DE60006340T2 - 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid - Google Patents

2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindung der Formel
    Figure 00010001
    und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
  • Die Verbindung ist generisch umfasst von der zweiten Priorität von EP 1 035 115 , die das gleiche Prioritätsdatum wie die vorliegende Erfindung hat.
  • Die Verbindung der Formel I und ihre Salze sind durch wertvolle therapeutische Eigenschaften gekennzeichnet. Es wurde gefunden, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein hoch selektiver Antagonist des Neurokinin 1-(NK-1, Substanz P)-Rezeptors ist. Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zur Tachykininpeptidfamilie gehört, wobei letztere so bezeichnet wird wegen ihrer prompten kontraktilen Wirkung auf extravaskuläres glattes Muskelgewebe.
  • Der Rezeptor für Substanz P ist ein Mitglied der Superfamilie der G-Protein-gekuppelten Rezeptoren.
  • Der Neuropeptidrezeptor für Substanz P (NK-1) ist weit verbreitet im Nervensystem von Säugetieren (insbesondere Gehirn und Spinalganglien), dem Kreislaufsystem und peripheren Geweben (insbesondere dem Duodenum und Jejunum) und ist an der Regulierung einer Anzahl verschiedener biologischer Prozesse beteiligt.
  • Die zentralen und peripheren Wirkungen der Tachykininsubstanz P bei Säugetieren wurde in Beziehung gebracht mit zahlreichen entzündlichen Zuständen, einschließlich Migräne, Polyarthritis, Asthma und entzündlicher Darmkrankheit ebenso wie der Vermittlung des Brechreflexes und der Modulation von Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), wie Parkinson-Krankheit (Neurosci. Res., 1996, 7, 187–214), Angst (Can. J. Phys., 1997, 75, 612–621) und Depression (Science, 1998, 281, 1640–1645).
  • Hinweise für den Nutzen von Tachykininrezeptorantagonisten bei Schmerzen, Kopfschmerzen, insbesondere Migräne, Alzheimer-Krankheit, Multipler Sklerose, Abschwächung des Morphinentzugs, kardiovaskulären Veränderungen, Ödem, wie durch Temperaturschädigung verursachtes Ödem, chronisch-entzündliche Krankheiten, wie Polyarthritis, Asthma, Bronchienhyperreaktivität und anderen Atemwegskrankheiten, einschließlich allergischer Rhinitis, entzündlichen Krankheiten des Darms einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, Augenverletzungen und entzündlichen Augenkrankheiten wurden zusammengefasst in "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23–93, 1993.
  • Weiterhin werden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Behandlung einer Anzahl physiologischer Störungen entwickelt, die mit einem Überschuss oder einem Ungleichgewicht von Tachykinin, insbesondere Substanz P, verbunden sind. Beispiele für Zustände, an denen Substanz P beteiligt ist, schließen Störungen des zentralen Nervensystems, wie Angst, Depression und Psychose ein (WO 95/16679, WO 95/18124 und WO 95/23798).
  • Die Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten sind weiterhin nützlich zur Behandlung von Gemütskrankheiten und durch Behandlung induziertes Erbrechen.
  • Außerdem wurde in The New England Journal of Medicine, Bd. 340, Nr. 3, 190–195, 1999, eine Reduktion des durch Cisplatin induzierten Erbrechens durch einen selektiven Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten beschrieben.
  • Der Nutzen von Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Behandlung bestimmter Formen von Urininkontinenz wird weiterhin in Neuropeptides, 32(1), 1–49 (1998) und Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297–303 (1999), beschrieben.
  • Weiterhin beschreibt US 5 972 938 ein Verfahren zur Behandlung eines psychoimmunologischen oder psychosomatischen Leidens durch Verabreichung eines Tachykininrezeptors, wie NK-1-Rezeptorantagonist.
