Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "2-(3,5-BIS-TRIFLUORMETIL-FENIL)-N-METIL-N-(6-MORFOLIN-4-IL-4-0-TOLIL-PIRI-DIN-3-IL)-ISOBUTIRAMIDA, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E SEU USO, BEM COMO MEDICAMENTO". A presente invenção refere-se ao composto de fórmula I e aos sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. O composto de fórmula I e os seus sais são caracterizados por propriedades terapêuticas valiosas. Foi verificado que o composto da presente invenção é um antagonista altamente seletivo do receptor para a Neu-rocinina 1 (NK-1, substância P). A substância P é um undecapeptídeo de ocorrência natural, pertencendo a família de peptídeos de taquicinina, esta sendo assim chamada por causa da sua pronta ação contrátil sobre o tecido do músculo liso extravascular. O receptor para a substância P é um membro da superfamília de receptores acoplados à proteína G. O receptor de neuropeptídeo para a substância P (NK-1) está amplamente distribuído por todo o sistema nervoso de mamíferos (especialmente o cérebro e os gânglios espinhais), o sistema circulatório e os tecidos periféricos (especialmente o duodeno e o jejuno) e está envolvido na regulação de muitos processos biológicos variados.
As ações centrais e periféricas da substância P de taquicinina de mamíferos têm estado associadas com diversas condições inflamatórias, incluindo a enxaqueca, a artrite reumatóide, a asma, e a doença inflamatória do intestino, assim como com a mediação do reflexo emético e a modulação dos distúrbios do sistema nervoso central (CNS), tais como a doença de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), a ansiedade (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) e a depressão (Science, 1998, 281, 1640-1645). A evidência para a utilidade dos antagonistas do receptor para a taquicinina na dor, na cefaléia, especialmente a enxaqueca, na doença de Alzheimer, na esclerose múltipla, na atenuação da supressão de morfina, nas alterações cardiovasculares, no edema, tal como o edema causado por lesão térmica, nas doenças inflamatórias crônicas, tais como a artrite reu-matóide, na asma/hiper-reatividade brônquica e em outras doenças inflamatórias, incluindo a renite alérgica, nas doenças inflamatórias do intestino, incluindo a colite ulcerativa e a doença de Crohn, na lesão ocular e nas doenças inflamatórias oculares, foi revista em "Tachykinin Receptor and Ta-chykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13,23-93,1993.
Ademais, os antagonistas do receptor para Neurocinina 1 estão sendo desenvolvidos para o tratamento de diversos distúrbios fisiológicos, associados com um excesso ou um desequilíbrio de taquicinina, em particular a substância P. Os exemplos de condições nas quais a substância P tem estado implicada incluem os distúrbios do sistema nervoso central, tais como a ansiedade, a depressão e a psicose (WO 95/16679, WO 95/18124 e WO 95/23798).
Os antagonistas do receptor para neurocinina 1 são adicionalmente úteis para o tratamento da doença do movimento e para o tratamento do vômito induzido.
Além disso, no The New England Journal of Medicine, Vol. 340, N9 3,190-195,1999, foi descrita a redução de vômito induzido por cisplatina por um antagonista seletivo do receptor para neurocinina 1. A utilidade dos antagonistas do receptor para neurocinina 1, para o tratamento de certas formas de incontinência urinária, é adicionalmente descrita em Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998) e em Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999).
Ademais, a US 5.972.938 descreve um método para o tratamento de um distúrbio psicoimunológico ou psicossomático, por administração de um antagonista do receptor para taquicinina, tal como o receptor para NK-1. A Life Sei., (2000), 67(9), 985-1001, descreve que os astrócitos expressam receptores funcionais para numerosos neurotransmissores, incluindo a substância P, que é um estímulo importante para os astrócitos reativos no desenvolvimento do CNS, na infecção e na lesão. Nos tumores do cérebro, as células gliais malignas, que se originam dos astrócitos, são iniciadas pelas taquicininas através dos receptores para NK-1, para liberar mediadores solúveis e para aumentar a sua taxa proliferativa. Portanto, os antagonistas seletivos do receptor para NK-1 podem ser úteis como uma abordagem terapêutica para tratar gliomas malignos, no tratamento de câncer.
