CZ20021570A3 - Fenylaminkarboxylové kyseliny a kompozice pro dodávání aktivních činidel - Google Patents

Fenylaminkarboxylové kyseliny a kompozice pro dodávání aktivních činidel Download PDF

Info

Publication number
CZ20021570A3
CZ20021570A3 CZ20021570A CZ20021570A CZ20021570A3 CZ 20021570 A3 CZ20021570 A3 CZ 20021570A3 CZ 20021570 A CZ20021570 A CZ 20021570A CZ 20021570 A CZ20021570 A CZ 20021570A CZ 20021570 A3 CZ20021570 A3 CZ 20021570A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
active agent
insulin
hormone
molecular weight
Prior art date
Application number
CZ20021570A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrea Leone-Bay
Kelly Kraft
Maria A. P. Boyd
Original Assignee
Emisphere Technologies, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Emisphere Technologies, Inc. filed Critical Emisphere Technologies, Inc.
Publication of CZ20021570A3 publication Critical patent/CZ20021570A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/92—Unsaturated compounds containing keto groups containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Fenylaminkarboxylové kyseliny a kompozice pro dodávání aktivních činidel
Oblast techniky
Tento vynález se týká fenylaminkarboxylových kyselin pro dodávání aktivních činidel, jako jsou biologicky a chemicky aktivní činidla, k určenému cíli. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro vytváření nekovalentních směsí s aktivními činidly pro orální, intrakolonní, plicní a jiné způsoby podávání živočichům. Dále jsou popsány způsoby přípravy a podávání takových kompozic.
Dosavadní stav techniky
Běžné prostředky pro dodávání (transport) aktivních činidel jsou často silně omezeny biologickými, chemickými a fyzikálními bariérami. Tyto bariéry vznikají v prostředí, ve kterém dochází k dodávání a/nebo na cílovém místě samotném. Biologicky a chemicky aktivní činidla jsou zvláště citlivá na takové bariéry.
Při dodávání biologicky aktivních a chemicky aktivních farmakologických a terapeutických činidel vznikají bariéry v těle živočichů. Příkladem fyzikálních bariér je kůže, tuková dvojvrstva a různé orgánové membrány, které jsou relativně nepropustné pro určitá aktivní činidla, která musí být transportována před dosažením určeného místa například oběhovým systémem. Mezi chemické bariéry patří například změny pH v gastrointestinálním (GI) traktu a degradační enzymy.
Tyto bariéry jsou zvláště významné při vývoji systémů orálního dodávání. Orální dodáváni mnoha biologicky a chemicky aktivních činidel by bylo výhodné, kdyby neexistovaly biologické, chemické a fyzikální bariéry. Obvykle mezí četná činidla vhodná pro orální podávání ►
• « patří biologicky nebo chemicky aktivní peptidy, jako je kalcitonin a inzulín, polysacharidy a zvláště mukopolysacharidy, jako je například heparin; heparinoidy; antibiotika a další organické látky. Tato činidla mohou být rychle deaktivována nebo zničena v gastrointestinálním traktu například kyselou hydrolýzou a enzymy. Kromě toho velikost a struktura makromolekulárních léčiv může bránit vstřebávání.
Dřívější způsoby podávání citlivých farmakologických *· činidel spoléhaly na současné podávání pomocných látek (například resorcinoly a neionogenní tenzidy, jako je “* polyoxyethylenoleylether a n-hexadecylpolyethylenether) z důvodu umělého zvýšení propustnosti střevních stěn, a rovněž spoléhaly na současné podávání inhibitorů enzymů (jako jsou například inhibitory pankreatického trypsinu, diisopropylfluorfosforečnan (DTF) a trasylol) pro zabránění enzymatické degradace. Dále bylo publikováno, že liposomy mohou sloužit jako systém pro dodávání léčiv, jako je inzulín a heparin. Avšak v širokém měřítku nelze takové dodávací systémy léčiv použít, neboť: (1) tyto systémy vyžadují toxické množství pomocných látek nebo inhibitorů; (2) nejsou dostupné vhodné nízkomolekulární látky, t.j. aktivní činidla; (3) tyto systémy mají špatnou stabilitu a nedostatečnou životnost; (4) tyto systémy je obtížné vyrobit; (5) těmto systémům se nedaří chránit aktivní činidlo; (6) tyto systémy nepříznivě mění aktivní činidlo; nebo (7) tyto systémy neumožňují nebo nepodporují t absorpci aktivního činidla.
Nedávno byly použity pro dodávání léčiv proteinové χ mikrokuličky. Viz například US patentové spisy č.
5,401,516; 5,443,841; a Re. 35,862. Dále byly použity pro dodávání léčiv určité modifikované aminokyseliny. Viz například US patentové spisy 5,629,020; 5,643,957; 5,766,633; 5,776,888 a 5,866,536.
Stále existuje potřeba jednoduchého levného dodávacího systému, který lze snadno připravit a který může transportovat různými způsoby širokou škálu aktivních činidel.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje sloučeniny a kompozice, které zabezpečují dodávání aktivních činidel. Mezi sloučeniny dodávacích činidel podle tohoto vynálezu patří ty, které mají následující vzorec
a jejich soli, kde
R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle H, -OH, halogen, -OCH3, -NR^R11 nebo -N+ R10RnR12 (R13)-;
R5 je H, -OH, -N02, -NR14R15, -N+ R14R15R16 (R13)’, amid, C!-C12 alkoxyskupina, Ci-Ci2 alkyl, C2-Ci2 alkenyl, karbamat, uhličitan, močovina nebo -C(O)R18;
R5 je případně substituována -OH, -SH nebo -COOH;
R5 je případně přerušena 0, N, S nebo -C(0)- ;
R6 jo C2-C12 alkylen, C1-C12 alkenylen nebo arylen;
R6 je případně substituována Ci-C4 alkylem, C2-C4 alkenylem, C:-C4 alkoxyskupinou, -OH, -SH,- halogenem, -NH2 nebo -CO2R9;
R6 je případně přerušena 0 nebo N;
R7 je vazba nebo arylen;
• ·
R7 je případně substituována -OH, halogenem, -C(O)CH3, -NR10R11 nebo -N+ R1OR11R1Z (R13)’;
R8 je H nebo C1-C4 alkyl;
R9 je H, C1-C4 alkyl nebo C2-C4 alkenyl;
R10, R11 a R12 jsou nezávisle H nebo C1-C10 alkyl;
R13 je halogenid, hydroxid, síran, tetrafluoroboritan nebo fosforečnan;
R14, R15 a R16 jsou nezávisle H, C1-C10 alkyl, C2-Ci2 alkenyl, O, nebo -C(O)R17;
R17 je -OH, C1-C10 alkyl nebo C2-Ci2 alkenyl; a
R1S je -OH, Ci-C6 alkyl, -NR14R15, -N+ R14R15R16 (R13)”; s výhradou, že když R5 je OCH3, potom R6 je Ci-Ce nebo C10-Ci2 alkyl.
Ve výhodném provedení R5 není -OCH3 a ještě výhodněji R5 není alkoxyskupina.
V dalším výhodném provedení R1, R2, R3 a R4 jsou vodík, R5 je -COOH, -C(O)NH2, -C(O)CH3 nebo -NO2, R6 je -{CH2)7-, a R7 je vazba.
Ještě v dalším výhodném provedení R1, R2, R3 a R4 jsou vodík, R5 je -C(O)NH2, R6 je -CH2-, a R7 je para-f enylen.
Výhodnější sloučeniny dodávacích činidel zahrnují, ale nejsou omezeny na ty, které mají vzorec
r2J^COOH a jejich soli, kde
R19 je -N02 nebo -C(O)R23;
R20 je C1-C12 alkylen nebo C1-C12 alkenylen;
R21 je vazba nebo arylen;
R22 je H nebo C1-C4 alkyl; a
R23 je -OH, Ci-C6 alkyl, nebo - NH2.
Výhodné sloučeniny dodávacích činidel zahrnuji, ale nejsou omezeny na ty, které jsou uvedeny v tabulce 1 a jejich soli.
Tabulkal
Sloučenina R1 R2 R3 R3 Rfc r'
1 H H H H COOH (CH2}7 vazba H
2 H H H H C(O)NH2 (ch2)7 vazba H
3 H H H H C(0)ch3 (CH2)7 va zba H
4 H H H H C (O)NH2 ch2 para-Ph* H
5 H H H H no2 (CH2)7 vazba H
* Výraz para-Ph označuje para-fenylen
Tento vynález také poskytuje kompozici obsahující alespoň jednu sloučeninu dodávacího činidla mající výše uvedený vzorec, včetně těch sloučenin, které jsou vyloučené výhradou, a alespoň jedno aktivní činidlo. Tyto kompozice dodávají aktivní činidla do vybraných biologických systémů pro zvýšení nebo zlepšení biologické dostupnosti aktivního činidla ve srovnání s podáváním aktivního činidla bez použití sloučeniny dodávacího činidla.
Vynález také poskytuje dávkovači jednotkové formy obsahující kompozice. Dávkovači jednotka může být ve formě kapalné nebo tuhé, jako jsou tabletky, kapsle nebo částice včetně pudrů a prášků.
• ·
Tento vynález poskytuje způsob podávání aktivního činidla živočichům, kteří potřebují toto aktivní činidlo, podáváním kompozice obsahující jednu ze sloučenin dodávacího činidla mající výše uvedený vzorec, včetně těch sloučenin, které jsou vyloučeny výhradou, a jedno aktivní činidlo. Mezi výhodné způsoby podávání patří orální, intrakolonní a plicní cesty.
Dále vynález poskytuje způsob léčby nemocí nebo způsob pro dosažení požadovaného fyziologického účinku u zvířat podáváním kompozice podle tohoto vynálezu.
V dalším provedení vynález poskytuje způsob přípravy kompozice podle tohoto vynálezu smícháním alespoň jedné sloučeniny dodávacího činidla mající výše uvedený vzorec, včetně těch sloučenin, které jsou vyloučeny výhradou, a jednoho aktivního činidla.
Podrobný popis vynálezu Sloučeniny
Sloučeniny dodávacího činidla
V tomto vynálezu použité výrazy „alkyl a „alkenyl zahrnují lineární a rozvětvené alkylové a alkenylové substituenty.
Sloučeniny dodávacích činidel mohou být ve formě karboxylových kyselin nebo jejich solí. Mezi vhodné soli patří například soli alkalických kovů, jako je sodík, draslík a lithium; soli kovů alkalických zemin, jako je » hořčík, vápník nebo baryum; amonné soli; bazické aminokyseliny, jako je lysin nebo arginin; organické aminy, jako je dimethylamín nebo pyridin. Výhodně tyto soli jsou sodnými solemi. Těmito solemi mohou být jednonebo vícemocné soli, jako jsou monosodné soli a disodné soli. Tyto soli mohou také být solváty, včetně ethanolových solvátů, a hydráty.
