DE69732762T2 - Indanderivate für antipsychotische mittel - Google Patents

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F. Philip HUGHES
S. Jose MENDOZA
H. Charles MITCH
A. Michael STASZAK
S. John WARD
W. Joseph WILSON
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indan-ähnliche Verbindungen und Formulierungen, die Indan-ähnliche Verbindungen als Wirkstoff für pharmazeutische oder tiermedizinische Anwendungen enthalten.
  • Derzeit gibt es viele Arzneimittel, die zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems erhältlich sind. Unter diesen Arzneimitteln befindet sich eine Kategorie, die als Antipsychotika zur Behandlung von ernsten, mentalen Zuständen bekannt ist, wie Psychose, einschließlich unter anderem Schizophrenie und schizophrenieartigen Erkrankungen. Der Fachmann erkennt, dass diese psychotischen Zustände durch Halluzinationen, Wahnvorstellungen oder höchst disorganisiertem Verhalten gekennzeichnet sind, die anzeigen, dass der Patient an einer krassen Störung der Realitätswahrnehmung leidet. Arzneimittel, die diese antipsychotische Aktivität aufweisen, können zur Behandlung einer Vielzahl an wichtigen, psychotischen Störungen brauchbar sein. Die für solche Zustände im Handel erhältlichen Arzneimittel sind oft mit unerwünschten Nebenwirkungen assoziiert. Es besteht ein Bedarf für zusätzliche therapeutische Wahlmöglichkeiten zur Kontrolle oder Eliminierung der Symptome auf sicherstem und effizientestem Weg. Ferner reagieren Patienten oft nicht oder nur teilweise auf die derzeitige Arzneimittelbehandlung und Abschätzungen bezüglich dieser teilweise oder gar nicht ansprechenden Patienten variieren zwischen 40% und 80% der behandelten Personen.
  • Seit der Einführung der Antipsychotika wurde beobachtet, dass Patienten dazu neigen, an Arzneimittel-induzierten extrapyramidalen Symptomen zu leiden, die Arzneimittel-induzierten Parkinson, akute dystone Reaktionen, Akathisie, tardive Dyskinesie und tardive Dystonie umfassen. Die Simpson Angus Scale, Barnes Akathisia Rating Scale und Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) sind gut bekannte Bewertungen zur Untersuchung der extrapyramidalen Symptome. Die überwiegende Mehrzahl an Arzneimitteln, die zur Behandlung der Schizophrenie verfügbar sind, neigen zu diesen extrapyramidalen Nebenwirkungen, wenn sie in Dosierungen verwendet werden, die einen nützlichen Effekt auf die Symptome der Erkrankung haben. Die Schwere der Nebenwirkungen und/oder das Ausbleiben der Wirkung bei einer beträchtlichen Anzahl an Patienten führen häufig zu einer schwachen Compliance oder zum Abbruch der Behandlung.
  • Viele dieser Arzneimittel sind mit einem sedativen Effekt assoziiert und können auch einen unerwünschten Einfluss auf die affektiven Symptome der Erkrankung haben, was eine Depression verursacht. In manchen Fällen führt die Langzeitverwendung der Arzneimittel zu einem irreversiblen Zustand, wie der tardiven Dyskinesie und der tardiven Dystonie, die oben erwähnt sind.
  • Ein oft verwendetes Antipsychotikum, Haloperidol, ist ein solches Arzneimittel, von dem berichtet wurde, dass es häufig extrapyramidale Symptome verursacht und auch tardive Dyskinesie verursachen kann. Kürzlich wurde Clozapin, eines aus einer großen Gruppe an heterocyclischen Antipsychotika mit dem Anspruch eingeführt, dass es keine extrapyramidalen Effekte aufweist. Jedoch wurde festgestellt, dass die Verbindung bei manchen Patienten eine Agranulocytose hervorruft, ein Zustand, der zu einer verringerten Anzahl an weißen Blutkörperchen führen kann, die lebensbedrohend ist und es darf nur unter sehr strikten medizinischen Beobachtungen und Überwachungen verwendet werden.
  • Daher sind neue Verbindungen mit einer antipsychotischen Aktivität sehr erwünscht.
  • Die US 5 446 057 A beschreibt substituierte Tetrahydropyridine und Piperidincarbonsäuren und Derivate hiervon. Solche Verbindungen sind als muskarinische Antagonisten beschrieben, die als Mittel zur Hemmung der Magensäurefreisetzung, Behandlung der Bradykardie, Bronchokonstriktion, Harnin kontinenz, atonen Zuständen des Darms und der Blase, Parkinson Erkrankung, Dystonien und Alzheimer Erkrankung verwendet werden können.
  • Die US 5 175 166 A beschreibt substituierte 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinzusammensetzungen, substituierte 1,2,3,6-Tetrahydropyrimidinzusammensetzungen und substituierte 3,4,5,6-Tetrahydropyridinzusammensetzungen. Solche Verbindungen sind zur Verwendung bei der Stimulierung der muskarinischen Rezeptoren beschrieben, beispielsweise zur Behandlung der Symptome von kognitiven Störungen, speziell gestörtem Gedächtnis, die mit einer erhöhten Acetylcholinsynthese und cholinergen Zelldegeneration assoziiert sind.
  • Die WO 96/26196 A beschreibt Di-N-substituiertes Piperazin- oder 1,4-disubstituierte Piperadinverbindungen, die muskarinische Antagonisten sind, die zur Behandlung von kognitiven Störungen brauchbar sind, wie Alzheimersche Erkrankung.
  • Die vorliegende Erfindung liefert eine Verbindung der Formel I
    Figure 00020001
    worin
    R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, -OR4, -SR5, C1-C3 Alkyl, C2-C3 Alkenyl, Halogen, -CN, S(O)m2, -COR4b' und -OC(O)-R15,
    m2 aus 0 bis 2 ausgewählt ist,
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C10 Alkyl, substituiertem C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, substituiertem C2-C10 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem C3-C8 Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, einem Heterocyclus und einem substituierten Heterocyclus,
    R4 für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht,
    R5 für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht,
    R10 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, Carbonyl, Halogen und C1-C3 Alkyl,
    R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff und C1-C3 Alkyl,
    R12 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C10 Alkyl und Aryl,
    R13 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C10 Alkyl und Aryl, oder
    R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel II
    Figure 00030001
    oder der Formel II' bilden, worin die Gruppe II' eine Gruppe der Formel II ist, die ungesättigt ist, oder
    R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen drei- bis sechsgliedrigen Ring bilden können,
    R14 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus H, Halogen, C1-C3 Alkyl, S(O)m3 und -OR16,
    R15 für C1-C3 Alkyl oder Aryl steht,
    R16 für C1-C3 Alkyl steht,
    R17 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, -OR4', -SR5', C1-C3 Alkyl, C2-C3 Alkenyl, Halogen, -CN, S(O)m2', -COR4b und -OC(O)-R15',
    R4b und R4b' jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-C3 Alkyl ausgewählt sind, R15' für C1-C3 Alkyl oder Aryl steht,
    m2' für 0 bis 2 steht,
    R4' für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht,
    R5' für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht,
    m2 für 0 bis 2 steht,
    X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C, O, S, N, Carbonyl und einer Bindung,
    n' für 0 bis 2 steht,
    m' für 0 bis 2 steht,
    m3 für 0 bis 2 steht,
    n für 0 bis 3 steht, oder
    ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  • Schließlich liefert die Erfindung eine Formulierung, die eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthält.
  • Ferner liefert die Erfindung Verbindungen der Formel III
    Figure 00030002
    worin
    R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, -OR4, -SR5, C1-C3 Alkyl, C2-C3 Alkenyl, Halogen, -CN, S(O)m2, -COR4b' und -OC(O)-R15,
    m2 aus 0 bis 2 ausgewählt ist,
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C10 Alkyl, substituiertem C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, substituiertem C2-C10 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem C3-C8 Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, einem Heterocyclus und einem substituierten Heterocyclus,
    R4 für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht,
    R5 für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht,
    R10 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, Carbonyl, Halogen und C1-C3 Alkyl, R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff und C1-C3 Alkyl,
    R12 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C10 Alkyl und Aryl,
    R13 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C10 Alkyl und Aryl, oder
    R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel II
    Figure 00040001
    oder der Formel II' bilden, worin die Gruppe II' eine Gruppe der Formel II ist, die ungesättigt ist, oder
    R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen drei- bis sechsgliedrigen Ring bilden können,
    R14 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus H, Halogen, C1-C3 Alkyl, S(O)m3 und -OR16,
    R15 für C1-C3 Alkyl oder Aryl steht,
    R16 für C1-C3 Alkyl steht,
    R17 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, -OR4', -SR5', C1-C3 Alkyl, C2-C3 Alkenyl, Halogen, -CN, S(O)m2', -COR4b und -OC(O)-R15',
    R4b und R4b' jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-C3 Alkyl ausgewählt sind, R15' für C1-C3 Alkyl oder Aryl steht,
    m2' für 0 bis 2 steht,
    R4' für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht,
    R5' für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht,
    m2 für 0 bis 2 steht,
    X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C, O, S, N, Carbonyl und einer Bindung,
    n' für 0 bis 2 steht,
    m' für 0 bis 2 steht,
    m3 für 0 bis 2 steht,
    n für 0 bis 3 steht, oder
    ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  • Zusätzlich liefert die Erfindung eine Formulierung, die eine Verbindung der Formel III und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe oder Träger hierfür umfasst.
  • Zusätzlich wird eine Verbindung der Formel IV bereitgestellt
    Figure 00050001
    worin
    R21 und R22 aus H und O ausgewählt sind,
    R20 aus Aminschutzgruppen ausgewählt ist,
    R1' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -OR4, -SR5, C1-C3 Alkyl, C2-C3 Alkenyl, Halogen, -CN, S(O)m2, -COR4b' und -OC(O)-R15,
    m2 für 0 bis 2 steht,
    R4 und R4b' jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-C3 Alkyl ausgewählt sind,
    R5 aus Wasserstoff und C1-C3 Alkyl ausgewählt ist,
    R15 für C1-C3 Alkyl oder Aryl steht,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Der Ausdruck "Behandeln", wie er hierin verwendet wird, umfasst die Prophylaxe des erwähnten physischen und/oder mentalen Zustands oder die Linderung oder Eliminierung des entwickelten physischen und/oder mentalen Zustands, wenn er sich einmal entwickelt hat.
  • Der Substituent der Formel II kann ein drei- bis achtgliedriger Ring sein. Der Substituent der Formel II' ist ungesättigt. Die Formel II' ist wahlweise aromatisch, muss aber nicht unbedingt aromatisch sein. Es kann bevorzugt sein, dass die Formel II' ein bis zwei Doppelbindungen enthält.
