JP2016512823A - ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される
(式中、L10は、任意選択で、置換されたメチレン、又は好ましくは結合であり;
は、単結合又は二重結合であり;
X及びYのそれぞれは、独立に、(CR20R21)e、O、S、SO、SO2、又はNR20であり;eは、1から4、好ましくは1であり;R20及びR21のそれぞれは、独立に、水素、又は任意選択で1〜3つのハロ、OH、又はC1〜C6アルコキシにより置換されているC1〜C3アルキルであり、或いは、XとYの一方がO、S、SO、SO2である場合に他方がCOでなく、且つXとYが両方ともはヘテロ原子でもその酸化された形態でもないという条件で、CR20R21はC=Oであり;
V1及びV2は、独立に、C1〜C6アルコキシであり;或いは、V1とV2は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し:
式中、V3とV4の一方がSである場合に他方がNHであるという条件で、且つV3及びV4が両方ともはNHでないと条件で、V3及びV4のそれぞれは、独立にO、S、又はNHであり;qは1又は2であり;各V5は、独立に、任意選択で1〜3つのOH基により置換されているC1〜C6アルキルであるか、又はV5はCO2R60であり、式中、各R60は、独立に、C1〜C6アルキル又は水素であり;tは、0、1、2、又は4であり;或いは、CV1V2はC=Vであり、式中、Vは、O、NOR80、又はNNR81R82であり;
R80は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82は、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、又はCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;且つ
R84は、任意選択で選択されているC1〜C6アルキルであり;
但し、本明細書に提供される化合物が、米国特許出願第13/730,730号明細書及び同第13/730,674号明細書に開示されているものを除外することを条件とし;且つ
本明細書に提供される化合物が、以下の表1にあるものを除外することを条件とし;
A、B、及びCは、以下の通り定義される)。
環Aは、C6〜C10アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、好ましくは1〜4つのC1〜C6アルキル及び/又はC1〜C6アルコキシ基により、任意選択で置換されており;
環Bは:
であり、式中
−N−CO−部分を含む環B’は、窒素、酸素、及び硫黄、並びにN及びSの酸化された形態から選択される3つまでのヘテロ原子を含む5〜6員の複素環であり、ヘテロアリール及び複素環のそれぞれは、好ましくは1〜4つのC1〜C6アルキル基により任意選択で置換されており;
環Cは、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、好ましくは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR1、C1〜C6アルキル、−COOR1、及びNR5R6により任意選択で置換されており、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、又はプロドラッグ部分であり;式中、アルキルは、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、それは、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、ヘテロアリールは、C1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
R5及びR6は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、又は−COOR3であり;
R3は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている4〜10員のヘテロシクリルである場合;
環Aが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールを除外することを条件とし;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールである場合;
環Aは、任意選択で置換されている4〜10員の複素環でないことを条件とする。
環Aは、C6〜C10アリール、C3〜C8シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環のそれぞれは、好ましくは1〜4つのハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、及び/又はC3〜C10シクロアルキルにより任意選択で置換されており、式中、C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又はC3〜C10シクロアルキルにより任意選択で置換されており;
環Bは、5〜10員のヘテロアリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、ヘテロアリール及び複素環のそれぞれは、好ましくは1〜4つのハロ、C1〜C6アルキル、及び/又は−CO−C1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており、
は、単結合又は二重結合であり;
環Cは、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、好ましくは1〜4つのハロ、オキソ、−OR1、C1〜C6アルキル、−COOR1、及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で
置換されており、式中、C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;且つ
R1は、水素又はプロドラッグ部分であり;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている4〜10員のヘテロシクリルである場合;
環Aが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールを除外することを条件とし;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールである場合;
環Aが、任意選択で置換されている4〜10員の複素環ではないことを条件とする。
そのN−オキシド、若しくはそのそれぞれの互変異性体、又は上記のそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される
(式中、
環Aは、1〜3つのハロ及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているフェニルであるか、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、任意選択で置換されており、或いは
であり;
式中、R7は、3〜5つのフルオロ基により任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであるか、又はC3〜C6シクロアルキルであり;
環Bは、
からなる群から選択され;
式中、R8は、C1〜C6アルキル、−CO−C1〜C6アルキル、又はプロドラッグ部分であり、式中、ピリジル環は、ハロ又はNR25(CH2)2N(R25)2基により任意選択で置換されており、式中、各R25は、独立に、水素又はC1〜C6アルキルであり;
Xは、O、S、SO、又はSO2であり;
は、単結合又は二重結合であり;
環Cは、フェニル又は6員の窒素含有ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR1、C1〜C6アルキル、−COOR1、及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;且つ
各R1は、水素又はプロドラッグ部分Rであり;
V1及びV2は、独立に、C1〜C6アルコキシであるか;或いは、V1とV2は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し:
式中、V3とV4の一方がSである場合、他方はNHであるという条件で、且つ、V3及びV4が両方ともはNHでないという条件で、V3及びV4のそれぞれは、独立に、O、S、又はNHであり;qは、1又は2であり;各V5は、独立に、C1〜C6アルキル又はCO2R60であり、式中、各R60は、独立に、C1〜C6アルキル又は水素であり;tは、1、2、又は4であり;或いは、CV1V2はC=Vであり、式中、Vは、O、NOR80、又はNNR81R82であり;
式中、R80は、C1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
R81及びR82は、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、又はCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R84は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている4〜10員のヘテロシクリルである場合;
環Aが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールを除外することを条件とし;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールである場合;
環Aが、任意選択で置換されている4〜10員の複素環ではないことを条件とし;
但し、本明細書に提供される化合物が、米国特許出願第13/730,730号明細書及び同第13/730,674号明細書に開示されているものを除外することを条件とし;且つ
但し、本明細書に提供される化合物が、以下の表1にあるものを除外することを条件とする)。
(式中、V3とV4の一方がSである場合に他方がNHであるという条件で、且つV3及びV4が両方ともはNHでないと条件で、V3及びV4のそれぞれは、独立に、O、S、又はNHであり;qは、1又は2であり;各V5は、独立に、C1〜C6アルキル又はCO2R60であり、式中、各R60は、独立に、C1〜C6アルキル又は水素であり;tは、0、1、2、又は4であり;或いは、CV1V2はC=Vであり、式中、VはOであり、式中、残りの変数は本明細書に定義されている)。
(式中、
R9は、水素、−OR1、1〜3つのC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシ、又はN、O、S、若しくはその酸化された形態から選択される5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり;
R10は、水素、ヒドロキシ、ハロ、又はC1〜C6アルコキシであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;且つ
R12は−OR1であり;
式中、R1は、水素又はプロドラッグ部分Rである)。
L10が、任意選択で置換されているメチレン又は、好ましくは結合であり;
環Aが、C6〜C10アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子が、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれが、1〜4つのC1〜C6アルキル及び/又はC
1〜C6アルコキシ基により任意選択で置換されており;
環Bが:
であり、
式中、−N−CO−部分を含む環B’が、窒素、酸素、及び硫黄、並びにN及びSの酸化された形態から選択される3つまでのヘテロ原子を含む5〜6員の複素環であり、ヘテロアリール及び複素環のそれぞれが、1〜4つのC1〜C6アルキル基により任意選択で置換されており;
X及びYのそれぞれが、独立に、(CR20R21)e、O、S、SO、SO2、又はNR20であり;eが、1から4、好ましくは1であり;R20及びR21のそれぞれが、独立に、水素、又は1〜3つのハロ、OH、若しくはC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであるか、或いは、XとYの一方がO、S、SO、SO2である場合、他方がCOではなく、且つX及びYが両方ともは、ヘテロ原子でもその酸化された形態でもないという条件で、CR20R21がC=Oであり;
環Cが、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子が、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれが、1〜4つのハロ、オキソ、−OR1、C1〜C6アルキル、−COOR5、NR5R6により任意選択で置換されており、
R1が、水素、C1〜C6アルキル、又はプロドラッグ部分であり;式中、アルキルが、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子が、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、それが5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子が、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、ヘテロアリールが、C1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
R5及びR6が、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、又は−COOR3であり;
R3が、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
V1及びV2が、独立に、C1〜C6アルコキシであるか;或いは、V1とV2が、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し:
式中、V3とV4の一方がSである場合、他方がNHであるという条件で、且つ、V3及びV4が両方ともはNHでないという条件で、V3及びV4のそれぞれが、独立にO、S、又はNHであり;qが、1又は2であり;各V5が、独立に、1〜3つのOH基により
任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであるか、又はV5はCO2R60であり、式中、各R60が、独立に、C1〜C6アルキル又は水素であり;tが、0、1、2、又は4であり;或いは、CV1V2がC=Vであり、式中、Vが、O、NOR80、又はNNR81R82であり;
R80が、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82が、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、又はCO2R84からなる群から選択され;
R83が、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;且つ
R84が、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている4〜10員のヘテロシクリルである場合;
環Aが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールを除外することを条件とし;
且つ、環CがC6〜C10アリールであり;
環Bが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールである場合;
環Aが、任意選択で置換されている4〜10員の複素環ではないことを条件とする、式(I)の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される。
本明細書及び添付される特許請求の範囲では、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、単数形「a(1つの)」、「an(1つの)」、及び「the(その)」が複数の指示対象を含むことに留意されたい。そのため、例えば、「1種の溶媒」への言及は、複数のそのような溶媒を含む。
述べられる数値パラメーターは近似値である。各数値パラメーターは、報告される有効桁数に照らして、通常の丸め技術を適用して、少なくとも解釈されるべきである。数値の名称、例えば、範囲を含む、温度、時間、量、及び濃度の前に使用される用語「約」は、(+)又は(−)10%、5%、又は1%変動し得る近似値を示す。
は病態の進展を停止又は抑制すること、疾病若しくは病態を緩和すること、疾病若しくは病態の後退を起こすこと、疾病若しくは病態により起こった状態を緩和すること、又は疾病若しくは病態の症状を抑制することを含み、予防を含むものとする。その用語は、疾病又は病態を緩和すること、例えば、臨床症状の後退を起こすことも含む。その用語は、治療効果及び/又は予防効果を達成することも含む。治療効果とは、治療される根源的な疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、個人が根源的な疾患にまだ悩んでいるにもかかわらず改善が個人に観察されるように、根源的な疾患に関連する1つ以上の生理学的症状の根絶又は改善により達成される。予防効果のためには、組成物は、特定の疾病を起こす危険性のある個人に、又は疾病の1つ以上の生理学的症状を報告している個人に、この疾病の診断がまだなされていないとしても投与される。
York,pages 388−392を参照されたい。プロドラッグは、薬物でない化合物を利用しても調製できる。
本発明の特定の態様において、式(I)の化合物:
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される
(式中、
L10は、任意選択で置換されているメチレン又は、好ましくは結合であり;
環Aは、C6〜C10アリール、C3〜C8シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環のそれぞれは、1〜4つのハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、及び/又はC3〜C10シクロアルキルにより任意選択で置換されており、式中、C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又はC3〜C10シクロアルキルにより任意選択で置換されており;或いは
環Aは、C6〜C10アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキル及び/又はC1〜C6アルコキシ基により任意選択で置換されており;
環Bは、5〜10員のヘテロアリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、ヘテロアリール及び複素環のそれぞれは、1〜4つのハロ、C1〜C6アルキル、及び/又は−CO−C1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており、或いは、環Bは:
であり、
式中、−N−CO−部分を含む環B’は、窒素、酸素、及び硫黄、並びにN及びSの酸化された形態から選択される3つまでのヘテロ原子を含む5〜6員の複素環であり、式中、
ヘテロアリール及び複素環のそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキル基により任意選択で置換されており;
は、単結合又は二重結合であり;
X及びYのそれぞれは、独立に、(CR20R21)e、O、S、SO、SO2、又はNR20であり;eは、1から4、好ましくは1であり;R20及びR21のそれぞれは、独立に、水素、又は1〜3つのハロ、OH、若しくはC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであるか、或いは、XとYの一方がO、S、SO、SO2である場合、他方がCOではなく、且つ、X及びYが両方ともは、ヘテロ原子でもその酸化された形態でもないという条件で、CR20R21はC=Oであり;
環Cは、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR1、C1〜C6アルキル、−COOR1、及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;或いは
環Cは、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR1、C1〜C6アルキル、−COOR1、NR5R6により任意選択で置換されており、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、又はプロドラッグ部分であり;式中、アルキルは、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、それは、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、ヘテロアリールは、C1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
R5及びR6は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、又は−COOR3であり;
R3は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
V1及びV2は、独立に、C1〜C6アルコキシであり;或いは、V1とV2は、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し:
式中、V3とV4の一方がSである場合、他方がNHであるという条件で、且つ、V3及びV4が両方ともはNHでないという条件で、V3及びV4のそれぞれは、独立に、O、
S、又はNHであり;qは、1又は2であり;各V5は、独立に、1〜3つのOH基により任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであるか、又はV5はCO2R60であり、式中、各R60は、独立に、C1〜C6アルキル又は水素であり;tは、0、1、2、又は4であり;或いは、CV1V2はC=Vであり、式中、Vは、O、NOR80、又はNNR81R82であり;
R80は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82は、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、又はCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;且つ
R84は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている4〜10員のヘテロシクリルである場合;
環Aが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールを除外することを条件とし;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールである場合;
環Aが、任意選択で置換されている4〜10員の複素環ではないことを条件とする)。
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される
(式中、
環Aは、C6〜C10アリール、C3〜C8シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環のそれぞれは、1〜4つのハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、及び/又はC3〜C10シクロアルキルにより任意選択で置換されており、式中、C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又はC3〜C10シクロアルキルにより任意選択で置換されており;環Bは、5〜10員のヘテロアリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、ヘテロアリール及び複素環のそれぞれは、1〜4つのハロ、C1〜C6アルキル、及び/又は−CO−C1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており、
は、単結合又は二重結合であり;
Xは、O、S、SO、又はSO2であり;
環Cは、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR1、C1〜C6アルキル、−COOR1、及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;且つ
R1は、水素又はプロドラッグ部分であり;
V1及びV2は、独立に、C1〜C6アルコキシであり;或いは、V1とV2は、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し:
式中、V3とV4の一方がSである場合、他方がNHであるという条件で、且つ、V3及びV4が両方ともはNHでないという条件で、V3及びV4のそれぞれは、独立に、O、S、又はNHであり;qは、1又は2であり;各V5は、独立に、C1〜C6アルキル又はCO2R60であり、式中、各R60は、独立に、C1〜C6アルキル又は水素であり;tは、0、1、2、又は4であり;或いは、CV1V2はC=Vであり、式中、Vは、O、NOR80、又はNNR81R82であり;
R80は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82は、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、又はCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R84は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている4〜10員のヘテロシクリルである場合;
