 나타내었다. 각 군 내의 동물들로부터 얻은 결과를 각 시점에 대하여 평균하였다. 평균치 중 최대값 (즉, 평균 피크 혈청 IFN 농도)을 아래의 표 7에 보고하였다.
Figure 112002013667896-pct00065
실시예 8 - 인슐린 - 경구 전달
전달제 화합물과 인간 아연 인슐린 (최소 26 IU/mg, La Jolla, CA의 Calbiochem - Novabiochem Corp.에서 구입 가능)의 경구 투약 (PO) 조성물을 탈이온수 중에서 제조하였다. 통상적으로, 500mg의 전달제 화합물을 1.5ml의 물에 가하였다. 얻어진 용액을 교반하고, 전달제 화합물의 유리 산을 1 당량의 수산화나트륨을 가하여 소듐 염으로 전환시켰다. 상기 용액을 와류시킨 다음, 가열 (약 37℃) 및 초음파 처리하였다. NaOH 또는 HCl로 pH를 약 7 내지 8.5로 조절하였다. 필요한 경우, 균일한 용해도를 달성하기 위하여 추가로 NaOH를 가하였으며, pH를 약 7 내지 8.5로 다시 조절하였다. 그 다음, 물을 가하여 전체 부피가 약 2.4ml가 되도록 하고, 와류시켰다. 인슐린 저장 용액 (15mg/ml 용액, 0.5409g의 인슐린과 18ml의 탈이온수로 제조하고, HCl 및 NaOH로 pH를 8.5로 조절하고, 40ml의 진한 질산, 25ml의 10N NaOH 및 50ml의 1N NaOH를 사용하여 투명한 용액으로 얻음)으로부터 약 1.25mg의 인슐린을 위의 용액에 가하고, 거꾸로 세워 혼합시켰다. 최종 전달제 화합물 투여량, 인슐린 투여량 및 투여 부피량을 아래의 표 8에 나타내었다.
통상적인 투약 및 샘플링 방법은 다음과 같다. 체중이 200 - 250g 범위인 수컷 스프라그-다울리 종의 쥐를 24 시간 동안 금식시키고, 케타민 (44mg/kg) 및 클로로프로마진 (1.5mg/kg)을 투약 15분전에 투여하고, 마취를 유지시키는 데에 필요한 만큼 또 다시 투여하였다. 5 마리의 투여군에게 투약 용액 중의 하나를 투여하였다. 경구 투약을 위하여, 11cm 루쉬 8 프렌치 카테테르를 피펫 팁을 갖는 1ml 주시기에 연결하였다. 카테테르를 통하여 용액을 끓어 들여 이 주사기에 투약 용액을 채운 다음, 카테테르를 닦아서 건조시켰다. 카테테르를, 앞니를 통과하는 1cm의 튜브를 남기고, 식도 아래에 넣었다. 그 다음 주사기의 플런저를 눌러 용액을 투여하였다.
혈액 시료를, 통상적으로, 시간 = 15, 30, 60, 120 및 180분인 시점에 말초 동맥으로부터 차례로 채취하였다. 혈청 인슐린 수준을, 감도 및 본 방법에 사용된 시료의 부피와 농도에 대한 표준 곡선의 직선 범위를 최적화하기 위하여 표준 방법 을 수정하여, 인슐린 엘리자 테스트 키트 (Insulin ELISA Test Kit, Diagnostic Systems Laboratories, Webster, TX의 키트 번호 DSL-10-1600)로 결정하였다. 혈청 인간 인슐린 농도 (μU/ml)를 각 투여군 내의 5 마리 각각에 대하여 각 시점에서 측정하였다. 각 시점에서의 5개의 수치를 평균하고, 그 결과를 혈청 인슐린 농도 대 시간으로 도시하였다. (이전의 실험 결과는 인간 인슐린만을 단독으로 경구 투약한 후에는 측정 가능한 수준으로 나타나지 않았다.) 최대값 (피크) 및 곡선 아래 면적 (AUC)을 아래의 표 8에 보고하였다.
