CN110240586B - 2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺衍生物的制备方法 - Google Patents
2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种式I所示(2S,3R)‑2‑氨基‑3‑(2,4,5‑三氟苯基)‑9‑甲氧基‑2,3‑二氢‑1H‑苯并[f]色满‑8位取代衍生物的制备方法，式中，R选自：H、OCH3、CN、SO2CH3、NHSO2CH3。本发明的方法具备产率高、纯化便利以及成本低等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域。具体地说，本发明涉及2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺衍生物的制备方法。
背景技术
(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物是一种新发现的DPP-4抑制剂。这些化合物是基于肠促胰素的降糖药物，其通过抑制靶标DPP-4，增加内源性活性肠促胰素GLP-1和GIP的量，以一种间接的方式作用于胰腺β细胞，促进胰岛素分泌而达到稳定血糖的效果。
(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物的发现、制备和应用已见诸报道(J.Med.Chem.2016,59,6772-6790)，其合成工艺如下：
然而，现有的(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f] 色满-8位取代衍生物的制备方法存在产率低、纯化困难以及生产成本高的问题。
因此，本领域急需制备(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢 -1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物的新方法，所述方法应该具有高产率、纯化方便以及低成本的优点。
发明内容
本发明目的在于提供(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物的制备方法，该方法具备产率高、纯化便利以及成本低的优点。
在第一方面，本发明提供一种式I所示(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物的制备方法，
式中，R选自：H、OCH3、CN、SO2CH3、NHSO2CH3；
其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)对R取代的3,6-二甲氧基萘加上醛基，从而得到中间体1，6-取代的-2,7-二甲氧基-1-萘甲醛；
(2)选择性脱除中间体1的甲基，从而得到中间体2，6-取代的-2-羟基-7-甲氧基 -1-萘甲醛；
(3)制备得到中间体3；
(4)利用中间体2与中间体3制备得到中间体4；
(5)还原中间体4，从而得到中间体5；
(6)将中间体5进行构型转化，从而得到中间体6；
(7)还原中间体6，得到中间体7；
(8)对中间体7进行拆分得到(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3- 二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物
在优选的实施方式中，在步骤(2)中，将中间体1用BBr3/DCM、 CH3ONa/CH3OH/DMSO、无水三溴化硼、无水三氯化铝/碘化钾进行选择性脱除甲基，盐酸淬灭，抽滤，洗涤，干燥得到6-取代-2-羟基-7-甲氧基-1-萘甲醛(中间体 2)。
在优选的实施方式中，在步骤(2)中，将中间体1悬浮于无水二氯甲烷中，室温条件下，用BBr3选择性脱除甲基，得到中间体2。
在优选的实施方式中，在步骤(2)中，化合物悬浮于乙腈，用无水三氯化铝/碘化钾进行选择性脱除甲基得到中间体2。
在具体的实施方式中，在步骤(4)中，将中间体2与中间体3悬浮在有机溶剂中，在下列反应条件下：三乙胺/二氯甲烷、DABCO(三乙烯基二胺)/乙酸乙酯；或在惰性气体保护下，以L-2-哌啶甲酸为催化剂在甲苯中反应；或在惰性气体保护下，以 952652-29-8(CAS号)为催化剂，在DMSO中反应得到中间体4，2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色满-8-位取代衍生物。
在具体的实施方式中，在步骤(4)中，将中间体2与中间体3悬浮在有机溶剂中，在惰性气体保护下，以L-2-哌啶甲酸为催化剂在甲苯中反应得到中间体4。
在优选的实施方式中，在步骤(4)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯，催化剂为 DABCO，2-羟基-7-甲氧基-6甲磺酰基萘甲醛与(E)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基烯、 DABCO摩尔当量比为1:1:0.1～1:3:2，反应在惰性气体保护下进行，反应温度为 20～80℃，反应时间为5～15小时，旋干抽滤得固体用甲醇水溶液洗涤。
在优选的实施方式中，在步骤(4)中，所述有机溶剂为甲苯，催化剂为L-2-哌啶甲酸，6-氰基-2-羟基-7-甲氧基-1-萘甲醛与(E)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基烯、L-2- 哌啶甲酸摩尔当量比为1:1:0.2～1:2:2，反应在惰性气体保护下分水进行，反应温度为50～130℃，反应时间为5～15小时，抽滤得固体用甲醇溶液洗涤。
在优选的实施方式中，在步骤(6)中，将中间体5悬浮于有机溶剂，用下列条件下进行构型转化：DBU/THF、DBU/IPA、DIPEA/THF、DIPEA/EtOH下反应得到反式2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物，中间体6。
在具体的实施方式中，在步骤(8)中，利用手性柱拆分得到(2S,3R)-2-氨基 -3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物；或者
利用拆分剂拆分得到(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物；或者
利用保护基团与中间体7反应，从而得到氨基经保护的中间体7，将所述氨基经保护的中间体7经过手性拆分得到氨基经保护的(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物，然后脱去保护基团后得到(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物。