環Aが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールを除外することを条件とし;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールである場合;
環Aが、任意選択で置換されている4〜10員の複素環ではないことを条件とする)。
環Aが、1〜3つのハロ及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているフェニルであるか、或いは5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子が、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択
され、任意選択で置換されており、或いは
であり、
式中、R7が、3〜5つのフルオロ基により任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いはC3〜C6シクロアルキルであり;
環Bが、
からなる群から選択され、
式中、R8が、C1〜C6アルキル、−CO−C1〜C6アルキル、又はプロドラッグ部分であり;
Xが、O、S、SO、又はSO2であり;
が、単結合又は二重結合であり;
環Cが、フェニル又は6員の窒素含有ヘテロアリールであり、そのそれぞれが、1〜4つのハロ、オキソ、−OR1、C1〜C6アルキル、−COOR1、及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、C1〜C6アルキルが、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子が、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;且つ
各R1が、水素又はプロドラッグ部分Rであり;
V1及びV2が、独立に、C1〜C6アルコキシであり;或いは、V1とV2が、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し:
式中、V3とV4の一方がSである場合、他方がNHであるという条件で、且つ、V3及
びV4が両方ともはNHでないという条件で、V3及びV4のそれぞれが、独立に、O、S、又はNHであり;qが、1又は2であり;各V5が、独立に、C1〜C6アルキル又はCO2R60であり、式中、各R60が、独立に、C1〜C6アルキル又は水素であり;tが、0、1、2、又は4であり;或いは、CV1V2がC=Vであり、式中、Vが、O、NOR80、又はNNR81R82であり;
R80が、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82が、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、又はCO2R84からなる群から選択され;
R83が、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R84が、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている4〜10員のヘテロシクリルである場合;
環Aが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールを除外することを条件とし;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールである場合;
環Aが、任意選択で置換されている4〜10員の複素環ではないことを条件とする、式(X−I)の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される。
(式中、
V3とV4の一方がSである場合、他方がNHであるという条件で、且つ、V3及びV4が両方ともはNHでないという条件で、V3及びV4のそれぞれは、独立にO、S、又はNHであり;qは、1又は2であり;各V5は、独立に、C1〜C6アルキル又はCO2
R60であり、式中、各R60は、独立に、C1〜C6アルキル又は水素であり;tは、0、1、2、又は4であり;或いは、CV1V2はC=Vであり、式中、VはOであり、残りの変数は本明細書に定義されている)。
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される
(式中、
環Aは、1〜3つのハロ及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているフェニルであるか、或いは5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、任意選択で置換されており、或いは
であり、
式中、R7は、3〜5つのフルオロ基により任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いはC3〜C6シクロアルキルであり;
環Bは、
からなる群から選択され、
式中、R8は、C1〜C6アルキル、−CO−C1〜C6アルキル、又はプロドラッグ部分であり;
Xは、O、S、SO、又はSO2であり;
は、単結合又は二重結合であり;
環Cは、フェニル又は6員の窒素含有ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR1、C1〜C6アルキル、−COOR1、及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;且つ、
各R1は、水素又はプロドラッグ部分Rであり;
V1及びV2は、独立に、C1〜C6アルコキシであるか;或いは、V1とV2は、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し:
式中、V3とV4の一方がSである場合、他方がNHであるという条件で、且つ、V3及びV4が両方ともはNHでないという条件で、V3及びV4のそれぞれは、独立にO、S、又はNHであり;qは、1又は2であり;各V5は、独立に、C1〜C6アルキル又はCO2R60であり、式中、各R60は、独立に、C1〜C6アルキル又は水素であり;tは、0、1、2、又は4であり;或いは、CV1V2はC=Vであり、式中、Vは、O、NOR80、又はNNR81R82であり;
R80は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82は、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、又はCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R84は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている4〜10員のヘテロシクリルである場合;
環Aが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールを除外することを条件とし;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールである場合;
環Aが、任意選択で置換されている4〜10員の複素環ではないことを条件とする)。
(式中、
R9は、水素、−OR1、1〜3つのC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシ、又はN、O、S、若しくはその酸化された形態から選択される5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり;
R10は、水素、ハロ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルコキシであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;且つ
R12は、−OR1であり;
式中、R1は、水素又はプロドラッグ部分Rである)。
1〜3つのハロ若しくはC1〜C6アルコキシにより置換されているフェニル、又は
1〜3つのヘテロ原子を含むC3〜C8ヘテロシクリルであり、式中、複素環は1〜3つのハロにより任意選択で置換されている。
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される
(式中、
L10は、任意選択で置換されているメチレン又は、好ましくは結合であり;
環Aは、C6〜C10アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキル及び/又はC1〜C6アルコキシ基により任意選択で置換されており;
環Bは:
であり、式中、−N−CO−部分を含む環B’は、窒素、酸素、及び硫黄、並びにN及びSの酸化された形態から選択される3つまでのヘテロ原子を含む5〜6員の複素環であり、式中、ヘテロアリール及び複素環のそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキル基により任意選択で置換されており;
X及びYのそれぞれは、独立に、(CR20R21)e、O、S、SO、SO2、又はNR20であり;eは、1から4、好ましくは1であり;R20及びR21のそれぞれは、独立に、水素、又は1〜3つのハロ、OH、若しくはC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであり、或いは、XとYの一方がO、S、SO、SO2である場合、他方がCOではなく、且つX及びYが両方ともは、ヘテロ原子でもその酸化された形態でもないという条件で、CR20R21はC=Oであり;
環Cは、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR1、C1〜C6アルキル、−COOR5、NR5R6により任意選択で置換されており、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、又はプロドラッグ部分であり;式中、アルキルは、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、それは、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、ヘテロアリールは、C1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
R5及びR6は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、又は−COOR3であり;
R3は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
V1及びV2は、独立に、C1〜C6アルコキシであるか;或いは、V1とV2は、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し:
式中、V3とV4の一方がSである場合、他方がNHであるという条件で、且つ、V3及びV4が両方ともはNHでないという条件で、V3及びV4のそれぞれは、独立に、O、S、又はNHであり、;qは、1又は2であり;各V5は、独立に、1〜3つのOH基により任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであるか、又はV5はCO2R60であり、式中、各R60は、独立に、C1〜C6アルキル又は水素であり;tは、0、1、
2、又は4であり;或いは、CV1V2はC=Vであり、式中、Vは、O、NOR80、又はNNR81R82であり;
R80は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82は、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、又はCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;且つ
R84は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている4〜10員のヘテロシクリルである場合;
環Aが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールを除外することを条件とし;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールである場合;
環Aが、任意選択で置換されている4〜10員の複素環ではないことを条件とする)。
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される
(式中、
環Aは、C6〜C10アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
環Bは:
であり、
式中、−N−CO−部分を含む環B’は、窒素、酸素、及び硫黄、並びにN及びSの酸化された形態から選択される3つまでのヘテロ原子を含む5〜6員の複素環であり、式中、ヘテロアリール及び複素環のそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキル基により任意選択で置換されており;
X及びYのそれぞれは、独立に、CR20R21、O、S、SO、SO2、又はNR10であり;R20及びR21のそれぞれは、独立に、水素、又は1〜3つのハロ、OH、若しくはC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであり、或いは、XとYの一方がO、S、SO、SO2である場合、他方がCOではなく、且つX及びYが両方ともは、ヘテロ原子でもその酸化された形態でもないという条件で、CR20R21はC=Oであり;
環Cは、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR1、C1〜C6アルキル、−COOR5、NR5R6により任意選択で置換されており、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、又はプロドラッグ部分であり;式中、アルキルは、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、それは、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、ヘテロアリールは、C1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
R5及びR6は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、又は−COOR3であり;
R3は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
V1及びV2は、独立に、C1〜C6アルコキシであるか;或いは、V1とV2は、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し:
式中、V3とV4の一方がSである場合、他方がNHであるという条件で、且つ、V3及びV4が両方ともはNHでないという条件で、V3及びV4のそれぞれは、独立に、O、S、又はNHであり;qは、1又は2であり;各V5は、独立に、1〜3つのOH基により任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであるか、又はV5はCO2R60であり、式中、各R60は、独立に、C1〜C6アルキル又は水素であり;tは、0、1、2、又は4であり;或いは、CV1V2はC=Vであり、式中、Vは、O、NOR80、又はNNR81R82であり;
R80は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82は、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、又はCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;且つ
R84は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである)。
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される
(式中、
環Aは、C6〜C10アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキル及び/又はC1〜C6アルコキシ基により任意選択で置換されており;
環Bは:
であり、
式中、−N−CO−部分を含む環B’は、窒素、酸素、及び硫黄、並びにN及びSの酸化された形態から選択される3つまでのヘテロ原子を含む5〜6員の複素環であり、式中、ヘテロアリール及び複素環のそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキル基により任意選択で置換されており;
Xは、O、S、SO、又はSO2であり;
環Cは、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR1、C1〜C6アルキル、−COOR5、NR5R6により任意選択で置換されており、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、又はプロドラッグ部分Rであり;式中、アルキルは、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、それは、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、ヘテロアリールは、C1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
R5及びR6は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、又は−COOR3であり;且つ
R3は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである)。
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩を提供する
(式中、
環Aは、C6〜C10アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
環Bは、C6〜C10アリール、C3〜C8シクロアルキル、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環のそれぞれは、1〜4つのハロ、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又はC3〜C10シクロアルキルにより任意選択で置換されており;
R4は、ハロ、オキソ、−OR18、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−COOR5、及び/又はNR5R6であり;
R18は、水素、置換されているC1〜C6アルキル、又はプロドラッグ部分Rであり;R5及びR6は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、又は−COOR3であり;且つ
R3は、COOR3が窒素原子に結合していないという条件で水素であるか、又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである)。
環CがC6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている4〜10員のヘテロシクリルである場合;
環Aが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールを除外することを条件として、提供される。
一態様において、Rは、水素、ホスファート若しくはジホスファート含有部分、又は別のプロモイエティ(promoiety)若しくはプロドラッグ部分である。好ましくはプロドラッグ部分は、活性部分(Rが水素である)に、少なくとも2倍、より好ましくは4倍の増大された溶解度及び/又はバイオアベイラビリティを与え、より好ましくは、インビボで加水分解される。プロモイエティは、構造的及び機能的に本明細書において定義される。
R92及びR93は、独立に、C1〜C6アルキル;それぞれ少なくとも1つの塩基性窒素部分を含む、C3〜C8シクロアルキル、4〜9員の複素環、又は5〜10員のヘテロアリールであるか;或いは、R92とR93は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも1つのアミノ、C1〜C6アルキルアミノ、又はジC1〜C6アルキルアミノ基により置換されている4〜9員の複素環を形成する。
各R31は、独立に、C1〜C6アルキル;少なくとも1つの塩基性窒素部分を含むC3〜C8シクロアルキル、4〜9員の複素環、又は5〜10員のヘテロアリールであり;且つ
各R13は、独立に、C1〜C6アルキル;少なくとも1つの塩基性窒素部分を含むC3〜C8シクロアルキル、4〜9員の複素環、又は5〜10員のヘテロアリールであるか;或いは、両R13は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも1つのアミノ、C1〜C6アルキルアミノ、又はジC1〜C6アルキルアミノ基により置換されている4〜9員の複素環を形成する。
R34及びR35のそれぞれは、C1〜C8アルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C3〜C8シクロアルキルであるか、或いは、R34とR35は、それらが結合している窒素原子と共に、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C9ヘテロシクリル環系を形成し;
複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、C1〜C3アルキル、OH、アミノ、及び
カルボキシル基により任意選択で置換されており;且つ
eは、1から4の整数である。
であり、式中、
R32及びR33のそれぞれは、独立に、H、C1〜C8アルキルであるか、或いは、任意選択で、両方が同じ置換基上に存在する場合、共に、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、C3〜C9ヘテロシクリル、又はC3〜C9ヘテロアリール環系を形成する。
Y1は、−C(R38)2又は糖部分であり、式中、各R38は、独立に、水素、又はC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくはC3〜C9ヘテロアリールであり;
X2は、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ジアシルグリセロール、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6アルキルチオ、PEG部分、胆汁酸部分、糖部分、アミノ酸部分、ジ−又はトリ−ペプチド、PEGカルボン酸、及び
−U−Vからなる群から選択され、式中、
Uは、O又はSであり;且つ
Vは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、C3〜C9ヘテロアリール、C(W2)X3、PO(X3)2、及びSO2X3からなる群から選択され;
式中、W2は、O又はNR39であり、
式中、R39は、水素、又はC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくはC3〜C9ヘテロアリールであり;且つ
各X3は、独立に、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、C1〜C6アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6アルキルチオ、胆汁酸系アルコキシ基、糖部分、PEG部分、及び−O−CH2−CH(OR40)CH2X4R40であり、
式中:
X4は、O、S、S=O、及びSO2からなる群から選択され;且つ
各R40は、独立に、C10〜C22アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくはC3〜C9ヘテロアリール、C1〜C8アルキレン、又はC1〜C8ヘテロアルキレンである。
−OMe、−OEt、−O−イソプロピル、O−イソブチル、O−tert−ブチル、−O−COMe、−O−C(=O)(イソプロピル)、−O−C(=O)(イソブチル)、−O−C(=O)(tert−ブチル)、−O−C(=O)−NMe2、−O−C(=O)−NHMe、−O−C(=O)−NH2、−O−C(=O)−N(H)−CH(R41)−CO2Et(式中、R41は、必須アミノ酸に存在する側鎖基から選択される側鎖C1〜C6アルキル、又はC3〜C9ヘテロシクリル基である);−O−P(=O)(OMe)2、−O−P(=O)(O−イソプロピル)2、及び−O−P(=O)(O−イソブチル)2。各複素環は、1つ以上の、好ましくは、1〜3つのC1〜C3アルキル、−OH、アミノ、及び/又はカルボキシル基により任意選択で置換されている。
である(式中、
X3は、独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、又はC3〜C9ヘテロアリールであり;且つ
R42は、独立に、水素、又はC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくはC3〜C9ヘテロアリールである)。
である(式中、
各X3は、独立に、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくはC3〜C9ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6アルキルチオ、胆汁酸系アルコキシ基、糖部分、PEG部分、及び−O−CH2−CH(OR40)CH2X4R40であり、
式中:
X4は、O、S、S=O、及びSO2からなる群から選択され;且つ
各R40は、独立に、C10〜C22アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、C3〜C9ヘテロアリール、C1〜C8アルキレン、又はC1〜C8ヘテロアルキレンであり;且つ
R42は、独立に、水素、又はC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくはC3〜C9ヘテロアリールである)。