Figure 112002013667896-pct00066
Figure 112002013667896-pct00067
실시예 9 - 인슐린 - 폐 전달
전달제 화합물 및 인간 인슐린의 투약 조성물을 물 중에서 제조하였다. 통상적으로, 1.5mg의 전달제 화합물을 탈이온수에 가하여 부피가 1.0ml가 되게 하고, 이 용액을 와류시켰다. 전달제 화합물의 소듐 염을 사용하거나, 또는 얻어진 용액을 교반하면서 1 당량의 수산화나트륨 (10N)을 가하고, 물로 희석시켜 유리 산을 소듐 염으로 전환시켰다. 얻어진 용액을 와류시키고, 가열 (약 37℃) 및 초음파 처리하였다. pH를 NaOH 또는 HCl로 약 7.0 내지 8.5 사이로 조절하였다. 7.5㎕의 인간 인슐린 저장 용액 (2mg/ml)을 상기 용액에 가하였다. (저장 용액은 다음과 같이 만들어졌다. 0.02g의 인슐린을 pH 3.0의 HCl 탈이온수 용액 3ml에 가하였다. HCl과 NaOH를 용액이 투명해질 때까지 가하여, 얻어진 용액의 pH를 3.0 이하 (약 2.6)로 만들었다. 그 다음, pH를 NaOH 및 HCl을 사용하여 7.6으로 올렸다. pH 7.5의 탈이온수로 최종 부피가 10ml가 되게 하였다. 최종 pH 7.59.) 그 다음, 물을 가하여 최종 부피가 2.0ml가 되게 하고, 얻어진 용액을 수 차례 가볍게 거꾸로 세웠다. 최종 전달제 화합물 투여량, 인슐린 투여량 및 투여 부피량을 아래의 표 9에 나타내었다.
통상적인 투약 및 샘플링 방법은 다음과 같다. 체중이 200 - 250g 범위인 수컷 스프라그-다울리 종의 쥐를 24 시간 동안 금식시키고, 케타민 (44mg/kg) 및 클로로프로마진 (3.0mg/kg)을 투약 15분전에 투여하고, 마취를 유지시키는 데에 필요한 만큼 또 다시 투여하였다 (동일한 양의 케타민 및 1.5mg/kg의 클로로프로마진 사용). 통상적으로, 5 마리의 투여군에게 투약 용액 중의 하나를 투여하였다. 5 마 리의 대조군에게 인슐린만을 단독으로 투약하였다. 광원이 장치된 설치류를 위한 기관 점적기 (Pittsburgh, PA의 Penn Century, Inc.로부터 구입 가능)에 투약 용액을 채우고, 바늘이 기관 내에 도달할 때까지 (눈으로 확인) 인후 아래에 삽입하였다. 투약 용액을 플런저를 눌러 용액을 투여하였다.
혈액 시료를 각각의 동물로부터 통상적으로, 투약 5, 15, 30, 60 및 120분 후에 말초 동맥으로부터 차례로 채취하였다. 혈청 인슐린 수준을, 감도 및 본 방법에 사용된 시료의 부피와 농도에 대한 표준 곡선의 직선 범위를 최적화하기 위하여 표준 방법을 수정하여, 인슐린 엘리자 테스트 키트 (Insulin ELISA Test Kit, Diagnostic Systes Laboratories, Webster, TX의 키트 번호 DSL-10-1600)로 결정하였다. 혈청 인슐린 농도 (μU/ml)를 각 투여군 내의 5 마리 각각에 대하여 각 시점에서 측정하였다. 각 시점에서의 5 개의 값을 평균하고, 그 결과를 혈청 인슐린 농도 대 시간으로 도시하였다. 시험군의 곡선 아래 면적 (AUC) 대 대조군의 AUC의 비를 아래에 보고하였다. 시험군의 최대 혈청 인슐린 농도 (Cmax) 대 대조군의 Cmax의 비 또한 아래에 보고하였다.
