ES2890077T3 - Compuestos y usos de los mismos para la modulación de la hemoglobina - Google Patents

Compuestos y usos de los mismos para la modulación de la hemoglobina Download PDF

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Stephen L Gwaltney
Jason R Harris
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Abstract

Un compuesto de fórmula (II): **(Ver fórmula)** o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, en donde el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo y alcoxi C1-C6, o un heterociclo de 4-10 miembros que contiene hasta 5 heteroátomos del anillo, en donde el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de O, N, S y formas oxidadas de N y S, opcionalmente sustituidas, o un anillo seleccionado de **(Ver fórmula)** en donde R7 es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con 3-5 grupos fluoro, o es cicloalquilo C3-C6; el anillo B se selecciona del grupo que consiste de **(Ver fórmula)** en donde R8 es alquilo C1-C6, o -CO-alquilo C1-C6; X es O, S, SO o SO2; **(Ver fórmula)** es un enlace simple o doble; el anillo C es fenilo o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, -OR1, alquilo C1-C6, COOR1 y alcoxi C1-C6, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alcoxi C1-C6 y heterociclo de 4-10 miembros que contiene hasta 5 heteroátomos en el anillo, en donde el heteroátomo se selecciona del grupo formado por O, N, S y formas oxidadas de N y S; cada R1 es hidrógeno; y en donde el término heterociclo se refiere a un anillo no aromático, mono-, bi- o tricíclico que contiene 2-12 átomos de carbono en el anillo y 1-8 heteroátomos en el anillo, siempre que el anillo contenga por lo menos 3 átomos en el anillo; siempre que cuando el anillo C sea fenilo; entonces el anillo A no sea **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y usos de los mismos para la modulación de la hemoglobina
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas adecuadas como moduladores alostéricos de hemoglobina, métodos y productos intermedios para su preparación, y dichos compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por hemoglobina y trastornos que se beneficiarían de la oxigenación tisular y/o celular.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La anemia de células falciformes es un trastorno de los glóbulos rojos, que se encuentra particularmente entre los de ascendencia africana y mediterránea. La base de la anemia de células falciformes se encuentra en la hemoglobina falciforme (HbS), que contiene una mutación puntual relativa a la secuencia peptídica prevalente de la hemoglobina (Hb).
La hemoglobina (Hb) transporta moléculas de oxígeno desde los pulmones a varios tejidos y órganos de todo el cuerpo. La hemoglobina se une y libera oxígeno a través de cambios conformacionales. La hemoglobina falciforme (HbS) contiene una mutación puntual en la que el ácido glutámico se reemplaza por valina, lo que permite que la HbS se vuelva susceptible a la polimerización para dar a los glóbulos rojos que contienen HbS su característica forma de hoz. Las células falciformes también son más rígidas que los glóbulos rojos normales y su falta de flexibilidad puede provocar el bloqueo de los vasos sanguíneos. La US 7.160.910 divulga compuestos que son moduladores alostéricos de la hemoglobina. Sin embargo, hay una necesidad de agentes terapéuticos adicionales que puedan tratar trastornos mediados por Hb o por Hb anormal como HbS.
Rolan P. E. et. al. (British Journal of Clinical Pharmacology), 1993, vol. 35, N° 4, páginas 419-425 divulga la "farmacocinética, tolerabilidad y farmacodinamia del tucaresol", un compuesto que se afirma que interactúa "estequiométricamente con Hb para aumentar la afinidad por el oxígeno". Nnamani I. N. et. al. (Chemistry & Biodiversity), 2008, vol. 5, N° 9, páginas 1762-1769 divulga derivados de piridilo de benzaldehído como compuestos que "forman aductos de base de Schiff con Hb y desplazan a la izquierda la curva de equilibrio de oxígeno (OEC) a la Hb de alta afinidad más soluble".
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere de manera general a compuestos y composiciones farmacéuticas adecuadas como moduladores alostéricos de la hemoglobina. En algunos aspectos, esta divulgación se refiere a métodos para tratar trastornos mediados por hemoglobina y trastornos que se beneficiarían de la oxigenación tisular y/o celular. Las realizaciones de la invención se exponen en las reivindicaciones adjuntas.
En ciertos aspectos de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000002_0001
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, en donde
el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo y alcoxi C1-C6, o un heterociclo de 4-10 miembros que contiene hasta 5 heteroátomos del anillo, en donde el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de O, N, S y formas oxidadas de N y S, opcionalmente sustituidas, o un anillo seleccionado de
Figure imgf000003_0001
en donde R7 es alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido con 3-5 grupos fluoro, o es cicloalquilo C3-C6 ;
el anillo B se selecciona del grupo que consiste de
Figure imgf000003_0002
en donde R8 es alquilo C1-C6 , o -CO-alquilo C1-C6 ;
X es O, S, SO o SO2 ;
Figure imgf000003_0003
es un enlace simple o doble;
el anillo C es fenilo o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, -OR1, alquilo C1-C6, COOR1 y alcoxi C1-C6 , en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alcoxi C1-C6 y heterociclo de 4-10 miembros que contiene hasta 5 heteroátomos en el anillo, en donde el heteroátomo se selecciona del grupo formado por O, N, S y formas oxidadas de N y S; cada R1 es hidrógeno; y
en donde el término heterociclo se refiere a un anillo no aromático, mono-, bi- o tricíclico que contiene 2-12 átomos de carbono en el anillo y 1-8 heteroátomos en el anillo, siempre que el anillo contenga por lo menos 3 átomos en el anillo;
siempre que cuando el anillo C sea fenilo; entonces el anillo A no sea
Figure imgf000003_0004
En ciertos aspectos de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (X-I):
Figure imgf000004_0001
(X -I)
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los anteriores, en donde CV1V2H es CHO y las variables restantes son como se divulgan en la presente;
siempre que los compuestos proporcionados en la presente excluyan los divulgados en las Solicitudes de Patente de Estados Unidos N213/730.730 y 13/730.674.
En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto seleccionado de las fórmulas (IIA), (IIB) y (IIC):
Figure imgf000004_0002
en donde
R9 es hidrógeno, -OR1, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 alcoxi C1-C6 o heterociclo de 4-10 miembros que contiene hasta 5 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O, S y formas oxidadas de los mismos;
R10 es hidrógeno, hidroxi, halo o alcoxi C1-C6 ;
R11 es hidrógeno o alquilo C1-C6 ; y
R12 es -OR1;
en donde R1 es hidrógeno.
En aspectos adicionales de la invención, se proporciona una composición que comprende cualquiera de los compuestos descritos en la presente y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otros aspectos más de la invención, los compuestos o composiciones descritos en la presente se proporcionan para su uso en un método para aumentar la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina S en un sujeto.
En aspectos adicionales de la invención, los compuestos o composiciones descritos en la presente se proporcionan para su uso en un método para tratar un trastorno mediado por hemoglobina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
Debe tenerse en cuenta que, como se usa en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un solvente" incluye una pluralidad de tales solventes.
Como se usa en la presente, se pretende que el término "que comprende" o "comprende" signifique que las composiciones y métodos incluyen los elementos enumerados, pero sin excluir otros. Cuando se usa para definir composiciones y métodos, "que consiste esencialmente de" significará excluir otros elementos de cualquier significancia esencial para la combinación para el propósito indicado. Por tanto, una composición o proceso que consiste esencialmente de los elementos como se define en la presente no excluiría otros materiales o pasoso que no afecten materialmente a las características básicas y novedosas de la invención reivindicada. "Consiste de" significará excluir más que elementos traza de otros ingredientes y pasos sustanciales del método. Las realizaciones definidas por cada uno de estos términos de transición están dentro del alcance de esta invención.
A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, etc. usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones deben entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en la siguiente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones. Cada parámetro numérico debe interpretarse por lo menos a la luz del número de dígitos significativos notificados y aplicando técnicas de redondeo ordinarias. El término "aproximadamente" cuando se usa antes de una designación numérica, por ejemplo, temperatura, tiempo, cantidad y concentración, incluyendo el intervalo, indica aproximaciones que pueden variar en (+) o (-) el 10%, 5% o 1%.
Como se usa en la presente, Cm-Cn, como C1-C12, C1-C8 o C1-C6 cuando se usa antes de un grupo, se refiere a ese grupo que contiene de m a n átomos de carbono.
El término "alcoxi" se refiere a -O-alquilo.
El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C12) o de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C8), o de 1 a 4 átomos de carbón. Este término incluye, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados como metilo (CH3-), etilo (CH3CH2-), n-propilo (CH3CH2CH2-), isopropilo ((CH3)2CH-), n-butilo (CH3CH2CH2H2-), isobutilo ((CH3)2CHCH2-), sec-butilo ((CH3)(CH3CH2)CH-), f-butilo ((CH3)3C-), n-pentilo (CH3CH2CH2CH2CH2-) y neopentilo ((CH3)3CCH2-).
El término "arilo" se refiere a un anillo monovalente, aromático mono- o bicíclico que tiene 6-10 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo y naftilo. El anillo condensado puede ser aromático o no siempre que el punto de unión esté en un átomo de carbono aromático. Por ejemplo, y sin limitación, el siguiente es un grupo arilo:
Figure imgf000005_0001
El término " éster de -CO2H" se refiere a un éster formado entre el grupo -CO2H y un alcohol, preferiblemente un alcohol alifático. Un ejemplo preferido incluye -CO2RE, en donde RE es un grupo alquilo o arilo opcionalmente sustituido con un grupo amino.
El término "fracción quiral" se refiere a una fracción que es quiral. Tal fracción puede poseer uno o más centros asimétricos. Preferiblemente, la fracción quiral está enriquecida enantioméricamente y, más preferiblemente, es un enantiómero individual. Los ejemplos no limitativos de fracciones quirales incluyen ácidos carboxílicos quirales, aminas quirales, aminoácidos quirales, como los aminoácidos de origen natural, alcoholes quirales que incluyen esteroides quirales y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo mono-, bi- o tricíclico de hidrocarbilo monovalente, preferiblemente saturado, que tiene de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo. Aunque el cicloalquilo se refiere preferiblemente a anillos hidrocarbilo saturados, como se usa en la presente, también incluye anillos que contienen 1-2 enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamentilo y similares. Los anillos condensados pueden ser o no anillos de hidrocarbilo no aromáticos siempre que el punto de unión esté en un átomo de carbono de cicloalquilo. Por ejemplo, y sin limitación, lo siguiente es un grupo cicloalquilo:
Figure imgf000006_0001
El término "halo" se refiere a F, Cl, Br y/o I.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo monovalente, aromático, mono-, bi- o tricíclico que tiene 2-16 átomos de carbono en el anillo y 1-8 heteroátomos en el anillo seleccionados preferiblemente de N, O, S y P y formas oxidadas de N, S y P, siempre que el anillo contenga por lo menos 5 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitativos de heteroarilo incluyen furano, imidazol, oxadiazol, oxazol, piridina, quinolina y similares. Los anillos condensados pueden ser o no un heteroátomo que contiene un anillo aromático siempre que el punto de unión esté en un átomo de heteroarilo. Por ejemplo, y sin limitación, el siguiente es un grupo heteroarilo:
Figure imgf000006_0002
El término "heterociclilo" o heterociclo se refiere a un anillo no aromático, mono-, bi- o tricíclico que contiene 2-12 átomos de carbono en el anillo y 1-8 heteroátomos en el anillo seleccionados preferiblemente de N, O, S y P y formas oxidadas de N, S y P, siempre que el anillo contenga por lo menos 3 átomos en el anillo. Aunque heterociclilo se refiere preferiblemente a sistemas de anillos saturados, también incluye sistemas de anillos que contienen 1-3 enlaces dobles, siempre que el anillo no sea aromático. Los ejemplos no limitativos de heterociclilo incluyen azalactonas, oxazolina, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Los anillos condensados pueden contener o no un anillo que contenga heteroátomos no aromáticos siempre que el punto de unión esté en un grupo heterociclilo. Por ejemplo, y sin limitación, el siguiente es un grupo heterociclilo:
Figure imgf000006_0003
El término "hidrolizar" se refiere a romper una fracción RH-O-CO-, RH-O-CS- o RH-O-SO2- en un RH-OH, preferiblemente mediante la adición de agua a través del enlace roto. Una hidrolización se realiza usando varios métodos bien conocidos por el experto en la técnica, ejemplos no limitativos de los cuales incluyen hidrólisis ácida y básica.
El término "oxo" se refiere a un grupo C=O y a una sustitución de 2 átomos de hidrógeno geminales por un grupo C=O.
El término "opcionalmente sustituido", a menos que se defina de otro modo, se refiere a un grupo sustituido o no sustituido. El grupo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes como, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes. Preferiblemente, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de oxo, halo, -CN, NO2 , -N2+, -CO2 R100, -OR100, -SR100, -SOR100, -SO2 R100, -NR101R02, -CONR101R102, -SO2NR101 R102, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , -CR100=C(R100)2, -CCR100, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo C3-C10, arilo C6-C12 y heteroarilo C2-C12, en donde cada R100 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C8 ; cicloalquilo C3-C12; heterociclilo C3-C10; arilo C6-C12; o heteroarilo C2-C12; donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, 1-3 alquilo C1-C6, 1-3 haloalquilo C1-C6 o 1-3 alcoxi C1-C6. Preferiblemente, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de cloro, flúor, -OCH3 , metilo, etilo, /'so-propilo, ciclopropilo, vinilo, etinilo, -CO2H, -CO3CH3, -OCF3, -CF3 y -OCHF2.
R101 y R102 son independientemente hidrógeno; alquilo C1-C8 , opcionalmente sustituido con -CO2H o un éster del mismo, alcoxi C1-C6, oxo, -CR103=C(R103)2 , -CCR, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo C3-C10, arilo C6-C12 o heteroarilo C2-C12, en donde cada R103 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C8 ; cicloalquilo C3-C12; heterociclilo C3-C10; arilo C6-C12; o heteroarilo C2-C12; en donde cada cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo o 1-3 grupos halo, o R101 y R102 junto con el átomo de nitrógeno están unidos para formar un heterociclo de 5-7 miembros.
El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a seguro y no tóxico para la administración in vivo, preferiblemente en humanos.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que es farmacéuticamente aceptable. El término "sal" se refiere a un compuesto iónico formado entre un ácido y una base. Cuando el compuesto proporcionado en la presente contiene una funcionalidad ácida, tales sales incluyen, sin limitación, sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos y amonio. Como se usa en la presente, las sales de amonio incluyen sales que contienen bases nitrogenadas protonadas y bases nitrogenadas alquiladas. Los cationes ejemplares y no limitativos útiles en sales farmacéuticamente aceptables incluyen Na, K, Rb, Cs, NH4 , Ca, Ba, imidazolio y cationes de amonio basados en aminoácidos naturales. Cuando los compuestos utilizados en la presente contienen funcionalidad básica, tales sales incluyen, sin limitación, sales de ácidos orgánicos, como ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, y ácidos minerales, como haluros de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Los aniones ejemplares y no limitativos útiles en sales farmacéuticamente aceptables incluyen oxalato, maleato, acetato, propionato, succinato, tartrato, cloruro, sulfato, bisalfato, fosfato mono-, di- y tribásico, mesilato, tosilato y similares.
Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", como se usan en la presente, incluyen aliviar, disminuir o mejorar una enfermedad o afección o uno o más síntomas de la misma, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener o suprimir el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección provocada por la enfermedad o afección o suprimir los síntomas de la enfermedad o afección, y se pretende que incluyan la profilaxis. Los términos también incluyen aliviar la enfermedad o afecciones, por ejemplo, provocando la regresión de los síntomas clínicos. Los términos incluyen además lograr un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o la mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de tal manera que se observa una mejora en el individuo, a pesar de que el individuo todavía padece el trastorno subyacente. Para obtener un beneficio profiláctico, las composiciones se administran a un individuo con riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un individuo que informa de uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya realizado un diagnóstico de esta enfermedad.
Los términos "prevenir" o "prevención" se refieren a una reducción en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, hacer que por lo menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que todavía no ha experimentado ni mostrado síntomas de la enfermedad). Los términos incluyen además hacer que los síntomas clínicos no se desarrollen, por ejemplo, en un sujeto con riesgo de padecer tal enfermedad o trastorno, evitando de este modo sustancialmente la aparición de la enfermedad o trastorno.
El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz para el tratamiento de una afección o trastorno mediante la administración intranasal de un compuesto o composición descritos en la presente. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de cualquiera de las composiciones o formas de dosificación descritas en la presente es la cantidad usada para tratar un trastorno mediado por la hemoglobina o un trastorno que se beneficiaría de la oxigenación tisular y/o celular de cualquiera de las composiciones o formas de dosificación descritas en la presente a un sujeto con necesidad de elloe.
El término "portador", como se usa en la presente, se refiere a compuestos o agentes químicos relativamente no tóxicos que facilitan la incorporación de un compuesto en las células, por ejemplo, glóbulos rojos o tejidos.
Como se usa en la presente, un "profármaco" es un compuesto que, después de la administración, se metaboliza o se convierte de otra manera en una forma activa o más activa con respecto a por lo menos una propiedad. Para producir un profármaco, puede modificarse químicamente un compuesto farmacéuticamente activo para hacerlo menos activo o inactivo, pero la modificación química es tal que se genera una forma activa del compuesto mediante procesos metabólicos u otros procesos biológicos. Un profármaco puede tener, con respecto al fármaco, estabilidad metabólica o características de transporte alteradas, menos efectos secundarios o menor toxicidad. Por ejemplo, ver la referencia Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nueva York, páginas 388-392. Los profármacos también pueden prepararse usando compuestos que no son fármacos.
Compuestos
En ciertos aspectos de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (X-I):
Figure imgf000008_0001
(X-I)
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, en donde CV1V2H es CHO, el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halo y alcoxi C1-C6, o un heterociclo de 4-10 miembros que contiene hasta 5 heteroátomos de anillo, en donde el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de O, N, S y formas oxidadas de N y S, opcionalmente sustituidas, o un anillo seleccionado de
Figure imgf000008_0002
en donde R7 es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con 3-5 grupos flúor, o es cicloalquilo C3-C6 ;
el anillo B se selecciona del grupo que consiste de
Figure imgf000008_0003
en donde R8 es alquilo C1-C6 o -CO-alquilo C1-C6 ;
X es O, S, SO o SO2 ;
Figure imgf000008_0004
es un enlace simple o doble;
el anillo C es fenilo o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de halo, oxo, -OR1, alquilo C1-C6 , -COOR1 y alcoxi C1-C6, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alcoxi C1-C6 y heterociclo de 4-10 miembros que contiene hasta 5 heteroátomos en el anillo, en donde el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de O, N, S y formas oxidadas de N y S; y cada R1 es hidrógeno;
siempre que cuando el anillo C sea fenilo;
entonces el anillo A no sea
Figure imgf000009_0001
En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto seleccionado de las fórmulas (IIIA), (IIIB) y (IIIC):
Figure imgf000009_0002
en donde
R9 es hidrógeno, -OR1, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 alcoxi C1-C6 o heterociclo de 4-10 miembros que contiene hasta 5 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O, S o formas oxidadas de los mismos;
R10 es hidrógeno, halo, hidroxi o alcoxi C1-C6 ;
R11 es hidrógeno o alquilo C1-C6 ; y
R12 es -OR1;
en donde R1 es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, el anillo A es
fenilo sustituido con 1-3 halo o alcoxi C1-C6 , o
heterociclo C3-C8 que contiene 1-3 heteroátomos, en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-3 halo.
En ciertas realizaciones, se proporcionan compuestos de fórmulas (II), (IIA), (IIB), (IIC), o compuestos de fórmula (II) en donde el anillo A es fenilo sustituido con 1-3 halo o alcoxi C1-C6, o heterociclo C3-C8 que contiene 1-3 heteroátomos, en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-3 halo, donde
Figure imgf000009_0003
se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000010_0001
En ciertas realizaciones, se proporcionan compuestos de fórmulas (II), (IIA), (IIB), (IIC), o compuestos de fórmula (II) en donde el anillo A es fenilo sustituido con 1-3 halo o alcoxi C1-C6, o heterociclo C3-C8 que contiene 1-3 heteroátomos, en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-3 halo, en donde
Figure imgf000010_0002
es
Figure imgf000011_0001
En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000011_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos.
En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000012_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos.
En ciertos aspectos de la invención, se proporciona un compuesto, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000012_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos. Otros compuestos de esta invención se ilustran en la sección de Ejemplos.
Los compuestos proporcionados en la presente incluyen los de la sección de Ejemplos.
Composiciones farmacéuticas
En aspectos adicionales de la invención, se proporciona una composición que comprende cualquiera de los compuestos descritos en la presente y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, esta invención proporciona una composición que comprende cualquiera de los compuestos descritos en la presente y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Tales composiciones pueden formularse para diferentes vías de administración. Aunque se usarán con mayor frecuencia las composiciones adecuadas para administración oral probablemente, otras vías que pueden usarse incluyen las vías transdérmica, intravenosa, intraarterial, pulmonar, rectal, nasal, vaginal, lingual, intramuscular, intraperitoneal, intracutánea, intracraneal y subcutánea. Las formas de dosificación adecuadas para administrar cualquiera de los compuestos descritos en la presente incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, aerosoles, supositorios, parenterales y líquidos orales, incluyendo suspensiones, soluciones y emulsiones. También pueden usarse formas de dosificación de liberación sostenida, por ejemplo, en forma de parche transdérmico. Todas las formas de dosificación pueden prepararse usando métodos que son estándar en la técnica (ver por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a ed., A. Oslo editor, Easton Pa. 1980).