(式中、上記の例において、R43は、C10〜C22アルキル又はアルキレンであり、R44は、H又はC1〜C6アルキルであり、且つR45は、天然のαアミノ酸に存在する側鎖アルキル基を表す);
(式中、R46は(CH2)nであり、f=2−4、且つ、CO−R47−NH2はアミノアシル基を表す);又は
(式中、R46は(CH2)nであり、n=2−4、R47は(CH2)nであり、n=1−3、且つ、R49はO又はNMeである)。
である(式中、Y1は−C(R38)2であり、式中、各R38は、独立に、水素、又は
C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくはC3〜C9ヘテロアリールである)。
である(式中、
R50は、−OH又は水素であり;
R51は、−OH又は水素であり;
Wは、−CH(CH3)W1であり;
式中、W1は、生理学的pHで、任意選択で負に帯電している部分を含む置換されているC1〜C8アルキル基であり、
前記部分は、CO2H、SO3H、SO2H、−P(O)(OR52)(OH)、−OP(O)(OR52)(OH)、及びOSO3Hからなる群から選択され、
式中、R52は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、又はC3〜C9ヘテロアリールである)。
macol.Rev.56:53−102を参照されたい。
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載される化合物のいずれか及び少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。
本発明の態様において、組織及び/又は細胞の酸素供給を増加させる方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
本明細書に記載される化合物を製造する特定の方法も提供される。反応は、好ましくは、本開示を読めば当業者には明らかであろう好適な不活性な溶媒中で、薄層クロマトグラフィー、1H−NMRなどにより観察して反応の実質的な完了を確実にするのに充分な期間実施される。反応を加速する必要がある場合、当業者に周知である通り反応混合物を加熱できる。最終化合物及び中間化合物は、必要な場合、本開示を読めば当業者には明らかであろう通り、結晶化、沈殿、カラムクロマトグラフィーなどの、当技術分野に公知である種々の方法により精製される。
は、本明細書に記載される環A、B、及びCを指し;
A5及びB5は、独立に、NR14、O、S、S(O)x、NBoC、CH2、CHR14、C(R14)2であるが、但し、A5とB5の両方が1つの環に存在する場合、両方ともがCH2、CHR14、C(R14)2ではなく、1つのA5又はB5のみが1つの環に存在する場合、A5又はB5は、CH2、CHR14、C(R14)2でないという条件であり;
R14は、C1〜C6アルキル、COR15、又はCOOR15であり;式中、R15は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、任意選択で置換されている5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、又は任意選択で置換されている5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;
X及びX5は、それぞれ脱離基を表し、Cl、Br、及びIから独立に選択される。
X6は、CR、N、O、S(O)xを表し;式中、xは、0、1、又は2であり;
R71は、C1〜C6アルキルであり;
Y5は、Cl、F、Br、I、OSO2R17、及びOSO2Arから選択される脱離基を表し;
Arは、1〜3つのハロ及び/又はC1〜C4アルキルにより任意選択で置換されているフェニルであり;
nは、0、1、又は2であり;且つ
上記で構造中に既に使用された変数がスキーム中で使用される場合、変数が何を指すのかに関して、文脈がそれを明瞭にする。
置換されたメチレンアルコール(1)及びヒドロキシル(ヘテロ)アリールアルデヒド誘導体(3a/3b)から、アリールオキシ/ヘテロアリールエーテルアナログ(4a/4b)を調製する全般的方法A(スキーム1)。無水THF(1〜10mL)中の置換さ
れたメチレンアルコール(1)(0.8から1.2当量)及びPPh3(1〜1.5当量)との、ヒドロキシル(ヘテロ)アリールアルデヒド誘導体(3a/3b)(0.1〜2mmol)混合物を、完全な溶解まで窒素下で撹拌した。溶液を氷浴上で0℃に冷却し、THF又はトルエン中のDIAD又はDEAD(1.1当量)を、1〜20分の期間をかけて滴加した。氷冷浴を放置して90分かけて効果がなくなるようにし、混合物を室温で2〜48時間撹拌した。混合物を10分間撹拌し、次いでシリカのパッドに通して濾過した。シリカを、酢酸エチル2〜20mLで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を高真空(highvac)で乾燥させた。残渣を、分取HPLC又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
−X−トランスハライドへの変換は、対応するシス−異性体の条件に類似の工程8及び工程9(スキーム2)の条件を適用して達成される。
フランなどがあるが、これらに限定されない。或いは、活性化は、BOP(ベンゾトリアゾール−l−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなどの試薬を用い(Nagy et al.,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6373−6376参照)、それに続く遊離アルコールとの反応によりインサイチュで実施できる。エステル生成物の単離は、弱酸性水溶液に対する酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出;それに続いて酸性水相を塩基性にするための塩基処理;それに続いて、例えば酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出;有機溶媒層の蒸発;及びエタノールなどの溶媒からの再結晶化により達成され得る。任意選択で、溶媒は、HCl又は酢酸などの酸により酸性化されて、その薬学的に許容できる塩を与えることができる。或いは、粗反応物を、プロトン化された形態のスルホン酸基を有するイオン交換カラムに通して、脱イオン水で洗浄し、アンモニア水溶液により溶離し;それに続いて蒸発させることもできる。
(式中、R51はC1〜C6アルキルである)。
(式中、R52は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C9ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、又はC3〜C9ヘテロアリールである)。
液に、SOCl2(1.5当量)を加えた。室温で1〜12時間撹拌した後、濃縮して溶媒を全て除き、高真空下で乾燥させると対応するメチル又はエチルエステルを与えた。エステルをMeOH又はEtOH(5〜30mL)に溶解させ、この溶液に、0℃のNaBH4(1〜4当量)を加え、混合物を室温に温め、さらに1〜24時間撹拌した。混合物を飽和NH4Clでクエンチし、不溶物を濾去し、濾液を濃縮すると粗生成物を与え、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、対応するヒドロキシメチレン化合物15を与えた。
L)中の混合物を、完全な溶解まで窒素下で撹拌した。溶液を氷浴上で0℃に冷却し、THF又はトルエン中のDIAD又はDEAD(1.1当量)を、1〜20分の期間をかけて滴加した。氷冷浴を放置して90分かけて効果がなくなるようにし、混合物を室温で2〜48時間撹拌した。混合物を10分間撹拌し、次いで、シリカのパッドに通して濾過した。シリカを酢酸エチル2〜20mLで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を高真空で乾燥させた。残渣を、分取HPLC又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
℃=セルシウス度
RT=室温
min=分
h=時間
μL=マイクロリットル
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
eq=当量
mg=ミリグラム
ppm=百万分率
atm=気圧
MS=質量分析法
LC−MS=液体クロマトグラフィー−質量分析法
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
NMR=核磁気共鳴
Sat./sat.飽和
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
EtOAc=酢酸エチル
Et3N=トリエチルアミン
ACN=アセトニトリル
Ac2O=無水酢酸
Na(OAc)3BH=ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
PBr3=三臭化リン
Ph3P=トリフェニルホスフィン
Ph3PBr2=トリフェニルホスフィンジブロミド
CBr4テトラブロモメタン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DCM=ジクロロメタン
LAH/LiAlH4=水素化アルミニウムリチウム
THF=テトラヒドロフラン
DIBAL=水素化ジイソブチルアルミニウム
DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DEAD=ジエチルアゾジカルボキシラート
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
Tf2O=トリフルオロメタンスルホン酸(トリフリック)無水物
Pd(dppf)Cl2=[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、錯体
(E)−1−(3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−2−エン−1−オン(INT−1)
工程1
(2−ブロモピリジン−3−イル)メタノール(20.0g、106.4mmol、1当量;実施例14参照)とイミダゾール(14.5g、212.8mmol、2当量)のDMF(50.0mL)中の混合物に、TBSCl(19.2g、150.7mmol、1.2当量)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、水(100mL)とEtOAc(300mL)の混合物で希釈した。有機層をNH4Cl(飽和)溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、10%EtOAc/ヘキサンを溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、2−ブロモ−3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン(30.1g、94%)を無色の油として与えた。MS(
ESI)m/z302.0[M+H]+.
2−ブロモ−3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン(30.1g、100.0mmol、1当量)とZn(CN)2(23.5g、200.0mmol、2.0当量)のDMF(100.0mL)中の混合物を、N2で5分間パージし、Pd(PPh3)4(5.78g、5.0mmol、0.05当量)に加えた。混合物を120℃で2時間N2下で加熱し、冷却し、濾過し、濃縮し、EtOAcとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピコリノニトリル(20.4g、82%)を無色の油として与えた。MS(ESI)m/z249.1[M+H]+.
メチルマグネシウムブロミド(3M/エーテル、41.0mL、123.4mmol)を、3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピコリノニトリル(20.4g、82.25mmol)の−78℃のTHF(100.0mL)中の撹拌されている溶液に加えた。反応混合物を室温に温め、クエン酸水溶液でクエンチし、EtOAc(50mL)で2回抽出した。合わせた有機層をNaHCO3(飽和)溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、EtOAc/ヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、1−(3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)エタノン(12.9g、59%)を無色の油として与えた。MS(ESI)m/z266.2[M+H]+.
ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(15.0mL)中の1−(3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)エタノン(10.8
g、40.75mmol)を、3日間還流加熱した。混合物を濃縮し、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS(ESI)m/z321.1[M+H]+.
工程1:
丸底フラスコ(250mL)中の(3,3,3−トリフルオロエチル)ヒドラジン(25g、水中50重量%、153.5mmol、1当量)に、HCl(12N、25.6mL、307.0mmol、2当量)を加えた。混合物を濃縮すると、(3,3,3−トリフルオロエチル)ヒドラジン二塩酸塩(1.07g)を黄色の固体として与えた。MS(ESI)m/z115.1[M+H]+.
EtOH(20mL)中の(E)−1−(3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−2−エン−1−オン(上記の粗製物、5.91g、18.44mmol、1当量)に、(3,3,3−トリフルオロエチル)ヒドラジン二塩酸塩(4.13g、上記の粗製物、22.13mmol、1.2当量)を室温で加えた。混合物を80℃で1時間加熱し、濃縮し、EtOAc(50mL)及びNaHCO3(飽和)溶液(10mL)で希釈した。層を分離し、水層を、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、EtOAcとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−(1−(3,3,3−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン(5.90g;2工程で86%)
を与えた。MS(ESI)m/z372.2[M+H]+.
MeOH(20mL)中の3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−(1−(3,3,3−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン(5.91g、15.93mmol)に、HCl(4N、8.0mL)を加えた。混合物を室温で1時間加熱し、濃縮し、EtOAc(50mL)及びNaHCO3(飽和)溶液(10mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮すると、(2−(1−(3,3,3−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メタノール(4.1g、定量的収率)を無色の油として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),7.92(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.57(d,J=1.9Hz,1H),7.30(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),6.50(d,J=1.9Hz,1H),5.09(q,J=8.6Hz,2H),4.63(s,2H),1.76(s,1H).MS(ESI)m/z258.1[M+H]+.
DCM(5mL)中の(2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メタノール(408mg、1.59mmol)に、SOCl2(1.5mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮乾固させた。粗製の固体をトルエンに懸濁させ、濃縮乾固させた。プロセスを3回繰り返し、真空下で乾燥させると、3−(クロロメチル)−2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン塩酸塩(498mg)を灰白色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程1:
ベンジルヒドラジンカルボキシラート(5.0g、30.3mmol、1当量)とDIEA(15.0mL、90.9mmol、3当量)のDMF(20mL)中の混合物に、3,3,3−トリフルオロプロピルブロミド(10.7g60.6mmol、2当量)を室温で加えた。混合物を80℃で20時間加熱し、濃縮し、EtOAcとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、ベンジル2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヒドラジンカルボキシラート(4.2g;53%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33−7.17(m,5H),6.11(s,1H),5.01(s,2H),4.00(s,1H),3.00(dd,J=12.2,7.1Hz,2H),2.17(qt,J=10.8,7.3Hz,2H).MS(ESI)m/z263.1[M+H]+.
EtOH(30mL)の混合物中のベンジル2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヒドラジンカルボキシラート(1.7g、6.49mmol、1当量)に、Pd/C(1.0g)及びHCl(12N、2.0mL)を加えた。混合物にH2(60psi)を飽和させ、室温で1時間撹拌し、濾過し、濃縮すると、(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヒドラジン二塩酸塩(1.07g)を黄色の固体として与えた。MS(ESI)m/z129.1[M+H]+.
EtOH(10mL)中の(E)−1−(3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−2−エン−1−オン(上記の粗製物、1.73g、5.41mmol、1当量)に、(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヒドラジン二塩酸塩(1.30g、上記の粗製物、6.49mmol、1.2当量)を室温で加えた。混合物を80℃で1時間加熱し、濃縮し、EtOAc(50mL)及びNaHCO3(飽和)溶液(10mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、EtOAcとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−(1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン(1.58g;2工程で76%)を与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),7.96−7.88(m,1H),7.51(d,J=1.9Hz,1H),7.29(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),6.34(d,J=1.9Hz,1H),4.62(s,2H),4.45−4.33(m,2H),2.82−2.61(m,2H),0.85(s,8H),−0.00(s,5H).MS(ESI)m/z386.2[M+H]+.
MeOH(20mL)中の3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−(1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン(1.58g、4.1mmol)に、HCl(4N、4.0mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、EtOAc(50mL)及びNaHCO3(飽和)溶液(10mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮すると、(2−(1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メタノール(1.1g、99%)を無色の油として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(dd,J=4.7,1.7Hz,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.57(d,J=1.9Hz,1H),7.38(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),6.48(d,J=1.9Hz,1H),4.69(s,2H),4.51−4.43(m,2H),2.85−2.72(m,2H),2.70(s,1H).MS(ESI)m/z272.1[M+H]+.
DCM(5mL)中の(2−(1−(2,2,2−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メタノール(140mg、0.52mmol)に、SOCl2(2.0mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮乾固させた。粗製の固体をトルエンに懸濁させ、濃縮乾固させた。プロセスを3回繰り返し、真空下で乾燥させると、3−(クロロメチル)−2−(1−(2,2,2−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン塩酸塩(498mg)を灰白色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程1:ピラゾールボロナート(9.0g、38.1mmol)、2−クロロピリジン(5.47g、38.1mmol)、Pd(dppf)Cl2([1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム)(1.39g、1.91mmol、5%mol)、及び炭酸水素ナトリウム(9.61g、114.4mmol、3当量)を含む500mLフラスコに、100mLのジオキサン及び30mLの水を加えた。混合物を窒素下100℃で12時間加熱した。次いで、溶媒を、ロータバップで40℃で真空下で除いた。得られた茶色の残渣を20%EtOAc/DCM(60mL)に懸濁させ、シリカゲル(15g)のパッドに通して濾過し;20%EtOAc/DCM(4×20mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮すると、茶色の油を与えた(13g)。残渣を10%EtOAc/ヘキサン(20mL)に溶解させ、Biotage 100g snap SiO2カラムに入れて、0〜50%EtOAcで溶離した。(2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メタノールが薄茶色の油として得られた(3.32g、40%)。MS(ESI)m/z218[M+H]+.
粗製の固体をトルエンに懸濁させ、濃縮乾固させた。プロセスを3回繰り返し、真空下で乾燥させると、3−(クロロメチル)−2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン塩酸塩(432mg)を灰白色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS(ESI)m/z236.5[M+H]+.
工程1:EtOH(30mL)中の(E)−1−(3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−2−エン−1−オン(粗製物、3.205g、10.0mmol、1当量)に、シクロペンチルヒドラジンHCl塩(1.639g、12.0mmol、1.2当量)を室温で加えた。混合物を80℃で2時間加熱し、濃縮し、EtOAcとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、位置異性体の混合物を与え、極性の低い(2−(1−シクロペンチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メタノールが薄茶色の油として得られた(440mg)。MS(ESI)m/z244.2[M+H]+.
工程1
6−(ベンジルオキシ)ピリジン−3−オール(2.0g、10mmol、1当量)のDMF(20mL)溶液に、NaH(鉱油中60%;0.6g、15mmol、1.5当量)を0〜5℃で少量ずつ加えた。添加が完了すると、混合物を0〜5℃で15分間撹拌し続け、クロロメチルメチルエーテル(0.88g、11mmol、1.1当量)に加え、0〜5℃でさらに20分間撹拌し、NH4Cl(飽和)溶液でクエンチした。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、25%EtOAc/ヘキサンを溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、2−(ベンジルオキシ)−5−(メトキシメトキシ)ピリジン(2.1g、87%)を無色の油として与えた。MS(ESI)m/z246.1[M+H]+.
EtOH中の2−(ベンジルオキシ)−5−(メトキシメトキシ)ピリジン(1.8g、8.71mol)にPd/C(1.0g)を加えた。混合物にH2(15psi)を飽和させ、室温で45分間撹拌し、濾過し、濃縮すると、5−(メトキシメトキシ)ピリジン−2−オール(1.35g、定量的収率)を薄黄色の固体として与えた。MS(ESI)m/z156.1[M+H]+.
