CN1930161A

CN1930161A - Hiv整合酶抑制剂

Info

Publication number: CN1930161A
Application number: CNA2005800074413A
Authority: CN
Inventors: M·东希; C·加德利; P·琼斯; V·苏马
Original assignee: Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P Angeletti SpA
Current assignee: Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P Angeletti SpA
Priority date: 2004-03-09
Filing date: 2005-03-01
Publication date: 2007-03-14
Also published as: AU2005221864A1; JP2007528379A; WO2005087766A1; US20070161639A1; US20090099168A1; EP1725554A1; CA2557926A1

Abstract

吡啶并吡嗪－和嘧啶并吡嗪－二酮化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。在一个实施方案中，二羟基吡啶甲酰胺是式(I)；其中G、Q、键a、R⁵、R⁶、和R⁷如本文定义。该化合物适用于预防或治疗由HIV引起的感染和在预防，治疗AIDS或延迟AIDS的发生。这些化合物作为化合物本身或以药学上可接受盐形式使用，抗HIV感染和AIDS。该化合物及其盐可用作药物组合物成分，任选与其它抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗合用。

Description

HIV整合酶抑制剂

发明领域

本发明涉及吡啶并吡嗪-和嘧啶并吡嗪-二酮化合物及其药学上可接受的盐，它们的合成，以及它们作为HIV整合酶抑制剂的应用。本发明化合物及其药学上可接受的盐适用于预防或治疗由HIV引起的感染以及预防和治疗AIDS或延迟AIDS的发作。

发明背景

一种命名为人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒是包括免疫系统进行性破坏(获得性免疫缺陷综合征，AIDS)和中枢和外周神经系统变性在内的综合性疾病的病原体。这种病毒就是先前已知的LAV，HTLV-III或ARV。逆转录病毒复制的一个共有特征是将前病毒DNA病毒-编码的整合酶插入到宿主细胞基因组，这是HIV在人体T-淋巴细胞和单核细胞内复制的必需步骤。相信整合过程在三个步骤由整合酶介导：稳定核蛋白质复合体与病毒DNA序列的装配；从线性前病毒DNA的3′端分裂两条核苷酸；在宿主靶位制造的错列的切口上共价结合前病毒DNA的凹进的3′OH端。过程的第四步，所得裂口的修复合成，可以由细胞酶完成。

HIV的核苷酸序列显示在一个开放阅读框架中存在pol基因[Ratner，L.等，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列同系物提供证据表明pol系列编码逆转录酶，整合酶和HIV蛋白酶[Toh，H.等，EMBO J.4，1267(1985)；Power，M.D.等，Science，231，1567(1986)；Pearl，L. H.等，Nature，329，351(1987)]。所有这些三种酶都显示对HIV的复制很重要。

已知用作HIV复制的抑制剂的某些抗病毒化合物在治疗AIDS和类似疾病方面是有效的药物，包括逆转录酶抑制剂如叠氮胸苷(AZT)和依法韦伦以及整合酶抑制剂如茚地那韦和奈非那韦。本发明的化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。在体外对整合酶的抑制作用和HIV在细胞内的复制的抑制作用是体外在HIV感染细胞中抑制由重组的整合酶催化的链转换反应的直接结果。本发明的特别优势在于高度特异性地抑制HIV整合酶和HIV复制。

以下参考文献作为背景是有意义的。

US6380249，US 6306891，和US 6262055公开了适用作HIV整合酶抑制剂的2，4-二氧丁酸和酸酯。

WO01/00578公开了适用作HIV整合酶抑制剂的1-(芳族-或杂芳族-取代的)-3-(杂芳族取代的)-1，3-丙二酮。

US2003/0055071(对应于WO 02/30930)，WO 02/30426，和WO02/55079各自公开了作为HIV整合酶抑制剂的8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺。

WO 02/036734公开了一些氮杂-和多氮杂-萘酮作为HIV整合酶抑制剂。

WO 03/016275公开了具有整合酶抑制剂活性的一些化合物。

WO03/35076公开了作为HIV整合酶抑制剂的一些5，6-二羟基嘧啶-4-羧酰胺，和WO 03/35077公开了作为HIV整合酶抑制剂的一些N-取代的5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酰胺

WO03/062204公开了适用作HIV整合酶抑制剂的一些羟基萘啶酮羧酰胺。

WO04/004657公开了一些是HIV整合酶抑制剂的羟基吡咯衍生物。

发明概要

本发明涉及吡啶并吡嗪-和嘧啶并吡嗪-二酮化合物。这些化合物在抑制HIV整合酶，预防由HIV引起的感染，治疗由HIV引起的感染以及在预防，治疗AIDS和/或ARC和延迟AIDS和/或ARC的发作中是用的，作为化合物或者是其药学上可接受的盐或者水合物(适当的时候)，或者作为药用组合物成分，无论与其它的HIV/AIDS抗病毒剂，抗感染药，免疫调节剂，抗生素或疫苗一起联合使用与否。更具体地说，本发明包括式I化合物，以及其药学上可接受的盐：

其中：

G是C-R¹，CH-R¹，N，或N-R²；

Q是C-R³，C-R⁴，CH-R³或CH-R⁴，条件是(i)当G是C-R¹时，则Q是C-R³，(ii)当G是CH-R¹时，则Q是CH-R³，(iii)当G是N时，则Q是C-R⁴，和(iv)当G是N-R²时，则Q是CH-R⁴；

键“a”是G和Q之间的单键或双键，条件是(i)当G是N或C-R¹时，键“a”是双键，和(ii)当G是CH-R¹或N-R²时，键“a”是单键；

R¹是：

(1)H，

(2)卤素，

(3)C_1-6烷基，

(4)由以下基团取代的C_1-6烷基：

(a)-N(R^a)R^b，

(b)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(c)-N(R^a)-SO₂R^b，

(d)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基，

(e)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(f)-OH，

(g)-HetD，或

(h)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-HetA，

(5)HetA，

(6)C(＝O)-R^a，

(7)C(＝O)-芳基，或

(8)C(＝O)-HetA；

R²是H或C_1-6烷基；

R³是：(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)由以下基团取代的C_1-6烷基：

(a)-N(R^a)R^b，

(b)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(c)-N(R^a)-SO₂R^b，

(d)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基，

(e)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(f)-HetD，或

(g)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-HetA，

(4)C(＝O)-C_1-6烷基，

(5)CO₂H，

(6)C(＝O)-O-C_1-6烷基，

(7)C(＝O)N(R^a)R^b，或

(8)C(＝O)-HetF；

R⁴是：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，或

(3)由以下基团取代的C_1-6烷基：

(a)-N(R^a)R^b，

(b)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(c)-N(R^a)-SO₂R^b，

(d)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基，

(e)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(f)-HetD，或

(g)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-HetA；

R⁵是：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，或

(3)以下基团取代的C_1-6烷基：

(a)-CO₂H，

(b)-C(＝O)-O-C_1-6烷基，

(c)-C(＝O)-C_1-6烷基，

(d)-N(R^a)R^b，

(e)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(f)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(g)-N(R^a)-SO₂R^b，

(h)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(i)-HetF，

(j)-C(＝O)-HetF，或

(k)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；

或者备选地R⁴和R⁵与其各自结合的碳原子以及其间的稠合环N原子一起形成环，使得式I的化合物是式Ia或Ib的化合物：

其中k是等于1或2的整数；

R⁶是H或C_1-6烷基；

R⁷是由T取代的C_1-6烷基，其中T是：

(A)芳基或稠合到5-或6-元杂芳环的芳基，该杂芳环含有1-4个独立选自N，O和S的杂原子，其中该芳基或稠合芳基任选地由1-5个各自独立选自以下的取代基取代：

(1)-C_1-6烷基，任选地由-OH，-O-C_1-6烷基，-O-C_1-6卤代烷基，-CN，-NO₂，-N(R^a)R^b，-C(＝O)N(R^a)R^b，-C(＝O)R^a，-CO₂R^a，其中n是等于0或1或2的整数的-S(O)_nR^a，-SO₂N(R^a)R^b，-N(R^a)C(＝O)R^b，-N(R^a)CO₂R^b，-N(R^a)SO₂R^b，-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，-OC(＝O)N(R^a)R^b，或-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b取代，

(2)-O-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-O-C_1-6卤代烷基，

(5)-OH，

(6)卤素，

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(11)-C(＝O)R^a，

(12)-CO₂R^a，

(13)-SR^a，

(14)-S(＝O)R^a，

(15)-SO₂R^a，

(16)-SO₂N(R^a)R^b，

(17)-N(R^a)SO₂R^b，

(18)-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，

(19)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(20)-N(R^a)C(＝O)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(21)-N(R^a)CO₂R^b，

(22)苯基，

(23)苄基，

(24)-HetB，

(25)-C(＝O)-HetB，或

(26)-HetC，或

(B)含有1-4个独立选自N，O和S的杂原子的5-或6-元杂芳环；其中该杂芳环

(i)任选由1-4个各自独立选自卤素，-C_1-6烷基，-C_1-6卤代烷基，-O-C_1-6烷基，-O-C_1-6卤代烷基，或羟基的取代基取代；和

(ii)任选由1或2个各自独立地是芳基或芳基取代的-C_1-6烷基的取代基取代；

R⁸是：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)N(R^a)R^b，

(4)N(R^a)-CO₂R^b，

(5)N(R^a)-SO₂R^b，

(6)N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(7)N(R^a)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(8)N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(9)HetF，

(10)N(R^a)-C(＝O)-HetF，或

(11)N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；

R⁹是H，C_1-6烷基，或由U取代的C_1-6烷基，其中U独立地具有与T相同的定义；

各R¹⁰独立地是H或C_1-6烷基；

各HetA独立地是：

(A)含有1-4个独立选自N，O和S的杂原子的5-或6-元杂芳环；其中该杂芳环通过环中碳原子连接到化合物其余部分，且其中该杂芳环：

(i)任选由1或2个各自独立地是-C_1-4烷基的取代基取代；和

(ii)任选由芳基或-C_1-4亚烷基-芳基取代；或

(B)9-或10-元芳族杂双环稠合环系，含有1-4个独立选自N，O和S的杂原子；其中稠合环系由与5-元环或另一6-元环稠合的6-元环组成，其任一环经由碳原子连接到化合物其余部分；其中经由碳原子连接到化合物其余部分的稠合环系的环含有至少一个所述杂原子；且其中稠合环系：

(i)任选由1或2个各自独立地是-C_1-4烷基的取代基取代；和

(ii)任选由芳基或-C_1-4亚烷基-芳基取代；

各HetB独立地是C_4-7氮杂环烷基或C_3-6二氮杂环烷基，其任一个都任选地由1-4个取代基取代，各取代基是氧代或C_1-6烷基；

各HetC独立地是含有1-4个独立选自N，O和S的杂原子的5-或6-元杂芳环，其中该杂芳环任选地由1-4个取代基取代，各取代基独立地是卤素，-C_1-6烷基，-C_1-6卤代烷基，-O-C_1-6烷基，-O-C_1-6卤代烷基，或羟基；或

各HetD独立地是4-至7-元饱和杂环，含有至少一个碳原子和共计1-4个杂原子，所述杂原子独立选自1-4个N原子，0-2个O原子，和0-2个S原子，其中任意环S原子任选地氧化成SO或SO₂，且其中杂环任选地与苯环稠合，且其中杂环经由环中N原子连接到化合物其余部分，且其中该杂环：

(i)任选地由1或2个取代基取代，各取代基独立地是-C_1-4烷基，-C_1-4亚烷基-N(R^a)R^b，或-C(＝O)OR^a；和

(ii)任选地由芳基，-C_1-4亚烷基-芳基，HetE，或-C_1-4亚烷基-HetE取代；其中HetE是(i)含有1-4个独立选自N，O和S的杂原子的5-或6-元杂芳环，或(ii)4-至7-元饱和杂环，含至少一个碳原子和1-4个独立选自N，O和S的杂原子；

各HetF独立地是4-至7-元饱和杂环，含有1或2个N原子，0或1个O原子，0或1个S原子，其中任意环S原子任选地氧化成SO或SO₂，且其中杂环经由环中N原子连接到化合物其余部分，且其中杂环任选地由1或2个取代基取代，各取代基独立地是-C_1-6烷基；

各芳基独立地是苯基或萘基；

各R^a独立地是H或-C_1-6烷基；和

各R^b独立地是H或-C_1-6烷基。

本发明还包括含有本发明的化合物的药用组合物和制备这些药用组合物的方法。本发明还包括治疗AIDS的方法，延迟AIDS的发生的方法，预防AIDS的方法，预防由HIV引起的感染的方法，和治疗由HIV引起的感染的方法。

本发明的其它实施方案，方面和特征或者在随后的说明，实施例和所附权利要求书中进一步加以描述或者从中明显体现出来。

发明详述

本发明包括以上式I化合物，和其药学上可接受盐。这些化合物和其药学上可接受盐是HIV整合酶抑制剂。

本发明第一实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中

R³是：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)由以下基团取代的C_1-6烷基：

(a)-N(R^a)R^b，

(b)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(c)-N(R^a)-SO₂R^b，

(d)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基，

(e)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(f)-HetD，或

(g)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-HetA，或

(4)C(＝O)-C_1-6烷基；

R⁴是：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，或

(3)由以下基团取代的C_1-6烷基：

(a)-N(R^a)R^b，

(b)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(c)-N(R^a)-SO₂R^b，

(d)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基，

(e)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(f)-HetD，或

(g)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-HetA；且

R⁵和R⁶各自独立地是H或C_1-6烷基；且所有其它变量如初始定义(即如在发明概要中的定义)。

本发明第二实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R¹是：

(1)H，

(2)卤素，

(3)C_1-4烷基，

(4)由以下基团取代的C_1-4烷基

(a)-N(R^a)R^b，

(b)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(c)-N(R^a)-SO₂R^b，

(d)-N(R^a)-C_1-3亚烷基-O-C_1-4烷基(例如-N(R^a)-C_2-3亚烷基-O-C_1-4烷基)，

(e)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(f)-OH，

(g)-HetD，或

(h)-N(R^a)-C_1-3亚烷基-HetA；

(5)HetA，

(6)C(＝O)-R^a，

(7)C(＝O)-芳基，或

(8)C(＝O)-HetA；

且所有其它变量如初始定义或如第一实施方案中的定义。

本发明第三实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R¹是：

(1)H，

(2)卤素，

(3)C_1-3烷基，

(4)由以下基团取代的C_1-3烷基

(a)-N(R^a)R^b，

(b)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(c)-N(R^a)-SO₂R^b，

(d)-N(R^a)-C_1-3亚烷基-O-C_1-3烷基(例如-N(R^a)-C_2-3亚烷基-O-C_1-4烷基)，

(e)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(f)-OH，

(g)-HetD，或

(h)-N(R^a)-C_1-3亚烷基-HetA；

(5)HetA，

(6)C(＝O)-R^a，

(7)C(＝O)-芳基，或

(8)C(＝O)-HetA；

且所有其它变量如初始定义或如第一实施方案中的定义。

本发明第四实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R¹是：

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)氯，

(4)溴，

(5)CH₂-N(R^a)R^b，

(6)CH(CH₃)-N(R^a)R^b，

(7)CH₂-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(8)CH(CH₃)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(9)CH₂-N(R^a)-SO₂R^b，

(10)CH(CH₃)-N(R^a)-SO₂R^b，

(11)CH₂-N(R^a)-C_1-3亚烷基-O-C_1-3烷基(例如CH₂-N(R^a)-C_2-3亚烷基-O-C_1-3烷基)，

(12)CH(CH₃)-N(R^a)-C_1-3亚烷基-O-C_1-3烷基(例如CH(CH₃)-N(R^a)-C_2-3亚烷基-O-C_1-3烷基)，

(13)CH₂-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(14)CH(CH₃)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(15)CH₂OH，

(16)CH(CH₃)OH，

(17)CH₂-HetD，

(18)CH(CH₃)-HetD，

(19)CH₂-N(R^a)-CH₂-HetA，

(20)CH(CH₃)-N(R^a)-CH₂-HetA，

(21)HetA，或

(22)C(＝O)-R^a；

且所有其它变量如初始定义或如第一实施方案中的定义。

本发明第五实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R¹是：

(1)H，

(2)CH₃，

(3)氯，

(4)溴，

(5) CH₂-NH(CH₃)，

(6) CH₂-N(CH₃)₂，

(7) CH(CH₃)-NH(CH₃)，

(8) CH(CH₃)-N(CH₃)₂，

(9) CH(CH₃)-NH(CH(CH₃)₂)，

(10) CH₂-NH-C(＝O)CH₃，

(11) CH₂-N(CH₃)-C(＝O)CH₃，

(12) CH(CH₃)-NH-C(＝O)CH₃，

(13) CH(CH₃)-N(CH₃)-C(＝O)CH₃，

(14) CH₂-NH-SO₂CH₃，

(15) CH₂-N(CH₃)-SO₂CH₃，

(16) CH(CH₃)-NH-SO₂CH₃，

(17) CH(CH₃)-N(CH₃)-SO₂CH₃，

(18) CH₂-NH-(CH₂)_1-2-OCH₃(例如，CH₂-NH-(CH₂)₂-OCH₃)，

(19) CH₂-N(CH₃)-(CH₂)_1-2-OCH₃(例如，CH₂-N(CH₃)-(CH₂)₂-OCH₃)，

(20) CH(CH₃)-NH-(CH₂)_1-2-OCH₃(例如，CH(CH₃)-NH-(CH₂)₂-OCH₃)，

(21) CH(CH₃)-N(CH₃)-(CH₂)_1-2-OCH₃(例如，CH(CH₃)-N(CH₃)-(CH₂)₂-OCH₃)，

(22) CH₂-NH-C(＝O)-C(＝O)-N(CH₃)₂，

(23) CH₂-N(CH₃)-C(＝O)-C(＝O)-N(CH₃)₂，

(24) CH(CH₃)-NH-C(＝O)-C(＝O)-N(CH₃)₂，

(25) CH(CH₃)-N(CH₃)-C(＝O)-C(＝O)-N(CH₃)₂，

(26) CH₂OH，

(27) CH(CH₃)OH，

(28) CH₂-HetD，

(29) CH(CH₃)-HetD，

(30) CH₂-NH-CH₂-HetA。

(31) CH₂-N(CH₃)-CH₂-HetA，

(32) CH(CH₃)-NH-CH₂-HetA，

(33) CH(CH₃)-N(CH₃)-CH₂-HetA，

(34) HetA，或

(35) C(＝O)-CH₃；

且所有其它变量如初始定义或如第一实施方案中的定义。

本发明第六实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R²是H或C_1-4烷基；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第七实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R²是H或C_1-3烷基；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第八实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R²是H或CH₃；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。在该实施方案的一个方面，R₂是H。

本发明第九实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R³是

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)由以下基团取代的C_1-6烷基：

(a)-N(R^a)R^b，

(b)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(c)-N(R^a)-SO₂R^b，

(d)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基，

(e)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(f)-HetD，或

(g)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-HetA，或

(4)C(＝O)-C_1-6烷基；

且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第十实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R³是

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)C(＝O)-C_1-4烷基，

(4)CO₂H，

(5)C(＝O)-O-C_1-4烷基，

(6)C(＝O)N(R^a)R^b，或

(7)C(＝O)-HetF；

本发明第十一实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R³是

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)C(＝O)-C_1-3烷基，

(4)CO₂H，

(5)C(＝O)-O-C_1-3烷基，或

(6)C(＝O)N(R^a)R^b；

本发明第十二实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R³是

(1)H，

(2)CH₃，

(3)C(＝O)-CH₃，

(4)CO₂H，

(5)C(＝O)-O-CH₃，

(6)C(＝O)N(H)CH₃，或

(7)C(＝O)-N(CH₃)₂；

本发明第十三实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R³是H，C_1-3烷基或C(＝O)-C_1-3烷基；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第十四实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R³是H，CH₃或C(＝O)-CH₃；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。在该实施方案的一个方面，R³是H或CH₃。在另一方面，R³是H。