Los excipientes farmacéuticamente aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración y no afectan adversamente al beneficio terapéutico del compuesto de esta invención. Tales excipientes pueden ser cualquier excipiente sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en aerosol, gaseoso que esté generalmente disponible para un experto en la técnica. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan mediante medios convencionales usando métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones divulgadas en la presente pueden usarse junto con cualquiera de los vehículos y excipientes comúnmente empleados en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, solventes acuosos o no acuosos, aceites, derivados de parafina., glicoles, etc. También pueden añadirse agentes colorantes y aromatizantes a las preparaciones, particularmente a las que son para administración oral. Las soluciones pueden prepararse usando agua o solventes orgánicos fisiológicamente compatibles como etanol, 1,2-propilenglicol, poliglicoles, dimetilsulfóxido, alcoholes grasos, triglicéridos, ésteres parciales de glicerina y similares.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, hidroxipropilcelulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse de glicerol, propilenglicol, agua, etanol y varios aceites, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. En ciertas realizaciones, las composiciones proporcionadas en la presente comprenden uno o más de a-tocoferol, goma arábiga y/o hidroxipropilcelulosa.
En una realización, esta invención proporciona formulaciones de liberación sostenida como depósitos o parches de fármacos que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente. En otra realización, el parche comprende además goma arábiga o hidroxipropilcelulosa por separado o en combinación, en presencia de alfa-tocoferol. Preferiblemente, la hidroxipropilcelulosa tiene un PM medio de 10.000 a 100.000. En una realización más preferida, la hidroxipropilcelulosa tiene un PM medio de 5.000 a 50.000.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención pueden usarse solos o en combinación con otros compuestos. Cuando se administra con otro agente, la coadministración puede ser de cualquier manera en la que los efectos farmacológicos de ambos se manifiesten en el paciente al mismo tiempo. Por tanto, la coadministración no requiere que se use una única composición farmacéutica, la misma forma de dosificación o incluso la misma vía de administración para la administración tanto del compuesto de esta invención como del otro agente o que los dos agentes se administren exactamente a al mismo tiempo. Sin embargo, la coadministración se logrará más convenientemente con la misma forma de dosificación y la misma vía de administración, sustancialmente al mismo tiempo. Obviamente, tal administración prosigue más ventajosamente mediante la administración de ambos ingredientes activos simultáneamente en una nueva composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención.
Métodos de tratamiento
En aspectos de la divulgación, se proporciona un método para aumentar la oxigenación celular y/o tisular, el método comprendiendo administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones descritos en la presente.
En aspectos de la invención, los compuestos o composiciones descritos en la presente se proporcionan para su uso en un método para aumentar la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina S en un sujeto.
En aspectos de la invención, los compuestos o composiciones descritos en la presente se proporcionan para su uso en un método para tratar un trastorno mediado por hemoglobina.
En aspectos adicionales de la invención, cualquiera de los compuestos o composiciones descritos en la presente se proporciona para su uso en un método para tratar la deficiencia de oxígeno asociada con la anemia de células falciformes.
En aspectos adicionales de la invención, cualquiera de los compuestos o composiciones descritos en la presente se proporciona para su uso en un método para tratar la anemia de células falciformes. En otros aspectos más de la invención, cualquiera de los compuestos o composiciones descritos en la presente se proporciona para su uso en un método para tratar cáncer, un trastorno pulmonar, ataque cerebral, mal de altura, una úlcera, una úlcera por presión y síndrome de enfermedad respiratoria aguda.
En aspectos adicionales de la divulgación, se proporciona un método para tratar la anemia de células falciformes, el método comprendiendo administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de los compuestos o composiciones descritos en la presente. En otros aspectos más de la divulgación, se proporciona un método para tratar cáncer, un trastorno pulmonar, ataque cerebral, mal de altura, una úlcera, una úlcera por presión, enfermedad de Alzheimer, síndrome de enfermedad respiratoria aguda y una herida, el método comprendiendo administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de los compuestos o composiciones descritos en la presente.
Métodos sintéticos
También se proporcionan ciertos métodos para elaborar los compuestos descritos en la presente. Los compuestos que no están dentro del alcance de las reivindicaciones se proporcionan solo como referencia. Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente en un solvente inerte adecuado que resultará evidente para el experto en la técnica tras leer esta divulgación, durante un período de tiempo suficiente para asegurar la finalización sustancial de la reacción según se observa mediante cromatografía en capa fina, 1H-NMR, etc. Si es necesario para acelerar la reacción, la mezcla de la reacción puede calentarse, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Los compuestos finales e intermedios se purifican, si es necesario, mediante varios métodos conocidos en la técnica como cristalización, precipitación, cromatografía en columna y similares, como resultará evidente para el experto en la técnica tras leer esta divulgación.
A continuación se muestra esquemáticamente un método ilustrativo y no limitativo para sintetizar un compuesto de fórmula (I).
En los siguientes esquemas,
Figure imgf000014_0001
se refieren a los anillos A, B y C como se describe en la presente;
A5 y B5 son independientemente NR14, O o CH2, en donde tanto A5 como B5 están presentes en un anillo, y ambos no son CH 2 ;
R14 es alquilo C1-C6 o COR15; en donde R15 es alquilo C1-C6 ;
X y X5 representan cada uno un grupo saliente y se seleccionan independientemente de Cl, Br e I.
X6 representa CR, N, O, S(O)x; en donde x es 0, 1 o 2;
R71 es alquilo C1-C6 ;
Y5 representa un grupo saliente seleccionado de Cl, F, Br, I, OSO2 R17 y OSO2Ar;
Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 halo y/o alquilo C1-C4 ;
n es 0, 1 o 2; y
Cuando se usan en los esquemas las variables ya usadas en las estructuras anteriores, el contexto hace que sea inequívoco a qué se refiere la variable.
Esquemas sintéticos generales
Figure imgf000015_0001
Método general A (Esquema 1) para preparar análogos de ariloxi/heteroariléter (4a/4b) a partir de alcohol metileno sustituido (1) y derivados de hidroxil (hetero)aril aldehído de (3a/3b). Se agitó una mezcla de derivados de hidroxil (hetero)arilaldehído (3a/3b) (0,1-2 mmol) con alcohol metileno sustituido (1) (0,8 a 1,2 eq) y PPh3 (1-1,5 eq) en THF anhidro (1-10 ml) bajo nitrógeno hasta su completa disolución. La solución se enfrió a 0° C en un baño de hielo y se añadió gota a gota DIAD o DEAD (1,1 eq) en THF o tolueno durante un período de 1-20 min. El baño de enfriamiento con hielo se dejó finalizar durante 90 min y la mezcla se agitó a TA durante 2-48 horas. La mezcla se agitó durante 10 min, luego se filtró a través de un lecho de sílice. La sílice se lavó con 2-20 ml de acetato de etilo. Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se secó a alto vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa o cromatografía ultrarrápida en gel de sílice.
Método general A (Esquema 1) para preparar análogos de ariloxi/heteroariléter (4a/4b) a partir de haluro de metileno sustituido (2) y derivados de hidroxil (hetero)aril aldehído (3a/3b). Se agitó una mezcla de derivados de hidroxil (hetero)arilaldehído (3a/3b) (0,1-2 mmol, 1-4 eq.), cloruro o bromuro de metileno sustituido (2) (Icq) y K2CO3 (2-5 eq.) (también puede añadirse cantidad catalítica de Nal o Bu4NI) en DMF o acetonitrilo (1 a 10 ml) a TA o calentando hasta 120°C durante 0,5-8 h en atmósfera de nitrógeno. En el proceso de elaboración A, se añadió agua a la mezcla de la reacción, se recogió el producto precipitado, se lavó con agua y luego se sometió a HPLC preparativa o purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. En el proceso de elaboración B (para productos que no precipitaron), se añadió HCl diluido o NH4Cl acuoso a 0° C para ajustar el pH a ~7, la mezcla de la reacción se repartió entre acetato de etilo o diclorometano y cloruro de sodio acuoso y se separó la capa orgánica, se secó y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice automatizada usando una mezcla de solventes apropiada (por ejemplo, acetato de etilo/hexanos).
Método general C para preparar cloruro de metileno sustituido (2a). A una solución de alcohol metileno sustituido (1) (0,1 a 2 mmol) en DCM (1-10 ml) se le añadió gota a gota SOCl2 ( 2 eq a 5 eq) a 0° C o TA. La mezcla de la reacción se agitó a TA durante de 10 min a 6 h, o hasta que la reacción se consideró completa (LC/MS). La mezcla de la reacción se concentra hasta la sequedad en un rotavapor. El residuo de cloruro bruto se suspendió en tolueno, se sonicó y se concentró hasta la sequedad. El proceso se repitió tres veces y se secó al vacío para dar el cloruro de metileno sustituido (2), habitualmente como un sólido blanquecino, que se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. Alternativamente, se añade luego una solución acuosa de Na2CO3 1N para producir una solución de pH ~8. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10-50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta el cloruro de metileno sustituido bruto (2a), que luego se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-100% acetato de etilo-hexanos).
Método general D para preparar bromuro de metileno sustituido (2b). A una solución de alcohol metileno sustituido (1) (0,1 a 2 mmol) en DCM (1 a 10 ml) se le añadió gota a gota Ph3P Br2 (2 eq a 5 eq) a 0°C o TA. La mezcla de la reacción se agitó a TA durante de 10 min a 2 h, o hasta que se consideró que la reacción se había completado (LC/MS). La mezcla de la reacción se concentra hasta la sequedad en un rotavapor. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (0-100% acetato de etilo-hexanos) para producir el bromuro puro 2b.
Figure imgf000016_0001
Método general E (Esquema 2) para preparar derivados de metileno heterocíclicos 9, 10, 12 y 13. La condensación del análogo de cetona heterocíclica 5 con cloroformato o carbonato de dialquilo da éster de betacetona (hetero)cíclico 6 (Paso 1). El éster de cetona 6 se convierte en el producto intermedio triflato 7 tratándolo con un agente triflante (por ejemplo, anhídrido tríflico) en presencia de una base orgánica como la base de Hunig (Paso 2). El acoplamiento de Suzuki del triflato 7 con un ácido o éster borónico proporciona carboxilato de heterociclohexeno 8 (Paso 3). La posterior reducción del grupo éster por LAH o DIBAL da el correspondiente alcohol 9-OH (Paso 4). La reacción adicional del alcohol 9-OH con cloruro de tionilo, Ph3PBr2 (o CBr4-Ph3P o PBr3), o cloruro de alquil/aril sulfonilo produce el correspondiente cloruro, bromuro o sulfonato 10-X (Paso 5).
Alternativamente, el doble enlace del carboxilato de heterociclohexano 8 se reduce para dar el carboxilato de c/s-heterociclohexano 11-cis en condiciones de hidrogenación catalizada por paladio (Paso 6). La reducción del grupo éster de 11-cis por LAH o DIBAL produce cis-alcohol 12-OH-cis (Paso 8). La conversión del alcohol 12-OH-cis en su cloruro, bromuro o sulfonato (como mesilato, tosilato) 13-X-cis puede lograrse haciendo reaccionar con cloruro de tionilo, o Ph3PBr2, o cloruro de sufonilo (como cloruro de mesilo o cloruro de tosilo) (Paso 9). El carboxilato de c/s-ciclohexano 11-cis también puede isomerizarse al isómero trans 11-trans termodinámicamente más estable mediante el tratamiento con una solución de alcóxido alcohólico (por ejemplo, etóxido). Análogamente, la transformación del éster 11-trans al alcohol 12-trans y el haluro 13-X-trans se logra mediante la aplicación de las condiciones del Paso 8 y Paso 9 (Esquema 2) similares a estos para los correspondientes isómeros cis.
Esquema 3
Figure imgf000017_0001
El acoplamiento de los derivados de metileno (hetero)cíclicos 9, 10, 12 y 13 con derivados de (hetero)arilaldehído de hidroxilo (3a/3b) (Esquema 3) mediante el método general A o B proporciona los correspondientes análogos de ariloxi/heteroariléter (4c y 4d).
De manera similar, los análogos heterocíclicos N-enlazados (compuesto 5, esquema 4) también pueden sintetizarse a partir de procedimientos de aminación desarrollados por Buchwald y Hartwig.
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Las síntesis de los profármacos de éster comienzan con el ácido carboxílico libre que lleva la amina terciaria. El ácido libre se activa para la formación de ésteres en un solvente aprótico y luego se hace reaccionar con un grupo alcohol libre en presencia de una base inerte, como trietilamina, para proporcionar el profármaco de éster. Las condiciones de activación para el ácido carboxílico incluyen la formación del cloruro de ácido usando cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en un solvente aprótico, opcionalmente con una cantidad catalítica de dimetilformamida, seguido de evaporación. Los ejemplos de solventes apróticos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de metileno, tetrahidrofurano y similares. Alternativamente, las activaciones pueden realizarse in situ usando reactivos como BOP (benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino) fosfonio hexafluorolfosfato, y similares (ver Nagy y col., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6373-6376) seguido de reacción con el alcohol libre. El aislamiento de los productos de éster puede verse afectado por la extracción con un solvente orgánico, como acetato de etilo o cloruro de metileno, frente a una solución acuosa ligeramente ácida; seguido de un tratamiento con base de la fase acuosa ácida para hacerlos básicos; seguido de extracción con un solvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo o cloruro de metileno; evaporación de la capa de solvente orgánico; y recristalización en un solvente, como etanol. Opcionalmente, el solvente puede acidificarse con un ácido, como HCl o ácido acético para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Alternativamente, la reacción bruta puede hacerse pasar por una columna de intercambio iónico que lleva grupos de ácido sulfónico en forma protonada, lavarse con agua desionizada y eluirse con amoniaco acuoso; seguido de evaporación.
Los ácidos libres adecuados que llevan la amina terciaria están disponibles comercialmente, como ácido 2-(N-morfolino)-propiónico, N,N-dimetil-bcta-alanina y similares. Los ácidos no comerciales pueden sintetizarse de manera sencilla mediante procedimientos estándar de la bibliografía.
Los profármacos de carbonato y carbamato pueden prepararse de manera análoga. Por ejemplo, los aminoalcoholes y las diaminas pueden activarse usando agentes activantes como fosgeno o carbonildiimidazol, para proporcionar carbonatos activados, que a su vez pueden reaccionar con el alcohol y/o el grupo hidroxi fenólico de los compuestos utilizados en la presente para proporcionar profármacos de carbonato y carbamato.
Varios grupos protectores y métodos sintéticos relacionados con ellos que pueden usarse o adaptarse para elaborar compuestos de la invención pueden adaptarse de las referencias de Testa et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, junio de 2003, Wiley-VCH, Zurich, 419-534 y Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 2003, 4:461-85.
El esquema 5 siguiente proporciona un método para sintetizar una versión de aciloximetilo de un profármaco adaptando un método de la referencia Sobolev et al., 2002, J. Org. Chem. 67:401-410.
Figure imgf000018_0001
en donde R51 es alquilo C1-C6.
El esquema 6 siguiente proporciona un método para sintetizar una versión de fosfonooximetilo de un profármaco adaptando un método de Mantyla et al., 2004, J. Med. Chem. 47:188-195.
Figure imgf000018_0002
El Esquema 7 siguiente proporciona un método para sintetizar una versión de alquiloximetilo de un profármaco.
Figure imgf000018_0003
en donde R52 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8, heterociclilo C3-C9 , arilo C6-C10, o heteroarilo C3-C9.
Figure imgf000019_0001
Los compuestos de estructura 17 pueden sintetizarse mediante el esquema sintético general 8. La reducción del derivado de ácido carboxílico 14 da un análogo de hidrxoimetilo, que puede N-derivativtizarse mediante una reacción de N-arilación mediada por cobre (CuI, Ar-I, base como N,N-dimetiletilendiamina y fosfato de potasio, calor) para dar el producto intermedio de hidroximetilo clave 15. El acoplamiento de 15 con fenol aldehído 16 produce el análogo de aldehído 17 deseado mediante condiciones típicas de Mistunobu usando trifenilfosfina o trifenilfosfina soportada en polímero.
Método general Paso 1 - reducción del derivado de ácido carboxílico 14 a alcohol metílico 15: A una suspensión de ácido carboxílico 14 (1-10 mmol) en MeOH o EtOH (2-10 ml) a 0° C se le añadió SOCl2 (1,5 eq). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1-12 h, se concentró para eliminar todos los solventes, se secó a alto vacío para dar el éster metílico o etílico correspondiente. El éster se disolvió en MeOH o EtOH (5-30 ml), a esta solución, se le añadió NaBH4 (1-4 eq) a 0° C, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1­ 24 h adicionales. La mezcla se neutralizó con NH4Cl saturado, se filtraron los insolubles y el filtrado se concentró para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de gel en sílice para dar el compuesto de hidroximetileno 15 correspondiente.
Método general Paso 2 - N-alquilación (14a a 14b): El carboxilato de 14a (R1=H) puede alquilarse primero y luego reducirse para dar el análogo de hidroximetileno de N-alquilo 14b (Realquilo). En un procedimiento típico, el carboxilato 14a (1-10 mmol) se disuelve primero en DMF (2-20 ml); a esto se le añadió una base como NaH o Cs2CO3 (1-1,2 eq), seguido de la adición de haluro de alquilo (por ejemplo, BnBr) (0,9-1,5 eq). Se dejó que la reacción prosiguiera a temperatura ambiente de 40 a 115° C durante 0,5 a 24 h. En el proceso de elaboración A, se añadió agua a la mezcla de la reacción, se recogió el producto precipitado, se lavó con agua y luego se sometió a HPLC preparativa o purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. En el proceso de elaboración B (para productos que no precipitaron), se añadió HCl diluido o NH4Cl acuoso a 0° C para ajustar el pH a ~7, la mezcla de la reacción se repartió entre acetato de etilo o diclorometano y cloruro de sodio acuoso y la capa orgánica se separó, se secó y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice automatizada, mezcla de solventes apropiados para la reacción (por ejemplo, acetato de etilo/hexanos).
Método general Paso 3 - N-arilación mediada por cobre de 15a a 15c: para aminas cíclicas (X=H, H), a una solución de compuesto de hidroximetileno 15a (1-10 mmol) y yoduro de arilo/hetero (1-1,5 eq.) en iPrOH (0,5-10 ml) se le añadió etilendiol (1,3 eq) y CuI (6,7% en moles), seguido de K3 PO4 (1,3 eq), luego se desgasificó y se calentó a 88° C durante 6-24 h. Alternativamente, para lactamas (X=O), a una solución del compuesto de hidroximetileno 15a (1-10mmol) y yoduro de arilo/hetero (1-1,5eq) en dioxano se le añadió CuI (2-20 ml) (0,17eq), N,N-dimetiletilendiamina (0,17 eq), K3 PO4 (1,7 eq), luego se desgasificó y se calentó a 100° C durante 6-48 h.
El proceso de elaboración para ambos procedimientos: la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para dar el compuesto N-arilo/heteroarilo 15c.
Método general C - Condiciones de Mitsunobu. Una mezcla de derivados de (hetero)arilaldehído de hidroxilo (17) (0,1-2 mmol) con alcohol metileno sustituido (16) (0,8 a 1,2 eq) y PPh3 (soportado por polímero) (1-1,5 eq) en THF anhidro (1-10 ml) se agitó bajo nitrógeno hasta su completa disolución. La solución se enfrió a 0° C en un baño de hielo y se añadió gota a gota DIAD o DEAD (1,1 eq) en THF o tolueno durante un período de 1 a 20 min. El baño de enfriamiento con hielo se dejó finalizar durante 90 min y la mezcla se agitó a TA durante 2-48 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de sílice. La sílice se lavó con 2-20 ml de acetato de etilo. Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se secó a alto vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa o cromatografía ultrarrápida en gel de sílice.
Figure imgf000020_0001
Método general paso 1 (Esquema 9) para preparar alcohol metileno sustituido (2) mediante reacción de acoplamiento de Suzuki. A una solución de (2-cloropiridin-3-il)metanol o (2-bromopiridin-3-il)metanol (1-100 mmol) y ácido o éster borónico apreciado (0,8 a 1,5 eq) en dioxano (2-200 ml) se le añadió una solución de bicarbonato de sodio (3 eq) en agua (1-100 ml), seguido de la adición de Pd(dppf)Cl2 (5 a 10% en moles). Después de calentar a 100° C durante 4-24 h, la mezcla de la reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna.