  • Life Sci. (2000), G7(9), 985–1001, beschreibt, dass Astrozyten funktionelle Rezeptoren zahlreicher Neurotransmitter exprimieren, einschließlich Substanz P, die ein wichtiger Reiz für reaktive Astrozyten in der Entwicklung des ZNS, für Infektion und Schädigungen ist. Bei Gehirntumoren werden maligne Gliazellen, die aus Astrozyten entstehen, durch Tachykinine über NK-1-Rezeptoren angeschaltet, um lösliche Mediatoren freizusetzen und deren proliferative Rate zu erhöhen. Daher können selektive NK-1-Rezeptorantagonisten als therapeutischer Ansatz zur Behandlung von malignen Glioma bei der Behandlung von Krebs nützlich sein.
  • In Nature (London) (2000), 405(6783), 180–183, wird beschrieben, dass Mäuse mit einer genetischen Störung des NK-1-Rezeptors einen Verlust der belohnenden Eigenschaften von Morphin zeigen. Demzufolge können NK-1-Rezeptorantagonisten nützlich sein zur Behandlung der Entzugssymptome von Suchtdrogen, wie Opiaten und Nikotin und zur Reduktion von deren Missbrauch/Verlangen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindung der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die Herstellung der oben erwähnten Verbindung, Medikamente, die diese Verbindung enthalten, und deren Herstellung ebenso wie die Verwendung der oben erwähnten Verbindung zur Kontrolle oder Verhütung von Krankheiten, insbesondere Krankheiten und Störungen der vorher angegebenen Art oder zur Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln.
  • Die bevorzugtesten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind solche, die Störungen des zentralen Nervensystems einschließen, z.B. die Behandlung oder Verhütung bestimmter depressiver Störungen, Angst oder Erbrechen durch Verabreichung des NK-1-Rezeptorantagonisten. Eine starke depressive Episode (bzw. Major-Depression-Episode) wurde definiert als eine mindestens zwei Wochen dauernde Periode, in der während des größten Teils des Tages und praktisch jeden Tag eine depressive Stimmung oder Interessenverlust oder Verlust an Vergnügen an allen oder nahezu allen Aktivitäten vorherrscht.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze", wie er hier beschrieben wird, umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.
  • Die vorliegende Verbindung der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze können hergestellt werden mit Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, z.B. mit den unten beschriebenen Verfahren, wobei das Verfahren umfasst, a) dass die Verbindung der Formel
    Figure 00030001
    mit der Verbindung der Formel
    Figure 00030002
    zu der Verbindung der Formel
    Figure 00030003
    umgesetzt wird, und, falls erwünscht, die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umgewandelt wird.
  • Gemäß der Verfahrensvariante a) wird DIPEA (N-Ethyldiisopropylamin) zu einer Mischung der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel III in Dichlormethan zugegeben und die Mischung bei Temperaturen zwischen 35 und 40°C gerührt. Die gewünschte Verbindung der Formel I wird nach Reinigung in guten Ausbeuten erhalten.
  • Die Salzbildung wird bei Raumtemperatur mit im Stand der Technik an sich bekannten Methoden bewirkt, die jedem Fachmann auf diesem Gebiet vertraut sind. Nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, sondern auch Salze mit organischen Säuren sind möglich. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Citrate, Acetate, Maleate, Succinate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und dgl. sind Beispiele für solche Salze.
  • Die folgenden Schemata 1 und 2 und Beispiel 1 beschreiben die Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I genauer. Die Ausgangsmaterialien der Formeln III, IV und VII sind bekannte Verbindungen oder können mit im Stand der Technik bekannten Methoden hergestellt werden.
  • In den Schemata wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    PivCl: Pivaloylchlorid
    THF: Tetrahydrofuran
    TMEDA: N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin
    DIPEA: N-Ethyldiisopropylamin
  • Schema 1
    Figure 00040001
  • Schema 2
    Figure 00050001
  • Wie vorher erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch nützlichen Additionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es wurde gefunden, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein Antagonist des Neurokinin-1-(NK-1, Substanz P)-Rezeptors ist.