在具体的实施方式中，在步骤(8)中，利用Boc酸酐与中间体7反应得到中间体8，2-(2,4,5-三氟苯基)-3-叔丁氧羰基氨基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满7-取代衍生物，经手性柱拆分得到中间体9，(2S,3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物；中间体9脱去BOC得到(2S,3R)-2- 氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物；
在优选的实施方式中，中间体9在脱BOC条件下，TFA-DCM溶液、HCl/CH3OH 条件下脱保护基得到(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并 [f]色满-8位取代衍生物。
在优选的实施方式中，TFA与二氯甲烷体积比为1:1～1:7，反应时间为1～8小时，反应结束后，除去溶剂得盐溶液，加乙醚析出盐固体，碳酸氢钠水溶液碱化得游离碱。
在具体的实施方式中，R选自：OCH3、SO2CH3或CN。
在优选的实施方式中，衍生物(R＝SO2CH3)合成路线如下所示：
在优选的实施方式中，衍生物(R＝CN为例)合成路线如下所示：
在具体的实施方式中，在步骤(1)中，R取代的3,6-二甲氧基萘采用如下方法加上醛基：CHCl3/NaOH、DMF/POCl3、1,1-二氯甲基甲醚/TiCl4在有机溶剂中进行反应，加盐酸淬灭，萃取，旋干，洗涤，干燥得到6-取代-2,7-二甲氧基-1-萘甲醛。
在优选的实施方式中，3,6-二甲氧基-2-甲磺酰基萘与POCl3的摩尔当量比为 1:5～1:20，POCl3滴加到3,6-二甲氧基-2-甲磺酰基萘的无水DMF溶液中，反应控温在50～100℃，反应时间为5～24小时；或者
3,6-二甲氧基萘腈与1,1-二氯甲基甲醚及TiCl4的摩尔当量比为1:0.5:0.5～1:3:3， 3,6-二甲氧基萘腈滴加到1,1-二氯甲基甲醚及TiCl4的无水二氯甲烷溶液中，滴加时反应液控温在0～20℃，反应温度控制在4～40℃，反应时间为5～36小时。
在具体的实施方式中，在步骤(2)中，在有机溶剂中选择性脱除中间体1的甲基，所述有机溶剂为乙腈，6-氰基-2,7-二甲氧基-1-萘甲醛与碘化钾、无水三氯化铝的摩尔当量为1:1:1～1:10:10，反应温度为20～80℃，反应时间为2～10小时，用乙腈水溶液(体积比为1:1～1:6)洗涤产物；或者
在步骤(2)中，在有机溶剂中选择性脱除中间体1的甲基，所述有机溶剂为二氯甲烷，2,7-二甲氧基-6-甲磺酰基-1-萘醛与无水三溴化硼的摩尔当量为1:1～1:5，反应温度为0～40℃，反应时间为6～15小时，用乙腈水溶液(体积比为1:1～1:8)洗涤产物。
在具体的实施方式中，在步骤(5)中，中间体4溶于有机溶剂，在下列反应条件下还原：LiAlH4/THF、钯碳/H2/CH3OH，NaBH4/CH3OH/THF、NaBH4/TFA，得到中间体5，2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物。
在优选的实施方式中，在步骤(5)中，所述有机溶剂为二氯甲烷，9-甲氧基-8- 甲磺酰基-2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-3H-苯并[f]色满与锂铝氢当量比为1:0.3～1: 10，反应温度为室温，反应时间为10～60分钟。
在优选的实施方式中，在步骤(5)中，所述有机溶剂为CH3OH/THF，9-甲氧基 -8-氰基-2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-3H-苯并[f]色满与硼氢化钠当量比为1:0.5～1:5，反应温度为室温，反应时间为5～60分钟。
在具体的实施方式中，在步骤(6)中，将中间体5悬浮于有机溶剂，用下列条件下进行构型转化：DBU/THF、DBU/IPA、DIPEA/THF、DIPEA/EtOH下反应得到中间体6，反式2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物。
在优选的实施方式中，在步骤(6)中，所述溶剂为异丙醇，DBU与异丙醇体积比为1:100～1:10，反应温度为室温，反应时间为10～15小时；或者
在步骤(6)中，所述溶剂为乙醇，DIPEA与乙醇体积比为1:50～1:5，反应温度为0～75℃，反应时间为5～20小时。
在具体的实施方式中，在步骤(7)中，将中间体6悬浮于有机溶剂，在下列条件下还原：Zn/HCl/EtOH、NaS/硫代硫酸钠、Fe/HCl/CH3OH或Sn/HCl/CH3OH，得到中间体7，反式2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-7取代衍生物。
在优选的实施方式中，在步骤(7)中，以Zn/盐酸为还原剂，所述溶剂为乙醇，反应温度为0～50℃，反应时间为5～36小时，反应结束后，碳酸氢钠水溶液调至pH 为8～11，旋去乙醇，乙酸乙酯萃取，旋干得产物。
在优选的实施方式中，在步骤(8)中，中间体7溶解于乙酸乙酯，拆分剂S-(-)- 酒石酸与反式-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满与乙酸乙酯的质量体积比为1:10～1:100，S-(-)-酒石酸与2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满摩尔当量比为1:0.5～1:3，反应温度为20～70℃，抽滤得成盐产物，用二氯甲烷做溶剂进行重结晶；或者
在步骤(8)中，将中间体7溶解于二氯甲烷，拆分剂R-(-)-扁桃酸与2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈与二氯甲烷的质量体积比为1:5～1:100，R-(-)-扁桃酸与2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H- 苯并[f]色满-8-腈摩尔当量比为1:0.5～1:3，反应温度为20～50℃，抽滤得成盐产物，用乙腈做溶剂进行重结晶。
在具体的实施方式中，在步骤(8)中，反式-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满与Boc酸酐摩尔当量比为1:1～1:3，以氢氧化钠为碱，Boc酸酐滴加到反式-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3- 二氢-1H-苯并[f]色满乙醇溶液中，滴加时控制反应液内温为0～20℃，反应在常温下进行，反应时间为2～15小时；或者
在步骤(8)中，反式-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈与Boc酸酐摩尔当量比为1:1～1:2，Boc酸酐滴加到反式-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈乙腈溶液中，滴加时控制反应液内温为0～10℃，反应在10～70℃下进行，反应时间为2～15小时。
在另一方面，本发明提供了上述制备方法的进一步改进方法。