Método general paso 2 (Esquema 9) para preparar cloruro de metileno sustituido (3a). A una solución de alcohol metileno sustituido (2) (0,1 a 2 mmol) en DCM (1-10 ml) se le añadió gota a gota SOCl2 (2 eq a 5 eq) a 0°C o ta. La mezcla de la reacción se agitó a ta durante de 10 min a 6 h, o hasta que se consideró que la reacción se había completado (LC/MS). La mezcla de la reacción se concentra hasta la sequedad en un rotavapor. El residuo de cloruro bruto se suspendió en tolueno, se sonicó y se concentró hasta la sequedad. El proceso se repitió tres veces y se secó al vacío para dar el cloruro de metileno sustituido (3a), habitualmente como un sólido blanquecino, que se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. Alternativamente, se añade luego una solución acuosa Na2CO3 IN para producir una solución de pH~8. La mezcla se extrajo con DCM (3 x10-50ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al cloruro de metileno sustituido bruto (3 bis), que se purificó luego por cromatografía en columna en gel de sílice (0-100% acetato de etilo-hexanos).
Método general 2 (Esquema 9) para preparar bromuro de metileno sustituido (3b). A una solución de alcohol metileno sustituido (2) (0,1 a 2 mmol) en DCM (1-10 ml) se le añadió gota a gota Ph3P Br2 (2 eq a 5 eq) a 0° C o ta. La mezcla de la reacción se agitó a ta durante de 10 min a 2 h, o hasta que se consideró que la reacción se había completado (LC/MS). La mezcla de la reacción se concentra hasta la sequedad en un rotavapor. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% de acetato de etilo-hexanos) para proporcionar el bromuro puro 3b.
Método general paso 3 (Esquema 9) para preparar análogos de ariloxi/heteroariléter (5) a partir de alcohol metileno sustituido (2) y derivados de hidroxil (hetero)aril aldehído (4). Se agitó una mezcla de derivados de hidroxil (hetero)arilaldehído (4) (0,1-2 mmol) con alcohol metileno sustituido (2) (0,8 a 1,2 eq) y (soportado por polímero)/PPh3 (1-1,5 eq) en THF anhidro (1-10 ml) bajo nitrógeno hasta su completa disolución. La solución se enfrió a 0° C en un baño de hielo y se añadió gota a gota DIAD o DEAD (1,1 eq) en THF o tolueno durante un período de 1 a 20 min. El baño de enfriamiento con hielo se dejó finalizar durante 90 min y la mezcla se agitó a TA durante 2-48 horas. La mezcla se agitó durante 10 min, luego se filtró a través de un lecho de sílice. La sílice se lavó con 2-20 ml de acetato de etilo. Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se secó a alto vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa o cromatografía ultrarrápida en gel de sílice.
Método general paso 4 (Esquema 9) para preparar análogos de ariloxi/heteroariléter (5) a partir de haluro de metileno sustituido (3) y derivados de hidroxil (hetero)aril aldehído (4). Se agitó una mezcla de derivados de hidroxil (hetero)arilaldehído (4) (0,1-2 mmol, 1-4 eq.), cloruro o bromuro de metileno sustituido (3) (leq) y K2CO3 (2-5 eq.) (también puede añadirse cantidad catalítica de Nal o Bu4NI) en DMF, acetonitrilo, NMP o DMSO (1 a 10 ml) a TA o calentando hasta 120°C durante 1-24 h en atmósfera de nitrógeno. En el proceso de elaboración A, se añadió agua a la mezcla de la reacción, se recogió el producto precipitado, se lavó con agua y luego se sometió a HPLC preparativa o purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. En el proceso de elaboración B (para productos que no precipitaron), se añadió HCl diluido o NH4Cl acuoso a 0° C para ajustar el pH a ~7, la mezcla de la reacción se repartió entre acetato de etilo o diclorometano y cloruro de sodio acuoso y se separaron las capas orgánicas, se secaron y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice automatizada usando una mezcla de solventes apropiada (por ejemplo, acetato de etilo/hexanos).
Ejemplos
En los ejemplos siguientes, así como en toda la solicitud, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se definen, los términos tienen sus significados generalmente aceptados.
°C = grados Celsius
TA = Temperatura ambiente
min = minuto (s)
h = hora(s)
Ml = Microlitro
ml = Mililitro
mmol = Millimol
eq = Equivalente
mg = Miligramo
ppm = Partes por millón
atm = Presión atmosférica
MS = Espectrometría de masas
LC-MS = Cromatografía líquida-espectrometría de masas
HPLC = Cromatografía líquida de alta resolución
NMR = Resonancia magnética nuclear
Sat./sat. =Saturado
MeOH = Metanol
EtOH = Etanol
EtOAc = Acetato de etilo
Et3N = Trietilamina
ACN = Acetonitrilo
Ac2O = Anhídrido acético
Na(OAc)3BH = Triacetoxi borohidruro de sodio
PBr3 = tribromuro de fósforo
Ph3P = Trifenilfosfina
Ph3PBr2 = Dibromuro de trifenilfosfina
CBr4 =Tetrabromometano
DMF = N,N-dimetilformamida
DCM = Diclorometano
LAH/LiAlH4 = Hidruro de litio y aluminio
THF = Tetrahidrofurano
DIBAL = Hidruro de diisobutilaluminio
DIAD = Azodicarboxilato de diisopropilo
DEAD = Azodicarboxilato de dietilo
DIPEA = N,N-Diisopropiletilamina
Tf2O = Anhídrido trifluorometanosulfónico (tríflico)
Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II), complejo
Los siguientes ejemplos se proporcionan con el propósito de ilustrar varias realizaciones de la invención y no se pretende que limiten la presente invención de ninguna manera. Los presentes ejemplos, junto con los métodos descritos en la presente, son actualmente representativos de realizaciones preferidas, son ejemplares y no se pretende que sean limitaciones del alcance de la invención. A los expertos en la técnica se les ocurrirán cambios en los mismos y otros usos que están abarcados dentro del espíritu de la invención como se define en el alcance de las reivindicaciones.
Procedimientos experimentales para productos intermedios
(E)-1-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (INT-1)
Figure imgf000022_0001
Paso 1
imidazol
Figure imgf000022_0002
TBSC
A una mezcla de (2-bromopiridin-3-il)metanol (20,0 g, 106,4 mmol, 1 e
Figure imgf000022_0003
) e imidazol (14,5 g, 212,8 mmol, 2 eq.) en Dm F (50,0 ml) se le añadió t Bs CI (19,2 g, 150,7 mmol, 1,2 eq.) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 1 hora y se diluyó con una mezcla de agua (100 ml) y EtOAc (300 ml). La capa orgánica se lavó con una solución de NH4Cl(sat.) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando 10% de EtOAc/hexanos como eluyente para dar 2-bromo-3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridina (30,1 g, 94%) como un aceite incoloro. MS (ESI) m/z 302.0 [M+H]+.
Paso 2
Figure imgf000022_0004
Una mezcla de 2-bromo-3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridina (30,1 g, 100,0 mmol, 1 eq.) y Zn(CN)2 (23,5 g, 200,0 mmol, 2,0 eq.) en DMF (100,0 ml,) se purgó con N2 durante 5 min y se añadió Pd(PPh3)4 (5,78 g, 5,0 mmol, 0,05 eq.). La mezcla se calentó a 120° C durante 2 h en atmósfera de N2 , se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)picolinonitrilo (20,4 g, 82%) como un aceite incoloro. MS (ESI) m/z 249.1 [M+H]+.
Paso 3:
Figure imgf000022_0005
Se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M/éter, 41,0 ml, 123,4 mmol) a una solución agitada de 3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)picolinonitrilo (20,4 g, 82,25 mmol) en THF (100,0 ml) a -78° C. La mezcla de la reacción se calentó a TA, se inactivó con una solución acuosa de ácido cítrico y se extrajo con EtOAc (50 ml) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO3(sat) y salmuera, se secaron sobre Na3SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc/hexanos como eluyente para dar 1-(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)etanona (12,9 g, 59%) como un aceite incoloro. MS (ESI) m/z 266.2 [M+H]+.
Paso 4:
Figure imgf000023_0001
Se calentó 1-(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)etanona (10,8 g, 40,75 mmol) en dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (15,0 ml) a reflujo durante 3 días. La mezcla se concentró y se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. Ms (ESI) m/z 321.1 [M+H]+.
Preparación de 3- (clorometil)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridina (INT-2).
Figure imgf000023_0002
Paso 1:
Figure imgf000023_0003
A (3,3,3-trifluoroetil)hidrazina (25 g, 50% en peso en agua, 153,5 mmol, 1 eq.) en un matraz RB (250 ml) se le añadió HCl (12 N, 25,6 ml, 307,0 mmol, 2 eq.). La mezcla se concentró para dar diclorhidrato de (3,3,3-trifluoroetil)hidrazina (1,07 g) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 115.1 [M+H]+.
Paso 2:
Figure imgf000023_0004
A (£)-1-(3-((terc-butidiinetilsflyloxi)metil)piridin-2-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (bruto anterior, 5,91 g, 18,44 mmol, 1 eq.) en EtOH (20 ml) se le añadió diclorhidrato de (3,3,3-trifluoroetil)hidrazina (4,13 g, bruto anterior, 22,13 mmol, 1,2 eq.) a TA. La mezcla se calentó a 80° C durante 1 h, se concentró y se diluyó con EtOAc (50 ml) y una solución de NaHCO3(sat) (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na3SO4., se concentraron y purificaron en gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-2-(1-(3,3,3-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridina (5,90 g; 86% para 2 pasos). Ms (ESI) m/z 372.2 [M+H]+.
Paso 3:
Figure imgf000024_0001
A 3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-2-(1-(3,3,3-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridina (5,91 g, 15,93 mmol) en McOH (20 ml) se le añadió HCl (4 N, 8,0 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 h, se concentró y se diluyó con EtOAc (50 ml) y solución de NaHCO3(sat) (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron para dar (2-(1-(3,3,3-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (4,1 g, rendimiento cuantitativo) como aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 58.54 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.09 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 1.76 (s, 1H). MS (ESI) m/z 258.1 [M+H]+.
Paso 4:
Figure imgf000024_0002
A (2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (408 mg, 1,59 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió SOCl2 (1,5 ml) a TA. La mezcla de la reacción se agitó a TA durante 4 h y se concentró hasta la sequedad. El sólido bruto se suspendió en tolueno y se concentró hasta la sequedad. El proceso se repitió tres veces y se secó al vacío para dar clorhidrato de 3-(clorometil)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridina (498 mg) como un sólido blanquecino, que se usó para el paso siguiente sin purificación adicional.
Preparación de 3-(clorometil)-2-( 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1 H-pirazol-5-il)pirídina (INT-3).
Figure imgf000024_0003
Paso 1:
Figure imgf000024_0004
A una mezcla de hidrazinacarboxilato de bencilo (5,0 g, 30,3 mmol, 1 eq.) y DIEA (15,0 ml, 90,9 mmol, 3 eq.) en DMF (20 ml) se le añadió bromuro de 3,3,3-trifluoropropilo (10,7 g 60,6 mmol, 2 eq.) a TA. La mezcla se calentó a 80° C durante 20 h, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para obtener 2-(3,3,3-trifluoropropil) hidrazinacarboxilato de bencilo (4,2 g; 53%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 57.33 - 7.17 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.00 (dd, J = 12.2, 7.1 Hz, 2H), 2.17 (qt, J = 10.8,7.3 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 263.1 [M+H]+.
Paso 2:
Figure imgf000025_0001
A 2-(3,3,3-trifluoropropil)hidrazinacarboxilato de bencilo (1,7 g, 6,49 mmol, 1 eq.) en una mezcla de EtOH (30 ml) se le añadieron Pd/C (1,0 g) y HCl (12 N, 2,0 ml). La mezcla se cargó con H2 (60 psi), se agitó a TA durante 1 h, se filtró, y se concentró para dar diclorhidrato de (3,3,3-trifluoropropil)hidrazina (1,07 g) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 129.1 [M+H]+.
Paso 3:
Figure imgf000025_0004
A (£j-1-(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (bruto anterior, 1,73 g, 5,41 mmol, 1 eq.) en EtOH (10 ml) se le añadió diclorhidrato de (3,3,3-trifluoropropil)hidrazina (1,30 g, bruto anterior, 6,49 mmol, 1,2 eq.) a TA. La mezcla se calentó a 80° C durante 1 h, se concentró y se diluyó con EtOAc (50 ml) y solución de NaHCO3(sat) (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-2-(1-(3,3),3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridina (1,58 g; 76% durante 2 pasos). 1H n Mr (400 MHz, CDCh) 5 8.53 (dd, J = 4.7,1.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9,4.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 2.82 - 2.61 (m, 2H), 0.85 (s, 8H), -0.00 (s, 5H). MS (ESI) m/z 386.2 [M+H]+.
Paso 4:
Figure imgf000025_0002
A 3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridina (1,58 g, 4,1 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió HCl (4 N, 4,0 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 h, se concentró y se diluyó con EtOAc (50 ml) y solución de NaHCO3(sat) (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na3SO4 y se concentraron para dar (2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (1,1 g, 99%) como aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, cDch) 58.64 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 111), 7.38 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 111), 6.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.70 (s, 1H). MS (ESI) m/z 272.1 [M+H]+. Paso 5:
Figure imgf000025_0003
A (2-(1-(2,2,2-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (140 mg, 0,52 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió SOCl2 (2,0 ml) a TA. La mezcla de la reacción se agitó a TA durante 4 h y se concentró hasta la sequedad. El sólido bruto se suspendió en tolueno y se concentró hasta la sequedad. El proceso se repitió tres veces y se secó al vacío para dar clorhidrato de 3-(clorometil)-2-(1-(2,2,2-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridina (498 mg) como un sólido blanquecino, que se usó para el paso siguiente sin purificación adicional.
Preparación de 3- (clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina (INT-4).
Figure imgf000026_0001
Paso 1: A un matraz de 500 ml que contenía boronato de pirazol (9,0 g, 38,1 mmol), 2-cloropiridina (5,47 g, 38,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 ([1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio) (1,39 g, 1,91 mmol, 5% mol) y bicarbonato de sodio (9,61 g, 114,4 mmol, 3 equiv.) se le añadieron 100 ml de dioxano y 30 ml de agua. La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 100° C durante 12 h. Luego, los solventes se eliminaron en un rotavapor a 40° C al vacío. El residuo marrón resultante se suspendió en EtOAc/DCM al 20% (60 ml), se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (15 g); se lavó con EtOAc/DCM al 20% (4 x 20 ml). El filtrado combinado se concentró para producir un aceite marrón (13 g). El residuo se disolvió en EtOAc/hexanos al 10% (20 ml) y se cargó en una columna de SiO2 Biotage snap de 100 g y se eluyó con EtOAc al 0-50%. Se obtuvo (2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol como un aceite marrón claro (3,32 g, 40%). MS (ESI) m/z 218 [M+H]+.
Paso 2: A una solución de (2-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol) (440 mg, 2,02 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió SOCl2 (2 eq) a 0° C. La mezcla de la reacción se agitó a TA durante 15 min y se concentró hasta la sequedad. El sólido bruto se suspendió en tolueno y se concentró hasta la sequedad. El proceso se repitió tres veces y se secó al vacío para dar clorhidrato de 3-(clorometil)-2-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridina (432 mg) como un sólido blanquecino, que se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 236.5 [M+H]+. Preparación de 3-(clorometil)-2-(1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il)piridina (INT- 5).
Figure imgf000026_0002
Paso 1: A (E)-1-(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (en bruto, 3,205 g, 10,0 mmol, 1 eq.) en EtOH (30 ml) se le añadió sal de HCl de ciclopentilhidrazina (1,639 g, 12,0 mmol, 1,2 eq) a TA. La mezcla se calentó a 80° C durante 2 h, se concentró y se purificó en gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar una mezcla de regioisómeros, el menos polar (2-(1 -ciclopentil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol se obtuvo en forma de un aceite de color marrón claro (440 mg). MS (ESI) m/z 244.2 [M+H]+.
Paso 2: A una solución de (2-(1 -ciclopentil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (301 mg, 1,24 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió SOCl2 (3 eq) a 0° C. La mezcla de la reacción se agitó a TA durante 15 min (la reacción se realizó en 10 min mediante LCMS) y se concentró hasta la sequedad. El sólido bruto se suspendió en tolueno y se concentró hasta la sequedad. El proceso se repitió tres veces y se secó al vacío para dar clorhidrato de 3-(clorometil)-2-(1 -ciclopentil-1 H-pirazol-5-il)piridina (305 mg) como un sólido blanquecino, que se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 262.2 [M+H]+.
Preparación de 5-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)isonicotinaldehído (INT-6).
Figure imgf000027_0001
Paso 1
Figure imgf000027_0002
A una solución de 6-(benciloxi)piridin-3-ol (2,0 g, 10 mmol, 1 eq.) en DMF (20 ml) se le añadió NaH (60% en aceite mineral; 0,6 g, 15 mmol, 1,5 eq.) a 0-5° C en porciones. Una vez completada la adición, la mezcla se continuó agitando a 0-5° C durante 15 min, se añadió clorometil metil éter (0,88 g, 11 mmol, 1,1 eq.), se agitó a 0-5° C durante otros 20 min, y se inactivó con una solución de NH4Cl(sat.). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron, y se purificaron sobre gel de sílice usando EtOAc/hexanos al 25% como eluyente para dar 2-(benciloxi)-5-(metoximetoxi)piridina (2,1 g, 87%) como aceite incoloro. MS (ESI) m/z 246.1 [M+H]+.
Paso 2
Figure imgf000027_0003
A 2-(benciloxi)-5-(metoximetoxi)piridina (1,8 g, 8,71 mol) en EtOH se le añadió Pd/C (1,0 g). La mezcla se cargó con H2 (15 psi), se agitó a TA durante 45 min, se filtró, y se concentró para dar 5-(metoximetoxi)piridin-2-ol (1,35 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 156.1 [M+H]+.
Paso 3
Figure imgf000027_0004
A una mezcla de 5-(metoximetoxi)piridin-2-ol (1,35 g, 8,71 mmol, 1 eq.) y K2CO3 (6,01 g, 43,6 mmol, 5,0 eq.) en DMF (30,0 ml) se le añadió 1 -bromo-2-metoxietano (3,61 g, 26,1 mmol, 3 eq.). La mezcla se calentó a 60° C durante 2 h, se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 2-(2-metoxietoxi)-5-(metoximetoxi)piridina (500 mg, 27%) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 57.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.45 (s, 3H). MS (ESI) m/z 214.1 [M+H]+.
Paso 4
Figure imgf000028_0001
A una mezcla de 2-(2-metoxietoxi)-5-(metoximetoxi)piridina (1,34 g, 6,3 mol, 1 eq.) y diisopropilamina (17,5 ul, 0,13 mmol, 0,02 eq.) en THF (50 ml) se le añadió metil litio (1,6 M/THF, 7 ml, 11,3 mol, 1,8 eq.) a -40° C. Una vez completada la adición, la mezcla se calentó a 0° C, se continuó agitando a 0° C durante 3 h, se enfrió de nuevo a -40° C y se añadió DMF (0,83 ml, 11,3 mol, 1,8 eq.) lentamente. Luego, la mezcla se agitó a -40° C durante 1 h, se inactivó con una mezcla de HCl (12 N, 12 ml) y THF (28 ml), se calentó a TA y se añadió agua (20 ml). El pH de la mezcla se ajustó a pH 8-9 con K2CO3 sólido. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar una mezcla de 2-(2-metoxietoxi)-5-(metoximetoxi)isonicotinaldehído y 2-(2-metoxietoxi)-5-(metoximetoxi)nicotinaldehído (5/1, 1,27 g, 83,6%) como un aceite amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCL) ó 10.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.46 (dd, J = 5.4, 3.9 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.46 (s, 3H) y 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ó 10.41 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2H), 4.64 - 4.57 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, J = 5.4, 4.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.46 (s, 3H); MS (ESI) m/z 242.1 [M+H]+,
Paso 5
Figure imgf000028_0002
A una solución de 2-metoxi-5-(metoximetoxi)isonicotinaldehído (1,27 g, 5,29 mol) en THF (5 ml) se le añadió HCl (3 N, 4 ml). La reacción se agitó a 50° C durante 1 h, se enfrió a TA y se diluyó con agua (5 ml). La mezcla se neutralizó a pH 7-8 con K2CO3 sólido y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron, y se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos para dar 5-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)isonicotinaldehído (630 mg, 60%) y 5-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)nicotinaldehído (120 mg, 11%). Datos para el 5-hidroxi-2-(2-metoxitoxi)isonicotinaldehído: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ó 9.98 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.47 (s, 3H). Lr Ms (M+H+) m/z 198.1. Datos para 5-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)nicotinaldehído: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ó 10.3 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (br, 1H), 4.54 (dd, J = 5.4, 3.7 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 5.4, 3.7 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H); MS (ESI) m/z 198.1 [M+H]+.
Preparación de 2,6-dihidroxibenzaidehído (INT-7).
Figure imgf000028_0003
¡NT-7
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 3000 ml, se colocó una solución de AlCl3 (240 g, 1,80 mol, 3,00 equiv) en diclorometano (1200 ml). A la mezcla de la reacción a 0° C se añadió gota a gota una solución de 2,6-dimetoxibenzaldehído (100 g, 601,78 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (800 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó con 200 ml de HCl diluido (2 M). La solución resultante se extrajo con 2 x 200 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:200-1:50) como eluyente para proporcionar 40 g (48%) de 2,6-dihidroxibenzaldehído en forma de un sólido amarillo.