  • Die Verbindung der Formel 1 wurde mit den im Folgenden angegebenen Tests untersucht.
  • Die Affinität der Verbindung der Formel I für den NK1-Rezeptor wurde an menschlichen NK1-Rezeptoren in CHO-Zellen ausgewertet, die mit menschlichem NK1-Rezeptor (unter Verwendung des Semliki-Virus-Expressionssystems) und radioaktiv markierter [3H]Substanz P (Endkonzentration 0,6 nM) infiziert waren. Bindungsassays wurden durchgeführt in HEPES-Puffer (50 mM, pH 7,4), der BSA (0,04%), Leupeptin (8 μg/ml), MnCl, (3 mM) und Phosphoramidon (2 μM) enthielt. Bindungsassays bestanden aus 250 μl Membransuspension (1,25 × 105 Zellen/Teströhrchen), 0,125 μl Puffer mit Verdrängungsmittel und 125 μl [3H]Substanz P. Die Verdrängungskurven wurden bestimmt mit midestens sieben Konzentrationen der Verbindung. Die Teströhrchen wurden 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Inhalte der Röhrchen schnell unter Vakuum durch GF/C-Filter filtriert wurden, die 60 Minuten mit PEI (0,3%) voreingeweicht waren, wobei mit 2 × 2 ml HEPES-Puffer (50 mM, pH 7,4) gewaschen wurde. Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wurde durch Szintillationszählung gemessen. Alle Assays wurden dreifach in mindestens zwei getrennten Versuchen durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel I ist ein potenter und selektiver Antagonist von rekombinanten humanen Neurokinin1-(NK1)-Rezeptoren, die in CHO-Zellen exprimiert werden. Sie hat eine Affinität (pKi) von 9,0 für den menschlichen NK1-Rezeptor über zwei Größenordnungen an Selektivität für den NK1-Rezeptor im Vergleich zu NK2- und NK3-Rezeptoren und im Vergleich zu über 50 anderen Bindungsstellen, die ausgewertet wurden.
  • Die Aktivität in vitro wurde untersucht, indem ihre Wirkung auf durch Substanz P induzierten Ca2+-Influx in CHO-Zellen, die rekombinanten humanen NK1-Rezeptor exprimieren, untersucht wurde. In diesen Zellen verursacht Substanz P ein konzentrationsabhängiges Einströmen von Ca2+, das gemessen werden kann unter Verwendung der FLIPR-Technologie. Ein Erhöhen der Konzentrationen von 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid verursacht eine Verschiebung der Konzentrationswirkungskurve der Substanz P nach rechts. Das Auftragen dieser Daten in ein Schilddiagramm lässt die Berechnung der Antagonistaffinität (pA2) für diese Verbindung zu mit 8,9 (Steigung der Schildregression = 1,1).
  • Diese Daten deuten an, dass 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid ein kompetitiver Antagonist von humanen rekombinanten NK1-Rezeptoren ist.
  • In vivo antagonisiert die Verbindung der Formel I Fußauftippverhalten, das bei Wüstenrennmäusen mit intracerebroventrikularen (i.c.v.) Injektionen eines NK1-Rezeptoragonisten induziert wird. Die Dosis für diese Verbindung, die so berechnet war, dass sie 50% des Fußauftippverhaltens nach oraler Verabreichung hemmte, war 0,2 mg/kg. Die Plasmapegel, die erforderlich sind, um dieses Verhalten vollständig zu antagonisieren, wurden auch gemessen und es wurde gefunden, dass eine Gesamtplasmakonzentration von 10 ng/ml erforderlich ist, um das Fußauftippverhalten vollständig zu blockieren. Dieser Antagonismus bestand für eine Anzahl von Stunden fort und hatte eine funktionelle Halbwertszeit von 8 Stunden bei diesem Modell.