在具体的实施方式中，在步骤(4)中的反应中所用的催化剂为选自下组的催化剂组合：L-2-哌啶甲酸/DABCO、吗啉/醋酸/DABCO、L-脯氨酸、哌啶/醋酸/DABCO、吗啉盐酸盐/DABCO、吗啉盐酸盐/DABCO/醋酸酐、吗啉/对硝基苯甲酸/DABCO、吗啉/苯甲酸/DABCO；优选吗啉/对硝基苯甲酸/DABCO。
在具体的实施方式中，在步骤(4)中，反应的溶剂为选自下组的溶剂或其混合物：THF、DMF、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环、甲苯。
在具体的实施方式中，在步骤(6)中，无需纯化步骤(5)得到的中间体5的顺式、反式构型混合物，直接进行构型转化，从而得到反式构型的中间体6。
在具体的实施方式中，在步骤(8)中，利用拆分剂进行拆分，所述拆分剂选自 L-酒石酸、L-扁桃酸、左旋樟脑磺酸、N-乙酰-L-亮氨酸、二苯甲酰-D-酒石酸、D- 扁桃酸或D-酒石酸。
在具体的实施方式中，所述拆分剂是二苯甲酰-D-酒石酸。
在具体的实施方式中，拆分时使用的溶剂为丙酮/H2O＝20/1到5/1，优选 10/1；或乙腈/H2O＝5/1到2/1，优选3/1。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现了一种制备(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物的新方法；具体地说，本发明的制备方法通过选择性脱除甲基、利用特定的催化剂、进行构型转化、采用特定的拆分方式结合特定的溶剂等实现了高产率、纯化便利以及成本低等等优点。在此基础上完成了本发明。
为实现本发明的目的，本发明提供了一种制备式I所示的(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物的新方法
式中，R选自：H、OCH3、CN、SO2CH3、NHSO2CH3；在具体的实施方式中， R选自OCH3、CN或SO2CH3。
具体地说，本发明的式I所示(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3- 二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物的制备方法包括以下步骤：
(1)R取代的3,6-二甲氧基萘采用如下方法上醛基：CHCl3/NaOH、DMF/POCl3、 1,1-二氯甲基甲醚/TiCl4在有机溶剂中进行反应，加盐酸淬灭，萃取，旋干，洗涤，干燥得6-取代-2,7-二甲氧基-1-萘甲醛(中间体1)；
(2)将中间体1用BBr3/DCM、CH3ONa/CH3OH/DMSO、无水三氯化铝、无水三氯化铝/碘化钾进行选择性脱除甲基，盐酸淬灭，抽滤，洗涤，干燥得6-取代-2- 羟基-7-甲氧基-1-萘甲醛(中间体2)；
(3)将2,4,5-三氟苯甲醛与硝基甲烷在甲醇、水、氢氧化钠制成的混合溶液中反应，氯化锌-HCl脱水，抽滤，洗涤，干燥得(E)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基烯(中间体3)；
(4)将中间体2与(E)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基(中间体3)烯悬浮于有机溶剂中，在下列反应条件下：三乙胺/二氯甲烷、DABCO(三乙烯基二胺)/乙酸乙酯、或在惰性气体保护下，以L-2-哌啶甲酸为催化剂在甲苯中反应、或在惰性气体保护下，以952652-29-8(CAS号)为催化剂，在DMSO中反应得到2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9- 甲氧基-3H-苯并[f]色满-8-位取代衍生物(中间体4)；
(5)中间体4溶于有机溶剂，在下列反应条件下还原：LiAlH4/THF、钯碳 /H2/CH3OH，NaBH4/CH3OH/THF、NaBH4/TFA，经淬灭，萃取，过滤或柱层析得 2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物(中间体5)；
(6)将中间体5悬浮于有机溶剂，用下列条件下进行构型转化：DBU/THF、 DBU/IPA、DIPEA/THF、DIPEA/EtOH下反应得到反式2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9- 甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物(中间体6)；
(7)将中间体6悬浮于有机溶剂，在下列条件下还原：Zn/HCl/EtOH、NaS/硫代硫酸钠、Fe/HCl/CH3OH或Sn/HCl/CH3OH，淬灭，萃取，旋干得反式2-氨基-3-(2,4,5- 三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-7取代衍生物(中间体7)。
(8)将中间体7经手性柱拆分得(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物；
或者，将中间体7溶于有机溶剂，拆分剂选择各种手性酸拆分剂，如R-(-)-扁桃酸、S-(-)-酒石酸、L-苹果酸，拆分得(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物；
或者，将中间体7加到乙腈中，加三乙胺、碳酸氢钠，与Boc酸酐反应得2-(2,4,5-三氟苯基)-3-叔丁氧羰基氨基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满7-取代衍生物(中间 体8)，经手性柱拆分得(2S,3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基 -2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物(中间体9)；
然后，中间体9在脱BOC条件下，，TFA-DCM溶液、HCl/CH3OH条件下脱保护基得(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物；
鉴于本发明的教导以及本领域的公知常识，本领域技术人员知晓本发明的一些中间体，例如中间体6和中间体7是包括多种手性异构体的混合物。
在具体的实施方式中，式I所示化合物是(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8- 甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满，分子式为C21H18F3NO4S，分子量为437.43，其在乙腈和乙酸乙酯中易溶，在二氯甲烷和丙酮中微溶，不溶于乙醇和水，其化学结构式如下所示：
以该化合物为例，本发明的制备方法如以下流程所示：
(1)取3,6-二甲氧基-2-甲磺酰基萘溶于无水DMF，加入POCl3，反应液搅拌过夜，反应结束后冰浴条件下缓慢加入适量冰水，有固体析出，搅拌1小时，抽滤，滤饼用乙醇重结晶，即得2,7-二甲氧基-6-甲磺酰基萘醛；
(2)将2,7-二甲氧基-6-甲磺酰基萘醛用无水三溴化硼脱除甲基，盐酸淬灭，抽滤，洗涤，干燥得6-甲磺酰基-2-羟基-7-甲氧基萘甲醛；