1HNMR (300MHz, DM SO d ) 5 11.25(s, 2H), 10.25(s, 1H), 7.36(m, 1H), 6.36 (d, J=8.4Hz 2H); MS (ESI) m/z 139 [M+H]+.
Preparación de 5-hidroxi-2-metoxiisonicotinaldehído (INT-8).
OH Paso 1 Paso 2 Paso 3
U, Di PA HC¡ (3 N); THF
í ^1 a " 'O '" ' * Me NaH. DMF DMF
Figure imgf000029_0001
J ó
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000029_0002
Paso 1: A una solución de 6-metoxipiridin-3-ol (20 g, 0,16 mol) en DMF (200 ml) se le añadió NaH (60% en aceite mineral; 9,6 g, 0,24 mol) a 0-5° C en porciones. Una vez completada la adición, la mezcla se continuó agitando a 0-5°C durante 15 min seguido de clorometil metil éter adicional. La mezcla se agitó a 0-5°C durante otros 20 min y se inactivó con NH4Cl(sat) acuoso. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice con EtOAc/hexanos al 25% como eluyente para dar 2-metoxi-5-(metoximetoxi)piridina (24,1 g, 89,3%) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz; CDCh) 7.97 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.51 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 170.1 [M+H]+.
Paso 2: A una mezcla de 2-metoxi-5-(metoximetoxi)piridina (30 g, 0,178 mol) y diisopropilamina (507 ul, 3,6 mmol) en THF (500 ml) se le añadió metil litio (1,6 M/Th F, 200 ml, 0,32 mol) a -40° C. Una vez completada la adición, la mezcla se calentó a 0° C y se continuó agitando a 0° C durante 3 h. Luego, la mezcla de la reacción se enfrió de nuevo a -40° C seguido de la adición de DMF (24,7 ml, 0,32 mol) lentamente. Después, la mezcla se agitó a -40° C durante 1 hora y se inactivó con una mezcla de HCl (12 N, 120 ml) y THF (280 ml). Se añadió agua (200 ml) y el pH de la mezcla se ajustó a pH 8-9 con K2CO3 sólido. La mezcla se extrajo con EtOAc (300 ml) dos veces. La capa orgánica se combinó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 2-metoxi-5-(metoximetoxi)isonicotinaldehído (33,5 g, 95,7%) como un sólido marrón, que se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz; CD3OD) 7.90 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 198.1 [M+H]+.
Paso 3: A una solución de 2-metoxi-5-(metoximetoxi)isonicotinaldehído (33,5 g, 0,17 mol) en THF (150 ml) se le añadió HCl (3 N, 250 ml). La reacción se agitó a 50° C durante 1 h, se enfrió a TA y se diluyó con agua (500 ml). La mezcla se neutralizó a pH 7-8 con K2CO3 sólido. El sólido de color amarillo pálido se recogió, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío (40° C) durante la noche para dar 5-hidroxi-2-metoxiisonicotinaldehído (17,9 g, 74,6%). 1H NMR (400 MHz; DMSO) 5= 10.31 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 154.0 [M+H]+.
Procedimientos experimentales para ejemplos:
Los compuestos marcados con un asterisco son ejemplos de referencia solamente.
GBT527*
Preparación de 2-metoxi-5-[[2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]piridin-3-il]metoxi]piridin-4-carbaldehído.
GTB527 se preparó usando el método general B a partir de 5-hidroxi-2-metoxiisonicotinaldehído e INT-2.
Figure imgf000029_0004
GBT576*
Preparación de 2-oxo-5-[[2-(2-propan-2-ilpirazol-3-il)piridin-3-il]metoxi]-1 H-piridin-4-carbaldehído
Figure imgf000030_0001
Paso 1:
Figure imgf000030_0002
A ('£j-1-(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (en bruto, 1,03 g, 3,22 mmol, 1 eq.; INT-1) en EtOH (10 ml) se le añadió clorhidrato de isopropilhidrazina (430 mg, 3,86 mmol, 1,2 eq.). La mezcla se calentó a 80° C durante 2 h, se enfrió, se añadió HCl (6 N, 0,5 ml) y se agitó durante O/N. La mezcla se concentró y se diluyó con EtOAc (80 ml) y una solución de NaHCO3(sat) (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y purificaron en gel de sílice usando EtOAc como eluyente para dar (2-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (500 mg, 71%) y (2-(1 -isopropil-1 H-pirazol-3-il)piridin-5-il)metanol (55 mg, 25%) como aceites de color amarillo pálido. Datos para 2-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol: 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 8.67 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.55 (sep, J = 6.6 Hz 1H), 1.98-2.05 (br, 1H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LRMS (M+H+) m/z 218.1 Datos para (2-(1 -isopropil-1 H-pirazol-3-il)piridin-5-il)metanol: 1H Nm R (400 MHz, CDCh) 58.62 (dd, J = 4.8,1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 6.5 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.58 (sep, J = 6.7 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 218.1 [M+H]+.
Paso 2:
Figure imgf000031_0001
A (2-(1 -iospropil-1 H-pirazo1 -5-il)piridin-3-il)metanol (560 mg, 2,58 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió SOCI2 (3,0 ml) a TA. La mezcla de la reacción se agitó a TA durante 4 h y se concentró hasta la sequedad. El sólido bruto se suspendió en tolueno y se concentró hasta la sequedad. El proceso se repitió tres veces y se secó al vacío para dar clorhidrato de 3-(clorometil)-2-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridina (700 mg) como un sólido blanquecino, que se usó para el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 3:
Figure imgf000031_0002
Se calentó una mezcla de clorhidrato de 5-hidroxi-2-metoxiisonicotinaldehído (395 mg, 2,58 mmol, 1 eq.), 3-(clorometil)-2-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridina (700 mg, 2,58 mmol, 1 eq.), y K2CO3 (1,4 g, 10,32 mmol, 4 eq.) en DMF (10,0 ml) a 70° C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 5-((2-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (590 mg, 65%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 10.41 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.65 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 353.1 [M+H]+.
A 5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (590 mg) suspendido en agua (5,0 ml) se le añadió HCl (6 N, 4 ml). Una vez que la mezcla se había vuelto una solución homogénea, se enfrió a -78° C a un sólido y se bombeó bajo alto vacío O/N. Se continuó bombeando el sólido amarillo a 45° C durante 20 h, se disolvió en agua (2,0 ml) y se basificó a pH 11 con NaOH (2 N). La capa acuosa se lavó con DCM tres veces y el pH de la mezcla se ajustó a pH 6-7. El sólido se recogió y se secó para dar 2-oxo-5-[[2-(2-propan-2-ilpirazol-3-il)piridin-3-il]metoxi]-1 H-piridin-4-carbaldehído como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ó 10.3 (s, 1H), 8.8 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.1 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.6 (s, 1 H),7.5 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.6 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.7 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 1.5 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 339.4 [M+H]+.
GBT779*
Preparación de 2-(2-morfolin-4-iletoxi)-5-[[2-(2-propan-2-ilpirazol-3-il)piridin-3-il]metoxi]piridin-4-carbaldehído
GTB779 se preparó de acuerdo con el método general B a partir de 5-hidroxi-2-(2-morfolinoetoxi)isonicotinaldehído e INT-4.
Figure imgf000031_0003
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 610.33 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.57 (s, 0H), 4.32 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 4H), 2.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 452 [M+H]+
GBT832*
Preparación de 2-(2-metoxietoxi)-5-[[2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]piridin-3-il]metoxi]piridin-4-carbaldehído.
GTB832 se preparó de acuerdo con el método general B a partir de 5-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)isonicotinaldehído (INT-5) e INT-2.
Figure imgf000032_0001
1H NMR (400 MHz, CDCh) 610.32 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1H), 6.47 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 5.17 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H); MS (ESI) m/z 437 [M+H]+.
GBT835*
Preparación de 6-metil-3-[[2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]piridin-3-il]metoxi]piridin-2-carbaldehído
GTB835 se preparó de acuerdo con el método general B a partir de 3-hidroxi-6-metilpicolinaldehído e INT-2.1
Figure imgf000032_0002
1H NMR (400 MHz, CDCta) 610.23 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.19 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 5.12 (d. J = 6.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H); MS (ESI) m/z 377 [M+H]+.
GBT836*
Preparación de 6-metil-3-[[2-[2-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol-3-il]piridin-3-il]metoxi]piridin-2-carbaldehído
GTB836 se preparó de acuerdo con el método general B a partir de 3-hidroxi-6-metilpicolinaldehído e INT-3.
Figure imgf000033_0001
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 610.31 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 2.96 - 2.75 (m, 2H), 2.62 (s, 3H); MS (ESI) m/z 391 [M+H]+.
GBT839*
Preparación de 3-[[2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]piridin-3-il]metoxi]piridin-2-carbaldehído
GTB839 se preparó de acuerdo con el método general B a partir de 3-hidroxipicolinaldehído e INT-2.
Figure imgf000033_0002
1H NMR (400 MHz, CDCh) 610.26 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.4, 1.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 5.19 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H); MS (ESI) m/z 363.1 [M+H]+.
GBT840*
Preparación de 3-[[2-[2-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol-3-il]piridin-3-il]metoxi]piridin-2-carbaldehído
GTB839 se preparó de acuerdo con el método general B a partir de 3-hidroxipicolinaldehído e INT-3.
Figure imgf000033_0003
1H NMR (400 MHz, CDCh) 610.24 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 4.5, 1.1 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 2.87 - 2.64 (m, 2H); MS (ESI) m/z 377.1 [M+H]+.
GBT841*
Preparación de 3-cloro-5-[[2-(2-propan-2-ilpirazol-3-il)piridin-3-il]metoxi]piridin-4-carbaldehído.
GTB841 se preparó de acuerdo con el método general B a partir de 3-cloro-5-hidroxiisonicotinaldehído e INT-4.
Figure imgf000034_0001
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 610.51 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.66 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 357 [M+H]+.
GBT844*
Preparación de 3-cloro-5-[[2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]piridin-3-il]metoxi]piridin-4-carbaldehído.
GTB844 se preparó de acuerdo con el método general B a partir de 3-cloro-5-hidroxiisonicotinaldehído e INT-2.
Figure imgf000034_0002
1H NMR (400 MHz, CDCh) 610.43 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 4H); MS (ESI) m/z 397 [M+H]+.
GBT860*
Preparación de 4-(((4-formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)-5-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butWo
Figure imgf000034_0003
Paso 1: A una solución de 4-etil 3-oxopiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (2,0 g, 7,37 mmol) en DCM (45 ml) se le añadió DIPEA (1,54 ml, 8,84 mmol) y Tf2O (1,36 ml, 8,11 mmol) a -78° C, luego la temperatura se calentó hasta temperatura ambiente y la solución se agitó a TA durante 1,5 h, la mezcla se diluyó con DCM (100 mL), la capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó y se concentró para dar 4-etil5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidropiridina-1,4(2H)-dicarboxilato de 1 -(terc-butilo) que se usó para el paso siguiente sin purificación.
Figure imgf000035_0001
Paso 2: A una solución de 4-etil3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridin-1,4(2H)-dicarboxilato de 1-terc-butilo (1,49 g, 3,7 mmol) y (ácido 1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)borónico (0,57 g, 3,7 mmol) en dioxano (10 ml), se le añadió Pd(dppf)Cl2 (0,27 g, 0,37 mmol) y una solución de carbonato de sodio (1,18 g, 11,10) en agua (3 ml), la mezcla se desgasificó con N2 durante 5 min, y se calentó a 100° C durante 15 h, después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, la capa orgánica se combinó, se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc=3:1) para dar el producto deseado 830 mg (62%).
Figure imgf000035_0002
Paso 3: a una solución de 4-etil5-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1,4(2H)-dicarboxilato de 1-(terc-butilo) (450 mg, 1,24 mmol) en THF (6 ml) se le añadió LiAlH4 (1 M en THF, 1,49 ml, 1,49 mmol) a -20° C, la reacción se agitó a -20° C durante 30 min y se inactivó con NH4Cl saturado, la capa acuosa se extrajo con EtOAc, los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar un aceite bruto, que se purificó por columna (Hexanos/EtOAc = 100:0 a 40:60) para dar 4-(hidroximetil)-5-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (370 mg, 91%).
Figure imgf000035_0003
Paso 4: A una solución de 4-(bidroximetil)-5-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (25 mg, 0,08 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió aducto de bromo de trifenilfosfina (40 mg, 0,09 mmol) a temperatura ambiente, después de agitar durante 30 min, se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó por columna para dar 4-(bromometil)-5-(1-isopropil-1 H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (18 mg).
Figure imgf000036_0001
a
Paso 5: A una solución de 4-(bromometil)-5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (18 mg, 0,05 mmol) y 5-hidroxi-2-metoxiisonicotinaldehído (10 mg, 0,06 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió K2CO3 (14 mg, 0,1 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con agua y EtOAc, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó por columna (Hexanos/EtOAc = 2:1) para dar 4-(((4-formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)-3-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (7,2 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCh) (ppm) 10.39 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.05(s, 1 H), 6.11 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (bs, 2H), 2.46 (bs, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (d, 6.4 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 457.3 [M+H]+.
GBT861 Preparación de 2-hidroxi-6-((5-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-y1 )-3,6-dihidro-2H-piran4-il)metoxi)benzaldehído
Figure imgf000036_0002
Paso 1: A una solución de 3-oxotetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (1,0 g, 5,81 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió DIPEA (1,22 ml, 6,97 mmol) y Tf2O (1,08 ml, 6,39 mmol).) a -78° C, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, la solución se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 saturado, salmuera, se secó y se concentró para dar 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo como producto bruto (2 g).
Figure imgf000036_0003
Paso 2: A una solución de 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (bruto del paso 1) y 1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,37 g, 5,82 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió Pd(dppf)CÍ2 (430 mg, 0,58 mmol)) y Na2CO3 (1,85 g, 17,46 mmol) en agua (6 ml), la mezcla se desgasificó con N2 durante 5 min, y se calentó a 100° C durante 15 h, después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 Sat. y salmuera, la capa orgánica se combinó, se secó y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (Hexanos/EtOAc = 3:1) para dar 5-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (850 mg).
Figure imgf000037_0001
Paso 3: a una solución de 5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (600 mg, 2,27 mmol) en THF (10 ml) se le añadió LiAlH4 (1 M en THF, 2,72 ml, 2,72 mmol) a -20° C, la reacción se agitó a -20° C durante 30 min y se inactivó con NH4Cl saturado, la capa acuosa se extrajo con EtOAc, los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar un aceite bruto, que se purificó por columna (Hexanos/EtOAc = 100:0 a 20:80) para dar (5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metanol (500 mg).
Figure imgf000037_0002
Paso 4: A una solución de (5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metanol (300 mg, 1,35 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió dibromotrifenilfosforano (630 mg, 1,35 mmol) a temperatura ambiente, después de agitar durante 30 min, se diluyó con DCM, la capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó mediante columna (hexanos/EtOAc = 4:1) para dar 5-(4-(bromometil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-1 -isopropil-1 H-pirazol (360 mg).
Figure imgf000037_0003
Paso 5: a una solución de 5-(4-(bromometil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-1-isopropil-1H-pirazol (110 mg, 0,38 mmol) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (100 mg, 0,76 mmol) en DMF (6 ml), se le añadió K2CO3 (110 mg, 0,76 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con agua y EtOAc, se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó por columna (Hexanos/EtOAc = 1:1) para dar 2-hidroxi-6-((5-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metoxi)benzaldehído (90 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó (ppm) 11.89 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.53 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.33(t, J=8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.40 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.97 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.40 (d, J=6.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 343.3 [M+H]+.
GBT863 Preparación de 2-metoxi-5-[[5-(2-propan-2-ilpirazol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-il]metoxi]piridin-4-carbaldehído
Figure imgf000038_0001
A una solución de 5-(4-(bromometil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-1 -isopropil-1 H-pirazol (50 mg, 0,19 mmol) (ver la síntesis de GBT861) y 5-hidroxi-2-metoxiisonicotinaldehído (30 mg, 0,23 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió K2CO3 (50 mg, 0,38 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó con agua y EtOAc, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó por columna (Hexanos/EtOAc = 1:1) para dar 5-((5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (26 mg). 1H NMR (400 m Hz, CDCl3) ó (ppm) 10.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.08 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.98 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 358.4 [M+H]+.
GBT864 Preparación de 6-metil-3-[[5-(2-propan-2-ilpirazol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-il]metoxi]piridinc-2-carbaldehído
Figure imgf000038_0002
A una solución de 5-(4-(bromometil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-1 -isopropil-1 H-pirazol (50 mg, 0,19 mmol) (ver la síntesis de GBT861) y 3-hidroxi-6-metilpicolinaldehído (30 mg, 0,24 mmol) en DMF (1 ml), se le añadió K2CO3 (50 mg, 0,38 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó con agua y EtOAc, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó por columna (Hexanos/EtOAc = 40:60) para dar 5 ((5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (37 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 (ppm) 10.30 (s, 1H), 7.54 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.98 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 342.4 [M+H]+.
GBT867 Preparación de 2-hidroxi-6-[(5-fenil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metoxi]benzaldehído
Figure imgf000039_0001
Paso 1: a una solución de 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (1,77 g, 5,81 mmol) y ácido fenilborónico (1,42 g, 11,62 mmol) en dioxano (15 ml) se le añadió Pd(dppf)Cl2 (430 mg, 0,58 mmol) y Na2CO3 (1,85 g, 17,46 mmol) en agua (4,5 ml), la mezcla se desgasificó con N2 durante 5 min, y se calentó a 100° C durante 15 h, después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, la capa orgánica se combinó, se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc = 4:1) para dar 5-fenil-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (1,05 g, 78%).
Figure imgf000039_0002
Paso 2: A una solución de 5-fenil-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (1,05 g, 4,52 mmol) en THF (20 ml) se le añadió LiAlH4 (1 M en THF, 5,42 ml, 5,42 mmol) a -20° C, la reacción se agitó a -20° C durante 30 min y se inactivó con NH4Cl saturado, la capa acuosa se extrajo con EtOAc, los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar un aceite bruto, que se purificó por columna (Hexanos/EtOAc = 100:0 a 35:65) para dar (5-fenil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metanol (720 mg).
Figure imgf000039_0003
Paso 3: A una solución de (5-fenil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metanol (360 mg, 1,89 mmol) en DCM (6 ml) se le añadió dibromotrifenilfosforano (880 mg, 2,08 mmol) a temperatura ambiente, después de agitar durante 30 min, se diluyó con DCM, la capa orgánica se lavó con NaHCO3 Sat., salmuera, se secó y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó por columna (Hexanos/EtOAc = 9:1) para dar 4-(bromometil)-5-fenil-3,6-dihidro-2Hpirano (380 mg).
Figure imgf000040_0001
Paso 4: A una solución de 4-(bromometil)-5-fenil-3,6-dihidro-2H-pirano (110 mg, 0,45 mmol) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (120 mg, 0,90 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió K2CO3 (120 mg, 0,90 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con agua y EtOAc, se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó por columna (Hexanos/EtOAc = 3:1) para dar 2-hidroxi-6-((5-fenil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metoxi)benzaldehído (120 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó (ppm) 11.92 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 6.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.95 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.41 (m, 2H); MS (ESI) m/z 309.
GBT868*
Preparación de 3-metoxi-5-[[2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]piridin-3-il]metoxi]piridin-4-carbaldehído
Figure imgf000040_0002
A una solución de 3-hidroxi-5-metoxiisonicotinaldehído (0,13 g, 0,88 mmol) en DMF se le añadió 3-(clorometil)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-ilo)piridina (0,24 g, 0,88 mmol) (INT-2) y carbonato de potasio (0,49 g, 3,52 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó (60°C). Después de 3 horas, la mezcla de la reacción se filtró a través de un tapón de sílice (MeOH/CH2Cl2, 0-20%). La purificación del residuo resultante mediante HPLC preparativa, proporcionó 2-metoxi-6-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído (12 mg, 5% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.54 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (ddd, J = 7.9, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 6.56 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.28 - 5.15 (m, 2H), 4.04 (s, 3H); MS (ESI) m/z 393 [M+H]+.
GBT870*
Preparación de 2-metoxi-5-[[2-(2-metoxifenil)piridin-3-il]metoxi]piridin-4-carbaldehído
Figure imgf000041_0001
Paso 1: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de (2-cloropir¡d¡n-3-¡l)metanol (500 mg, 3,48 mmol, 1,00 equiv) en una mezcla solvente de dioxano y H2O (10/10 ml). Se añadieron ácido (2-metoxifenil)borónico (532 mg, 3,50 mmol, 1,20 equiv), bicarbonato de sodio (882 mg, 10,50 mmol, 3,00 equiv) y Pd(dppf)Cl2 (286 mg, 0,39 mmol, 0,10 equiv) a la mezcla de la reacción. La solución resultante se agitó durante 2 h a 100° C y luego se diluyó con 100 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyente para proporcionar 650 mg (87%) de [2-(2-metoxifenil)piridin-3-iljmetanol como un sólido amarillo..