  • Der Ausdruck "Wechselwirkung mit einem muskarinischen Rezeptor" bezieht sich auf eine Verbindung, die als Agonist, Antagonist oder partieller Agonist des muskarinischen Rezeptors wirkt. Am bevorzugtesten wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen als Agonist eines muskarinischen Rezeptors. Es ist speziell bevorzugt, dass eine erfindungsgemäße Verbindung als Agonist eines muskarinischen Rezeptors wirkt. Es ist speziell bevorzugt, dass eine erfindungsgemäße Verbindung selektiv mit einem muskarinischen M4 Rezeptorsubtyp wechselwirkt. Ferner ist es besonders bevorzugt, dass eine erfindungsgemäße Verbindung als selektiver, muskarinischer M4 Rezeptoragonist wirkt.
  • Der Ausdruck "C1-Cm Alkyl", worin m für 2 bis 10 steht, steht, wie er hierin verwendet wird für eine verzweigte oder lineare Alkylgruppe mit einem bis zur angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielsweise umfassen typische C1-C6 Alkylgruppen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "substituiertes C1-Cm Alkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einem bis fünf Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C2-C6 Alkenyl, Halogen, -CF3, -OR4a, -SR5a, -CO2R6a, Halogen, C3-C8 Cycloalkyl, substituiertes C4-C8 Cycloalkyl und -CN, worin 4a, 5a und 6a jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-C3 Alkyl, Aryl und substituiertem Aryl besteht.
  • Der Ausdruck "Carbonyl" hat die Bedeutung, die herkömmlich dem Ausdruck durch den Fachmann zugeschrieben wird. Ein Beispiel ist =O.
  • Der Ausdruck "C2-Cn Alkenyl", worin n für 3 bis 10 steht, wie er hierin verwendet wird, steht für eine olefinisch ungesättigte verzweigte oder lineare Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppelbindung. Die Gruppen können verzweigt oder geradkettig sein. Beispiele für solche Gruppen umfassen 1-Propenyl, 2-Propenyl (-CH2-CH=CH2), 1-Butenyl (-CH=CHCH2CH3), 1,3-Butadienyl (-CH=CHCH=CH2), Hexenyl, Pentenyl und dergleichen.
  • Die Ausdrücke "Halogenid" und "Halogen" umfassen Fluor, Chlor, Srom und Iod. Das bevorzugte Halogen ist Chlor.
  • Der Ausdruck "C3-Cn Cycloalkyl", worin n für 4 bis 8 steht, steht für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus" bezieht sich auf einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 8 Gliedern und 1 bis 3 nicht-Kohlenstoffatomen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus N, O und S oder eine Kombination hiervon und worin die Heteroarylgruppe wahlweise mit einer Phenylgruppe fusioniert ist.
  • Der Ausdruck "substituierter Heterocyclus" bezieht sich auf eine heterocyclische Gruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die besteht aus Halogenen, -CF3, NO2, -CN, C1-C15 Alkyl, C2-C5 Alkenyl, C2-C5 Alkinyl, -COR6a, -OR4a, -SR5a, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl, substituiertem C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem C5-C8 Cycloalkenyl und Aryl, worin 4a, 5a und 6a jeweils unabhängig aus Wasserstoff, -CF3, C1-C3 Alkyl, Aryl und -C1-C3 Alkylaryl ausgewählt sind.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Aminschutzgruppe" auf Schutzgruppen, wie sie in Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, 1981), Seiten 218–287 diskutiert sind. Speziell bevorzugte Aminschutzgruppen sind Carbamate. Eine besonders bevorzugte Aminschutzgruppe ist BOC.
  • Der Ausdruck "substituiertes C5-Cn Cycloalkyl" bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe, wie sie oben beschrieben ist, worin die Cycloalkylgruppe mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C3-C8 Cycloalkyl, NO2, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, Halogen-C2-C6-akenyl, C2-C6 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkenyl-C1-C3-alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl, C5-C8 Cycloalkenyl-C1-C3-alkyl, COR5a, C1-C10 Alkanoyl, C7-C16 Arylalkyl, CO2R5a, (C1-C6 Alkyl)m-amino, -SR5a und OR5a worin 5a ausgewählt ist aus Halogen und C1-C3 Alkyl und m für 1 oder 2 steht.
  • Der Ausdruck "C3-C8 Cycloalkyl-C1-C3-alkyl" steht für eine lineare Alkylgruppe, die am terminalen Kohlenstoff mit einer C3-C8 Cycloalkylgruppe substituiert ist. Typische Cycloalkylalkylgruppen umfassen Cyclohexylethyl, Cyclohexylmethyl, 3-Cyclopentylpropyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "C5-C8 Cycloalkenyl" steht für einen olefinisch ungesättigten Ring mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclohexadienyl, Cyclohexenyl, Cyclopentenyl, Cycloheptenyl, Cyclooc tenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptadienyl, Cyclooctatrienyl und dergleichen. Die Cycloalkenylgruppe kann mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, NO2, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, Halogen-C2-C6-alkenyl, C2-C6 Alkenyl, (C1-C6 Alkyl)m-amino, COR5, C1-C10 Alkanoyl, OR5, CO2R5, -SR5 und C7-C16 Arylalkyl.
  • Der Ausdruck "C5-C8 Cycloalkenyl-C1-C3-alkyl" steht für eine gerade C1-C3 Alkylgruppe, die am terminalen Kohlenstoff mit einer C5-C8 Cycloalkenylgruppe substituiert ist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Carboxy" auf einen Substituenten mit der allgemeinen Bedeutung, die vom Fachmann verstanden wird, worin die Bindungsstelle über das Kohlenstoffatom oder das Sauerstoffatom der Gruppe laufen kann.
  • Wie hierin verwendet meint der Ausdruck "Aryl" einen organischen Rest, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch die Entfernung eines Atoms abgeleitet ist. Beispielsweise umfasst der Ausdruck unter anderem Biphenyl, Phenyl oder Naphthyl. Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf Kohlenwasserstoffarylgruppen. Am bevorzugtesten steht Aryl für C6-C10 Aryl, worin das Arylringsystem einschließlich aller Alkylsubstitutionen 6 bis 10 Kohlenstoffatome umfasst, beispielsweise Phenyl, 3,3-Dimethylphenyl, Naphthyl und dergleichen. Der Arylrest kann durch ein oder zwei lineare oder verzweigte C1-C6 Alkyle substituiert sein. Die Arylgruppe kann mit einem Heteroaryl oder Heterocyclus fusioniert sein.
  • "Substituiertes Aryl" bezieht sich auf eine Arylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Halogenen, -CF3, NO2, -CN, C1-C15 Alkyl, C2-C5 Alkenyl, C2-C5 Alkinyl, -COR6a, -OR4a, -SR5a, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl, substituiertem C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem C5-C8 Cycloalkenyl und Aryl, worin 4a, 5a und 6a jeweils unabhängig aus Wasserstoff, -CF3, C1-C3 Alkyl, Aryl und -C1-C3 Alkylaryl ausgewählt sind. Die Substituenten können in jeder verfügbaren Position am Ring liegen, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als 1 Substituent aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Aryl, C3-C8 Cycloalkyl substituiertem C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl und substituiertem C5-C8 Cycloalkenyl.
  • Wie hierin verwendet steht der Ausdruck "Heteroaryl" für eine Arylgruppe, die 1 bis 3 N, O oder S-Atome oder eine Kombination hiervon enthält und worin die Heteroarylgruppe wahlweise mit einer Phenylgruppe fusioniert ist. Der Ausdruck "Heteroaryl" umfasst unter anderem fünfgliedrige Heteroaryle mit einem Heteroatom (beispielsweise Thiophene, Pyrrole, Furane), fünfgliedrige Heteroaryle mit 2 Heteroatomen in den Position 1 und 2 oder 1 und 3 (beispielsweise Oxazole, Pyrazole, Imidazole, Thiazole, Purine), fünfgliedrige Heteroaryle mit 3 Heteroatomen (beispielsweise Triazole, Thiadiazole), fünfgliedrige Heteroaryle mit 3 Heteroatomen, sechsgliedrige Heteroaryle mit einem Heteroatom (beispielsweise Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Phenanthrin, 5,6-Cycloheptenopyridin), sechsgliedrige Heteroaryle mit 2 Heteroatomen (beispielsweise Pyridazine, Chinoline, Phthalazine, Pyrazine, Pyrimidine, Chinazoline), sechsgliedrige Heteroaryle mit 3 Heteroatomen (beispielsweise 1,3,5-Triazin) und sechsgliedrige Heteroaryle mit 4 Heteroatomen. Besonders bevorzugt sind Benzothiophene, Pyridine und Furane. Am bevorzugtesten ist die Heteroarylgruppe ein vier- bis achtgliedriger Ring.
  • Der Ausdruck "substituiertes Heteroaryl" bezieht sich auf eine Heteroarylgruppe, die an den Kohlenstoff- oder Stickstoffatomen mit C1-C6 Alkyl, -CF3, Phenyl, Benzyl, substituiertem Aryl oder Thienyl substituiert ist oder ein Kohlenstoffatom in der Heteroarylgruppe zusammen mit einem Sauerstoffatom eine Carbonylgruppe bildet. Ein solches substituiertes Heteroaryl kann wahlweise mit einer Phenylgruppe fusioniert sein.
  • Der Ausdruck "C7-C16 Arylalkyl" steht für einen Aryl-C1-C10-alkylsubstituenten, worin die Alkylgruppe linear ist, wie unter anderen Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl oder Phenyl-t-butyl oder verzweigt. Der Arylalkylteil ist an den Hauptkern über die Alkylgruppe gebunden.
  • Der Ausdruck "organisches Lösemittel" umfasst Lösemittel, die Kohlenstoff enthalten, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Toluol, Xylol, Benzol und Tetrahydrofuran.
  • Der Ausdruck "Bewegen" umfasst solche Techniken, wie Rühren, Zentrifugation, Mischen und andere ähnliche Techniken.
  • Der Ausdruck "Ligand" bezieht sich auf Verbindungen, die durch den angegebenen Rezeptor gebunden werden. Verbindungen, die als Liganden brauchbar sind, können zur Belegung der angegebenen Rezeptorstelle verwendet werden oder als selektiver Agonist an der angegebenen Rezeptorstelle wirken.
  • Die hierin verwendeten Abkürzungen haben ihre angegebenen Bedeutungen, falls nichts anderes angegeben ist. Eine solche anerkannte Bedeutung ist die Bedeutung, die einem solchen Ausdruck durch den Fachmann oder die American Chemical Society gegeben wird.