本发明第十五实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁴是：

(1)H，

(2)C_1-4烷基，或

(3)由以下基团取代的C_1-4烷基

(a)-N(R^a)R^b，

(b)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(c)-N(R^a)-SO₂R^b，

(d)-N(R^a)-C_1-3亚烷基-O-C_1-4烷基，

(e)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(f)-HetD，或

(g)-N(R^a)-C_1-3亚烷基-HetA；

本发明第十六实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁴是：

(1)H，

(2)C_1-3烷基，或

(3)由以下基团取代的C_1-3烷基：

(a)-N(R^a)R^b，

(b)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(c)-N(R^a)-SO₂R^b，

(d)-N(R^a)-C_1-3亚烷基-O-C_1-3烷基，

(e)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(f)-HetD，或

(g)-N(R^a)-C_1-3亚烷基-HetA；

本发明第十七实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁴是：

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)CH₂-N(R^a)R^b，

(4)CH(CH₃)-N(R^a)R^b，

(5)CH₂-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(6)CH(CH₃)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(7)CH₂-HetD，或

(8)CH(CH₃)-HetD，

本发明第十八实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁴是：

(1)H，

(2)CH₃，

(3)CH₂-NH(CH₃)，

(4)CH(CH₃)-NH(CH₃)，

(5)CH₂-N(CH₃)₂，

(6)CH(CH₃)-N(CH₃)₂，

(7)CH₂-N(CH₃)-C(＝O)-CH₃，

(8)CH(CH₃)-N(CH₃)-C(＝O)-CH₃，或

(9)CH₂-HetD；

本发明第十九实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁵是：

(1)H，

(2)C_1-4烷基，或

(3)由以下基团取代的C_1-4烷基

(a)-CO₂H，

(b)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，

(c)-N(R^a)R^b，

(d)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(e)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(f)-HetF，

(g)-C(＝O)-HetF，或

(h)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；

本发明第二十实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁵是：

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)CH₂CO₂H，

(4)CH₂C(＝O)-O-C_1-4烷基，

(5)(CH₂)_1-2N(R^a)R^b，

(6)CH₂C(＝O)N(R^a)R^b，

(7)(CH₂)_1-2N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(8)(CH₂)_1-2-HetF，

(9)CH₂C(＝O)-HetF，或

(10)(CH₂)_1-2N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；

本发明第二十一实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁵是：

(1)H，

(2)CH₃，

(3)CH₂CO₂H，

(4)CH₂CO₂CH₃，

(5)CH₂CO₂CH₂CH₃，

(6)(CH₂)_1-2N(H)CH₃，

(7)(CH₂)_1-2N(CH₃)₂，

(8)CH₂C(＝O)N(H)CH₃，

(9)CH₂C(＝O)N(CH₃)₂，或

(10)(CH₂)_1-2-HetF；

本发明第二十二实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁶是H或C_1-4烷基；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第二十三实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁶是H或C_1-3烷基；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第二十四实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁶是H或CH₃；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。在该实施方案的一个方面，R⁶是H。

本发明第二十五实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁵和R⁶各自独立地是H或C_1-4烷基；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第二十六实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁵和R⁶各自独立地是H或C_1-3烷基；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第二十七实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁵和R⁶各自独立地是H或CH₃；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第二十八实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁵和R⁶均为H；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第二十九实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中HetA是：

(A)含有共计1-3个独立选自0-3个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子的杂原子的5-或6-元杂芳环；其中该杂芳环经由环中碳原子连接到化合物其余部分，且其中该杂芳环：

(i)任选由1或2个各自独立地是-C_1-3烷基的取代基取代；和

(ii)任选由苯基或-CH₂-苯基取代；或

(B)9-或10-元芳族杂双环稠合环系，含有共计1-4个独立选自1-4个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子的杂原子；其中稠合环系由与5-元环或另一6-元环稠合的6-元环组成，其任一环经由碳原子连接到化合物其余部分；其中经由碳原子连接到化合物其余部分的稠合环系的环含有至少一个所述杂原子；且其中稠合环系：

(i)任选由1或2个各自独立地是-C_1-3烷基的取代基取代；和

(ii)任选由苯基或-CH₂-苯基取代；

本发明第三十实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中HetA是选自以下的杂芳环：二唑基，噻吩基(或者本领域也称之为“噻吩基(thienyl)”)，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，和吡啶并咪唑基；其中杂芳环经由环中碳原子连接到化合物其余部分，且其中该杂芳环任选地由甲基或苯基取代；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第三十一实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中HetD独立地是5-或6-元饱和杂环，含有共计1-3个杂原子，所述杂原子独立选自1-3个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子，其中任意环S原子任选地氧化成SO或SO₂，且其中杂环任选地与苯环稠合，且其中杂环经由环中N原子连接到化合物其余部分，且其中杂环：(i)任选地由-C_1-3烷基，-(CH₂)_1-2-NH(-C_1-3烷基)，-(CH₂)_1-2-N(-C_1-3烷基)₂或-C(＝O)O-C_1-3烷基取代；和(ii)任选地由苯基，-CH₂-苯基，HetE，或-(CH₂)_1-2-HetE取代；其中HetE是(i)5-或6-元杂芳环，含有共计1-3个杂原子，所述杂原子独立选自0-3个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子，或(ii)5-或6-元饱和杂环，含有共计1-3个杂原子，所述杂原子独立选自1-3个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第三十二实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中HetD是选自以下的杂环：吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，和与苯环稠合的哌啶基；其中杂环经由环中N原子连接到化合物其余部分；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第三十三实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中HetD具有与第三十二实施方案中相同的定义，不同之处在于排除了4-甲基哌嗪基。

本发明第三十四实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中各HetF独立地是5-或6-元饱和杂环，含有1或2个N原子，0或1个O原子，0或1个S原子，其中任意环S原子任选地氧化成SO或SO₂，且其中杂环经由环中N原子连接到化合物其余部分，且其中杂环任选地由1或2个取代基取代，各取代基独立地是-C_1-4烷基；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第三十五实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中各HetF是独立选自以下的杂环：吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，和4-甲基哌嗪基；其中杂环经由环中N原子连接到化合物其余部分；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第三十六实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁷是H，C_1-4烷基，或由T取代的C_1-4烷基，其中T是苯基，萘基，喹啉基，或异喹啉基，其中该苯基，萘基，喹啉基，或异喹啉基任选地由1-3个取代基取代，该取代基各自独立地是卤素，-C_1-4烷基，-O-C_1-4烷基，-C_1-4氟烷基，-SO₂-C_1-4烷基，-C(＝O)-NH(-C_1-4烷基)，或-C(＝O)-N(-C_1-4烷基)₂，或HetC；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第三十七实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁷是H，C_1-3烷基，或CH₂-T，其中T是任选地由1-3个取代基取代的苯基，该取代基各自独立地是卤素，-C_1-3烷基，-O-C_1-3烷基，-C_1-3氟烷基，-SO₂-C_1-3烷基，-C(＝O)-NH(-C_1-3烷基)，或-C(＝O)-N(-C_1-3烷基)₂，或HetC；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第三十八实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁷是CH₂-T，其中T是任选地由1-3个取代基取代的苯基，该取代基各自独立地是氯，溴，氟，-CH₃，-OCH₃，-CF₃，-SO₂-CH₃，-C(＝O)NH(CH₃)，-C(＝O)N(CH₃)₂或二唑基；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第三十九实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁷是CH₂-T，其中T是：

其中X¹，X²和X³各自独立地选自-H，卤素，-C_1-4烷基，-O-C_1-4烷基，-C_1-4氟烷基，-SO₂-C_1-4烷基，-C(＝O)-NH(-C_1-4烷基)，-C(＝O)-N(-C_1-4烷基)₂，和HetC；Y¹是-H，卤素，-C_1-4烷基，或-C_1-4氟烷基；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。在该实施方案的一个方面，X¹，X²和X³的定义中HetC是含有1-4个独立选自N，O，和S的杂原子的5-或6-元杂芳环，其中该杂芳环任选地由1或2个各自独立地为-C_1-3烷基的取代基取代。在该实施方案的另一个方面，X¹，X²和X³的定义中HetC选自二唑基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，和吡啶并咪唑基；其中杂芳环经由环中碳原子连接到化合物其余部分，且其中该杂芳环任选地由甲基取代。

本发明第四十实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁷是CH₂-T，其中T是：

X¹是氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基，-SO₂-CH₃，-C(＝O)NH(CH₃)，-C(＝O)N(CH₃)₂或二唑基；X²和X³各自独立地选自-H，氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基，-SO₂-CH₃，-C(＝O)NH(CH₃)，和-C(＝O)N(CH₃)₂；Y¹是-H，氟，氯，甲基，或三氟甲基；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第四十一实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁷是CH₂-T；且其中T是4-氟苯基，4-氟-3-甲基苯基，或3-氯-4-氟苯基；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第四十二实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁷是CH₂-T；且其中T是4-氟苯基；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第四十三实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中HetC是5-或6-元杂芳环，含有共计1-4个杂原子，所述杂原子独立选自1-4个N原子，0或1个O原子，0或1个S原子，其中杂芳环经由环中碳原子连接到化合物其余部分，且其中杂芳环任选地由1或2个各自独立地是-C_1-4烷基的取代基取代；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第四十四实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁴和R⁵与各自连接的碳原子以及其间的稠合环N原子一起形成环，使得式I化合物是式Ia1或Ib1化合物：

本发明第四十五实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁸是：(1)H，(2)C_1-4烷基，(3)N(R^a)R^b，(4)N(R^a)-CO₂R^b，(5)N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，(6)HetF，或(7)N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第四十六实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁸是：(1)H，(2)C_1-3烷基，(3)N(R^a)R^b，(4)N(R^a)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，(5)N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，(6)HetF，或(7)N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第四十七实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁸是：(1)H，(2)CH₃，(3)N(H)CH₃，(4)N(CH₃)₂，(5)N(CH₃)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，(6)N(CH₃)-C(＝O)-C(＝O)-N(H)CH₃，(7)N(CH₃)-C(＝O)-C(＝O)-N(CH₃)₂，(8)HetF，或(9)N(CH₃)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第四十八实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁹是H，C_1-4烷基，或由U取代的C_1-4烷基，其中U是苯基，萘基，喹啉基，或异喹啉基，其中该苯基，萘基，喹啉基，或异喹啉基任选地由1-3个取代基取代，该取代基各自独立地是卤素，-C_1-4烷基，-O-C_1-4烷基，-C_1-4氟烷基，-SO₂-C_1-4烷基，-C(＝O)-NH(-C_1-4烷基)，-C(＝O)-N(-C_1-4烷基)₂，或HetC；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第四十九实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁹是H，C_1-3烷基，或CH₂-U，其中U是任选地由1-3个取代基取代的苯基，该取代基各自独立地是卤素，-C_1-3烷基，-O-C_1-3烷基，-C_1-3氟烷基，-SO₂-C_1-3烷基，-C(＝O)-NH(-C_1-3烷基)，-C(＝O)-N(-C_1-3烷基)₂，或HetC；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第五十实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁹是H，CH₃，或CH₂-U，其中U是任选地由1-3个取代基取代的苯基，该取代基各自独立地是氯，溴，氟，CH₃，OCH₃，CF₃，SO₂CH₃，C(＝O)NH(CH₃)，C(＝O)N(CH₃)₂，或二唑；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第五十一实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中在R⁷定义中的T和在R⁹定义中的U是相同的；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。在该实施方案的一个方面，R⁷是CH₂-T且R⁹是CH₂-U，其中T＝U，其中T如初始定义或如在前实施方案中的定义。

本发明第五十二实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁹是H；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。在该实施方案的一个方面，R⁹是H且R⁷是由T取代的C_1-6烷基，或由T取代的C_1-4烷基，或者是CH₂-T，其中T如初始定义或如在前实施方案中的定义。

本发明第五十三实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R¹⁰是H或C_1-4烷基；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第五十四实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R¹⁰是H；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第五十五实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-4烷基；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第五十六实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第五十七实施方案是式I化合物，或其药学上可接受盐，其中R^a和R^b独立地是H或甲基；且所有其它变量如初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明的第一类包括式IIa的化合物，和其药学上可接受盐：

其中R¹，R³，R⁵，R⁶和R⁷各自独立地如以上初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明的第二类包括式IIb的化合物，和其药学上可接受盐：

本发明的第三类包括式IIIa的化合物，和其药学上可接受盐：

其中R⁴，R⁵，R⁶和R⁷各自独立地如以上初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明的第四类包括式IIIb的化合物，和其药学上可接受盐：

其中R²，R⁴，R⁵，R⁶，和R⁷各自独立地如以上初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明的第五类包括式I的化合物，和其药学上可接受盐，其中R¹如第三实施方案中的定义；R²如第七实施方案中的定义；R³如第十三实施方案中的定义；R⁴如第十六实施方案中的定义；R⁵和R⁶如第二十六实施方案中的定义；HetA如第二十九实施方案中的定义；HetD如第三十一实施方案中的定义；R^a和R^b如第五十六实施方案中的定义；且所有其它变量如以上初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

第五类的一个亚类包括式I的化合物，和其药学上可接受盐，其中R¹如第四实施方案中的定义；R⁴如第十七实施方案中的定义；且所有其它变量如第五类中的定义。

本发明的第六类包括式I的化合物，和其药学上可接受盐，其中R¹如第五实施方案中的定义；R²如第八实施方案中的定义；R³如第十四实施方案中的定义；R⁴如第十七实施方案中的定义；R⁵和R⁶如第二十七实施方案中的定义；HetA如第三十实施方案中的定义；HetD如第三十三实施方案中的定义；R^a和R^b如第五十六实施方案中的定义；且所有其它变量如以上初始定义或如任一在前实施方案中的定义。在第六类的一个亚类中，R^a和R^b如第五十七实施方案中的定义。

本发明的第七类包括式I的化合物，和其药学上可接受盐，其中R¹如第二实施方案中的定义；R²如第六实施方案中的定义；R³如第十实施方案中的定义；R⁴如第十五实施方案中的定义；R⁵如第十九实施方案中的定义；或备选地R⁴和R⁵与各自连接的碳原子以及其间的稠合环N原子一起形成环，使得式I的化合物是式Ia或Ib的化合物；R⁶如第二十二实施方案中的定义；R⁷如第三十六实施方案中的定义；R⁸如第四十五实施方案中的定义；R⁹如第四十八实施方案中的定义；R¹⁰如第五十三实施方案中的定义；HetA如第二十九实施方案中的定义；HetC如第四十三实施方案中的定义；HetD如第三十一实施方案中的定义；HetF如第三十四实施方案中的定义；R^a和R^b如第五十五实施方案中的定义；且所有其它变量如以上初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明的第八类包括式I的化合物，和其药学上可接受盐，其中R¹如第四实施方案中的定义；R²如第七实施方案中的定义；R³如第十一实施方案中的定义；R⁴如第十七实施方案中的定义；R⁵如第二十实施方案中的定义；或备选地R⁴和R⁵与各自连接的碳原子以及其间的稠合环N原子一起形成环，使得式I的化合物是第四十四实施方案描述的式Ia1或Ib1的化合物；R⁶如第二十三实施方案中的定义；R⁷如第三十七实施方案中的定义；R⁸如第四十六实施方案中的定义；R⁹如第四十九实施方案中的定义；HetA如第二十九实施方案中的定义；HetC如第四十三实施方案中的定义；HetD如第三十一实施方案中的定义；HetF如第三十四实施方案中的定义；R^a和R^b如第五十六实施方案中的定义；且所有其它变量如以上初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明的第九类包括式I的化合物，和其药学上可接受盐，其中R¹如第五实施方案中的定义；R²如第八实施方案中的定义；R³如第十二实施方案中的定义；R⁴如第十八实施方案中的定义；R⁵如第二十一实施方案中的定义；或备选地R⁴和R⁵与各自连接的碳原子以及其间的稠合环N原子一起形成环，使得式I的化合物是第四十四实施方案描述的式Ia1或Ib1的化合物；R⁶如第二十四实施方案中的定义；R⁷如第三十八实施方案中的定义；R⁸如第四十七实施方案中的定义；R⁹如第五十实施方案中的定义；HetA如第三十实施方案中的定义；HetD如第三十二实施方案中的定义；HetF如第三十五实施方案中的定义；且所有其它变量如以上初始定义或如任一在前实施方案中的定义。

本发明第十类包括式IV的化合物，及其药学上可接受盐：

其中R¹是：

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)氯，

(4)溴，

(5)CH₂-N(R^a)R^b，

(6)CH(CH₃)-N(R^a)R^b，

(7)CH₂-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(8)CH(CH₃)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(9)CH₂-N(R^a)-SO₂R^b，

(10)CH(CH₃)-N(R^a)-SO₂R^b，

(13)CH₂-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(14)CH(CH₃)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(15)CH₂OH，

(16)CH(CH₃)OH，

(17)CH₂-HetD，

(18)CH(CH₃)-HetD，

(19)CH₂-N(R^a)-CH₂-HetA，

(20)CH(CH₃)-N(R^a)-CH₂-HetA，

(21)HetA，或

(22)C(＝O)-R^a；和

R³是

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)C(＝O)-C_1-3烷基，

(4)CO₂H，

(5)C(＝O)-O-C_1-3烷基，或

(6)C(＝O)N(R^a)R^b；

R⁵是：

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)CH₂CO₂H，

(4)CH₂C(＝O)-O-C_1-4烷基，

(5)(CH₂)_1-2N(R^a)R^b，

(6)CH₂C(＝O)N(R^a)R^b，

(7)(CH₂)_1-2N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(8)(CH₂)_1-2-HetF，

(9)CH₂C(＝O)-HetF，或

(10)(CH₂)_1-2N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；

T是：

其中X¹，X²和X³各自独立地选自-H，卤素，-C_1-4烷基，-O-C_1-4烷基，-C_1-4氟烷基，-SO₂-C_1-4烷基，-C(＝O)-NH(-C_1-4烷基)，-C(＝O)-N(-C_1-4烷基)₂，和HetC；

Y¹是-H，卤素，-C_1-4烷基，或-C_1-4氟烷基；

HetA是含有共计1-3个独立选自0-3个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子的杂原子的5-或6-元杂芳环；其中该杂芳环经由环中碳原子连接到化合物其余部分，且其中该杂芳环：(i)任选由1或2个各自独立地是-C_1-3烷基的取代基取代；和(ii)任选由苯基或-CH₂-苯基取代；

各HetC独立地是含有1-4个独立选自N，O，和S的杂原子的5-或6-元杂芳环，其中该杂芳环任选地由1或2个各自独立地为-C_1-3烷基的取代基取代；

HetD是5-或6-元饱和杂环，含有共计1-3个杂原子，所述杂原子独立选自1-3个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子，其中任意环S原子任选地氧化成SO或SO₂，且其中杂环经由环中N原子连接到化合物其余部分，且其中杂环任选地由-C_1-3烷基取代；

HetF独立地是5-或6-元饱和杂环，含有1或2个N原子，0或1个O原子，0或1个S原子，其中任意环S原子任选地氧化成SO或SO₂，且其中杂环经由环中N原子连接到化合物其余部分，且其中杂环任选地由1或2个取代基取代，各取代基独立地是-C_1-4烷基；