Na Nature (Londres) (2000), 405(6783), 180-183, é descrito que os camundongos, com um rompimento genético do receptor para NK-1, mostram uma perda das propriedades recompensadoras da morfina. Consequentemente, os antagonistas do receptor para NK-1 podem ser úteis no tratamento dos sintomas da supressão de drogas que viciam, tais como os opiatos e a nicotina, e na redução de seu abuso/desejo.
Os objetivos da presente invenção são o composto de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a preparação do composto acima mencionado, os medicamentos contendo este composto e a sua fabricação, bem como o uso do composto acima mencionado no controle ou na prevenção de doenças, especialmente de doenças e distúrbios do tipo reterido antes, ou na fabricação de medicamentos correspondentes.
As indicações mais preferidas, de acordo com a presente invenção, são aquelas que incluem os distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo o tratamento ou a prevenção de certos distúrbios depressivos, ansiedade ou vômito, pela administração do antagonista do receptor para NK-1. Um episódio depressivo principal tem sido definido como sendo um período de pelo menos duas semanas, durante o qual, pela maior parte do dia e quase todos os dias, há um desânimo ou a perda de interesse ou prazer em tudo, ou em quase todas as atividades.
Conforme descrito aqui, o termo "sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis" inclui os sais com os ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como o ácido clorídrico, o ácido nítrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido cítrico, o ácido fórmico, o ácido fumárico, o ácido maléico, o ácido acético, o ácido succínico, o ácido tartárico, o ácido metanossulfôni-co, o ácido p-toluenossulfônico e similares. O presente composto de fórmula I e os seus sais farmaceutica-mente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, pelos processos descritos abaixo, processo este que compreende a) reagir o composto de fórmula II com o composto de fórmula III até o composto de fórmula I e, se desejado, converter o composto obtido em um sal de adição ácido farma-ceuticamente aceitável.
De acordo com a variante de processo a), a DIPEA (N-etildiisopropil-amina) é adicionada a uma mistura do composto de fórmula II e o composto de fórmula III, em diclorometano, e a mistura é agitada em temperaturas entre 35-40°C. 0 composto desejado de fórmula I é produzido, após a purificação, em bons rendimentos. A formação de sal é efetuada à temperatura ambiente, de acordo com métodos que são conhecidos per se, e os quais são familiares para qualquer pessoa versada na técnica. Não somente os sais com ácidos inorgânicos, como também os sais com ácidos orgânicos são possíveis. Os clo-ridratos, os bromidratos, os sulfatos, os nitratos, os citratos, os acetatos, os maleatos, os succinatos, os metanossulfonatos, os p-toluenossulfonatos e similares são exemplos de tais sais.
Os esquemas 1 e 2 e o exemplo 1 que se seguem descrevem os processos para a preparação do composto de fórmula I em mais detalhe. Os materiais de partida de fórmulas III, IV e VII são compostos conhecidos ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos na técnica.