  • Die Ausdrücke "MeO" und "EtO" beziehen sich auf Methoxy- und Ethoxysubstituenten, die an das Ausgangsmolekül über den Sauerstoff gebunden sind.
  • Ein Verfahren zur Erzeugung des Indangrundgerüsts, das in der Erfindung zur Bildung der Verbindung verwendet wird, sind die folgenden aufeinanderfolgenden Schritte:
    • 1. Nitrierung des Indanonausgangsmaterials ergibt Nitroindanon, das dann von geringeren Komponentennebenprodukten abgetrennt wird.
    • 2. Das Produkt von Schritt 1 wird unter Bildung des entsprechenden Alkohols reduziert.
    • 3. Das Produkt von Schritt 2 wird dann einer säurekatalysierten Dehydrierung unter Bildung des entsprechenden Indols unterzogen.
    • 4. Die Doppelbindung des Produkts von Schritt 3 wird unter Bildung des Epoxids oxidiert.
    • 5. Das Epoxidprodukt 4 wird dann mit Ammoniumhydroxid unter Bildung des Aminoalkohols umgesetzt.
    • 6. Der Aminoalkohol von Schritt 5 wird mit einer herkömmlichen Schutzgruppe geschützt.
  • Das vorangehende Verfahren zur Indangrundgerüstbildung wird ferner durch das folgende Reaktionsschema erläutert:
  • Indangrundgerüstbildung
    Figure 00090001
  • Die Bildung der Indanverbindungen wird mittels der Polymer-gebundenen Reaktionsschemata erreicht, wie dies im allgemeinen im folgenden beschrieben ist:
    • A) Ein Polymer, das eine Carbonsäurefunktionalität trägt, wird mit dem geschützten Indan der folgenden Formel geschützt:
      Figure 00090002
    • B) Die Reaktanden von Schritt (A) werden gekuppelt,
    • C) Das Produkt von Schritt (B) wird unter Bildung eines Amin-funktionellen Indans, das an einen Harzträger gebunden ist, von den Schutzgruppen befreit,
    • D) Das Produkt von Schritt (C) wird unter Anbindung einer ersten Gruppe E1 + acyliert,
    • E) Das Produkt von Schritt (D) wird unter Bildung des entsprechenden Anilins reduziert,
    • F) Das Produkt von Schritt (E) wird unter Anbindung einer zweiten Gruppe E2 + acyliert,
    • G) Die Abspaltung mit einer Base des Produkts von Schritt (E) vom Polymer führt zur Bildung des durch die folgende Formel dargestellten Produkts
      Figure 00100001
      worin E1 + und E2 + für jedes Elektrophil stehen
  • Die Verfahrensschritte, die später im Herstellungsabschnitt ausführlicher beschrieben sind, werden durch das folgende Reaktionsschema IA erläutert:
  • Schema IA Festphasenindanchemie
    Figure 00100002
  • Schema Ia (Fortsetzung)
    Figure 00110001
  • Es kann eine Mehrfachsynthese durch eine Vielzahl an Geräten ausgeführt werden, wie dies für die Mehrfachsimultansynthese in US 5 324 483 A gezeigt ist, deren Beschreibung hiermit eingeführt ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit den folgenden allgemeinen Techniken hergestellt werden. Der Fachmann erkennt, dass es alternative Verfahren gibt, um die gewünschten hierin beanspruchten Verbindungen zu erhalten.
  • Schema I
    Figure 00120001
  • Wie in Schema I gezeigt, wird die Verbindung 1, die im Handel erhältlich ist oder durch den Fachmann mittels bekannter Verfahren erhalten werden kann, in einem Gemisch aus Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und einem inerten organischen Lösemittel gelöst, worin bevorzugte inerte organische Lösemittel THF oder CH2Cl2 umfassen, und dann wird Acetylchlorid zugegeben. Das Gemisch kann mit kaltem Wasser behandelt werden und die organische Phase wird abgetrennt. Die organische Lösung wird gewaschen, die organische Phase wird getrocknet und das Lösemittel wird unter Bildung der Verbindung 2 verdampft. Eine Lösung der Verbindung 2 in THF oder einem anderen geeigneten Lösemittel wird mit einem Strom an trockenem HCl behandelt. Die Lösung wird am bevorzugtesten mit kaltem, gesättigtem Natriumbicarbonat behandelt, wonach die organische Phase gewaschen und getrocknet wird und das Lösemittel unter Bildung der Verbindung 3 verdampft. Eine Lösung der Verbindung 3 in einem Gemisch aus Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und CH2Cl2 wird mit einer Lösung eines Arylsulfonylchlorids behandelt und die Reaktion wird gerührt. Die Reaktion wird am bevorzugtesten in Eiswasser gegossen, die organische Phase wird abgetrennt und anschließend gewaschen. Bevorzugte Waschschritte erfolgen mit 1 N HCl und Kochsalzlösung. Die organischen Bestandteile werden getrocknet und das Lösemittel wird unter Bildung der Verbindung 14 verdampft. Eine Lösung der Verbindung 14 wird mit SnCl2 × 2H2O behandelt. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise in Eiswasser gegossen, die Reaktion wird basisch gemacht und das Gemisch wird extrahiert. Die organischen Extrakte werden gewaschen, die Lösung wird getrocknet und das Lösemittel wird unter Bildung der Verbindung 15 verdampft. Alternativ wird eine Lösung der Verbindung 14 in EtOAc oder THF mit H2 (etwa 60 psi) in Gegenwart eines Katalysators behandelt. Bevorzugte Katalysatoren werden unter anderem aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus PtO2, Raney Nickel und Pd-C. Der Katalysator wird entfernt und das Lösemittel wird unter Bildung der Verbindung 15 entfernt. Eine Lösung der Verbindung 15 wird mit einer Lösung eines Chloralkylendialkylammoniumchlorids behandelt. Es wird hier erwähnt, dass der Fachmann erkennen sollte, dass andere Reagenzien, die analog zu Chloralkylidendialkylammoniumchlorid sind, auch die gewünschten Verbindungen bereitstellen können. Die Reaktion wird vorzugsweise in Eiswasser gegossen, die organische Phase wird abgetrennt und anschließend gewaschen. Bevorzugte Waschschritte erfolgen mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung. Die organischen Anteile werden getrocknet und das Lösemittel wird unter Bildung der Verbindung 18 verdampft. Eine Lösung der Verbindung 18 in Base wird gerührt. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise in Eiswasser gegossen und extrahiert. Die organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und das Lösemittel wird unter Bildung der gewünschten Verbindung der Erfindung verdampft.
  • Schema II
    Figure 00140001
  • Wie in Schema II gezeigt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine Lösung eines Benzamids hergestellt werden, die mit NaH behandelt wird und vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch gerührt, bis die Gasentwicklung aufgehört hat. 1,2-Epoxy-6-nitroindan wird zugegeben. Vorzugsweise wird das 1,2-Epoxy-6-nitroindan bei etwa 60°C zugegeben und gerührt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Eiswasser gegossen und extrahiert. Die organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und das Lösemittel wird eingedampft. Der Rückstand wird unter Bildung der Verbindung 17 chromatographiert. Zu einer Lösung der Verbindung 17 in einem Gemisch aus Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und einem inerten organischen Lösemittel, beispielsweise unter anderem Lösemittel, wie THF oder CH2Cl2, wird Acetylchlorid zugegeben. Die Reaktion wird vorzugsweise mit kaltem Wasser behandelt und die organische Phase wird abgetrennt. Die organische Lösung wird gewaschen, getrocknet und das Lösemittel wird unter Bildung der Verbindung 14 verdampft. Die Verarbeitung der Verbindung 14 wie in Schema I liefert die gewünschten Verbindungen der Erfindung.
  • Schema III
    Figure 00150001
  • Wie in Schema III erläutet, können bestimmte Verbindungen der Erfindung durch ein Gemisch aus 6-Nitroindan-1-on und einem Katalysator hergestellt werden, der vorzugsweise unter anderem ausgewählt ist aus PtO2, Raney-Ni und Pd-C in EtOH, und mit Wasserstoff behandelt wird. Der Katalysator wird entfernt und das Lösemittel wird unter Bildung der Verbindung 8 verdampft. Eine Lösung der Verbindung 8 in einem Gemisch aus Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und CH2Cl2 wird mit einer Lösung eines Chloralkylidendialkylammoniumchlorids behandelt und das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise gerührt. Es wird erwähnt, dass der Fachmann erkennen sollte, dass andere Reagenzien analog zu Chloralkylidendialkylammoniumchlorid auch die gewünschten Verbindungen bereitstellen können. Die Reaktion wird vorzugsweise in Eiswasser gegossen, die organische Phase wird abgetrennt und anschließend gewaschen. Bevorzugte Waschschritte erfolgen mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung. Die organischen Anteile werden getrocknet und das Lösemittel wird unter Bildung der Verbindung 12 verdampft. Eine Lösung der Verbindung 12 in einem Gemisch eines Niederalkohols und NH3 wird in Gegenwart eines Katalysators mit Wasserstoff behandelt, der am bevorzugtesten unter anderem sulfidiertes Pd-C oder sulfidiertes Pt-C ist. Der Katalysator wird entfernt und das Lösemittel wird unter Bildung der Verbindung 13 verdampft. Eine Lösung der Verbindung 13 in einem Gemisch aus Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und CH2Cl2 wird mit einer Lösung eines Arylsulfonylchlorids behandelt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Eiswasser gegossen, die organische Phase wird abgetrennt und anschließend gewaschen. Bevorzugte Waschschritte erfolgen mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung. Die organischen Anteile werden getrocknet und das Lösemittel wird unter Bildung der gewünschten erfindungsgemäßen Verbindung eingedampft.
  • Figure 00160001
  • Der Schutz der 3-Aminogruppe der Verbindung 5 erfolgt vorzugsweise als Carbamat, wie t-Butylcarbamat, unter Standardbedingungen und ergibt die Verbindung 1 (auch oben als Verbindung 6 bezeichnet). Andere ähnliche Schutzgruppen können anstelle von t-Butylcarbamat verwendet werden. Die Carbamate sind besonders bevorzugte Schutzgruppen zur Synthese, die durch Schritt 1 beschrieben ist.
  • Schritt 2
  • Die Reduktion der Nitrogruppe kann mittels Reagenzien, wie SnCl2, NaBH4 oder bevorzugter mittels metallkatalysierter Hydrierung erreicht werden. Am bevorzugtesten wird Pd/C in EtOH bei 345 kPa (50 psi) und Umgebungstemperatur verwendet.