(3)将2,4,5-三氟苯甲醛与硝基甲烷在甲醇、水、氢氧化钠制成的混合溶液中反应，氯化锌-HCl脱水，抽滤，洗涤，干燥得(E)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基烯；
(4)将6-甲磺酰基-2-羟基-7-甲氧基萘甲醛与(E)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基烯悬浮于有机溶剂中，以DABCO为催化剂，反应得到2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-3H-苯并[f]色满；
(5)将2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-3H-苯并[f]色满溶于有机溶剂，以锂铝氢为还原剂，反应结束后经淬灭，萃取，柱层析得2-硝基-3-(2,4,5- 三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-3H-苯并[f]色满顺、反构型混合物；
(6)将2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满顺、反构型混合物悬浮于有机溶剂，用DBU进行构型转化，得到反式2-硝基 -3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满；
(7)将反式2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并 [f]色满悬浮于有机溶剂，HCl-Sn粉为还原剂，淬灭，萃取，旋干得反式2-氨基 -3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满，手性柱拆分得 (2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满；
(8)将反式(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢 -1H-苯并[f]色满溶于有机溶剂，R-(-)-扁桃酸为拆分剂，拆分得(2S,3R)-2-氨基 -3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满；
(9)取反式2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并 [f]色满于乙醇中，加氢氧化钠，与Boc酸酐反应得反式2-叔丁氧羰基氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满经手性柱拆分得 (2S,3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H- 苯并[f]色满；
(10)(2S,3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3- 二氢-1H-苯并[f]色满在TFA/DCM溶液中脱保护基得(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满。
优选地，在步骤(1)中，3,6-二甲氧基-2-甲磺酰基萘与POCl3的摩尔当量比为 1:5～1:20，POCl3滴加到3,6-二甲氧基-2-甲磺酰基萘的无水DMF溶液中，反应控温在50～100℃，反应时间为5～24小时。。
优选地，在步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷，2,7-二甲氧基-6-甲磺酰基-1-萘醛与无水三溴化硼的摩尔当量为1:1～1:5，反应温度为0～40℃，反应时间为6～15 小时，用乙腈水溶液(体积比为1:1～1:8)洗涤产物。
优选地，在步骤(3)中，2,4,5-三氟苯甲醛与硝基甲烷溶于甲醇溶液，滴加到氢氧化钠的甲醇水溶液中(甲醇与水体积比为2:1)，反应液内温控制在0～5℃，所制得溶液滴加到浓HCl-ZnCl2-水溶液中，反应液内温控制在0～10℃，反应时间为3～6小时，抽滤得固体用40％甲醇洗涤。
优选地，在步骤(4)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯，催化剂为DABCO，2-羟基 -7-甲氧基-6甲磺酰基-1-萘醛与(E)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基烯、DABCO摩尔当量比为1:1:0.1～1:3:2，反应在惰性气体保护下进行，反应温度为20～80℃，反应时间为 5～15小时，旋干抽滤得固体用甲醇水溶液洗涤。
优选地，在步骤(5)中，所述有机溶剂为二氯甲烷，2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8- 甲磺酰基-9-甲氧基-3H-苯并[f]色满与锂铝氢当量比为1:0.3～1:10，反应温度为室温，反应时间为10～60分钟。
优选地，在步骤(6)中，所述溶剂为异丙醇，DBU与异丙醇体积比为1:100～1: 10，反应温度为室温，反应时间为10～15小时。
优选地，在步骤(7)中，以Sn粉为还原剂，所述溶剂为甲醇，反应温度为0～50 ℃，反应时间为5～36小时，反应结束后，碳酸氢钠水溶液调至PH为8～11，旋去甲醇，乙酸乙酯萃取，旋干得产物。
优选地，在步骤(8)中，所述溶剂为乙酸乙酯，S-(-)-酒石酸与反式-2-氨基 -3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-3H-苯并[f]色满与乙酸乙酯的质量体积比为1:10～1:100，S-(-)-酒石酸与2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满摩尔当量比为1:0.5～1:3，反应温度为20～70℃，抽滤得成盐产物，用二氯甲烷做溶剂进行重结晶。
优选地，在步骤(9)中，反式-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满与Boc酸酐摩尔当量比为1:1～1:3，以氢氧化钠为碱，Boc 酸酐滴加到反式-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满乙醇溶液中，滴加时控制反应液内温为0～20℃，反应在常温下进行，反应时间为2～15小时。
优选地，在步骤(10)中，TFA与二氯甲烷体积比为1:1～1:7，反应时间为1～8小时，反应结束后，除去溶剂得盐溶液，加乙醚析出盐固体，碳酸氢钠水溶液碱化得游离碱。
在另一实施方式中，式I化合物是(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基 -2,3二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈，分子式为C21H15F3N2O2，分子量为384.35，其在乙腈和乙酸乙酯中易溶，在二氯甲烷和丙酮中微溶，不溶于乙醇和水，其化学结构式如下所示：
以该化合物为例，本发明的制备方法如以下流程所示：.