  • 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid wurde auch als antiemetisches Mittel bei Frettchen getestet. Das Erbrechen wurde bei Frettchen induziert durch verschiedene Emetogene (Apomorphin, Morphin, Ipecacuanha, Cisplatin und CuSO4). Die Vorbehandlung mit dieser Verbindung (0,3 mg/kg, p.o.) 2 Stunden vor dem Emetigen blockierte die durch alle Emetogene induzierte Emesis vollständig. Eine vollständige Dosiswirkungskurve wurde konstruiert gegen durch Apomorphin induzierte Emesis und eine ED50-Dosis von 0,1 mg/kg p.o. wurde berechnet.
  • Bei einem Modell der Gemütskrankheit bei Suncus murinus wurde gefunden, dass die Verbindung eine ED50 von 0,2 mg/kg p.o. hatte.
  • Daher kann geschlossen werden, dass 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid ein potenter Antagonist von durch NK1 induziertem Verhalten bei Wüstenrennmäusen ist und die Emesis bei Frettchen und Suncus murinus mit gleicher Potenz blockiert.
  • Die pharmakokinetischen Parameter wurden sowohl bei Ratten als auch Hunden ausgewertet. Bei Ratten hat die Verbindung eine Halbwertszeit von 23 Stunden, eine Clearance von 4 ml/min/kg, ein Verteilungsvolumen von 8 l/kg und eine orale biologische Verfügbarkeit von 50%. Bei Hunden hat das Molekül eine Halbwertszeit von 40 Stunden, eine Clearance von 16 ml/min/kg, eine Volumenverteilung von 22 l/kg und eine orale biologische Verfügbarkeit von 30 bis 40%.
  • Die Verbindung der Formel I ebenso wie die pharmazeutisch nützlichen Säureadditionssalze können als Arzneimittel verwendet werden, z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten. Die pharmazeutischen Präparate können oral z.B. in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, z.B. in Form von Zäpfchen, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, bewirkt werden.
  • Die Verbindung der Formel I und ihre pharmazeutisch nützlichen Säureadditionssalze können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Hilfsstoffen zur Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze etc. können als solche Hilfsstoffe, z.B. für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden.
  • Geeignete Hilfsstoffe für Weichgelatinekapseln sind z.B. pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole etc.
  • Geeignete Hilfsstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind z.B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose etc.
  • Geeignete Hilfsstoffe für Injektionslösungen sind z.B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle etc.
  • Geeignete Hilfsstoffe für Zäpfchen sind z.B. natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole etc.
  • Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Besetzungsmittel, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbstoffe, Aromastoffe, Salze zur Variation des osmotischen Drucks, Puffer, maskierende Mittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Die Dosierung kann in weiten Grenzen variieren und wird natürlich an die einzelnen Erfordernisse in jedem speziellen Fall angepasst. Im Allgemeinen sollte im Fall der oralen Verabreichung eine tägliche Dosierung von etwa 10 bis 1000 mg der Verbindung der Formel I pro Person geeignet sein, obwohl die obere Grenze auch überschritten werden kann, falls notwendig.
  • Das folgende Beispiel 1 erläutert die vorliegende Erfindung, ohne sie zu begrenzen. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
  • Beispiel 1
  • 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramidhydrochlorid 1:1,45)
  • a) 4-(5-Nitro-2-pyridyl)morpholin (XII)
  • Zu einer Lösung von 20 g (126 mmol) 2-Chlor-5-nitropyridin in 150 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 27 ml (315 mmol) Morpholin innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wieder in 200 ml Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wurde mit 200 ml 1 n Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, was 27,3 g (quantitativ) der Titelverbindung als gelben Feststoff ergab. Schmelzpunkt 142–143°C.