Paso 2: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de [2-(2-metoxifenil)piridin-3-iljmetanol (600 mg, 2,79 mmol, 1,00 equiv) en cloruro de tionilo (10 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se concentró al vacío. Esto dio como resultado 600 mg (92%) de 3-(clorometil)-2-(2-metoxifenil)piridina como un sólido amarillo.
Paso 3: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 3-(clorometil)-2-(2-metoxifenil)piridina (306 mg, 1,31 mmol, 1,00 equiv) en CH3CN (20 ml). A la mezcla de la reacción se le añadieron 5-hidroxi-2-metoxipiridina-4-carbaldehído (200 mg, 1,31 mmol, 1,00 equiv), carbonato de potasio (364 mg, 2,63 mmol, 2,00 equiv), y KI (44 mg, 0,27 mmol, 0,20 equiv). La solución resultante se agitó durante 5 h a 60° C y luego se concentró al vacío. El producto bruto (200 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-010): Columna, Columna SunFire Prep C18 OBD, 5um, 19*150 mm; fase móvil, agua con 0,1% de Hc Oo H y MeCN (10,0% de MeCN hasta 40,0% en 10 min, hasta 95,0% en 2 min, hasta 10,0% en 2 min); Detector, Waters2545 UvDector 254 y 220nm. Esto dio como resultado 65 mg (9%) de 2-metoxi-5-[[2-(2-metoxifenil)piridin-3-il]metoxi]piridin-4-carbaldehído bis(ácido trifluoroacético) como un sólido amarillo. El compuesto mostró un punto de fusión de 105-107° C. 1HNMR(300MHz, CDCla) 5 10.32 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.36(m, 3H), 6.99 (m, 3H), 5.35 (s, 2H),3.86(m, 6H); MS (ESI) m/z 351 [M+H]+.
GBT871*
Preparación de 2-metoxi-5-[[2-(3-metoxifenil)piridin-3-il]metoxi]piridin-4-carbaldehído
Figure imgf000041_0002
Paso 1: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido (3-metoxifenil)borónico (1,6 g, 10,53 mmol, 1,20 equiv.), (2 -cloropiridin-3-il)metanol (1 g, 6,97 mmol, 1,00 equiv.), bicarbonato de sodio (1,7 g, 20,24 mmol, 3,00 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (0,57 g, 0,10 equiv.) en una mezcla de solventes de dioxano (10 ml) y agua (10 ml). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a 100° C y luego se diluyó con 20 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50-1:1) como eluyente para producir 1,3 g (87%) de [2-(3-metoxifenil)piridin-3-il] metanol como un aceite incoloro.
Paso 2: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de [2-(3-metoxifenil) piridin-3-il]metanol (1 g, 4,65 mmol, 1,00 equiv) en cloruro de tionilo (20 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a reflujo. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar 600 mg (55%) de 3-(clorometil)-2-(3-metoxifenil)piridina como un sólido blanco.
Paso 3: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 3-(clorometil)-2-(3-metoxifenil) piridina (234 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv), 5-hidroxi-2-metoxipiridina -4-carbaldehído (153 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv) y carbonato de potasio (278 mg, 2,01 mmol, 2,00 equiv) en CH3CN (30 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 70° C y luego se concentró al vacío. El producto bruto (200 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-010): Columna, Columna SunFirc Prep C18 OBD, 5um, 19*150 mm; fase móvil, agua con 0,1% de TFA y MeCN (20% MeCN hasta 40% en 10 min, hasta 95% en 2 min, hasta 20% en 1 min); Detector, Waters2545 UvDector 254 y 220nm. Esto dio como resultado 100,8 mg (17%) de 2-metoxi-5-[[2-(3-metoxifenil)piridin-3-il]metoxi]piridin-4-carbaldehído bis(ácido trifluoroacético) como un sólido amarillo.
1HNMR(300MHz, DMSO-ds ) 5 10.01(s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.39(s, 1H), 8.10(m, 2H), 7.57 (d, J= 9Hz, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.97 (m, 3H), 5.33 (s, 2H) 3.80 (m, 6H); MS (ESI) m/z 351 [M+H]+.
GBT874
Preparación de 2-hidroxi-6-[(1 -mertil-5-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)metoxi]benzaldehído
Figure imgf000042_0001
Paso 1: A un sólido de 4-(hidroximetil)-3-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1,04 mmol) en un matraz de fondo redondo se le añadió HCl 4 N en dioxano (6 ml) a temperatura ambiente, después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró y se secó a alto vacío para dar (5-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metanol como sal de HCl.
Figure imgf000042_0002
Paso 2: A una solución de clorhidrato de (5-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metanol (230 mg, 1,04 mmol) en ACN (10 ml) se le añadió Et3N (0,15 ml, 1,04 mmol) seguido de formalina (340 mg, 4,16 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió Na(OAc)3BH (440 mg, 2,08 mmol) y se agitó durante 30 min, la mezcla se concentró para eliminar la mayor parte del ACN y el residuo se diluyó con CHCl3, la capa orgánica se lavó con una NaHCO3 saturado y salmuera, se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó mediante columna (DCM/MeOH = 9:1) para dar (1-metil-5-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metanol (140 mg).
Figure imgf000043_0001
Paso 3: A una solución de (1-metil-5-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metanol (130 mg, 0,64 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió SOCl2 (1,16 ml, 16 mmol) a temperatura ambiente, después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se concentró, se secó a alto vacío para dar 4-(clorometil)-1 -metil-5-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina como sal bruta de HCl.
Figure imgf000043_0002
Paso 4: A una suspensión de K2CO3 (350 mg, 2,56 mmol) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (180 mg, 1,28 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió una solución de 4-(clorometil)-1 -metil-5-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (140 mg, 0,64 mmol) en DMF (4 ml), la mezcla se calentó a 50° C durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc se combinaron, se lavaron con NaHCO3 saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para dar un aceite bruto, que se purificó por columna (Hexano/EtOAc = 1:1 seguido de DCM/MeOH = 90:10) para dar 2-hidroxi-6-((1 -metil-5-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metoxi)benzaldehído (55 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCL) 5 (ppm) 11.92 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.19 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI) m/z 324.3 [M+H]+.
GBT875*
Preparación de 2-metoxi-5-[[2-(4-metoxifenil)piridin-3-il]metoxi]piridin-4-carbaldehído
Figure imgf000043_0003
Paso 1: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido (4-metoxifenil)borónico (1,6 g, 10,53 mmol, 1,20 equiv.), (2-cloropiridin-3-il)metanol (1 g, 6,97 mmol, 1,00 equiv.), bicarbonato de sodio (1,7 g, 20,24 mmol, 3,00 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (0,57 g, 0,10 equiv.) en una mezcla de solventes de dioxano (10 ml) y agua (10 ml). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a 100° C y luego se diluyó con 20 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50-1:1) como eluyente para proporcionar 1 g (67%) de [2-(4-metoxifenil)piridin-3-il]metanol como un aceite incoloro.
Paso 2: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de [2-(4-metoxifenil)piridin-3iljmetanol (1 g, 4,65 mmol, 1,00 equiv) en cloruro de tionilo (20 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a reflujo. La mezcla resultante se concentró al vacío para producir 600 mg (55%) de 3-(clorometil)-2-(4-metoxifenil)piridina como un sólido blanco.
Paso 3: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de 3-(clorometil)-2-(2-metoxifenil)piridina (234 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv), 5-hidroxi-2-metoxipiridina-4-carbaldehído (153 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv) y carbonato de potasio (278 mg, 2,01 mmol, 2,00 equiv) en CH3CN (20 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 70° C y luego se concentró al vacío. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-010): Columna, Columna SunFire Prep C18 OBD, 5um, 19*150 mm; fase móvil, agua con 0,1% de TFA y MeCN (20,0% MeCN hasta 50,0% en 10 min, hasta 95,0% en 2 min, hasta 20,0% en 1 min); Detector, Waters2545 UvDector 254 y 220nm. Esto dio como resultado 265,1 mg (46%) de 2-metoxi-5-[[2-(4-metoxifenil)piridin-3-il]metoxi]piridin-4-carbaldquido; bis(ácido trifluoroacético) como un aceite marrón.
1HNMR(300MHz, DMSO-ds ) 5 10.08(s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.15(m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.18(m, 2H), 7.16(m, 1H), 6.99(m, 1H), 5.34(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.77(s, 3H); MS (ESI) m/z 351 [M+H]+.
GBT877*
Preparación de 5-[[2-(2-clorofenil)piridin-3-il]metoxi]-2-metoxipiridin-4-carbaldehído
Figure imgf000044_0001
Paso 1: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de ácido (2-clorofenil)borónico (1 .6 g, 10.23 mmol, 1 .2 0 equiv), (2-cloropiridin-3-il)metanol (1 g, 6,97 mmol, 1 , 0 0 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (570 mg, 0,78 mmol, 0,10 equiv.) y bicarbonato de sodio (1,7 g, 20,24 mmol, 3,00 equiv.) En una mezcla de solventes de dioxano (10 ml) y agua (10 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a 70° C, y luego se diluyó con 20 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 2 x20 ml de diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:5) como eluyente para proporcionar 1 g (65%) de [2-(2-clorofenil)piridin-3-il]metanol como un sólido blanco.
Paso 2: En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una solución de [2- (2-clorofenil)piridin-3-il]metanol (1 g, 4,55 mmol, 1,00 equiv) en cloruro de tionilo (5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a reflujo. La mezcla resultante se concentró al vacío para producir 1 g (92%) de 3-(clorometil)-2-(2-clorofenil)piridina como un sólido blanco.
Paso 3: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de 3-(clorometil)-2-(2-clorofenil)piridina (309 mg, 1,30 mmol, 1,00 equiv), 5-hidroxi-2-metoxipiridina-4-carbaldehído (200 mg, 1,31 mmol, 1,00 equiv.) y carbonato de potasio (361 mg, 2,61 mmol, 1,50 equiv.) en CH3CN (20 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 70° C y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Esto dio como resultado 86,2 mg (11%) de 5-[[2-(2-clorofenil)piridin-3-il]metoxi]-2-metoxipiridin-4-carbaldehído; bis(ácido trifluoroacético) como un aceite marrón.
1HNMR(300MHz, DMSO-afe ) 5 10.06(s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.19(m, 1H), 8.05(s, 1H), 7.56(m, 2H), 7.41(m, 3H), 6.92(s, 1H), 5.14(m, 2H), 3.81(s, 3H); MS (ESI) m/z 355 [M+H]+.
GBT878 Preparación de 2-[(1 -acetil-5-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)metoxi]-6-hidroxibenzaldehído
Figure imgf000045_0001
Paso 1: A una solución de clorhidrato de (5-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metanol (90 mg, 0,38 mmol) en DCM (2 ml) a 0° C se le añadió Et3N (0,11 ml, 0,76 mmol) y una solución de Ac2O (0,04 ml, 0,38 mmol) en DCM (0,4 ml), después de agitar durante 15 min, se diluyó con NH4G saturado y EtOAc, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO3 saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para dar 1-(4-(hidroximetil)-5-fenil-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)etan-1 -ona como producto bruto (95 mg).
Figure imgf000045_0002
Paso 2: A una solución de 1-(4-(hidroximetil)-3-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona ( 86 mg, 0,37 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió SOCl2 (0,67 ml, 9,25 mmol). Después de agitar a TA durante 15 min, la mezcla se concentró y se diluyó con NaHCO3 saturado y EtOAc, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar aceite bruto, que se purificó por columna (Hexanos/EtOAc = 100:0 a 25:75) para dar 1-(4-(clorometil)-5-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (35 mg).
Figure imgf000045_0003
Paso 3: A una suspensión de K2CO3 (40 mg, 0,28 mmol) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (40 mg, 0,28 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió una solución de 1-(4-(clorometil) -5-fenil-3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il) etan-1-ona (35 mg, 0,14 mmol) en DMF (1 ml), la mezcla se calentó a 50° C durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc se combinaron, se lavaron con NaHCO3 saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un aceite bruto, que se purificó por columna (DCM/MeOH = 90:10) para dar 2-((1-acetil-5-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído (17 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, NMR muestra que existe rotámero, solo se informó un conjunto de señal) □ (ppm) 11.93 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8 .8 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8 .8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI) m/z 352.5 [M+H]+.
GBT881 Preparación de 2-[(1 -acetil-4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-5-il)metoxi]-6-hidroxibenzaldehído
Figure imgf000046_0001
Paso 1: A una solución de 4-oxopiperidina-1,3-dicarboxilato de 3-metil 1 -terc-butilo (2,50 g, 9,72 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió DIPEA (2,03 ml, 11,66 mmol) y Tf2Ü (1,80 ml, 10,69 mmol) a -78° C, y luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 2 h, la solución se diluyó con DCM y la capa orgánica se lavó con NaHCÜ3 saturado, se secó y se concentró para dar 3-metil4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato de 1 -terc-butilo como producto bruto (4,4 g).
Figure imgf000046_0002
Paso 2: A una solución de 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridin-1,3(2H)-dicarboxilato de 3-metil 1-terc-butilo (1,95 g, 5 mmol) y ácido fenilborónico (1,22 g, 10 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió Pd(dppf)Cl2 y una solución de Na2CÜ3 (3,18 g, 30 mmol) en agua (6 ml), después de desgasificar con N2 durante 5 min, la reacción se calentó a 100° C durante 15 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por columna (Hexanos/EtOAc = 3:1) para dar 4-fenil-5,6-dihidropiridin-1,3(2H)-dicarboxilato de 3-metil 1 -terc-butilo (740 mg).
Figure imgf000046_0003
Paso 3: A una solución de 4-fenil-5,6-dihidropiridin-1,3(2H)-dicarboxilato de 3-metil 1 -terc-butilo (740 mg, 2,33 mmol) en THF (7,2 ml) se le añadió LiAlH41 M en THF (2,80 ml, 2,80 mmol) a -20° C gota a gota, después de agitar a -20° C durante 30 min, se inactivó con NH4Cl saturado, la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar un producto bruto, que se purificó por columna (Hexanos/EtOAc = 60:40) para dar 5-(hidroximetil)-4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tercbutilo (512 mg).
Figure imgf000046_0004
Paso 4: A 3-(hidroximetil)-4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (510 mg, 1,76 mmol) se le añadió HCl 4 N en dioxano (3 ml), después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró para dar (4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)metanol como sal de HCl.
Figure imgf000047_0001
Paso 5: A una solución de clorhidrato de (4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)metanol (1,10 mg, 0,49 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió DIPEA (0,17 ml, 0,98 mmol).) y Ac2O (0,05 g, 0,49 mmol), 15 min después, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron, el aceite bruto resultante se purificó por columna (EtOAc seguido de DCM/MeOH = 9:1) para dar 1-(5-(hidroximetil)-4-fenil-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)etan-1 -ona (88 mg).
Figure imgf000047_0002
Paso 6: A una solución de 1-(3-(hidroximetil)-4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona (88 mg, 0,38 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió SOCh (0,67 ml, 9,50 mmol) a 0° C. Después de agitar a 0° C durante 15 min, la solución se concentró para eliminar el SOCl2, se secó a alto vacío para dar 1-(5-(clorometil)-4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona como producto bruto.
Figure imgf000047_0003
Paso 7: A una solución de 1-(3-(clorometil)-4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona (100 mg, 0,40 mmol) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (110 mg, 0,80 mmol) en DMF (2,5 ml) se le añadió K2CO3 (170 mg, 1,20 mmol), después de calentar a 50 grados durante 2 h, la reacción se diluyó con EtOAc, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc se combinaron, se lavaron con NaHCO3 saturado, salmuera, se secaron sobre Na3SO4 y se concentraron para dar un aceite bruto, que se purificó por HPLC preparativa (eluido con ACN/H2O) para dar 2-((1-acetil-4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído (26 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, NMR muestra que existen rotámeros, solo se informó un conjunto de señales) ó (ppm) 11.97 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H), 7.34 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI) m/z 352.3 [M+H]+.
GBT877*
Preparación de 2-((2-(1 -ciclopentil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído
Figure imgf000048_0001
A una mezcla de clorhidrato de 3-(cloromet¡l)-2-(1-c¡clopent¡l-1H-p¡razol-5-il)p¡r¡d¡na (44,7 mg, 0,15 mmol) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (83 mg, 0,6 mmol, 4 eq) y carbonato de potas¡o (41,5 mg, 0,3 mmol, 2 eq) se les añad¡ó 1 ml de DMF anhidro. La mezcla se calentó a 80° C durante 40 minutos. La reacción casi se realizó mediante LCMS. El solvente se eliminó a 50° C en un rotavapor. Se añadieron 3 ml de agua y 0,3 ml de ácido fórmico al residuo marrón resultante, la mezcla se sonicó para asegurarse de que todo el carbonato estaba neutralizado. Luego, los solventes se removieron a 45° C en un rotavapor. Se añadió DCM (4 x 1 ml) al residuo amarillo, la mezcla se sonicó y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto bruto como una película de color marrón claro amarillenta. Contiene el producto, 2,6-dihidroxibenzaldehído y algo de cloruro de partida, no se observó producto de bisalquilación. El residuo se recogió en 2 ml de DCM, se filtró y se cargó en una columna ZAP SiO2 de 4 g. Se purificó en el sistema Biotage Isolera One eluido con EtOAc al 5%-100% (el producto salió alrededor del 25% de EtOAc, 2° pico; el 1° pico es dihidroxibenzaldehído). El producto en forma de película amarilla se obtuvo después de eliminar los solventes, el residuo se volvió a disolver en 0,3 ml de CH3CN y a esto se le añadieron 0,5 ml de agua. Esta suspensión se congeló y se puso en un liofilizador durante el fin de semana. El producto se obtuvo como una película marrón clara (18,6 mg, rendimiento del 34%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) 5 11.94 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8,1.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.79 -4.67 (m, 1H), 2.18 - 1.95 (m, 4H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 2H); MS (ESI) m/z 364.3 [M+H]+.
GBT888 Preparación de 2-hidroxi-6-[[(2S)-1-fenilpirrolidin-2-il]metoxi]benzaldehído
Figure imgf000048_0002
Paso 1: A una solución de (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (1,52 g, 15 mmol) y Cul (190 mg, 1 mmol) en ¡PrOH (10 ml) se le añadió (CH2OH)2 (1,11 ml, 20 mmol), yodobenceno (2,04 g, 20 mmol) y K3PO4 (4,25 g, 20 mmol), después de desgasificar con N2, la mezcla se calentó a 88° C durante 15 h. Se añadieron agua y éter, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con éter. Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron y el aceite bruto resultante se purificó por columna (hexanos/EtOAc = 2:1) para dar (S)-(1-fenilpirrolidin-2-il)metanol (1,6 g).
Paso 2: A una solución de (S)-(1-fenilpirrolidin-2-il)metanol (45 mg, 0,23 mmol) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (60 mg, 0,46 mmol) en THF (1 ml) se le añadió PPh3 (0,12 g, 0,46 mmol), seguido de DlAD (90 mg, 0,46 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 min, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por columna (Hexanos/EtOAc = 9:1) para dar (S)-2-hidroxi-6-((1-fenilpirrolidin-2-il)metoxi)benzaldehído (14 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3 (ppm) 11.96 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.73 (m, 3H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.83 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.11 (m, 4H); MS (ESI) m/z 298.4
GBT892*
Preparación de 5-[[2-(3-clorofenil)piridin-3-il]metoxi]-2-metoxipiridin-4-carbaldehído
Figure imgf000049_0001
Paso 1: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de ácido (3-clorofenil)borónico (1,6 g, 10,23 mmol, 1,20 equiv), (2-cloropiridin-3-il)metanol (1 g, 6,97 mmol, 1,00 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (570 mg, 0,78 mmol, 0,10 equiv.) y bicarbonato de sodio (1,7 g, 20,24 mmol, 3,00 equiv.) en una mezcla de solventes de dioxano (10 ml) y agua (10 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a 70° C, y luego se diluyó con 20 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 2x20 ml de diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1: 5) como eluyente para producir 1,2 g (78%) de [2-(3-clorofenil)piridin-3-il]metanol como un sólido blanco.
Paso 2: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de [2-(3-clorofenil)piridin-3-il]metanol (600 mg, 2,73 mmol, 1,00 equiv) en cloruro de tionilo (10 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a reflujo. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 500 mg (77%) de 3-(clorometil)-2-(3-clorofenil)piridina como un sólido blanco.
Paso 3: en un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de 3-(clorometil)-2-(3-clorofenil)piridina (309 mg, 1,30 mmol, 1,00 equiv), 5-hidroxi-2-metoxipiridina-4-carbaldehído (200 mg, 1,31 mmol, 1,00 equiv.) y carbonato de potasio (361 mg, 2,61 mmol, 2,00 equiv.) en CH3CN (20 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 70° C y luego se concentró al vacío. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-010): Columna, Columna SunFire Prep C18 OBD, 5um, 19*150 mm; fase móvil, agua con TFA al 0,05% y MeCN (20,0% MeCN hasta 60,0% en 10 min, hasta 95,0% en 2 min, hasta 20,0% en 1 min); Detector, Waters2545 UvDector 254 y 220nm. Esto dio como resultado 71 mg (9%) de 5-[[2-(3-clorofenil)piridin-3-il]metoxi]-2-metoxipiridin-4-carbaldehído; bis(ácido trifluoroacético) como un sólido amarillo.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 5 10.07(s, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.20(m, 2H), 7.79(s, 1H), 7.60(m, 4H), 6.95(m, 1H), 5.21 (m, 2H), 3.85(s, 3H); MS (ESI) m/z 355 [M+H]+.