各R^a独立地是H或C_1-3烷基；和

各R^b独立地是H或C_1-3烷基。

第十类的第一亚类包括式IV的化合物，和其药学上可接受盐，其中

其中R¹是：

(1)H，

(2)CH₃，

(3)溴，

(4)CH(CH₃)-N(R^a)R^b，

(5)CH(CH₃)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(6)CH(CH₃)-N(R^a)-SO₂R^b，

(7)CH(CH₃)-N(R^a)-C_1-3亚烷基-O-C_1-3烷基(例如CH(CH₃)-N(R^a)-C_2-3亚烷基-O-C_1-3烷基)，

(8)CH(CH₃)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(9)CH(CH₃)-OH，

(10)CH(CH₃)-HetD，

(11)CH(CH₃)-N(R^a)-CH₂-HetA，

(12)HetA，或

(13)C(＝O)CH₃；

R³是

(1)H，

(2)CH₃，

(3)C(＝O)-CH₃，

(4)CO₂H，或

(5)C(＝O)N(CH₃)₂；

R⁵是：

(1)H，

(2)CH₃，

(3)CH₂CO₂H，

(4)CH₂CO₂CH₃，

(5)CH₂CO₂CH₂CH₃，

(6)(CH₂)_1-2N(H)CH₃，

(7)(CH₂)_1-2N(CH₃)₂，

(8)CH₂C(＝O)N(H)CH₃，

(9)CH₂C(＝O)N(CH₃)₂，或

(10)(CH₂)_1-2-HetF；

条件是R³和R⁵至少之一是H；

T是4-氟苯基，4-氟-3-甲基苯基，或3-氯-4-氟苯基；

HetA是吡咯基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，或吡嗪基；

HetD是

HeF是

R^a是H或CH₃；和

R^b是CH₃或CH(CH₃)₂。

第十类的第二亚类与第一亚类相同，除了T是4-氟苯基以外。

第十类的第三亚类包括式IVa的化合物，和其药学上可接受盐：

R³是H，C_1-3烷基，或C(＝O)-C_1-3烷基；且R¹，T和所有R¹和T定义中包括的变量与第十类中的初始定义相同。

第七类的第四亚类包括式IVa的化合物，和其药学上可接受盐，其中R¹如第十类的第一亚类中的定义；R³是H，CH₃，或C(＝O)-CH₃；T是4-氟苯基；和R¹，HetA，HetD，R^a，和R^b各自如第十类的第一亚类中的定义。

本发明的第十一类包括式V的化合物，及其药学上可接受盐：

其中R⁴是：

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)CH₂-N(R^a)R^b，

(4)CH(CH₃)-N(R^a)R^b，

(5)CH₂-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(6)CH(CH₃)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(7)CH₂-HetD，或

(8)CH(CH₃)-HetD，

且T，X¹，X²，X³，Y¹，HetC，HetD，R^a和R^b各自如第十类中的定义。

第十一类的第一亚类包括式V的化合物，及其药学上可接受盐：

其中R⁴是：

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)CH₂-N(R^a)R^b，

(4)CH(CH₃)-N(R^a)R^b，

(5)CH₂-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(6)CH(CH₃)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(7)CH₂-HetD，或

(8)CH(CH₃)-HetD，

T是4-氟苯基，4-氟-3-甲基苯基，或3-氯-4-氟苯基；

HetD是

R^a是H或CH₃；和

R^b是CH₃。

第十一类的第二亚类与第一亚类相同，除了T是4-氟苯基以外。

本发明的第十二类包括式VI的化合物，及其药学上可接受盐：

其中R⁸是：

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)N(R^a)R^b，

(4)N(R^a)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，

(5)N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(6)HetF，或

(7)N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；

R⁹是H或CH₂-T；

且T，X¹，X²，X³，Y¹，HetC，HetF，R^a和R^b各自如第十类中的定义。

第十二类的第一亚类包括式VI的化合物，及其药学上可接受盐：

其中：

其中R⁸是：

(1)N(H)CH₃，

(2)N(CH₃)₂，

(3)N(CH₃)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，

(4)N(CH₃)-C(＝O)-C(＝O)-N(H)CH₃，或

(5)N(CH₃)-C(＝O)-C(＝O)-N(CH₃)₂，

(6)HetF，或

(7)N(CH₃)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；

R⁹是H或CH₂-T；

T是4-氟苯基，4-氟-3-甲基苯基，或3-氯-4-氟苯基；和HetF是

第十二类的第二亚类与第一亚类相同，除了R⁹是H以外。

第十二类的第三亚类与第一亚类相同，除了T是4-氟苯基以外。

第十二类的第四亚类与第一亚类相同，除了R⁹是H且T是4-氟苯基以外。

本发明的另一实施方案是选自下表1中所述化合物的化合物或其药学上可接受盐。

本发明的其它实施方案包括以下：

(a)一种药用组合物，该组合物包含有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体。

(b)一种药用组合物，该组合物包含通过结合(例如混合)有效量的式(I)化合物与药学上可接受的载体制备的产品。

(c)(a)或(b)的药用组合物，其中进一步包含有效量的HIV感染/AIDS治疗药物，所述药物选自HIV/AIDS抗病毒药，免疫调节剂和抗感染药。

(d)(c)的药用组合物，其中所述HIV感染/AIDS治疗试剂为选自以下的抗病毒药：HIV蛋白酶抑制剂，非核苷HIV反转录酶抑制剂和核苷HIV反转录酶抑制剂。

(e)一种组合药物，其为(i)式(I)化合物和(ii)选自HIV/AIDS抗病毒药，免疫调节剂和抗感染剂的HIV感染/AIDS治疗药物；其中式I的化合物和HIV感染/AIDS治疗药物的用量使得该组合物有效用于抑制HIV整合酶，治疗或预防HIV感染或者预防，治疗或延迟AIDS发作。

(f)(e)的组合，其中所述HIV感染/AIDS治疗药物为选自以下的抗病毒药：HIV蛋白酶抑制剂，非核苷HIV反转录酶抑制剂和核苷HIV反转录酶抑制剂。

(g)一种抑制有此需要的受试者的HIV整合酶的方法，该方法包括给予所述受试者治疗有效量的式(I)化合物。

(h)一种预防或治疗有此需要的受试者的HIV感染的方法，该方法包括给予所述受试者治疗有效量的式(I)化合物。

(i)(h)的方法，其中式(I)化合物联合治疗有效量的至少一种抗病毒药给药，所述抗病毒药选自HIV蛋白酶抑制剂，非核苷HIV反转录酶抑制剂和核苷HIV反转录酶抑制剂。

(j)一种预防，治疗或延迟所需受试者的AIDS发作的方法，该方法包括给予所述受试者治疗有效量的式(I)化合物。

(k)(j)的方法，其中所述化合物联合治疗有效量的至少一种抗病毒药给药，所述抗病毒药选自HIV蛋白酶抑制剂，非核苷HIV反转录酶抑制剂和核苷HIV反转录酶抑制剂。

(l)一种抑制有此需要的受试者的HIV整合酶的方法，该方法包括给予所述受试者(a)，(b)，(c)或(d)的药用组合物或者(e)或(f)的联合药物。

(m)一种预防或治疗有此需要的HIV感染受试者的方法，该方法包括给予所述受试者(a)，(b)，(c)或(d)的药用组合物或者(e)或(f)的联合药物。

(n)一种预防，治疗或延迟所需受试者的AIDS发病的方法，该方法包括给予所述受试者(a)，(b)，(c)或(d)的药用组合物或者(e)或(f)的联合药物。

本发明还包括本发明化合物(i)用于以下用途，(ii)作为药物用于以下用途或(iii)用于制备在以下用途中使用的药物：(a)抑制HIV整合酶，(b)预防或治疗HIV感染，或者(c)预防，治疗或延迟AIDS发作。在以上用途中，本发明化合物可以任选联合使用一种或多种HIV/AIDS治疗药物，所述药物选自HIV/AIDS抗病毒药，抗感染药和免疫调节剂。

本发明的其它实施方案包括以上(a)-(n)所述的药用组合物，联合药物和方法以及上一段所述的各种用途，其中所使用的本发明化合物是上述化合物的实施方案，方面，类型，亚类或特征之一的化合物。在所有这些实施方案中，所述化合物可任选使用其药学上可接受的盐的形式。

本文使用的术语“烷基”指具有特定范围的碳原子数的任何直链或支链烷基基团。因此，例如“C_1-6烷基”(或“C₁-C₆烷基”)是指所有己基烷基和戊基烷基异构体以及正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正丙基，异丙基，乙基和甲基。作为另一个例子，“C_1-4烷基”是指正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正丙基，异丙基，乙基和甲基。

术语“亚烷基”是指具有特定范围的碳原子数的任何直链或支链亚烷基基团(或“烷二基”)。因此，例如“-C_1-6亚烷基-”指任一C₁-C₆直链或支链亚烷基。有关本发明特别有用的一类亚烷基是-(CH₂)_1-6-，特别有用的亚类包括-(CH₂)_1-4-、-(CH₂)_1-3-、-(CH₂)_1-2-和-CH₂-。亚烷基-CH(CH₃)-也是有用的。

术语“卤素”(或“卤代”)指氟、氯、溴和碘(或者称为氟代、氯代、溴代和碘代)。

术语“C_1-6卤代烷基”是指以上定义的烷基基团中，一个或多个氢原子被卤素(即F、Cl、Br和/或I)取代。因此，术语“C_1-6卤代烷基”(或“C₁-C₆卤代烷基”)是指含一个或多个卤素取代基的以上定义的C₁-C₆直链或支链烷基。术语“氟烷基”具有类似的含义，除了卤素取代基被限制为氟。合适的氟烷基包括(CH₂)_0-4CF₃系列(即三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-正丙基等)。

术语“C_4-7氮杂环烷基”(或“C₄-C₇氮杂环烷基”)是指由一个氮和4-7个碳原子构成的饱和环(即吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基或八氢唑辛基(octahydroazocinyl))。

术语“C_3-6二氮杂环烷基”(或“C₃-C₆二氮杂环烷基”)是指由两个氮和3-6个碳原子构成的饱和环(例如咪唑啉基、吡唑烷基、或哌嗪基)。

除非有明确的相反说明，否则本文说明的所有范围包括端点。例如，描述为含“1-4个杂原子”的杂环是指所述杂环可以含1、2、3或4个杂原子。还可以理解本文引用的范围包括该范围内的所有亚范围。因此，例如，描述为含含“1-4个杂原子”的杂环是指包括其各方面，含2-4个杂原子，3或4个杂原子，1-3个杂原子，2或3个杂原子，1或2个杂原子，1个杂原子，2个杂原子的杂环，等等。

当任何变量(例如R^a或HetC)在任何结构成分、式I或任何其它图示或描述本发明化合物的通式中出现超过一次，其在各自存在位置的定义独立于在任何其它存在位置的定义。另外，允许各个取代基和/或变量的各种组合，只要这样的组合得到稳定的化合物。

术语“取代的”(例如在“任选被1-5个取代基取代……”中)包括被指定的取代基单取代和多取代，只要这样的单取代和多取代(包括在同一位置的多取代)在化学上是被允许的。除非有明确的相反说明，由指定的取代基的取代允许在环中的任何原子上(例如芳基，杂芳环，或饱和杂环)，只要这种环取代在化学上是允许的并且得到稳定化合物。

“稳定”化合物是指可被制备并且分离的化合物，其结构和性能保持或可在足以允许化合物用于本文所述目的(例如治疗或预防给药于受试者)的时期内得以保持基本不变。

在基团结构式开放结合处(open bond)前端的符号标识了基团连接到分子其余部分的点。

当本发明化合物具有一个或多个不对称中心，并且因此可以作为光学异构体出现(例如对映异构体或非对映异构体)时，应当理解本发明包括化合物的所有异构体形式，无论是单独的或在混合物中。

如本领域熟练人员所认识到的那样，本发明的某些化合物可作为互变异构体存在，例如以下：

出于本发明目的，本文对式I的化合物(或Ia，Ia1，Ib，Ibl，IIa，IIb，IIIa，IIIb，IV，IVa，V，or VI)的引用是对化合物I(或Ia，Ia1，Ib，Ibl，IIa，IIb，IIIa，IIIb，IV，IVa，V，or VI)本身，对其互变异构体之一本身，或对其混合物对引用。

本发明化合物在抑制HIV整合酶、预防或治疗由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染和预防、治疗或延迟作为继发病理疾病如AIDS的发生是有用的。预防AIDS、治疗AIDS、延迟AIDS的发生，或预防或治疗由HIV引起的感染被定义为包括，但不限于，治疗广泛的HIV感染状态：AIDS，ARC(AIDS相关复症)，有症状的和无症状的，和实际的或潜在的暴露于HIV。例如，本发明化合物在治疗疑似通过诸如输血、体液交换、叮咬、意外针刺或手术中暴露于病人血液的途径而暴露于HIV后的HIV感染中是有用的。

本发明化合物可用于建立或实施抗病毒化合物筛选分析。例如，本发明化合物可用于分离酶突变体，它是寻找更有效抗病毒化合物的优异的筛选工具。此外，本发明化合物可通过例如竞争性抑制作用建立或确定其它抗病毒药与HIV整合酶的结合位点。由此，本发明化合物将会是用于这些目的的商业产品。

已经通过整合酶的链转移活性分析对本发明代表性化合物进行了抑制作用测试。该测试按WO 02/30930中所述方式进行。在该项测定中，本发明的代表性化合物表现出链转移活性的抑制作用。例如，在下表1列出的化合物在整合酶测定中得到检验并证明IC₅₀约为5微摩尔或更少。对使用预先装配的复合物进行该项测定的进一步的说明记载于Hazuda等，J.Virol.1997，71：7005-7011；Hazuda等，DrugDesign and Discovery 1997，15：17-24；和Hazuda等，Science 2000，287：646-650。

本发明的代表性化合物在一项测定T-淋巴细胞急性HIV感染的抑制作用中也已经得到检验，依照Vacca，J.P.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，91：4096中所述进行。例如，下表1中列出的前32个化合物被证明IC₉₅约为20微摩尔或更少。

本发明化合物可以药学上可接受的盐的形式给药。术语“药学上可接受的盐”指的是具有母体化合物的效力且并不是生物学的或其它方面不合需要(例如，既不是毒性也不是其它的对其接受者有害)的盐。适合的盐包括酸加成盐，其可由例如本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸诸如盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸或苯甲酸混合而成。本发明化合物携带酸性部分，在此情况下则其适合的药学上可接受的盐可包括碱金属盐(例如，钠或钾盐)、碱土金属盐(例如，钙或镁盐)，和与合适的有机配体形成的盐如季铵盐。还有，如果存在酸(-COOH)或醇基团，药学上可接受的酯可被用于修饰所述化合物的溶解性或水解特性。

涉及本发明化合物的术语“给予”和其不同说法(例如，“给予”化合物)是指向需要治疗的个体提供所述化合物或化合物的前药。当本发明化合物或其前药与一种或其他活性药物(如用于治疗HIV感染或AIDS的抗病毒药)联合提供时，“给予”和其不同说法分别被理解为包括同时和顺序给予本发明化合物或其前药和其它药物。

本文使用的术语“组合物”旨在包括包含特定量的特定成分的产品，以及任何由于直接或间接地混合了特定量的特定成分而制成的产品。

“药学上可接受的”指药用组合物的成分必须彼此适配并对其接受者无害。

本文所用术语“受试者”(备选地，本文称为“患者”)指被治疗、观察或试验的客体动物，优选哺乳类动物，更优选人。

本文所用术语“治疗有效量”意指活性化合物或药剂的剂量，其在组织、系统、动物或人中引起研究者、兽医、医生或其它临床医生所探寻的生物学或医学反应。在一个实施方案中，有效量指缓解待治疗疾病或病状的症状地“治疗有效量”。本文中该术语还包含足够抑制HIV整合酶以及因此引起所探寻反应的活性化合物的量(即抑制有效量)。当活性化合物(即，活性成分)作为盐被给予时，则活性成分的剂是指化合物的游离酸或游离碱的形式。

出于抑制HIV整合酶、预防或治疗HIV感染或预防、治疗或延迟AIDS的发生的目的，本发明的化合物，任选地以盐形式，可以产生活性药剂与该药剂作用位点的接触的任何方式给予。可通过任何可用于结合药物(或者作为单独的治疗剂或治疗剂的结合)的任何常规方式给予。其可单独给予，但是通常结合药物载体给予，载体的选择基于所选的给予途径和标准药物实践。例如，本发明化合物可以口服、胃肠外(包含皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术)、通过吸入喷雾、或经直肠，以含有有效量的本发明化合物和常规的无毒的药学上可接受的载体、辅料及赋形剂的药用组合物的单位剂量的形式给予。适用于口服的液体制剂(例如悬浮剂，糖浆，酏剂等)等制备可根据本领域已知等技术并且可采用任何常用介质，例如水，二醇，油，醇等。适用于口服等固体制剂(例如粉剂，丸剂，胶囊剂和片剂)等制备可根据本领域已知等技术并且可采用固体赋形剂例如淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。肠胃外组合物的制备可根据本领域已知的技术并且通常采用无菌水作为载体并且任选地采用其他成分如溶解性助剂。可注射溶液的制备可根据本领域已知的技术，其中载体包括盐水溶液，葡萄糖溶液或含盐水和葡萄糖的混合物的溶液。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，A.R.Gennaro编辑，Mack出版社，1990中进一步描述了适用于制备本发明药物组合物的方法和适用于所述组合物的成分。

本发明化合物可以按哺乳类(例如，人)体重每天0.001到1000mg/kg范围的剂量以单一剂量或分剂量口服给予。一个优选的剂量范围是按体重每天0.01到500mg/kg以单一剂量或分剂量口服。另一个优选的剂量范围是按体重每天0.1到100mg/kg单一剂量或分剂量口服。为了口服给药，组合物可以以含有1.0到500毫克的活性成分的片剂或胶囊的形式提供，具体地说，含有1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克的活性成分，以根据症状调整待治疗的患者的剂量。对任何具体患者用量的特定剂量水平和频率可能不同并且将依多种因素不同而异，这些因素包括使用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用的时间长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的方式和次数、排泄速率、联合用药情况、具体病情的严重程度和接受治疗的宿主情况。

如上所提到的，本发明还涉及本发明的HIV整合酶抑制剂化合物与一种或多种适用于治疗HIV感染或AIDS的药物的联合应用。例如，不管是在暴露前和/或暴露后的期间，本发明化合物可以有效地与有效量的一种或多种适用于治疗HIV感染或AIDS的HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染药或疫苗联合给予，例如在WO 01/38332的表1或在WO 02/30930的表中公开的那些。适用于联合本发明化合物的合适HIV/AIDS抗病毒剂包括例如HIV蛋白酶抑制剂(例如印地那韦，atazanavir，任选结合利托那韦的洛匹那韦，沙奎那韦，或那非那韦)，核苷HIV反转录酶抑制剂(例如阿巴卡韦，拉米夫定(3TC)，齐多夫定(AZT)，或替诺福韦)，和非核苷HIV反转录酶抑制剂(例如依法韦仑或奈韦拉平)。将会理解的是将本发明化合物与HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染药或疫苗联合用药的范围不限于上文提到的物质或以上所述的WO 01/38332和WO 02/30930的表中所列出的那些，但是原则上包括了与任何适用于治疗AIDS的药用组合物的任何组合。HIV/AIDS抗病毒剂和其它药物将通常以其本领域报道的常规剂量范围和给药方案用于这些组合中，包括例如，在Physicians′DeskReference，第57版，Thomson PDR，2003中描述的用量。在这些组合中本发明化合物的剂量范围与那些在上面阐明的一样。

