CN107382963A

CN107382963A - 一种奥美拉唑杂质的制备方法

Info

Publication number: CN107382963A
Application number: CN201710608783.5A
Authority: CN
Inventors: 潘昭喜; 张达; 高永臣; 张明明
Original assignee: Disha Pharmaceutical Group Co Ltd; Weihai Disu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Disha Pharmaceutical Group Co Ltd; Weihai Disu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-07-25
Filing date: 2017-07-25
Publication date: 2017-11-24

Abstract

一种奥美拉唑杂质的制备方法,本发明涉及一种奥美拉唑杂质I的制备方法，具体的，KI存在时，化合物III与化合物VII在碱作用下得到化合物I，通过相关后处理可以得到质量符合要求的杂质对照品I。

Description

一种奥美拉唑杂质的制备方法

技术领域

本发明涉及一种奥美拉唑杂质1-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,5-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

奥美拉唑（Omerprazole，简称OME）是一类强效胃酸分泌抑制剂，特异性作用于胃黏膜壁细胞，将H⁺从胞浆内向胃腔转移，与从胃腔进入胞浆的K⁺交换，降低壁细胞中的H⁺-K⁺-ATP酶（质子泵）的活性，抑制壁细胞泌酸，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。该药由瑞典阿斯特拉制药公司（阿斯利康制药前身）研发成功，于1988年在瑞士上市，商品名为“Antra”，用于医治十两指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征。在1998~2000年间，持续3年排名全球畅销药物之首，目前仍被广泛应用。

杂质对药品的安全性和有效性至关重要，药监部门对其也越来越重视。对药品杂质进行细致充分的研究已成为目前药品生产研发的必然要求，因此，快速高效的得到杂质对照品尤为重要。

经文献检索，奥美拉唑关键降解杂质I尚未有有效的合成方法，目前该杂质主要通过制备液相分离奥美拉唑降解产物获得，例如EP2189456A1，J.Ph armaceut.Biomed.118(2016):370–379，产能低下，成本偏高。因此，对该杂质的定向合成具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种奥美拉唑杂质I的制备方法。

本发明的技术方案是一种奥美拉唑杂质I的制备方法，其特征在于，化合物III与化合物VII在碱作用下得到化合物I：

所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或者多种。

根据本发明，所述反应过程中加入KI，可以加快反应进程，KI的用量为化合物VII质量的5%-20%，优选10~15%。

根据本发明，所述反应使用的溶剂选自乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

根据本发明，所述反应过程中，化合物VII与化合物III的当量比为1:1~2。

根据本发明，所述反应过程中，化合物VII与碱的当量比为1：2~6，优选1:2.5~4。

根据本发明，所述反应过程中，反应温度为50~160 ℃，优选为70~90 ℃。

根据本发明，起始物料化合物III可以通过化合物II的溴化得到：

其中，化合物II的溴化在酸性溶液中进行，例如乙酸，反应完毕，经后处理可得化合物III。

根据本发明，起始物料化合物VII可以通过下列方法制备：

催化量KI存在下，化合物IV通过羟基取代得到化合物V，化合物V在高锰酸钾氧化下得到化合物VI，化合物VI在酸性条件下重排即可得到化合物VII。

本发明的有益效果是通过适当的化学反应可以大批量地制备所需杂质I，经后处理可以为奥美拉唑的制备提供质量符合要求的杂质对照品。

具体实施方式：

为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。

实施例1

a、2-溴-5-甲氧基苯并咪唑(Ⅲ)的制备

取2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(Ⅱ)3.6 g，乙酸60 mL，氢溴酸(48%)3 mL，甲醇30 mL加入三口瓶中，降温至0 ^oC。取3.6mL溴素溶于10mL乙酸中，缓慢加入体系，0-5 ^oC搅拌2 h，室温下搅拌 6 h，过滤，干燥，得到淡黄色固体4.32g,收率95.2%。

b、2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(Ⅴ) 的制备

取80 g 2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐，加入300 mL甲醇、150 mL水、5.4 g碘化钾、40.4 g氢氧化钠，搅拌升温至回流，反应4 h。旋蒸除去甲醇，加300 mL饮用水，二氯甲烷萃取(150 mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得50.0 g红色油状液体。收率83.0%。