GBT893*
Preparación de 5-[[2-(4-clorofenil)piridin-3-il]metoxi]-2-metoxipiridin-4-carbaldehído
Figure imgf000050_0001
Paso 1: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de ácido (4-clorofenil)borónico (1,6 g, 10,23 mmol, 1,20 equiv), (2-cloropiridin-3-il)metanol (1 g, 6,97 mmol, 1,00 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (570 mg, 0,78 mmol, 0,10 equiv.) y bicarbonato de sodio (1,7 g, 20,24 mmol, 3,00 equiv.) en una mezcla de solventes de dioxano (10 ml) y agua (10 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 70° C, y luego se diluyó con 100 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 2x200 ml de diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:5) como eluyente para producir 1 g (65%) de [2-(4-clorofenil)piridin-3-il]metanol como un aceite amarillo claro.
Paso 2: En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una solución de [2-(4-clorofenil)piridin-3-il]metanol (1 g, 4.55 mmol, 1.00 equiv) en cloruro de tionilo (5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a reflujo. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1 g (92%) de 3-(clorometil)-2-(4-clorofenil)piridina como un sólido blanco.
Paso 3: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de 3-(clorometil)-2-(4-clorofenil)piridina (309 mg, 1,30 mmol, 1,00 equiv), 5-hidroxi-2-metoxipiridina-4-carbaldehído (200 mg, 1,31 mmol, 1,00 equiv.) y carbonato de potasio (361 mg, 2,61 mmol, 2,00 equiv.) en CH3CN (20 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 70° C y luego se concentró al vacío. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-010): Columna, Columna SunFire Prep C18 OBD, 5um, 19*150 mm; fase móvil, agua con 0,05% de TFA y MeCN (20,0% McCN hasta 60,0% en 10 min, hasta 95,0% en 2 min, hasta 20,0% en 1 min); Detector, Waters2545 UvDector 254 y 220nm. Esto dio como resultado 148,2 mg (20%) de 5-[[2-(4-clorofenil)piridin-3-il]metoxi]-2-mtoxipiridin-4-carbaldehído; bis(ácido trifluoroacético) como un sólido amarillo.
1HNMR (300MHz, DMSO-cfe ) 5 10.05(s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.16(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.50(m, 3H), 5.32(s, 2H), 3.81 (s, 3H); MS (ESI) m/z 355 [M+H]+,
GBT903
Figure imgf000050_0002
benzaldehído
GBT903 - Preparación de (R)-2-hidrazi-6-((1-fenilpirrolidin-2-il)metoxi)benzaidehído. El compuesto se preparó a partir de (R)-pirrolidin-2-ilmetanol y yodobenceno de acuerdo con el Esquema 8 , pasos de reacción 3 y 4.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 511.96 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.37 (td, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 6.77-6.64 (m, 3H), 6.53 (dt, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.33 (dd, J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.25-4.12 (m, 2H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.53 (dt, J = 8.8,4.4 Hz, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 2.11 (dqt, J = 13.0, 6.4, 2.8 Hz. 4H). MS (M+H)+ encontrada para C18H19NO3 : 298.2.
GBT904*
Figure imgf000051_0001
GBT904 - Preparación de 2-hidroxi-6-((2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído. El compuesto se preparó a partir de (2-cloropiridin-3-il)metanol y 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-IH-pirazol de acuerdo con el esquema 9, pasos de reacción 1, 2 y 4. En el paso 4, se usó 2-hidroxi-6-(metoximetoxi)benzaldehído; el grupo protector de éter MOM se desprendió después de la reacción para dar el producto final. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 11.94 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0,4.0Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (dt, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). MS (M+H) encontrada para C17H15N3O3: 310.3.
GBT907 y GBT908*
Figure imgf000051_0002
2-hidrox¡-6-((1-(2-metox¡fen¡l)p¡per¡din-3-(S)-2-hidroxi-6-((1 -(2-metoxifenil)pirrolidin-2- il)oxi)benzaldehído
il)metoxi)benzaldehído
GBT907 y GBT908 - preparación de (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-metoxifenil)pirrolidin-2-il)metoxi)benzaldehído (GBT907) y 2-hidroxi-6-((1-(2)-metoxifenil)piperidin-3-il)oxi)benzaldehído (GBT908). La reacción de (S)-pirrolidin-2-ilmetanol con 2-yodoanisol, y la posterior reacción de Mitsunobu, de acuerdo con el esquema 8, dio una mezcla de GBT907 y GBT908 en una proporción de 3:2, que se separaron mediante HPLC preparativa de fase inversa.
GBT907- (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-metoxifenil)pirrolidin-2-il)metoxi)benzaldehído 1H MMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 11.96 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 10.37 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.87 (m, 3H), 6.84 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.52 (ddt, J = 13.7, 8.4, 0.7 Hz, 2H), 4.66 (tt, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.29 (dt, J = 9.9, 4.3 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 11.3, 8.3 Hz, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 12.4, 4.9 Hz, 1H), 2.00 (dp, J = 13.0, 4.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.72 (dddd, J = 13.0, 10.7,9.0,4.3 Hz, 1H). MS (M+H)+ encontrada para C19H21NO4 : 328.3).
GBT908 - 2-hidroxi-6-((1-(2-metoxifenil)piperidin-3-il)oxi)benzaldehído (40 mg, 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 511.91 (s, 1H), 10.09 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 4H), 6.46 (dt, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 4.49 (tt, J = 7.2, 4.7 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (ddd, J = 9.1,7.3, 6.3 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.09-1.86 (m, 3H), MS (M+H)+ encontrada para C19H21NO4 : 328.3).
GBT912*
Figure imgf000052_0001
GBT912 - 2-(((3S,4R)-1-acet¡l-4-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)metox¡)-6-h¡drox¡benzaldehído. El compuesto se preparó a partir de -(2,5-difluorofenil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona y 2,6-dihidroxibenzaldehído (INT-7) usando el método general A (condiciones de Mitsunobu) 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 511.90 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.01 (m, 3H), 6.53 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.02 (m, 4H), 3.55 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.11 (s, 3H). MS (M+H)+ encontrada para C20H19F2NO4 : 376.3.
Preparación de -(2,5-difluorofenil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)etan-1 -ona
Figure imgf000052_0002
A una solución de clorhidrato de ((3S,4R)-4-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-3-il)metanol (200 mg, 0,8 mmol) en DCM (2 ml) a 0° C se le añadió DIPEA (0,3 ml, 1,68 mmol) y Ac2O (90 mg, 0,84 mmol), después de agitar durante 30 min, la solución se diluyó con DCM, la capa orgánica se lavó con una solución NaHCO3 saturado, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 1-((3R,4S)-3-(2,5-difluorofenil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona como producto bruto (175 mg).
GBT913 y GBT914*
Figure imgf000052_0003
GBT913 y GBT914: preparac¡ón de (S)-2-h¡drox¡-6-((1-(3-metox¡fen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)benzaldehído (GBT913) y 2-h¡drox¡-6-((1-(3)-metox¡fen¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)ox¡)benzaldehído (GBT914). La reacción de (S)-pirrolidin-2-ilmetanol con 3-yodoanisol, y la posterior reacción de Mitsunobu, de acuerdo con el esquema 8, dio una mezcla de GBT913 y GBT914 en una proporción de 5:4, que se separaron mediante HPLC preparativa de fase inversa.
GBT913 - (S)-2-hidroxi-6-((1-(3-metoxifenil)pirrolidin-2-il)metoxi)benzaldehído 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 511.95 (s, 1H), 10.37 (t, J = 0.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (dq, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 6.36 - 6.24 (m, 3H), 6.23 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.23 -4.12 (m, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.50 (ddd, J = 9.0, 5.6, 3.5 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.17 -1.98 (m, 4H). MS (M+H)+ encontrada para C19H21NO4 : 328.3 GBT914 - 2-hidroxi-6-((1-(3-metoxifenil)piperidin-3-il)oxi)benzaldehído 1H Nm R (400 MHz, Cloroformo-d) 5 11.94 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 10.25 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.51 (dt, J = 8.5, 0.7 Hz, 2H), 6.48 - 6.37 (m, 3H), 4.58 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 12.4, 7.6 Hz, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.14(s, 1H),2.02- 1.92 (m, 1H), 1.86 -1.74 (m, 1H). MS (M+H)+ encontrada para C19H21NO4 : 328.4).
GBT916*
Figure imgf000053_0001
GBT916 - 2-hidroxi-6-((2-(2-metoxifenil)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído. El compuesto se preparó a partir de (2-cloropiridin-3-il)metanol y ácido (2-metoxifenil)borónico de acuerdo con el esquema 9, pasos de reacción 1, 2 y 4. En el paso 4, alquilación con 2,6-dihidroxibenzaldehído, se obtuvo el producto de la sal de TFA después de la purificación por HPLC. 1HNMR (300MHz, DMSO, ppm): 11.71 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.13 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.47 (m, 1H) 6.38 (m, d, J=8.4Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.73 (s, 3H); MS (ES, miz): 336 [M+1]+.
GBT917*
Figure imgf000053_0002
GBT917 - 2-hidroxi-6-((2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-3-il)metoxi)benzaldehído. El compuesto se preparó a partir de (2-doropiridin-3-N)metanol y ácido (2-metoxipindin-3-il)borónico de acuerdo con el esquema 9, pasos de reacción 1,2 y 4. En el paso 4, alquilación con 2,6- dihidroxibenzaldehído, se obtuvo el producto de la sal de TFA después de la purificación por HPLC.
1H NMR (300MHz, CDCl3, ppm): 11.91 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.71 (t, 1H), 8.69 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); MS (ES, miz): 337 [M+1]+
GBT930*
Figure imgf000053_0003
GBT930 - 2-((2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído. El compuesto se preparó mediante la reacción de Mitsunobu (esquema 9, paso 3) de (2-(1 -ciclobutil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (A) con 2,6-dihidroxibenzaldehído (INT3). El producto se obtuvo como un sólido de color amarillo pálido. 1HNMR (300MHz, CDCl3, ppm): 11.95 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 7.97 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.23 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.25 (m, 2H); (ES, miz): 350 [M+1]+
Figure imgf000054_0001
Preparación del producto intermedio A. Se preparó el producto intermedio A a partir de pirazol en tres pasos de acuerdo con el esquema siguiente.
Figure imgf000054_0002
Paso 1: En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó una solución de 1H-pirazol (10 g, 146,89 mmol, 1,00 equiv), Cs2CO3 (95,9 g, 294,33 mmol, 2,00 equiv) y bromociclobutano (29,7 g, 220,00 mmol, 1,50 equiv.) en CH3CN (150 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C y luego se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:400-1:200) como eluyente para producir 8 g (45%) de 1 -ciclobutil-1 H-pirazol como un líquido incoloro.
Paso 2: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución de 1 -ciclobutil-1 H-pirazol (6,5 g, 53,21 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (100 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de BuLi (2,5 M, 22,7 ml, 1,10 equiv.) con agitación a -30° C. La mezcla se agitó durante 30 min a la misma temperatura. A esto se le añadió gota a gota 4,4,5,5-tetrametil-2 (propan-2-iloxi)-1,3,2-dioxaborolano (14,9 g, 80,08 mmol, 1,50 equiv.) con agitación a -78° C. La solución resultante se agitó durante 3 h a -78°C y luego se inactivó mediante la adición de 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 200 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:200-1:30) como eluyente para proporcionar 6,2 g (47%) de 1-ciclobutil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como un aceite incoloro.
Paso 3: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 1-ciclobutil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (791 mg, 3,19 mmol, 2.00 equiv), (2-bromopiridin-3-il)metanol (500 mg, 2.66 mmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (217 mg, 0,30 mmol, 0,10 equiv) y carbonato de sodio (670 mg, 6.32 mmol, 3,00 equiv.) en una mezcla de solventes de dioxano (10 ml) y agua (10 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80° C. La solución resultante se extrajo con 3x20 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3-1:1) como eluyente para proporcionar 200 mg (33%) de [2-(1 -ciclobutil-1 H-pirazol-5-ilo)piridin-3-il]metanol como un aceite amarillo.
GBT934*
Figure imgf000054_0003
GBT934 - 2-((2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído El compuesto se preparó a partir de (2-cloropiridin-3-il)metanol y ácido ((2- etoxipiridin-3-il)borónico de acuerdo con el esquema 9, pasos de la reacción 1, 2 y 4. En el paso 4, la alquilación con 2,6-dihidroxibenzaldehído (INT3), se obtuvo la sal de TFA del producto como un sólido blanco después de purificación por HPLC. 1H NMR (400MHz, CDCl3 , ppm): 11.91 (br s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.97 (brs, 1H), 8.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.46 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES, m/z:) 351.1 [M+1]+
GBT948*
Figure imgf000055_0001
GBT948 - 3-cloro-2-h¡drox¡-6-((2-(1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benzaldehído. El compuesto se preparó usando el paso de reacción general 4 del esquema 9, mediante O-alquilación de 3-cloro-6-hidroxi-2-(metoximetoxi)benzaldehído (B) con 3-(clorometil)-2-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridina (A) y posterior desprotección del éter MOM mediante tratamiento con HCl acuoso 6 N en Th F. 1H NMR (400MHz, CDCh , ppm): 12.49(s, 1H), 10.34(s, 1H), 8.80(dd, J=3.6Hz, 1H), 8.00(dd, J=5.7Hz, 1H), 7.63(d, J=1.2Hz, 1H),7.47(m, 2H), 6.36 (m, 2H) ,5.11 (d, J=10.8Hz, 2H), 4.70(m, 1H), 4.61(m, 1H), 1.53(d, J=4.5Hz, 6H); MS (ES, m/z): 372[M+1]-
Figure imgf000055_0002
El producto intermedio B de fenol aldehido protegido con MOM se preparó de acuerdo con el siguiente esquema sintético:
Figure imgf000055_0003
Paso 1: En un matraz de fondo redondo de 2000 ml, se colocó una solución de 4-clorobenceno-1,3-diol (50,0 g, 345,89 mmol, 1,00 equiv) y carbonato de potasio (95 g, 687,36 mmol, 2,00 equiv) en acetona (1000 ml). A esto le siguió la adición de MOMBr (40 g, 320,10 mmol, 0,90 equiv.) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante 60 h a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10-1:2) como eluyente para proporcionar 49 g (75%) de 4-cloro-3-(metoximetoxi)fenol como un aceite incoloro.
Paso 2: En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se colocó una solución de 4-cloro-3-(metoximetoxi)fenol (49,0 g, 259,80 mmol, 1,00 equiv.) y carbonato de potasio (57,4 g, 415,31 mmol, 1,60 equiv.) en acetona (500 ml). A esto le siguió la adición de BnBr (55 g, 321,58 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación durante 40 min. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:99-1:10-1:2) como eluyente para proporcionar 40,0 g (55%) de 4-(benciloxi)-1-cloro-2-(metoximetoxi)benceno como aceite incoloro.
Paso 3: En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml, se colocó una solución de bis(propan-2-il)amina (29,7 g, 293,51 mmol, 5,00 equiv.) en tetrahidrofurano (70 ml). A esto le siguió la adición de BuLi (100 ml, 3,00 equiv.) gota a gota con agitación a -78° C. La mezcla se agitó durante 10 min a -78° C, luego se agitó durante 10 min a 0° C. A esto se le añadió una solución de 4-(benciloxi)-1-cloro-2-(metoximetoxi)benceno (23,3 g, 83,59 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (70 ml) gota a gota con agitación a -78° C. La mezcla se agitó durante 1 h a -40° C. A la mezcla se le añadió N,N-dimetilformamida (18,3 g, 250,38 mmol, 3,00 equiv.) gota a gota con agitación a -78° C. La solución resultante se agitó durante 30 min a -78° C. Luego, la reacción se inactivó mediante la adición de 50 ml de NH4CI (ac.). La solución resultante se diluyó con 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyente. Esto dio como resultado 8,8 g (34%) de 6-(benciloxi)-3-cloro-2-(metoximetoxi)benzaldehído como un sólido amarillo.
Paso 4: En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó una solución de 6-(benciloxi)-3-cloro-2-(metoximetoxi)benzaldehído (8,8 g, 28,69 mmol, 1,00 equiv.) en acetato de etilo (100 ml).). Se añadió Rh/C (1,0 g) a la reacción. La solución resultante se agitó durante 20 h a temperatura ambiente bajo 1 atm de hidrógeno gaseoso. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente. Esto dio como resultado 5,2 g (84%) de 3-cloro-6-hidroxi-2-(metoximetoxi)benzaldehído como un sólido de color amarillo claro.
GBT954*
Figure imgf000056_0001
GBT954 - 4-h¡drox¡-2-((2-(1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benzaldehído. El compuesto se preparó mediante la reacción de Mitsunobu (esquema 9, paso 3) de 2-hidroxi-4-(metoximetoxi)benzaldehído (A) con (2-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-ilo)metanol (B) y la posterior desprotección del éter MOM mediante tratamiento con HCl 6 N acuoso en THF de acuerdo con el esquema siguiente. 1H NMR (400MHz, DMSO, ppm): 10.70 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.22 (d, J=8Hz, 1H), 7.59 (m, 3H), 6.52 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 1.37 (m, 6H); (ES, m/z): 338 [M+1]+
Figure imgf000056_0005
Preparación del producto intermedio 2-hidroxi-4-(metoximetoxi)benzaldehído
OH O
1 lj MOMBr
-
Hcr
Figure imgf000056_0003
KjC03, acetona
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0004
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 2,4-dihidroxibenzaldehído (3 g, 21,72 mmol, 1,00 equiv), MOMBr (3,2 g, 25,60 mmol, 1,20 equiv) y carbonato de potasio (3,9 g, 28,22 mmol, 1,30 equiv.) en acetona (20 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 30 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x20 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50-1:30) como eluyente para proporcionar 2,6 g (66%) de 2-hidroxi-4-(metoximetoxi)benzaldehído en forma de un sólido blanco.
GBT967*
Figure imgf000057_0001
GBT967 - 2-((2',6'-dimetoxi-[2,3'-bipiridin]-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído. El compuesto se preparó a partir de (2-cloropiridin-3-il)metanol y 2,6-dimetoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina de acuerdo con el esquema 9, pasos de reacción 1,2 y 4. En el paso 4, alquilación con 2,6-dihidroxibenzaldehído, se obtuvo el producto de la sal de TFA como un sólido blanco después de purificación por HPLC. 1H NMR (400MHz, DMSO, ppm): 10.04 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.14 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.73 (d, J=8Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 6.50 (m, 3H), 5.16 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.86 (s, 1H); (ES, miz) :367 [M+1]+
Figure imgf000057_0002
GBT985*
3-(difluorometil)-1 -metil-5-((2-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-1 H-pirazol-4-carbaldehído.
Figure imgf000057_0003
Se disolvió 3-(difluorometil)-5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (100 mg, 0,568 mmol) en DMF (2,8 ml). Luego se añadieron clorhidrato de 3-(clorometil)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridina (0,195 g, 0,625 mmol) y carbonato de potasio (0,235 g, 1,7 mmol) y la mezcla se agitó en un bloque de calor a 60° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se enfrió y se añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml). Después de secar sobre sulfato de sodio y evaporar, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etiloihexanos al 5-50%) para dar 86 mg (36%) de 3-(difluorometil)-1 -metil-5-((2-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-1 H-pirazol-4-carbaldehído como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 9.97 (s, 1H), 8.75 (d, J = 3.64 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.31 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 1.69 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 4.66, 7.83 Hz, 1 H), 6.65 (t, J = 53.67 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 1.78 Hz, 1 H), 5.64 (s, 2H), 5.24 (q, J = 8.60 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H). MS (ESI) miz 416 [M+H]+.
GBT986*
Figure imgf000058_0001
GBT986 - 1-metil-5-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carbaldehído
Figure imgf000058_0002
Se disolvió 5-hidroxi-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (100 mg, 0,515 mmol) en DMF (2,5 ml).) Luego se añadieron clorhidrato de 3-(clorometil)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridina (0,177 g, 0,567 mmol) y carbonato de potasio (0,213 g, 1,545 mmol) y la mezcla se agitó en un bloque de calor a 60° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se enfrió y se añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml). Después de secar sobre sulfato de sodio y evaporar, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos al 5-50%) para dar 86 mg (36%) de 1 -metil-5-((2-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carbaldehído como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 69.87 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.33 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.73 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 1.74 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 4.64, 7.84 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 1.70 Hz, 1 H), 5.63 (s, 2H), 5.24 (q, J = 8.60 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H). MS (ESI) m/z 434 [M+H]+.