本说明书中、特别是方案和实施例中使用的缩写词包括以下的缩写词：

AIDS＝获得性免疫缺陷综合征

ARC＝AIDS相关性综合征

Bn＝苄基

(BOC)₂O或(BOC₂O)＝碳酸二叔丁酯

Bz＝苯甲酸酯

DCM＝二氯甲烷

DEAD＝二乙基偶氮二羧酸酯

DMAP＝4-二甲基氨基吡啶

DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲基亚砜

EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

ES＝电喷射

Et＝乙基

EtOH＝乙醇

EtOAc＝乙酸乙酯

HIV＝人类免疫缺陷病毒

HOBT或TOBt＝1-羟基苯并三唑水合物

HPLC＝高效液相色谱

i-Pr＝异丙基

m-CPBA＝间氯代过苯甲酸

Me＝甲基

MeOH＝甲醇

NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺

NIS＝N-碘代琥珀酰亚胺

NMR＝核磁共振

Ph＝苯基

PMB＝对甲氧基苄基

PyBOP＝六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷磷

PR-HPLC＝反相HPLC

TBS＝叔丁基-二甲基甲硅烷基

Tf₂O＝三氟甲磺酸酐

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

TMSCN＝三甲基甲硅烷基氰

本发明化合物可按照随后的反应方案和实施例、或其修正的方法，使用易得的起始原料、试剂和常规的合成工序容易地制备。在这些反应中，也可使用本身为本领域的普通专业人员所知的变量，但是没有提及过多细节。此外，鉴于随后的反应方案和实施例，其它制备本发明化合物的方法将容易地为本领域的普通专业人员所明白。除非另外定义，所有变量定义如上。

这些化合物的一般合成策略概述于方案1中。基本上为官能化的杂环羧酸1-1(或者吡啶或者嘧啶)偶联带有取代苄基和取代的保护2-羟基乙基基团的仲胺1-0。一旦偶联，则保护基团被除去以显露环化前体1-2。该中间体可则多种条件下环化，例如通过羟基转化为合适的离去基团(例如氯化物)且随后碱介导环化，或经由Mitsunobu方法。这些环化得到关键的双环1-3，其进一步被精心合成为类似物1-4。最后的脱保护得到所需抑制剂1-4或1-5。

方案1

方案1中所用的重要羧酸或其衍生物1-1很容易经过公知的化学方法获得(参见例如WO02/06246；Sunderland等InorganicChem.2001，40：6746；Piyamongkol等，Tetrahedron 2001，57：3479；Boger，J.Am.Chem.Soc.1999，121：2471；和Shimano，Tetrahedron Lett.1998，39：4363)。仲胺1-0容易通过烷基化方法(参见例如，Michael B.Smith和JerryMarch，Advanced OrganicChemistry.第五版，John Wiley & Sons，2001，p.499和Richard Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers Inc.，1989 p.397)或还原性胺化(参见例如R.O.Hutchins in Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost编辑，卷8，Pergamon Press，1993，p.25和E.W.Baxter和A.B.Reitz，OrganicReaction，L.E.Overman编辑，卷59，John Wiley，2002，p.1)制得。代表性的环化方法描述在Seibel，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13：387；Mickelson等Org.Chem.1995，60：4177；和Machon等，Famaco Ed.Sci.1985，40：695-700。在例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley-Interscience，1999；和P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme，1994中描述了合适的保护基团和其去除方法。

下列方案2-15阐述并扩展了方案1中描绘的化学方法。这些方案阐述了化学方法。在方案2中，3，4-二羟基吡啶得以不同的保护以得到2-1(例如通过苄基和对-甲氧基苄基，尽管可以采用其他保护基团)且随后进行N-氧化并且以与Tetrahedron 2001，57：3479中所述的相似方法重排。在碱水解成2-羟基甲基化合物2-2之后，顺序氧化(例如通过Swern氧化并随后在氨基磺酸的存在下采用亚氯酸钠)将提供醛2-3和随后的酸2-4(其他合适的方法描述于M.Hudlicky，Oxidations inOrganic Chemistry，Am.Chem.Soc.，Washington，1990)。酰胺偶联(例如通过PyBOP)将得到酰胺2-5并且叔丁基二甲基甲硅烷基和对-甲氧基苄基基团可从该醇除去(例如采用酸，尽管其他脱保护方法也是可行的)以得到2-6。化合物2-6可用亚硫酰氯在吡啶的存在下处理而被环化得到双环2-7(如Machon，Z.等FanmaeoEd.Sci.，1985，40(9)，695-700所述)。该苄基随后可被除去(例如通过氢解)得到2-8。

方案2

方案3中描述了制备这些化合物等备选方法，其中合适的杂环羧酸酯3-0(例如按Sunderland等的Inorganic Chem.2001，40：6746中所述合成)可被水解(例如在EtOH中的KOH，加热)成为酸3-1，其随后可被酰胺偶联(例如采用PyBOP和Et₃N)并脱保护(例如THF中的HCl)以提供3-2。该物质可在Mitsunobu条件下环化(例如按Seibel，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13：387；和Mickelson等.，J.Org.Chem.1995，60：4177所述)得到所需双环3-3。随后氢化(例如H₂，Pd/C，MeOH)得到2-(苄基)-9-羟基-6-烷基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮3-5和/或2-(苄基)-9-羟基-6-烷基-3，4，6，7-四氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮3-4类型的结构，取决于所用条件。

方案3

该核心支架可如方案4中所述进一步操作。可进行卤化(例如通过mCPBA采用NIS或采用Br₂)得到中间体4-1。该中间体随后可被交叉偶联(例如采用合适的有机锡烷在Pd(0)催化下进行的Stille反应，如J.J.Tsuji，Palladium Reagents and Catalysts，Wiley，1997，p.228中所述)以在C-7位引入取代基。随后的脱保护除去苄基将提供4-2。

方案4

在方案5中描述了该工序的改变，由此该卤素中间体4-1可用锡烷基化的烷基烯醇醚交叉偶联(参见Chemistry Lett.1989，1959-62)。所得中间体烯醇醚随后可用酸水解得到相应的酮5-1，其随后可脱保护(例如THF中的HCl，加热)得到化合物5-2。

方案5

采用合适的还原剂(例如硼氢化钠或M.Hudlicky，Reductions inOrganic Chemistry，A.C.S.，Washington，1996中所述的试剂)，酮5-1容易转化为如方案6所示相应的醇6-1随后6-1脱保护(例如采用Pd/C的H₂)将提供6-2。

方案6

利用还原性胺化(例如在氰基硼氢化钠的存在下，用MeOH中的过量胺处理7-1)，酮5-1也可转化为方案7中所述的胺7-1。合适的还原性胺化方法描述于例如R.O.Hutchins，Comprehensive OrganicSynthesis，B.M.Trost编辑，Pergamon Press，卷8，1993，p.25和E.W.Baxter与A.B.Reitz，Organic Reactions，L.E.Overman编辑，卷59，John Wiley，2002，p.1。胺7-1也可脱保护(例如氢化)提供化合物7-2。胺可与封端基团(Cap-Cl)进一步反应。合适端封端基团包括酰氯、磺酰氯、和氨甲酰氯等。结合合适的激活反应剂的其他酸衍生物(例如羧酸和偶联反应剂如EDC/HOBt或PyBOP)适用于该反应。这些反应在碱(例如三乙胺)的存在下进行以清除HCl副产物。随后脱保护(例如采用Pd/C的H₂)则将提供化合物7-3。

方案7

方案8描绘了用于官能化核心支架的备选方法，利用了双环C-6位的碳原子易于进行基团溴化的倾向。用溴化试剂(例如在催化性过氧化苯甲酰的存在下的N-溴代琥珀酰亚胺)处理8-1将提供溴衍生物8-2。溴可被胺置换(例如采用例如，Michael B.Smith和Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第五版，John Wiley & Sons，2001，p.499，和Richard Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers Inc，1989，p.397中所述的化学方法)提供8-3。随后胺或者被脱保护(例如氢化)得到8-4，或者该胺可与封端基团(Cap-Cl)以方案7中的上述方式进一步反应。随后脱保护(例如采用Pd/C的H₂)则将提供化合物8-5。

方案8

下列方案9阐述并扩展了方案2中描绘的化学方法。在此被取代的吡啶9-1可被N-氧化并重排(以2001，57：3479中所述的相似方式)得到2-乙酰氧基甲基吡啶9-2。用m-CPBA的第二次N-氧化和用TMSCN与二乙基氨甲酰氯处理，如Wilmer K.Fife，J.Org.Chem.1983，48，1375-1377，和Sheng-Tung Huang与Dana M.Gordon，Tetrahedron Lett.1998，39，9335中所述，在吡啶的6-位引入腈。通过首先用K₂CO₃/MeOH与随后用H⁺/MeOH处理，该中间体可转化为羟甲基酯9-4。如方案2中设置的顺序氧化，例如Swern氧化随后用氯酸钠处理，随后偶联到官能化仲胺并且在Mitsunobu条件下环化可提供所需双环9-7。酯随后可通过用合适到胺加热转化为酰胺。可除去苄基(例如通过氢解)除去苄基得到所需抑制剂9-8和作为副产物到酸9-9。

方案9

[R^c和R^b各自独立的是H或C_1-6烷基，或者与其连接到N原子一起形成4-至6-元饱和杂环，任选地包含除连接于R^c和R^b的N原子的杂原子，该杂原子旋子N，O和S，其中S任选氧化为S(O)或S(O)₂，且其中该饱和杂环任选由1或2个各自独立地是C_1-6烷基基团的取代基取代。]

在方案10中描绘了引入取代基到吡嗪环的方法，由此官能化的羧酸2-4与带有α，β-不饱和酯的胺10-2偶联。该胺10-2的制备可如Tetrahedron 1997，53(32)，11126中所述，通过将胺10-1与4-溴代巴豆酸乙酯在KF/硅藻土的存在下反应。采用例如PyBOP，该胺可偶联到酸2-4，得到所需酰胺10-3。用无机酸(例如HCl的THF水溶液)处理该材料产生环化为10-4，同时损失对-甲氧基苄基保护基团。其他保护基团的去除(例如通过氢化)产生了所需酯10-5，以及一些羧酸10-6作为水解结果。

方案10

备选地，酯10-4可转化为方案11中所示酰胺如11-2，通过将10-4与无机碱(例如高温下在甲醇-水中的KOH)接触，酯10-4水解为酸11-1，随后采用偶联反应剂(例如三乙胺存在下的PyBOP)将酸偶联为胺。脱保护得到所需的本发明化合物11-2。

方案11

[R’和R”如方案10中的定义。

R^c和R^d如方案9中的定义。]

酯10-4可转化为方案12中描绘的胺12-3，通过将酯还原为醇12-1并且随后将醇氧化为醛12-2，且随后进行还原性胺化。将酯还原为胺的合适方法包括用LiAlH₄和其他还原剂处理，例如在M.Hudlicky，Reductions in Organic Chemistry.American Chemical Society，Washington，1996中描述的那些。醇12-1可氧化为相应的醛，通过Swern方法或通过其他方法，例如Hudlicky，Oxidations in OrganicChemistry，American Chemical Society，Washington，1990中所述的那些。还原性胺化可采用硼氢化钠和其他试剂和方法进行，例如R.O.Hutchins in Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost编辑，Pergamon Press，卷8，1993，p.25和E.W.Baxter and A.B.Reitz，Organic Reactions，L.E.Overman编辑，卷59，John Wiley，2002，p.1中描述的那些。所需的本发明化合物12-3随后通过羟基脱保护(例如通过例如采用Pd/C的H₂氢化)由胺化中间体获得。

方案12

[R^c和R^d如方案9中的定义。]

三环环系的合成可按方案13-15所示的方式进行。三环框架结构可由不饱和氨基酸13-1制备，其中胺基团可容易地由胺保护基团如方案13中所示的Boc(其他合适的胺保护基团描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley-Interscience，1999；和P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme，1994)保护并且被保护的13-1转化为伯酰胺13-2。伯酰胺随后可被合适的脱水剂(例如三氟甲磺酸酐和碱例如三乙胺)处理脱水以提供腈13-3，该腈可由合适的烷基化试剂(例如在NaH存在下的Me₂SO₄)烷基化得到13-4。烷基化的腈13-4随后可与羟基胺反应(例如在例如55-65℃的高温下在例如异丙醇的醇中)并且所得氨肟中间体随后与乙炔二羧酸二甲酯反应形成加合物13-5。该加合物可热环化，如J.Heterocyclic Chem 1979，16：p.1423(例如在120-160℃的二甲苯中)中所述，得到所需嘧啶核，其随后可与苯甲酸酐(例如通过DMAP和吡啶)反应以保护5-羟基，得到13-6。采用合适的溴化剂(例如NBS)溴化末端烯烃产生环化为双环13-7。用叠氮化钠处理溴化物，随后氢化产生环闭合形成三环框架结构13-8。仲酰胺可被烷基化以得到13-9，其随后可由合适的胺脱保护剂(例如含水TFA或HCl)处理得到所需化合物13-10。可在最终化合物阶段或在合成途径期间分离非对映体(例如通过手性色谱法)。

方案13

有时候，可发动2次烷基化(例如采用烷基化试剂和NaH，在18-冠-6的存在下)，其在胺基团脱保护之后，将提供例如方案14所描绘的14-1的化合物。

方案14

在13-10中的侧氨基可以方案15所描绘的方式官能化，得到二烷基胺和酰胺。例如通过合适的醛采用合适的还原剂例如氰基硼氢化钠对13-10的还原性胺化将提供胺15-1。备选地，游离胺可与酰氯例如氯氧乙酸甲酯反应形成酰胺15-2，其可随后进一步官能化，通过与胺反应形成草酰胺15-3。

方案15

[R^c和R^d如方案9中的定义。]

以下实施例仅用于阐述本发明和其实践。实施例并不认为是对本发明范围或精神的限制。

实施例1

2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮

步骤1：3-(苄氧基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-甲基吡啶(A1)

DEAD(1.5当量)于室温在10分钟内滴加到3-(苄氧基)-2-甲基吡啶-4-醇(1.0当量)，4-甲氧基苄基醇(1.3当量)和三苯基膦(1.5当量)在THF中的搅拌溶液。混合物搅拌过夜，随后减压除去溶剂。所得混合物用EtOAc和己烷研制，并过滤。减压浓缩溶液，随后通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用100％EtOAc洗脱得到所需吡啶A1。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，7.72-7.30(7H，m)，6.96(2H，d，J＝7.8Hz)，6.83(1H，d，J＝5.6Hz)，5.15(2H，s)，4.98(2H s)，3.74(3H，s)，2.45(3H，s).MS(ES)C₂₁H₂₁NO₃理论值：：335，实验值：336(M+H⁺)。

步骤2：{3-(苄氧基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶-2-基}甲醇(A2)

mCPBA(2.0当量)于0℃在15分钟内分批加入吡啶A1(1.0当量)的DCM搅拌溶液中。反应搅拌过夜，逐渐温热到室温。反应混合物随后用DCM稀释并且用1M NaOH溶液(3次)洗涤，随后是盐水洗涤并且干燥(Na₂SO₄)。所需吡啶-N-氧化物无需进一步纯化即可使用。MS(ES)C₂₁H₂₁NO₄理论值为(require)：351，实验值：352(M+H⁺)。残余物(1当量)溶解于过量Ac₂O，所得混合物在130℃加热90分钟。冷却到室温以后，混合物减压浓缩并且溶解于DCM中。用经研制的NaHCO₃溶液和盐水洗涤溶液，随后干燥(Na₂SO₄)，之后减压浓缩。MS(ES)C₂₃H₂₃NO₅理论值：393，实验值：394(M+H⁺)。该乙酰氧基衍生物溶解于MeOH并且用K₂CO₃(1.5当量)处理。混合物搅拌90分钟并且随后通过加入6M HCl溶液猝灭。减压除去MeOH，随后加入更多H₂O。用DCM萃取有机物，这些DCM萃取物由盐水洗涤并且干燥(Na₂SO₄)。减压浓缩之后，获得所需醇A2。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.19(1H，d，J＝5.6Hz)，7.73-7.30(10H，m)，6.89(1H，d，J＝5.6Hz)，5.23(2H，s)，5.07(2H，s)，4.67(2H，s).MS(ES)C₂₁H₂₁NO₄理论值：351，实验值：352(M+H⁺)。

步骤3：3-(苄氧基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶-2-甲醛(A3)

于-78℃在N₂下，无水DMSO(2.4当量)在10分钟内滴加到草酰氯(1.2当量)到无水DCM搅拌溶液中。随后所得混合物在该温度搅拌5分钟并且在10分钟内滴加以上醇A2(1当量)的DCM溶液。在-78℃再搅拌30分钟之后，在5分钟内滴加Et₃N(4.0当量)，随后混合物搅拌10分钟，并且在除去冷却浴之后将反应温热到室温并搅拌1小时。用DCM稀释之后，混合物由H₂O和随后到盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩。残余物由硅胶上的柱色谱法纯化，采用80％EtOAc/石油醚洗脱，得到所需醛A3。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.28(1H，s)，8.44(1H，d，J＝5.6Hz)，7.45-7.30(7H，m)，7.11(1H，d，J＝5.6Hz)，6.96(2H，d，J＝7.8Hz)，5.18(2H，s)，5.15(2H，s)，3.88(3H，s).MS(ES)C₂₁H₁₉NO₄理论值：349，实验值：368(M+H₂O+H⁺)。

步骤4：3-(苄氧基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶-2-羧酸(A4)

将氨基磺酸(1.4当量)和随后的亚氯酸钠(1.1当量)顺序加入醛A3(1.0当量)在丙酮和水中的搅拌溶液。所得混合物在室温搅拌30分钟，随后减压除去丙酮。用DCM萃取有机物，随后将DCM萃取物用盐水洗涤。萃取物被干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩得到所需酸A4。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.25(1H，d，J＝5.6Hz)，7.48-7.27(8H，m)，6.97(2H，d，J＝7.8Hz)，5.24(2H，s)，5.05(2H，s)，3.78(3H，s).MS(ES)C₂₁H₁₉NO₅理论值：365，实验值：366(M+H⁺)。

步骤5：3-(苄氧基)-N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-N-(4-氟苄基)-4-[(4-乙氧基苄基)氧基]吡啶-2-羧酰胺(A5)

PyBOP(1.2当量)加入酸A4(1.0当量)，(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)(4-氟苄基)胺(1.2当量)[由4-氟苄基胺和2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醛用MeOH中的NaBH₄制备]和Et₃N(1.5当量)在DCM中的搅拌溶液，混合物在室温搅拌过夜。反应由DCM稀释并且顺序地用0.5N HCl溶液，饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，随后干燥(Na₂SO₄)。所得溶液减压浓缩并且随后通过硅胶上的柱色谱法纯化，采用50-60％EtOAc/石油醚洗脱，得到所需酰胺A5。MS(ES)C₃₆H₄₃FN₂O₅Si理论值：630，实验值：631(M+H⁺)。

步骤6：3-(苄氧基)-N-(4-氟苄基)-N-(2-羟基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺(A6)

酰胺A5(1当量)溶解于THF中并且用3.5N HCl溶液(7当量)处理。所得溶液搅拌过夜，随后用固体NaOH中和。减压除去THF，随后有机物由DCM萃取。合并的有机萃取物被干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，采用10-20％MeOH/DCM洗脱，得到所需醇A6。MS(ES)C₂₂H₂₁FN₂O₄理论值：396，实验值：397(M+H⁺)。