(1)取1,1-二氯甲基甲醚溶于二氯甲烷，向溶液中加入TiCl4，将3,6-二甲氧基萘腈溶于二氯甲烷，滴加到上述反应液中，反应结束后加入适量盐酸溶液将反应液调酸性，萃取，洗涤，干燥得到6-氰基-2,7-二甲氧基-1-萘甲醛；
(2)将6-氰基-2,7-二甲氧基-1-萘甲醛用碘化钾、无水三氯化铝脱除甲基，盐酸淬灭，抽滤，洗涤，干燥得6-氰基-2-羟基-7-甲氧基-1-萘甲醛；
(3)将2,4,5-三氟苯甲醛与硝基甲烷在甲醇、水、氢氧化钠制成的混合溶液中反应，氯化锌-HCl脱水，抽滤，洗涤，干燥得(E)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基烯；
(4)将6-氰基-2-羟基-7-甲氧基-1-萘甲醛与(E)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基烯悬浮于有机溶剂中，在惰性气体保护下，以L-2哌啶甲酸为催化剂，反应得到2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色满-8-腈；
(5)将2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-甲氧基-3H-苯并[f]色满-8-腈溶于有机溶剂，以硼氢化钠为还原剂，淬灭，萃取，柱层析得2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基 -2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈顺、反构型混合物；
(6)将2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈顺、反构型混合物悬浮于有机溶剂，用DIPEA进行构型转化，得到反式2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈产物；
(7)将反式2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-7-腈悬浮于有机溶剂，HCl-Zn粉为还原剂，淬灭，萃取，旋干得反式2-(2,4,5-三氟苯基)-3-氨基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满-7-腈，手性柱拆分得(2S,3R)-2-氨基 -3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈；
(8)将反式2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈溶于有机溶剂，R-(-)-扁桃酸为拆分剂，拆分得(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9- 甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈；
(9)反式2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-7-腈在乙腈中，加三乙胺、碳酸氢钠，与Boc酸酐反应得2-叔丁氧羰基氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈，经手性柱拆分得(2S,3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-7-腈；
(10)(2S,3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并 [f]色满-8-腈在TFA-DCM溶液中脱保护基得(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-7-腈。
优选地，在步骤(1)中，3,6-二甲氧基萘腈与1,1-二氯甲基甲醚及TiCl4的摩尔当量比为1:0.5:0.5～1:3:3，3,6-二甲氧基萘腈滴加到1,1-二氯甲基甲醚及TiCl4的无水二氯甲烷溶液中，滴加时反应内温控制在0～10℃，反应时间为12～36小时。
优选地，在步骤(2)中，3,6-二甲氧基萘腈与1,1-二氯甲基甲醚及TiCl4的摩尔当量比为1:0.5:0.5～1:3:3，3,6-二甲氧基萘腈滴加到1,1-二氯甲基甲醚及TiCl4的无水二氯甲烷溶液中，滴加时反应液控温在0～20℃，反应温度控制在4～40℃，反应时间为5～36小时。
优选地，在步骤(3)中，所述有机溶剂为乙腈，6-氰基-2,7-二甲氧基-1-萘甲醛与碘化钾、无水三氯化铝的摩尔当量为1:1:1～1:10:10，反应温度为20～80℃，反应时间为2～10小时，用乙腈水溶液(体积比为1:1～1:6)洗涤产物。
优选地，在步骤(4)中，2,4,5-三氟苯甲醛与硝基甲烷溶于甲醇溶液，滴加到氢氧化钠的甲醇水溶液中(甲醇与水体积比为2:1)，反应液内温控制在0～5℃，所制得溶液滴加到浓HCl-ZnCl2-水溶液中，反应液内温控制在0～10℃，反应时间为3～6小时，抽滤得固体用40％甲醇洗涤。
优选地，在步骤(5)中，所述有机溶剂为甲苯，催化剂为L-2-哌啶甲酸，6-氰基-2-羟基-7-甲氧基-1-萘甲醛与(E)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基烯、L-2-哌啶甲酸摩尔当量比为1:1:0.2～1:2:2，反应在惰性气体保护下进行，反应温度为50～130℃，反应时间为5～15小时，抽滤得固体用甲醇溶液洗涤。
优选地，在步骤(6)中，所述有机溶剂为CH3OH与THF(体积比为1:1～1:20)，2- 硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色满-8-腈与硼氢化钠当量比为 1:0.5～1:5，反应温度为10～50℃，反应时间为5～120分钟。
优选地，在步骤(7)中，所述溶剂为乙醇，DIPEA与乙醇体积比为1:50～1:5，反应温度为0～75℃，反应时间为5～20小时。
优选地，在步骤(8)中，所述溶剂为乙醇，反应温度为0～80℃，反应时间为1～36小时，反应结束后，碳酸氢钠水溶液调至pH为8～11，旋去乙醇，乙酸乙酯萃取，旋干得产物。
优选地，在步骤(9)中，所述溶剂为二氯甲烷，R-(-)-扁桃酸与2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈与二氯甲烷的质量体积比为 1:5～1:100，R-(-)-扁桃酸与2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f] 色满-8-腈摩尔当量比为1:0.5～1:3，反应温度为20～50℃，抽滤得成盐产物，用乙腈做溶剂进行重结晶。
优选地，在步骤(10)中，反式-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H- 苯并[f]色满-8-腈与Boc酸酐摩尔当量比为1:1～1:2，Boc酸酐滴加到反式-2-氨基 -3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈乙腈溶液中，滴加时控制反应液内温为0～10℃，反应在10～70℃下进行，反应时间为2～15小时。
优选地，在步骤(11)中，TFA与二氯甲烷体积比为1:1～1:7，反应时间为1～5小时，反应结束后，除去溶剂得盐溶液，加乙醚析出盐固体，碳酸氢钠水溶液碱化得游离碱。
在以上制备方法的基础上，本发明人进一步优化了上述制备方法，发现步骤(4)的反应中可利用催化剂的组合，包括但不限于以下催化剂组合：L-2-哌啶甲酸 /DABCO、吗啉/醋酸/DABCO、L-脯氨酸、哌啶/醋酸/DABCO、吗啉盐酸盐/DABCO、吗啉盐酸盐/DABCO/醋酸酐、吗啉/对硝基苯甲酸/DABCO、吗啉/苯甲酸/DABCO，优选吗啉/对硝基苯甲酸/DABCO；而其中的反应溶剂为选自下组的溶剂或其混合物：THF、DMF、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环、甲苯。
在具体的实施方式中，可以先将步骤(5)得到的中间体5的顺式、反式构型混合物进行纯化，再进行构型转化，从而得到反式构型的中间体6；也可以不进行纯化，从而直接进行构型转化，得到反式构型的中间体6。