Nos esquemas, as seguintes abreviações foram usadas: PivCI cloreto de pivaloíla THF tetraidrofurano TMEDA Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletileno diamina DIPEA N-etildiisopropil-amina Esquema 1 Esquema 2 Conforme mencionado antes, o composto de fórmula I e os seus sais de adição farmaceuticamente utilizáveis possuem propriedades farma-cológicas valiosas. Foi verificado que o composto da presente invenção é um antagonista do receptor para Neurocinina 1 (NK-1, substância P). O composto de fórmula I foi investigado de acordo com os testes dados nas partes que se seguem. A afinidade do composto de fórmula I pelo receptor para NK! foi avaliada nos receptores para NKi humanos, em células de CHO infectadas com o receptor para ΝΚΊ humano (usando o sistema de expressão de vírus Semliki) e radiomarcadas com [3H]substância P (concentração final de 0,6 nM). Os ensaios de ligação foram efetuados em tampão de HEPES (50 mM, pH 7,4) contendo BSA (0,04%), leupeptina (8 pg/ml), MnCI2 (3 mM) e fosforamidom (2 μΜ). Os ensaios de ligação consistiam em 250 μΙ de suspensão de membrana (1,25x105 células / tubo de ensaio), 0,125 μΙ de tampão de agente de deslocamento e 125 μΙ de [3H]substância P. As curvas de deslocamento foram determinadas com pelo menos sete concentrações do composto. Os tubos de ensaio foram incubados por 60 min, à temperatura ambiente, após cujo tempo os conteúdos dos tubos foram rapidamente filtrados sob vácuo, através de filtros de GF/C, pré-embebidos por 60 min com PEI (0,3%), com 2 x lavagens de 2 ml de tampão de HEPES (50 mM, pH 7,4). A radioatividade retida sobre os filtros foi medida por contagem de cintilação. Todos os ensaios foram efetuados em triplicata, em pelo menos 2 experiências separadas. O composto de fórmula I é um antagonista potente e seletivo nos receptores para neurocininai (NK^ humanos, recombinantes, expressos em células de CHO. Ele tem uma afinidade (pKi) de 9,0 pelo receptor para NKi humano, mais de 2 ordens de magnitude de seletividade para o receptor para NKi, comparado aos receptores para NK2 e para NK3 e comparado a mais de 50 outros sítios de ligação que foram avaliados. A atividade in vitro foi examinada, estudando-se 0 seu efeito sobre os influxos de Ca2+ induzidos pela substância P, em células de CHO expressando 0 receptor para NKi humano, recombinante. Nestas células, a substância P causa um influxo de Ca2+ dependente da concentração, o qual pode ser medido usando tecnologia de FLIPR. As concentrações crescentes de 2-(3)5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metii-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-pÍNdin-3-il)-isobutiramida causam um deslocamento para a direita na curva de efeito da concentração da substância P. A expressão destes dados sobre um gráfico de Schild permite o cálculo da afinidade do antagonista (pA2) por este composto de 8,9 (inclinação da regressão de Schild = 1,1). Estes dados indicam que a 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-toliUpiridin-3-il)-isobutiramida é um antagonista competitivo nos receptores para NKi recombinantes, humanos.
In vivo, o composto de fórmula I antagoniza o comportamento de bater de leve com as patas, induzido em Gerbos com injeções intracerebro-ventriculares (i.c.v.) de um agonista de receptor de NKi. A dose para este composto, calculada para inibir 50% do comportamento de bater de leve com as patas, seguindo a administração oral, foi 0,2 mg/kg. Os níveis de plasma requeridos para antagonizar completamente este comportamento também foram medidos e foi verificado que uma concentração total de plasma de 10 ng/ml é requerida para bloquear completamente o comportamento de bater de leve com as patas. Este antagonismo persistiu por diversas horas e teve uma meia-vida funcional de 8 horas neste modelo. A 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida foi também testada como um agente antiemético em Doninhas ("Ferets"). O vômito foi induzido em Doninhas por diversos emetógenos (apomorfina, morfina, ipecacuanha, cisplatina e CuS04. O pré-tratamento com este composto (0,3 mg/kg, p.o.), 2 horas antes do emetíge-no, bloqueou completamente o vômito induzido por todos os emetógenos. Uma curva de resposta à dose completa foi construída contra o vômito induzido por apomorfina e uma dose ED50 de 0,1 mg/kg, p.o., foi calculada.
Em um modelo de doença do movimento no suncus murinus, o composto foi verificado ter uma ED5o de 0,2 mg/kg, p.o.