步骤7：9-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮(A7)

将以上醇A6(1当量)，亚硫酰氯(5当量)和吡啶(10当量)在CHCl₃中的混合物于回流加热8小时。另外加入亚硫酰氯(3.5当量)和吡啶(10当量)并且继续加热2小时。反应被冷却到室温并且用DCM稀释。混合物由1N NaOH溶液，H₂O和盐水洗涤。干燥(Na₂SO₄)之后，减压浓缩混合物并且通过硅胶上的柱色谱法纯化，采用10％MeOH/DCM洗脱，得到所需双环A7。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.66(2H，d，J＝7.4Hz)，7.45-7.27(5H，m)，7.11(1H，d，J＝7.4Hz)，7.07(2H，t，J＝8.4Hz)，6.44(1H，d，J＝7.4Hz)，5.37(2H，s)，4.66(2H，s)，3.88(2H，t，J＝5.3Hz)，3.45(2H，t，J＝5.3Hz).MS(ES)C₂₂H₁₉FN₂O₃理论值：378，实验值：379(M+H⁺)。

步骤8：2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮(A8)

负载于碳上的10％Pd被加入双环A7(1当量)在含有1M HCl的MeOH溶液(1.5当量)中的搅拌溶液，随后在给反应容器脱气之后，引入H₂气氛，反应搅拌90分钟。通过硅藻土过滤掉催化剂，用MeOH充分洗涤过滤垫。减压浓缩有机物并且通过反相HPLC纯化残余物得到所需双环A8。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ7.88(1H，d，J＝7.0Hz)，7.45(2H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，7.19(2H，t，J＝8.5Hz)，6.57(1H，d，J＝7.0Hz)，4.73(2H，s)，4.33(2H，t，J＝5.5Hz)，3.75(2H，t，J＝5.5Hz).MS(ES)C₁₅H₁₃FN₂O₃理论值：288，实验值：289(M+H⁺)。

实施例2

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-吡啶-3-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮；

步骤1：9-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-7-碘-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮(B1)

在70℃向双环A7(1当量)的MeOH溶液加入N-碘-琥珀酰亚胺(4当量)，随后加入mCPBA(4当量)。随后混合物在75℃加热3小时，且随后减压浓缩。残余物溶解于DCM中，并且由亚硫酸钠溶液和0.5N NaOH溶液洗涤。混合物被干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩得到粗碘化物B1。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.46(1H，s)，7.53(2H，d，J＝6.6Hz)，7.44-7.27(5H，m)，7.19(2H，t，J＝8.9Hz)，5.09(2H，s)，4.67(2H，s)，4.18(2H，t，J＝5.5Hz)，3.13(2H，t，J＝5.5Hz).MS(ES)C₂₂H₁₈FIN₂O₃理论值：504，实验值：505(M+H⁺)。

步骤2：2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-吡啶-3-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮(B2)

碘化物B1(1当量)和3-吡啶基三丁基锡烷(3当量)和Pd(PPh₃)₄(10mol％)在DMF中的混合物在100℃在N₂下加热2小时。溶剂被减压除去，同时用二甲苯共沸。MS(ES)C₂₇H₂₂FN₃O₃理论值：455，实验值：456(M+H⁺)。残余物在THF中溶解，并且用6N HCl处理；该混合物在60℃加热4小时，随后冻干并通过反相HPLC纯化得到所需吡啶B2。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ9.39(1H，s)，8.78(1H，d，J＝6.0Hz)，8.38(1H，s)，7.98(1H，t，J＝6.2Hz)，7.47(2H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，7.22(2H，t，J＝8.5Hz)，6.57(1H，d，J＝7.0Hz)，4.76(2H，s)，4.33(2H，t，J＝5.5Hz)，3.75(2H，t，J＝5.5Hz).MS(ES)C₂₀H₁₆FN₃O₃理论值：365，实验值：366(M+H)⁺。

实施例3

7-乙酰基-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮

步骤1：7-乙酰基-9-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮(C1)

碘化物B1(1当量)由2-乙氧基乙烯基三丁基锡烷交叉偶联，如实施例2步骤1所述。由二甲苯共沸之后所得的粗残余物被溶解于THF中并且用0.5M HCl在室温处理30分钟。溶液由1N NaOH溶液中和并且由DCM萃取。合并的有机萃取物被干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩。残余物随后由在硅胶上的柱色谱法纯化，用100％EtOAc洗脱得到所需酮C1.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.02(1H，s)，7.77-7.01(9H，m)，5.43(2H，s)，4.73(2H，s)，4.04(2H，t，J＝5.5Hz)，3.52(2H，t，J＝5.5Hz)，2.77(3H，s).MS(ES)C₂₄H₂₁FN₂O₄理论值：420，实验值：421(M+H⁺)。

步骤2：7-乙酰基-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮(C2)

酮C2(1当量)在THF中溶解并且用6N HCl处理；该混合物在60℃加热4小时，随后减压浓缩并通过反相HPLC纯化得到所需双环C2。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ12.40(1H，br.s)，8.17(1H，s)，7.44(2H，dd，J＝8.7，5.8Hz)，7.18(2H，t，J＝8.7Hz)，4.72(2H，s)，4.33(2H，t，J＝5.5Hz)，3.72(2H，t，J＝5.5Hz)，2.57(3H，s).MS(ES)C₁₇H₁₅FN₂O₄理论值：330，实验值：331(M+H⁺)。

实施例4

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(1-羟基乙基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮

步骤1：9-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-7-(1-羟基乙基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮(D1)

将硼氢化钠(1当量)加入C1(1当量)在EtOH的搅拌溶液，所得混合物在室温搅拌45分钟。反应通过加入NH₄Cl溶液猝灭，减压除去溶剂。加入H₂O，随后有机物由DCM萃取。有机萃取物被干燥(Na₂SO₄)，减压浓缩得到醇D1。MS(ES)C₂₄H₂₃N₂O₄F理论值：422，实验值：423(M+H⁺)。

步骤2：2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(1-羟基乙基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮(D2)

根据实施例1步骤8所述工序对双环D1进行脱保护，在反相HPLC之后得到D2。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ7.87(1H，s)，7.47(2H，dd，J＝8.6，5.5Hz)，7.26(2H，t，J＝8.6Hz)，4.92(1H，q，J＝6.4Hz)，4.87(2H，s)，4.42(2H，t，J＝5.5Hz)，3.77(2H，t，J＝5.5Hz)，1.35(3H，d，J＝6.4Hz).MS(ES)C₁₇H₁₇N₂O₄F理论值：332，实验值：333(M+H⁺)。

实施例5

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[1-(甲基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮

步骤1：9-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-7-[1-(甲基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮(E1)

将氰基硼氢化钠(6当量)加入甲胺的搅拌溶液。HCl(10当量)和在MeOH中的酮C1(1当量)以及该混合物在室温搅拌过夜。通过加入NH₄Cl溶液和1M NaOH猝灭混合物。减压除去MeOH，随后用DCM萃取有机物，干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩。MS(ES)C₂₅H₂₆FN₃O₃理论值：435，实验值：436(M+H⁺)。

步骤2：2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[1-(甲基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮(E2)

根据实施例1步骤8所述工序对双环E1进行脱保护，在反相HPLC之后得到作为TFA盐的E2。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ12.25(1H，br.s)，8.85(1H，br.s)，8.70(1H，br.s)，7.87(1H，s)，7.47(2H，dd，J＝8.8，5.7Hz)，7.26(2H，t，J＝8.8Hz)，4.73(2H，s)，4.38-4.24(3H，m)，3.77(2H，t，J＝5.5Hz)，2.44(3H，t，J＝4.9Hz)，1.55(3H，d，J＝6.8Hz).MS(ES)C₁₈H₂₀N₃O₃F理论值：345，实验值：346(M+H⁺)。

实施例6

N-{1-[2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-7-基]乙基}N-甲基乙酰胺

步骤1：N-{1-[2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-7-基]乙基}N-甲基乙酰胺(F1)

将Ac₂O(3当量)加入粗胺E1(1当量)和Et₃N(3当量)在DCM中的搅拌溶液，所得混合物在室温搅拌1小时。加入更多DCM，混合物由饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。减压除去溶剂，所得粗残余物由硅胶上的柱色谱法纯化，由3-6％MeOH/DCM洗脱，得到所需乙酰胺F1。MS(ES)C₂₇H₂₈FN₃O₄理论值：477，实验值：478(M+H⁺)。中间体如实施例1步骤8中所述进行脱保护，反相HPLC之后得到F2。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)主要旋转异构体：δ7.83(1H，s)，7.47-7.35(2H，m)，7.19(2H，t，J＝8.6Hz)，5.18(1H，q，J＝7.0Hz)，4.80-4.65(2H，m)，4.30-4.18(2H，m)，3.78-3.65(2H，m)，2.78(3H，s)，2.29(3H，s)，1.38(3H ，d，J＝7.0Hz).MS(ES)C₂₀H₂₂N₃O₄F 理论值：387，实验值：388(M+H⁺)。

实施例7

2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-甲基-3，4，6，7-四氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮和2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮

步骤1：5-(苄氧基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4-羧酸(G1)

用KOH(3.4当量)处理MeOH中的5-(苄氧基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯(1当量)溶液[Inorganic Chem.2001，40，6746]，该混合物回流加热90分钟。通过加入6M HCl溶液猝灭反应，减压除去溶剂。有机物溶解于5％MeOH/DCM，并干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩得到该酸G1。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ7.45-7.30(5H，m)，5.13(2H，s)，2.29(3H，s).MS(ES)C₁₃H₁₂N₂O₄理论值：260，实验值：261(M+H⁺)。

步骤2：5-(苄氧基)-N-(4-氟苄基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-甲基嘧啶-4-羧酰胺(G2)

经由实施例1步骤5中所述工序，酸G1与(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-氧基}乙基)(4-氟苄基)胺偶联，在通过用100％EtOAc洗脱的硅胶上的柱色谱法纯化之后，得到所需酰胺。MS(ES)C₂₈H₃₆FN₃O₄Si理论值：525，实验值：526(M+H⁺)。中间体在THF中溶解，用1M HCl(1.5当量)处理。在室温搅拌1小时之后，通过加入1M NaOH溶液猝灭反应。有机物用DCM萃取，干燥(Na₂SO₄)，减压浓缩。通过用5％MeOH/DCM洗脱的硅胶上的柱色谱法纯化产生所需醇G2。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)主要旋转异构体：δ7.48-7.30(7H，m)，6.95(2H，t，J＝8.5Hz)，5.15(2H，s)，4.73(2H，s)，3.48-3.37(2H，m)，3.15-3.00(2H，m)2.29(3H，s).MS(ES)C₂₂H₂₂FN₃O₄理论值：411，实验值：412(M+H⁺)。

步骤3：9-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮(G3)

室温下将DEAD(1.5当量)30分钟内滴加到醇G2(1.0当量)和三苯基膦(1.5当量)在DCM的搅拌溶液中。混合物搅拌90分钟，随后减压除去溶剂，同时将无水样品装(dry loading)到硅胶上。通过用5％MeOH/DCM洗脱的硅胶上的柱色谱法纯化所需双环产生G3。

¹H NMR(400MHz，400-DMSO)δ7.51(2H，d，J＝6.6Hz)，7.43-7.31(5H，m)，7.18(2H，t，J＝8.8Hz)，5.09(2H，s)，4.67(2H，s)，4.07-3.97(2H，m)，3.60-3.52(2H，m)2.37(3H，s).MS(ES)C₂₂H₂₀FN₃O₃理论值：393，实验值：394(M+H⁺)。

步骤4：2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮(G5)和2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-甲基-3，4，6，7-四氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮(G4)

以实施例1步骤8所述的方式对双环G3脱保护，区别在于没有酸，在反相HPLC之后产出，先洗脱G5然后是G4。

G5光谱：¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ7.44(2H，dd，J＝5.7，8.6Hz)，7.18(2H，t，J＝8.6Hz)，4.73(2H，s)，4.32(2H，t，J＝5.5Hz)，3.68(2H，t，J＝5.5Hz)，2.45(3H，s).MS(ES)C₁₅H₁₄FN₃O₃理化值：303，实验值：304(M+H⁺)。

G4光谱：¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ11.08(1H，br.s)，8.09(1H，s)，7.34(2H，dd，J＝5.7，8.6Hz)，7.16(2H，t，J＝8.6Hz)，4.63(1H，d，J＝8.8Hz)，4.58(1H，d，J＝8.8Hz)，4.23(1H，q，J＝8.8Hz)，3.56-3.32(2H，m)，3.16-3.07(1H，m)，2.78-2.66(1H，m)，1.26(3H，d，J＝6.0Hz).MS(ES)C₁₅H₁₆FN₃O₃理论值：305，实验值：306(M+H⁺)。

实施例8

2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮

步骤1：2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮(H1)

双环G3(1当量)和新鲜重结晶的N-溴代-琥珀酰亚胺(1.4当量)在DMF中的溶液由催化过氧化苯甲酰处理，混合物在70℃加热40分钟产生溴代-衍生物。MS(ES)C₂₂H₁₉BrFN₃O₃理论值：471，实验值：472(M+H⁺)。将吗啉(10当量)加入反应混合物，温度上升到90℃持续40分钟。减压除去溶剂，同时用二甲苯共沸。MS(ES)C₂₆H₂₇FN₄O₄理论值：478，实验值：479(M+H⁺)。如实施例1步骤8所述将粗残余物脱保护，在反相HPLC纯化之后得到所需胺H1。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ12.22(1H，br.s)，7.47(2H，dd，J＝8.5，5.7Hz)，7.25(2H，t，J＝8.5Hz)，4.78(2H，s)，4.25-4.18(4H，m)，3.84-3.60(8H，m)，3.15-2.90(2H，m).MS(ES)C₁₉H₂₁FN₄O₄理论值：388，实验值：389(M+H⁺)。

实施例9

7-溴-2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮

步骤1：7-溴-2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮(I1)

用溴(2当量)处理9-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮双环I0(1当量)[以相似于实施例1的方式制备]在DCM中的溶液，在室温搅拌24小时。反应减压浓缩并且残余物由反相HPLC纯化得到所需双环I1。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ7.48(1H，dd，J＝8.6，5.5Hz)，7.26(2H，t，J＝8.6Hz)，4.79(2H，s)，4.30(2H，t，J＝5.4Hz)，3.75(2H，t，J＝5.4Hz)，2.61(3H，s).MS(ES)C₁₆H₁₄BrFN₂O₃理论值：380，实验值：381(M+H⁺)。

实施例10

(+/-)顺式[(2RS，8aRS)-7-(4-氟苄基-5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8a-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯和(+/-)反式[(2RS，8aRS)-7-(4-氟苄基-5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8a-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯

步骤1：[1-(氨基羰基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(J1)

向2-氨基-戊-4-烯酸的1，4-二烷/水(1∶2)溶液加入KHCO₃(1.1当量)和Boc₂O(1当量)，悬浮液在室温搅拌。18小时后，减压浓缩溶剂，残余物溶解于CHCl₃。用1N HCl洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩。残余物溶解于1，4-二烷/吡啶(10∶1)，加入(NH₄)₂CO₃(1.1当量)和Boc₂O(1.1当量)。悬浮液在室温搅拌16小时，加入EtOAc，有机相由1N HCl洗涤，干燥(Na₂SO₄)，减压浓缩滤液得到白色固体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.74(1H，br.s)，6.62(1H，br.s)，6.51(1H，br.s)，5.81-5.71(1H，m)，5.21-5.13(2H，m)，4.23(1H，br.s)，2.58-2.45(2H，m)，1.45(9H，s).MS(ES)C₁₀H₁₈N₂O₃理论值：214，实验值：214(M)⁺。

步骤2：(1-氰基-丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(J2)

在0℃向[1-(氨基羰基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(J1)的DCM溶液中加入Et₃N(2.2当量)和Tf₂O(1.1当量)，反应混合物在室温搅拌。2小时之后，加入1N HCl，分离有机相，用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。合并的有机相被干燥(Na₂SO₄)并且减压浓缩。残余物通过用20％EtOAc/石油醚洗脱的硅胶上的柱色谱法纯化得到所需腈。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.83-5.72(1H，m)，5.27-5.23(3H，m)，4.59(1H，br.s)，2.56-2.47(2H，m)，1.45(9H，s).MS(ES)C₁₀H₁₆N₂O₂理论值：196，实验值：197(M+H)⁺。

步骤3：(1-氰基-丁-3-烯-1-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(J3)

将(1-氰基-丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(J2)在THF和H₂O(0.2当量)中的溶液加入THF中的NaH(2当量)。10分钟之后，加入Me₂SO₄(1.8当量)，反应混合物在室温搅拌1小时，此后，加入氨水，甲苯和水，分离有机相。用甲苯萃取水相，干燥(Na₂SO₄)合并的有机相并减压浓缩得到所需物质。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.76-5.65(1H，m)，5.25-5.15(3H，m)，2.82(3H，s)，2.67-2.57(2H，m)，1.42(9H，s).MS(ES)C₁₁H₁₈N₂O₂理论值：210，实验值：211(M+H)⁺。

步骤4：2-[1-氨基-2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]戊-4-烯-1-亚基]氧基]丁-2-烯二酸二甲酯(J4)

向(1-氰基-丁-3-烯-1-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(J3)的i-PrOH溶液加入NH₂OH(10当量)，溶液在60℃搅拌16小时。溶液减压浓缩，残余物溶解于MeOH，加入乙炔二羧酸二甲酯(2.7当量)，溶液在室温搅拌。3小时之后，减压浓缩溶剂，残余物通过用80％EtOAc/石油醚洗脱的硅胶上的色谱法纯化得到作为异构体混合物的所需物质。

¹H-NMR(400MRz，CDCl₃)δ：6.5(0.5H，br.s)；6.18(1.5H，s)，5.7-5.6(2H，m)，5.15-5.0(2H，m)，4.76-4.62(1H，m)，3.81(0.5H，s)，3.77(0.5H，s)，3.75(2H，s)，3.64(2H，s)，3.59(1H，s)，2.68(1H，s)，2.63(2H，s)，2.46-2.26(2H，m)，1.39(9H，s)。

步骤5：2-[[1-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丁-3-烯-1-基]]-5，6-二羟基嘧啶-4-羧酸甲酯(J5)

2-[1-氨基-2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]戊-4-烯-1-亚基]氧基]丁-2-烯二酸二甲酯(J4)的二甲苯溶液在140℃搅拌。5小时之后，减压浓缩溶剂，残余物溶解于EtOAc，并且用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。合并的含水层用6N HCl酸化，用DCM萃取。合并的DCM层被干燥(Na₂SO₄)并且减压浓缩得到所需嘧啶。

¹H-NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ：12.89(1H，br.s)，10.35(1H，s)，5.75(1H，br.s)，5.15-5.03(2.5H，m)，4.76(0.5H，br.s)，3.85(3H，s)，2.73(3H，s)，2.73-2.68(1H，m)，2.41-2.20(1H，m)，1.39-1.24(9H，m).MS(ES)C₁₆H₂₃N₃O₆理论值：353，实验值：354(M+H)⁺。

步骤6：5-(苯甲酰氧基)-2-[[1-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丁-3-烯-1-基]]-6-羟基嘧啶-4-羧酸甲酯(J6)

向2-[[1-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丁-3-烯-1-基]]-5，6-二羟基嘧啶-4-羧酸甲酯(J5)的DCM/吡啶(5∶1)溶液加入Bz₂O(1当量)和DMAP(0.1当量)，溶液在室温搅拌。18小时之后，减压浓缩溶液。残余物溶解于EtOAc，并且用饱和NaHCO₃水溶液和1N HCl洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且减压浓缩得到所需苯甲酸酯。

¹H-NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ：8.01(2H，d，J＝7.3Hz)，7.92(1H，t，J＝7.5Hz)，7.63(1H，t，J＝7.5Hz)，5.81(1H，br.s)，5.25-5.15(2H，m)，4.80-4.55(1H，m)，3.76(3H，s)，2.85(3H，s)，2.85-2.58(2H，m)，1.48-1.27(9H，m).MS(ES)C₂₃H₂₇N₃O₇理论值：473，实验值：474(M+H)⁺。

步骤7：3-(苯甲酰氧基)-6-(溴甲基)-8-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]2-氧代-2，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]嘧啶-4-羧酸甲酯(J7)

向5-(苯甲酰氧基)-2-[[1-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丁-3-烯-1-基]]-6-羟基嘧啶-4-羧酸甲酯(J6)的DMSO溶液加入H₂O(2当量)和NBS(2当量)，溶液在室温搅拌。10分钟之后，加入H₂O，混合物由EtOAc萃取。合并的有机层被干燥(Na₂SO₄)并且减压浓缩。产物由制备RP-HPLC(采用H₂O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱剂，柱：C18)纯化，分离两种对映异构体。冻干收集的产物级份之后获得产物。

非对映体A：¹H-NMR(300MHz cryo，330K，d₆-DMSO)δ：8.07(2H，d，J＝7.4Hz)，7.80-7.77(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.7Hz)，5.35-5.20(1H，m)，4.88(1H，br.s)，3.89(3H，s)，3.91-3.78(2H，m)，2.9(3H，s)，2.71-2.5(2H，m)，1.44(9H，br.s).MS(ES)C₂₃H₂₆BrN₃O₇理论值：536，实验值：537(M+H)⁺.