  • Schritt 3
  • Die Amidinfunktionalität der Verbindungen 57–76 kann aus dem Amin durch eine Vielzahl an Verfahren mittels Reagenzien hergestellt werden, wie Gold's Reagenz. Am bevorzugtesten wird das Diumethylamidin mittels N,N-Dimethylformamiddimethylacetal unter Standardbedingungen hergestellt.
  • Schritt 4
  • Das Amidin kann in Gegenwart von höhersiedenden Aminen, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Benzylamin unter Bildung der Verbindungen 6–56 und 77–105 ausgetauscht werden.
  • Schritt 5
  • Die t-Butylcarbamatschutzgruppe wird unter Standardbedingungen (Literaturangabe 1) mittels kalter Trifluoressigsäure entfernt.
  • Schritt 6
  • Das Trifluoracetatsalz des Amins wird mit einer Vielzahl an Säurechloriden in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin bei –10°C bis Umgebungstemperatur in einem Lösemittel, wie Methylenchlorid, unter Bildung der Verbindungen VII umgesetzt.
  • Schritt 7
  • Die Alkoholgruppe der Verbindungen 5–105 kann mit Reagenzien, wie Essigsäureanhydrid, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, acyliert oder alkyliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einer großen Vielzahl an anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze bilden. Typische Säuren, die verwendet werden können, umfassen Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Hypophosphor-, Iodwasserstoff-, Sulfamin-, Citronen-, Essig-, Malein-, Äpfel-, Bernstein-, Wein-, Zimt-, Benzoe-, Ascorbin-, Mandel-, p-Toluolsulfon-, Benzolsulfon-, Methansulfon-, Trifluoressig-, Hippursäure und dergleichen. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Modulation oder Blockierung des M-1 Rezeptors brauchbar und können zur Modulierung oder Blockierung eines Serotoninrezeptors brauchbar sein. Bestimmte vorliegende Verbindungen sind für diese Verwendung bevorzugt. Bevorzugte Verbindungen und Ausführungsformen der Erfindung sind die mit den folgenden Eigenschaften. Die folgenden bevorzugten Eigenschaften können unabhängig kombiniert werden, um weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung bereitzustellen:
    • A) R3 steht für Aryl,
    • B) R1 steht für Wasserstoff,
    • C) R1 steht für -OH,
    • D) R3 steht für substituiertes Phenyl mit 3,4-Dichlorsubstituenten,
    • E) R2 steht für substituiertes Phenyl mit 3,4-Dichlor- oder meta-Trifluormethylsubstituenten,
    • F) n steht für 1,
    • G) der Indanring ist gesättigt,
    • H) R3 steht für Bicycloaryl,
    • I) R3 steht für substituiertes Phenyl mit einem meta NO2 Substituenten,
    • J) R3 steht für C1-C4 Alkyl,
    • K) R3 steht für substituiertes C1-C6 Alkyl, worin der terminale Kohlenstoff der Alkylkette mit CO2R4 substituiert ist, worin R4 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
    • L) R1 steht für OH, n steht für 1 und die OH Gruppe befindet sich an der Position 2 des Rings,
    • M) eine Verbindung der Erfindung wird für die Behandlung von Psychose verwendet,
    • N) eine Verbindung der Formel I
      Figure 00180001
    • O) n steht für 1,
    • P) R2 steht für substituiertes Phenyl,
    • Q) eine Verbindung der Formel III,
    • R) eine Verbindung der Formel IV, worin R20 für ein Carbamat steht,
    • S) eine Verbindung der Formel I, worin R12 und R13 unabhängig für C1-C3 Alkyl stehen,
    • T) eine Verbindung der Formel I, worin R10 für Wasserstoff steht und R1 für OH steht,
    • U) eine Verbindung der Formel I zur Behandlung eines Zustands, der mit einer Modulation eines muskarinischen M4 Rezeptors assoziiert ist,
    • V) eine Verbindung der Formel I, die als muskarinischer Rezeptoragonist wirkt.
  • Ferner umfasst die vorliegende Erfindung sowohl die cis und trans Stereoisomere der Verbindungen der Formel I. Die trans-Konfiguration ist bevorzugt.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst razemische Gemische wie auch die im wesentlichen reinen Enantiomere der Verbindungen der Formel I. Der Ausdruck "Enantiomer" wird hierin verwendet, wie er herkömmlich in der organischen Chemie verwendet wird, um eine Verbindung zu bezeichnen, die die Polarisationsebene dreht. So dreht das "– Enantiomer" die Ebene des polarisierten Lichts nach links und umfasst die linksdrehenden Verbindungen der Formel I. Die + und – Enantiomere können mittels klassischer Trenntechniken isoliert werden. Eine besonders brauchbare Literaturstelle, die solche Verfahren beschreibt, ist Jaques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (John Wiley and Sons 1981). Geeignete Trenntechniken umfassen direkte Kristallisation, Mitführen und Kristallisation durch optisch aktive Lösemittel. L. A. Chrisey, Heterocycles 267: 30 (1990). Ein bevorzugtes Trennverfahren ist die Kristallisation durch eine optisch aktive Säure oder durch chirale Synthese mittels des Verfahrens von A. I. Meyers. M. F. Loewe et al., Tetrahedron Letters, 3291, 26 (1985), A. I. Meyers et al., J. Am. Chem. Soc. 4778, 110 (1988). Bevorzugte optisch aktive Säuren umfassen Camphersulfonsäure und Derivate der Weinsäure.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden bekanntermaßen Hydrate und Solvate mit geeigneten Lösemitteln. Bevorzugte Lösemittel für die Herstellung von Solvatformen umfassen Wasser, Alkohole, Tetrahydrofuran, DMF und DMSO. Bevorzugte Alkohole sind Methanol und Ethanol. Andere geeignete Lösemittel können auf der Grundlage der Größe des Lösemittelmoleküls ausgewählt werden. Es werden kleine Lösemittelmoleküle bevorzugt, um die entsprechende Solvatbildung zu erleichtern. Das Solvat oder Hydrat wird typischerweise im Verlauf der Umkristallisation oder im Verlauf der Salzbildung gebildet. Eine brauchbare Literaturangabe, die Solvate betrifft, ist Peter Sykes, A Guidebook to Mechanism in Organic Chemistry, 56+, 6. Ausgabe (1986, John Wiley & Sons, New York). Wie hierin verwendet, umfasst der Ausdruck "Solvat" Hydratformen, wie die Monohydrate und Dihydrate.
  • Die Säulenchromatographieverfahren verwenden Standardblitzchromatographietechniken. Eine gut bekannte Literaturangabe, die geeignete Blitzchromatographietechniken beschreibt, ist W. C. Still, Kahn und Mitra, J. Org. Chem, 43, 2932 (1978). Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden im allgemeinen unter verringertem Vakuum unter Bildung des Produkts eingedampft.
  • Optische Drehungen werden mittels Methanol, Pyridin oder eines anderen geeigneten Lösemittels erhalten.
  • Das Hydrochloridsalz der einzelnen Verbindung wird hergestellt, indem man die freie Base in Diethylether gibt. Während dem Rühren dieser Etherlösung wird eine Lösung aus HCl in Diethylether tropfenweise zugegeben, bis die Lösung sauer wird. Alternativ dazu wird die Etherlösung mit trockenem HCl Gas behandelt.
  • Das Maleatsalz der bestimmten Verbindung wird hergestellt, indem man die freie Base in Ethylacetat gibt und mit Maleinsäure behandelt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und unter Bildung des entsprechenden Maleatsalzes der freien Base getrocknet.
  • I. Muskarinische Aktivität
  • Wie hierin verwendet, soll der Ausdruck "Fehlfunktion des muskarinisch cholinergen Systems" die vom Fachmann akzeptierte Bedeutung haben. Beispielsweise soll sich der Ausdruck unter anderem beziehen auf Zustände, wie Glaucom, Psychose, Schizophrenie oder Zustände mit schizophrener Form, Depression, Schlafstörungen, Epilepsie und gastrointestinale Motilitätsstörungen. Andere Zustände umfassen Alzheimersche Erkrankung und Inkontinenz.
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Hemmung der spezifischen Bindung von 3H-Oxotremorin-M (3H-Oxo) bestimmt werden. N. J. M. Birdsdall, E. C. Hulme und A. S. V. Burgen (1980), "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain", Proc. Roy. Soc. London (Reihe B) 207,1.
  • 3H-Oxo markiert den muskarinischen Rezeptor im ZNS (mit einer Präferenz für die Agonistdomänen der Rezeptoren). Es werden drei unterschiedliche Stellen durch 3H-Oxo markiert. Diese Stellen haben eine Affinität von jeweils 1,8, 20 und 3000 nM. Mittels der vorliegenden experimentellen Bedingungen werden nur die hohen und mittleren Affinitätsstellen bestimmt.
  • Die hemmenden Effekte der Verbindungen auf die 3H-Oxo-Bindung zeigen die Affinität für die muskarinischen Acetylcholinrezeptoren.
  • Alle Präparationen werden bei 0–4°C ausgeführt, falls nichts anderes angegeben ist. Frischer Cortex (0,1–1 g) aus männlichen Wistar Ratten (150–250 g) wird für 5–10 Sekunden in 10 ml 20 mM Hepes mit pH 7,4 mit einem Ultra-Turrax Homogenisator homogenisiert. Der Homogenisator wird mit 10 ml Puffer gewaschen und die vereinigte Suspension wird für 15 Minuten bei 40 000 × g zentrifugiert. Das Pellet wird dreimal mit Puffer gewaschen. Bei jedem Schritt wird das Pellet wie vorher in 3 × 10 ml Puffer homogenisiert und für 10 Minuten bei 40 000 × g zentrifugiert.
  • Das schließliche Pellet wird in 20 mM Hepes mit pH 7,4 (100 ml pro g ursprünglichem Gewebe) homogenisiert und für den Bindungstest verwendet. Aliquots mit 0,5 ml werden zu 25 μl Testlösung und 25 μl 3N-Oxotremorin (1,0 nM Endkonzentration) gegeben, gemischt und für 30 Minuten bei 25°C inkubiert. Die unspezifische Bindung wird dreifach mittels Arecolin (1 μg/ml Endkonzentration) als Testsubstanz bestimmt. Nach der Inkubation werden zu den Proben 5 ml eiskalter Puffer gegeben und direkt unter Unterdruck auf Whatman GF/C Glasfaserfilter gegossen und sofort zweimal mit 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge an Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigscintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die gesamte Bindung abzüglich der unspezifischen Bindung.