Portanto, em conclusão, a 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida é um antagonista po- tente dos comportamentos induzidos por NKi em Gerbo e bloqueia o vômito em Doninhas e suncus murinus com potência similar.
Os parâmetros farmacocinéticos foram avaliados tanto em ratos quanto em cachorros. Nos ratos, o composto tem uma meia-vida terminal de 23 horas, uma depuração de 4 ml/min/kg, um volume de distribuição de 8 l/kg e uma biodisponibilidade oral de 50%. Nos cachorros, a molécula teve uma meia-vida de 40 horas, uma depuração de 16 ml/min/kg, um volume de distribuição de 22 l/kg e uma biodisponibilidade oral de 30-40%. O composto de fórmula I, assim como os seus sais de adição ácidos farmaceuticamente utilizáveis, pode ser usado como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de tabletes, tabletes revestidos, drágeas, cápsulas gelatinosas duras e macias, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, entretanto, também ser efetuada de forma retal, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção. O composto de fórmula I e os seus sais de adição ácidos farmaceuticamente utilizáveis podem ser processados com excipientes inorgânicos ou orgânicos, farmaceuticamente inertes, para a produção de tabletes, tabletes revestidos, drágeas e cápsulas gelatinosas duras. A lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais etc. podem ser usados como tais excipientes, por exemplo, para tabletes, drágeas e cápsulas gelatinosas duras.
Os excipientes adequados para as cápsulas gelatinosas macias são, por exemplo, os óleos vegetais, as ceras, as gorduras, os polióis semi-sólidos e líquidos etc.
Os excipientes adequados para a fabricação de soluções e xaropes são, por exemplo, a água, os polióis, a sacarose, o açúcar invertido, a glicose etc.
Os excipientes adequados para as soluções de injeção são, por exemplo, a água, os álcoois, os polióis, o glicerol, os óleos vegetais etc.
Os excipientes adequados para os supositórios são, por exem- pio, os óleos naturais ou endurecidos, as ceras, as gorduras, os polióis se-milíquidos ou líquidos etc.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizadores, estabilizadores, agentes umectantes, emulsifi-cantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão os-mótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles podem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas. A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, obviamente, será adaptada às exigências individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral, uma dosagem diária de cerca de 10 a 1000 mg por pessoa do composto de fórmula I deve ser apropriada, embora o limite superior acima descrito possa também ser excedido, quando necessário. O Exemplo 1 que se segue ilustra a presente invenção, sem limitá-la. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius.
Exemplo 1 Cloridrato de 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-mor-folin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida (1:1,45) a) 4-(5-Nitro-2-piridin-morfolina (XII) A uma solução de 20 g (126 mnrdes) de 2-cloro-5-nitropiridina, em 150 ml de tetraidrofurano, foram adicionados, gota a gota, 27 ml (315 mmo-les) de morfolina, dentro de 10 min. A mistura de reação foi refluxada por 2 h adicionais. Após esfriamento até a temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido novamente em 200 ml de acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com 200 ml de solução de bicarbonato de sódio a 1 N, seca (sulfato de magnésio) e evaporada para dar 27,3 g (quantitativos) do composto do título como um sólido amarelo. P.f. 142-143°C. b) 2.2-Dimetil-N-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida (V) A uma solução de 27,3 g (126 mmoles) de 4-(5-nitro-2-piridil)-morfolina, em 600 ml de metanol, foram adicionados 2,5 g de 10% de paládio sobre carvão vegetal ativado. A mistura de reação foi hidrogenada (tem- peratura ambiente até cerca de 45°C, 1 x 105 Pa (1 bar)), até que a quantidade teórica de hidrogênio fosse absorvida (cerca de 3 h). O catalisador foi filtrado fora e foi lavado duas vezes com porções de 100 ml de metanol. O filtrado foi evaporado in vacuo, para dar 22,6 g de um óleo púrpura, o qual consistia em cerca de 95% do derivado de anilina desejado, de acordo com a análise por cromatografia de camada fina.