5−(メトキシメトキシ)ピリジン−2−オール(1.35g、8.71mmol、1当量)とK2CO3(6.01g、43.6mmol、5.0当量)のDMF(30.0mL)中の混合物に、1−ブロモ−2−メトキシエタン(3.61g、26.1mmol、3当量)を加えた。混合物を60℃で2時間加熱し、冷却し、濾過し、濃縮し、EtO
Acとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、2−(2−メトキシエトキシ)−5−(メトキシメトキシ)ピリジン(500mg、27%)を無色の油として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J=3.0Hz,1H),7.35(ddd,J=8.9,3.0,1.0Hz,1H),6.76(dd,J=8.9,1.0Hz,1H),5.11(s,2H),4.48−4.40(m,2H),3.79−3.71(m,2H),3.50(s,3H),3.45(s,3H).MS(ESI)m/z214.1[M+H]+.
2−(2−メトキシエトキシ)−5−(メトキシメトキシ)ピリジン(1.34g、6.3mol、1当量)とジイソプロピルアミン(17.5μL、0.13mmol、0.02当量)のTHF(50mL)中の混合物に、メチルリチウム(1.6M/THF、7mL、11.3mol、1.8当量)を−40℃で加えた。添加が完了すると、混合物を0℃に温め、0℃で3時間撹拌し続け、再び−40℃に冷却し、DMF(0.83mL、11.3mol、1.8当量)にゆっくりと加えた。次いで、混合物を−40℃で1時間撹拌し、HCl(12N、12mL)とTHF(28mL)の混合物でクエンチし、室温に温め、水(20mL)に加えた。混合物のpHを、固体のK2CO3でpH8〜9に調整した。水層をEtOAc(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、EtOAcとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、2−(2−メトキシエトキシ)−5−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒドと2−(2−メトキシエトキシ)−5−(メトキシメトキシ)ニコチンアルデヒドの混合物(5/1、1.27g、83.6%)を薄黄色の油として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.45(s,1H),8.23(s,1H),7.16(s,1H),5.27(s,2H),4.46(dd,J=5.4,3.9Hz,2H),4.14(q,J=7.1Hz,1H),3.77−3.71(m,2H),3.56(s,3H),3.46(s,3H)及び1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.41(s,1H),8.18(d,J=3.2Hz,1H),7.85(d,J=3.1Hz,1H),5.16(s,2H),4.64−4.57(m,2H),3.85−3.79(m,J=5.4,4.0Hz,2H),3.50(s,3H),3.46(s,3H);MS(ESI)m/z242.1[M+H]+.
2−メトキシ−5−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド(1.27g、5.29mol)のTHF(5mL)溶液に、HCl(3N、4mL)を加えた。反応物を50℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、水(5mL)で希釈した。混合物を固体のK2CO3でpH7〜8に中和し、水層をEtOAc(100mL)で2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、EtOAcとヘキサンの混合物を使用してシリカゲルで精製すると、5−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエトキシ)イソニコチンアルデヒド(630mg、60%)及び5−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエトキシ)ニコチンアルデヒド(120mg、11%)を与えた。及び5−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエトキシ)イソニコチンアルデヒドのデータ:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),9.50(s,1H),8.07(s,1H),7.02(s,1H),4.51−4.39(m,2H),3.81−3.72(m,2H),3.47(s,3H).LRMS(M+H+)m/z198.1.5−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエトキシ)ニコチンアルデヒドのデータ:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.3(s,1H),7.99(d,J=3.2Hz,1H),7.58(d,J=3.2Hz,1H),7.18−7.07(br,1H),4.54(dd,J=5.4,3.7Hz,2H),3.84(dd,J=5.4,3.7Hz,2H),3.49(s,3H);MS(ESI)m/z198.1[M+H]+.
3000mL三口丸底フラスコに、AlCl3(240g、1.80mol、3.00当量)のジクロロメタン(1200mL)溶液を入れた。2,6−ジメトキシベンズアルデヒド(100g、601.78mmol、1.00当量)のジクロロメタン(800ml)溶液を、反応混合物に0℃で滴加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、200mLの希HCl(2M)でクエンチした。生じた溶液を、2×200mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:200−1:50)を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、40g(48%)の2,6−ジヒドロキシベンズアルデヒドを黄色の固体として与えた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.25(s,2H),10.25(s,1H),7.36(m,1H),6.36(d,J=8.4Hz2H);MS(ESI)m/z139[M+H]+.
工程1:6−メトキシピリジン−3−オール(20g、0.16mol)のDMF(2
00mL)溶液に、NaH(鉱油中60%;9.6g、0.24mol)を0〜5℃で少量ずつ加えた。添加が完了すると、混合物を0〜5℃で15分間撹拌し続け、それに続いて、クロロメチルメチルエーテルを加えた。混合物を0〜5℃でさらに20分間撹拌し、NH4Cl(飽和)水溶液でクエンチした。水層をEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、25%EtOAc/ヘキサンを溶離液としてシリカゲルで精製すると、2−メトキシ−5−(メトキシメトキシ)ピリジン(24.1g、89.3%)を無色の油として与えた。1H NMR(400MHz;CDCl3)7.97(d,1H),7.35(dd,1H),6.70(d,1H),5.12(s,2H),3.91(s,3H),3.51(s,3H);MS(ESI)m/z170.1[M+H]+.
GBT527 2−メトキシ−5−[[2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール−3−イル]ピリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−4−カルボアルデヒドの調製
GTB527を、全般的方法Bを利用して、5−ヒドロキシ−2−メトキシイソニコチンアルデヒド及びINT−2から調製した。
工程1:
EtOH(10mL)中の(E)−1−(3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−2−エン−1−オン(粗製物、1.03g、3.22mmol、1当量;INT−1)に、イソプロピル
ヒドラジン塩酸塩(430mg、3.86mmol、1.2当量)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱し、冷却し、HCl(6N、0.5mL)に加え、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAc(80mL)及びNaHCO3(飽和)(10mL)溶液で希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、EtOAcを溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、(2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メタノール(500mg、71%)及び(2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−5−イル)メタノール(55mg、25%)を薄黄色の油として与えた。2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メタノールのデータ:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),8.0(d,J=7.8Hz,1H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.39(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),6.37(d,J=1.8Hz,1H),4.67(s,2H),4.55(sep,J=6.6Hz1H),1.98−2.05(br,1H),1.47(d,J=6.6Hz,6H).LRMS(M+H+)m/z218.1
(2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−5−イル)メタノールのデータ:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.55(d,J=2.4Hz,1H),7.23(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),6.99(dd,J=8.0,6.5Hz,1H),6.07(t,J=7.6Hz,1H),4.67(d,J=7.6Hz,2H),4.58(sep,J=6.7Hz,1H),1.60(d,J=6.7Hz,1H).MS(ESI)m/z218.1[M+H]+.
DCM(10mL)中の(2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メタノール(560mg、2.58mmol)に、SOCl2(3.0mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮乾固させた。粗製の固体をトルエンに懸濁させ、濃縮乾固させた。プロセスを3回繰り返し、真空下で乾燥させると、3−(クロロメチル)−2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン塩酸塩(700mg)を灰白色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
5−ヒドロキシ−2−メトキシイソニコチンアルデヒド(395mg、2.58mmol、1当量)、3−(クロロメチル)−2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン塩酸塩(700mg、2.58mmol、1当量)、及びK2CO3(1.4g、10.32mmol、4当量)のDMF(10.0mL)中の混合物を、70℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、EtOAcとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、5−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド(590mg、65%)を灰白色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.41(s,1H),8.76(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),8.04(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.44(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.10(s,1H),6.37(d,J=1.8Hz,1H),5.14(s,2H),4.65(sep,J=6.6Hz,1H),3.91(s,3H),1.49(d,J=6.6Hz,6H);MS(ESI)m/z353.1[M+H]+.
GTB779を、全般的方法Bに従い、5−ヒドロキシ−2−(2−モルホリノエトキシ)イソニコチンアルデヒド及びINT−4から調製した。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ10.33(s,1H),8.68(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),7.95(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.53(d,J=1.8Hz,1H),7.36(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),7.04(s,1H),6.28(d,J=1.8Hz,1H),5.06(s,2H),4.57(s,0H),4.32(t,J=5.7Hz,2H),3.69−3.62(m,4H),2.70(t,J=5.7Hz,2H),2.53−2.45(m,4H),1.41(d,J=6.6Hz,6H);MS(ESI)m/z452[M+H]+.
GTB832を、全般的方法Bに従い、5−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエトキシ)イソニコチンアルデヒド(INT−5)及びINT−2から調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.32(s,1H),8.67(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.97(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.59(d,J=1.9Hz,1H),7.38(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.47(d,J=1.9Hz,1H),5.17(q,J=8.6Hz,2H),5.10(s,2H),4.39−4.32(m,2H),3.70−3.63(m,2H);MS(ESI)m/z437[M+H]+.
GTB835を、全般的方法Bに従い、3−ヒドロキシ−6−メチルピコリンアルデヒド及びINT−2から調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),8.64(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),8.16(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.61(d,J=1.9Hz,1H),7.38(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.21(d,J=8.6Hz,1H),7.10(d,J=8.6Hz,1H),6.47(d,J=1.9Hz,1H),5.19(q,J=8.6Hz,2H),5.12(d,J=6.1Hz,2H),2.51(s,3H);MS(ESI)m/z377[M+H]+.
GTB836を、全般的方法Bに従い、3−ヒドロキシ−6−メチルピコリンアルデヒド及びINT−3から調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),8.75(dd,J=4.7,1.7Hz,1H),8.27(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.62(d,J=1.9Hz,1H),7.49(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),6.46(d,J=1.9Hz,1H),5.18(s,2H),4.61−4.44(m,2H),2.96−2.75(m,2H),2.62(s,3H);MS(ESI)m/z391[M+H]+.
GTB839を、全般的方法Bに従い、3−ヒドロキシピコリンアルデヒド及びINT−2から調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H),8.65(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),8.38(dd,J=4.4,1.0Hz,1H),8.19(dd,J=7.9,1.0Hz,1H),7.61(d,J=1.9Hz,1H),7.43−7.33(m,2H),7.21(d,J=8.6Hz,1H),6.48(d,J=1.9Hz,1H),5.19(q,J=8.6Hz,2H),5.15(s,2H);MS(ESI)m/z363.1[M+H]+.
GTB839を、全般的方法Bに従い、3−ヒドロキシピコリンアルデヒド及びINT−3から調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(s,1H),8.66(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),8.39(dd,J=4.5,1.1Hz,1H),8.21(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.53(d,J=1.9Hz,1H),7.44−7.37(m,2H),7.26(d,J=8.5Hz,1H),6.37(d,J=1.9Hz,1H),5.13(s,2H),4.49−4.40(m,2H),2.87−2.64(m,2H);MS(ESI)m/z377.1[M+H]+.
GTB841を、全般的方法Bに従い、3−クロロ−5−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド及びINT−4から調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.51(s,1H),8.77(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.28(s,1H),8.13(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.47(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),6.37(d,J=1.8Hz,1H),5.23(s,2H),4.66(sep,J=6.6Hz,1H),1.49(d,J=6.6Hz,6H);MS(ESI)m/z357[M+H]+.
GTB844を、全般的方法Bに従い、3−クロロ−5−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド及びINT−2から調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.43(s,1H),8.67(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),8.06(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.61(d,J=1.9Hz,1H),7.40(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),6.47(d,J=1.9Hz,1H),5.21−5.10(m,4H);MS(ESI)m/z397[M+H]+.
工程1:1−tert−ブチル4−エチル3−オキソピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(2.0g、7.37mmol)のDCM(45mL)溶液に、DIPEA(1.54ml、8.84mmol)及びTf2O(1.36mL、8.11mmol)を−78℃で加え、次いで、温度を室温に温め、溶液を室温で1.5時間撹拌し、混合物をDCM(100mL)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、1−(tert−ブチル)4−エチル5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−3,6−ジヒドロピリジン−1,4(2H)−ジカルボキシラートを与え、それを精製せずに次の工程に使用した。
NMR(400MHz,CDCl3)(ppm)10.39(s,1H),7.79(s,1H),7.56(d,J=1.6Hz,1H),7.05(s,1H),6.11(d,J=1.6Hz,1H),4.40(s,2H),4.38(m,1H),4.01(s,2H),3.88(s,3H),3.66(bs,2H),2.46(bs,2H),1.48(s,9H),1.43(d,6.4Hz,6H).MS(ESI)m/z457.3[M+H]+.
工程1:エチル3−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(1.0g、5.81mmol)のDCM(30mL)溶液に、DIPEA(1.22mL、6.97mmol)及びTf2O(1.08mL、6.39mmol)を−78℃で加え、次いでそれを室温に温め、室温で2時間撹拌し、溶液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、エチル5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラートを粗生成物として与えた(2g)。
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=3:1)により精製すると、エチル5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(850mg)を与えた。
ヒドロキシベンズアルデヒド(100mg、0.76mmol)のDMF(6mL)溶液に、K2CO3(110mg、0.76mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、それを水及びEtOAcで希釈し、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム(ヘキサン/EtOAc=1:1)により精製すると、2−ヒドロキシ−6−((5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(90mg)を与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)11.89(s,1H),10.33(s,1H),7.53(d,J=1.6Hz,1H),7.33(t,J=8.8Hz,1H),6.51(d,J=8.8Hz,1H),6.16(d,J=8.0Hz,1H),6.08(d,J=2.0Hz,1H),4.40(dd,J=12.8,6.4Hz,1H),4.35(s,2H),4.18(s,2H),3.97(t,J=5.2Hz,2H),2.44(s,2H),1.40(d,J=6.4Hz,6H);MS(ESI)m/z343.3[M+H]+.
5−(4−(ブロモメチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール(50mg、0.19mmol)(GBT861の合成参照)と5−ヒドロキシ−2−メトキシイソニコチンアルデヒド(30mg、0.23mmol)のDMF(1mL)溶液に、K2CO3(50mg、0.38mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、それを水及びEtOAcで希釈し、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム(ヘキサン/EtOAc=1:1)により精製すると、5−((5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド(26mg)を与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)10.40(s,1H),7.81(s,1H),7.54(d,J=1.6Hz,1H),7.05(s,1H),6.08(d,J=1.6Hz,1H),4.42(s,2H),4.40(m,1H),4.19(s,2H),3.98(t,J=5.6Hz,2H),3.88(s,3H),2.47(s,2H),1.41(d,J=6.8Hz,6H);MS(ESI)m/z358.4[M+H]+.
5−(4−(ブロモメチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール(50mg、0.19mmol)(GBT861の合成参照)と3−ヒドロキシ−6−メチルピコリンアルデヒド(30mg、0.24mmol)のDMF(1mL)溶液に、K2CO3(50mg、0.38mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、それを水及びEtOAcで希釈し、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム(ヘキサン/EtOAc=40:60)により精製すると、5−((5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド(37mg)を与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)10.30(s,1H),7.54(d,J=1.6Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.09(d,J=9.2Hz,1H),6.08(d,J=2.0Hz,1H),4.42(m,1H),4.38(s,2H),4.18(s,2H),3.98(t,J=5.6Hz,2H),2.56(s,3H),2.51(s,2H),1.39(d,J=6.4Hz,6H);MS(ESI)m/z342.4[M+H]+.