c、 2-羧基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(Ⅵ) 的制备

取10 g 2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(Ⅴ)加入80 g 10%碳酸钠溶液，将12.2g高锰酸钾溶于320 mL饮用水中，加入反应液中，控制温度25^oC，搅拌反应4 h。抽滤，除去MnO₂，加浓盐酸调pH=4，浓缩得白色固体。加入甲醇搅拌洗涤所得固体(200 mL×3)，抽滤，收集滤液，浓缩得类白色固体10.2 g。收率94.1%

d、3,5-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(Ⅶ) 的制备

取5.0 g 2-羧基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(Ⅵ)加入170 mL浓盐酸搅拌升温至回流，反应6 h，浓缩得类白色固体，用5 mL水洗涤，抽滤，干燥，得4.1g白色固体，收率88.9%。

e、1-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,5-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(Ⅰ) 的制备

取2.0 g 3,5-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(Ⅶ)、100 mL丙酮、3.3 g 2-溴-5-甲氧基苯并咪唑(Ⅲ)、0.2 g碘化钾加入反应瓶中， 0^oC加入3.4 g叔丁醇钾，加完后搅拌升温至回流，反应24 h，浓缩除去乙腈，加入100 mL水，用50mL乙酸乙酯洗涤，水相加浓盐酸调pH=4，乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，浓缩，经柱层析得油状物3.1 g，收率82.7%。

实施例 2

a、2-溴-5-甲氧基苯并咪唑(Ⅲ)的制备

取2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(Ⅱ)10.8 g，乙酸200 mL，氢溴酸(48%)8 mL，甲醇100 mL加入三口瓶中，降温至0 ^oC。取11.5 mL溴素溶于25mL乙酸中，缓慢加入体系，0-5 ^oC搅拌2h，室温下搅拌 6 h，过滤，干燥，得到淡黄色固体12.3 g，收率90.4%。

b、2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(Ⅴ) 的制备

取70 g 2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐，加入300 mL甲醇、150 mL水、4.9 g碘化钾、49 g氢氧化钾，搅拌升温至回流，反应4 h。旋蒸除去甲醇，加300 mL饮用水，二氯甲烷萃取(150 mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得41.7 g红色油状液体。收率79.1%。

c、 2-羧基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(Ⅵ) 的制备

取10 g 2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(Ⅴ)加入70 g 10%碳酸钠溶液，将14.2g高锰酸钾溶于320 mL饮用水中，加入反应液中，控制温度30-40^oC，搅拌反应4 h。抽滤，除去MnO₂，加浓盐酸调pH=4，浓缩得白色固体。加入甲醇搅拌洗涤所得固体(200 mL×3)，抽滤，收集滤液，浓缩得类白色固体9.32 g，收率86.0%。

d、3,5-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(Ⅶ) 的制备

取10.2 g 2-羧基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(Ⅵ)加入350 mL氢溴酸搅拌升温至回流，反应6 h，浓缩得类白色固体，用5 mL水洗涤，抽滤，干燥，得9.1g白色固体，收率96.7%。

取2.0 g 3,5-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(Ⅶ)、100 mL乙腈、4.9 g 2-溴-5-甲氧基苯并咪唑(Ⅲ)、0.3 g碘化钾加入反应瓶中， 0^oC滴加8.6 g甲醇(30%甲醇溶液)，加完后搅拌升温至回流，反应36 h，浓缩除去乙腈，加入100 mL水，用50mL乙酸乙酯洗涤，水相加浓盐酸调pH=4，乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，浓缩，经柱层析得油状物3.34 g，收率89.1%。

Claims

1.一种式I所示奥美拉唑杂质I的制备方法，其特征在于，化合物III与化合物VII在碱作用下得到该化合物I：

所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或者多种。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应过程中加入KI。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，KI的用量为化合物VII质量的5%~20%。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物VII与化合物III的当量比为1:1~2。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物VII与碱的当量比为1:2~6。