GBT1065*
Figure imgf000058_0003
GBT1065 - 4-fluoro-7-((2-(1-isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2,3-dibidro-1 H-inden-1-onabis(2,2,2-trifluoroacetato). El compuesto se preparó mediante la reacción de Mitsunobu de 4-fluoro-7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona con [2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il] metanol de acuerdo con el esquema 9, paso de reacción 3. Se obtuvo el producto de la sal de TFA en forma de un sólido blanco después de la purificación por HPLC. 1H NMR (300MHz, DMSO, ppm): 8.72 (m, 1H),8.23 (m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.51(d, J=1.8Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.58(d, J=1.8Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.63(m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.6Hz, 6H); MS (ES, m/z): 366[M+1]+
Figure imgf000059_0001
GBT1133*
Figure imgf000059_0002
GBT1133 - 2-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)metil)benzaldehído. El compuesto se preparó a partir de 2-(bromometil)benzonitrilo de etilo en 2 pasos de acuerdo con el esquema de reacción siguiente.
Figure imgf000059_0003
Paso 1: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 2-(bromometil)benzonitrilo (1,0 g, 5,10 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (40 ml). A esto le siguió la adición de DIBAL-H (5,5 ml, 1,10 equiv.) a 0° C. La solución resultante se agitó durante 3,5 h a 0° C. Luego, la reacción se inactivó mediante la adición de 10 ml de HBr al 5% a 0° C. La solución resultante se extrajo con 3x30 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente. Esto dio como resultado 500 mg (49%) de 2-(bromometil)benzaldehído en forma de aceite verde.
Paso 2: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de 2-(bromometil)benzaldehído (150 mg, 0,75 mmol, 1,00 equiv) en CH3CN (25 ml). Se añadieron 2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-ol (150 mg, 0,74 mmol, 1,00 equiv), carbonato de potasio (210 mg, 1,52 mmol, 2,00 equiv), y KI (40 mg, 0,30 equiv.) a la reacción. La solución resultante se calentó a reflujo durante 6 h y luego se enfrió a TA. La solución resultante se diluyó con 20 ml de H2O, y luego se extrajo con 3x20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1x30 ml de salmuera y se concentraron al vacío. El producto bruto (200 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-010): Columna, Columna SunFire Prep C18 OBD, 5um, 19*150 mm; fase móvil, agua con TFA al 0,05% y MeCN (38,0% MeCN hasta 55,0% en 8 min); Detector, nm. Esto proporcionó 98,6 mg (41%) de 2-[([2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il]oxi)metil]benzaldehído como un sólido amarillo claro; 1H NMR (300MHz, CDCh , ppm): 10.01 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 7.88(m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.61-7.79(m, 6H), 6.61 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.69-4.78 (m, 1H), 1.46(d, J=6.6Hz. 6H); (ES, miz): 322 [M+1]+
GBT1197*
Figure imgf000060_0001
GBT1197 - 2-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído. El compuesto se preparó mediante O-alquilación de 2-hidroxibenzaldehído con 3-(clorometil)-2-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridina (INT-4). Se obtuvo el producto de la sal de TFA como un sólido blanco después de la purificación por HPLC. 1H NMR (300MHz, CDCl3, ppm): 10.49(s, 1H), 8.78(m, 1H), 8.16(m, 1H), 7.88(m, 1H), 7.69(d, J=6.0Hz, 1H), 7.54(m, 2H), 7.13(m, 1H), 6.90(d, J=8.4Hz, 1H), 6.41 (d, J=1.8Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.62 (m, 1H); (ES, miz): 322[M+1]+
GBT1252*
Figure imgf000060_0002
GBT1252 - 2-((6-bromo-2-(1-isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído. El compuesto se preparó mediante la reacción de Mitsunobu de (6-bromo-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (producto intermedio A) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (INT-3) de acuerdo con el esquema 9, paso de reacción 3. Se obtuvo el producto como un sólido blanco después de la purificación en columna ultrarrápida. 1HNMR (300MHz, DMSO, ppm): 11.70 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 8.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.65-4.55 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H); (ES, miz:) 418.1 [M+1]+
Figure imgf000060_0003
Preparación del producto intermedio A . El producto intermedio A se preparó a partir del ácido 2,6-dicloropiridin-3-carboxílico en cinco pasos de acuerdo con el esquema sintético siguiente.
Paso 3
Figure imgf000061_0001
Paso 1: En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó una solución de ácido 2,6-dicloropiridin-3-carboxílico (25 g, 130,21 mmol, 1,00 equiv) en metanol (350 ml). A esto le siguió la adición de t-BuOK (43,8 g, 390,34 mmol, 3,00 equiv.), en porciones a 0° C. La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla resultante se concentró al vacío y luego se diluyó con 400 ml de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a 1 con cloruro de hidrógeno ac. Los sólidos se recogieron por filtración. El sólido se secó en un horno a presión reducida. Esto proporcionó 20,5 g (84%) de ácido 2-cloro-6-metoxipiridin-3-carboxílico como un sólido blanco.
Paso 2: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de ácido 2-cloro-6-metoxipiridin-3-carboxílico (11,3 g, 60,24 mmol, 1,00 equiv) en metanol (50 ml). Esto fue seguido por la adición de SOCl2 (26 ml, 5,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0° C. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y durante 2 h más a reflujo. La solución resultante se diluyó con 100 ml de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a 10 con carbonato de sodio ac. La solución resultante se extrajo con 3 x 80 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1 x 150 ml de agua y 1 x 100 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para proporcionar 7,8 g (64%) de 2-cloro-6-metoxipiridin-3-carboxilato de metilo como un sólido blanco.
Paso 3: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-cloro-6-metoxipiridin-3-carboxilato de metilo (3,29 g, 16,32 mmol, 1,00 equiv), 1-(propan-2-il)-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (4,63 g, 19,61 mmol, 1,20 equiv), tolueno (45 ml), etanol (15 ml), carbonato de sodio (2 M en H2O) (15 ml). Esto fue seguido por la adición de Pd(dppf)(DCM)Cl2 (665 mg, 0,05 equiv.). La solución resultante se agitó durante 20 h a 90° C. Luego, la reacción se inactivó mediante la adición de 20 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 2 x 50 ml de agua y 1 x 50 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:25-1:15) como eluyente para proporcionar 3,83 g (85%) de 6-metoxi-2-[1 -(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-il]piridin-3-carboxilato de metilo como un aceite amarillo claro.
Paso 4: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó 6-metoxi-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-carboxilato de metilo (3,6 g, 13,08 mmol, 1,00 equiv.), C6H6 (60 ml), H3 PO4 (85%) (150 mg, 1,53 mmol, 0,10 equiv.), PyHBr (208 mg, 1,30 mmol, 0,10 equiv.), PoBr3 (11,5 g, 40,11 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se calentó a reflujo durante 40 h. La mezcla de la reacción se enfrió a 0° C con un baño de hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a 10 con carbonato de potasio sat. La solución resultante se extrajo con 3x80 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x50 ml de agua y 1x50 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10-1:8) como eluyente. Esto proporcionó 2,62 g (62%) de 6-bromo-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-carboxilato de metilo como un aceite amarillo.
Paso 5: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 6-bromo-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-carboxilato de metilo (2,62 g, 8,08 mmol, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (30 ml). A esto le siguió la adición de LiBH4 (350 mg, 16,07 mmol, 2,00 equiv.) a 0° C. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C y durante 1 hora más a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se enfrió a 0° C con un baño de hielo. Luego, la reacción se inactivó mediante la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x60 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x50 ml de agua y 1x50 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:8-1:5) como eluyente para proporcionar 1,97 g (82%) de [6-bromo-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il]metanol como un sólido amarillo claro.
GBT933*
Figure imgf000062_0001
GBT933 - 4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡-6-((2-(1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-il)p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benzaldehído
Paso 1: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución de 3,5-dimetoxianilina (1) (4,6 g, 30,03 mmol, 1,00 equiv.) y carbonato de potasio (14,6 g, 105,64 mmol, 4,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (80 ml). A esto le siguió la adición de SO 2 (OMe) 2 (8,4 g, 66,67 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0° C. La mezcla se agitó durante 2 h a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2x80 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1x50 ml de agua y 1x50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE:EA (30:1-10:1) como eluyente para proporcionar 2,8 g (51%) de 3,5-dimetoxi-N,N-dimetilanilina (2) como un sólido blanco.
Paso 2: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de 3,5-dimetoxi-N,N-dimetilanilina (2) (2,4 g, 13,24 mmol, 1,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (25 ml). A esto le siguió la adición de POCl3 (2,57 g, 16,76 mmol, 1,30 equiv.) gota a gota con agitación a 0° C. La solución resultante se agitó durante 15 min a 0° C y luego se inactivó mediante la adición de 100 ml de hidróxido de sodio (ac.). El valor de pH de la solución se ajustó a 12 con hidróxido de sodio (ac). La solución resultante se extrajo con 3x60 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1x60 ml de agua y 1x60 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1-1:0) como eluyente para proporcionar 2,08 g (75%) de 4-(dimetilamino)-2,6-dimetoxibenzaldehído (3) como un sólido blanco.
Paso 3: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de 4-(dimetilamino)-2,6-dimetoxibenzaldehído (3) (630 mg, 3,01 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (25 ml). Se añadió a la reacción AlCl3 (6 g, 45,11 mmol, 12,50 equiv.). La solución resultante se calentó a reflujo durante 24 h. El valor de pH de la solución se ajustó a 8-9 con bicarbonato de sodio (ac). La solución resultante se extrajo con 3 x 80 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1x60 ml de agua y 1x60 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) como eluyente para proporcionar 383 mg (70%) de 4-(dimetilamino)-2,6-dihidroxibenzaldehído (4) como un sólido amarillo claro.
Paso 4: En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una solución de [2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il]metanol (5) (132 mg, 0,61 mmol, 1,00 equiv.), 4-(dimetilamino)-2,6-dihidroxibenzaldehído (4) (110 mg, 0,61 mmol, 1,00 equiv.), PPh3 (207,3 mg, 0,79 mmol, 1,30 equiv.) en tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió DIAD (160 mg, 0,79 mmol, 1,30 equiv.) a la reacción gota a gota a 0° C. La solución resultante se agitó durante 10 min a 0° C y durante 2 h más a temperatura ambiente. Luego, la reacción se inactivó con 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x40 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3x20 ml de agua y 1x20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-010): Columna, Columna SunFire Prep C18 OBD, 5um, 19*150 mm; fase móvil, agua con TFA al 0,05% y MeCN (30,0% MeCN hasta 60,0% en 10 min, hasta 95,0% en 4 min, hasta 30,0% en 2 min); Detector, Waters2545 UvDector 254 y 220nm. Esto dio como resultado 60 mg (26%) de 4-(dimetilamino)-2-hidroxi-6-([2-[1 -(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-il]piridin-3-ilo]metoxi)benzaldehído (GBT933) como un sólido amarillo claro.
1HNMR (400MHz, CDCl3 , ppm): 12.45 (b rs, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.58-4.51 (m, 1H), 2.96 (s, 6H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H); MS (ES, m/z:) 381.2 [M-2CFaCOOH+1]+
GBT953*
Figure imgf000063_0001
GBT953 -(S)-2-h¡drox¡-6-((2-(1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benzaldehído
Paso 1: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución de 3-hidroxibenzoato de metilo (3 g, 19,72 mmol, 1,00 equiv.) en ácido trifluoroacético (100 ml). A la reacción se le añadió urotropina (5,5 g, 39,29 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyente para proporcionar 0,5 g (14%) de 2-formil-3-hidroxibenzoato de metilo como un sólido amarillo.
Paso 2: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 2-formil-3-hidroxibenzoato de metilo (400 mg, 2,22 mmol, 1,00 equiv) en CH3CN (30 ml). A la reacción se le añadieron 3-(clorometil)-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridina (523 mg, 2,22 mmol, 1,00 equiv.), carbonato de potasio (927 mg, 6,71 mmol. 3,00 equiv.) y KI (40 mg, 0,24 mmol, 0,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 60° C y luego se diluyó con 200 ml de EA. La mezcla resultante se lavó con 2x100 ml de salmuera y luego se concentró al vacío. Esto proporcionó 500 mg (59%) de 2-formil-3-([2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il]metoxi)benzoato de metilo como un aceite amarillo.
Paso 3: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 2-formil-3-([2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il]metoxi)benzoato de metilo (100 mg, 0,26 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (10 ml). A esto le siguió la adición de una solución de hidróxido de sodio (22 mg, 0,55 mmol, 2,00 equiv.) en agua (3 ml) gota a gota con agitación a 0° C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 6 con cloruro de hidrógeno (3 mol/l). La solución resultante se extrajo con 2x100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El producto bruto (100 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-010): Columna, Columna SunFire Prep C18 OBD, 5um, 19*150 mm; fase móvil, agua con TFA al 0,05% y MeCN (30% MeCN hasta 60% en 10 min, hasta 95% en 3 min, hasta 30% en 2 min); Detector, Waters2545 UvDector 254 y 220nm. Esto dio como resultado 30 mg (19%) de ácido 2-formil-3-([2-[1-(prapan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il]metoxi)benzoico; bis (ácido trifluoroacético) como un sólido blanco. 1Hn Mr (300MHz, DMSO, ppm): 8.75(dd, J=4.8Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.59(m,3H), 7.40(d, J=7.8Hz, 1H), 7.33(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.66((d, J=7.8Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.18 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 1.35(m, 6H); MS (ES, m/z):366 [M+1]+
GBT963*
Figure imgf000063_0002
GBT963 -(S)-2-h¡drox¡-6-((5-oxo-1-fen¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)benzaldehído
Paso 1: A una suspensión de (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (230 mg, 2 mmol) y yodobenceno (0,49 g, 2,4 mmol) en dioxano (4 ml) se le añadió CuI (0,08 g, 0,4 mmol), N,N-dimetiletilendiamina (0,05 ml, 0,4 mmol), K2CO3 (0,55 g, 4 mmol). Después de calentar a 100° C durante 24 h, la mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc, el material insoluble se filtró, el filtrado se concentró y se purificó por columna (Hexanos/EtOAc = 100:0 a 0:100) para dar (S)-5-(hidroximetil)-1 -fenilpirrolidin-2-ona (280 mg).
Paso 2: a una solución de (S)-5-(hidroximetil)-1 -fenilpirrolidin-2-ona (100 mg, 0,52 mmol) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (0,09 g, 0,65 mmol) en THF (5 ml) a 0° C se le añadió PPh3 (polímero compatible, 650 mg, 0,78 mmol) y DIAD (0,16 ml, 0,78 mmol). Después de agitar durante 1 h, se diluyó con AcCN, el material insoluble se filtró y el filtrado se concentró y purificó por HPLC preparativa para dar (S)-2-hidroxi-6-((5-oxo-1-fenilpirrolidin-2-il)metoxi)benzaldehído (86 mg). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 11.91 (d, J = 0.4 Hz, 1h ), 9.93 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.50 -7.18 (m, 6H), 6.53 (dt, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 2.82-2.58 (m, 2H), 2.50 (ddt, J = 13.1, 9.9, 8.3 Hz, 1H), 2.16 (dddd, J = 13.6, 9.5, 5.1, 3.9 Hz, 1H). MS encontrada para C18H17NO4 : 312.3.
GBT998*
Figure imgf000064_0001
GBT998 -(S)-2-h¡drox¡-6-((5-oxo-1-fen¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)benzaldehído
Paso 1: A una suspensión de (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (230 mg, 2 mmol) y 1-yodo-2-metoxibenceno (0,56 g, 2,4 mmol) en dioxano (4 ml) se le añadió CuI (0,08 g, 0,4 mmol), N,N-dimetiletilendiamina (0,05 ml, 0,4 mmol), K3 PO4 (0,85 g, 4 mmol). Después de calentar a 100° C durante 24 h, la mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc, el material insoluble se filtró, el filtrado se concentró y se purificó por columna (Hexanos/EtOAc = 100:0 a 0:100) para dar (S)-5-(hidroximetil)-1-(2-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (110 mg).
Paso 2: A una solución de (S)-5-(hidroximetil)-1 -fenilpirrolidin-2-ona (115 mg, 0,54 mmol) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (0,10 g, 0,70 mmol) en THF (4 ml) a 0° C se le añadió PPh3 (polímero compatible, 675 mg, 0,81 mmol) y DIAD (0,16 ml, 0,81 mmol). Después de agitar durante 1 h, se diluyó con AcCN, el material insoluble se filtró y el filtrado se concentró y purificó por columna (EtOAc al 100%) para dar (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)benzaldehído (53 mg). 1H Nm R (400 MHz, Cloroformo-d) 511.92 (s, 1H), 9.68 (t, J = 0.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.50 (dq, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 6.25 - 6.18 (m, 1H), 4.55 (dtd, J = 9.0, 5.1,4.0 Hz, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.48 (dddd, J = 13.0, 9.6, 8.4, 7.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H). MS encontrada para C19H19NO5 : 342.3.
GBT1004*
Figure imgf000064_0002
5 (X = Boc) —h' ' i TFA/ GBT10Q4 — ! DCM
(X ~H ) Paso 4
GBT1004 - 2-amino-4-((2-(1-isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)nicotinaldehído
Paso 1: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución de 4-cloropiridin-2-amina (10 g, 77,78 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (150 ml). A esto le siguió la adición de LiHMDS (1 M) (156 ml) gota a gota con agitación a 0° C. La mezcla se agitó durante 20 min a 0° C. A esto se le añadió Boc2O (17,02 g, 77,98 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0° C. Luego, la reacción se inactivó mediante la adición de 100 ml de NH4CL La solución resultante se extrajo con 2x200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x150 ml de salmuera. La mezcla resultante se concentró al vacío, se lavó con 2x20 ml de EA/hexano (3:7). Esto dio como resultado 12,5 g (70%) de N-(4-clorop¡rid¡n-2-¡l)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco.
Paso 2: En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml, se colocó una solución de N-(4-cloropiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (2 g, 8,75 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (50 ml). A esto le siguió la adición de BuLi (2,5 M) (7,0 ml, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a -78° C en 20 min. La mezcla se agitó durante 0,5 h a -78° C. A esto se le añadió gota a gota N,N-dimctilformamida (2,0 ml, 3,00 equiv.) con agitación a -78° C en 5 min. La solución resultante se agitó durante 1 h a -78° C. Luego, la reacción se inacyivó mediante la adición de 3 ml de cloruro de hidrógeno (12 M). La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 1x40 ml de bicarbonato de sodio al 5% y 1x30 ml de salmuera. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con EA:PE (1:4). Esto dio como resultado 1,46 g (65%) de N-(4-cloro-3-formilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo como un sólido amarillo.
Paso 3: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de [2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il]metanol (500 mg, 2,30 mmol, 1,20 equiv.) en N,N-dimetilformamida (50 ml). A esto le siguió la adición de hidruro de sodio (190 mg, 7,92 mmol, 2,50 equiv.) a 0° C. La mezcla se agitó durante 20 min a 0° C. A esto se le añadió N-(4-cloro-3-formilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (500 mg, 1,95 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 8x20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 506 mg (59%) de N-[3-formil-4-([2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il]metoxi)piridin-2-il]carbamato de terc-butilo como un aceite amarillo.
Paso 4: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de ácido trifluoroacético (10 ml) en diclorometano (60 ml), N-[3-formil-4-([2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il]metoxi)piridin-2-il]carbamato de terc-butilo (500 mg, 1,14 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto (500 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-010): Columna, SunFire Prep C18 OBD Columna, 5um, 19*150 mm; fase móvil, agua con 0,05% de TFA y MeCN (5,0% de MeCN hasta 26,0% en 10 min, hasta 95,0% en 2 min, hasta 5,0% en 2 min); Detector, Waters2545 UvDector 254 y 220nm. Esto dio como resultado 122,9 mg (32%) de 2-amino-4-([2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il]metoxi)piridina-3-carbaldehído en forma de sólido amarillo.
1HNMR (300MHz, DMSO, ppm): 10.12(s, 1H), 8.79(m, 1H), 8.24(m, 2H), 7.59(m, 2H), 6.76(d, J=5.1Hz, 1H), 6.55(d, J=1.2Hz, 1H), 5.43(m,2H), 4.67(m,1H) , 1.36(m, 6H); MS (ES, m/z): 338 [M+1-3CF3COOH]+
GBT1006*
Figure imgf000065_0001
5a (X m B oc t--; TFA/ GBT1006
( X = H ) Paso 4 GBT1006 - 4-((2-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-(metilamino)nicotinaldehído
Paso 1: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de N-(4-cloropiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (3,0 g, 13,12 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (50 ml). A esto le siguió la adición de hidruro de sodio (631 mg, 26,29 mmol, 1,20 equiv.) a 0° C. La mezcla se agitó durante 20 min a 0° C. A esto se le añadió yodometano (2,24 g, 15,78 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. Luego, la reacción se inactivó mediante la adición de 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 3,01 g (95%) de N-(4-cloropiridin-2-il)-N-metilcarbamato de terc-butilo como un aceite amarillo.
Paso 2: En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml, se colocó una solución de N-(4-cloropiridin-2-il)-N-metilcarbamato de terc-butilo (1,5 g, 6,18 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (50 ml). A esto le siguió la adición de BuLi (2,5 M) (3,0 ml, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a -78° C. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78° C. A esto se le añadió gota a gota N,N-dimetilformamida (1,5 ml, 3,00 equiv.) con agitación a -78° C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -78° C. Luego, la reacción se inactivó mediante la adición de 2,5 ml de cloruro de hidrógeno (12 M). La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 40 ml de EA. La mezcla resultante se lavó con 1 x 30 ml de bicarbonato de sodio al 5% y 1x20 ml de salmuera. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con EA:PE (1:4). Esto dio como resultado 0,97 g (92%) de 4-cloro-2-(metilamino)piridin-3-carbaldehído como un sólido amarillo.