在步骤(8)的拆分步骤中，利用的拆分剂包括但不限于L-酒石酸、L-扁桃酸、左旋樟脑磺酸、N-乙酰-L-亮氨酸、二苯甲酰-D-酒石酸、D-扁桃酸或D-酒石酸；其中，本发明人发现二苯甲酰-D-酒石酸产生的拆分效果最佳；本发明人还发现，特定的拆分剂应与特定的溶剂相配合，例如20/1到5/1的丙酮/H2O，5/1到2/1的乙腈 /H2O，优选10/1的丙酮/H2O，或3/1的乙腈/H2O，从而实现优异的拆分效果。
本发明的优点：
1.本发明提供了一种思路全新的(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基 -2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物的制备方法；
2.本发明的方法制备具备(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物产率高；
3.本发明的方法制备的(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢 -1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物纯化便利；和
4.本发明的制备方法的成本低廉。
以下结合具体实施案例对本发明的技术方案进一步描述，但以下实施案例不构成对本发明的限制，所有依据本发明的原理和技术手段采用的各种施用方法，均属于本发明范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1.(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3二氢-1H-苯并[f]色满 -8-腈的制备
(1)6-氰基-2,7-二甲氧基-1-萘甲醛的制备
称取1,1-二氯甲基甲醚(4.80g,42.24mmol)于500mL的茄形瓶中，加入30mL 的二氯甲烷将其溶剂，0℃条件下向溶液中加入TiCl4(14.00g,70.40m mol)，0℃条件下搅拌15min；称取3,6-二甲氧基萘腈(4.00g，28.16mmol)于适量的的二氯甲烷中完全溶解，滴加到上述反应液中，室温搅拌36h，TLC板监测，反应结束后加入适量的1N的盐酸溶液将反应液调酸性，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，乙醇洗涤即得白色产物4.275g，产率为94.5％。
(2)6-氰基-2-羟基-7-甲氧基-1-萘甲醛的制备
取碘化钾加入3L反应瓶，加乙腈1.8L，搅拌，取无水三氯化铝分批加入反应瓶，控制外部温度0～10℃；称取6-氰基-2,7-二甲氧基-1-萘甲醛(70g，0.013.69mmol) 于反应瓶中，加入700mL乙腈冲洗反应瓶，升温70℃，TLC检测，反应4小时；反应结束后，加入盐酸水溶液(浓HCl 270mL，水230mL)淬灭反应，继续搅拌3小时，抽滤得黄色固体，乙腈水溶液(V/V＝1:5)洗涤，干燥得白色固体58g，产率为89％。
(3)(E)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基烯的制备
将2,4,5-三氟苯甲醛(10.03g，62.46mmol)，硝基甲烷(4mL)，甲醇(10mL)的混合溶液逐滴加入到甲醇(60mL)，水(30mL)，氢氧化钠(2.5N，30mL)制成的混合溶液中，滴加约30-60分钟，滴完后溶液继续搅拌30分钟，始终保持溶液温度在5-10 ℃；30分钟后将上述溶液滴入到氯化锌(42.62g，31.25mmol)，浓盐酸(13mL)，水 (17mL)的混合溶液中，滴加时保持温度0-10℃，滴完常温常压反应2-4小时；反应完后，减压抽滤，用40％的甲醇溶液多次洗涤滤饼，即得亮黄色固体9.8g，产率为 77.0％。
(4)2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色满-8-腈的制备
称取化合物6-氰基-2-羟基-7-甲氧基-1-萘甲醛(40g，0.176mol)，(E)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基烯(40g，0.197mol)，L-2-哌啶甲酸(22.72g，0.176mol)于500mL 三口瓶中，甲苯(400mL)做溶剂，氮气置换，分水器分水，130℃条件下反应，TLC 跟踪。反应11个小时,原料基本反应完全，红黄色反应产物析出，甲醇洗涤，抽滤，得粗品52g。产率为71％；
本发明人还将化合物6-氰基-2-羟基-7-甲氧基-1-萘甲醛(40g，0.176mol)和(E)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基烯在以下反应条件下：三乙胺/二氯甲烷、DABCO(三乙烯基二胺)/乙酸乙酯；或在惰性气体保护下，以952652-29-8(CAS号)为催化剂，在DMSO中的条件下反应得到2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色满 -8-位取代衍生物，产率分别为40％、43％和52％。
(5)2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈的制备
称取2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈(20g， 0.0485mol)于500mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入THF/CH3OH(10:1)的混合液220 mL溶解，分批向溶液中加入硼氢化钠(2.75g，0.0726mol)，反应液很快由发亮的橙红色变为淡黄色，瓶口加上干燥管，常温常压的条件下，反应20min；反应完全后，反应液中加入水(100mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取，盐水洗涤，干燥，有机相浓缩，柱层析(DCM：PE＝2:1)得产物10g，产物为顺、反构型混合物。直接用于下一步反应。
(6)反式2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈的制备
取2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈顺、反构型混合物(10g，0.0241mol)于250mL反应瓶中，乙醇(100mL)溶解，加入DIPEA(5 mL)，rt下搅拌，TLC跟踪。反应10小时结束，旋干溶剂得产物10g，投入下一步。 (LCMS检测全顺构型转化为全反构型)
(7)反式2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈制备
将上述方法所得的2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈(20g，0.04827mol)溶于200ml的乙醇溶液中，加入Zn粉(31.57g，0.4827mol)，加入6N的HCl溶液(160mL，6N)，常温常压条件下反应过夜，TLC板监测，反应完全后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，调至PH值9～10，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶液得到标题化合物粗品18g，产率96％。采用手性制备色谱拆分，得到目标化合物6.8g，光学纯度ee值>97％。
(8)2-叔丁氧羰基氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满 -8-腈的制备
取上述方法所得的2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈(20g，0.052mol)于500mL三口反应瓶中，加乙腈(200mL)溶解，加入三乙胺(5.27g，0.052mol)，碳酸氢钠水溶液(8.74g，0.104mol)，0℃条件下滴加化合物b(13.63g，0.0624mol)，滴加完毕，常温条件下反应过夜。反应结束后，蒸除溶剂乙腈，二氯甲烷萃取，有机相用稀盐酸(1N)洗涤三遍，干燥，浓缩，得白色絮状物，二氯甲烷重结晶，抽滤得白色絮状固体15g，滤液柱层析(PE：EA： DCM＝15:15:1)得产物2.5g，共得产物17.5g，产率70％。