Ί *♦······
Soli sloučenin dodávacích činidel podle tohoto vynálezu mohou být připraveny způsoby známými v oboru. Například sodné soli mohou být připraveny rozpuštěním sloučeniny dodávacího činidla v ethanolu a přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného.
Sloučenina dodávacího činidla může být přečištěna překrystalováním nebo frakcionací na jednom nebo více chromatografických nosičích, které mohou být uspořádány za sebou. Mezi vhodná rozpouštědla pro překrystalování patří například acetonitril, methanol a tetrahydrofuran.
Frakcionace může být prováděna na vhodném chromatografickém nosiči, jako je alumina, při použití směsí methanol/n-propanol jako mobilní fáze;
chromatografií s obrácenými fázemi při použití směsí kyselina trifluoroctová/acetonitril jako mobilní fáze; a iontoměničovou chromatografií při použití vody nebo vhodného pufru jako mobilní fáze. Při provádění anexové chromatografie je výhodné použit gradient chloridu sodného v koncentračním rozsahu od 0 do 500 mM.
Aktivní činidla
Mezi vhodná aktivní činidla pro použití podle tc>hoto vynálezu patři biologicky aktivní činidla a chemicky aktivní činidla, jako jsou například pesticidy, farmakologické látky a terapeutické látky, ale bez omezení na ně.
Mezi biologicky a chemicky aktivní činidla vhodná pro použití podle tohoto vynálezu patří například proteiny; polypeptidy; peptidy; hormony; polysacharidy, zejména směsi mukopolysacharidů; sacharidy; lipidy; malé polární organické molekuly (t.j. polární organické molekuly mající relativní molekulovou hmotnost asi 500 dalton nebo méně); další organické sloučeniny; a zejména sloučeniny, které • · samostatně neprocházejí (nebo u kterých prochází pouze část podávané dávky) gastrointestinální sliznicí a/nebo jsou citlivé vůči chemickému štěpení kyselinami a enzymy v gastrointestinálním traktu; nebo jakákoliv kombinace těchto sloučenin.
Další příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na následující sloučeniny, a to včetně jejich syntetických, přírodních a rekombinantních forem: růstové hormony včetně lidských růstových hormonů (hGH), rekombinantních lidských růstových hormonů (rhGH), hovězích růstových hormonů a prasečích růstových hormonů; spouštěcí hormony růstových hormonů; interferony včetně a, β a γ; interleukin-1; interleukin-2; inzulín včetně prasečího, hovězího, lidského a lidského rekombinantního inzulínu, případně majícího protiionty zinečnaté, sodné, vápenaté a amonné; růstový faktor podobný inzulínu, včetně IGF-1; heparin včetně nefrakcionovaného heparinu, heparinoidů, dermatanů, chondroitinů, heparinu s nízkou relativní molekulovou hmotností, heparinu s velmi nízkou relativní molekulovou hmotností a heparinu s extrémně nízkou relativní molekulovou hmotností; kalcitonin včetně lososího, úhořího, prasečího a lidského; erythropoietin; atriélní naturetický faktor; antigeny; monoklonální protilátky; somatostatín; proteasové inhibitory; adrenokortikotropin, spouštěcí hormon gonadotropinu; oxytocin; spouštěcí hormon leutinizačního hormonu; folikuly stimulující hormon; glukocerebrosidasa; trombopoietin; filgrastim;
prostaglandiny; cyklosporin; vasopresin; cromolyn sodný (chromoglykát sodný nebo disodný); vankomycin; desferrioxamin (DFO); bisfosfonaty včetně alendronátu, tiludronátu, etidronátu, klodronétu, pamidronátu, olpadronátu a inkadronátu; parathyroidní hormon (PTH) včetně jeho fragmentů; antimikrobiální látky včetně antibiotik, antibakteriálních a antifungálních činidel;
♦ ·· · vitamíny; analogy; fragmenty; mimetika (látky podobných vlastností) nebo deriváty těchto sloučenin modifikovaných polyethylenglykolem (PEG); nebo jakákoliv kombinace těchto sloučenin. Mezi antibiotika patří například grampositivně působící, bakteriocidní, lipopeptidální a cyklické peptidická antibiotika, jako je daptomycin a jeho analogy.
Výhodným aktivním činidlem je daptomycin. Daptomycin je popsán Baltzem v Bíotechnology of Antibiotics, ve 2. vydání, editor W.R.Strohl (New York: Marcel Dekker, lne.), 1997, s. 415 - 435. Daptomycin je cyklické lipopeptidické antibiotikum, které může být připraveno fermentací Streptomyces roseosporus. Daptomycin je členem faktoru A21978C0 antibiotik typu Streptomyces roseosporus a obsahuje n-dekanoylový postranní řetězec spojený přes 3aminokyselinový řetězec s N-koncovým tryptofanový zbytkem cyklického 1O-aminokyselinového peptidu. Tato sloučenina se běžně nachází v mnoha přípravcích pro léčbu vážných infekcí bakteriálního původu včetně například
Stahylococcus aureus rezistentního vůči methicillinu (MRSA) a enterokoků rezistentních vůči vankomycinu (VRE). Způsoby syntézy daptomycinu jsou popsány v U.S.
patentových spisech č. Re. 32,333; Re. 32,455; 5,800,157, 4,885,243; Re. 32,310; Re. 32,311; 4,537,717; 4,482,487 a 4,524,135.
Dodávaci systémy
Kompozice podle tohoto vynálezu obsahuje jednu nebo více sloučenin dodávacích činidel podle tohoto vynálezu, včetně těch, které jsou vyloučeny výhradou, a jedno nebo více aktivních činidel. Sloučenina dodávacího činidla a aktivní činidlo jsou obvykle smíchány před podáním za vzniku aplikovatelné kompozice.
• *
Aplikovatelné kompozice mohou být ve formě kapaliny. Tento roztok může být ředěn vodou (například lososí kalcitonin, parathyroidní hormon a erythropoietin), 25% vodným roztokem propylenglykoiu (například heparin) a fosfátovým pufrem (například rhGH). Mezi další dávkovači vehikula patří polyethylenglykol. Dávkovači roztoky mohou být připraveny smícháním roztoku sloučeniny dodávacího činidla s roztokem aktivního činidla téměř před podáním. Alternativně roztok sloučeniny dodávacího činidla (nebo aktivního činidla) může být smíchán s tuhou formou aktivního činidla (sloučeniny dodávacího činidla). Sloučenina dodávacího činidla a aktivní činidlo mohou také být smíchány jako suché prášky. Sloučenina dodávacího činidla a aktivní činidlo mohou také být přimíchány během výrobního procesu.
Dávkovači roztoky mohou případně obsahovat přídavné látky, jako jsou soli fosfátových pufrů, kyselina citrónová, glykoly nebo další dispergační činidla. Do těchto roztoků mohou být vmíchány stabilizační přísady, výhodně v koncentračním rozsahu od asi 0,1 do 20 % (hmotn./obj.).
Aplikovatelné kompozice mohou být alternativně ve formě tuhé, jako je tableta, kapsle nebo částicové, jako je pudr nebo prášek. Tuhé dávkovači formy mohou být připraveny smícháním tuhé formy této sloučeniny s tuhou formou aktivního činidla. Alternativně může být tuhá látka připravena z roztoku sloučeniny aktivního činidla způsobem známým odborníkovi v oboru, jako je lyofilizace, srážení, krystalizace a disperze tuhých částic.
Aplikovatelné kompozice podle tohoto vynálezu mohou také obsahovat jeden nebo více inhibitorů enzymů. Mezi tyto inhibitory enzymů patří například sloučeniny, jako je aktinonin nebo epiactinonin a jejich deriváty. Mezi další • 999 •••9 9999
inhibitory enzymů například patří aprotinin (Trasylol) a Bowman-Birkův inhibitor.
Množství aktivního činidla použitého v aplikovatelných kompozicích podle tohoto vynálezu je účinné množství určitého aktivního činidla pro dosažení účelu u cílové indikace. Množství aktivního činidla v těchto kompozicích obvykle je farmakologicky, biologicky, terapeuticky nebo chemicky účinné množství. Avšak toto množství může být menší než výše uvedené množství, když je kompozice použita v dávkovači jednotkové formě, neboť dávkovači jednotkové forma může obsahovat více kompozic sloučeniny dodávacího činidla a aktivního činidla nebo může obsahovat rozdílně farmakologicky, biologicky, terapeuticky nebo chemicky účinné množství. Celkové účinné množství může být potom podáno v kumulativních jednotkách, které obsahují v úhrnu účinné množství aktivního činidla.
Celkově použité množství aktivního činidla může být stanoveno způsoby známými odborníkům v oboru. Avšak protože kompozice podle tohoto vynálezu mohou transportovat aktivní činidla účinněji než kompozice obsahující aktivní složku samotnou, může být oproti dřívějším dávkovacím jednotkovým formám nebo dodávacím systémům dávkováno pacientům nižší množství biologicky nebo chemicky aktivních činidel při dosažení stejné koncentrace v krvi a/nebo stejných terapeutických účinků.
Zde popsané sloučeniny dodávacích činidel umožňují transport biologických a chemicky aktivních činidel zejména orálními, intranazálními, sublingválními, intraduodenálními, podkožními, bukálními, intrakolonními, rektálními, vaginálními, mukózními, plicními, transdermálními, intradermálními, parenterálními, intravenózními, intramuskulárními a okulárními systémy, a rovněž překonáním hematoencefalické bariéry.
·· ·*·· « · • · • » • · · * · · 4 4
Dávkovači jednotkové formy mohou také obsahovat jakoukoli z dále uvedených látek nebo i kombinaci masťových základů, ředidel, rozvolňovadel, maziv, plastfikátorů, barviv, aromatizadních látek, činidel upravujících chuť, cukrů, sladidel, solí a dávkovačích vehikul, jako je například voda, 1,2-propandiol, ethanol, olivový olej nebo jakákoliv jejich kombinace.
Sloučeniny a kompozice podle tohoto vynálezu jsou užitečné při podávání biologicky nebo chemicky aktivních činidel jakýmkoliv živočichům, jako jsou například ptáci (jako jsou kuřata); savci, jako jsou hlodavci, krávy, prasata, psi, kočky, primáti a zejména lidé; a hmyz.