Este produto bruto foi dissolvido em uma mistura de 240 ml de tetraidrofurano e 60 ml de éter dietílico. Após esfriamento até 0°C, 26 ml (189 mmoles) de trietilamina foram adicionados em uma porção. A agitação foi continuada enquanto 23 g (189 mmoles) de cloreto de pivaloíla eram adicionados, gota a gota, dentro de um período de 10 min. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada por 1 h, à temperatura ambiente. Então, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi suspenso em 200 ml de solução de bicarbonato de sódio a 1 N. O produto foi extraído três vezes com porções de 200 ml de diclorometano, seco (sulfato de sódio) e evaporado. A recristalização do resíduo sólido a partir de acetato de etila/hexano a 1:8 deu 28,6 g (86%) do composto do título como cristais brancos. MS m/e (%): 264 (M+H+, 100). cl N-(4-lodo-6-morfolin-4-il-piridin-3-in-2.2-dimetil-propionamida !M
Uma solução de 28,4 g (108 mmoles) de 2,2-dimetil-N-(6-mor-folin-4-il-piridin-3-il)-propionamida e 49 ml (324 mmoles) de Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetra-metiletilenodiamina, sob argônio, em 600 ml de tetraidrofurano, foi esfriada em um banho de gelo seco até -78°C. Dentro de 1 h, 202 ml (324 mmoles) de uma solução de n-butil lítio a 1,6 N, em hexano, foram adicionados, gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer até -35°C, durante a noite. Após esfriamento novamente até -78°C, 37 g (146 mmoles) de iodo, dissolvidos em 60 ml de tetraidrofurano, foram adicionados, gota a gota, durante 15 min. O banho de gelo seco foi substituído por um banho de gelo e uma solução de 90 g (363 mmoles) de pentaidrato de tiossulfato de sódio, em 250 ml de água, foi adicionada dentro de 10 min, quando a temperatura da mistura de reação tinha atingido 0°C. Então, 1000 ml de éter dietílico foram adicionados e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 500 ml de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio) e evaporadas. A cromatografia de vaporização deu 15,6 g (37%) do composto do título como um óleo marrom claro, o qual cristalizou-se com o repouso, na temperatura ambiente. MS mie (%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100). dl 2.2-Dimetil-N-í6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-in-propionami- da (VIII) Uma mistura de 3,50 g (9,0 mmoles) de N-(4-iodo-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2,2-dimetil-propionamida, 35 ml de tolueno, 18 ml de solução de carbonato de sódio a 2 N, 312 mg (0,27 mmol) de tetraquis(trifenilfos-fina)paládio(O) e 1,34 g (9,9 mmoles) de ácido o-tolilborônico foi aquecida sob argônio a 80°C, por 12 h. Após esfriamento até a temperatura ambiente, a fase aquosa foi separada e lavada duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 50 ml de salmoura, secas (sulfato de sódio) e evaporadas. A purificação por cromatografia de vaporização deu 3,23 g (quantitativos) do composto do título como uma espuma branca. MS mie (%): 354 (M+H+, 100). e) 6-Morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina ΠΧ1 Uma suspensão de 2,93 g (8,28 mmoles) de 2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida, em 80 ml de solução de ácido clorídrico a 3 N e 5 ml de 1-propanol, foi aquecida até 90-95°C, durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, lavada com três porções de 20 ml de éter dietílico e filtrada sobre celite. O filtrado foi diluído com 20 ml de água e foi ajustado até pH 7-8 por adição de solução de hidróxido de sódio a 28%, sob esfriamento com gelo. O produto foi extraído com quatro porções de 100 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 50 ml de salmoura, secas (sulfato de magnésio) e evaporadas, para dar 2,31 g (quantitativos) do composto do título como uma espuma