(9)(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈的制备
2-叔丁氧羰基氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈经手性柱拆分得(2S,3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢 -1H-苯并[f]色满-8-腈，取化合物(2S,3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈(5g，0.0103mol)于250mL反应瓶中，二氯甲烷(200mL)溶解，0℃条件下，滴加三氟乙酸(50mL)，滴加完毕，常温下搅拌，TLC 跟踪。反应一小时结束，旋干溶剂及部分三氟乙酸，得红色油状物；加入乙醚，大量白色固体盐析出，抽滤得固体全溶于乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤数遍，有机相干燥，浓缩得产物11共3.4g，产率82％，纯度>97％，ee值>97％，含杂质为(2R,3S)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈，含量 <1％。
2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈的手性拆分
取化合物2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈 (200mg，0.520mmol)于25mL反应瓶中，加二氯甲烷15mL，45℃下搅拌至全溶；加入R-(-)-扁桃酸(95mg，0.624mmol，1.2eq)，有白色固体析出，继续反应5小时，抽滤得白色固体145mg，HPLC测得ee值为64％；乙腈(4mL)初次重结晶得白色固体125mg，ee值为81％，乙腈(3mL)再次重结晶得白色固体100mg，所得扁桃酸盐纯度>91％，ee值为87％。
实施例2.(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3二氢-1H-苯并[f]色满 -8-腈的制备
(1)如实施例1所述得到(E)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基烯和6-氰基-2-羟基-7-甲氧基-1-萘甲醛；
(2)如以上反应式所示，将上述得到的6-氰基-2-羟基-7-甲氧基-1-萘甲醛(100.0g，0.44mol)和(E)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基烯(98.3g，0.48mol)在催化剂L-2-哌啶甲酸(11.5g，89mmol)、DABCO(4.9g)的共同作用下发生缩合反应，在甲苯中回流分水24-48h。反应结束后，反应液冷却过滤，得到2-硝基 -3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色满-8-腈。收率为70-85％；
或者，
将6-氰基-2-羟基-7-甲氧基-1-萘甲醛(100.0g，0.44mol)和(E)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基烯(98.3g，0.48mol)在催化剂L-脯氨酸(1.0eq)的作用下发生缩合反应，在500mL DMF中100-120℃反应24h。反应结束冷却过滤，得到2-硝基-3-(2,4,5 -三氟苯基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色满-8-腈。收率为80-85％；
或者，
将6-氰基-2-羟基-7-甲氧基-1-萘甲醛(100.0g，0.44mol)和(E)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基烯(98.3g，0.48mol)在催化剂对硝基苯甲酸(14.7g，88mmol)、吗啉(7.67g，89mmol)、DABCO(4.9g，44mmol)的共同作用下发生缩合反应，在甲苯中回流分水24-48h。反应结束冷却过滤，得到2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9- 甲氧基-3H-苯并[f]色满-8-腈。收率为70-80％。
上述反应的催化剂为选自下组的催化剂组合：L-2-哌啶甲酸/DABCO，吗啉/醋酸/DABCO，L-脯氨酸，哌啶/醋酸/DABCO，吗啉盐酸盐/DABCO，吗啉盐酸盐/DABCO/醋酸酐，吗啉/对硝基苯甲酸/DABCO，吗啉/苯甲酸/DABCO，吗啉/对硝基苯甲酸/DABCO。
上述反应的溶剂为选自下组的溶剂或其混合物：THF、DMF、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环、甲苯。
(3)如以上反应式所示，在反应釜中加入THF/甲醇(10/3)500mL，加入上一步骤得到的2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色满-8-腈(100.0g)，保持5±5℃缓慢分批加入硼氢化钠(0.5eq)，反应1-2h。继续控温5±5℃滴加浓盐酸调节pH值至2-3，保温搅拌1h，离心，滤饼用水淋洗，收集滤饼，得到2- 硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈的顺、反构型混合物。
过滤，将得到的湿滤饼加入800mL甲醇中，缓慢加入三乙胺(31.3g)，升温至60±5℃，保温搅拌16±2h，HPLC检测反应终点。离心，滤饼用甲醇淋洗，收集滤饼,60±5℃烘干。得到反式构型的2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈，收率约75％；
或者
在反应釜中加入THF/甲醇(10/1)500mL，加入上一步骤得到的2-硝基 -3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色满-8-腈(100.0g)，保持5±5℃缓慢分批加入硼氢化钠(1.1eq)，反应1h。继续控温5±5℃滴加浓盐酸调节pH值至2-3，保温搅拌1h，离心，滤饼用水淋洗，收集滤饼，得到2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9- 甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈的顺、反构型混合物。
过滤，湿滤饼加入800mL甲醇中，缓慢加入DBU(41.1g)，升温至60±5℃，保温搅拌16±2h，HPLC检测反应终点。离心，滤饼用甲醇淋洗，收集滤饼，60±5℃烘干。得到2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈(反式构型)，收率约80％；
或者
在反应釜中加入THF/甲醇(10/1)500mL，加入上一步骤得到的2-硝基 -3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色满-8-腈(100.0g)，保持5±5℃缓慢分批加入硼氢化钠(0.5eq)，反应1-2h。继续控温5±5℃滴加浓盐酸调节pH值至2-3，保温搅拌1h，离心，滤饼用水淋洗，收集滤饼，得到2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9- 甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈的顺、反构型混合物。
过滤，湿滤饼加入800mL甲醇中，缓慢加入DIPEA(31.3g)升温至60±5℃，保温搅拌16±2h，HPLC检测反应终点。离心，滤饼用甲醇淋洗，收集滤饼，60±5℃烘干，得到2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈(反式构型)，收率约为70-75％。