Tento systém je zvláště výhodný pro dodávání chemicky nebo biologicky aktivních činidel, které by jinak byly zničeny nebo se staly méně účinné z důvodu nepříznivého prostředí, se kterým se aktivní činidla dostávají do kontaktu před dosažením cílové oblasti (t.j. místa, kde má být aktivní činidlo z dodávací kompozice uvolněno) v těle zvířat, kterým jsou podávány. Sloučeniny a kompozice podle tohoto vynálezu jsou zvláště prospěšné při orálním podávání aktivních činidel, zejména těch, které nejsou běžně orálně transportovatelné nebo u kterých je žádoucí výhodnější dodávání.
Kompozice obsahující sloučeniny a aktivní činidla jsou prospěšné při dodávání aktivních činidel do vybraných biologických systémů a rovněž jsou prospěšné při zvýšené nebo zlepšené biologické dostupnosti aktivního činidla ve srovnání s podáváním aktivního činidla bez dodávacího činidla. Dodávání může být zlepšeno dodáváním více aktivního činidla v časovém intervalu nebo dodávání aktivního činidla v určitém čase (k zabezpečení rychlejšího a pomalejšího dodávání) nebo během časového intervalu (stálé dodávání).
·· »··» · » *· *· ·· 99 • · » · * · • · * · •·· «···
Tento vynález dále poskytuje způsob léčby nebo prevence nemocí nebo způsob pro dosažení požadovaného fyziologického účinku, jak je uvedeno v tabulce níže, u zvířat po podání kompozice podle tohoto vynálezu. Přesné indikace pro aktivní činidla mohou být nalezeny v publikaci Physicians' Desk Reference (54th Ed. , 2000, Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ), na kterou je tímto odkazuje. Aktivní činidla v níže uvedené tabulce zahrnují rovněž jejich analogy, fragmenty, mimetika a deriváty modifikované polyethylenglykolem.
•Φ ΦΦ • > « • 4
4444 «·«<
Aktivní činidlo Nemoc a fyziologický účinek
Růstové hormony, včetně lidských růstových hormonů (hGH), rekombinantních lidských růstových hormonů{rhGH), hovězích růstových hormonů a prasečích růstových hormonů; spouštěcí hormony růstových hormonů. Růstové poruchy
Interferony, včetně oc, β a γ. Virové infekce včetně chronické rakoviny a roztroušené sklerózy
Interleukin-1; interleukin-2 Virové infekce; rakovina
Inzulín, včetně prasečího, hovězího, lidského a lidského rekombinantního, případně majícího protiionty, včetně zinečnatého, sodného, vápenatého a amonného; inzulín podobající se růstovému faktoru, včetně IGF-1. Cukrovka
Heparin, včetně nefrakcionovaného heparinu, heparinoidů, dermatanů, chondroitinů, heparinu s nízkou relativní molekulovou hmotností, heparinu s velmi nízkou relativní molekulovou hmotností a heparinu s extrémně nízkou relativní molekulovou hmotností. Trombóza; zamezeni srážení krve
Kalcítonin, včetně lososího, úhořího, prasečího a lidského. Osteoporóza; onemocnění kostí
Erythropoietin Anémíe (chudokrevnost)
Atriální naturetický faktor Vazodilatace
..
» · 4 4 ** »··* * · ·
Antígeny Infekce
Monoklonální protilátky K zabránění odmítnutí štěpu; rakovina
Somatostatin Vředové krvácení; erozivní gastritida
Proteasové inhibitory AIDS
Adrenokorti kotropin Vysoký cholesterol (snížení cholesterolu)
Spouštěcí hormon gonadotropinu Ovulační dysfunkce (k stimulování ovulace)
Oxytocin Porodní dysfunkce (k stimulování kontrakcí)
Spouštěcí hormon leutinizačního hormonu; folikuly stimulační hormon. Regulování reprodukční funkce
Glukocerebrosidasa Gaucherova choroba (přeměna lipoproteinů)
Trombopoietin Trombocytopeníe (nedostatek krevních destiček)
Filgrastim Snížení infekce u pacientů podstupujících chemoterapii
Prostaglandiny Hypertenze
Cyklosporin Odhojení transplantátu
Vasopresin Noční pomočování, antidiuretický účinek
Cromolyn sodný (chromoglykát sodný nebo disodný); vankomycin. Astma; alergie
Desferrioxamin (DFO) zatížení železem
Parathyroídní hormon (PTH), včetně jeho fragmentů. Osteoporóza, onemocnění kostí
Antimikrobiální látky, včetně antibiotik, antibakteriálních a antifungálních činidel; gram- Infekce včetně gram- pozitivních bakteriálních infekcí
4 • 999 ····
9« ·· 9·«9
pozitivně působící, bakteriocidní, lipopeptidické a cyklická peptická antibiotika; a včetně daptomycinu a jeho analogům.
Vitamíny Nedostatek vitamínů
Bifosfonáty, včetně alendronátu, Osteoporóza a Pagetova
tildronátu, etidronátu, choroba; inhibování
lodronátu, pamidronátu, olpadronátu a inkadronátu. osteoklastů
Tento vynález poskytuje v jednom provedení způsob léčby pacientů trpících nebo náchylných k cukrovce podáváním inzulínu a alespoň jedné ze sloučenin dodávacích činidel podle tohoto vynálezu.
Po aplikaci je aktivní činidlo přítomné v kompozici nebo dávkovači jednotkové formě zavedeno do oběhového systému. Biologická dostupnost činidla se snadno stanoví měřením známých farmakologických aktivit krve, jako je například zvýšení krevní srážlivosti způsobené heparínem nebo snížení cirkulační koncentrace vápníku způsobené kalcitoninem. Alternativně mohou být samotné cirkulační koncentrace aktivních látek měřeny přímo.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady objasňují bez jakýchkoli omezení tento vynález. Všechny díly jsou vyjádřeny hmotnostně, jestliže není uvedeno jinak.
Analýzy níže uvedených sloučenin protonovou nukleární magnetickou rezonancí byly prováděny na 300 MHz spektrometru Bruker při použití dimethylsulfoxidu (DMSO-d6) jako rozpouštědla, jestliže není uvedeno jinak.
• ·
Příklad 1 - Příprava sloučeniny
Příprava sloučeniny 3
N,N-dimethylacetamid (80 ml) byl nalit do 250 ml baňky s kulatým dnem. Do této baňky bylo přidáno 14,81 g (109,6 mmol) 2'-hydroxyacetofenu a 7,21 g (52,2 mmol) uhličitanu draselného. Tato suspenze byla míchána a zahřáta na teplotu 105 °C, kdy bylo po kapkách přidáváno 7,01 g (27,9 mmol) ethyl 8-bromoktanoatu ve 20 ml dimethylacetamidu v časovém intervalu přesahujícím 2 hodiny. Reakční směs byla zahřívána při teplotě 105 °C další 2,5 hodiny, potom byla ochlazena na pokojovou teplotu a byla míchána přes noc. Reakční směs byla nalita do 150 ml vody a vodná fáze byla extrahována čtyřmi lOOml dávkami ethylacetátu. Organické extrakty byly spojeny a koncentrovány v prostředí vakua za vzniku oranžové kapaliny.
Tato kapalina byla potom rozpuštěna v 60 ml methanolu, byl k ní přidán vodný roztok hydroxidu sodného (1N, 30 ml), výsledná kapalina byla míchána při teplotě 65 °C po dobu 4 hodin a potom byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Methanol· byl odstraněn v prostředí vakua a vodná fáze byla promyta třemi 50ml dávkami ethylacetátu. Tato vodná fáze byla ochlazena na teplotu 0 °C, okyselena na hodnotu pH = 7 a extrahována čtyřmi 50ml dávkami ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly koncentrovány v prostředí vakua za vzniku zelenohnědé kapaliny. Tato kapalina byla podrobena krystalizaci ve směsi methanol:voda (4:5) za vzniku 3,12 g (40,2 %) světle žluté pevné látky.
Bod tání: 83-84 °C. Analýza spalin : %C: 69,29 (vypočteno), 69,02 (nalezeno); %H: 8,36 (vypočteno), 8,19 (nalezeno); %N: 5,05 (vypočteno), 5,01 (nalezeno); 1H NMR • ·
analýza: (300 MHz, d6-DMSO) : δ 12,0, s, 1H; 8,79, t, 1H; 7,81, dd, 1H; 7,38, dt, 1H; 6,75, d, 1H; 6,58, t, 1H;
3,17, q, 2H; 2,53, s, 3H; 2,20, t, 2H; 1,6, m, 2H; 1,5, m, 2H; 1,32, m,6H.
Sloučeniny 1 a 2 byly připraveny výše uvedeným způsobem při použití vhodných výchozích látek.
Sloučenina 1:
Bod tání: 119-121 °C. Analýza spalin : %C: 64,50 (vypočteno), 64,31 (nalezeno); %H: 7,58 (vypočteno), 7,50 (nalezeno); %N: 5,01 (vypočteno), 4,93 (nalezeno); 1H NMR analýza: (300 MHz, d6-DMSO) : δ 12,1 (bs, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,35 (dt, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,53 (t, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,60-1,31 (m, 10H).
Sloučenina 2:
Bod tání: 145-147 °C. Analýza spalin : (vypočteno), 64,45 (nalezeno); %H: 7,97 (nalezeno); %N: 10,06 (vypočteno), 9,70 %C: 64,73 (vypočteno) (nalezeno);
7, 98 1H NMR
analýza: (300 MHz, ds-DMSO) :
1H), 7,83 (bs, 1H) , 7,61 (d
1H), 6,65 (d, 1H) , 6, 52 (t,
2H), 1,54 (m, 4H) , 1,32 (m,
12,1, (s, 1H); 8,15 (bs,
1H), 7,27 (t, 1H), 7,14 (bs,
1H) , 3,08 (bd, 2H) , 2,22 (t, 6H) .
Příprava sloučeniny 4
Anthranilamid (10,00 g, 73,4 mmol) byl navážen do 250ml baňky s kulatým dnem. Pro rozpuštění anthranilamidu bylo do baňky přidáno 70 ml ethanolu a dále bylo přidáno 11,03 g (73,5 mmol) 4-karboxybenzaldehydu, což mělo za důsledek okamžitou tvorbu žluté tuhé látky. Tato reakční směs byla míchána při pokojové teplotě pod dobu 2 hodin. Tuhá látka byla zachycena vakuovou filtrací a sušena přes noc v prostředí vakua. Surová tuhá látka měla hmotnost 18,56 g a byla použita v následujícím kroku.