Pasos 3 y 4: en un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de [2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il]metanol (1,15 g, 5,29 mmol, 1,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (40 ml). A esto le siguió la adición de hidruro de sodio (530 mg, 13,25 mmol, 2,50 equiv., 60%) a 0° C. La mezcla se agitó durante 15 min a 0° C. A esto se le añadió 4-cloro-2-(metilamino)piridin-3-carbaldehído (900 mg, 5,28 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego, la reacción se inactivó mediante la adición de 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 5x30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-020): columna, columna SunFire Prep C18 OBD, 5um, 19 x 100 mm; fase móvil, agua con 0,1% de TFA y MeCN (3,0% de MeCN hasta 20,0% en 5 min, hasta 95,0% en 2 min, hasta 3,0% en 1 min); Detector, waters2489254 y 220 nm. Esto dio como resultado 107,1 mg (6%) de 2-(metilamino)-4-([2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il]metoxi)piridina-3-carbaldehído como un sólido amarillo. 1HNMR (400MHz, DMSO, ppm): 8.72 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (m,1H), 7.52 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.26(d, J=4.2Hz, 1H), 6.15(d, J=3.3Hz, 1H), 5.43 (m,1H), 5.12 (m,1 H), 4.60 (m,1H), 2.87(d, J=3.3Hz, 1H), 1.46(d,J=5.1Hz, 1H), 1.35(d, J=5.1Hz, 1H); (ES, m/z):352.1 [M+1]+
GBT1007*
GBT1007 - 2-(4-(h¡drox¡met¡l)-1,3-d¡oxolan-2-¡l)-3-((2-(1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)fenol
Figure imgf000066_0001
Se disolvió 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído (0,4 g, 1,19 mmol) en una solución de propano-1,2,3-triol (5,8 ml, 79 mmol) y DMF (5 ml). Se añadieron resina Amberlyst 15 (80 mg) y tamices moleculares 3A (1 g) y la mezcla se agitó en un bloque de calor a 70° C durante 18 h. Después de enfriarse, la mezcla se filtró y se recogió en acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-90% de acetato de etilo/diclorometano) para dar 0,118 g (24%) de 2-(4-(hidroximetil)-1,3-dioxolan-2-il)-3-((2-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)fenol como un sólido blanquecino después de la liofilización del acetonitrilo/agua. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 58.74 - 8.67 (m, 1H), 8.53 (s, 0.6H), 8.18 - 8.12 (m, 0.4H), 7.97 (d, J = 7.90 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 6.42 - 6.36 (m, 1H), 6.31 - 6.23 (m, 1.6H), 5.95 - 5.89 (m, 0.4H), 4.98 (s, 2H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1.5H), 4.24 - 4.17 (m, 0.6H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.99 -3.92 (m, 0.6H), 3.73 - 3.65 (m, 0.6H), 3.56 (dd, J = 10.09, 20.18 Hz, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 6H). MS (ESI) m/z 412 [M+H]+.
GBT1090*
Figure imgf000066_0002
GBT1090 -(S)-2-((1-benc¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-6-h¡drox¡benzaldehído
Paso 1: A una solución de 5-oxopirrolidina-2-carboxilato de (S)-metilo (700 mg, 4,89 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió Cs2CO3 (1,97 g, 5,99 mmol) y BnBr (0,59 ml, 4,99 mmol). Después de calentar a 60° C durante 15 h, se diluyó con EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por columna (Hexanos/EtOAc = 40:60) para dar (S)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo (240 mg). A una solución de (S)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo (240 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) se le añadió LiBH4 (1 M en THF, 1 ml, 1 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la solución se inactivó con NH4Cl saturado, la capa acuosa se extrajo con EtOAc, la capa de EtOAc se combinó, se secó y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó por columna (EtOAc al 100%) para dar (S)-1-bencil-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (170 mg).
Paso 2: a una solución de (S)-1-bencil-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (170 mg, 0,83 mmol) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (0,15 g, 1,08 mmol) en THF (6 ml)) se le añadió PPh3 (soportado en polímero, 1,0 g, 1,25 mmol) y DIAD (0,24 ml, 1,25 mmol) a 0° C. Luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, se añadió AcCN para diluir la mezcla, se filtró el material insoluble, se concentró el filtrado y se purificó por HPLC preparativa para dar (S)-2-((1-bencil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído (95 mg). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 11.93 (t, J = 0.4 Hz, 1H), 10.17 (t, J = 0.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 5H), 6.54 (dt, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.92 (td, J = 7.8, 7.2, 3.6 Hz, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H). MS (M+H) encontrada para C19H19NO4 : 326.4.
GBT1093*
Figure imgf000067_0001
GBT1093 -(S)-2-h¡drox¡-6-((5-oxo-4-fen¡lmorfol¡n-3-¡l)metox¡)benzaldehído
Paso 1: A una solución de clorhidrato de (S)-bencil 2-amino-3-hidroxipropanoato (5 g, 21,58 mmol) en THF-agua (1/1, 80 ml) se le añadió K2CO3 (8,95 g, 64,74 mmol) y cloruro de cloroacetilo (2,92 ml, 36,69 mmol). Después de agitar durante 1 h, se diluyó con EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró para dar bencil(2-cloroacetil)-L-serinato (5 g).
Paso 2: Se añadió una solución de (S)-bencil 2-(2-cloroacetamido)-3-hidroxipropanoato (2,55 g, 9,39 mmol) en iPrOH (20 ml) a KOtBu (3,16 g, 28,17 mmol) en iPrOH (15 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se inactivó con HCl 6 N (10 ml) a 0° C, se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar isopropil (2-cloroacetil)-L-serinato como producto bruto.
Paso 3: A una solución de (S)-bencil 5-oxomorfolin-3-carboxilato en EtOH (7 ml) se le añadió NaBH4 (150 mg) a 0° C, después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se inactivó con NH4Cl (220 mg en 0,6 ml de agua), y el material insoluble se filtró, el filtrado se concentró y se purificó por columna (DCM/MeOH = 100:0 a 80:20) para dar (R)-5-(hidroximetil) morfolin-3-ona (100 mg).
Paso 4: A una suspensión de (R)-5-(hidroximetil) morfolin-3-ona (100 mg, 2 mmol) y 3-yodopiridina (0,57 g, 2,8 mmol) en dioxano (4 ml) se le añadió Cul (0,08 g, 0,4 mmol), N,N-dimetiletilendiamina (0,05 ml, 0,4 mmol), K3 PO4 (0,85 g, 4 mmol). Después de calentar a 100° C durante 24 h, la mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc, el material insoluble se filtró, el filtrado se concentró y se purificó por columna (Hexanos/EtOAc = 100:0 a 0:100) para dar (S)-5-(hidroximetil)-1-(piridin-3-il) pirrolidin-2-ona (55 mg).
Paso 5: a una solución de (S)-5-(hidroximetil)-1-(piridin-3-il)pirrolidin-2-ona (55 mg, 0,29 mmol) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (0,05 g, 0,38 mmol) en THF (2 ml) se le añadió PPh3 (polímero compatible, 367 mg, 0,44 mmol) y DIAD (0,09 ml, 0,44 mmol) a 0° C. Luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, se añadió AcCN para diluir la mezcla, se filtró el material insoluble, se concentró el filtrado y se purificó por HPLC preparativa para dar (S)-2-hidroxi-6-((5-oxo-4-fenilmorfolin-3-il)metoxi)benzaldehído (29 mg). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 511.88 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 9.94 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.53 (dt, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 16.9, 0.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 3H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H). MS (M+H) encontrada para C18H17NO5 : 328.3.
GBT1123*
Figure imgf000068_0001
GBT1123 -(2-form¡l-3-((2-(1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)fen¡l)carbamato de te re -butilo
Paso 1: Se disolvió (3-metoxifenil)carbamato de ferc-butilo (0,517 g, 2,3 mmol) en éter dietílico seco (12 ml) y se enfrió a -40° C en un baño de solvente. Se añadió gota a gota f-butil litio (4,1 ml de una solución de pentano 1,7 M, 6,95 mmol), se dejó calentar la reacción a -20° C y se agitó durante 2 h más. La reacción se enfrió a ~-78° C, se añadió DMF (0,54 ml, 6,95 mmol) y la reacción se dejó calentar gradualmente a 25° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió una solución de cloruro de amonio (10 ml). La reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos al 0-30%) para dar 0,46 g (79%) de (2-formil-3-metoxifenil)carbamato de ferc-butilo como un sólido de color claro. MS (ESI) m/z 252 [M+H]+.
Paso 2: se disolvió (2-formil-3-metoxifenil)carbamato de ferc-butilo (0,38 g, 1,5 mmol) en diclorometano (10 ml) y se añadió gota a gota a una solución de cloruro de aluminio (1 g, 7,56 mmol) en diclorometano (15 ml) mientras se agitaba en un baño de hielo. Luego, la solución amarillenta se agitó en un bloque de calor a 50° C. Después de 4 h, se añadieron hielo y agua y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla de la reacción se extrajo con diclorometano (3x50 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, el residuo bruto se llevó directamente al paso siguiente. MS (ESI) m/z 138 [M+H]+
Paso 3: Se disolvió 2-amino-6-hidroxibenzaldehído (0,207 g, 1,5 mmol) en THF (4 ml). Se añadieron de di-ferc-butildicarbonato (0,726 g, 3,3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (37 mg, 0,3 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h. La solución se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanosal 0-40%) para dar 50 mg (14%) de (2-formil-3-hidroxifenil)carbamato de ferc-butilo. MS (ESI) m/z 238 [M+H]+.
Paso 4: Se disolvió (2-formil-3-hidroxifenil)carbamato de ferc-bufilo (50 mg, 0,21 mmol) y cloruro de 3-(clorometil)-2-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-1 -io (57 mg, 0,21 mmol) en DMF (3 ml). La solución se purgó con gas Ar. Se añadió carbonato de potasio (116 mg 0,84 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó en un bloque de calor a 60° C durante 18 h. La reacción se enfrió y se añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos al 5-50%) para dar 5 mg (5%) de (2-formil-3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)fenil)carbamato de ferc-bufilo como un sólido blanco después de la liofilización en acetonitrilo/agua. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 510.51 (s, 1H), 8.74(d, J = 4.81 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.48 (t, J = 8.22 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.64 (d, J = 6.51 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 4.57 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H). MS (ESI) m/z 437 [M+H]+.
GBT1131*
Figure imgf000069_0001
aso
GBT1131 -(S)-2-h¡drox¡-6-((6-oxo-1-fen¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)benzaldehído
Paso 1: A una suspensión de ácido (S)-6-oxopiperidin-2-carboxílico (1,0 g, 6,99 mmol) en EtOH (4 ml) a 0° C se le añadió SOCl2 (0,61 ml, 8,39 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se concentró para eliminar todos los solventes, se secó a alto vacío para dar el éster etílico correspondiente. El éster se disolvió en EtOH (15 ml) y se añadió NaBH4 (300 mg) a 0° C, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h adicionales. La mezcla se inactivó con NH4Cl Sat., se filtraron los insolubles y el filtrado se concentró para dar un producto bruto, que se purificó por columna (DCM/MeOH=90:10) para dar (S)-6-(hidroximetil)piperidin-2-ona (450 mg) como un sólido blanco.
Paso 2: A una suspensión de (S)-6-(hidroximetil)piperidin-2-ona (150 mg, 1,16 mmol) y yodobenceno (0,35 g, 1,74 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió Cul (0,09 g, 0,46 mmol), N,N-dimetiletilendiamina (0,04 ml, 0,35 mmol), K3PO4 (0,49 g, 2,32 mmol). Después de calentar a 100° C durante 24 h, la mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó por columna (Hexano 1 EtOAc=100:0 a 0:100) para dar (S)-6-(hidroximetil)-1 -fenilpiperidin-2-ona (85 mg).
Paso 3: A una solución de (S)-6-(hidroximetil)-1-fenilpiperidin-2-ona (85 mg, 0,44 mmol) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (0,08 g, 0,57 mmol) en THF (5 ml) se le añadió PPh3 (soportado en polímero, 550 mg, 0,66 mmol) y DIAD (0,13 ml, 0,66 mmol) a 0° C. Después de calentar a temperatura ambiente y agitar más durante 2 h, se diluyó con AcCN, se filtró el material insoluble y se concentró el filtrado y se sometió a HPLC preparativa para dar (S)-2-hidroxi-6-((6-oxo-1-fenilpiperidin-2-il)metoxi)benzaldehído(31 mg). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 11.90 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 10.08 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 211), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.60 -6.43 (m, 1H), 6.11 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.25 (qd, J = 5.7, 4.2 Hz, 1H), 4.04-3.81 (m, 2H), 2.77 - 2.53 (m, 2H), 2.29 - 1.87 (m, 4H). MS (M+H) encontrada para C19H19NO4 : 326.5.
GBT1717*
Figure imgf000069_0002
GBT1717- 6-((2-(1-¡soprop¡l-1 H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-2,3-d¡metox¡benzaldehído. El compuesto se preparó mediante O-alquilación de 6-hidroxi-2,3-dimetoxibenzaldehído (A) y sal de clorhidrato de 3-(clorometil)-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridina (INT-2) de acuerdo con el esquema 9, paso de reacción 4. Se obtuvo el producto como un sólido blanco después de la purificación en columna ultrarrápida. 1H NMR (400 MHz, Cloroformod) 510.49 (t, J = 0.4 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.29 (ddd, J = 8.0, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 1.9, 0.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.59 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 0.4 Hz, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (M+H) encontrada para C21H23N3O4.3 8 2.5.
Figure imgf000070_0001
Preparación de producto intermedio A
Figure imgf000070_0002
.O
Paso 1: A una suspensión de 3,4-dimetoxifenol (2,0 g, 12,97 mmol) en dihidropirano (2 ml, 21,87 mmol) a temperatura ambiente se le añadió 1 gota de HCl concetrado. Después de agitar durante 1 h, la solución se diluyó con EtOAc, la capa orgánica se lavó con NaHCO3 Sat., salmuera, se secó y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó por columna (Hexanos/EtOAc=65:35) para dar 2-(3,4-dimetoxifenoxi)tetrahidro-2H-pirano (2,9 g).
Paso 2: A una solución de 2-(3,4-dimetoxifenoxi) tetrahidro-2H-pirano (1,0 g, 4,2 mmol) en THF (6 ml) a 0° C se le añadió TMEDA (0,72 ml, 4,83 mmol) y BuLi (2,5 M, 2,02 ml, 5,05 mmol). Después de agitar durante 1,5 h a 0° C, se añadió DMF (1,3 ml). Después de agitar durante 1 h, se añadió a la mezcla HCl 6 N (4 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió HCl 12 N adicional (2 ml) para completar la reacción. La solución se diluyó con EtOAc y agua, la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar 6-hidroxi-2,3-dimetoxibenzaldehído (490 mg).
GBT1659*
Figure imgf000070_0003
GBT1659 - 2,3-dihidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metboxi)benzaldehído.
Figure imgf000071_0001
A una solución de 6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2,3-dimetoxibenzaldehído (24 mg, 0,05 mmol) se añadió BBr3 (1 M, 0,5 ml), después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar 2,3-dihidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)mettoxi)benzaldehído (10 mg). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 512.01 (s, 1H), 10.32 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 1.9,0.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.64 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (M+H) encontrada para C19H19N3O4 : 354.4.
GBT1718*
Figure imgf000071_0002
2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-3-metoxibenzaldehido GBT1718 - 2-hidrox¡-6-((2-(1-¡soprop¡l-1 H-p¡razol-5-¡l)pir¡d¡n-3-¡l)metox¡)-3-metox¡benzaldehído
Figure imgf000071_0003
A una solución de 6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2,3-dimetoxibenzaldehído (50,00 mg; 0,13 mmol) en DCM (0,8 ml) a temperatura ambiente se le añadió tribromuro de boro (0,13 ml; 1,00 mol/l). Después de agitar durante 5 min, la mezcla roja se concentró y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-ilo)metoxi)-3-metoxibenzaldehído (15 mg). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 12.15 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.9, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.8, 0.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.72 - 4.57 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (M+H) encontrada para C20H21N3O4 : 368.4.
GBT1723*
Figure imgf000072_0001
GBT001723 - 2-((6-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)(met¡l)am¡no)-2-(1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡din-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído. El compuesto se preparó mediante acoplamiento de Mitsunobu de (6-((2-(dimet¡lam¡no)etil)(met¡l)am¡no)-2-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (A) con 2,6-dihidroxibenzaldehído (INT-3) de acuerdo con el esquema 9, paso de reacción 3. Se obtuvo el producto como un aceite verde después de la purificación en columna ultrarrápida. 1HNMR (400MHz, CDCh , ppm): 11.87 (br s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.54(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.82 (s, 211), 4.90-4.60 (m, 1H), 3.61 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.43 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS(ES, m/z:) 438.4 [M+1]+
Figure imgf000072_0002
El producto intermedio A se preparó siguiendo el esquema siguiente:
Figure imgf000072_0003
Paso 1: En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una solución de 6-bromo-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-carboxilato de metilo (1,3 g, 4,01 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (15 ml). Se añadieron DIPEA (1,55 g, 3,00 equiv.) y [2-(dimetilamino)etil](metil)amina (2,4 g, 23,49 mmol, 5,00 equiv.) a la mezcla de la reacción. La solución resultante se calentó a reflujo durante 24 horas y luego se inactivó con 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1x80 ml de agua y 1x80 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (30:1-15:1) como eluyente para proporcionar 1,22 g (88%) de 6-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-yl]piridins-3-carboxilato de metilo como un aceite amarillo claro.
Paso 2. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 6-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-carboxilato de metilo (1,2 g, 3,47 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (20 ml). A esto le siguió la adición de LAH (330 mg, 8,70 mmol, 2,50 equiv.), en porciones a 0° C. La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición de 0,5 ml de agua, 0,5 ml de hidróxido de sodio (ac.) 2,5 M. La solución resultante se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. Los sólidos se filtraron y se lavaron con THF 3 veces. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1,1 g (100%) de (6-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridina-3-il)metanol como aceite incoloro.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000074_0001
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, en donde el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo y alcoxi C 1 -C 6 , o un heterociclo de 4-10 miembros que contiene hasta 5 heteroátomos del anillo, en donde el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de O, N, S y formas oxidadas de N y S, opcionalmente sustituidas, o un anillo seleccionado de
Figure imgf000074_0002
en donde R7 es alquilo C 1 -C 6 , opcionalmente sustituido con 3-5 grupos fluoro, o es cicloalquilo C 3 -C 6 ;
el anillo B se selecciona del grupo que consiste de
Figure imgf000074_0003
en donde R8 es alquilo C 1 -C 6 , o -CO-alquilo C 1 -C 6 ;
X es O, S, SO o SO 2 ;
Figure imgf000074_0004
es un enlace simple o doble;
el anillo C es fenilo o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, -OR1, alquilo C 1 -C 6 , COOR1 y alcoxi C 1 -C 6 , en donde el alquilo C 1 -C 6 está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alcoxi C 1 -C 6 y heterociclo de 4-10 miembros que contiene hasta 5 heteroátomos en el anillo, en donde el heteroátomo se selecciona del grupo formado por O, N, S y formas oxidadas de N y S; cada R1 es hidrógeno; y
en donde el término heterociclo se refiere a un anillo no aromático, mono-, bi- o tricíclico que contiene 2-12 átomos de carbono en el anillo y 1-8 heteroátomos en el anillo, siempre que el anillo contenga por lo menos 3 átomos en el anillo;
siempre que cuando el anillo C sea fenilo;
entonces el anillo A no sea
Figure imgf000075_0001
2. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de las fórmulas (IIA), (IIB) y (IIC):
Figure imgf000075_0002
en donde
R9 es hidrógeno, -OR1, alcoxi C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con 1-3 alcoxi C 1 -C 6 o heterociclo de 4-10 miembros que contiene hasta 5 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O, S y formas oxidadas de los mismos;
R10 es hidrógeno, hidroxi, halo o alcoxi C 1 -C 6 ;
R11 es hidrógeno o alquilo C 1 -C 6 ; y
R12 es -OR1;
en donde R1 es hidrógeno.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el anillo A es
fenilo sustituido con 1-3 halo o alcoxi C 1 -C 6 , o
heterociclo C 3 -C 8 que contiene 1-3 heteroátomos, en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-3 halo.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en el que
Figure imgf000075_0003
se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000076_0001
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -3 en dondee:
Figure imgf000076_0002
es
Figure imgf000077_0001
6. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de:
Figure imgf000077_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en un método para aumentar la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina S en un sujeto.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en un método para tratar un trastorno mediado por hemoglobina.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en un método para tratar una afección seleccionada de cáncer, un trastorno pulmonar, ataque cerebral, mal de altura, una úlcera, una úlcera por presión, síndrome de dificultad respiratoria aguda y anemia de células falciformes.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en un método para tratar la anemia de células falciformes.
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