非对映体B：¹H-NMR(500MHz，325K，d₆-MSO)δ：8.07(2H，dd，J＝8.2，1.1Hz)，7.77(1H，t，J＝7.6Hz)，7.62(2H，t，J＝8.2Hz)，5.53(1H，t，J＝9.7Hz)，5.04-5.01(1H，m)，3.88(3H，s)，3.82(1H，dd，J＝11.4，1.6Hz)，3.75-3.68(1H，m)，2.85-2.79(4H，m)，2.12-2.06(1H，m)，1.43(9H，s).MS(ES)C₂₃H₂₆BrN₃O₇理论值：536，实验值：537(M+H)⁺。

步骤8：(5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8a-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(J8)

将叠氮化钠(2当量)加入3-(苯甲酰氧基)-6-(溴代甲基)-8-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]2-氧代-2，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]嘧啶-4-羧酸甲酯(J7)的对映异构体混合物在DMF中的溶液，溶液在室温搅拌。48小时之后，溶液减压浓缩。残余物溶解于MeOH，加入Pd/C(10％)，反应混合物在室温下在H₂气氛下搅拌。16小时之后，悬浮液过滤通过硅藻土，减压浓缩滤液。产物通过制备RP-HPLC纯化，采用H₂O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)梯度作为洗脱剂(柱：C18)，冻干所需级份之后获得所需产物。

信号的两个图形对应于两种非对映体1:1：

¹H-NMR(500MHz，300K，d₆-DMSO)δ：8.75(1H，s)，5.61-5.54(0.2H，m)，5.21-4.97(0.8H，m)，4.62(1H，br.s)，4.28(1H，br.s)，3.71-3.60(1H，m)，3.49(0.3H，t，J＝12Hz)，3.39(0.7Hz，t，J＝12Hz)，2.80(2H，s)，2.70(1H，s)，2.34(0.5H，br.s)，2.19(0.5H，br.s)，2.05-1.94(0.5H，m)，1.43-1.28(9H，m).MS(ES)C₁₅H₂₀N₄O₅理论值：336，实验值：337(M+H)⁺。

步骤9：(+/-)顺式[7-(4-氟苄基-5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8a-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(J9)和(+/-)反式[(2RS，8aRS)-7-(4-氟苄基-5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8a-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(J10)

向THF中的KH(3当量)悬浮液加入(5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8a-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(J8)在DMF中的溶液，反应混合物在室温搅拌。10分钟之后加入对-氟苄基溴(2当量)，反应混合物减压浓缩至干。产物通过制备RP-HPLC纯化，通过采用H₂O(0.1％TFA)和乙腈(0.1％TFA)梯度作为洗脱剂(柱：C18)，冻干所需级份之后获得所需产物。

非对映异构体A，顺式异构体，(J9)：极性较大，首先被洗脱出来：信号的两种图形对应于两种构象异构体：

¹H-NMR(600MHz cryo，300K，d₆-DMSO)δ：7.39-7.37(2H，m)，7.21-7.17(2H，m)，5.60-5.57(0.5H，m)，5.19(0.5H，br.s)，4.81-4.77(1H，m)，4.54(1H，dd，J＝22.5，14.7Hz)，4.35(1H，br.s)，3.77-3.36(4H，m)，2.76(1.5H，s)，2.67(1.5H，s)，2.53-2.49(1H，m)，2.02-1.92(1H，m)，1.43(4.5H，s)，1.27(4.5H，s).MS(ES)C₂₂H₂₅FN₄O₅理论值：444，实验值：445(M+H)⁺。

非对映异构体B，反式异构体，(J10)：极性较小，第二被洗脱出来：

¹H-NMR(600MHz cryo，296K，DMSO)δ：10.35(1H，br.s)，7.38(2H，br.s)，7.20(2H，t，J＝8.8Hz)，5.18-5.01(1H，m)，4.73-4.58(2H，m)，3.70(1H，dd，J＝12.2，3.5Hz)，3.57(1H，t，J＝12.2Hz)，2.77(3H，s)，2.36-2.26(1H，m)，2.23-2.12(1H，m)，1.43-1.17(9H，m).MS(ES)C₂₂H₂₅FN₄O₅理论值：444，实验值：445(M+H)⁺。

实施例11

2，7-双(4-氟苄基)-5-羟基-2-(甲基氨基)-8，8α-二氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-4，6(2H，7H)-二酮三氟乙酸盐(L1)

向(5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8a-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(J8)的DMF溶液中加入NaH(6当量)和18-冠-6(1当量)，反应混合物在40℃搅拌。15分钟之后，加入对-氟苄基溴(2当量)，悬浮液在70℃搅拌。2小时之后，反应混合物冷却到室温并且减压浓缩。产物由制备RP-HPLC纯化，采用H₂O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)梯度作为洗脱剂(柱：C18)，冻干所需级份之后获得[2，7-双(4-氟苄基)-5-羟基-4，6-二氧-2，4，6，7，8，8a-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-基]氨基甲酸叔丁酯。向DCM中的所得物质加入TFA，溶液在室温搅拌。2小时之后，反应混合物减压浓缩。产物由制备RP-HPLC纯化，采用H₂O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)梯度作为洗脱剂(柱：C18)，冻干所需级份。

¹H-NMR(600MHz，d₆-DMSO+TFA，300K)δ：7.30-7.26(2H，m)，7.22-7.12(6H，m)，4.75(1H，d，J＝14.8Hz)，4.61-4.56(1H，m)，4.39(1H，d，J＝14.8Hz)，3.64(1H，dd，J＝12.2，4.0Hz，1H)，3.45(1H，t，J＝12.2Hz)，3.40-3.36(1H，m)，3.34(1H，d，J＝13.4Hz)，3.27(1H，d，J＝13.4Hz)，2.69(1H，dd，J＝6.3，13.8Hz)，2.62(3H，s)，2.31(1H，dd，J＝13.8，8.9Hz).MS(ES)C₂₄H₂₂F₂N₄O₃理论值：452，实验值：453(M+H)⁺。

实施例12

(+/-)顺式2-(二甲基氨基)-7-(4-氟苄基)-5-羟基-8，8α-二氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-4，6(2H，7H)-二酮三氟乙酸盐(M1)

向(+/-)顺式[7-(4-氟苄基-5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8a-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(J9)的DMF溶液中加入TFA，溶液在室温搅拌。2小时之后，反应混合物减压浓缩至干。得到顺式三氟乙酸7-(4-氟苄基)-5-羟基-N-甲基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8a-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-铵(aminium)。残余物溶解于MeOH，加入甲醛和NaBH₃(CN)(1当量)，悬浮液在室温搅拌。30分钟之后，反应混合物减压浓缩，由制备RP-HPLC纯化，采用H₂O(0.1％TFA)和乙腈(0.1％TFA)梯度作为洗脱剂(柱：C18)。冻干收集的产物级份之后获得产物。

¹H-NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ：10.47(s，br，1H)，7.41(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，4.86(s，br，1H)，4.84(d，J＝14.8Hz，1H)，4.51(d，J＝14.8Hz，1H)，4.39-4.43(m，1H)，3.81(dd，J＝3.6，12.2Hz，1H)，3.65(t，J＝12.2Hz，1H)，2.73(s，6H)，2.73-2.63(m，1H)，2.25-2.18(m，1H).MS(ES)C₁₈H₁₉FN₄O₃理论值：358，实验值：359(M+H)⁺。

实施例13

(+/-)顺式N-[7-(4-氟苄基)-5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8α-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-基]-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺(N1)

向顺式三氟乙酸7-(4-氟苄基)-5-羟基-N-甲基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8a-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-铵(按实施例12中所述制备)的DCM溶液加入Et₃N(3当量)和氯氧乙酸甲酯(2当量)，溶液在室温搅拌30分钟。反应混合物减压浓缩，残余物溶解于Me₂NH的MeOH溶液，所得溶液在室温搅拌。2小时后反应混合物减压浓缩，由制备RP-HPLC纯化，采用H₂O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)梯度作为洗脱剂(柱：C18)。冻干之后获得所需产物。两种信号图形对应于两种构象异构体2:1：

¹H-NMR(400MHz，DMSO)δ：10.26(1H，br.s)，7.42-7.38(2H，m)，7.20(2H，t，J＝8.8Hz)，5.83(0.66H，dd，J＝10.3，8.1Hz)，5.17(0.33H，dd，J＝9.9，8.1Hz)，4.86(1H，dd，J＝18.6，14.8Hz)，4.53-4.44(H，m)，3.79-3.64(2H，m)，2.99(2H，s)，2.98(1H，s)，2.89(2H，s)，2.88(1H，s)，2.80(2H，s)，2.72(1H，s)，2.61-2.49(1H，m)，2.14-2.38(1H，m).MS(ES)C₂₁H₂₂FN₅O₅理论值：443，实验值：444(M+H)⁺。

实施例14d

(+/-)反式N-[7-(4-氟苄基)-5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8α-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-基]-N，N′N′-三甲基乙二酰胺(O1)

向反式三氟乙酸7-(4-氟苄基)-5-羟基-N-甲基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8a-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-铵(按实施例12中所述制备，但是由J10开始)的DCM溶液加入Et₃N(3当量)和氯氧乙酸甲酯(2当量)，溶液在室温搅拌30分钟。反应混合物减压浓缩，残余物溶解于Me₂NH的MeOH溶液，所得溶液在室温搅拌。2小时后反应混合物减压浓缩，由制备RP-HPLC纯化，采用H₂O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)梯度作为洗脱剂(柱：C18)。冻干之后获得所需产物。两种信号图形对应于两种构象异构体：

¹H-NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ：7.61(2H，dd，J＝10.8，8.8Hz)，7.38(2H，t，J＝8.8Hz)，5.46(0.66H，d，J＝10.1Hz)，5.21-5.16(0.33H，m)，5.01-4.80(3H，m)，3.98-3.93(2H，m)，3.84(1H，t，J＝11.9Hz)，3.25-2.96(9H，m)，2.65-2.44(1H，m).MS(ES)C₂₁H₂₂FN₅O₅理论值：443，实验值：444(M+H)⁺。

实施例15

(+/-)反式N-[7-(3-氯-4-氟苄基)-5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8α-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-基]-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺

步骤1：(+/-)反式N-[7-(3-氯-4-氟苄基)-5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8α-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(P1)

向THF中KH(9当量)的悬浮液加入(5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8a-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(J8)的DMF溶液，反应混合物在室温搅拌10分钟。加入3-氯-4-氟苄基溴(2当量)，所得悬浮液在室温搅拌16小时。加入AcOH，反应混合物减压浓缩。残余物由制备RP-HPLC纯化，采用H₂O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)梯度作为洗脱剂(柱：C18)，冻干所需级份之后获得产物。

¹H-NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ：7.57(1H，br.s)，7.42-7.39(2H，m)，5.14-4.92(1H，m)，4.77-4.67(1H，m)，4.64(2H，s)，3.71(1H，dd，J＝11.8，3.7Hz)，3.61(1H，t，J＝10.9Hz)，2.78(3H，s)，2.38-2.27(1H，m)，2.22-2.11(1H，m)，1.39(6H，s)，1.31(3H，br.s).MS(ES)C₂₂H₂₄ClFN₄O₅理论值：478，实验值：479(M+H)⁺。

步骤2：(+/-)反式N-[7-(3-氯-4-氟苄基)-5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8α-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-基]-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺(P2)

向(+/-)反式N-[7-(3-氯-4-氟苄基)-5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8α-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(P1)的DCM溶液加入TFA，溶液在室温搅拌2小时。反应混合物减压浓缩，残余物溶解于DCM，加入Et₃N(4当量)和氯氧乙酸甲酯(2当量)，溶液在室温搅拌2小时。减压除去溶剂，残余物溶解于Me₂NH的MeOH溶液。所得溶液在室温搅拌16小时，随后减压浓缩，由制备RP-HPLC纯化(H₂O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)梯度作为洗脱剂，柱：C18)。冻干所需级份之后获得所需产物。两种信号图形对应于两种构象异构体2:1：

¹H-NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ：7.78(1H，d，J＝6.4Hz)，7.59(2H，app.d，J＝7Hz)，5.50(0.66H，d，J＝9.0Hz)，5.17(0.33H，dd，J＝6.6，4.4Hz)，5.07-4.91(1H，m)，4.88(1H，s)，4.82-4.73(1H，m)，4.02-3.79(2H，m)，3.24-2.95(9H，m)，2.70-2.40(2H，m).MS(ES)C₂₁H₂₁ClFN₅O₅理论值：477，实验值：478(M+H)⁺。

实施例16

2-(3-氯-4-氟苄基)-9-羟基-N，N-二甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2α]吡嗪-6-羧酰胺(Q8)和2-(3-氯-4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-6-羧酸(Q9)

步骤1：{3-(苄氧基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶-2-基}甲基乙酸酯(Q1)

在0℃，mCPBA(2.0当量)在15分钟内滴加到3-(苄氧基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-甲基吡啶(A1)(1.0当量)的DCM搅拌溶液。反应搅拌过夜，逐渐温热到室温。反应混合物随后由DCM稀释，用1M NaOH溶液(3次)，随后是盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)。所需吡啶-N-氧化物无需进一步纯化即可使用。MS(ES)C₂₁H₂₁NO₄理论值：351，实验值：352(M+H⁺)。残余物(1当量)溶解于过量Ac₂O中，所得混合物在130℃加热90分钟。冷却到室温之后，混合物减压浓缩，溶解于DCM。溶液由饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，且随后干燥(Na₂SO₄)，之后减压浓缩。MS(ES)C₂₃H₂₃NO₅理论值：393，实验值：394(M+H⁺)。

步骤2：{3-(苄氧基)-6-氰基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶-2-基}甲基乙酸酯(Q2)

mCPBA(1.3当量)一次性加入吡啶(Q1)(1.0当量)的氯仿搅拌溶液中。反应混合物在45℃搅拌45分钟，在60℃搅拌60分钟。冷却到室温之后，混合物由氯仿稀释，由饱和NaHCO₃溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并减压浓缩，由乙醚研制之后得到所需N-氧化物。

MS(ES)C₂₃H₂₃NO₆理论值：409，实验值：410(M+H⁺).¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，7.40-7.30(7H，m)，6.96(2H，d，J＝7.8Hz)，6.82(1H，d，J＝5.6Hz)，5.35(2H，s)，5.12(4H，s)，3.81(3H，s)，2.05(3H，s).

该N-氧化物溶解于无水DCM中，并且由TMSCN(2当量)处理。在室温搅拌5分钟之后，加入二乙基氨甲酰氯(2当量)，搅拌延长24小时。混合物倾入DCM，用1N NaOH(3次)和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)且减压浓缩。一旦由Et₂O研制则由残余物得到产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.42-7.25(8H，m)，6.95(2H，d，J＝7.8Hz)，5.18(4H，s)，5.15(2H，s)，3.88(3H，s)，2.11(3H，s).MS(ES)C₂₄H₂₂N₂O₅理论值：418，实验值：419(M+H⁺)。

步骤3：5-(苄氧基)-6-(羟甲基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶-2-羧酸甲酯(Q3)

将K₂CO₃一次性加入MeOH中的腈(Q2)悬浮液，混合物则室温搅拌90分钟。混合物冷却到0℃，滴加1N HCl(2.5当量)。反应搅拌过夜，逐渐温热到室温。减压下部分蒸发挥发物，残余物溶解于EtOAc，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤(3次)。干燥(Na₂SO₄)有机物，减压浓缩，粗产物无需进一步纯化即可使用。MS(ES)C₂₃H₂₃NO₆理论值：409，实验值：410(M+H⁺)。

步骤4：5-(苄氧基)-6-甲酰基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶-2-羧酸甲酯(Q4)

将MnO₂(25当量)加入CHCl₃中醇(Q3)的搅拌溶液，混合物回流60分钟。反应冷却到室温，真空过滤。固体滤饼由CHCl₃充分洗涤，滤液则减压下蒸发至油状残余物。该残余物通过由33％EtOAc/石油醚洗脱的硅胶上的快速色谱法纯化得到所需醛。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.21(1H，s)，7.99(1H，s)，7.40-7.22(7H，m)，6.95(2H，d，J＝7.8Hz)，5.28(2H，s)，5.20(2H，s)，4.03(3H，s)，3.83(3H，s).MS(ES)C₂₃H₂₁NO₆理论值：407，实验值：408(M+H⁺)。

步骤5：3-(苄氧基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-6-(甲氧羰基)吡啶-2-羧酸(Q5)

将氨基磺酸(1.4当量)和亚氯酸钠(1.1当量)顺序加入醛(Q4)(1.0当量)则丙酮和水的搅拌溶液中。所得混合物则室温搅拌90分钟，随后减压除去丙酮。有机物由DCM萃取，随后该DCM萃取物由盐水洗涤。干燥(Na₂SO₄)萃取物，减压浓缩得到所需酸。MS(ES)C₂₃H₂₁NO₇理论值：423，实验值：424(M+H⁺)。

步骤6：5-(苄氧基)-6-{[(3-氯-4-氟苄基)(2-羟基乙基)氨基]羰基}-4-羟基吡啶-2-羧酸甲酯(Q6)

将PyBOP(1.2当量)加入酸(Q5)(1.0当量)，(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)(3-氯-4-氟苄基)胺(1.2当量)[由3-氯-4-氟苄基胺和2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-氧基}乙醛制备，通过MeOH中的NaBH₄]和Et₃N(1.5当量)在DCM中的搅拌溶液，混合物在室温搅拌过夜。反应由DCM稀释，用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)。所得溶液被减压浓缩，由30％EtOAc/石油醚洗脱的硅胶上的柱色谱法纯化。分离的酰胺溶解于DCM/TFA(9/1)，所得溶液在室温搅拌90分钟。减压除去挥发物，粗残余物由Et₂O研制得到所需醇。MS(ES)C₂₄H₂₂ClFN₂O₆理论值：488，实验值：489(M+H⁺)。