branca. MS mie (%): 269 (M+, 100). ft Metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ih-amina (ΙΠ Uma solução de 2,24 g (8,3 mmoles) de 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina, em 17 ml de ortoformato de trimetila e 3 gotas de ácido trifluoracético, foi aquecida por 2 h, a 130°C. A mistura de reação foi evaporada e seca in vacuo por 30 min. O óleo residual foi dissolvido em 5 ml de tetraidrofurano e foi adicionado, gota a gota, sob esfriamento com gelo, a 630 mg (16,6 mmoles) de hidreto de lítio alumínio, em 20 ml de tetraidrofurano. A mistura de reação foi agitada por 1 h, à temperatura ambiente,.esfriada até 0°C novamente e acidificada (pH 1-2) por adição de solução de ácido clorídrico a 28%. Após agitação por 5 min, a solução de hidróxido de sódio a 28% foi adicionada para atingir um pH de 10. A solução foi filtrada sobre celite, evaporada e purificada por cromatografia de vaporização, para dar 1,56 g (66%) do composto do título como uma espuma branca. MS m/e (%): 283 (M+, 100). q) 2-í3.5-Bis-trifluormetil-fenilVN-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-Diridin-3-iO-isobutiramida íl) Uma solução de 1,46 g (5,15 mmoles) de metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ÍI)-amina e 1,32 ml (7,73 mmoles) de N-etildiisopropilamina, em 15 ml de diclorometano, foi esfriada em um banho de gelo e 1,8 g (5,67 mmoles) de cloreto de 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionila foram adicionados, gota a gota. A mistura de reação foi aquecida até 35-40°C, por 3 h, esfriada até a temperatura ambiente novamente e foi agitada com 25 ml de solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio) e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de vaporização, para dar 2,9 g (quantitativos) do composto do título como cristais brancos. P.f. de 131-132°C. hl Cloridrato de 2-(3.5-bis-trifluormetil-fenilVN-metil-N-(6-morfo-lin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilVisobutiramida (1:1.45) A uma solução de 2,9 g (5,13 mmoles) de 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida, em 50 ml de éter dietílico, foram adicionados, sob esfriamento com gelo, 2,8 ml de solução de ácido clorídrico a 3 N em éter dietílico. Após agitação por 15 min, a 0°C, a suspensão foi evaporada até a secura, suspensa novamente em 100 ml de éter dietílico, filtrada e seca in vácuo, para dar 2,82 g (89%) do composto do título como cristais brancos. MS m/e (%): 566 (M+H+, 100), 588 (M+Na+, 11). ' Exemplo A
Os tabletes, da composição que se segue, são fabricados na maneira usual: mg/tablete Substância ativa 5 Lactose 45 Amido de milho 15 Celulose microcristalina 34 Estearato de magnésio 1 Peso do tablete 100 Exemplo B
As cápsulas, da composição que se segue, são fabricadas: mg/cápsula Substância ativa 10 Lactose 155 Amido de milho 30 Talco 5 Peso do enchimento da cápsula 200 A substância ativa, a lactose e o amido de milho são primeira- mente misturados em um misturador e então em uma máquina de pulverização. A mistura é retornada para o misturador, o talco é adicionado à mesma e misturado completamente. A mistura é enchida por máquina em cápsulas gelatinosas duras.
Exemplo C
Os supositórios, da composição que se segue, são fabricados: mg/supos.
Substância ativa 15 Massa de supositório 1285 total 1300 A massa de supositório é derretida em um vaso de vidro ou de aço, misturada completamente e esfriada até 45°C. Logo a seguir, a substância ativa finamente pulverizada é adicionada à mesma e agitada até ela ter se dispersado completamente. A mistura é vertida em moldes de supositório de tamanho adequado, deixada esfriar, os supositórios são então removidos dos moldes e embalados individualmente em papel encerado ou folha de metal.
REIVINDICAÇÕES