  • b) 2 2-Dimethyl-N-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)propionamid (V)
  • Zu einer Lösung von 27,3 g (126 mmol) 4-(5-Nitro-2-pyridyl)morpholin in 600 ml Methanol wurden 2,5 g 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde hydriert (Raumtemperatur bis ca. 45°C, 1 bar), bis die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen war (etwa 3 Stunden). Der Katalysator wurde abfiltriert und zweimal mit jeweils 100 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, was 22,6 g eines purpurfarbigen Öls ergab, das zu ca. 95% aus dem gewünschten Anilinderivat bestand, gemäß Analyse mit Dünnschichtchromatographie.
  • Dieses rohe Produkt wurde in einer Mischung aus 240 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Diethylether gelöst. Nach Abkühlen auf 0°C wurden 26 ml (189 mmol) Triethylamin in einem Anteil zugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, während 23 g (189 mmol) Pivaloylchlorid tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten zugegeben wurden. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 200 ml 1 n Natriumbicarbonatlösung suspendiert. Das Produkt wurde dreimal mit jeweils 200 ml Dichlormethan extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Die Umkristallisation des festen Rückstandes aus Ethylacetat/Hexan 1:8 ergab 28,6 g (86%) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle.
    MS m/e (%): 264 (M+H+, 100).
  • c) N-(4-Iod-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-2,2-dimethylpropionamid (VI)
  • Eine Lösung von 28,4 g (108 mmol) 2,2-Dimethyl-N-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)propionamid und 49 ml (324 mmol) N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin unter Argon in 600 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Trockeneisbad auf –78°C gekühlt. Innerhalb einer Stunde wurden 202 ml (324 mmol) 1,6 n n-Butyllithiumlösung in Hexan tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf –35°C erwärmen gelassen. Nach erneutem Abkühlen auf –78°C wurden 37 g (146 mmol) Iod, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Das Trockeneisbad wurde durch ein Eisbad ersetzt und eine Lösung von 90 g (363 mmol) Natriumthiosulfatpentahydrat in 250 ml Wasser wurde innerhalb von 10 Minuten zugegeben, als die Temperatur der Reaktionsmischung 0°C erreicht hatte. Dann wurden 1000 ml Diethylether zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 500 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Flash-Chromatographie ergab 15,6 g (37%) der Titelverbindung als hellbraunes Öl, das beim Stehen bei Raumtemperatur kristallisierte.
    MS m/e (%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
  • d) 2,2-Dimethyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)propionamid (VIII)
  • Eine Mischung von 3,50 g (9,0 mmol) N-(4-Iod-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-2,2-dimethylpropionamid, 35 ml Toluol, 18 ml 2 n Natriumcarbonatlösung, 312 mg (0,27 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 1,34 g (9,9 mmol) o-Tolylboronsäure wurden unter Argon 12 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die wässrige Phase abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Die Reinigung mit Flash-Chromatographie ergab 3,23 g (quantitativ) der Titelverbindung als weißen Schaum.
    MS m/4 (%): 354 (M+H+, 100).
  • e) 6-Morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-ylamin (IX)
  • Eine Suspension von 2,93 g (8,28 mmol) 2,2-Dimethyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)propionamid in 80 ml 3 n Salzsäurelösung und 5 ml 1-Propanol wurde über Nacht auf 90 bis 95°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit dreimal 20 ml Diethylether gewaschen und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert durch Zugabe von 28% Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung auf 7 bis 8 eingestellt. Das Produkt wurde viermal mit jeweils 100 ml Dichlor methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, was 2,31 g (quantitativ) der Titelverbindung als weißen Schaum ergab.
    MS m/e (%): 269 (M+, 100).