步骤7：9-(苄氧基)-2-(3-氯-4-氟苄基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-6-羧酸甲酯(Q7)

室温下在10分钟内将DEAD(1.5当量)滴加到醇(Q6)(1.0当量)和PPh₃(1.5当量)在DCM中的搅拌悬浮液。混合物变得均匀并且搅拌60分钟，随后减压除去溶剂，所需双环8由通过CHCl₃/EtOAc/MeOH(8∶2∶0.1)洗脱的硅胶上的柱色谱法纯化。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃δ7.60(2H，d，J＝6.9Hz)，7.44-7.05(7H，m)，5.39(2H，s)，4.61(2H，s)，4.19-4.11(2H，m)，3.92(3H，s)，3.41-3.38(2H，m).MS(ES)C₂₄H₂₀ClFN₂O₅理论值：470，实验值：471(M+H⁺)。

步骤8：2-(3-氯-4-氟苄基)-9-羟基-N，N-二甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2α]吡嗪-6-羧酰胺(Q8)和2-(3-氯-4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-6-羧酸(Q9)

以上甲酯(Q7)溶解于二乙胺在MeOH中的2M溶液，混合物在密封管中在80℃加热120分钟。反应混合物冷却到室温，减压蒸发。粗酰胺溶解于THF，加入6N HCl(过量)，且该混合物在60℃搅拌过夜。减压除去挥发物，残余物由反相HPLC纯化，在所需级份冻干之后得到两种产物。

2-(3-氯-4-氟苄基)-9-羟基-N，N-二甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2α]吡嗪-6-羧酰胺(Q8)：

¹H NMR(400MNz，CD₃CNδ7.58(1H，d，J＝5.9Hz)，7.39-7.21(2H，m)，7.19(1H，s)，4.75-4.71(2H，m)，4.22-4.10(2H，m)，3.73-3.68(2H，m)，3.05(3H，s)，2.91(3H，s).MS(ES)C₁₈H₁₇ClFN₃O₄理论值：393，实验值：394(M+H⁺)。

2-(3-氯-4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-6-羧酸(Q9)：

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSOδ7.63(1H，d，J＝5.9Hz)，7.48-7.40(2H，m)，6.61(1H，s)，4.73(2H，s)，4.48-4.42(2H，m)，3.70-3.66(2H，m).MS(ES)C₁₆H₁₂ClFN₂O₅理论值：366，实验值：367(M+H⁺)。

实施例17

三氟乙酸4-(羧甲基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-5-(R4)和三氟乙酸4-(2-乙氧基-2-氧乙基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-5-(R5)

步骤1：4-[(4-氟苄基)氨基]丁-2-烯酸乙酯(R1)

用4-氟苄基胺(1当量)和Et₃N(2当量)处理50％KF/硅藻土在MeCN中的悬浮液，混合物冷却到0℃。10分钟内滴加4-溴巴豆酸乙酯(1当量)，混合物温热到室温并搅拌2小时。真空过滤混合物，减压除去溶剂，得到所需胺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.38-7.20(3H，m)，7.05-6.93(2H，m)，6.02(1H，d，J＝14.0Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，3.78(2H，s)，3.42(2H，d，J＝5.5Hz)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz).MS(ES)C₁₃H₁₆FNO₂理论值：237，实验值：238(M+H⁺)。

步骤2：(2E)-4-[({3-(苄氧基)4-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶-2-基}羰基)(4-氟苄基)氨基]丁-2-烯酸乙酯(R2)

将PyBOP(1.2当量)加入3-(苄氧基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶-2-羧酸(A4)(1.2当量)，4-[(4-氟苄基)氨基]丁-2-烯酸乙酯(R1)(1.2当量)和Et₃N(1.3当量)在DMF中的搅拌溶液，混合物在室温搅拌过夜。加入二甲苯，反应混合物减压浓缩。残余物溶解于EtOAc，用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)。所得溶液减压浓缩，由60-100％EtOAc/石油醚洗脱的硅胶上的柱色谱法纯化得到所需酰胺。MS(ES)C₃₄H₃₃FN₂O₆理论值：584，实验值：585(M+H⁺)。

步骤3：[9-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-基]乙酸乙酯(R3)

酰胺(R2)(1当量)溶解于THF和3N HCl(15当量)中，混合物在室温搅拌过夜。反应混合物由2N NaOH溶液中和，有机物由DCM萃取(3次)。有机萃取物减压浓缩，无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ES)C₂₆H₂₅N₂O₅F理论值：464，实验值：465(M+H⁺)。

步骤4：三氟乙酸4-(羧甲基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-5-(R4)和三氟乙酸4-(2-乙氧基-2-氧乙基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-5-(R5)

酯(R3)(1当量)溶解于MeOH，加入1M HCl(1当量)，随后10％Pd/C。反应在H₂气氛下搅拌1小时，随后抽出H₂，且过滤反应。由MeOH洗涤滤饼，减压浓缩滤液。残余物由制备RP-HPLC(采用H₂O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱剂，柱：C18)纯化，冻干所需级份，先得到酸(R4)，随后是酯(R5)。所需级份被冻干。

三氟乙酸4-(羧甲基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-5-(R4)：

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ7.69(1H，d，J＝5.5Hz)，7.50-7.38(2H，m)，7.21(2H，t，J＝6.7Hz)，6.28(1H，d，J＝5.5Hz)，4.85(1H，d，J＝13.0Hz)，4.72(1H，br.s)，4.52(1H，d，J＝13.0Hz)，3.97(1H， d，J＝8.8Hz)，3.54(1H，d，J＝8.8Hz)，2.80-2.30(2H，m).MS(ES)C₁₇H₁₅FN₂O₅理论值：346，实验值：347(M+H⁺)。

三氟乙酸4-(2-乙氧基-2-氧乙基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-5-(R5)

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ7.82(1H，d，J＝6.5Hz)，7.47-7.38(2H，m)，7.20(2H，t，J＝8.8Hz)，6.48(1H，d，J＝6.5Hz，4.92(1H，d，J＝12.0Hz)，4.90-4.82(1H，m)，4.46(1H，d，J＝12.0Hz)，4.10-3.85(3H，m)，3.60-3.30(2H，m)，2.80-2.30(2H，m)，1.12(3H，t，J＝7.0Hz).MS(ES)C₁₉H₁₉FN₂O₅理论值：374，实验值：377(M+H⁺)。

实施例18

三氟乙酸4-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-5-

步骤1：[9-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-4基]乙酸(S1)

[9-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-基]乙酸乙酯(R3)(1.0当量)溶解于MeOH，加入KOH(5当量)和H₂O。反应混合物在50℃加热30分钟，随后猝灭是通过加入1M HCl以中和碱。减压除去MeOH，有机物由DCM(2次)萃取。随后DCM萃取物被干燥(Na₂SO₄)，减压浓缩以得到所需酸，其无需进一步纯化即可使用。MS(ES)C₂₄H₂₁FN₂O₅理论值：436，实验值：437(M+H⁺)。

步骤2：三氟乙酸4-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-5-(S2)

将PyBOP(1.2当量)加入酸(S1)(1.0当量)，Me₂NH的THF溶液(5当量)，和Et₃N(1.2当量)在DCM中的搅拌混合物。所得混合物在室温搅拌3小时。反应混合物减压浓缩，同时用二甲苯共沸，粗残余物由制备RP-HPLC(采用H₂O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱剂，柱：C18)纯化得到三氟乙酸9-(苄氧基)-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-2-(4-氟苄基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-5-。MS(ES)C₂₆H₂₆FN₃O₄理论值：463，实验值：464(M+H⁺)。酰胺(1当量)溶解于MeOH，加入10％Pd/C。反应在H₂气氛下搅拌90分钟，随后抽出H₂，过滤反应。由MeOH洗涤滤饼，减压浓缩滤液。残余物由制备RP-HPLC(采用H₂O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱剂，柱：C18)纯化，冻干所需级份得到所需酰胺。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ7.95(1H，d，J＝6.0Hz)，7.50-7.38(2H，m)，7.21(2H，t，J＝8.0Hz)，6.60(1H，d，J＝6.0Hz)，5.12(1H，d，J＝12.5Hz)，4.90-4.78(1H，m)，4.28(1H，d，J＝12.5Hz)，4.03(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，3.57(1H，d，J＝8.5Hz)，2.68(3H，s)，2.63(3H，s)，2.60-2.40(2H，m).MS(ES)C₁₉H₂₀FN₃O₄理论值：373，实验值：374(M+H⁺)。

实施例19

双(三氟乙酸)2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-5-

步骤1：9-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羟基乙基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，8-二酮(T1)

室温下将LiAlH₄(3.0当量)一次性加入[9-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-基]乙酸乙酯(R3)(1.0当量)在THF中的搅拌溶液。混合物搅拌3小时，加入又一部分LiAlH₄(2.0当量)，直到观察到完全反应。通过小心加入Rochelle’s盐的饱和水溶液猝灭反应，强烈搅拌所得混合物30分钟。该混合物由DCM(5次)萃取。这些DCM萃取物在减压下浓缩少许，由盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，减压浓缩得到所需醇，其无需进一步纯化即可使用。MS(ES)C₂₄H₂₃FN₂O₄理论值：422，实验值：423(M+H⁺)。

步骤2：[9-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-基]乙醛(T2)

在实施例1步骤3所述的标准Swern条件下氧化醇(T1)，得到所需醛。MS(ES)C₂₄H₂₁FN₂O₄理论值：420，实验值：421(M+H⁺)。

步骤3：双(三氟乙酸)2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-5-

醛(Q2)溶解于MeOH，由吡咯烷(10当量)、AcOH(10当量)、最后是NaBH₃(CN)(6当量)处理。混合物在室温搅拌12小时，随后减压浓缩。残余物由0.5N NaOH溶液处理，随后由DCM(3次)萃取。DCM萃取物被干燥(Na₂SO₄)，减压浓缩得到9-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮。MS(ES)C₂₈H₃₀FN₃O₃理论值：475，实验值：476(M+H⁺)。胺溶解于MeOH，加入1M HCl(1当量)，随后加入10Pd/C。反应在H₂气氛下搅拌3小时，随后抽出H₂，过滤反应。由MeOH洗涤滤饼，减压浓缩滤液。残余物由制备RP-HPLC(采用H₂O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱剂，柱：C18)纯化，冻干所需级份得到所需胺.TFA盐。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.71(1H，br.s)，7.63(1H，d，J＝5.2Hz)，7.51-7.39(2H，m)，7.22(2H，t，J＝8.0Hz)，6.24(1H，d，J＝5.2Hz)，4.79(1H，d，J＝10.5Hz)，4.68(1H，d，J＝10.5Hz).4.41(1H，br.s)，4.05-2.80(8H，m)，2.05-1.70(6H，m).MS(ES)C₂₁H₂₄FN₃O₃理论值：385，实验值：386(M+H⁺)。

表1列出了本发明化合物。该表提供了各化合物的结构和名称，通过ES测定的其分子离子加1(M⁺)或分子离子减1(M^-)的质量，并且引用了用于制备化合物的工序或作为其代表的制备实施例。

前述说明书教导了本发明的原则，及提供旨在阐述的实施例，本发明的实践包括所有通常的变化、改进和/或修饰，这些都在随后的权利要求书的范围内。

Claims

1.式I化合物，或其药学上可接受的盐：

式中：

G是C-R¹，CH-R¹，N，或N-R²；

R¹是：

(1)H，

(2)卤素，

(3)C_1-6烷基，

(4)由以下基团取代的C_1-6烷基：

(a)-N(R^a)R^b，

(b)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(c)-N(R^a)-SO₂R^b，

(d)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基，

(e)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(f)-OH，

(g)-HetD，或

(h)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-HetA，

(5)HetA，

(6)C(＝O)-R^a，

(7)C(＝O)-芳基，或

(8)C(＝O)-HetA；

R²是H或C_1-6烷基；

R³是：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)由以下基团取代的C_1-6烷基：

(a)-N(R^a)R^b，

(b)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(c)-N(R^a)-SO₂R^b，

(d)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基，

(e)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(f)-HetD，或

(g)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-HetA，

(4)C(＝O)-C_1-6烷基，

(5)CO₂H，

(6)C(＝O)-O-C_1-6烷基，

(7)C(＝O)N(R^a)R^b，或

(8)C(＝O)-HetF；

R⁴是：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，或

(3)由以下基团取代的C_1-6烷基：

(a)-N(R^a)R^b，

(b)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(c)-N(R^a)-SO₂R^b，

(d)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基，

(e)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(f)-HetD，或

(g)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-HetA；

R⁵是：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，或

(3)以下基团取代的C_1-6烷基：

(a)-CO₂H，

(b)-C(＝O)-O-C_1-6烷基，

(c)-C(＝O)-C_1-6烷基，

(d)-N(R^a)R^b，

(e)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(f)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(g)-N(R^a)-SO₂R^b，

(h)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(i)-HetF，

(j)-C(＝O)-HetF，或

(k)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；

其中k是等于1或2的整数；

R⁶是H或C_1-6烷基；

R⁷是由T取代的C_1-6烷基，其中T是：

(2)-O-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-O-C_1-6卤代烷基，

(5)-OH，

(6)卤素，

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(11)-C(＝O)R^a，

(12)-CO₂R^a，

(13)-SR^a，

(14)-S(＝O)R^a，

(15)-SO₂R^a，

(16)-SO₂N(R^a)R^b，

(17)-N(R^a)SO₂R^b，

(18)-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，

(19)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(20)-N(R^a)C(＝O)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(21)-N(R^a)CO₂R^b，

(22)苯基，

(23)苄基，

(24)-HetB，

(25)-C(＝O)-HetB，或

(26)-HetC，或

R⁸是：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)N(R^a)R^b，

(4)N(R^a)-CO₂R^b，

(5)N(R^a)-SO₂R^b，

(6)N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(7)N(R^a)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(8)N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(9)HetF，

(10)N(R^a)-C(＝O)-HetF，或

(11)N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；

各R¹⁰独立地是H或C_1-6烷基；

各HetA独立地是：

(i)任选由1或2个各自独立地是-C_1-4烷基的取代基取代；和

(ii)任选由芳基或-C_1-4亚烷基-芳基取代；或

(i)任选由1或2个各自独立地是-C_1-4烷基的取代基取代；和

(ii)任选由芳基或-C_1-4亚烷基-芳基取代；

各HetB独立地是C₄-₇氮杂环烷基或C_3-6二氮杂环烷基，其任一个都任选地由1-4个取代基取代，各取代基是氧代或C_1-6烷基；

各HerD独立地是4-至7-元饱和杂环，含有至少一个碳原子和共计1-4个杂原子，所述杂原子独立选自1-4个N原子，0-2个O原子，和0-2个S原子，其中任意环S原子任选地氧化成SO或SO₂，且其中杂环任选地与苯环稠合，且其中杂环经由环中N原子连接到化合物其余部分，且其中该杂环：

各芳基独立地是苯基或萘基；

各R^a独立地是H或-C_1-6烷基；和

各R^b独立地是H或-C_1-6烷基。

2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受盐，其中：

R³是：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)由以下基团取代的C_1-6烷基：

(a)-N(R^a)R^b，

(b)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(c)-N(R^a)-SO₂R^b，

(d)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基，

(e)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(f)-HetD，或

(g)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-HetA，或

(4)C(＝O)-C_1-6烷基；

R⁴是：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，或

(3)由以下基团取代的C_1-6烷基：

(a)-N(R^a)R^b，

(b)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(c)-N(R^a)-SO₂R^b，

(d)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基，

(e)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(f)-HetD，或

(g)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-HetA；和

R⁵和R⁶各自独立地是H或C_1-6烷基。

3.权利要求1的化合物，或其药学上可接受盐，其中：

R¹是：

(1)H，

(2)卤素，

(3)C_1-4烷基，

(4)由以下基团取代的C_1-4烷基

(a)-N(R^a)R^b，

(b)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(c)-N(R^a)-SO₂R^b，

(d)-N(R^a)-C_1-3亚烷基-O-C_1-4烷基，

(e)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(f)-OH，

(g)-HetD，或

(h)-N(R^a)-C_1-3亚烷基-HetA；

(5)HetA，

(6)C(＝O)-R^a，

(7)C(＝O)-芳基，或

(8)C(＝O)-HetA；

R²是H或C_1-4烷基；

R³是

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)C(＝O)-C_1-4烷基，

(4)CO₂H，

(5)C(＝O)-O-C_1-4烷基，

(6)C(＝O)N(R^a)R^b，或

(7)C(＝O)-HetF；

R⁴是：

(1)H，

(2)C_1-4烷基，或

(3)由以下基团取代的C_1-4烷基

(a)-N(R^a)R^b，

(b)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(c)-N(R^a)-SO₂R^b，

(d)-N(R^a)-C_1-3亚烷基-O-C_1-4烷基，

(e)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(f)-HetD，或

(g)-N(R^a)-C_1-3亚烷基-HetA；

R⁵是：

(1)H，

(2)C_1-4烷基，或

(3)由以下基团取代的C_1-4烷基：

(a)-CO₂H，

(b)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，

(c)-N(R^a)R^b，

(d)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(e)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(f)-HetF，

(g)-C(＝O)-HetF，或

(h)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；

其中k是等于1或2的整数；

R⁶是H或C_1-4烷基；

R⁷是H，C_1-4烷基，或由T取代的C_1-4烷基，其中T是苯基，萘基，喹啉基，或异喹啉基，其中该苯基，萘基，喹啉基，或异喹啉基任选地由1-3个取代基取代，该取代基各自独立地是卤素，-C_1-4烷基，-O-C_1-4烷基，-C_1-4氟烷基，-SO₂-C_1-4烷基，-C(＝O)-NH(-C_1-4烷基)，或-C(＝O)-N(-C_1-4烷基)₂，或HetC；

R⁸是：

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)N(R^a)R^b，

(4)N(R^a)-CO₂R^b，

(5)N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(6)HetF，或

(7)N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；

R⁹是H，C_1-4烷基，或由U取代的C_1-4烷基，其中U是苯基，萘基，喹啉基，或异喹啉基，其中该苯基，萘基，喹啉基，或异喹啉基任选地由1-3个取代基取代，该取代基各自独立地是卤素，-C_1-4烷基，-O-C_1-4烷基，-C_1-4氟烷基，-SO₂-C_1-4烷基，-C(＝O)-NH(-C_1-4烷基)，-C(＝O)-N(-C_1-4烷基)₂，或HetC；

各R¹⁰独立地是H或C_1-4烷基；

HetA是：

(i)任选由1或2个各自独立地是-C_1-4烷基的取代基取代；和

(ii)任选由苯基或-CH₂-苯基取代；或

(B)9-或10-元芳族杂双环稠合环系，含有共计1-4个独立选自1-4个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子的杂原子；其中稠合环系由与5-元环或另一6-元环稠合的6-元环组成，其任一环经由碳原子连接到化合物其余部分；其中经由碳原子连接到化合物其余部分的稠合环系的环含有至少一个所述杂原子；且其中该稠合环系：

(i)任选由1或2个各自独立地是-C_1-4烷基的取代基取代；和

(ii)任选由苯基或-CH₂-苯基取代；和

各HetC独立地是5-或6-元杂芳环，含有共计1-4个杂原子，所述杂原子独立选自1-4个N原子，0或1个O原子，0或1个S原子，其中杂芳环经由环中碳原子连接到化合物其余部分，且其中杂芳环任选地由1或2个各自独立地是-C_1-4烷基的取代基取代；