Figure 112002013667896-pct00068
Figure 112002013667896-pct00069
실시예 10 - 크로몰린- 경구 전달
(실시예 1에서와 동일하게 제조된) 전달제 화합물과 크로몰린 디소듐 염 (크로몰린)(St. Louis, MO의 Sigma Chemical 사로부터 구입)을 함유하는 투약 용액을 탈이온수 중에서 제조하였다. 1 당량의 수산화나트륨으로 전달제 화합물의 유리 산을 소듐 염으로 전환시켰다. 이 혼합물을 와류시키고, 초음파 발생기 (약 37℃)에 넣었다. NaOH 수용액으로 pH를 약 7 - 7.5로 조절하였다. 필요한 경우, 균일한 용 해도를 달성하기 위하여, 추가로 NaOH를 가하였으며, pH를 다시 조절하였다. 이 혼합물을 와류시키고, 초음파 처리 및 필요한 경우 가열하여 균일한 용액으로 만들었다. 전달제 화합물 용액을 크로몰린 저장 용액 (175mg 크로몰린/ml 탈이온수 용액, 필요한 경우 pH를 NaOH 또는 HCl로 약 7.0으로 조절. 박지 (foil)로 싸서 냉동 상태로 용액을 저장시킨 다음, 사용 전에 해동시키고, 약 30℃로 가열)과 혼합시켰다. 혼합물을 와류시키고, 초음파 처리 및 필요한 경우 가열하여 균일한 용액으로 만들었다. pH를 NaOH 수용액으로 약 7 - 8로 조절하였다. 그 다음, 이 용액을 물로 필요한 부피 (통상 2.0ml) 및 농도로 희석하고, 사용하기 전에 박지로 싸서 보관하였다. 최종 전달제 화합물 및 크로몰린 투여량, 및 투여 부피를 아래의 표 10에 나타내었다.
통상적인 투약 및 샘플링 방법은 다음과 같다. 체중이 200 - 250g 범위인 수컷 스프라그-다울리 종의 쥐를 24 시간 동안 금식시키고, 케타민 (44mg/kg) 및 클로로프로마진 (1.5mg/kg)을 투약 15분전에 투여하고, 마취를 유지시키는 데에 필요한 만큼 또 다시 투여하였다. 5 마리의 투여군에게 투약 용액 중의 하나를 투여하였다. 11cm 루쉬 8 프렌치 카테테르를 피펫 팁을 갖는 1ml 주시기에 연결하였다. 카테테르를 통하여 용액을 끓어 들여 이 주사기에 투약 용액을 채운 다음, 카테테르를 닦아서 건조시켰다. 카테테르를, 앞니를 통과하는 1cm의 튜브를 남기고, 식도 아래에 넣었다. 그 다음 주사기의 플런저를 눌러 용액을 투여하였다.
혈액 시료를, 통상적으로, 투약 0.25, 0.5, 1.0 및 1.5 시간 후에 말초 동맥으로부터 차례로 채취하였다. 혈청 크로몰린 농도를 HPLC로 측정하였다. 시료는 다 음과 같이 만들었다. 100㎕의 혈청을, 에펜도르프 튜브 내에서, 3N HCl 100㎕ 및 에틸 아세테이트 100㎕와 혼합하였다. 튜브를 10분 동안 와류시킨 다음, 10,000rpm으로 10분 동안 원심 분리하였다. 200㎕의 에틸 아세테이트 층을 0.1M 포스페이트 완충용액 67㎕가 들어있는 에펜도르프 튜브로 옮겼다. 튜브를 10분 동안 와류시킨 다음, 10,000rpm으로 10분 동안 원심 분리하였다. 그 다음, 포스페이트 완충용액 층을 HPLC 바이알로 옮기고, 이를 HPLC에 주입하였다 (컬럼 = Keystone Exsil Amino 150 ×2mm i.d., 5㎛, 100Å; 이동상 = 35% 완충 용액 (85% H3PO4로 pH가 3으로 조절된 68mM KH2PO4)/65% 아세토니트릴; 주입 부피 = 10㎕; 이동 속도 = 0.30 ml/분; 크로몰린 머무름 시간 = 5.5분; 240nm에서 흡광도 검출). 이전의 연구는 기준값이 약 0 이라는 것을 나타내었다.
각 군내의 동물로부터 얻은 결과를 각 시간에 대하여 평균하고, 이 평균값 중의 최대값 (즉, 평균 피크 혈청 크로몰린 농도)을 아래의 표 10에 보고하였다.