Surová tuhá látka byla navážena do 500 ml baňky s kulatým dnem a suspendována v 200 ml ethanolu. Do baňky byl ve dvou částech přidán tetrahydroboritan sodný (5,73 g, 151,5 mmol). Přidání tetrahydroborítanu sodného způsobilo var reakční směsi pod zpětným chladičem a vývoj plynu. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a míchána po dobu 18 hodin. Neprůsvitná, špinavě bílá reakční směs byla zředěna 50 ml vody. Výsledná žlutohnědá tuhá látka byla odstraněna filtrací. Filtrát byl odpařen za vakua za vzniku světlehnědé polotuhé látky, která byla potom míchána v 80 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného po dobu asi 3 hodin. Výsledná tuhá látka byla oddělena filtraci a překrystalována z horkého ethanolu za vzniku 10,45 g světle žlutohnědého tuhého produktu.
Bod tání: 247-249 °C. Analýza spalin : %C: 66,66 (vypočteno), 66,36 (nalezeno); %H: 5,22 (vypočteno), 5,10 (nalezeno); %N: 10,36 (vypočteno), 10,17 (nalezeno); 1H NMR analýza: (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,70, t, 1H; 7,91, d,
3H; 7,63, dd, 1H; 7,43, d, 2H; 7,25, bs, 1H; 7,19, dt, 1H; 6,53, m, 2H; 4,48, m, 2H;
Příprava sloučeniny 5
N,N-dimethylacetamid (100 ml) byl nalit do 500ml baňky s kulatým dnem. Do této baňky bylo přidáno 13,16 g (95,27 mmol) 2-nitroanilinu a 26,41 g (191,1 mmol) uhličitanu draselného. Tato směs byla míchána a zahřéta na teplotu 105 °C, kdy bylo po kapkách během 1,5 h přidáváno 24,0 g (95,55 mmol) ethyl 8-bromoktanoatu v 90 ml dimethylacetamidu. Reakční směs byla zahřívána při teplotě 105 °C další 3,5 hodiny, potom byla ochlazena na pokojovou teplotu a byla míchána přes noc. Reakční směs byla nalita do 200 ml vody a vodná fáze byla extrahována dvěma 200ml dávkami ethylacetátu. Organické extrakty byly spojeny a odpařeny z vakua za vzniku žlutohnědé kapaliny. Čistota produktu byla zkontrolována HPLC (vysokotlakou kapalinovou ehromatografií) a TLC (ehromatografií na tenké vrstvě), přičemž bylo zjištěno, že v produktu byly ještě přítomny výchozí látky. Produkt byl rozpuštěn v 160 ml dímethylsulfoxidu a následně byl k němu přidán drcený hydroxid draselný (10,72 g, 191,1 mmol) a ethyl 8bromoktanoat (24,0 g, 95,55 mmol) a směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla nalita do 200 ml ledové vody a byla extrahována dvěma 200ml podíly ethylacetátu.
Organické extrakty byly spojeny a koncentrovány v prostředí vakua za vzniku žlutohnědé kapaliny. Produkt byl čištěn MPLC (střednětlakou kapalinovou ehromatografií) za použití 10 % ethylacetátu - 90 % hexanů jako eluentu. Bylo izolováno 17,63 g (57,18 mmol) tmavě oranžové kapaliny s výtěžkem 60,0 %.
Tato kapalina byla rozpuštěna ve 100 ml dioxanu, byl k ní přidán vodný roztok hydroxidu sodného (IN, 80 ml) a výsledná kapalina byla míchána a zahřívána na teplotě 70 °C po dobu 3 hodin, potom byl odstraněn dioxan v prostředí vakua a zbytek byl rozpuštěn v 60 ml vody. Vodný roztok byl okyselen na hodnotu pH = 2 a z roztoku se vysrážely světle žluté krystaly. Tyto krystaly byly zachyceny, důkladně promyty vodou a sušeny v prostředí vakua přes noc při teplotě 40 °C. Touto reakcí bylo připraveno 14,15 g (50,49 mmmol) látky s výtěžkem 88,3 %.
Bod tání: 112-114 °C. Analýza spalin : %C: 59,99 (vypočteno), 59,98 (nalezeno); %H: 7,19 (vypočteno), 7,03 (nalezeno); %N: 9,99 (vypočteno), 9,97 (nalezeno); 1H NMR analýza: (ds-DMSO) : δ 12,0, br. S, 1H; 8,09-8,13, t, 1H; 8,04-8,07, dd, 1H; 7,50-7,56, m, 1H; 7,02-7,06, dd, 1H;
6,64-6,70, m, 1H; 3, 30-3, 37, m, 2H; 1,59-1, 64, m, 2H; 1,47-1,52, m, 2H; 1,29-1,35, m, 6H.
Příklad 2 Lososí kalcitonin (sCT) - orální dodávání
Orální dávkovači (PO) kompozice sloučeniny dodávacího činidla a lososího kalcitoninu (sCT) v deionizované vodě byly připraveny způsobem uvedeným níže v tabulce 2.
Obvykle bylo přidáno 450 mg sloučeniny dodávacího činidla k 2 ml vody. Buď byla použita sodná sůl sloučeniny dodávacího činidla nebo volná kyselina byla přeměněna na sodnou sůl mícháním výsledného roztoku s jedním ekvivalentem přidaného hydroxidu sodného (1,0 N) a následným zředěním vodou. Roztok byl silně promíchán, zahřát asi na 37 °C a sonikován. Hodnota pH byla upravena na asi 7 (od asi 6,5 do 8,5) pomocí NaOH a HC1. K tomuto roztoku bylo přidáno 90 pg sCT ze zásobního roztoku sCT (zásobní roztok sCT o koncentraci 2 mg/ml byl připraven přidáním 1000% fosfosfátového pufru o pH 4 k sCT, přičemž po 10 - 20 minutách byl roztok opakovaně opatrně převracen). Vodou byl potom doplněn celkový objem na 3 ml (liší se v závislostí na rozpustností sloučeniny dodávacího činidla). Dávkovači roztoky obsahující sloučeniny dodávacích činidel 3 až 15 vyžadují další ředění vodou a konečné dávky 3 a 2 mg/kg byly podávány pro dosažení požadovaného množství sloučeniny dodávacího činidla a sCT. Konečné dávky sloučenin dodávacích činidel, dávky sCT a množství dávkovaného objemu je uvedeno níže v tabulce 2.
Typické dávkovači a vzorkovací protokoly byly následující. Samci krys Sprague-Dawley vážící mezi 200-250 g nebyli krmeni 24 hodin před pokusem a 15 minut před dávkováním jim byl podán ketamin (44 mg/kg) a chlorpromazin (1,5 mg/kg), přičemž tyto látky byly i « ·
opakovaně podávány pro udržení anestézie. Pokusné skupině 5 zvířat byl podán jeden z dávkovačích roztoků. Pro orální aplikaci byl llcm Rusch S French katétr připevněn na líni injekční stříkačku s pipetovou špičkou. Stříkačka byla naplněna dávkovačům roztokem natažením roztoku přes katétr, který byl potom osušen. Katétr byl vložen do jícnu, přičemž hadička byla ponechána 1 cm za řezáky. Dávkovači roztok byl aplikován zmáčknutím pístu injekční stříkačky.
Vzorky krve byly odebírány postupně z ocasní tepny obvykle v čase 0, 10, 20, 30, 60 a 90 minut. Sérový sCT byl stanoven EIA soupravou (souprava EIAS-6003 od fy Penisula Laboratories, lne., San Carlos, CA). Číselné hodnoty byly nastaveny podle počátečních hodnot naměřených v čase 0. Výsledky zvířat v každé pokusné skupině byly zprůměrovány pro každý časový bod. Maximální hodnota je uvedena níže v tabulce č. 2.
Tabulka 2 - Lososí kalcitonin(sCT) - orální podávání
Sloučenina dodávacího činidla Dávka sloučeniny (mg/kg) Dávka sCT (pg/kg) Dávkovaný obj em (ml) Průměrná hodnota maxima sérového sCT (pg/ml±SD) (SE)
1 150 30 1 114+154
1 150 30 1 132+78
1 150 30 1 115+66
1 150 30 1 1461141
2 150 30 1 0161
2 150 30 1 30 + 67
2 150 30 1 186+220
2 150 30 1 95+145
3 150 30 1 89+133
3 150 30 1 2941419
5 150 30 1 85 + 82
5 150 30 1 96+135
Příklad 3 Rekombinantní lidský růstový hormon (rhGH) orální dodávání
Orální dávkovači roztoky sloučeniny dodávacího činidla pro vyživování žaludeční sondou a rhGH ve fosfátovém pufru byly připraveny mícháním. Roztok sloučeniny dodávacího činidla byl připraven buď ze sodné soli sloučeniny dodávacího činidla nebo přeměnou volné kyseliny na její sodnou sůl. Obvykle byl roztok sloučeniny dodávacího činidla připraven mícháním ve fosfátovém pufru, v případě přípravy sodné soli se k roztoku přidává jeden ekvivalent hydroxidu sodného (1,0 N). Konečné dávkovači roztoky byly připraveny smícháním roztoku sloučeniny • 24 ···· dodávacího činidla se zásobním roztokem rhGH (15 mg rhGH/ml byl připraven smícháním 15 mg rhGH, 75 mg Dmannitolu, 15 mg glycinu a 3,39 mg dihydrogenfosforečnanu sodného a zředěním 2% glycerolem) a ředěním na požadovaný objem (obvykle 3,0 ml). Hodnota pH byla v případě potřeby upravena do rozmezí od asi 8 do asi 8,5. Sloučeniny dodávacích činidel a množství dávkovaného rhGH jsou uvedeny níže v tabulce 3.
Typické dávkovači a vzorkovací protokoly byly následující. Samci krys Sprague-Dawley vážící mezi 200-250 g nebyli krmeni 24 hodin před pokusem a 15 minut před dávkováním jim byl podán ketamin (44 mg/kg) a chlorpromazin (1,5 mg/kg), přičemž tyto látky byli i opakovaně podávány pro udržení anestézie. Pokusné skupině 5 zvířat byl podán jeden z dávkovačích roztoků. Rusch 8 French katétr o délce 11 cm byl připevněn na lml injekční stříkačku s pipetovou špičkou. Stříkačka byla naplněna dávkovacím roztokem natažením roztoku přes katétr, který byl potom osušen. Katétr byl vložen do jícnu, přičemž hadička byla ponechána 1 cm za řezáky. Dávkovači roztok byl aplikován zmáčknutím pístu injekční stříkačky.
Vzorky krve byly odebírány postupně z ocasní tepny obvykle v čase 15, 30, 45, 60 a 90 minut. Pět vzorků z každého časového úseku bylo spojeno (s výjimkou těch vzorků, u kterých je uvedena směrodatná odchylka (SD) a standardní chyba (ΞΕ). Sérové koncentrace rhGH byly kvantifikovány imunozkušební testovací soupravou pro stanovení rhGH (souprava č. K1F4015 od fy Genzyme Corporation lne., Cambridge, MA). Dřívější studie ukazují, že počáteční hodnota je přibližně nula. Maximální koncentrace pro každou skupinu je uvedena níže v tabulce 3.