工程1:エチル5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(1.77g、5.81mmol)とフェニルボロン酸(1.42g、11.62mmol)のジオキサン(15ml)溶液に、Pd(dppf)Cl2(430mg、0.58mmol)及び水(4.5mL)中のNa2CO3(1.85g、17.46mmol)を加え、混合物をN2で5分間脱気し、100℃で15時間加熱し、室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=4:1)により精製すると、エチル5−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(1.05g、78%)を与えた。
3−ヒドロキシ−5−メトキシイソニコチンアルデヒド(0.13g、0.88mmol)のDMF溶液に、3−(クロロメチル)−2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン(0.24g、0.88mmol)(INT−2)及び炭酸カリウム(0.49g、3.52mmol)を加え、反応混合物を加熱した(60℃)。3時間後、反応混合物をシリカのプラグに通して濾過した(MeOH/CH2Cl2、0〜20%)。生じた残渣を分取HPLCにより精製すると、2−メトキシ−6−((2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(12mg、収率5%)を与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ10.54(s,1H),8.71(dd,J=5.0,1.8Hz,1H),8.23(s,1H),8.21(ddd,J=7.9,1.7,0.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.67(dd,J=1.9,0.5Hz,1H),7.46(dd,J=8.0,4.5Hz,1H),7.26(d,J=0.5Hz,3H),6.56(dd,J=1.9,0.5Hz,1H),5.23(s,2H),5.28−5.15(m,2H),4.04(s,3H);MS(ESI)m/z393[M+H]+.
工程1:50mL丸底フラスコに、(2−クロロピリジン−3−イル)メタノール(500mg、3.48mmol、1.00当量)の、ジオキサンとH2O(10/10mL
)の溶媒混合物中の溶液を入れた。(2−メトキシフェニル)ボロン酸(532mg、3.50mmol、1.20当量)、炭酸水素ナトリウム(882mg、10.50mmol、3.00当量)、及びPd(dppf)Cl2(286mg、0.39mmol、0.10当量)を反応混合物に加えた。生じた溶液を100℃で2時間撹拌し、次いで、それを100mLのH2Oで希釈した。生じた溶液を2×100mLの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、650mg(87%)の[2−(2−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル]メタノールを黄色の固体として与えた。
工程1:窒素の不活性な雰囲気でパージされ維持されている50mL丸底フラスコに、
(3−メトキシフェニル)ボロン酸(1.6g、10.53mmol、1.20当量)、(2−クロロピリジン−3−イル)メタノール(1g、6.97mmol、1.00当量)、炭酸水素ナトリウム(1.7g、20.24mmol、3.00当量)、Pd(dppf)Cl2(0.57g、0.10当量)の、ジオキサン(10mL)と水(10mL)の溶媒混合物中の溶液を入れた。生じた溶液を100℃で1.5時間撹拌し、次いで、それを20mLのH2Oで希釈した。生じた溶液を2×50mLの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50−1:1)を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、1.3g(87%)の[2−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル]メタノールが無色の油として生じた。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.01(s,1H),8.65(m,1H),8.39(s,1H),8.10(m,2H),7.57(d,J=9Hz,2H),7.42(m,1H),6.97(m,3H),5.33(s,2H)3.80(m,6H);MS(ESI)m/z351[M+H]+.
工程1:丸底フラスコ中のtert−ブチル4−(ヒドロキシメチル)−3−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(300mg、1.04mmol)の固体に、ジオキサン(6mL)中の4NのHClを室温で加え、1時間撹拌した後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させると、(5−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)メタノールをHCl塩として与えた。
アルデヒド(180mg、1.28mmol)のDMF(3ml)中の懸濁液に、4−(クロロメチル)−1−メチル−5−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(140mg、0.64mmol)のDMF(4mL)溶液を加え、混合物を50℃で3時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。EtOAc層を合わせ、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると粗製の油を与え、それをカラム(ヘキサン/EtOAc=1:1、それに続いてDCM/MeOH=90:10)により精製すると、2−ヒドロキシ−6−((1−メチル−5−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(55mg)を与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)11.92(s,1H),10.35(s,1H),7.34(m,5H),7.19(dd,J=8.4,8.0Hz,1H),6.46(d,J=8.4Hz,1H),6.16(d,J=8.0Hz,1H),4.45(s,2H),3.20(s,2H),2.68(t,J=5.6Hz,2H),2.47(m,2H),2.42(s,3H);MS(ESI)m/z324.3[M+H]+.
工程1:窒素の不活性な雰囲気でパージされ維持されている50mL丸底フラスコに、(4−メトキシフェニル)ボロン酸(1.6g、10.53mmol、1.20当量)、(2−クロロピリジン−3−イル)メタノール(1g、6.97mmol、1.00当量)、炭酸水素ナトリウム(1.7g、20.24mmol、3.00当量)、Pd(dppf)Cl2(0.57g、0.10当量)のジオキサン(10mL)と水(10mL)の溶媒混合物中の溶液を入れた。生じた溶液を100℃で1.5時間撹拌し、次いで、それを20mLのH2Oで希釈した。生じた溶液を2×50mLの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50−1:1)を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、1g(67%)の[2−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル]メタノールを無色の油として与えた。
量)、及び炭酸カリウム(278mg、2.01mmol、2.00当量)のCH3CN(20mL)溶液を入れた。生じた溶液を70℃で4時間撹拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。粗生成物(300mg)を、以下の条件で分取HPLCにより精製した(Prep−HPLC−010):カラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、0.1%TFAを含む水及びMeCN(10分で20.0%MeCNから50.0%まで、2分で95.0%まで、1分で20.0%に減少);検出器、Waters2545 UvDector 254及び220nm。これにより、265.1mg(46%)の2−メトキシ−5−[[2−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−4−カルボアルデヒド;ビス(トリフルオロ酢酸)が茶色の油として生じた;1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.08(s,1H),8.69(m,1H),8.15(m,2H),7.50(m,1H),7.37(m,1H),7.18(m,2H),7.16(m,1H),6.99(m,1H),5.34(s,2H),3.86(s,3H),3.77(s,3H);MS(ESI)m/z351[M+H]+.
工程1:50mL丸底フラスコに、(2−クロロフェニル)ボロン酸(1.6g、10.23mmol、1.20当量)、(2−クロロピリジン−3−イル)メタノール(1g、6.97mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(570mg、0.78mmol、0.10当量)、及び炭酸水素ナトリウム(1.7g、20.24mmol、3.00当量)の、ジオキサン(10mL)と水(10mL)溶媒混合物中の溶液を入れた。生じた溶液を70℃で3時間撹拌し、次いで、それを20mLのH2Oで希釈した。生じた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100−1:5)を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、1g(65%)の[2−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]メタノールを白色の固体として与えた。
工程1:(5−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)メタノール塩酸塩(90mg、0.38mmol)の0℃のDCM(2mL)溶液に、Et3N(0.11mL、0.76mmol)及びAc2O(0.04mL、0.38mmol)のDCM(0.4mL)溶液を加え、15分間撹拌した後、それを飽和NH4Cl及びEtOAcで希釈し、有機層を分離し、水層をEtOAcでさらに抽出し、有機層を合わせ、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、1−(4−(ヒドロキシメチル)−5−フェニル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オンを粗生成物(95mg)として与えた。
工程1:1−tert−ブチル3−メチル4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(2.50g、9.72mmol)のDCM(50mL)溶液に、DIPEA(2.03mL、11.66mmol)及びTf2O(1.80mL、10.69mmol)を−78℃で加え、次いで、それを室温に温め、さらに2時間撹拌し、溶液をDCMで希釈し、有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、1−tert−ブチル3−メチル4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1,3(2H)−ジカルボキシラートを粗生成物(4.4g)として与えた。
3−(クロロメチル)−2−(1−シクロペンチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン塩酸塩(44.7mg、0.15mmol)と、2,6−ジヒドロキシベンズアルデヒド(83mg、0.6mmol、4当量)と、炭酸カリウム(41.5mg、0.3mmol、2当量)の混合物に、1mLの無水DMFを加えた。混合物を40分間80℃に加熱した。LCMSによると反応はほとんど終了した。溶媒を、ロータバップで、50℃で除去した。水3mL及び0.3mLのギ酸を、生じた茶色の残渣に加え、混合物を超
音波処理して、確実に全ての炭酸塩を中和した。次いで、溶媒を、ロータバップで、45℃で除去した。DCM(4×1ml)を黄色の残渣に加え、混合物を超音波処理し、濾過した。濾液を濃縮すると粗生成物を黄色−薄茶色の膜として与えた。それは、生成物2,6−ジヒドロキシベンズアルデヒドと、いくらかの出発塩化物を含み、ビス−アルキル化生成物は観察されなかった。残渣を2mlのDCMに溶かし、濾過し、4g ZAP SiO2カラムに入れた。それを、5%−100%EtOAcで溶離させるBiotage
Isolera One systemにより精製した(生成物は、25%EtOAc付近で出現した、第二のピーク;第一のピークはジヒドロキシベンズアルデヒドである)。溶媒を除去した後に、黄色の膜としての生成物を得て、残渣を0.3mLのCH3CNに再溶解させ、これに0.5mLの水を加えた。この懸濁液を冷凍し、週末にかけて凍結乾燥器にかけた。生成物が、薄茶色の膜として得られた(18.6mg、収率34%)。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ11.94(s,1H),10.37(s,1H),8.75(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),7.97(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.42(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),7.37(t,J=8.3Hz,1H),6.56(d,J=8.6Hz,1H),6.35(d,J=1.9Hz,1H),6.25(d,J=8.3Hz,1H),5.07(s,2H),4.79−4.67(m,1H),2.18−1.95(m,4H),1.95−1.84(m,2H),1.66−1.50(m,2H);MS(ESI)m/z364.3[M+H]+.
工程1:(S)−ピロリジン−2−イルメタノール(1.52g、15mmol)とCuI(190mg、1mmol)のiPrOH(10mL)溶液に、(CH2OH)2(1.11mL、20mmol)、ヨードベンゼン(2.04g、20mmol)、及びK3PO4(4.25g、20mmol)を加え、N2で脱気した後、混合物を88℃で15時間加熱した。水及びエーテルを加え、有機層を分離し、水層をエーテルでさらに抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、生じた粗製の油をカラム(ヘキサン/EtOAc=2:1)により精製すると、(S)−(1−フェニルピロリジン−2−イル)メタノール(1.6g)を与えた。
、混合物を濃縮し、残渣をカラム(ヘキサン/EtOAc=9:1)により精製すると、(S)−2−ヒドロキシ−6−((1−フェニルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(14mg)を与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3(ppm)11.96(s,1H),10.37(s,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.25(m,2H),6.73(m,3H),6.53(d,J=8.4Hz,1H),6.33(d,J=9.2Hz,1H),4.21(m,1H),4.15(d,J=3.6Hz,1H),3.83(t,J=8.0Hz,1H),3.53(m,1H),3.22(m,1H),2.11(m,4H);MS(ESI)m/z298.4
工程1:50mL丸底フラスコに、(3−クロロフェニル)ボロン酸(1.6g、10.23mmol、1.20当量)、(2−クロロピリジン−3−イル)メタノール(1g、6.97mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(570mg、0.78mmol、0.10当量)、及び炭酸水素ナトリウム(1.7g、20.24mmol、3.00当量)の、ジオキサン(10mL)と水(10mL)の溶媒混合物中の溶液を入れた。生じた溶液を70℃で3時間撹拌し、次いで、それを20mLのH2Oで希釈した。生じた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100−1:5)を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、1.2g(78%)の[2−(3−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]メタノールを白色の固体として与えた。
濃縮した。粗生成物(300mg)を、以下の条件で分取HPLCにより精製した(Prep−HPLC−010):カラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、0.05%TFAを含む水及びMeCN(10分で20.0%MeCNから60.0%まで、2分で95.0%まで、1分で20.0%に減少);検出器、Waters2545 UvDector 254及び220nm。これにより、71mg(9%)の5−[[2−(3−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]メトキシ]−2−メトキシピリジン−4−カルボアルデヒド;ビス(トリフルオロ酢酸)が黄色の固体として生じた。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.07(s,1H),8.72(m,1H),8.20(m,2H),7.79(s,1H),7.60(m,4H),6.95(m,1H),5.21(m,2H),3.85(s,3H);MS(ESI)m/z355[M+H]+.
工程1:100mL丸底フラスコに、(4−クロロフェニル)ボロン酸(1.6g、10.23mmol、1.20当量)、(2−クロロピリジン−3−イル)メタノール(1g、6.97mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(570mg、0.78mmol、0.10当量)、及び炭酸水素ナトリウム(1.7g、20.24mmol、3.00当量)の、ジオキサン(10mL)と水(10mL)の溶媒混合物中の溶液を入れた。生じた溶液を70℃で4時間撹拌し、次いで、それを100mLのH2Oで希釈した。生じた溶液を2×200mLのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100−1:5)を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、1g(65%)の[2−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]メタノールが浅黄色の油として生じた。
)、及び炭酸カリウム(361mg、2.61mmol、2.00当量)のCH3CN(20mL)溶液を入れた。生じた溶液を70℃で4時間撹拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。粗生成物(300mg)を、以下の条件で分取HPLCにより精製した(Prep−HPLC−010):カラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、0.05%TFAを含む水及びMeCN(10分で20.0%MeCNから60.0%まで、2分で95.0%まで、1分で20.0%に減少);検出器、Waters2545 UvDector 254及び220nm。これにより、148.2mg(20%)の5−[[2−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]メトキシ]−2−メトキシピリジン−4−カルボアルデヒド;ビス(トリフルオロ酢酸)が黄色の固体として生じた。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.05(s,1H),8.69(m,1H),8.16(m,2H),7.64(m,2H),7.50(m,3H),5.32(s,2H),3.81(s,3H);MS(ESI)m/z355[M+H]+.
GBT903−(R)−2−ヒドロキシ−6−((1−フェニルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンズアルデヒドの調製。化合物を、スキーム8、反応工程3及び4に従って、(R)−ピロリジン−2−イルメタノール及びヨードベンゼンから調製した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ11.96(d,J=0.4Hz,1H),10.37(s,1H),7.37(td,J=8.4,0.4Hz,1H),7.31−7.18(m,2H),6.77−6.64(m,3H),6.53(dt,J=8.5,0.7Hz,1H),6.33(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),4.25−4.12(m,2H),3.88−3.78(m,1H),3.53(dt,J=8.8,4.4Hz,1H),3.27−3.16(m,1H),2.11(dqt,J=13.0,6.4,2.8Hz,4H).MS(M+H)+ C18H19NO3に対する実測値:298.2.
GBT904−2−ヒドロキシ−6−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒドの調製。化合物を、スキーム9、反応工程1、2、及び4に従って、(2−クロロピリジン−3−イル)メタノール及び1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから調製した。工程4において、2−ヒドロキシ−6−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒドを使用した;MOMエーテル保護基は、反応後に外れて最終生成物を与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ11.94(s,1H),10.36(s,1H),8.75(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=1.9Hz,1H),7.41(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),6.58(dt,J=8.5,0.7Hz,1H),6.39(d,J=1.9Hz,1H),6.28(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),5.12(s,2H),3.95(s,3H).MS(M+H) C17H15N3O3に対する実測値:310.3.