  • Die Testsubstanzen werden in 10 ml Wasser (erforderlichenfalls werden sie auf einem Dampfbad für weniger als 5 Minuten erhitzt) in einer Konzentration von 2,2 mg/ml gelöst. Es muss eine 25–75 Hemmung der spezifischen Bindung erhalten werden, bevor die HK50 berechnet wird. Der Testwert wird als HK50 angegeben (die Konzentration (nM) der Testsubstanz, die die spezifische Bindung von 3H-Oxo um 50% hemmt). HK50 = (angewendete Testsubstanzkonzentration) × (Cx/Co – Cx) nM, worin Co die spezifische Bindung in Kontrolltests und Cx die spezifische Bindung im Test ist. (Die Berechnungen setzen normale Massenwirkungskinetiken voraus).
  • Darüberhinaus können die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch die Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Hemmung der Bindung von 3H-PRZ (Pirenzepin, [N-Methyl-3H]) an die cerebralen Rattencortexmembranen demonstriert werden.
  • Pirenzepin bindet selektiv an einen Subtyp der muskarinischen Rezeptoren. Historisch wird der Typ als M1-Stelle bezeichnet, wobei Pirenzipin-sensitive Stelle geeigneter wäre. Obwohl es für M1-Stellen selektiv ist, wechselwirkt Pirenzepin auch mit M2-Stellen.
  • Alle Präparationen werden bei 0–4°C ausgeführt, falls nichts anderes angegeben ist. Frischer Cortex (0,1–1 g) aus männlichen Wistar Ratten (150–200 g) wird für 5–10 Sekunden in 10 ml 20 mM Hepes mit pH 7,4 mit einem Ultra-Turrax Homogenisator homogenisiert. Der Homogenisator wird mit 2 × 10 ml Puffer gewaschen und die vereinigte Suspension wird für 15 Minuten bei 40 000 × g zentrifugiert. Das Pellet wird dreimal mit Puffer gewaschen. Bei jedem Schritt wird das Pellet wie vorher in 2 × 10 ml Puffer homogenisiert und für 10 Minuten bei 40 000 × g zentrifugiert.
  • Das schließliche Pellet wird in 20 mM Hepes mit pH 7,4 (100 ml pro g ursprünglichem Gewebe) homogenisiert und für den Bindungstest verwendet. Aliquots mit 0,5 ml werden zu 20 μl Testlösung und 25 μl 3H-PRZ (1,0 nM Endkonzentration) gegeben, gemischt und für 60 Minuten bei 20°C inkubiert. Die unspezifische Bindung wird dreifach mittels Atropin (1 μg/ml Endkonzentration) als Testsubstanz bestimmt. Nach der Inkubation werden zu den Proben 5 ml eiskalter Puffer gegeben und sie werden direkt unter Unterdruck auf Whatman GF/C Glasfaserfilter gegossen und sofort zweimal mit 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge an Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigscintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die gesamte Bindung abzüglich der unspezifischen Bindung.
  • Die Testsubstanzen werden in 10 ml Wasser in einer Konzentration von 0,22 mg/ml gelöst. Es muss eine 25–75% Hemmung der spezifischen Bindung erhalten werden, bevor die HK50 berechnet wird.
  • Der Testwert wird als HK50 angegeben (die Konzentration (nM) der Testsubstanz, die die spezifische Bindung von 3H-PRZ um 50% hemmt). HK50 = (angewendete Testsubstanzkonzentration) × (Cx/Co – Cx) nM, worin Co die spezifische Bindung in Kontrolltests und Cx die spezifische Bindung im Test ist. (Die Berechnungen setzen normale Massenwirkungskinetiken voraus).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine besonders erwünschte Aktivität unter Verwendung der Tests für den muskarinischen Rezeptor. Die meisten Verbindungen sind bei einer HK50 von weniger als 10 μM wirksam (kein Atropin). Die muskarinische Wirkung wird durch die Bestimmung bestätigt, ob der Effekt durch Atropin blockiert wird.
  • II. Muskarinischer M4 Rezeptorbindungstest
  • Cyclische AMP Akkumulation in Pertussistoxin-behandelten CHO M4 Zellen
  • CHO K1 Zellen, die mit humanen muskarinischen M-4 Rezeptoren transfiziert sind, werden bis zur Konfluenz in T-150 Flaschen mittels Dulbeccos Modified Eagle Medium (DMEM) angezogen, worin 10% fetales Rinderserum enthalten ist. Die Zellen werden mit 0,05% Trypsin und 0,53 mM EDTA abgelöst und in Medium suspendiert, das 100 ng/ml Pertussistoxin enthält. Die Zellen werden mit 30 000 Zellen pro Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen plattiert. 18 bis 20 Stunden später wird das Medium entfernt und die Zellen werden mit serumfreiem Medium gewaschen. Haftende Zellen werden bei 37°C für eine Stunde nach einer Zugabe von 100 μl serumfreiem DMEM inkubiert, worin 1 mM an 3-Isobutyl-1-methylxanthin und 1 μM Forskolin mit oder ohne des zu testenden Arzneimittels enthalten sind. Die Inkubationen werden mit 200 μl pro Vertiefung an serumfreiem DMEM beendet, worin 0,3% Triton X-100 enthalten sind. Nach dem Stoppen der Inkubationen werden die Platten für 20 Minuten stehen gelassen, um das cAMP zu extrahieren und die Proben werden dann 2,5 fach verdünnt und mittels des Scintillationsproximitätstests von Amersham getestet (Arlington Heights, IL).
  • Repräsentative Ergebnisse aus dem M4 Test sind folgende:
  • Stimulierung der cyclischen AMP Produktion in CHO M4 Zellen
    Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • III. Psychosestudien
  • Die antipsychotische Aktivität der vorliegend beanspruchten Verbindungen kann in Modellen mittels gut etablierter Verfahren gezeigt werden. Beispielsweise werden die Verbindungen untersucht, um zu bestimmen, dass sie dem durch Apomorphin induzierten Kletterverhalten und der Hypothermie entgegenwirken (N. A. Moore et al. Psychopharmacology 94 (2), 263–266 (1988) und 96, 539 (1988)), die die Fähigkeit der Verbindung zur Prävention der Zerstörung der Kletterreaktion, die durch die Behandlung 24 Stunden vorher mit N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) hergestellt wird, einem den Dopaminrezeptor inaktivierenden Mittel (Meller et al., Central D1 dopamine receptors, Plenum Press, 1988) und/oder der Hemmung einer konditionierten Vermeidungsreaktion in Ratten misst (ED50 4–7 mg/kg).
  • Das verwendete Konfliktverfahren basiert auf der Methode von Geller und Seifter, Psychopharmacologia 1: 482–492 (1960). Die Ratten werden in einem Mehrfachplan trainiert, der aus 3 Komponenten besteht. Die einzelnen Komponenten sind folgende: 1) Für 9 Minuten wird das Drücken des Hebels mit einem 30 Sekundenplan mit variablen Intervallen verstärkt (IV 30, Belohnung). Diese Periode wird durch das Leuchten des Hauslichts alleine signalisiert. 2) Während der folgenden 3 Minuten dauernden Periode wird das Drücken des Hebels aufgezeichnet, dies hat aber keine Programmkonsequenz (Auszeit). 3) Das Drücken des Hebels wird gemäß einem festen Verhältnis einer Nahrungspräsentation für 10 Sekunden (FR10) für insgesamt 3 Minuten verstärkt, wobei jedoch jede verstärkte Reaktion von einem elektrischen Strom (0,5 mA) für 500 msec begleitet wird (Konflikt), der auf den Gitterboden angewendet wird Diese Komponente wird durch die Beleuchtung des Hauslichts und drei Orientierungslichtern auf dem Frontbrett signalisiert. Diese Sequenz der drei Komponenten (Belohnung/Auszeit/Konflikt) werden zweimal in derselben Reihenfolge während der dreißigminütigen Sitzung präsentiert. Die Tiere werden ausgiebig mit diesem Plan trainiert, bis die folgenden Kriterien befriedigt werden: 1) Ratten, die während der einzelnen VI 30 Komponenten reagieren, unterscheiden sich um nicht mehr als 10%, 2) Ratten, die während der Auszeit und des Konflikts reagieren, betragen weniger als 10% der Rate während der VI Komponente und 3) die obigen Kriterien werden für einen Zeitraum von 5 Tagen erfüllt.
  • Nach dem Trainingsverfahren wird die Arzneimitteltestung initiiert. Während dieser Periode erhalten die Tiere oral entweder Testverbindungen oder Träger in einer zufälligen Ordnung 60 Minuten vor dem Testen. Es finden zumindest 2 arzneimittelfreie Trainingstage zwischen den Testsitzungen statt. Dieser Test zeigt, dass die Verbindung angstlösende Eigenschaften hat, die nicht mit typischen antipsychotischen Mitteln beobachtet werden. Spealman et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 212: 435–440, 1980.
  • Ferner ist das pharmakologische Profil der beanspruchten Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von anderen Zuständen erwünscht, die mit der Beeinflussung eines muskarinischen Rezeptors zusammenhängen. Solche Zustände umfassen beispielsweise Alzheimersche Erkrankung, Glaukom, irritables Darmsyndrom, Blasendysfunktion und Inkontinenz, Schmerzbehandlung, Analgesie, Huntington Erkrankung, Epilepsie, Parkinsonsche Erkrankung, Angst und andere psychotische Zustände, wie sie in DSM-IV beschrieben sind.
  • Während es möglich ist, eine erfindungsgemäße Verbindung direkt ohne Formulierung zu verwenden, werden die Verbindungen vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Formulierung verwendet, die einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung enthält. Solche Zusammensetzungen enthalten etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 90,0 Gewichtsprozent einer vorliegenden Erfindung. Daher liefert die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Formulierungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff hierfür enthalten.
  • Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt, der ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann, oder mit einem Hilfsstoff verdünnt oder in einem solchen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Suspensionen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium) und Weich- und Hartgelatinekapseln vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können erforderlichenfalls transdermal verabreicht werden. Transdermale Permeationsförderer und Abgabesysteme, einschließlich Pflaster und dergleichen, sind dem Fachmann bekannt.
  • Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Tragacanth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat, Wasser und Mineralöl. Die Formulierungen können auch Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können transdermal mittels bekannter transdermaler Abgabesysteme und Hilfsstoffe verabreicht werden. Am bevorzugtesten wird eine erfindungsgemäße Verbindung mit Permeationsförderern gemischt, wie unter anderem Propylenglycol, Polyethylenglycolmonolaurat und Azacycloalkan-2-one und in ein Pflaster oder ein ähnliches Abgabesystem eingearbeitet. Zusätzliche Hilfsstoffe, wie Geliermittel, Emulgiermittel und Puffer können zur transdermalen Formulierung gegeben werden, wie dies gewünscht wird.