* 9 • 9
Tabulka 3 rhGH - orální podávání
Sloučenina dodávacího činidla Dávka sloučeniny dodávacího činidla (mg/kg) Dávka rhGH (mg/kg) Dávkovaný ob j em (ml) Průměrná hodnota maxima sérového [rhGH] (ng/ml
1 200 3 1 0
2 200 3 1 10
3 200 3 1 7,2
4 200 3 1 0
5 200 3 1 0,47
Příklad 4 - Heparin - orální/intrakolonní dodávání
Intrakolonní (IC) dávkovači roztoky obsahující sloučeninu dodávacího činidla a heparin sodný čistoty USP byly připraveny v 25% vodném roztoku propylenglykolu. Buď byla použita sodná sůl sloučeniny dodávacího činidla nebo volná kyselina byla přeměněna na sodnou sůl jedním ekvivalentem hydroxidu sodného. Sloučenina dodávacího činidla a heparin (asi 166 -182 IU/mg, obvykle 166,9 IU/mg) byly obvykle smíchány v práškové formě v mixeru. Tato suchá směs byla rozpuštěna v 25% v/v vodném roztoku propylenglykolu, důkladně míchána v mixeru a vložena do ultrazvukové lázně (teplota asi 37 °C). pH bylo upraveno na hodnotu asi 7 (6,5 až 8,5) vodným roztokem NaOH (2N).
Dávkovači roztok byl sonikován za vzniku čirého roztoku. Konečný objem byl upraven na asi 3,0 ml. Výsledná dávka sloučeniny dodávacího činidla, dávka heparinu a dávkovaný objemu jsou uvedeny níže v tabulce 4.
Typické dávkovači a vzorkovací protokoly byly následující. Samci krys Sprague-Dawley vážící mezi 275-350 g nebyli krmeni 24 hodin před pokusem a bezprostředně před * · · · «
dávkováním jim byl podán intramuskulárně ketamin hydrochlorid (88 mg/kg) jako anestetikum, přičemž tato látka byla i opakovaně podávána v případě potřeby pro udržení anestézie. Pokusné skupině pěti zvířat byl podáván jeden z dávkovačích roztoků. Pro intrakolonní (IC) dávkování byl 7,5cm 8 fr Rusch katétr připevněn na Iml injekční stříkačku s pipetovou špičkou. Dávkovači katétr byl vložen do tlustého střeva přes řitní otvor tak daleko, až hadička nebyla již vidět. Dávkovači roztok byl pozvolna vytlačován do tlustého střeva pomocí injekční stříkačky.
Krevní vzorky, ke kterým byl přidáván citrát, byly odebírány srdeční punkcí po podání ketaminu (88 mg/kg), obvykle 0,25, 0,5, 1,0 a 1,5 hodiny po aplikaci dávkovačích roztoků. Vstřebávání heparinu bylo potvrzeno zvýšením doby srážení měřenou „activated partial thromboplastin time (APTT) metodou podle Henry, J.B., Clinical Diagnosis Manegement by Laboratory Methods, Philadelphia, PA, W.B. Saunders (1979). Dřívější studie ukazují, že počáteční hodnota je asi 20 sekund. Výsledky zvířat v každé skupině byly zprůměrovány pro každý časový bod a nej vyšší z těchto průměrů (t.j. průměrná hodnota maxima APTT) je uveden níže v tabulce 4.
Tabulka 4 Heparin- orální/intrakolonní dodávání
Sloučenina dodávacího činidla Dávka sloučeniny dodávacího činidla (mg/kg) Dávka heparinu (mg/kg) Dávkovaný objem (ml) Průměrná hodnota maxima APTT (s) ± SD
1 50 25 1 26,3±12,4
2 50 25 1 32,3±8,8
3 50 25 1 95,1+29,7
Příklad 5 Heparin s nízkou relativní molekulovou hmotností (LMWH) intrakolonní dodávání
Intrakolonní (IC) kompozice obsahující sloučeninu dodávacího činidla a heparin s nízkou relativní molekulovou hmotností byly připraveny v 25% vodném roztoku propylenglykolu. Buď byla použita sodná sůl sloučeniny dodávacího činidla nebo volná kyselina byla přeměněna na sodnou sůl jedním ekvivalentem hydroxidu sodného.
Sloučenina dodávacího činidla a LMWH (Parnaparin, 91 IU/mg, průměrná relativní molekulová hmotnost asi 5000, fa Opocrin, Modena, Italy)(obvykle 90 - 105 IU/mg, průměrná relativní molekulová hmotnost asi 5000) byly smíchány v mixeru jako suchý prášek. Tato suchá směs byla rozpuštěna v 25% obj./obj. vodném roztoku propylenglykolu, důkladně míchána v mixeru a vložena do ultrazvukové lázně (teplota 37 °C). Hodnota pH byla upravena na asi 7 (6,5 až 8,5) 2N vodným roztokem NaOH. Dávkovači roztok byl sonikován za vzniku čirého roztoku. Konečný objem byl upraven na 3,0 ml. Výsledná dávka sloučeniny dodávacího činidla, dávka LMWH a dávkovaný objem jsou uvedeny níže v tabulce 5.
Typické dávkovači a vzorkovací protokoly byly následující. Samci krys Sprague-Dawley vážící mezi 275-350 g nebyli krmeni 24 hodin před pokusem a bezprostředně před dávkováním jim byl podán intramuskulárně ketamin hydrochlorid (88 mg/kg) jako anestetikum, přičemž tato látka byla i opakovaně podávána v případě potřeby pro udržení anestézie. Pokusné skupině pěti zvířat byl podáván jeden z dávkovačích roztoků. Pro intrakolonní (IC) dávkování byl 7,5cm 8 fr Rusch katétr připevněn na Iml injekční stříkačku s pípetovou špičkou. Dávkovači katétr byl vložen do tlustého střeva přes řitní otvor tak daleko, až hadička nebyla již vidět. Dávkovači roztok byl pozvolna vytlačován do tlustého střeva pomocí injekční stříkačky.
Φ · ♦ ·Φ·
Krevní vzorky, ke kterým byl přidáván citrát, byly odebírány srdeční punkcí po podání ketaminu (88 mg/kg), obvykle 0,5, 1,0, 2,0, 3,0 a 4,0 hodiny po aplikaci dávkovačích roztoků. Vstřebávání LMWH bylo potvrzeno zvýšením plasmového LMWH, což bylo měřeno anti-Factor Xa assay CHROMOSTRATE™ Heparin antiXa zkouškou (fa Organon Teknika Corporation, Durham, NC). Koncentrace plasmového LMWH ze zvířat každé skupiny byly zprůměrovány pro každý časový bod a tyto průměrné koncentrace plasmového LMWH graficky zpracovány jako funkce času. Nejvyšší hodnoty z těchto průměrných koncentrací plasmového LMWH jsou uvedeny níže v tabulce 5.
Tabulka 5 LMWH - Intrakolonní dodávání
Sloučenina dodávacího činidla Dávka sloučeniny dodávacího činidla (mg/kg) Dávka LMWH (IU/kg) Dávkovaný obj era (ml/kg) Průměrná hodnota maxima plasmové koncentrace LMWH (lU/ml) ± SD
1 50 750 1 0,26210,07
2 r OU n c n / u v η δ7 + n _17 s F X ·_ _ ~ f — . -
3 50 750 1 1,36±0,33
Příklad 6 - Inzulín - orální dodávání
Orální dávkovači (PO) kompozice sloučeniny dodávacího činidla a lidského zinek-ínzulínu (minimálně 26 IU/mg od fy Calbiochem-Novabiochem Corp,La Jalla, CA) byly připraveny v deionizované vodě. Obvykle bylo 500 mg ··*♦ sloučeniny dodávacího činidla přidáno k 1,5 ml vody. Volná kyselina sloučeniny dodávacího činidla byla přeměněna na sodnou sůl mícháním výsledného roztoku a přidáním jednoho ekvivalentu hydroxidu sodného. Roztok byl důkladně míchán, potom byl zahřát na teplotu asi 37 °C a sonikován. Hodnota pH byla upravena na asi 7 až 8,5 pomocí NaOH nebo HC1. V případě potřeby dosažení jednotné rozpustnosti byl přidán další NaOH a hodnota pH byla opětně upravena na asi 7 až 8,5. Roztok byl potom doplněn vodou na celkový objem asi 2,4 ml důkladně míchán v mixeru. Asi 1,25 mg inzulínu ze zásobního roztoku inzulínu (zásobní roztok inzulínu o koncentraci 15 mg/ml byl připraven z 0,5409 g inzulínu a 18 ml deionizované vody, hodnota pH roztoku byla upravena NaOH a HCl na 8,15, čirý roztok byl získán po přidání 40 ml koncentrované HCl, 25 ml ION NaOH a 50 ml 1N NaOH) bylo přidáno k tomuto roztoku a vzniklý roztok byl míchán převracením. Konečná dávka sloučeniny dodávacího činidla, dávka inzulínu a dávkovaný objem jsou uvedeny níže v tabulce 6.
Typické dávkovači a vzorkovací protokoly byly následující. Samci krys Sprague-Dawley vážící asi mezi 200-250 g nebyli krmeni 24 hodin před pokusem a 15 minut před dávkováním jim byl podán ketamin (44 mg/kg) a chlorpromazin (1,5 mg/kg), přičemž tyto látky byly i opakovaně podávány pro udržení anestézie. Pokusné skupině 5 zvířat byl podán jeden z dávkovačích roztoků. Pro orální aplikaci byl llcm Rusch 8 French katétr připevněn na lml injekční stříkačku s pípetovou špičkou. Stříkačka byla naplněna dávkovacím roztokem natažením roztoku přes katétr, který byl potom osušen. Katétr byl vložen do jícnu, přičemž hadička byla ponechána 1 cm za řezáky. Dávkovači roztok byl aplikován zmáčknutím pístu injekční stříkačky.