GBT907及びGBT908−(S)−2−ヒドロキシ−6−((1−(2−メトキシフェニル)ピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(GBT907)及び2−ヒドロキシ−6−((1−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−3−イル)オキシ)ベンズアルデヒド(GBT908)の調製。スキーム8に従った(S)−ピロリジン−2−イルメタノールと2−ヨードアニソールの反応、及びその後の光延反応は、GBT907とGBT908の3:2の比率の混合物を与えたが、それを逆相分取HPLCにより分離した。
GBT912−2−(((3S,4R)−1−アセチル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)メトキシ)−6−ヒドロキシベンズアルデヒド。化合物を、−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)エタン−1−オンと2,6−ジヒドロキシベンズアルデヒド(INT−7)から、全般的方法A(光延条件)を利用して調製した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ11.90(s,1H),9.88(s,1H),7.37(dd,J=8.4,6.4Hz,1H),7.01(m,3H),6.53(t,J=8.6Hz,1H),6.27(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),4.02(m,4H),3.55(m,3H),2.96(m,1H),2.11(s,3H).MS(M+H)+ C20H19F2NO4に対する実測値:376.3.
エタン−1−オンの調製
((3S,4R)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)メタノール塩酸塩(200mg、0.8mmol)の0℃のDCM(2mL)溶液に、DIPEA(0.3mL、1.68mmol)及びAc2O(90mg、0.84mmol)を加え、30分間撹拌した後、溶液をDCMで希釈し、有機層を、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮すると、1−((3R,4S)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)エタン−1−オンを粗生成物(175mg)として与えた。
GBT913及びGBT914−(S)−2−ヒドロキシ−6−((1−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(GBT913)及び2−ヒドロキシ−6−((1−(3−メトキシフェニル)ピペリジン−3−イル)オキシ)ベンズアルデヒド(GBT914)の調製。スキーム8に従った(S)−ピロリジン−2−イルメタノールと3−ヨードアニソールの反応、及びその後の光延反応は、GBT913とGBT914の5:4の比率の混合物を与えたが、それを逆相分取HPLCにより分離した。
GBT914−2−ヒドロキシ−6−((1−(3−メトキシフェニル)ピペリジン−3−イル)オキシ)ベンズアルデヒド1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ
11.94(d,J=0.4Hz,1H),10.25(d,J=0.6Hz,1H),7.39(td,J=8.4,0.4Hz,1H),7.19−7.08(m,1H),6.51(dt,J=8.5,0.7Hz,2H),6.48−6.37(m,3H),4.58(m,1H),3.78(m,1H),3.77(s,3H),3.74−3.64(m,1H),3.39(d,J=5.6Hz,1H),3.17(dd,J=12.4,7.6Hz,1H),3.11−3.01(m,1H),2.14(s,1H),2.02−1.92(m,1H),1.86−1.74(m,1H).MS(M+H)+
C19H21NO4に対する実測値:328.4).
GBT916−2−ヒドロキシ−6−((2−(2−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド。化合物を、(2−クロロピリジン−3−イル)メタノール及び(2−メトキシフェニル)ボロン酸から、スキーム9、反応工程1、2、及び4に従って調製した。工程4、2,6−ジヒドロキシベンズアルデヒドによるアルキル化において、生成物のTFA塩がHPLC精製の後に得られた。1HNMR(300MHz,DMSO,ppm):11.71(s,1H),9.99(s,1H),8.65(m,1H),8.13(d,J=7.5Hz,1H),7.50(m,3H),7.31(m,1H),7.04(m,2H),6.47(m,1H)6.38(m,d,J=8.4Hz,1H),5.00(s,2H),3.73(s,3H);MS(ES,m/z):336[M+1]+.
GBT917−2−ヒドロキシ−6−((2’−メトキシ−[2,3’−ビピリジン]−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド。化合物を、(2−クロロピリジン−3−イル)メタノール及び(2−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸から、スキーム9、反応工程1、2、及び4に従って調製した。工程4、2,6−ジヒドロキシベンズアルデヒドによるアルキル化において、生成物TFA塩がHPLC精製の後に得られた。
1HNMR(300MHz,CDCl3,ppm):11.91(s,1H),10.24(s,1H),8.71(t,1H),8.69(m,1H),7.93(d,1H),7.75(d,1H),7.40(m,1H),7.39(m,1H),7.08(m,1H),6.53(d,1H),6.50(d,1H),5.07(s,2H),3.
94(s,3H);MS(ES,m/z):337[M+1]+
GBT930−2−((2−(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−6−ヒドロキシベンズアルデヒド。化合物を、(2−(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メタノール(A)と2,6−ジヒドロキシベンズアルデヒド(INT3)の光延反応(スキーム9、工程3)により調製した。生成物は、薄黄色の固体として得られた。1HNMR(300MHz,CDCl3,ppm):11.95(s,1H),10.35(s,1H),8.75(m,1H),7.97(d,J=7.2Hz,1H),7.62(m,1H),7.45(m,1H),7.36(m,1H),6.56(d,J=8.4Hz,1H),6.38(m,1H),6.23(d,J=8.4Hz,1H),5.07(s,2H),4.85(m,1H),2.75(m,2H),2.27(m,2H),1.25(m,2H);(ES,m/z):350[M+1]+
GBT934−2−((2’−エトキシ−[2,3’−ビピリジン]−3−イル)メトキシ)−6−ヒドロキシベンズアルデヒド。化合物を、スキーム9、反応工程1、2、及び4に従って(2−クロロピリジン−3−イル)メタノールと((2−エトキシピリジン−3−イル)ボロン酸から調製した。工程4、2,6−ジヒドロキシベンズアルデヒド(INT3)によるアルキル化において、白色固体としての生成物TFA塩がHPLC精製の後に得られた。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):11.91(br
s,1H),10.29(s,1H),8.97(s,2H),8.97(br s,1H),8.46(d,J=8.0Hz,1H),8.40(d,J=4.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.81(d,J=6.8Hz,1H),7.53(t,J=4.4Hz,1H),7.12(t,J=6.0Hz,1H),6.59(d,J=8.4Hz,1H),6.14(d,J=8.4Hz,1H),5.17(s,2H),4.46(q,J=6.8Hz,2H),1.32(t,J=6.8Hz,3H);MS(ES,m/z:)351.1[M+1]+
GBT948−3−クロロ−2−ヒドロキシ−6−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド。化合物を、スキーム9の全般的反応工程4を利用して、3−クロロ−6−ヒドロキシ−2−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(B)の3−(クロロメチル)−2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン(A)によるO−アルキル化と、THF中6NのHCl水溶液で処理することによるMOMエーテルのその後の脱保護により調製した。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):12.49(s,1H),10.34(s,1H),8.80(dd,J=3.6Hz,1H),8.00(dd,J=5.7Hz,1H),7.63(d,J=1.2Hz,1H),7.47(m,2H),6.36(m,2H),5.11(d,J=10.8Hz,2H),4.70(m,1H),4.61(m,1H),1.53(d,J=4.5Hz,6H);MS(ES,m/z):372[M+1]+
残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10−1:2)を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、49g(75%)の4−クロロ−3−(メトキシメトキシ)フェノールを無色の油として与えた。
GBT954−4−ヒドロキシ−2−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール
−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド。化合物を、以下のスキームに従い、2−ヒドロキシ−4−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(A)と(2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メタノール(B)の光延反応(スキーム9、工程3)及びTHF中の6NのHCl水溶液による処理によるMOMエーテルのその後の脱保護により調製した。1HNMR(400MHz,DMSO,ppm):10.70(s,1H),10.09(s,1H),8.75(m,1H),8.22(d,J=8Hz,1H),7.59(m,3H),6.52(m,3H),5.16(s,2H),4.65(m,1H),1.37(m,6H);(ES,m/z):338[M+1]+
100mL丸底フラスコに、2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(3g、21.72mmol、1.00当量)、MOMBr(3.2g、25.60mmol、1.20当量)、及び炭酸カリウム(3.9g、28.22mmol、1.30当量)のアセトン(20mL)溶液を入れた。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。生じた溶液を30mLのH2Oで希釈した。生じた溶液を3×20mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50−1:30)を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、2.6g(66%)の2−ヒドロキシ−4−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒドが白色固体として生じた。
GBT967−2−((2’,6’−ジメトキシ−[2,3’−ビピリジン]−3−イル)メトキシ)−6−ヒドロキシベンズアルデヒド。化合物を、スキーム9、反応工程1、2、及び4に従って、(2−クロロピリジン−3−イル)メタノールと2,6−ジメトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル
)ピリジンから調製した。工程4、2,6−ジヒドロキシベンズアルデヒドによるアルキル化において、白色固体としての生成物のTFA塩が、HPLC精製の後に得られた。1HNMR(400MHz,DMSO,ppm):10.04(s,1H),8.65(m,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),7.73(d,J=8Hz,1H),7.51(m,2H),6.50(m,3H),5.16(m,2H),3.91(s,1H),3.86(s,1H);(ES,m/z):367[M+1]+
GBT985−3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−5−((2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド
3−(ジフルオロメチル)−5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(100mg、0.568mmol)をDMF(2.8ml)に溶解させた。次いで、3−(クロロメチル)−2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン塩酸塩(0.195g、0.625mmol)及び炭酸カリウム(0.235g、1.7mmol)を加え、混合物を、60℃のヒートブロック中で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水(50ml)及び酢酸エチル(100ml)を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を、水(20ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5−50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、86mg(36%)の3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−5−((2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを灰白色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.75(d,J=3.64Hz,1H),8.08(d,J=7.31Hz,1H),7.68(d,J=1.69Hz,1H),7.44(dd,J=4.66,7.83Hz,1H),6.65(t,J=53.67Hz,1H),6.61(d,J=1.78Hz,1H),5.64(s,2H),5.24(q,J=8.60Hz,2H),3.54(s,3H).MS(ESI)m/z416[M+H]
+.
GBT986−1−メチル−5−((2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド
5−ヒドロキシ−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(100mg、0.515mmol)をDMF(2.5ml)に溶解させた。次いで、3−(クロロメチル)−2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン塩酸塩(0.177g、0.567mmol)及び炭酸カリウム(0.213g、1.545mmol)を加え、混合物を60℃のヒートブロックで16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水(50ml)及び酢酸エチル(100ml)を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を、水(20ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5−50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、86mg(36%)の1−メチル−5−((2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを灰白色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),8.75(d,J=4.33Hz,1H),8.08(d,J=7.73Hz,1H),7.68(d,J=1.74Hz,1H),7.45(dd,J=4.64,7.84Hz,1H),6.59(d,J=1.70Hz,1H),5.63(s,2H),5.24(q,J=8.60Hz,2H),3.57(s,3H).MS(ESI)m/z434[M+H]+.
GBT1065−4−フルオロ−7−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンビス(2,2,2−トリフルオロ酢酸塩)。化合物を、スキーム9、反応工程3に従って、4−フルオロ−7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンと[2−[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]ピリジン−3−イル]メタノールの光延反応により調製した。白色固体としての生成物TFA塩を、HPLC精製の後に得た。1HNMR(300MHz,DMSO,ppm):8.72(m,1H),8.23(m,1H),7.56(m,1H),7.51(d,J=1.8Hz,1H),7.43(m,1H),6.93(m,1H),6.58(d,J=1.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.63(m,1H),3.03(m,2H),2.61(m,2H),1.33(d,J=6.6Hz,6H);MS(ES,m/z):366[M+1]+
GBT1133−2−(((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンズアルデヒド。化合物を、以下の反応スキームに従って、エチル2−(ブロモメチル)ベンゾニトリルから2工程で調製した。
GBT1197−2−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピ
リジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド。化合物を、2−ヒドロキシベンズアルデヒドの3−(クロロメチル)−2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン(INT−4)によるO−アルキル化により調製した。白色固体としての生成物のTFA塩をHPLC精製の後に得た。1HNMR(300MHz,CDCl3,ppm):10.49(s,1H),8.78(m,1H),8.16(m,1H),7.88(m,1H),7.69(d,J=6.0Hz,1H),7.54(m,2H),7.13(m,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.41(d,J=1.8Hz,1H),5.11(s,2H),4.62(m,1H);(ES,m/z):322[M+1]+
GBT1252−2−((6−ブロモ−2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−6−ヒドロキシベンズアルデヒド。化合物を、スキーム9、反応工程3に従って、(6−ブロモ−2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メタノール(中間体A)と2,6−ジヒドロキシベンズアルデヒド(INT−3)の光延反応により調製した。白色固体としての生成物を、フラッシュカラム精製の後で得た。1HNMR(300MHz,DMSO,ppm):11.70(s,1H),11.20(s,1H),8.17(d,J=8.1Hz,1H),7.81(d,J=8.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.50(t,J=8.4Hz,1H),6.60(s,1H),6.55(dd,J=8.4Hz,3.6Hz,1H),5.19(s,2H),4.65−4.55(m,1H),1.38(d,J=6.6Hz,6H);(ES,m/z:)418.1[M+1]+
イル]ピリジン−3−カルボキシラートを浅黄色の油として与えた。
GBT933−4−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシ−6−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド
工程1:250mL丸底フラスコに、3,5−ジメトキシアニリン(1)(4.6g、30.03mmol、1.00当量)と炭酸カリウム(14.6g、105.64mmol、4.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)溶液を入れた。それに続いて、SO2(OMe)2(8.4g、66.67mmol、2.00当量)を、0℃で撹拌しながら滴加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。生じた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、それを100mLの水の添加によりクエンチした。生じた溶液を2×80mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を1×50mLの水及び1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、PE:EA(30:1−10:1)を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、2.8g(51%)の3,5−ジメトキシ−N,N−ジメチルアニリン(2)を白色の固体として与えた。