  • Zur oralen Verabreichung kann eine erfindungsgemäße Verbindung Idealerweise mit Trägern und Verdünnungsmitteln gemischt und zu Tabletten geformt oder in Gelatinekapseln eingeschlossen werden.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosis etwa 0,1 bis etwa 500 mg, gewöhnlicher etwa 5 bis etwa 300 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
  • Um die Ausführung der Erfindung breiter zu erläutern, werden die folgenden Formulierungsbeispiele bereitgestellt. Die Beispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung nicht beschränken. Die Formulierungen können als Wirkstoffe jede der erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden.
  • Formulierung 1
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Bestandteile hergestellt:
  • Figure 00250001
  • Die obigen Bestandteile werden gemischt und in 460 mg Portionen in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Formulierung 2
  • Kapseln, die jeweils 20 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Figure 00260001
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
  • Formulierung 3
  • Kapseln, die jeweils 100 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Figure 00260002
  • Die obigen Bestandteile werden sorgfältig gemischt und in eine leere Gelatinekapsel gegeben.
  • Formulierung 4
  • Tabletten, die jeweils 10 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Figure 00260003
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern vermischt und dann durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C–60°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die 100 mg wiegen.
  • Formulierung 5
  • Eine Tablettenformulierung kann mittels folgender Inhaltsstoffe hergestellt werden:
  • Figure 00270001
  • Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt, wobei jede 665 mg wiegt.
  • Formulierung 6
  • Suspensionen, die jeweils 5 mg Arzneimittel pro 40 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Pro 5 ml Suspension
    Erfindungsgemäße Verbindung 5 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
    Sirup 1,25 ml
    Benzoesäurelösung 0,10 ml
    Geschmacksstoff q.v.
    Farbstoff q.v.
    Wasser q.s. auf 5 ml
  • Das Arzneimittel wird durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zur Paste gegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
  • Formulierung 7
  • Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:
    Konzentration in Gewichtsprozent
    Erfindungsgemäße Verbindung 0,25
    Ethanol 29,75
    Propellant 22 (Chlordifluormethan) 70,00
    100,00
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit der restlichen Menge des Propellants weiter verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
  • Die folgenden Beispiele erläutern ferner bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Beispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang nicht beschränken.
  • Präparation 1
  • Die Indanverbindungen werden auf einem festen Polymerträger durch eine Reihe an Verfahrensschritten hergestellt, die durch die folgenden 12 Schritte dargestellt sind, die in Präparation 1, Beispiel 1 und Beispiel 2 dargelegt sind, und weiterhin wird dieses Verfahren durch Schema IA, oben, erläutert.
  • Schritte 1–4 der Synthese von Schema IA.
    • 1. Zu einer Lösung aus 1-Indanon (25 g, 0,189 mol) in konzentriertem H2SO4 (84 ml) bei 0°C wird eine Lösung aus KNO3 (8,33 g, 0,0824 mol) in H2SO4 (40 ml) zur Aufrechterhaltung der inneren Temperatur unter 15°C gegeben. Nach dem Rühren bei 0°C für 1 h wird das Reaktionsgemisch in zerkleinertes Eis gegossen und kräftig für 30 min gerührt. Die Suspension wird dann filtriert, luftgetrocknet und durch LC (5 Ethylacetat/Toluol) unter Bildung der Verbindung 1a (18,90 g, 56%) als blassgelber Feststoff gereinigt.
    • 2. Eine Lösung der Verbindung 1a (18,90 g, 0,107 mol) in Methanol (300 ml) wird auf 0°C gekühlt und NaBH4 (4,04 g, 0,107 mol) wird in mehreren kleinen Portionen zugegeben. Die Reaktion wird dann über Nacht bei 25°C gerührt. Die Lösung wird bei 0°C mit methanolischer HCl (200 ml) gestoppt, unter verringertem Druck konzentriert, in CH2Cl2 rückgelöst, mit H2O gewaschen und die organische Phase wird unter Bildung des rohen Alkohols als brauner Feststoff erneut konzentriert.
    • 3. Zu einer Lösung des rohen Alkohols in Toluol (300 ml) wird eine katalytische Menge an p-Toluolsulfonsäure gegeben und die Reaktion wird mittels einer Dean Stark Falle zur Entfernung des H2O für 1 h am Rückfluss erhitzt. Die organische Phase wird mit gesättigtem NaHCO3 (3 × 200 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und das Produkt wird aus Methanol unter Bildung der Verbindung 3a (13,41 g, 78% über zwei Schritte) als hellbrauner Feststoff umkristallisiert.
    • 4. Zu einer Lösung der Verbindung 3a (10,53 g, 0,0653 mol) in Dichlormethan (350 ml) bei 0°C wird mCPBA (29 g, 0,0924 mol) in kleinen Mengen über einen Zeitraum von 1 h gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei 25°C wird das Gemisch mit gesättigtem Na2SO3 (2 × 200 ml) und gesättigtem NaHCO3 (2 × 200 ml) gewaschen, durch ein Baumwollkissen filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Produkt wird als Verbindung 4a bezeichnet.
  • Beispiel 1
  • Schritt 5 der Synthese von Schema IA
    • 5. Eine Suspension der Verbindung 4a in konzentriertem NH4OH (250 ml) wird über Nacht in einem Ölbad bei 45°C erhitzt. Am nächsten Tag wird H2O zugegeben und die basische wässrige Phase wird mit NaCl gesättigt. Das trübe Reaktionsgemisch wird mit THF extrahiert, bis kein weiteres Produkt durch TLC nachweisbar ist. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und aus Ethylacetat unter Bildung der Verbindung 5a (11,54 g, 91% über zwei Schritte) als flauschiger hellbrauner Feststoff umkristallisiert. Smp. 148–150°C.
  • Beispiel 2
  • Schritt 6 der Synthese von Schema IA
  • Zu einer Lösung der Verbindung 5a (8,34 g, 0,0429 mol) in THF (200 ml) wird eine Lösung aus Di-tert-butyldicarbonat (11,25 g, 0,0515 mol) in THF (50 ml) gegeben. Nach dem Rühren für 1 h bei 25°C wird das Lösemittel unter verringertem Druck entfernt und der entstehende Feststoff wird aus Ethylacetat unter Bildung der Verbindung 6a (11,37 g, 90%) als weißer Feststoff umkrstallisiert.
  • Schritt 7 der Synthese von Schema IA.
  • Unter einer N2 Atmosphäre wird ein 3 l Dreihalsrundbodenkolben, der mit einem oben angebrachten Rührer und einem Zugabetrichter ausgestattet ist, mit carboxyliertem Polystyrolharz (70 g, 2,77 mmol CO2H/g Harz), wasserfreiem Dichlormethan (1000 ml) und wasserfreiem DMF (10 ml) befüllt. Als nächstes wird Oxalylchlorid (50,75 ml, 0,582 mol) mittels einer langsamen tropfenweisen Zugabe aus einem Zugabetrichter zugegeben. Nach dem Erhitzen am Rückfluss über Nacht unter N2 wird das Lösemittel mittels eines Gasdispersionsröhrchens unter Vakuum entfernt. Das Harz wird nacheinander mit wasserfreiem Dichlormethan (3 × 500 ml) gewaschen. Nachdem der letzte Waschschritt vollständig ist, wird das Harz unter Vakuum für 2–3 Stunden getrocknet. Zu dieser Zeit wird das Polymer in trockenem THF (1000 ml) gefolgt von der Zugabe von trockenem Pyridin (314 ml, 3,88 mol), DMAP (11,85 g, 0,0970 mol) und der Verbindung 6 (85,62 g, 0,291 mol) resuspendiert. Das Gemisch wird für 10 Tage unter einer inerten Atmosphäre am Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wird durch Vakuumfiltration entfernt und das Harz wird mit THF (3 × 300 ml), CH2Cl2 (3 × 300 ml) gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen unter Bildung der Verbindung 7a (122,18 g) als hellbraunes Harz getrocknet.
  • Beispiel 3
  • Schritte 8–12 der Gesamtsynthese von Schema IA
  • In einen Rundbodenkolben, der mit einem Rührstab ausgestattet ist, werden die Verbindung 7a (28 mg, 0,02827 mmol), 0,500 ml Dichlormethan und TFA (0,109 ml, 0,14135 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 25°C über Nacht gerührt, das Harz wird durch Filtration gesammelt, in 10% TEA/CHCl2 resuspendiert und für 15 min gerührt, wieder filtriert und schließlich mit Dichlormethan unter Bildung der Verbindung 8a gewaschen.
    • 9. In einen 10 ml Rundbodenkolben wird die Verbindung 7a (0,02827 mmol) gefolgt von 0,5 ml einer Pyridinlösung (0,03659 ml, 0,4524 mmol) und DMAP (0,518 mg, 0,004241 mmol) in Dichlormethan gegeben. Danach wird eine 1 M Lösung eines Elektrophils in Dichlormethan (0,1838 ml, 0,1838 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch wird über Nacht bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wird das Lösemittel durch Vakuumfiltration entfernt und das Harz wird mit CH2Cl2, DMF, Methanol, DMF, Methanol und CH2Cl2 gewaschen. Dieses Produkt wird als Verbindung 9a bezeichnet.
    • 10. Zu einer Lösung aus der Verbindung 9a (0,02827 mmol) in DMF (0,625 ml) wird SnCl2 × 2H2tO (102 mg, 0,4524 mmol) gegeben. Nach dem Rühren bei 25°C für 48 Stunden wird das Harz durch Filtration isoliert und mit CH2Cl2, DMF, Methanol, DMF, Methanol und CH2Cl2 unter Bildung der Verbindung 10a gewaschen.
    • 11. In einen 10 ml Rundbodenkolben wird die Verbindung 10a (0,02827 mmol) gefolgt von 0,5 ml einer Pyridinlösung (0,03659 ml, 0,4524 mmol) und DMAP (0,518 mg, 0,004241 mmol) in Dichlormethan gegeben. Danach wird eine 1 M Lösung eines Elektrophils in Dichlormethan (0,1838 ml, 0,1838 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch wird über Nacht bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wird das Lösemittel durch Vakuumfiltration entfernt und das Harz wird mit CH2Cl2, DMF, Methanol, DMF, Methanol und CH2Cl2 unter Bildung der Verbindung 11a gewaschen.
    • 12. Zu einem Kolben der die Verbindung 11a (0,02827 mmol) enthält, wird eine 1 M Lösung aus NaOH in Methanol (0,375 ml, 0,375 mmol) und THF (0,400 ml) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei 25°C wird die Reaktion mit 4 M HCl in Methanol (0,100 ml, 0,400 mmol) neutralisiert, das Harz wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung der Verbindung 12a konzentriert.