Figure 112002013667896-pct00070
실시예 11 - 답토마이신 - 경구 전달
전달제 화합물과 답토마이신 (Cubist Pharmaceuticals, Cambridge, MA)을 함유하는 투약 용액을 0.9% 표준 식염수 중에서 제조하였다. 화합물의 용액을 화합물의 소듐 염으로 또는 유리 산을 소듐 염으로 전환시켜 만들었다. 1 당량의 수산화나트륨으로 전달제 화합물의 유리 산을 이의 소듐 염으로 전환시켰다. 이 혼합물을 와류시키고, 초음파 발생기 (약 37℃)에 넣었다. pH를 HCl 또는 NaOH로 약 7.0 - 7.5로 조절하였다. 필요한 경우, 균일한 용해도를 달성하기 위하여 추가로 NaOH를 가하고, pH를 다시 조절하였다. 이 혼합물을 와류시키고, 필요한 경우 초음파 처리하여 균일한 용액으로 만들었다. 전달제 화합물 용액을 답토마이신 저장 용액 (200mg 답토마이신/ml 농도의 0.9% 표준 식염수 용액, 필요한 경우 NaOH 또는 HCl 로 pH를 6.0 - 7.0 사이로 조절)과 혼합시켰다. 저장 용액은 박지에 싼 상태로 냉동 (-20℃) 보관되었으며, 사용 전에 해동시켜 약 25℃까지 천천히 따뜻하게 하였다. 전달제 - 답토마이신 혼합물을 낮은 속도로 와류시켜 균일한 용액을 만들었다. pH를 NaOH 수용액으로 7.0 - 7.5로 조절하였다. 이 용액을 0.9% 표준 식염수로 필요한 부피 (통상 2.0ml) 및 농도가 되도록 희석시키고, 사용 전에 박지로 싸서 보관하였다. 최종 전달제 화합물 및 답토마이신 투여량, 및 투여 부피를 아래의 표 11에 나타내었다.
통상적인 투약 및 샘플링 방법은 다음과 같다. 체중이 200 - 250g 범위인 수컷 스프라그-다울리 종의 쥐를 24 시간 동안 금식시키고, 케타민 (44mg/kg) 및 토라진 (1.5mg/kg)을 투약 15분전에 투여하고, 마취를 유지시키는 데에 필요한 만큼 또 다시 투여하였다. 5 마리의 투여군에게 투약 용액 중의 하나를 투여하였다. 11cm 루쉬 8 프렌치 카테테르를 피펫 팁을 갖는 1ml 주시기에 연결하였다. 카테테르를 통하여 용액을 끓어 들여 이 주사기에 투약 용액을 채운 다음, 카테테르를 닦아서 건조시켰다. 카테테르를, 앞니를 통과하는 1cm의 튜브를 남기고, 식도 아래에 넣었다. 그 다음 주사기의 플런저를 눌러 용액을 투여하였다.
헤파린이 첨가된(heparinized) 쥐의 혈액 시료를, 통상적으로, 투약 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 2.0 및 4.0 시간 후에 복부 말초 동맥으로부터 차례로 채취하고, 이를 얼음 위에 보관하였다. 그 다음 혈액 시료를 4℃에서 11,500rpm으로 4분 동안 회전 (원심 분리)시켜 혈장 (상청액)을 얻고, 이를 -70℃에서 보관하였다. 분석하는 동안 시료를 4℃로 유지하면서, 혈장 답토마이신 농도를 등용매 역상 HPLC (isocratic reverse phase HPLC)로 측정하였다. 공백 (blank) 혈장 연구는 기준값이 0이라는 것을 보여준다.
각 투여군 내의 각각의 동물로부터 얻어진 답토마이신 혈중 농도 결과를 각 시점에서 평균하였다. 평균 피크 답토마이신 농도 (Cmax) 및 곡선 아래의 답토마이신 노출 면적 (AUC)을 아래의 표 11에 보고하였다.
Figure 112002013667896-pct00071
앞에서 언급된 특허, 출원, 시험 방법, 및 간행물은 본 명세서에 참고문헌으로서 완전히 첨부되어 있다.