3−イル]メトキシ)ベンズアルデヒド(GBT933)が薄黄色の固体として生じた。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):12.45(br s,1H),9.87(s,1H),8.70(d,J=4.0Hz,1H),7.96(d,J=7.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.42−7.39(m,1H),6.32(s,1H),5.68(s,1H),5.43(s,1H),4.94(s,2H),4.58−4.51(m,1H),2.96(s,6H),1.40(d,J=6.8Hz,1H);MS(ES,m/z:)381.2[M−2CF3COOH+1]+
GBT953−(S)−2−ヒドロキシ−6−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド
工程1:250mL丸底フラスコに、メチル3−ヒドロキシベンゾアート(3g、19.72mmol、1.00当量)のトリフルオロ酢酸(100mL)溶液を入れた。ウロトロピン(5.5g、39.29mmol、2.00当量)を反応物に加えた。生じた溶液を2時間還流加熱した。生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、0.5g(14%)のメチル2−ホルミル−3−ヒドロキシベンゾアートを黄色の固体として与えた。
−イル]ピリジン−3−イル]メトキシ)安息香酸;ビス(トリフルオロ酢酸)が白色の固体として生じた。1HNMR(300MHz,DMSO,ppm):8.75(dd,J=4.8Hz,1H),8.15(m,2H),7.59(m,3H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),6.66((d,J=7.8Hz,1H),6.60(s,1H),5.18(m,2H),4.70(m,1H),1.35(m,6H);MS(ES,m/z):366[M+1]+
GBT963−(S)−2−ヒドロキシ−6−((5−オキソ−1−フェニルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド
工程1:(S)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(230mg、2mmol)とヨードベンゼン(0.49g、2.4mmol)のジオキサン(4mL)中の懸濁液に、CuI(0.08g、0.4mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.05mL、0.4mmol)、K2CO3(0.55g、4mmol)を加えた。100℃で24時間加熱した後、混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、不溶物質を濾去し、濾液を濃縮し、カラム(ヘキサン/EtOAc=100:0から0:100)により精製すると、(S)−5−(ヒドロキシメチル)−1−フェニルピロリジン−2−オン(280mg)を与えた。
GBT998−(S)−2−ヒドロキシ−6−((5−オキソ−1−フェニルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド
工程1:(S)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(230mg、2mmol)と1−ヨード−2−メトキシベンゼン(0.56g、2.4mmol)のジオキサン(4mL)中の懸濁液に、CuI(0.08g、0.4mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.05mL、0.4mmol)、K3PO4(0.85g、4mmol)を加えた。100℃で24時間加熱した後、混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、不溶物質を濾去し、濾液を濃縮し、カラム(ヘキサン/EtOAc=100:0から0:100)により精製すると、(S)−5−(ヒドロキシメチル)−1−(2−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン(110mg)を与えた。
GBT1004−2−アミノ−4−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ニコチンアルデヒド
工程1:250mL丸底フラスコに、4−クロロピリジン−2−アミン(10g、77.78mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液を入れた。それに続いて、LiHMDS(1M)(156mL)を、0℃で撹拌しながら滴加した。混合物を0℃で20分間撹拌した。これに、Boc2O(17.02g、77.98mmol、1.00当量)を加えた。生じた溶液を0℃で1時間撹拌した。次いで、反応物を、100mLのNH4Clの添加によりクエンチした。生じた溶液を2×200mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。生じた混合物を1×150mLのブラインで洗浄した。生じた混合物を真空下で濃縮し、2×20mLのEA/ヘキサン(3:7)で洗浄した。これにより、12.5g(70%)のtert−ブチルN−(4−クロロピリジン−2−イル)カルバマートが白色固体として生じた。
5−イル]ピリジン−3−イル]メトキシ)ピリジン−3−カルボアルデヒドが黄色の固体として生じた。1HNMR(300MHz,DMSO,ppm):10.12(s,1H),8.79(m,1H),8.24(m,2H),7.59(m,2H),6.76(d,J=5.1Hz,1H),6.55(d,J=1.2Hz,1H),5.43(m,2H),4.67(m,1H),1.36(m,6H);MS(ES,m/z):338[M+1−3CF3COOH]+
GBT1006−4−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−(メチルアミノ)ニコチンアルデヒド
工程1:100mL丸底フラスコに、tert−ブチルN−(4−クロロピリジン−2−イル)カルバマート(3.0g、13.12mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を入れた。それに続いて、水素化ナトリウム(631mg、26.29mmol、1.20当量)を0℃で加えた。混合物を0℃で20分間撹拌した。これに、ヨードメタン(2.24g、15.78mmol、1.20当量)を撹拌しながら滴加した。生じた溶液を室温で6時間撹拌した。次いで、反応物を30mLの水の添加によりクエンチした。生じた溶液を3×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、3.01g(95%)のtert−ブチルN−(4−クロロピリジン−2−イル)−N−メチルカルバマートが黄色の油として生じた。
0当量)を加えた。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を、30mLの水の添加によりクエンチした。生じた溶液を5×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物(300mg)を、以下の条件により分取HPLCにより精製した(Prep−HPLC−020):カラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、5μm、19×100mm;移動相、0.1%TFAを含む水及びMeCN(5分で3.0%MeCNから20.0%まで、2分で95.0%まで、1分で3.0%に減少);検出器、waters2489 254及び220nm。これにより、107.1mg(6%)の2−(メチルアミノ)−4−([2−[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]ピリジン−3−イル]メトキシ)ピリジン−3−カルボアルデヒドが黄色の固体として生じた。1HNMR(400MHz,DMSO,ppm):8.72(m,1H),8.17(s,1H),7.91(m,1H),7.52(m,3H),6.56(s,1H),6.26(d,J=4.2Hz,1H),6.15(d,J=3.3Hz,1H),5.43(m,1H),5.12(m,1H),4.60(m,1H),2.87(d,J=3.3Hz,1H),1.46(d,J=5.1Hz,1H),1.35(d,J=5.1Hz,1H);(ES,m/z):352.1[M+1]+
GBT1007−2−(4−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェノール
2−ヒドロキシ−6−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(0.4g、1.19mmol)を、プロパン−1,2,3−トリオール(5.8ml、79mmol)とDMF(5ml)の溶液に溶解させた。アンバーリスト15樹脂(80mg)及び3Aモレキュラーシーブ(1g)を加え、混合物を70℃のヒートブロック中で18時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、酢酸エチル(200ml)及び水(100ml)に溶解させた。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を、水(50ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜90%酢酸エチル/ジクロロメタン)により精製すると、アセトニトリル/水からの凍結乾燥の後で0.118g(24%)の2−(4−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェノールを灰白色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74−
8.67(m,1H),8.53(s,0.6H),8.18−8.12(m,0.4H),7.97(d,J=7.90Hz,1H),7.62−7.55(m,1H),7.44−7.34(m,1H),7.17−7.07(m,1H),6.55(d,J=8.47Hz,1H),6.42−6.36(m,1H),6.31−6.23(m,1.6H),5.95−5.89(m,0.4H),4.98(s,2H),4.71−4.58(m,1H),4.40−4.28(m,1.5H),4.24−4.17(m,0.6H),4.10−4.01(m,1H),3.99−3.92(m,0.6H),3.73−3.65(m,0.6H),3.56(dd,J=10.09,20.18Hz,1H),1.51−1.43(m,6H).MS(ESI)m/z412[M+H]+.
GBT1090−(S)−2−((1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−ヒドロキシベンズアルデヒド
工程1:(S)−メチル5−オキソピロリジン−2−カルボキシラート(700mg、4.89mmol)のDMF(5mL)溶液に、Cs2CO3(1.97g、5.99mmol)及びBnBr(0.59mL、4.99mmol)を加えた。60℃で15時間加熱した後、それをEtOAcで希釈し、有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、粗生成物を与え、それをカラム(ヘキサン/EtOAc=40:60)により精製すると、メチル(S)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキシラート(240mg)を与えた。メチル(S)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキシラート(240mg、1.0mmol)のTHF(2mL)溶液に、LiBH4(THF中1M、1mL、1mmol)を室温で加えた。室温で1時間撹拌した後、溶液を、飽和NH4Clでクエンチし、水層をEtOAcで抽出し、EtOAc層を合わせ、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム(100%EtOAc)により精製すると、(S)−1−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(170mg)を与えた。
J=4.0Hz,2H),3.92(td,J=7.8,7.2,3.6Hz,1H),2.68−2.45(m,2H),2.33−2.19(m,1H),2.10−1.96(m,1H).MS(M+H) C19H19NO4に対する実測値:326.4.
GBT1093−(S)−2−ヒドロキシ−6−((5−オキソ−4−フェニルモルホリン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド
工程1:(S)−ベンジル2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノアート塩酸塩(5g、21.58mmol)のTHF−水(1/1、80mL)溶液に、K2CO3(8.95g、64.74mmol)及びクロロアセチルクロリド(2.92mL、36.69mmol)を加えた。1時間撹拌した後、それをEtOAcで希釈し、有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、ベンジル(2−クロロアセチル)−L−セリナート(5g)を与えた。
−2−オン(55mg、0.29mmol)と2,6−ジヒドロキシベンズアルデヒド(0.05g、0.38mmol)のTHF(2mL)溶液に、PPh3(ポリマー担持、367mg、0.44mmol)及びDIAD(0.09mL、0.44mmol)を0℃で加えた。次いで、それを室温に温め、1時間撹拌し、AcCNを加えて混合物を希釈し、不溶物質を濾去し、濾液を濃縮し、分取HPLCにより精製すると、(S)−2−ヒドロキシ−6−((5−オキソ−4−フェニルモルホリン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(29mg)を与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ11.88(d,J=0.4Hz,1H),9.94(d,J=0.6Hz,1H),7.53−7.40(m,2H),7.40−7.30(m,2H),7.26(s,2H),6.53(dt,J=8.5,0.7Hz,1H),6.20(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),4.47(dd,J=16.9,0.9Hz,1H),4.40−4.25(m,3H),4.25−4.16(m,1H),4.15−4.07(m,2H).MS(M+H) C18H17NO5に対する実測値:328.3.
GBT1123−tert−ブチル(2−ホルミル−3−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)カルバマート
工程1:tert−ブチル(3−メトキシフェニル)カルバマート(0.517g、2.3mmol)を乾燥ジエチルエーテル(12ml)に溶解させ、溶媒浴中で−40℃に冷却した。t−ブチルリチウム(4.1mLの1.7Mペンタン溶液、6.95mmol)を滴加し、反応物を放置して−20℃まで温め、さらに2時間撹拌した。反応物をおよそ−78℃に冷却し、DMF(0.54ml、6.95mmol)を加え、反応物を放置して、16時間かけて徐々に25℃まで温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、塩化アンモニウム溶液(10ml)を加えた。反応物を酢酸エチル(3×80ml)で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、0.46g(79%)のtert−ブチル(2−ホルミル−3−メトキシフェニル)カルバマートを、薄い色の固体として与えた。MS(ESI)m/z252[M+H]+.
ながら滴加した。次いで、帯黄色の溶液を、50℃のヒートブロック中で撹拌した。4時間後、氷及び水を加え、混合物を15分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(3×50ml)で抽出し、合わせた有機相を、水(30ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、粗製の残渣を、次の工程に直接運んだ。MS(ESI)m/z138[M+H]+.
GBT1131−(S)−2−ヒドロキシ−6−((6−オキソ−1−フェニルピペリジン−2−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド
工程1:(S)−6−オキソピペリジン−2−カルボン酸(1.0g、6.99mmol)の0℃のEtOH(4mL)中の懸濁液に、SOCl2(0.61mL、8.39mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、それを濃縮して全溶媒を除き、高真空下で乾燥させると、対応するエチルエステルを与えた。エステルをEtOH(15mL)に溶解させ、0℃のNaBH4(300mg)に加え、混合物を室温に温め、さらに15時間撹拌した。混合物を飽和NH4Clでクエンチし、不溶物を濾去し、濾液を濃縮すると粗
生成物を与え、それをカラム(DCM/MeOH=90:10)により精製すると、(S)−6−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−2−オン(450mg)を白色固体として与えた。
GBT1717−6−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2,3−ジメトキシベンズアルデヒド。化合物を、スキーム9、反応工程4に従って、6−ヒドロキシ−2,3−ジメトキシベンズアルデヒド(A)と3−(クロロメチル)−2−[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]ピリジン塩酸塩(INT−2)のO−アルキル化により調製した。白色固体としての生成物は、フラッシュカラム精製の後で得られた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ10.49(t,J=0.4Hz,1H),8.69(dd,J=
4.8,1.7Hz,1H),8.29(ddd,J=8.0,1.7,0.9Hz,1H),7.61(dd,J=1.9,0.5Hz,1H),7.44(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.03(d,J=9.0Hz,1H),6.52(d,J=7.9Hz,1H),6.36(dd,J=1.9,0.4Hz,1H),4.98(s,2H),4.59(hept,J=6.7Hz,1H),3.95(d,J=0.4Hz,3H),3.84(s,3H),1.46(d,J=6.6Hz,6H).MS(M+H) C21H23N3O4に対する実測値:382.5.
工程1:3,4−ジメトキシフェノール(2.0g、12.97mmol)の周囲温度のジヒドロピラン(2mL、21.87mmol)中の懸濁液に、1滴の濃HClを加えた。1時間撹拌した後、溶液をEtOAcで希釈し、有機層を、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム(ヘキサン/EtOAc=65:35)により精製すると、2−(3,4−ジメトキシフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.9g)を与えた。
GBT1659−2,3−ジヒドロキシ−6−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド
6−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2,3−ジメトキシベンズアルデヒド(24mg、0.05mmol)の溶液に、BBr3(1M、0.5mL)を加え、周囲温度で30分間撹拌した後、混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製すると、2,3−ジヒドロキシ−6−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(10mg)を与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ12.01(s,1H),10.32(d,J=0.5Hz,1H),8.74(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.00−7.92(m,1H),7.60(dd,J=1.9,0.6Hz,1H),7.41(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),6.34(d,J=1.9Hz,1H),6.19(d,J=8.8Hz,1H),5.29(s,1H),5.02(s,2H),4.64(hept,J=6.6Hz,1H),1.47(d,J=6.6Hz,6H).MS(M+H) C19H19N3O4に対する実測値:354.4.
GBT1718−2−ヒドロキシ−6−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド
6−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2,3−ジメトキシベンズアルデヒド(50.00mg;0.13mmol)の周囲温度のDCM(0.8mL)溶液に、三臭化ホウ素(0.13ml;1.00mol/l)を加えた。5分間撹拌した後、赤い混合物を濃縮して、粗生成物を分取HPLCにより精製すると、2−ヒドロキシ−6−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(15mg)を与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ12.15(d,J=0.6Hz,1H),10.35(s,1H),8.74(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),7.97(ddd,J=7.9,1.6,0.7Hz,1H),7.60(dd,J=1.8,0.5Hz,1H),7.41(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),6.98−6.94(m,1H),6.34(d,J=1.9Hz,1H),6.18(d,J=8.9Hz,1H),5.02(s,2H),4.72−4.57(m,1H),3.84(s,3H),1.47(d,J=6.6Hz,6H).MS(M+H) C20H21N3O4に対する実測値:368.4.