  • Beispiel 4
  • Ein 11 l (3 Gallonen) Edelstahlhydrierungsreaktor wird mit 2,79 g (5 Gewichtsprozent Beladung) aus 5% Pd/C unter einer Stickstoffreinigung befüllt. Der Katalysator wird dann mit Toluol (25 ml) benetzt. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung der Verbindung 1 (55,39 g 0,188 mol) in 3A-EtOH (6 l) gegeben. Nach der Reinigung des Reaktors mit Stickstoff wird das Reaktionsgefäß auf 310 kPa (45 psi) mit Wasserstoff unter Druck gesetzt und bei Raumtemperatur für 4,5 h gerührt. Eine TLC (Silica, 90/10 CH2Cl2/MeOH + 1% NH4OH) zeigt die Vollständigkeit der Reaktion an. Das Gemisch wird durch Hi-Flo filtriert und der Filterkuchen wird mit CH2Cl2 (2 l) gewaschen. Das Filtrat wird in einen 12 l Büchikolben überführt und im Vakuum unter Bildung der Verbindung 2 (47,79 g, 96%) als weißer Feststoff konzentriert.
  • Zu einer Lösung der Verbindung 2 (5,0 g, 0,089 mol) in MeOH (50 ml) wird Dimethylformamiddimethylacetal (3,77 ml, 0,028 mol) gegeben. Nach dem Rühren am Rückfluss für 1 h wird eine zweite Menge Dimethylformamiddimethylacetal (3,77 ml, 0,028 mol) zugegeben und der Rückfluss wird für weitere 1,5 h fortgesetzt. Eine TLC (Silica, 90/10 Ethylacetat/Hexan + 2% Et3N) zeigt die Vollständigkeit der Reaktion an. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zu einem dicken Öl konzentriert. Das rohe Produkt wird in CH2Cl2 (100 ml) gelöst, mit 1 × 25 ml entionisiertem H2O und 2 × 50 ml an 5 NaHCO3 gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Eine Konzentration im Vakuum ergibt die Verbindung 3 (6,17 g, 96%) als hellbraunen Schaum.
  • Eine Lösung der Verbindung 3 (1,66 g, 0,0049 mol) in reinem Pyrrolidin (15 ml) wird mit 5 mg an (NH4)2SO4 behandelt und in einem Ölbad auf 80°C erhitzt. Nach 4 Stunden bei 80°C wird eine kleine Menge des Reaktionsgemisches entfernt, zur Trockne eingedampft und durch NMR (CDCl3, 500 MHz) analysiert. Eine Beobachtung eines neuen Amidin-H-Signals bei 7,78 ppm ohne Signal bei 7,52 ppm zeigt die Vollständigkeit der Reaktion an. Das Gemisch wird zur Entfernung des überschüssigen Pyrrolidins entfernt. Das entstehende rohe Öl wird in CH2Cl2 (50 ml) gelöst, mit 1 × 25 ml H2O, 1 × 25 ml an 5 NaHCO3 und 1 × 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, und dann über Na2SO4 getrocknet. Eine Konzentration im Vakuum ergibt die Verbindung 4 als hellbraunen Schaum (1,70 g, 95%).
  • Beispiel 5
  • Die Verbindung 4 (1,49 g, 0,0041 mol) wird in kalter (–5°C) Trifluoressigsäure (15 ml) gelöst und bei –5°C bis –10°C für 15 Minuten gerührt. Eine TLC (Silica 90/10 CH2Cl2/MeOH + 1% NH4OH) zeigt die Vollständigkeit der Reaktion an. Das Gemisch wird im Vakuum unter Entfernung der überschüssigen Trifluoressigsäure konzentriert. Das rohe Öl wird in 2B-EtOH (4 ml) gelöst und unter der tropfenweisen Zugabe von Diethylether (30 ml) behandelt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Diethylether (15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Die Verbindung 5 (1,70 g, 87%) wird als weißer Feststoff erhalten.
  • Beispiele 6–105
  • Die Beispiele 6 bis 105 werden im wesentlichen mittels des im folgenden beschriebenen Verfahrens unter Verwendung der entsprechenden Reagenzien zur Bildung der gewünschten Verbindung, hergestellt:
    Die Verbindung 5 (106 mg, 0,000224 mol) wird in CH2Cl2 (3,3 ml) suspendiert, auf 0°C gekühlt und mit Et3N (0,09 ml, 0,000894 mol) behandelt. Die entstehende Lösung wird mit Benzoylchlorid (31 ml, 0,000268 mol) behandelt und das Gemisch wird für 0,5 h gerührt. Die TLC (Silica, 90/10 CH2Cl2/MeOH + 1% NH4OH) zeigt die Vollständigkeit der Reaktion und das Gemisch wird mit CH2Cl2 (2,5 ml) verdünnt und mit H2O (2,5 ml) gestoppt. Die organische Phase wird mit 1 × 5 ml H2O, 3 × 2,5 ml an 5% NaHCO3 und 1 × 2,5 ml Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird das Gemisch im Vakuum unter Bildung der Verbindung 6 (76 mg, 97%) als weißer Schaum konzentriert.
  • Beispiele 6–105
  • Die Beispiele 6–105 werden in der folgenden Tabelle dargestellt. Die "Verbindungsnummer" bezieht sich jeweils auf sowohl die Verbindungsnummer als auch auf die Beispielnummer.
  • Figure 00310001
  • R** steht für
    Figure 00310002
    worin R2, R11, R12 und R13 wie oben definiert sind.
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Beispiel 106
  • 6-Amino-1-indanon-t-butylcarbamat, Verbindung 106
  • Ein Gemisch aus 6-Amino-1-indanon (4,41 g) und EtOAc (250 ml) wird mit Di-t-butyl-dicarbonat (7,2 g) behandelt und die Reaktion wird für 2 Tage gerührt. Nach der Zugabe von K2CO3 (4 g) wird die Reaktion über Nacht auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und mit kaltem H2O behandelt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Bestandteile werden mit gesättigter wässriger Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen, dann wird das Lösemittel getrocknet und unter Bildung eines dunklen viskosen Öls eingedampft, das sich verfestigt. Das Material wird weiter durch HPLC unter Elution mit 20 EtOAc-Hexan unter Bildung eines flockigen hellbraunen Feststoffs (5,1 g) gereinigt.
  • Beispiel 107
  • 2-Amino-6-t-butylcarbamidoindan, Verbindung 107
  • Ein Gemisch der Verbindung 106 (2,5 g), THF (75 ml), Ammoniak (25 ml) und Pt/C-S (0,9 g) wird mit H2 bei 6,89 MPa (1000 psi) für 8 h und 140°C behandelt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Lösemittel wird unter Bildung eines Schaums eingedampft, der durch Radialchromatographie unter Elution mit 20% EtOH-2% NH4OH-CHCl3 unter Bildung eines weißen Feststoffs (0,9 g) gereinigt wird.
  • Beispiel 108
  • 2-m-Trifluormethylbenzamido-6-t-butylcarbamidoindan, Verbindung 108
  • Eine Lösung der Verbindung 107 (0,9 g) und eine katalytische Menge von 4-Dimethylaminopyridin in Pyridin (10 ml) werden in Eiswasser gekühlt, als m-Trifluormethylbenzoylchlorid (0,9 g) tropfenweise zugegeben wird. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktion wird über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird verdampft, der Rückstand wird mit kaltem H2O behandelt und das Gemisch wird mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte werden mit H2O, 0,2 N HCl, H2O und wässrigem NaHCO3 gewaschen und das Lösemittel wird getrocknet und dann unter Bildung eines weißen Feststoffs (1,42 g) eingedampft.
  • Beispiel 109
  • 6-Amino-2-m-trifluormethylbenzamidoindan, Verbindung 109
  • Eine Lösung der Verbindung 108 (1,4 g) in EtOAc wird in Eiswasser gekühlt und mit einem Strom von trockenem HCl für 2 min behandelt. Nach weiteren 10 min wird das Lösemittel verdampft, der Rückstand wird in kaltem Wasser suspendiert und das Gemisch wird basisch gemacht. Das Gemisch wird mit Ether extrahiert, der Ether wird mit Kochsalzlösung gewaschen und das Lösemittel wird dann getrocknet und unter Bildung eines weißen Feststoffs (1 g) eingedampft.
  • Beispiel 110
  • 6-Dimethylformamidino-2-m-trifluormethylbenzamidoindan, Verbindung 110
  • Ein Gemisch aus Chlormethylendimethylammoniumchlorid (0,1 g) und CH2Cl2 (5 ml) wird mit der Verbindung 109 (0,16 g) behandelt. Die Reaktion wird dann mit Triethylamin (0,3 ml) behandelt und nach 5 min wird das Lösemittel verdampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt, das Gemisch wird angesäuert und das Gemisch wird mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird basisch gemacht, das Gemisch wird mit Ether extrahiert und die Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird durch Radialchromatographie unter Elution mit 10% EtOH-CHCl3 gereinigt. Das HCl Salz kristallisiert aus EtOAc-Aceton als weißer Feststoff (70 mg). Smp. 239°C, Zers.
  • Figure 00370001
  • Beispiel 111
  • 6-Nitro-1,2-dihydronaphthalin, Verbindung 111
  • Eine Suspension aus 7-Nitrotetralon (20 g, 0,105 mol) in MeOH (300 ml) wird mit NaBH4 (4,1 g) unter intermittierendem Kühlen behandelt. Nach der Zugabe wird das Kühlbad entfernt und die Reaktion wird über Nacht gerührt. Die Reaktion wird in einem Eiswasser gekühlt und mit einer Lösung aus MeOH (200 ml) und konzentriertem HCl (35 ml) gestoppt. Das Lösemittel wird verdampft, der Rückstand wird in H2O suspendiert und das Gemisch wird mit CHCl3 extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und das Lösemittel wird unter Bildung eines hellbraunen Feststoffs eingedampft. Ein Gemisch des Feststoffs, p-Toluolsulfonsäure (0,4 g) und Toluol (300 ml) wird am Rückfluss über Nacht mit Wasser erhitzt, das in einer Dean-Starkfalle gesammelt wurde. Die Reaktion wird gekühlt, mit H2O, wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, dann wird das Lösemittel getrocknet und unter Bildung einer dunklen Flüssigkeit (15,6 g) eingedampft, die eine NMR in Übereinstimmung mit dem gewünschten Material aufweist.