상기 발명의 상세한 설명에 비추어 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 다양한 변형이 시사될 것이다. 모든 이러한 명백한 변형은 첨부된 특허청구범위가 의도하는 범위에 완전히 포함되는 것이다.

Claims (19)

  1. 다음의 화학식을 갖는 화합물 또는 이들의 염:
    Figure 112007056077961-pct00083
    식 중, R1은 H, -OH, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, -C(O)(C1-C4 알킬), -C(O)(C2-C4 알케닐), -C(O)NH2, -NO2, -NR9R10 또는 -N+R9R10R11(R12)이고;
    R2 및 R4는 독립적으로 H, C2-C4 알케닐, -C(O)(C1-C4 알킬), -C(O)(C2-C4 알케닐), -C(O)NH2, NH(C1-C10 알킬), N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬) 또는 -N+R9R10R11(R12)이며;
    R3은 H, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, -C(O)(C1-C4 알킬), -C(O)(C2-C4 알케닐), -C(O)NH2, -NO2, -NR9R10 또는 -N+R9R10R11(R12)-이고;
    R5는 H, -OH, -NO2, -CF3, -NR14R15, N+R14R15R16(R13)-, CONH2, C1-C12 알콕시, C2-C12 알케닐, -OOCNH2, -OCOO-, -NHCONH2, -C(O)(C1-C6 알킬), -COOH, -C(O)NR14R15 또는 -C(O)N+R14R15R16(R13)이며;
    R5는 임의로 할로겐, -OH, -SH, -COOH로 치환되고;
    R5는 임의로 O, N, S 또는 -C(O)-에 의하여 중단되며;
    R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
    R6은 C4-C12 알킬렌 또는 C2-C12 알케닐렌이며;
    R6은 임의로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, -OH, -SH, 할로겐, -NH2 또는 -CO2R8로 치환되고;
    R6은 임의로 O 또는 N에 의하여 중단되며;
    R7은 하나의 결합이고;
    R8은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 또는 -NH2 이며;
    R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C10 알킬이고;
    R13은 할라이드, 히드록시드, 설페이트, 테트라플루오로보레이트 또는 포스페이트이며;
    R14, R15 및 R16은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, -COOH로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C12 알케닐, -COOH로 치환된 C2-C12 알케닐, -C(O)R17 이고,
    R17은 -OH, C1-C10 알킬 또는 C2-C12 알케닐이며;
    R18은 H, C1-C6 알킬, -OH, -NR14R15 또는 N+R14R15R16(R13) 인데,
    단, R1, R2, R3 및 R4가 H이고, R5가 -OH이며, R7이 하나의 결합인 경우, R6은 C1-C3 알킬이 아니고,
    R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나가 H가 아니고, R5가 -OH이며, R7이 하나의 결합인 경우, R6은 C4 알킬렌이 아니다.
  2. 다음의 화학식의 화합물로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이들의 염:
    Figure 112007056077961-pct00084
    Figure 112007056077961-pct00085
    Figure 112007056077961-pct00086
    Figure 112007056077961-pct00087
  3. (A) 생물학적 활성제와,
    (B) 다음의 화학식을 갖는 화합물 및 이들의 염 중에서 한 가지 이상
    을 포함하는 생물학적 활성제 전달용 조성물:
    Figure 112007009258702-pct00088
    식 중, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, -OH, 할로겐, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, -C(O)(C1-C4 알킬), -C(O)(C2-C4 알케닐), -C(O)NH2, -NO2, -NR9R10 또는 -N+R9R10R11(R12)-이고;
    R5는 H, -OH, -NO2, 할로겐, -CF3, -NR14R15, N+R14R15R16(R13)-, CONH2, C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, -OOCNH2, -OCOO-, -NHCONH2, -C(O)(C1-C6 알킬), -COOH, -C(O)NR14R15 또는 -C(O)N+R14R15R16(R13)-이며;
    R5는 임의로 할로겐, -OH, -SH, -COOH로 치환되고;
    R5는 임의로 O, N, S 또는 -C(O)-에 의하여 중단되며;
    R6은 C1-C12 알킬렌, C2-C12 알케닐렌 또는 아릴렌이고;
    R6은 임의로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, -OH, -SH, 할로겐, -NH2 또는 -CO2R8로 치환되며;
    R6은 임의로 O 또는 N에 의하여 중단되고;
    R7은 하나의 결합 또는 아릴렌이며;
    R7은 임의로 -OH, 할로겐, -C(O)CH3, -NR10R11 또는 N+R10R11R12(R13)-로 치환되고;
    R8은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 또는 -NH2 이며;