····
Vzorky krve byly odebírány postupně z ocasní tepny obvykle v čase 15, 30, 60, 120 a 180 minut. Sérová koncentrace inzulínu byla stanovena testovací soupravou ELISA pro stanovení inzulínu (souprava č. DSL-10-1600 od fy Diagnostíc Systems Laboratories, lne., Webster, TX) . V tomto stanovení byl modifikován standardní protokol z důvodu optimalizování citlivostí a lineárního rozsahu standardní křivky pro objemy a koncentrace použitých vzorků. Koncentrace sérového lidského inzulínu (pU/ml) byly měřeny pro každý časový bod, pro každé z pěti zvířat v každé dávkovači skupině. Pět hodnot pro každý časový bod bylo zprůměrováno a výsledky byly graficky znázorněny jako koncentraci sérového inzulínu proti času. (Dřívější experimenty odhalily neměřitelnou koncentraci lidského inzulínu po orálním dávkování samostatným lidským inzulínem). Maximální hodnota je uvedena níže v tabulce 6.
Tabulka 6 Inzulín - orální podávání
Sloučenina dodávacího činidla Dávka sloučeniny dodávacího činidla (mg/kg) Dávka inzulínu (mg/kg) Dávkovaný obj em (ml/kg) Cmax (μϋ/ml)
4 200 3 2 2,404+5,375
Příklad 7 Inzulín - plicní dodávání
Dávkovači kompozice sloučeniny dodávacího činidla a lidský inzulín byly připraveny v deionizované vodě. Obvykle k 1,5 mg sloučeniny dodávacího činidla byl přidán *·..··
·· ····
1,0 ml deionizované vody a roztok byl následně důkladně míchán v mixeru. Buď byla použita sodná sůl sloučeniny dodávacího činidla nebo volná kyselina byla přeměněna na sodnou sůl mícháním výsledného roztoku, přidáním jednoho ekvivalentu hydroxidu sodného (10 N) a zředěním vodou. Roztok byl důkladně míchán v mixeru, potom byl zahřát na teplotu asi 37 °C a sonikován. Hodnota pH byla nastavena na asi 7 až 8,5 pomocí NaOH nebo HCl. 75 pl zásobního roztoku lidského inzulínu (2 mg/ml) bylo přidáno k tomuto roztoku. (Zásobní roztok byl připraven následovně. K 0,02 g inzulínu byly přidány 3 ml roztoku HCl o pH = 3,0 v deionizované vodě. Hodnota pH výsledného roztoku byla snížena pod 3,0 (na asi 2,6) pomocí HCl a NaOH, dokud nebyl roztok čirý, potom bylo pH zvýšeno na hodnotu 7,6 za použití NaOH a HCl. Konečný objem byl upraven na 10 ml prostřednictvím deionizované vody o pH 7,5. Konečné pH zásobního roztoku bylo 7,59.) Potom byl celkový objem roztoku upraven přídavkem vody na 2 ml a roztok byl několikrát jemně převracen. Konečná dávka sloučeniny dodávacího činidla, dávka inzulínu a množství dávkovaného objemu jsou uvedeny níže v tabulce 7.
Typické dávkovači a vzorkovací protokoly byly následující. Samci krys Sprague-Dawley vážící mezi 200-250 g nebyli krmení 24 hodin před pokusem a 15 minut před dávkováním jim byl podán ketamin (44 mg/kg) a chlorpromazin (3,0 mg/kg), přičemž tyto látky byli i opakovaně podávány pro udržení anestézie (pro udržení anestézie byla použita stejná dávka ketaminu a chlorpromazin v dávce 1,5 mg/kg). Pokusné skupině 5 zvířat byl podán jeden z dávkovačích roztoků. Kontrolní skupina 5 zvířat dostávala dávku samotného inzulínu. Tracheální kapačka pro hlodavce vybavená světlem (zakoupena od fy Penn Century, lne., Pittsburg, PA) byla naplněna dávkovacím roztokem a byla zaváděna přes hrdlo, • * ·» * dokud se jehla nedostala do průdušnice, což bylo ověřeno vizuálně. Dávkovači roztok byl aplikován tlakem pístu.
Vzorky krve z každého zvířete byly odebírány postupně z ocasní tepny obvykle v čase 5, 15, 30, 60 a 120 minut po dávkování. Sérová koncentrace inzulínu byla stanovena testovací soupravou ELISA pro stanovení inzulínu (souprava č. DSL-10-1600 od fy Diagnostic Systems
Laboratories, lne., Webster, TX} . V tomto stanovení byl modifikován standardní protokol z důvodu optimalizování citlivosti a lineárního rozsahu standardní křivky pro objemy a koncentrace použitých vzorků. Koncentrace sérového inzulínu (pU/ml) byly měřeny pro každý časový bod pro každé z pěti zvířat v každé dávkovači skupině. Pět hodnot pro každý časový bod bylo zprůměrováno a výsledky byly graficky znázorněny jako koncentrace sérového inzulínu proti času. Níže je rovněž uveden poměr maximální hodnoty koncentrace sérového inzulínu (Cmax) testované skupiny vůči kontrolní skupině. V případech, kde více než jedna skupina byla testována pro jedno dodávací činidlo, poměry získané z každé skupiny byly zprůměrovány a průměrné poměry byly uvedeny níže.
Tabulka 7 Plicní dodávání Inzulínu
Sloučenina dodávacího činidla Objem dávky (ml/kg) Dávka sloučeniny dodávacího činidla (mg/kg) Dávka inzulínu (mg/kg) Cmax Cmax (kont) Cmax/ Cmax (kont)
4 0, 4 3 0,03 5,22 5,46 0, 96
·· ··· ** ·» ·· ·* ··
Na výše uvedené patenty, přihlášky, testovací metody a publikace se tímto odkazuje.
Z výše uvedeného detailního popisu vyplývá pro odborníka v oboru mnoho variant tohoto vynálezu. Všechny takové zřejmé varianty spadají do rozsahu připojených patentových nároků.

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Sloučenina mající vzorec a její soli, kde
R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle H, -OH, halogen, -OCH3, -NR10Rn nebo -N+ R1ORUR12 (R13)';
R5 je H, -OH, -NO2, -NRkR15, -N+ R14R1SR16 (R13)*, amid, C1-C12 alkoxyskupina, C1-C12 alkyl, Ο2-Οχ2 alkenyl, karbamat, uhličitan, močovina nebo -0(0)R ;
R5 je případně substituována -OH, -SH nebo -COOH;
R5 je případně přerušena 0, N, S nebo -C(O)- ;
R6 je C1-C12 alkylen, C1-C12 alkenylen nebo arylen;
R6 je případně substituována C1-C4 alkylem, C2-C4 alkenylem, Cj-Cí alkoxyskupinou, -OH, -SH,- halogenem, -NH2 nebo -CO2R9;
R6 je případně přerušena O nebo N;
R7 je vazba nebo arylen;
R7 je případně substituována -OH, halogenem, C(O)CH3, -NR10Rn nebo -N+ R10RnR12 (R13);
R9 je H nebo C1-C4 alkyl;
R9 je H, C1-C4 alkyl nebo C2-C4 alkenyl;
R10, Ru a R12 jsou nezávisle H nebo Cy-Cio alkyl;
- 35 R13 je halogenid, hydroxid, síran, tetrafluoroboritan, fosforečnan;
R14, R15 a R16 jsou nezávisle H, Ci-C10 alkyl, C2-Ci2 alkenyl, 0 nebo -C (0) R17 ;
R17 je -OH, Ci-Cio alkyl nebo C2-Ci2 alkenyl; a
R18 je -OH, Ci-Cs alkyl, -NR14R15, -N+ R14R15R16 (R13)'; s výhradou, že když R5 j e OCH3, potom Re je Ci-Cg nebo Cio-C12 alkyl.
2. Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující
Sloučenina R1 RJ R^ R5 Rb Rz Rb 1 H H H H COOH (CH2)7 vazba Η 2 H H H H C (0) nh2 (CH2)7 vazba Η 3 H H H H C(0)ch3 (CH2)7 vazba Η 4 H H H H C(Ο)ΝΗξ ch2 para-Ph Η 5 H H H H no2 (CH2) 7 vazba Η
a její soli.
3. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje:
(A) aktivní činidlo; a (B) alespoň jednu sloučeninu mající vzorec 'R
ΌΟΟΗ a její soli, kde
R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle H, -OH, halogen, -NR10Rn nebo -N+ R1ORUR12 (R13);
R5 ie H, -OH, -NO,, -NR14R15, -N+ R14R15R16 (R13)',
-och3, amid, Ci“Ci2 aikoxyskupina, Ci-C12 alkyl, C2-Ci2 alkenyl, karbamat, uhličitan, močovina nebo -C(O)R18;
R5 je případně substituována -OH, -SH nebo -COOH;
R5 je případně přerušena O, N, S nebo -C(O)- ;
R6 je C1-C12 alkylen, C1-C12 alkenylen nebo arylen;
R6 je případně substituována C1-C4 alkylem, C2-C4 alkenylem, C1-C4 alkoxyskupinou, -OH, -SH,- halogenem, -NH2 nebo -CO2R9;
R6 je případně přerušena O nebo N;
R7 je vazba nebo arylen;
R7 je případně substituována -OH, halogenem, -C(O)CH3, -NR10R11 nebo -N+ RlcRnR12 (R13)';
R8 je H nebo C1-C4 alkyl;
R9 je C1-C4 alkyl nebo C2-C4 alkenyl;
R10, R11 a R12 jsou nezávisle H nebo C1-C10 alkyl;
R13 je halogenid, hydroxid, síran, tetrafluoroboritan nebo fosforečnan;
R14, R1S a R16 jsou nezávisle H, C1-C10 alkyl, C2-C12 alkenyl, 0 nebo -C(O)R17;
···· *♦
R17 je -OH, C1-C10 alkyl nebo C2-Ci2 alkenyl; a R18 je -OH, C!-C6 alkyl, -NRI4R15, -N+ R14R15R16 (R13)
4. Kompozice vyznačující se tím, že obsahuje:
(A) aktivní činidlo; a (B) alespoň jednu sloučeninu mající vzorec
R4
Sloučenina R1 Rz R3 R4 Rb Rb r' Rtí 1 H H H H COOH (CH2)7 vazba H 2 H H H H C (O)NH2 (ch2)7 vazba H 3 H H H H C(O)CH3 (ch2)7 va zba H 4 H H H H c (O)NH2 ch2 para-Ph H 5 H H H H no2 (CH2) 7 vazba H
a její soli.
5. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že aktivní činidlo je vybráno ze skupiny složené z biologicky aktivního činidla, chemicky aktivního činidla a z jejich kombinace.
6. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že biologicky aktivní činidlo obsahuje alespoň jeden protein, polypeptid, peptid, hormon, polysacharid, mukopolysacharid, karbohydrát, malé polární organické molekuly nebo lipid.
7. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že biologicky aktivní činidlo je vybráno ze skupiny složené z: růstových hormonů, lidských růstových hormonů, rekombinantních lidských růstových hormonů, hovězích růstových hormonů, prasečích růstových hormonů, spouštěcích hormonů růstových hormonů, interferonů, ainterferonu, β-interferonu, γ-interferonu, interleukinu-1, interleukinu-2, inzulínu, prasečího inzulínu, hovězího inzulínu, lidského inzulínu, lidského rekombinantního inzulínu, růstového faktoru podobného inzulínu, IGF-1, heparinu, nefrakcionovaného heparinu, heparinoidů, dermatanů, chondroitinů, heparinu s nízkou relativní molekulovou hmotností, heparinu s velmi nízkou relativní molekulovou hmotností, heparinu s extrémně nízkou relativní molekulovou hmotností, kalcitoninu, lososího kalcitoninu, úhořího kalcitoninu, lidského kalcitoninu, erythropoietinu (EPO), atriálního naturetického faktoru, antigenů, monoklonálních protilátek, somatostatinu, proteasových inhibitorů, adrenokortikotropinu, spouštěcího hormonu gonadotropinu, oxytocinu, spouštěcího hormonu leutinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu, glukocerebrosidasy, trombopoietinu, filgrastimu, prostaglandinů, cyklosporinu, vasopresínu, cromolynu sodného, chromoglykátu sodného, chromoglykátu disodného, vankomycinu, desferrioxaminu, bisfosfonátů, alendronátu, tiludronátu, etidronátu, klodronátu, pamidronátu, olpadronátu, inkadronátu, parathyroidního hormonu, fragmentů parathyroidního hormonu, antimikrobiálních látek, daptomycinu, antifungálních činidel, vitamínů, analogů, fragmentů, mimetik a derivátů těchto sloučenin modifikovaných polyethylenglykolem a jakákoliv jejich kombinace.
8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že biologicky aktivní činidlo zahrnuje inzulín, nefrakcionovaný heparin, heparin s nízkou relativní molekulovou hmotností, heparin s velmi nízkou relativní molekulovou hmotností, heparin s extrémně nízkou relativní molekulovou hmotností, kalcitonin, parathyroidní hormon, erythropoietin, daptomycin, lidské růstové hormony, analogy, fragmenty, mimetika nebo deriváty těchto sloučenin modifikované polyethylenglykolem; nebo jakékoliv jejich kombinace.
9. Kompozice podle nároku 8 vyznačující se tím, že biologicky aktivní činidlo zahrnuje kalcitonin.
10. Dávkovači jednotková forma vyznačující se tím, že obsahuje:
(A) kompozici podle nároku 4; a (B) (a) vehikulum, (b) ředidlo (c) rozvolňovadlo (d) mazivo (e) plastifikátor (f) barvivo (g) dávkovači vehikulum, nebo (h) jakákoliv jejich kombinace
11. Dávkovači jednotková forma podle nároku 10 vyznačující se tím, že aktivní činidlo je vybráno ze skupiny složené z biologicky aktivního činidla, chemicky aktivního činidla a z jejich kombinace.
«· ··* • · · ·
12. Dávkovači jednotková forma podle nároku 11 vyznačující se tím, že biologicky aktivní činidlo zahrnuje alespoň jeden protein, polypeptid, peptíd, hormon, polysacharid, mukopolysacharid, sacharid, malé polární organické molekuly, karbohydrát nebo lipid.
13. Dávkovači jednotková forma podle nároku 11, vyznačující se tím, že biologicky aktivní činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z: růstových hormonů, lidských růstových hormonů, rekombinantních lidských růstových hormonů, hovězích růstových hormonů, prasečích růstových hormonů, spouštěcích hormonů růstových hormonů, interferonů, α-interferonu, β-interferonu, γ-interferonu, interleukinu-1, interleukinu-2, inzulínu, prasečího inzulínu, hovězího inzulínu, lidského inzulínu, lidského rekombinantního inzulínu, inzulínu podobajícího se růstovému hormonu, IGF-1, heparinu, nefrakcionovaného heparinu, heparínoidů, dermatanů, chondroitinů, heparinu s nízkou relativní molekulovou hmotností, heparinu s velmi nízkou relativní molekulovou hmotností, heparinu s extrémně nízkou relativní molekulovou hmotností, kalcitoninu, lososího kalcitoninu, úhořího kalcitoninu, lidského kalcitoninu, erythropoietinu (EPO), atriálního naturetického faktoru, antigenů, monoklonálních protilátek, somatostatinu, proteasových inhibitorů, adrenokortikotropinu, spouštěcího hormonu gonadotropinu, oxytocinu, spouštěcího hormonu leutinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu, glukocerebrosidasy, trombopoietínu, filgrastimu, prostaglandinů, cyklosporinu, vasopresinu, cromolynu sodného, chromoglykátu sodného, chromoglykátu disodného, vankomycinu, desferrioxaminu, bisfosfonátů, alendronátu, tiludronátu, etidronátu, klodronátu, pamidronátu, olpadronátu, inkadronátu, parathyroidního hormonu, fragmentů parathyroidního ·· ** • · · * • · · • · · v · · • Φ <··· hormonu, antimikrobiálních látek, daptomycinu, antifungálních činidel, vitamínů, analogů, fragmentů, mimetik a derivátů těchto sloučenin modifikovaných polyethylenglykolem a jakákoliv jejich kombinace.
14. Dávkovači jednotková forma podle nároku 13 vyznačující se tím, že biologicky aktivní činidlo zahrnuje inzulín, nefrakcionovaný heparin, heparin s nízkou relativní molekulovou hmotností, heparin s velmi nízkou relativní molekulovou hmotností, heparin s extrémně nízkou relativní molekulovou hmotností, kalcitonin, parathyroidní hormon, erythropoietin, lidské růstové hormony, analogy, fragmenty, mimetíka nebo deriváty těchto sloučenin modifikované polyethylenglykolem; nebo jakékoliv jejich kombinace.
15. Dávkovači jednotková forma podle nároku 14 vyznačující se tím, že aktivní činidlo zahrnuje kalcitonin.
16. Dávkovači jednotková forma podle nároku 11, vyznačující se tím, že dávkovači jednotková forma zahrnuje tabletu, kapsli, prášek nebo kapalinu.
17. Způsob podávání aktivního činidla živočichům, kteří toto činidlo potřebuji, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje orální podávání kompozice podle nároku 4 živočichům.
r ►
18. Způsob přípravy kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání:
(A) alespoň jednoho aktivního činidla;
(B) alespoň jedné sloučeniny podle nároku 2; a (C) případně dávkovacího vehikula.
’* ·*.
• :· :
4 · • · • 4 4 4 ····
4* • 4 4 · • · · • 44
4 4 4 • · 4«·
19. Sloučenina mající vzorec a její soli, kde
R19 je -NO2 nebo -C(O)R23;
2 0
R je C!-C12 alkylen nebo Ci-C12 alkenylen;
R21 je vazba nebo arylen;
2 2
R je H nebo Ci-C4 alkyl; a
R23 je -OH, Ci-C6 alkyl nebo -NH2.
CZ20021570A 1999-11-05 2000-11-06 Fenylaminkarboxylové kyseliny a kompozice pro dodávání aktivních činidel CZ20021570A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16380699P 1999-11-05 1999-11-05
US23183600P 2000-09-06 2000-09-06
US23723300P 2000-10-02 2000-10-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021570A3 true CZ20021570A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=27388931

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021570A CZ20021570A3 (cs) 1999-11-05 2000-11-06 Fenylaminkarboxylové kyseliny a kompozice pro dodávání aktivních činidel
CZ20021554A CZ20021554A3 (cs) 1999-11-05 2000-11-06 Deriváty fenoxykarboxylové sloučeniny a prostředky pro dodávání aktivní sloľky

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021554A CZ20021554A3 (cs) 1999-11-05 2000-11-06 Deriváty fenoxykarboxylové sloučeniny a prostředky pro dodávání aktivní sloľky

Country Status (17)

Country Link
EP (2) EP1226109A4 (cs)
JP (2) JP5117658B2 (cs)
KR (1) KR100788970B1 (cs)
CN (1) CN1384814B (cs)
AT (1) ATE427925T1 (cs)
AU (3) AU783157B2 (cs)
BR (1) BRPI0015567B8 (cs)
CA (2) CA2388240C (cs)
CZ (2) CZ20021570A3 (cs)
DE (1) DE60041976D1 (cs)
HK (1) HK1048801B (cs)
HU (1) HU229415B1 (cs)
IL (4) IL149337A0 (cs)
MX (2) MXPA02004092A (cs)
NZ (1) NZ530450A (cs)
PL (1) PL201505B1 (cs)
WO (2) WO2001032130A2 (cs)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6916489B2 (en) 1992-06-15 2005-07-12 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6610329B2 (en) 1993-04-22 2003-08-26 Emisphere Technologies Inc. Compositions for the delivery of antigens
WO1997036480A1 (en) 1996-03-29 1997-10-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CZ302280B6 (cs) 1998-08-07 2011-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Slouceniny a prostredky pro dodávání aktivních látek
US6991798B1 (en) 1998-08-07 2006-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US7151191B2 (en) 2000-01-13 2006-12-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
ATE391708T1 (de) 2000-06-29 2008-04-15 Emisphere Tech Inc Verbindungen und gemische zur verabreichung eines aktiven agens
DK1317419T3 (da) 2000-09-06 2009-06-15 Emisphere Tech Inc Cyanophenoxycarboxylsyre-forbindelser og sammensætninger til at levere aktive midler
CA2438848C (en) 2001-03-01 2011-05-03 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering bisphosphonates
AU2002341856A1 (en) 2001-09-26 2003-04-07 Emisphere Technologies Inc. Method of preparing phenoxy alkanoic, alkenoic, and alkynoic acids and salts thereof via a dicarboxylate intermediate
MXPA04004567A (es) * 2001-11-13 2004-09-10 Emisphere Tech Inc Compuestos y composiciones de fenoxi amina para adminstrar agentes activos.
WO2003045331A2 (en) * 2001-11-29 2003-06-05 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for oral administration of cromolyn sodium
EP2272501B1 (en) 2002-01-09 2013-03-20 Emisphere Technologies, Inc. Polymorphs of sodium 4-((4-chloro-2-hydroxybenzoyl) amino) butanoate
AU2003208945B2 (en) 2002-02-20 2008-05-01 Emisphere Technologies, Inc Method for administering GLP-1 molecules
MXPA05012278A (es) * 2003-05-14 2006-02-10 Emisphere Tech Inc Composiciones para suministrar peptido yy y combatientes pyy.
ES2278346T3 (es) 2003-08-20 2007-08-01 Eli Lilly And Company Compuestos, procedimientos y formulaciones para suministro oral de un compuesto peptido (glp)-1 del tipo de glucagon o un peptido agonista (glp)-4 del receptor 4 de melacortina (mc4).