  • Beispiel 112
  • (±)-trans-1-Amino-2-hydroxy-7-nitrotetralin, Verbindung 112
  • Eine Lösung der Verbindung 111 (15,6 g) in CH2Cl2 (400 ml) wird in Eiswasser gekühlt und m-Chlorperoxybenzoesäure (42 g an 50–55% reinem Material) wird portionsweise über 1 h zugegeben. Das überschüssige Oxidationsmittel wird dann mit wässrigem Natriumthiosulfat zerstört. Die Reaktion wird filtriert und die organischen Bestandteile werden mit wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, dann wird das Lösemittel getrocknet und unter Bildung eines gelben Feststoffs (16,9 g) eingedampft. Der Feststoff wird in Ammoniumhydroxid (550 ml) suspendiert und das Gemisch wird für 72 h auf 55°C erhitzt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und auf MeOH unter Bildung eines flockigen weißen Feststoffs umkristallisiert. Smp. 216–218°C (12,3 g).
  • Beispiel 113
  • (±)-trans-1-(3,4-Dichlorbenzamido)-2-hydroxy-7-nitrotetralin, Verbindung 113
  • Eine Lösung der Verbindung 112 (2,1 g) in warmem THF (300 ml) wird mit Triethylamin (5 ml) behandelt und die Lösung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Eine Lösung aus 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (2,3 g) in THF (50 ml) wird tropfenweise über 20 min zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird das Lösemittel unter Bildung eines Feststoffs (3,97 g) verdampft, der ein geeignetes NMR Spektrum aufweist.
  • Beispiel 114
  • (±)-trans-1-(3,4-Dichlorbenzamido)-2-acetoxy-7-nitrotetralin, Verbindung 114
  • Ein Gemisch der Verbindung 113 (1,9 g, 0,005 mol) in THF (200 ml), Triethylamin (1,3 ml) und eine katalytische Menge an 4-Dimethylaminopyridin wird mit Essigsäureanhydrid (0,9 ml) behandelt. Nach dem Rühren über Nacht wird das Lösemittel verdampft und der Rückstand wird mit H2O behandelt. Nach 2 h wird das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte werden mit 1 N H2SO4, Kochsalzlösung, wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen und dann wird das Lösemittel getrocknet und unter Bildung eines flockigen weißen Feststoffs (1,94 g) eingedampft, der die geeignete NMR für das gewünschte Material aufweist.
  • Beispiel 115
  • (±)-trans-1-(3,4-Dichlorbenzamido)-2-acetoxy-7-aminotetralin, Verbindung 115
  • Eine Lösung der Verbindung 114 (1,9 g) in DMF (100 ml) wird mit SnCl2-2H2O (4 g) behandelt. Nach 4 h wird zusätzliches SnCl2-2H2O (1 g) dreimal über drei Tage zugegeben. Das Lösemittel wird dann verdampft, der Rückstand wird in H2O-EtOAc suspendiert, das Gemisch wird mit 5 N NaOH neutralisiert und das Gemisch wird filtriert. Die organischen Bestandteile werden getrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösemittel wird unter Bildung eines braunen Schaums (1,9 g) eingedampft.
  • Beispiel 116
  • (±)-trans-1-(3,4-Dichlorbenzamido)-2-acetoxy-7-(pyrrolidinoformamido)tetralin, Verbindung 116
  • Eine Lösung aus Pyrrolidincarboxamid (1,5 ml) in CH2Cl2 (25 ml) wird mit POCl3 (0,23 ml) behandelt. Nach 1,5 h wird die Lösung mit Triethylamin (1 ml) und der Verbindung 115 (0,5 g) behandelt. Nach dem Rühren über Nacht wird das Lösemittel verdampft, der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt, das Gemisch wird neutralisiert und das Gemisch wird mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und das Lösemittel wird getrocknet und unter Bildung eines dunklen Öls verdampft. Das Öl wird durch Radialchromatographie unter Elution mit 5% EtOH-CHCl3 unter Bildung eines hellbraunen Feststoffs gereinigt, der aus EtOAc unter Bildung eines weißen Feststoffs (0,18 g) umkristallisiert wird. Smp. 229°C, Zers.
  • Beispiel 117
  • (±)-trans-1-(3,4-Dichlorbenzamido)-2-hydroxy-7-(pyrrolidinoformamido)tetralin, Verbindung 117
  • Eine Lösung der Verbindung 116 (0,27 g) in MeOH (10 ml) wird mit 0,135 M Natriummethoxid (4,9 ml) in MeOH behandelt. Nach 4 h wird das Lösemittel verdampft, der Rückstand wird in H2O suspendiert und der Feststoff wird durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird aus EtOAc-Ether unter Bildung eines hellbraunen Pulvers kristallisiert. Smp. 206–208°C.

Claims (27)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00400001
    worin R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, -OR4, -SR5, C1-C3 Alkyl, C2-C3 Alkenyl, Halogen, -CN, S(O)m2, -COR4b' und -OC(O)-R15, m2 aus 0 bis 2 ausgewählt ist, R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C10 Alkyl, substituiertem C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, substituiertem C2-C10 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem C3-C8 Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, einem Heterocyclus und einem substituierten Heterocyclus, R4 für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht, R5 für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht, R10 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, Carbonyl, Halogen und C1-C3 Alkyl, R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff und C1-C3 Alkyl, R12 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C10 Alkyl und Aryl, R13 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C10 Alkyl und Aryl, oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel II
    Figure 00400002
    oder der Formel II' bilden, worin die Gruppe II' eine Gruppe der Formel II ist, die ungesättigt ist, oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen drei- bis sechsgliedrigen Ring bilden können, R14 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus H, Halogen, C1-C3 Alkyl, S(O)m3 und -OR16, R15 für C1-C3 Alkyl oder Aryl steht, R16 für C1-C3 Alkyl steht, R17 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, -OR4', -SR5', C1-C3 Alkyl, C2-C3 Alkenyl, Halogen, -CN, S(O)m2', -COR4b und -OC(O)-R15', R4b und R4b' jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-C3 Alkyl ausgewählt sind, R15' für C1-C3 Alkyl oder Aryl steht, m2' für 0 bis 2 steht, R4' für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht, R5' für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht, m2 für 0 bis 2 steht, X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C, O, S, N, Carbonyl und einer Bindung, n' für 0 bis 2 steht, m' für 0 bis 2 steht, m3 für 0 bis 2 steht, n für 0 bis 3 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin n für 1 steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 für OH steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R2 für 3,4-Dichlor-substituiertes Phenyl steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R2 für meta-Trifluormethyl-substituiertes Phenyl steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, worin R1 für OH steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 5, worin R1 für OH steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 2, worin R2 für eine bicyclische Arylgruppe steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 7, worin R2 für Naphthyl steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 2, worin die Verbindung trans ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 2, worin R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Piperidinring bilden.
  12. Verbindung nach Anspruch 2, worin die Verbindung der Formel II ein Pyrrolidinring ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 2, worin R12 und R13 jeweils unabhängig aus C1-C3 Alkyl ausgewählt sind.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, worin R2 für Biphenyl steht.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, worin n für 2 steht.
  16. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe hierfür enthält.
  17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 in einem Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugers, der an einem psychotischen Zustand leidet oder hierfür empfindlich ist.
  18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 in einem Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugers, der an einem Zustand leidet oder hierfür empfindlich ist, der ausgewählt ist aus Glaucom, Psychose, Schizophrenie oder schizophrenartigen Zuständen, Depression, Schlafstörungen, Epilepsie, gastrointestinalen Motilitätsstörungen, irritablem Darmsyndrom, Blasendysfunktion, Inkontinenz, Alzheimerscher Erkrankung, Schmerz, Analgesie, Huntingtonscher Erkrankung, Parkinsonscher Erkrankung und Angst.
  19. Verbindung der Formel III
    Figure 00420001
    worin R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, -OR4, -SR5, C1-C3 Alkyl, C2-C3 Alkenyl, Halogen, -CN, S(O)m2, -COR4b' und -OC(O)-R15, m2 aus 0 bis 2 ausgewählt ist, R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C10 Alkyl, substituiertem C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, substituiertem C2-C10 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem C3-C8 Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, einem Heterocyclus und einem substituierten Heterocyclus, R4 für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht, R5 für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht, R10 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, Carbonyl, Halogen und C1-C3 Alkyl, R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff und C1-C3 Alkyl, R12 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C10 Alkyl und Aryl, R13 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C10 Alkyl und Aryl, oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel II
    Figure 00430001
    oder der Formel II' bilden, worin die Gruppe II' eine Gruppe der Formel II ist, die ungesättigt ist, oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen drei- bis sechsgliedrigen Ring bilden können, R14 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus H, Halogen, C1-C3 Alkyl, S(O)m3 und -OR16, R15 für C1-C3 Alkyl oder Aryl steht, R16 für C1-C3 Alkyl steht, R17 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, -OR4', -SR5', C1-C3 Alkyl, C2-C3 Alkenyl, Halogen, -CN, S(O)m2', -COR4b und -OC(O)-R15', R4b und R4b' jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-C3 Alkyl ausgewählt sind, R15' für C1-C3 Alkyl oder Aryl steht, m2' für 0 bis 2 steht, R4' für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht, R5' für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht, m2 für 0 bis 2 steht, X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C, O, S, N, Carbonyl und einer Bindung, n' für 0 bis 2 steht, m' für 0 bis 2 steht, m3 für 0 bis 2 steht, n für 0 bis 3 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  20. Formulierung, die eine Verbindung nach Anspruch 19 und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe oder Träger hiertür enthält.
  21. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 19 in einem Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Glaucom, Psychose, Schizophrenie oder schizophrenartigen Zuständen, Depression, Schlafstörungen, Epilepsie, gastrointestinalen Motilitätsstörungen, irritablem Darmsyndrom, Blasendysfunktion, Inkontinenz, Alzheimerscher Erkrankung, Schmerz, Analgesie, Huntingtonscher Erkrankung, Parkinsonscher Erkrankung und Angst.
  22. Verbindung der Formel IV
    Figure 00440001
    worin R21 und R22 aus H und O ausgewählt sind, R20 aus Aminschutzgruppen ausgewählt ist, R1' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -OR4, -SR5, C1-C3 Alkyl, C2-C3 Alkenyl, Halogen, -CN, S(O)m2, -COR4b' und -OC(O)-R15, m2 für 0 bis 2 steht, R4 und R4b' jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-C3 Alkyl ausgewählt sind, R5 aus Wasserstoff und C1-C3 Alkyl ausgewählt ist, R15 für C1-C3 Alkyl oder Aryl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  23. Verbindung nach Anspruch 22, worin R21 und R22 jeweils für O stehen.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, worin R20 für ein Carbamat steht.
  25. Verbindung nach Anspruch 24, worin R20 für BOC steht.
  26. Verbindung nach Anspruch 25, worin R21 und R22 jeweils für H stehen.
  27. Verbindung nach Anspruch 26, worin R20 für ein Carbamat steht.
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