    R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C10 알킬이고;
    R13은 할라이드, 히드록시드, 설페이트, 테트라플루오로보레이트 또는 포스페이트이며;
    R14, R15 및 R16은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, -COOH로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C12 알케닐, -COOH로 치환된 C2-C12 알케닐, -C(O)R17 이고,
    R17은 -OH, C1-C10 알킬 또는 C2-C12 알케닐이며;
    R18은 H, C1-C6 알킬, -OH, -NR14R15 또는 N+R14R15R16(R13)- 인데,
    단, R1, R2, R3, R4 및 R5가 H이고, R7이 하나의 결합인 경우, R6은 C1-C6, C9 또는 C10 알킬렌이 아니고,
    R1, R2, R3 및 R4가 H이고, R5가 -OH이며, R7이 하나의 결합인 경우, R6은 C1-C3 알킬렌이 아니며,
    R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나가 H가 아니고, R5가 -OH이며, R7이 하나의 결합인 경우, R6은 C1-C4 알킬렌이 아니고,
    R1, R2 및 R3이 H이고, R4는 -0CH3이며, R5는 -C(0)CH3이고, R7이 하나의 결합인 경우, R6은 C3 알킬렌이 아니며,
    R1, R2, R4 및 R5가 H이고, R3이 -OH이며, R7이 하나의 결합인 경우, R6은 C1 알킬렌이 아니다.
  4. (A) 생물학적 활성제와,
    (B) 다음의 화학식을 갖는 화합물 및 이들의 염 중에서 한 가지 이상
    을 포함하는 생물학적 활성제 전달용 조성물:
    Figure 112007009258702-pct00078
    Figure 112007009258702-pct00079
    Figure 112007009258702-pct00080
    Figure 112007009258702-pct00081
  5. 삭제
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 적어도 하나의 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 호르몬, 다당류, 무코 다당류, 탄수화물, 500 달톤 또는 그 이하의 분자량을 갖는 극성 유기 분자 또는 지질을 포함하는 것인 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬(hGH), 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH), 소 성장 호르몬, 돼지 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 인터페론, α-인터페론, β-인터페론, γ-인터페론, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인슐린, 돼지 인슐린, 소 인슐린, 인간 인슐린, 인간 재조합 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자(IGF), IGF-1, 헤파린, 단편화되지 않은 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, 저 분자량 헤파린, 매우 낮은 분자량의 헤파린, 초저 분자량 헤파린, 칼시토닌, 연어 칼시토닌, 뱀장어 칼시토닌, 인간 칼시토닌, 에리쓰로포이에틴 (EPO), 심방성 나트륨 이뇨 인자, 항원, 모노클로날 항체, 소마토스타틴, 프로테아제 억제제, 아드레노코르티코트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬, 옥시토신, 황체형성-호르몬 방출 호르몬, 여포 자극 호르몬, 글루코세레브로시다아제, 트롬보포이에틴, 필그라스팀, 프로스타글란딘, 시클로스포린, 바소프레신, 크로몰린 소듐, 소듐 크로모글리케이트, 디소듐 크로모글리케이트, 반코마이신, 데스페리옥사민, 비스포스포네이트, 알렌드로네이트, 틸루드로네이트, 에티드로네이트, 클로드로네이트, 파미드로네이트, 올파드로네이트, 인카드로네이트, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬의 단편, 항미생물제, 답토마이신, 항균제, 비타민; 이 화합물들의 동족체, 단편, 모방체 및 폴리에틸렌글리콜 개질 유도체, 및 이들의 조합 중 어떤 것으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 인슐린, 단편화되지 않은 헤파린, 저분자량 헤파린, 매우 낮은 분자량 헤파린, 초저 분자량 헤파린, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬, 에리쓰로포이에틴, 답토마이신, 인간 성장 호르몬, 이 화합물들의 동족체, 단편, 모방체 또는 폴리에틸렌 글리콜 개질 유도체; 또는 이들의 조합 중의 어떤 것을 포함하는 것인 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 칼시토닌을 포함하는 것인 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 화합물이 다음의 화학식을 갖는 것인 조성물:
    Figure 112005063423535-pct00082
    화합물 번호 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 43 H OH H H H (CH2)7 결합
  11. (A) 제 4 항의 조성물과,
    (B) (a) 부형제
    (b) 희석제
    (c) 붕해제
    (d) 윤활제
    (e) 가소제
    (f) 착색제
    (g) 물, 프로필렌 글리콜, 포스페이트 완충 용액 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 용액 매질인 투약 운송 수단, 또는
    (h) 이들의 조합 중의 어떤 것
    을 포함하는 생물학적 활성제 전달용 투약 단위 제형.