ATE361294T1 (de) 2003-08-20 2007-05-15 Lilly Co Eli Verbindungen, verfahren und formulierungen zur oralen verabreichung einer glucagonartigen peptid (glp)-1-verbindung oder eines melanocortin-4- rezeptor-(mc4-)agonistschen peptids
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
RU2006136790A (ru) 2004-04-16 2008-05-27 Эмисфире Текнолоджис, Инк. (Us) 8-(2-гидроксифенокси)октилдиетаноламин и его соли для доставки активных агентов
BRPI0510226A (pt) 2004-05-06 2007-10-23 Emisphere Tech Inc composição farmacêutica sólida, forma de dosagem sólida, método para administrar heparina a um animal, método para tratar ou evitar trombose em um animal, método para preparar uma forma de dosagem sólida de heparina umidecida
RU2530889C2 (ru) * 2004-05-14 2014-10-20 Эмисфире Текнолоджис, Инк. Соединения и составы для доставки активных веществ
JP4995080B2 (ja) 2004-05-14 2012-08-08 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性薬剤を送達するためのアリールケトン化合物および組成物
NZ597499A (en) 2004-05-14 2013-04-26 Emisphere Tech Inc Compounds and compositions for delivering active agents
US9498487B2 (en) * 2004-05-19 2016-11-22 Emisphere Technologies, Inc. Topical cromolyn formulations
CN1968699B (zh) 2004-05-19 2010-12-15 爱密斯菲尔科技公司 阿昔洛韦制剂
EP1791553B1 (en) 2004-07-12 2013-10-23 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide yy and pyy agonists
EP1773376A4 (en) 2004-08-03 2009-07-01 Emisphere Tech Inc ANTIDIBLE ORAL INSULIN BIGUANIDE COMBINATION
US20060078623A1 (en) * 2004-08-13 2006-04-13 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent
NZ556373A (en) 2004-12-29 2010-01-29 Emisphere Tech Inc Pharmaceutical formulations of gallium salts
WO2006076692A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone
FR2880887B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
US8975227B2 (en) 2005-07-15 2015-03-10 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
US8927015B2 (en) 2006-04-12 2015-01-06 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
CA2646503C (en) * 2006-04-18 2015-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Dialkyl ether delivery agents
WO2007133944A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Emisphere Technologies, Inc. Topical administration of acyclovir
EP2040718B1 (en) 2006-06-28 2017-12-27 Emisphere Technologies, Inc. Gallium nitrate formulations
WO2008022242A2 (en) 2006-08-18 2008-02-21 Emisphere Technologies, Inc. Synthesis of propyl phenoxy ethers and use as delivery agents
USRE48164E1 (en) 2006-08-31 2020-08-18 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO2008112368A2 (en) 2007-02-08 2008-09-18 Emisphere Technologies, Inc. Phenylalkylcarboxylic acid delivery agents
PL2134351T3 (pl) 2007-03-13 2017-10-31 Jds Therapeutics Llc Sposoby i kompozycje do przedłużonego uwalniania chromu
WO2009002867A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Nutrition 21, Inc. Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement
US20110039930A1 (en) 2009-08-03 2011-02-17 Emisphere Technologies, Inc. Fast-acting naproxen composition with reduced gastrointestinal effects
EP2531202A4 (en) * 2010-02-04 2013-07-17 Lowell C Parsons USE OF HEPARIN-BASED ORAL PREPARATIONS FOR TREATING DISEASES AND DISEASES OF THE URINARY TRACT
JP6152346B2 (ja) 2011-03-01 2017-06-21 ジェーディーエス セラピューティックス、エルエルシーＪＤＳ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ 糖尿病、低血糖、および関連障害の治療および予防のためのインスリンとクロムの組成物
SI2797416T1 (sl) * 2011-12-28 2017-12-29 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituirane spojine benzaldehida in metode njihove uporabe pri povečanju oksigenacije tkiva
EA023447B1 (ru) * 2011-12-28 2016-06-30 Борис Славинович ФАРБЕР Производное инсулина, обладающее сахароснижающей активностью при пероральном применении, способ его получения и лекарственные формы на его основе
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
CA2882719C (en) 2012-08-23 2021-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Phenoxy alkyl diethanolamine and diisopropanolamine compounds for delivering active agents
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
AU2014237340C1 (en) 2013-03-15 2018-11-08 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN111454200A (zh) 2013-03-15 2020-07-28 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
RS61653B2 (sr) 2014-02-07 2024-10-31 Global Blood Therapeutics Inc Kristalni polimorfni oblik slobodne baze 2-hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoksi)benzaldehid
HK1247823A1 (zh) 2015-02-09 2018-10-05 Entera Bio Ltd. 骨质疏松的治疗
BR112018011272A2 (pt) 2015-12-04 2018-11-21 Global Blood Therapeutics Inc regimes de dosagem para 2-hidróxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3-il)metóxi)benzaldeído
MX2018009748A (es) 2016-02-11 2019-02-07 Nutrition 21 Llc Composiciones que contienen cromo para mejorar la salud y el estado físico.
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
AU2017311698B2 (en) 2016-08-17 2024-09-05 Entera Bio Ltd. Formulations for oral administration of active agents
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2375138A (en) * 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
NL133069C (cs) * 1966-07-29
JPS55145648A (en) * 1979-05-02 1980-11-13 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc New derivative of anthranylic acid
DE3061269D1 (en) * 1979-06-29 1983-01-13 Wellcome Found Substituted phenol ethers, their preparation, intermediates therefor, pharmaceutical compositions containing them and the preparation thereof
JPS5750946A (en) * 1980-09-10 1982-03-25 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel anthranilic acid derivative
DE3206030A1 (de) * 1981-02-19 1982-09-09 Fuji Photo Film Co., Ltd., Minami-Ashigara, Kanagawa Verfahren zur bildung von polymeren bildern und druckplatten
US4499299A (en) * 1981-12-30 1985-02-12 Ici Americas Inc. Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives
JPS58142901A (ja) * 1982-02-19 1983-08-25 Nippon Zeon Co Ltd ゴムの変性方法
JPH0245481A (ja) * 1988-08-03 1990-02-15 Yamamura Kagaku Kenkyusho:Kk クマラン化合物の製造法
DE4142514A1 (de) * 1991-12-21 1993-06-24 Basf Ag Verfahren zur bekaempfung von pilzen
FR2687316B3 (fr) * 1992-02-13 1994-08-12 Rolland Sa A Nouvelle utilisation de compositions pharmaceutiques a base de derives phenoxyacetiques en vue de la restauration des fonctions nerveuses.
IL104283A (en) * 1992-12-30 1996-12-05 Agis Ind 1983 Ltd Non-emulsion antiviral topical pharmaceutical composition comprising acyclovir an aqueous gel agent and an alkali oleate
US5364767A (en) * 1993-02-11 1994-11-15 Research Organics, In. Chromogenic compounds and methods of using same
FR2710782A1 (fr) * 1993-09-29 1995-04-07 Sodern Tube neutronique à confinement magnétique des électrons par aimants permanents et son procédé de fabrication.
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
TW270114B (cs) * 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5783593A (en) * 1993-11-04 1998-07-21 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase
US5650386A (en) * 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5824638A (en) * 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US5747537A (en) * 1995-09-05 1998-05-05 Washington University Method of inhibiting parasitic activity
JPH09207543A (ja) * 1996-02-08 1997-08-12 Denso Corp 空調装置
JP2001527517A (ja) * 1996-07-26 2001-12-25 スーザン・ピー・ペリーネ 血液、ウイルス性および細胞性疾患の治療組成物
ES2565163T3 (es) * 1996-10-28 2016-03-31 General Mills, Inc. Imbibición y encapsulación de partículas de liberación controlada y producto encapsulado
AU2117399A (en) * 1998-01-20 1999-08-02 Applied Analytical Industries, Inc. Oral liquid compositions

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0015567B1 (pt) 2016-10-25
CA2388240A1 (en) 2001-05-10
AU2005248960A1 (en) 2006-02-02
CA2388240C (en) 2010-04-20
PL201505B1 (pl) 2009-04-30
IL149337A (en) 2010-04-15
JP2004501057A (ja) 2004-01-15
IL195055A0 (en) 2009-08-03
AU2005248960B2 (en) 2009-01-29
WO2001032130A2 (en) 2001-05-10
JP5117658B2 (ja) 2013-01-16
HUP0600033A2 (en) 2006-08-28
BRPI0015567B8 (pt) 2021-05-25
HU229415B1 (en) 2013-12-30
WO2001032596A8 (en) 2001-08-09
ATE427925T1 (de) 2009-04-15
KR100788970B1 (ko) 2007-12-27
EP1226109A2 (en) 2002-07-31
EP1226109A4 (en) 2005-01-26
AU2622301A (en) 2001-05-14
HK1048801A1 (en) 2003-04-17
IL149337A0 (en) 2002-11-10
EP1226104B1 (en) 2009-04-08
CN1384814A (zh) 2002-12-11
JP2003513060A (ja) 2003-04-08
CZ20021554A3 (cs) 2002-10-16
DE60041976D1 (de) 2009-05-20
AU1655401A (en) 2001-05-14
CA2390025A1 (en) 2001-05-10
IL195055A (en) 2015-07-30
PL354996A1 (en) 2004-03-22
BR0015567A (pt) 2002-07-16
NZ530450A (en) 2004-06-25
CN1384814B (zh) 2015-11-25
EP1226104A1 (en) 2002-07-31
AU783157B2 (en) 2005-09-29
WO2001032130A3 (en) 2002-03-14
KR20020060222A (ko) 2002-07-16
EP1226104A4 (en) 2005-05-04
MXPA02004451A (es) 2002-10-23
HK1048801B (en) 2009-08-28
WO2001032596A1 (en) 2001-05-10
IL149336A0 (en) 2002-11-10
MXPA02004092A (es) 2003-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021570A3 (cs) Fenylaminkarboxylové kyseliny a kompozice pro dodávání aktivních činidel
US7390834B2 (en) Cyanophenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
JP4850379B2 (ja) 活性剤を輸送するための化合物及び組成物
AU2001273153B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US7138546B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
EP1156787B1 (en) Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents
EP1163209A4 (en) COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR ADMINISTRATION OF ACTIVE INGREDIENTS
JP4707931B2 (ja) 活性剤デリバリー用化合物および組成物
WO2002100338A2 (en) Compound and composition for delivering active agents
US7279597B1 (en) Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
US7084279B1 (en) Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents
EP1931327A2 (en) Cyclopropyl compounds and compositions for delivering active agents