  • f) Methyl-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)amin (II)
  • Eine Lösung von 2,24 g (8,3 mmol) 6-Morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-ylamin in 17 ml Trimethylorthoformiat und 3 Tropfen Trifluoressigsäure wurden 2 Stunden lang auf 130°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedanpft und im Vakuum 30 Minuten lang getrocknet. Das restliche Öl wurde in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise unter Eiskühlung zu 630 mg (16,6 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, wiederum auf 0°C gekühlt und durch Zugabe von 28% Salzsäurelösung angesäuert (pH 1 bis 2). Nach 5-minütigem Rühren wurden 28% Natriumhydroxidlösung zugegeben, um einen pH-Wert von 10 zu erreichen. Die Lösung wurde über Celite filtriert, eingedampft und mit Flash-Chromatographie gereinigt, was 1,56 g (66%) der Titelverbindung als weißen Schaum ergab.
    MS m/e (%): 283 (M+, 100).
  • g) 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid (I)
  • Eine Lösung von 1,46 g (5,15 mmol) Methyl-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)amin und 1,32 ml (7,73 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 15 ml Dichlormethan wurde in einem Eisbad gekühlt und 1,8 g (5,67 mmol) 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2-methylpropionylchlorid wurden tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang auf 35 bis 40°C erwärmt, wieder auf Raumtemperatur gekühlt und mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt, was 2,9 g (quantitativ) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle ergab. Schmelzpunkt 131–132°C.
  • h) 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramidhydrochlorid (1:1,45)
  • Zu einer Lösung von 2,9 g (5,13 mmol) 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid in 50 ml Diethylether wurden unter Eiskühlung 2,8 ml 3 n Salzsäurelösung in Diethylether zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei 0°C wurde die Suspension zur Trockene eingedampft, wieder in 100 ml Diethylether suspendiert, filtriert und im Vakuum getrocknet, was 2,82 g (89%) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle ergab.
    MS m/e (%): 566 (M+H+, 100), 588 (M+Na+, 11).
    • Beispiel A Tabletten der folgenden Zusammensetzung wurden auf übliche Art und Weise hergestellt:
      mg/Tablette
      Aktive Substanz 5
      Lactose 45
      Maisstärke 15
      Mikrokristalline Cellulose 34
      Magnesiumstearat 1
      Tablettengewicht 100
    • Beispiel B Kapseln der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:
      mg/Kapsel
      Aktive Substanz 10
      Lactose 155
      Maisstärke 30
      Talk 5
      Kapselfüllgewicht 200
  • Die aktive Substanz, Lactose und Maisstärke werden zuerst in einem Mixer und dann in einer Zerkleinerungsvorrichtung gemischt. Die Mischung wird in den Mixer zurückgeführt, das Talkum zugegeben und sorgfältig gemischt. Die Mischung wird maschinell in Hartgelatinekapseln gefüllt.
    • Beispiel C Zäpfchen der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:
      mg/Zäpfchen
      Aktive Substanz 15
      Zäpfchenmasse 1285
      Gesamt 1300
  • Die Zäpfchenmasse wird in einem Glas- oder Stahlgefäß geschmolzen, sorgfältig gemischt und auf 45°C gekühlt. Danach wird die feine pulverförmige aktive Substanz zugegeben und gerührt, bis sie sich vollständig verteilt hat. Die Mischung wird in Zäpfchenformen geeigneter Größe gegossen, abkühlen gelassen, die Zäpfchen dann aus den Formen entnommen und einzeln in Wachspapier oder Metallfolie verpackt.

Claims (7)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00110001
    und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid ist.
  3. Medikament enthaltend die Verbindung wie in den Ansprüchen 1 und 2 beansprucht und pharmazeutisch annehmbare Arzneistoffträger.
  4. Medikament nach Anspruch 3 zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem NK-1-Rezeptor zusammenhängen.
  5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel 1, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, welches umfaßt a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00120001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00120002
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00120003
    und, wenn gewünscht, Überführen der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz.
  6. Verwendung der Verbindung der Formel I aus einem der Ansprüche 1 und 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem NK-1-Rezeptor zusammenhängen.
  7. Verwendung der Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 6 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Depression, Angst oder Emesis.
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