HetD是5-或6-元饱和杂环，含有共计1-3个杂原子，所述杂原子独立选自1-3个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子，其中任意环S原子任选地氧化成SO或SO₂，且其中杂环任选地与苯环稠合，且其中杂环经由环中N原子连接到化合物其余部分，且其中该杂环：

(i)任选地由-C_1-4烷基，-(CH₂)_1-2-NH(-C_1-4烷基)，-(CH₂)_1-2-N(-C_1-4烷基)₂或-C(＝O)O-C_1-4烷基取代；和

(ii)任选地由苯基，-CH₂-苯基，HetE，或-(CH₂)_1-2-HetE取代；其中HetE是(i)5-或6-元杂芳环，含有共计1-3个杂原子，所述杂原子独立选自0-3个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子，或(ii)5-或6-元饱和杂环，含有共计1-3个杂原子，所述杂原子独立选自1-3个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子；

各HetF独立地是5-或6-元饱和杂环，含有1或2个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子，其中任意环S原子任选地氧化成SO或SO₂，且其中杂环经由环中N原子连接到化合物其余部分，且其中杂环任选地由1或2个取代基取代，各取代基独立地是-C_1-4烷基；

各R^a独立地是H或C_1-4烷基；和

各R^b是H或C_1-4烷基。

4.权利要求3的化合物，或其药学上可接受盐，其中

R¹是：

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)氯，

(4)溴，

(5)CH₂-N(R^a)R^b，

(6)CH(CH₃)-N(R^a)R^b，

(7)CH₂-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(8)CH(CH₃)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(9)CH₂-N(R^a)-SO₂R^b，

(10)CH(CH₃)-N(R^a)-SO₂R^b，

(11)CH₂-N(R^a)-C_2-3亚烷基-O-C_1-3烷基，

(12)CH(CH₃)-N(R^a)-C_2-3亚烷基-O-C_1-3烷基，

(13)CH₂-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(14)CH(CH₃)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(15)CH₂OH，

(16)CH(CH₃)OH，

(17)CH₂-HetD，

(18)CH(CH₃)-HetD，

(19)CH₂-N(R^a)-CH₂-HetA，

(20)CH(CH₃)-N(R^a)-CH₂-HetA，

(21)HetA，或

(22)C(＝O)-R^a；和

R²是H或C_1-3烷基；

R³是

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)C(＝O)-C_1-3烷基，

(4)CO₂H，

(5)C(＝O)-O-C_1-3烷基，或

(6)C(＝O)N(R^a)R^b；

R⁴是：

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)CH₂-N(R^a)R^b，

(4)CH(CH₃)-N(R^a)R^b，

(5)CH₂-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(6)CH(CH₃)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(7)CH₂-HetD，或

(8)CH(CH₃)-HetD，

R⁵是：

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)CH₂CO₂H，

(4)CH₂C(＝O)-O-C_1-4烷基，

(5)(CH₂)_1-2N(R^a)R^b，

(6)CH₂C(＝O)N(R^a)R^b，

(7)(CH₂)_1-2N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(8)(CH₂)_1-2-HetF，

(9)CH₂C(＝O)-HetF，或

(10)(CH₂)_1-2N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；

或者备选地R⁴和R⁵与其各自结合的碳原子以及其间的稠合环N原子一起形成环，使得式I的化合物是式Ia1或Ib1的化合物：

R⁶是H或C_1-3烷基；

R⁷是H，C_1-3烷基，或CH₂-T，其中T是任选地由1-3个取代基取代的苯基，该取代基各自独立地是卤素，-C_1-3烷基，-O-C_1-3烷基，-C_1-3氟烷基，-SO₂-C_1-3烷基，-C(＝O)-NH(-C_1-3烷基)，或-C(＝O)-N(-C_1-3烷基)₂，或HetC；

R⁸是：

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)N(R^a)R^b，

(4)N(R^a)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，

(5)N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(6)HetF，或

(7)N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；

R⁹是H，C_1-3烷基，或CH₂-U，其中U是任选地由1-3个取代基取代的苯基，该取代基各自独立地是卤素，-C_1-3烷基，-O-C_1-3烷基，-C_1-3氟烷基，-SO₂-C_1-3烷基，-C(＝O)-NH(-C_1-3烷基)，-C(＝O)-N(-C_1-3烷基)₂，或HetC；

各R^a独立地是H或C_1-3烷基；和

各R^b是H或C_1-3烷基。

5.权利要求4的化合物，或其药学上可接受盐，其中

R¹是：

(1)H，

(2)CH₃，

(3)氯，

(4)溴，

(5)CH₂-NH(CH₃)，

(6)CH₂-N(CH₃)₂，

(7)CH(CH₃)-NH(CH₃)，

(8)CH(CH₃)-N(CH₃)₂，

(9)CH(CH₃)-NH(CH(CH₃)₂)，

(10)CH₂-NH-C(＝O)CH₃，

(11)CH₂-N(CH₃)-C(＝O)CH₃，

(12)CH(CH₃)-NH-C(＝O)CH₃，

(13)CH(CH₃)-N(CH₃)-C(＝O)CH₃，

(14)CH₂-NH-SO₂CH₃，

(15)CH₂-N(CH₃)-SO₂CH₃，

(16)CH(CH₃)-NH-SO₂CH₃，

(17)CH(CH₃)-N(CH₃)-SO₂CH₃，

(18)CH₂-NH-(CH₂)₂-OCH₃，

(19)CH₂-N(CH₃)-(CH₂)₂-OCH₃，

(20)CH(CH₃)-NH-(CH₂)₂-OCH₃，

(21)CH(CH₃)-N(CH₃)-(CH₂)₂-OCH₃，

(22)CH₂-NH-C(＝O)-C(＝O)-N(CH₃)₂，

(23)CH₂-N(CH₃)-C(＝O)-C(＝O)-N(CH₃)₂，

(24)CH(CH₃)-NH-C(＝O)-C(＝O)-N(CH₃)₂，

(25)CH(CH₃)-N(CH₃)-C(＝O)-C(＝O)-N(CH₃)₂，

(26)CH₂OH，

(27)CH(CH₃)OH，

(28)CH₂-HetD，

(29)CH(CH₃)-HetD，

(30)CH₂-NH-CH₂-HetA，

(31)CH₂-N(CH₃)-CH₂-HetA，

(32)CH(CH₃)-NH-CH₂-HetA，

(33)CH(CH₃)-N(CH₃)-CH₂-HetA，

(34)HetA，或

(35)C(＝O)-CH₃；

R²是H或CH₃；

R³是：

(1)H，

(2)CH₃，

(3)C(＝O)-CH₃，

(4)CO₂H，

(5)C(＝O)-O-CH₃，

(6)C(＝O)N(H)CH₃，或

(7)C(＝O)-N(CH₃)₂；

R⁴是：

(1)H，

(2)CH₃，

(3)CH₂-NH(CH₃)，

(4)CH(CH₃)-NH(CH₃)，

(5)CH₂-N(CH₃)₂，

(6)CH(CH₃)-N(CH₃)₂，

(7)CH²-N(CH₃)-C(＝O)-CH₃，

(8)CH(CH₃)-N(CH₃)-C(＝O)-CH₃，或

(9)CH₂-HetD；

R⁵是：

(1)H，

(2)CH₃，

(3)CH₂CO₂H，

(4)CH₂CO₂CH₃，

(5)CH₂CO₂CH₂CH₃，

(6)(CH₂)₁-₂N(H)CH₃，

(7)(CH₂)₁-₂N(CH₃)₂，

(8)CH₂C(＝O)N(H)CH₃，

(9)CH₂C(＝O)N(CH₃)₂，或

(10)(CH₂)₁-₂-HetF；

R⁶是H或C_1-3烷基；

R⁷是CH₂-T，其中T是任选地由1-3个取代基取代的苯基，该取代基各自独立地是氯，溴，氟，CH₃，OCH₃，CF₃，SO₂CH₃，C(＝O)NH(CH₃)，C(＝O)N(CH₃)₂或二唑基；

R⁸是：

(1)H，

(2)CH₃，

(3)N(H)CH₃，

(4)N(CH₃)₂，

(5)N(CH₃)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，

(6)N(CH₃)-C(＝O)-C(＝O)-N(H)CH₃，

(7)N(CH₃)-C(＝O)-C(＝O)-N(CH₃)₂，

(8)HetF，或

(9)N(CH₃)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；

R⁹是H，CH₃，或CH₂-U，其中U是任选地由1-3个取代基取代的苯基，该取代基各自独立地是氯，溴，氟，CH₃，OCH₃，CF₃，SO₂CH₃，C(＝O)NH(CH₃)，C(＝O)N(CH₃)₂，或二唑；

HetA是选自以下的杂芳环：二唑基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，和吡啶并咪唑基；其中杂芳环经由环中碳原子连接到化合物其余部分，且其中该杂芳环任选地由甲基或苯基取代；

HetD是选自以下的杂环：吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，和与苯环稠合的哌啶基；其中杂环经由环中N原子连接到化合物其余部分；和

HetF是选自以下的杂环：吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，和4-甲基哌嗪基；其中杂环经由环中N原子连接到化合物其余部分。

6.权利要求1的化合物，或其药学上可接受盐，其为式IIa或IIb的化合物：

7.权利要求1的化合物，或其药学上可接受盐，其为式IIIa或IIIb的化合物：

8.权利要求1的化合物，或其药学上可接受盐，其为选自以下的化合物：

2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮；

6-乙酰基-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮；

7-乙酰基-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(1-羟基乙基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(1-吗啉-4-基乙基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮；

N-{1-[2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-7-基]乙基}N-甲基乙酰胺；

N-{1-[2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-7-基]乙基}N-甲基甲磺酰胺；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(1-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮；

N-{1-[2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-7-基]乙基}-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[1-(甲基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮；

7-溴-2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮；

7-[1-(二甲基氨基)乙基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-{1-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2α]吡嗪-1，8-二酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-{1-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2α]吡嗪-1，8-二酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[1-(异丙基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-{1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]乙基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-[(甲基氨基)甲基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-(哌啶-1-基甲基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮；

6-[(二甲基氨基)甲基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-甲基-3，4，6，7-四氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-甲基-7-(1-吗啉-4-基乙基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-甲基-7-(1-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-[1-(甲基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮；

6-[1-(二甲基氨基)乙基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮；和

N-{[2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-6-基]甲基}-N-甲基乙酰胺。

9.权利要求1的化合物，或其药学上可接受盐，其为选自以下的化合物：

顺式[7-(4-氟苄基)-5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8α-六氢-1H-3，7，8b三氮杂苊-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯；

反式[7-(4-氟苄基)-5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8α-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯；

2，7-双(4-氟苄基)-5-羟基-2-(甲基氨基)-8，8α-二氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-4，6(2H，7H)-二酮；

顺式2-(二甲基氨基)-7-(4-氟苄基)-5-羟基-8，8α-二氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-4，6(2H，7H)-二酮；

顺式N-[7-(4-氟苄基)-5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8α-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2基]-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

反式N-[7-(4-氟苄基)-5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8α-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-基]-N，N′N′-三甲基乙二酰胺；

N-[7-(3-氯-4-氟苄基)-5-羟基-4，6-二氧代-2，4，6，7，8，8α-六氢-1H-3，7，8b-三氮杂苊-2-基]-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

[2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-4-基]乙酸；

[2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-4-基]乙酸乙酯；

2-[2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-4-基]-N-甲基乙酰胺；

2-[2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-4-基]-N，N-二甲基乙酰胺；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-4-(2-吗啉-4-基乙基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮；

2-(4-氟-3-甲基苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-1，8-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-9-羟基-N，N-二甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2α]吡嗪-6-羧酰胺；和

2-(3-氯-4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-6-羧酸。

10.权利要求1的化合物，或其药学上可接受盐，其中该化合物为式IV的化合物：

其中R¹是：

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)氯，

(4)溴，

(5)CH₂-N(R^a)R^b，

(6)CH(CH₃)-N(R^a)R^b，

(7)CH₂-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(8)CH(CH₃)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(9)CH₂-N(R^a)-SO₂R^b，

(10)CH(CH₃)-N(R^a)-SO₂R^b，

(11)CH₂-N(R^a)-C_2-3亚烷基-O-C_1-3烷基，

(12)CH(CH₃)-N(R^a)-C_2-3亚烷基-O-C_1-3烷基，

(13)CH₂-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(14)CH(CH₃)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(15)CH₂-OH，

(16)CH(CH₃)-OH，

(17)CH₂-HetD，

(18)CH(CH₃)-HetD，

(19)CH₂-N(R^a)-CH₂-HetA，

(20)CH(CH₃)-N(R^a)-CH₂-HetA，

(21)HetA，或

(22)C(＝O)-R^a；和

R³是

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)C(＝O)-C_1-3烷基，

(4)CO₂H，

(5)C(＝O)-O-C_1-3烷基，或

(6)C(＝O)N(R^a)R^b；

R⁵是：

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)CH₂CO₂H，

(4)CH₂C(＝O)-O-C_1-4烷基，

(5)(CH₂)_1-2N(R^a)R^b，

(6)CH₂C(＝O)N(R^a)R^b，

(7)(CH₂)_1-2N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(8)(CH₂)_1-2-HetF，

(9)CH₂C(＝O)-HetF，或

(10)(CH₂)_1-2N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；

T是：

Y¹是-H，卤素，-C_1-4烷基，或-C_1-4氟烷基；

HetD是5-或6-元饱和杂环，含有共计1-3个杂原子，所述杂原子独立选自1-3个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子，其中任意环S原子任选地氧化成SO或SO₂，且其中杂环经由环中N原子连接到化合物其余部分，且其中该杂环任选地由-C_1-3烷基取代；

HetF是5-或6-元饱和杂环，含有1或2个N原子，0或1个O原子，0或1个S原子，其中任意环S原子任选地氧化成SO或SO₂，且其中杂环经由环中N原子连接到化合物其余部分，且其中该杂环任选地由1或2个取代基取代，各取代基独立地是-C_1-4烷基；

各R^a独立地是H或C_1-3烷基；和

各R^b独立地是H或C_1-3烷基。

11.权利要求10的化合物，和其药学上可接受盐，其中

其中R¹是：

(1)H，

(2)CH₃，

(3)溴，

(4)CH(CH₃)-N(R^a)R^b，

(5)CH(CH₃)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(6)CH(CH₃)-N(R^a)-SO₂R^b，

(7)CH(CH₃)-N(R^a)-C_1-3亚烷基-O-C_1-3烷基，

(8)CH(CH₃)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(9)CH(CH₃)-OH，

(10)CH(CH₃)-HetD，

(11)CH(CH₃)-N(R^a)-CH₂-HetA，

(12)HetA，或

(13)C(＝O)CH₃；和

R³是

(1)H，

(2)CH₃，

(3)C(＝O)-CH₃，

(4)CO₂H，或

(5)C(＝O)N(CH₃)₂；

R⁵是：

(1)H，

(2)CH₃，

(3)CH₂CO₂H，

(4)CH₂CO₂CH₃，

(5)CH₂CO₂CH₂CH₃，

(6)(CH₂)_1-2N(H)CH₃，

(7)(CH₂)_1-2N(CH₃)₂，

(8)CH₂C(＝O)N(H)CH₃，

(9)CH₂C(＝O)N(CH₃)₂，或

(10)(CH₂)_1-2-HetF；

条件是R³和R⁵至少之一是H；

T是4-氟苯基，4-氟-3-甲基苯基，或3-氯-4-氟苯基；

HetA是吡咯基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，或吡嗪基；

HetD是

HetF是

R^a是H或CH₃；和

R^b是CH₃或CH(CH₃)₂。

12.权利要求1的化合物，或其药学上可接受盐，其中该化合物是式V的化合物：

其中

R⁴是：

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)CH₂-N(R^a)R^b，

(4)CH(CH₃)-N(R^a)R^b，

(5)CH₂-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(6)CH(CH₃)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(7)CH₂-HetD，或

(8)CH(CH₃)-HetD，

T是：

Y¹是-H，卤素，-C_1-4烷基，或-C_1-4氟烷基；

R^a是H或C_1-3烷基；和

R^b是H或C_1-3烷基。

13.权利要求12的化合物，或其药学上可接受盐，其中

R⁴是：

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)CH₂-N(R^a)R^b，

(4)CH(CH₃)-N(R^a)R^b，

(5)CH₂-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(6)CH(CH₃)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(7)CH₂-HetD，或

(8)CH(CH₃)-HetD，

T是4-氟苯基，4-氟-3-甲基苯基，或3-氯-4-氟苯基；

HetD是

R^a是H或CH₃；和

R^b是CH₃。

14.权利要求1的化合物，或其药学上可接受盐，其中该化合物是式VI的化合物：

其中R⁸是：

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)N(R^a)R^b，

(4)N(R^a)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，

(5)N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(6)HetF，或

(7)N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；

R⁹是H或CH₂-T；

T是：

Y¹是-H，卤素，-C_1-4烷基，或-C_1-4氟烷基；

HetF是5-或6-元饱和杂环，含有1或2个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子，其中任意环S原子任选地氧化成SO或SO₂，且其中杂环经由环中N原子连接到化合物其余部分，且其中该杂环任选地由1或2个取代基取代，各取代基独立地是-C_1-4烷基；

R^a是H或C_1-3烷基；和

R^b是H或C_1-3烷基。

15.权利要求14的化合物，或其药学上可接受盐，其中R⁸是：

(1)N(H)CH₃，

(2)N(CH₃)₂，

(3)N(CH₃)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，

(4)N(CH₃)-C(＝O)-C(＝O)-N(H)CH₃，或

(5)N(CH₃)-C(＝O)-C(＝O)-N(CH₃)₂，

(6)HetF，或

(7)N(CH₃)-C(＝O)-C(＝O)-HetF；

R⁹是H或CH₂-T；

T是4-氟苯基，4-氟-3-甲基苯基，或3-氯-4-氟苯基；和

HetF是

16.一种药用组合物，该组合物包含有效量的权利要求1-15中任一项的化合物，或其药学上可接受盐，和药学上可接受的载体。

17.一种抑制有此需要的受试者的HIV整合酶的方法，该方法包括给予所述受试者治疗有效量的权利要求1-15中任一项的化合物，或其药学上可接受盐。

18.一种在有此需要的受试者中预防或治疗HIV感染，或预防、治疗或延迟AIDS发作的方法，该方法包括给予所述受试者治疗有效量的权利要求1-15中任一项的化合物，或其药学上可接受盐。

19.权利要求1-15中任一项的化合物，或其药学上可接受盐的用途，用于抑制有此需要的受试者中HIV整合酶。

20.权利要求1-15中任一项的化合物，或其药学上可接受盐的用途，用于在有此需要的受试者中预防或治疗HIV感染，或预防、治疗或延迟AIDS发作。

21.权利要求1-15中任一项的化合物，或其药学上可接受盐，用于制备用于抑制有此需要的受试者中HIV整合酶的药物。

22.权利要求1-15中任一项的化合物，或其药学上可接受盐，用于制备用于在有此需要的受试者中预防或治疗HIV感染，或预防、治疗或延迟的AIDS发作的药物。

23.一种药物组合物，其是(i)权利要求1-15中任一项的化合物，或其药学上可接受盐，和(ii)HIV感染/AIDS抗病毒药，选自：HIV蛋白酶抑制剂，非核苷HIV反转录酶抑制剂和核苷HIV反转录酶抑制剂；其中(i)的化合物或其药学上可接受盐与(ii)的HIV感染/AIDS抗病毒药各自的用量使得该联合有效用于抑制HIV整合酶，用于治疗或预防HIV感染，或用于预防、治疗或延迟AIDS的发作。