  12. 삭제
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 호르몬, 다당류, 무코 다당류, 500 달톤 또는 그 이하의 분자량을 갖는 극성 유기 분자, 탄수화물 또는 지질 중 한 가지 이상을 포함하는 것인 투약 단위 제형.
  14. 제 11 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬(hGH), 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH), 소 성장 호르몬 및 돼지 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 인터페론, α-인터페론, β-인터페론, γ-인터페론, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인슐린, 돼지 인슐린, 소 인슐린, 인간 인슐린, 인간 재조합 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자(IGF), IGF-1, 헤파린, 단편화되지 않은 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, 저 분자량 헤파린, 매우 낮은 분자량의 헤파린, 초저 분자량 헤파린, 칼시토닌, 연어 칼시토닌, 뱀장어 칼시토닌, 인간 칼시토닌, 에리쓰로포이에틴 (EPO), 심방성 나트륨 이뇨 인자, 항원, 모노클로날 항체, 소마토스타틴, 프로테아제 억제제, 아드레노코르티코트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬, 옥시토신, 황체형성-호르몬 방출 호르몬, 여포 자극 호르몬, 글루코세레브로시다아제, 트롬보포이에틴, 필그라스팀, 프로스타글란딘, 시클로스포린, 바소프레신, 크로몰린 소듐, 소듐 크로모글리케이트, 디소듐 크로모글리케이트, 반코마이신, 데스페리옥사민, 비스포스포네이트, 알렌드로네이트, 틸루드로네이트, 에티드로네이트, 클로드로네이트, 파미드로네이트, 올파드로네이트, 인카드로네이트, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬의 단편, 항미생물제, 답토마이신, 항균제, 비타민; 이 화합물들의 동족체, 단편, 모방체 및 폴리에틸렌글리콜 개질 유도체, 및 이들의 조합 중 어떤 것으로 구성된 군에서 선택되는 것인 투약 단위 제형.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 인슐린, 단편화되지 않은 헤파린, 저 분자량 헤파린, 매우 낮은 분자량 헤파린, 초저 분자량 헤파린, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬, 에리쓰로포이에틴, 인간 성장 호르몬, 이 화합물들의 동족체, 단편, 모방체 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 개질 유도체; 또는 이들의 조합 중의 어떤 것을 포함하는 것인 투약 단위 제형.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 칼시토닌을 포함하는 것인 투약 단위 제형.
  17. 제 11 항에 있어서, 상기 투약 단위 제형이 정제, 캡슐, 분말 또는 액제를 포함하는 것인 투약 단위 제형.
  18. 제 4 항에 있어서, 동물에게 경구 투여되는 것인 조성물.
  19. (A) 생물학적 활성제 한 가지 이상,
    (B) 제 2 항에 따른 화합물 한 가지 이상 및
    (C) 임의의, 물, 프로필렌 글리콜, 포스페이트 완충 용액 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 용액 매질인 투약 운송 수단
    을 혼합하는 것을 포함하는 생물학적 활성제 전달용 조성물의 제조 방법.
KR1020027005782A 1999-11-05 2000-11-06 활성제 전달용 페녹시 카르복시산 화합물 및 조성물 KR100788970B1 (ko)

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