GBT001723−2−((6−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−6−ヒドロキシベンズアルデヒド。化合物を、スキーム9、反応工程3に従って、(6−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メタノール(A)と2,6−ジヒドロキシベンズアルデヒド(INT−3)の光延カップリングにより調製した。緑色の油としての生成物は、フラッシュカラム精製の後で得られた。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):11.87(br s,1H),10.21(s,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.26(t,J=8.4Hz,1H),6.50(d,J=8.8Hz,1H),6.41(d,J=8.4Hz,1H),6.20(d,J=8.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.82(s,2H),4.90−4.60(m,1H),3.61(t,J=11.2Hz,2H),3.03(s,3H),2.43(t,J=11.2Hz,2H),2.20(s,6H),1.39(d,J=6.8Hz,6H);MS(ES,m/z:)438.4[M+1]+
2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルメトキシ)−5−メトキシベンズアルデヒド、
2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)−5−メトキシベンズアルデヒド、
2−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イルメトキシ)−5−メトキシベンズアルデヒド、
5−メトキシ−2−(キノリン−5−イルメトキシ)ベンズアルデヒド、
5−メトキシ−2−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、
5−メトキシ−2−((8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、
2−((1H−インダゾール−4−イル)メトキシ)−5−メトキシベンズアルデヒド、5−メトキシ−2−(ピリジン−3−イルメトキシ)ベンズアルデヒド、
2−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)
メトキシ)−5−メトキシベンズアルデヒド、
2−ヒドロキシ−6−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、
2−((3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)−6−ヒドロキシベンズアルデヒド、
2−((4−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)−6−ヒドロキシベンズアルデヒド、
メチル4−((2−ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾアート、
4−((2−ホルミルフェノキシ)メチル)安息香酸、
メチル3−((2−ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾアート、
2−ブロモ−3−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、
2−ヒドロキシ−6−((2−(1−(2,2,2−トリフロオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、
2−ヒドロキシ−6−((2−(1−(3,3,3−トリフロオロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、
2−フルオロ−6−((2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、
2−フルオロ−6−((2−(1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、
2−フルオロ−6−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、及び
1−(2−ホルミル−3−ヒドロキシフェネチル)ピペリジン−4−カルボン酸、若しくはその互変異性体、又は薬学的に許容できる塩。
5−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルメトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
2−メトキシ−5−((5−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
5−(イソキノリン−1−イルメトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
2−メトキシ−5−(キノリン−2−イルメトキシ)イソニコチンアルデヒド、
2−メトキシ−5−(ピリジン−4−イルメトキシ)イソニコチンアルデヒド、
3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルメトキシ)−6−メチルピコリンアルデヒド、
メチル2−((4−ホルミル−6−メトキシピリジン−3−イルオキシ)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボキシラート、
2−メトキシ−5−((3−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−8−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
5−((2−ブロモピリジン−3−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
5−((2−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
5−((5−ブロモピリジン−3−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
2−メトキシ−5−((5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
5−((4−ホルミル−6−メトキシピリジン−3−イルオキシ)メチル)ニコチン酸、2−メトキシ−5−(キノリン−3−イルメトキシ)イソニコチンアルデヒド、
2−メトキシ−5−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
tert−ブチル4−((2−ホルミル−6−メチルピリジン−3−イルオキシ)メチル)−1H−インダゾール−1−カルボキシラート、
6−メチル−3−((1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)メトキシ)ピコリンアルデヒド、
6−メチル−3−((1−メチル−1H−インダゾール−7−イル)メトキシ)ピコリンアルデヒド、
3−(イソキノリン−1−イルメトキシ)−6−メチルピコリンアルデヒド、
5−(ベンゾ[d]オキサゾール−4−イルメトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
3−((1,5−ナフチリジン−4−イル)メトキシ)−6−メチルピコリンアルデヒド、
6−メチル−3−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メトキシ)ピコリンアルデヒド、
6−メチル−3−(キノリン−5−イルメトキシ)ピコリンアルデヒド、
2−メトキシ−5−(キノリン−5−イルメトキシ)イソニコチンアルデヒド、
2−メトキシ−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
2−メトキシ−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
5−((2−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
2−メトキシ−5−((2−(4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
5−((3−(1H−ピラゾール−5−イル)イソキノリン−4−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
5−((2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
5−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イルメトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
5−((2−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
5−((2−(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
5−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
2−(ジフルオロメトキシ)−5−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルメトキシ)イソニコチンアルデヒド、
2−メトキシ−5−((2−フェニルピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
5−((3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−4−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
5−([2,3’−ビピリジン]−3−イルメトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
2−メトキシ−5−((2−o−トリル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
2−メトキシ−5−((2’−メトキシ−[2,3’−ビピリジン]−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
4−(((2−ホルミル−6−メチルピリジン−3−イル)オキシ)メチル)安息香酸、4−(((2−ホルミルピリジン−3−イル)オキシ)メチル)安息香酸、
メチル3−(((4−ホルミルピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾアート、
メチル3−(((2−ホルミル−6−メチルピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾアート、
3−(((4−ホルミルピリジン−3−イル)オキシ)メチル)安息香酸、
3−(((2−ホルミル−6−メチルピリジン−3−イル)オキシ)メチル)安息香酸、3−(((2−ホルミルピリジン−3−イル)オキシ)メチル)安息香酸、
2−メトキシ−5−((2−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
2−メトキシ−5−((2−(1−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
2−メトキシ−5−((2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
5−((2−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
3−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピコリンアルデヒド、
3−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イルメトキシ)−6−メチルピコリンアルデヒド、
2−(ジフルオロメトキシ)−5−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
5−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルメトキシ)−2−(2−メトキシエトキシ)イソニコチンアルデヒド、
5−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−(2−メトキシエトキシ)イソニコチンアルデヒド、
5−((3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
3−((4−ホルミル−6−メトキシピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピコリナート、
5−((2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
2−(2−メトキシエトキシ)−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
2−(2−メトキシエトキシ)−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ニコチンアルデヒド、
3−ヒドロキシ−5−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
3−(ベンジルオキシ)−5−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド、
3−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−5−メトキシイソニコチンアルデヒド、
5−((2−(2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
5−((2−(1−イソプロピル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
5−((2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
6−(((4−ホルミルピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ピコリン酸、
2,2,2−トリフルオロ酢酸:6−(((4−ホルミルピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ピコリン酸(1:1)、
2−メトキシ−5−((2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
5−((2−(4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−オキソ−1,2,−ジヒドロピリジン−4−カルボアルデヒド、
5−((2−(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
5−((2−(1−シクロへキシル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
5−((2−(1−(シクロへキシルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
5−((2−(1−シクロペンチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−メトキシイソニコチンアルデヒド、
2−(5−(3−((4−ホルミル−6−メトキシピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸、
メチル3−(5−(3−(((4−ホルミル−6−メトキシピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノアート、
3−(3−(3−((4−ホルミル−6−メトキシピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン酸、
3−(5−(3−(((4−ホルミル−6−メトキシピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン酸、
3−(((4−ホルミル−6−メトキシピリジン−3−イル)オキシ)メチル)安息香酸、
6−(((4−ホルミルピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ニコチノニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、
6−(((4−ホルミルピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ニコチン酸、
6−(((4−ホルミルピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ニコチン酸塩酸塩、
6−(((4−ホルミルピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−N−(メチルスルホニル)ニコチンアミド、
2,2,2−トリフルオロ酢酸:6−(((4−ホルミルピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−N−(メチルスルホニル)ニコチンアミド(2:1)、
2−(2−メトキシエトキシ)−5−((2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアミド、
2−メトキシ−5−((2−(1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
2−(2−メトキシエチル)−5−((2−(1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
2−メチル−5−((2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
2−メチル−5−((2−(1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
3−((2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
3−((2−(1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
3−クロロ−5−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
3−((2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−5−メチルイソニコチンアルデヒド、
3−クロロ−5−((2−(1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、及び
3−メチル−5−((2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)メトキシ)イソニコチンアルデヒド、
若しくはその互変異性体、又は薬学的に許容できる塩。
Claims (18)
- 式(I)の化合物:
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩
(式中、
L10は、任意選択で置換されているメチレン又は、好ましくは結合であり;
環Aは、C6〜C10アリール、C3〜C8シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環のそれぞれは、1〜4つのハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、及び/又はC3〜C10シクロアルキルにより任意選択で置換されており、式中、前記C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又はC3〜C10シクロアルキルにより任意選択で置換されており;或いは、
環Aは、C6〜C10アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキル及び/又はC1〜C6アルコキシ基により任意選択で置換されており;
環Bは、5〜10員のヘテロアリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記ヘテロアリール及び前記複素環のそれぞれは、1〜4つのハロ、C1〜C6アルキル、及び/又は−CO−C1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており、或いは
環Bは:
であり、式中、前記−N−CO−部分を含む環B’は、窒素、酸素、及び硫黄、並びにN
及びSの酸化された形態から選択される3つまでのヘテロ原子を含む5〜6員の複素環であり、式中、前記ヘテロアリール及び前記複素環のそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキル基により任意選択で置換されており;
は、単結合又は二重結合であり;
X及びYのそれぞれは、独立に、(CR20R21)e、O、S、SO、SO2、又はNR20であり;eは、1から4、好ましくは1であり;R20及びR21のそれぞれは、独立に、水素、又は1〜3つのハロ、OH、若しくはC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであり、或いは、XとYの一方がO、S、SO、SO2である場合、他方がCOではなく、且つX及びYが両方ともは、ヘテロ原子でもその酸化された形態でもないという条件で、CR20R21はC=Oであり;
環Cは、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR1、C1〜C6アルキル、−COOR1、及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、前記C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環により任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;或いは
環Cは、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR1、C1〜C6アルキル、−COOR1、NR5R6により任意選択で置換されており、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、又はプロドラッグ部分であり;式中、前記アルキルは、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、それは、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
R5及びR6は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、又は−COOR3であり;
R3は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
V1及びV2は、独立に、C1〜C6アルコキシであるか;或いは、V1とV2は、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し:
式中、V3とV4の一方がSである場合、他方がNHであるという条件で、且つ、V3及
びV4が両方ともはNHでないという条件で、V3及びV4のそれぞれは、独立に、O、S、又はNHであり;qは、1又は2であり;各V5は、独立に、1〜3つのOH基により任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであるか、又はV5はCO2R60であり、式中、各R60は、独立に、C1〜C6アルキル又は水素であり;tは、0、1、2、又は4であり;或いは、CV1V2はC=Vであり、式中、Vは、O、NOR80、又はNNR81R82であり;
R80は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82は、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、又はCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;且つ
R84は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
但し、環CがC6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている4〜10員のヘテロシクリルである場合;
環Aが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールを除外することを条件とし;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールである場合;
環Aが、任意選択で置換されている4〜10員の複素環ではないことを条件とする)。 - 式(X−I)の化合物:
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩
(式中、
環Aは、1〜3つのハロ及び/若しくはC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているフェニルであるか、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、任意選択で置換されており、又は
であり、式中、R7は、3〜5つのフルオロ基により任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであるか、又はC3〜C6シクロアルキルであり;
環Bは、
からなる群から選択され、式中、R8は、C1〜C6アルキル、−CO−C1〜C6アルキル、又はプロドラッグ部分であり、式中、前記ピリジル環は、ハロ又はNR25(CH2)2N(R25)2基により任意選択で置換されており、式中、各R25は、独立に、水素又はC1〜C6アルキルであり;
Xは、O、S、SO、又はSO2であり;
は、単結合又は二重結合であり;
環Cは、フェニル又は6員の窒素含有ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、1〜4つのハロ、オキソ、−OR1、C1〜C6アルキル、−COOR1、及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、前記C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1〜C6アルコキシ、及び/又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環により任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され;且つ
各R1は、水素又はプロドラッグ部分Rであり;
V1及びV2は、独立に、C1〜C6アルコキシであり;或いは、V1とV2は、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し:
式中、V3とV4の一方がSである場合、他方がNHであるという条件で、且つ、V3及びV4が両方ともはNHでないという条件で、V3及びV4のそれぞれは、独立に、O、S、又はNHであり;qは、1又は2であり;各V5は、独立に、C1〜C6アルキル又はCO2R60であり、式中、各R60は、独立に、C1〜C6アルキル又は水素であり;tは、1、2、又は4であり;或いは、CV1V2はC=Vであり、式中、Vは、O、
NOR80、又はNNR81R82であり;
式中、R80は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82は、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、又はCO2R84からなる群から選択され;
R83は、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R84は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている4〜10員のヘテロシクリルである場合;
環Aが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールを除外することを条件とし;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールである場合;
環Aが、任意選択で置換されている4〜10員の複素環ではないことを条件とする)。 - V1及びV2が、独立に、C1〜C6アルコキシであるか;或いは、V1とV2が、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し:
式中、V3とV4の一方がSである場合、他方がNHであるという条件で、且つ、V3及びV4が両方ともはNHでないという条件で、V3及びV4のそれぞれが、独立に、O、S、又はNHであり;qが、1又は2であり;各V5が、独立に、C1〜C6アルキル又はCO2R60であり、式中、各R60が、独立に、C1〜C6アルキル又は水素であり;tが、1、2、又は4であり;或いは、CV1V2がC=Vであり、式中、VがOであり、式中、残りの変数が請求項中に定義されている、請求項2に記載の化合物。 - 環Aが、1〜3つのハロ若しくはC1〜C6アルコキシにより置換されているフェニル又は1〜3つのヘテロ原子を含むC3〜C8ヘテロシクリルであり、式中、前記複素環が1〜3つのハロにより任意選択で置換されている、請求項4に記載の化合物。
- 環Aが、C6〜C10アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子が、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アリール又はヘテロアリールのそれぞれが、1〜4つのC1〜C6アルキル及び/又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されており;
環Bが:
であり、式中、前記−N−CO−部分を含む環B’が、窒素、酸素、及び硫黄、並びにN及びSの酸化された形態から選択される3つまでのヘテロ原子を含む5〜6員の複素環であり、式中、前記ヘテロアリール及び前記複素環のそれぞれが、1〜4つのC1〜C6アルキル基により任意選択で置換されており;
X及びYのそれぞれが、独立に、CR20R21、O、S、SO、SO2、又はNR20であり;R20及びR21のそれぞれが、独立に、水素、又は1〜3つのハロ、OH、若しくはC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されているC1〜C3アルキルであるか、或いは、XとYの一方がO、S、SO、SO2である場合、他方がCOではなく、且つ、X及びYが両方ともは、ヘテロ原子でもその酸化された形態でもないという条件で、CR20R21がC=Oであり;
環Cが、C6〜C10アリール又は5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子が、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれが、1〜4つのハロ、オキソ、−OR1、C1〜C6アルキル、−COOR5、NR5R6により任意選択で置換されており、
R1が、水素、C1〜C6アルキル、又はプロドラッグ部分であり;式中、前記アルキルが、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子が、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、それが、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子が、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記ヘテロアリールが、C1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
R5及びR6が、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、又は−COOR3であり;
R3が、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
V1及びV2が、独立に、C1〜C6アルコキシであるか;或いは、V1とV2が、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し:
式中、V3とV4の一方がSである場合、他方がNHであるという条件で、且つ、V3及びV4が両方ともはNHでないという条件で、V3及びV4のそれぞれが、独立に、O、S、又はNHであり;qが、1又は2であり;各V5が、独立に、1〜3つのOH基により任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであるか、又はV5がCO2R60であり、式中、各R60が、独立に、C1〜C6アルキル又は水素であり;tが、0、1、2、又は4であり;或いは、CV1V2がC=Vであり、式中、Vが、O、NOR80、又はNNR81R82であり;
R80が、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81及びR82が、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、COR83、又はCO2R84からなる群から選択され;
R83が、水素又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;且つ
R84が、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている4〜10員のヘテロシクリルである場合;
環Aが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールを除外することを条件とし;
但し、環Cが、C6〜C10アリールであり;
且つ、環Bが、任意選択で置換されている5〜10員のヘテロアリールである場合;
環Aが、任意選択で置換されている4〜10員の複素環ではないことを条件とする、請求項1に記載の化合物。 - CV1V2がC=Vであり、式中、VがOであり、残りの変数が請求項10の通り定義されている、請求項9に記載の化合物。
- 式(VI)又は(VII)の、請求項10又は11に記載の化合物:
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩
(式中、
環Aは、C6〜C10アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、1〜4つのC1〜C6アルキルにより任意選択で置換されており;
環Bは、C6〜C10アリール、C3〜C8シクロアルキル、5つまでの環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、又は5つまでの環ヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、O、N、S、並びにN及びSの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環のそれぞれは、1〜4つのハロ、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、前記C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロ、C1
〜C6アルコキシ、及び/又はC3〜C10シクロアルキルにより任意選択で置換されており;
R4は、ハロ、オキソ、−OR18、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−COOR5、及び/又はNR5R6であり;
R18は、水素、置換されたC1〜C6アルキル、又はプロドラッグ部分Rであり;
R5及びR6は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、又は−COOR3であり;且つ
R3は、COOR3が窒素原子に結合しないという条件で水素であるか、又は任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである)。 - 請求項3〜8及び10〜15のいずれか一項に記載の化合物、並びに少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
- 被験者のヘモグロビンSの酸素親和性を増加させる方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の請求項3〜8及び10〜15のいずれか一項に記載の化合物又は
請求項16に記載の組成物を投与することを含む方法。 - 鎌状赤血球貧血に関連する酸素欠乏を治療する方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の請求項3〜8及び10〜15のいずれか一項に記載の化合物又は請求項16に記載の組成物を投与することを含む方法。
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