(4)如以上反应式所示，在反应釜中加入水(4000g)和THF(13350g)，加入2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈(反式构型) (1000g)和锌粉(1580g)。常温条件下，采用滴加方式加浓盐酸(4750g)。加完后升温至50℃搅拌5h，HPLC检测反应终点。过滤，5±5℃下，滤液用滴加氨水 (10.0kg)调pH值至10-11，静置分层，THF萃取一次。有机层10％盐水洗涤1次。有机相减压浓缩，加入乙醇加热至回流，回流打浆1h，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，得到反式构型的2-(2,4,5-三氟苯基)-3-氨基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满-7-腈，收率90％。HPLC检测纯度，有微量顺式杂质；
或者
在反应釜中加入水(4000g)，加入浓盐酸(4750g)，缓慢加入THF(13350 g)，加入2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈(反式构型)(1000g)。常温条件下，分多批次加入锌粉(1580g)，加完后升温至45℃搅拌2-3h，HPLC检测反应终点。过滤，5±5℃下，滤液用滴加氨水(10.0kg)调 pH值至10-11，静置分层，THF萃取一次。有机层10％盐水洗涤1次。有机相减压浓缩，加入乙醇加热至回流，回流打浆1h，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，得到反式构型的2-(2,4,5-三氟苯基)-3-氨基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满-7-腈， HPLC检测纯度，收率70-90％；
或者
在反应釜中加入水(4.0kg)，加入冰醋酸(600g)，缓慢加入THF(15L)，加入2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈(反式构型) (1000g，2.415mol)。常温条件下，分多批次加入锌粉(520g)，加完后升温至 45℃搅拌2-3h，HPLC检测反应终点。过滤，5±5℃下，滤液用滴加氨水调pH值至10-12，静置分层，THF萃取一次。有机层10％盐水洗涤1次。有机相减压浓缩，加入乙醇加热至回流，回流打浆1h，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，得到反式构型的2-(2,4,5-三氟苯基)-3-氨基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满-7-腈，收率 80％。
(5)拆分
在反应釜中加入丙酮7.88kg，水(1.0kg)。加入反式构型的2-(2,4,5-三氟苯基)-3-氨基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满-7-腈(1.0kg)，搅拌均匀。加入D- 二苯甲酰酒石酸一水合物(DBTA.H2O)(0.979kg)，体系溶清，混合物加热至回流(55±5℃)1.5±0.5h，降温至5±5℃，收集析出的固体，过滤，滤饼用预先冷至 5±5℃的丙酮淋洗1次(滤液用干净容器收集，待回收)。湿滤饼转移至反应釜中，加入丙酮(5.91kg)、水(0.75kg)，再重结晶一次，收集滤饼，得到(2S,3R)-2- 氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈。检测光学纯度达到97％以上(如果不合格按照以下操作进行第二次纯化操作)，得率约为 30-40％；
或者，
在反应釜中加入丙酮5.0kg、水(1.0kg)，加入反式构型的2-(2,4,5-三氟苯基)-3-氨基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满-7-腈(1.0kg)，搅拌均匀。加入D- 二苯甲酰酒石酸一水合物(DBTA.H2O)(0.979kg)，体系溶清，混合物加热至回流(55±5℃)1.5±0.5h，降温至5±5℃，收集析出的固体，过滤，滤饼用预先冷至 5±5℃的丙酮淋洗1次(滤液用干净容器收集，待回收)。湿滤饼转移至反应釜中，加入丙酮(7kg)、水(0.75kg)，再重结晶一次，收集滤饼，得到(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈。检测光学纯度达到97％以上，得率约为30-40％。
中和游离：拆分后烘干的样品(1.0kg)中加入水(15.0kg)、乙醇(1.18kg)，搅拌均匀滴加氢氧化钠(0.113kg)与水(0.452kg)的溶液。过滤，收集湿滤饼，转移至反应釜中，加入水(10.0kg)、乙醇(0.79kg)，保温30±5℃搅拌2-3h。冷却析出固体，过滤得到游离碱产品，并检验纯度(拆分母液可回收及回收样品纯化)。
在得到游离碱产品后，可以将其转化为盐形式。
以上拆分中可以使用的拆分剂有L-酒石酸、L-扁桃酸、左旋樟脑磺酸、N- 乙酰-L-亮氨酸、二苯甲酰-D-酒石酸、D-扁桃酸、D-酒石酸。拆分时具体使用的溶剂为丙酮/H2O＝10/1、乙腈/H2O＝3/1。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (36)
1.一种式I所示(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物的制备方法，
式中，R选自：H、OCH3、CN、SO2CH3、NHSO2CH3；
其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)对R取代的3,6-二甲氧基萘加上醛基，从而得到中间体1,6-取代的-2,7-二甲氧基-1-萘甲醛；
(2)选择性脱除中间体1的甲基，从而得到中间体2,6-取代的-2-羟基-7-甲氧基-1-萘甲醛；
(3)制备得到中间体3；
(4)利用中间体2与中间体3制备得到中间体4；
(5)还原中间体4，从而得到中间体5；
(6)将中间体5进行构型转化，从而得到中间体6；
(7)还原中间体6，得到中间体7；
(8)对中间体7进行拆分得到(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，将中间体1用BBr3/DCM、CH3ONa/CH3OH/DMSO、无水三溴化硼、无水三氯化铝/碘化钾进行选择性脱除甲基，盐酸淬灭，抽滤，洗涤，干燥得到6-取代-2-羟基-7-甲氧基-1-萘甲醛(中间体2)。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，将中间体1悬浮于无水二氯甲烷中，室温条件下，用BBr3选择性脱除甲基，得到中间体2。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，将中间体1悬浮于乙腈，用无水三氯化铝/碘化钾进行选择性脱除甲基得到中间体2。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，将中间体2与中间体3悬浮在有机溶剂中，在下列反应条件下：三乙胺/二氯甲烷、DABCO(三乙烯基二胺)/乙酸乙酯；或在惰性气体保护下，以L-2-哌啶甲酸为催化剂在甲苯中反应；或在惰性气体保护下，以CAS编号952652-29-8所示化合物为催化剂，在DMSO中反应得到中间体4,2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色满-8-位取代衍生物。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，将中间体2与中间体3悬浮在有机溶剂中，在惰性气体保护下，以L-2-哌啶甲酸为催化剂在甲苯中反应得到中间体4。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯，催化剂为DABCO，2-羟基-7-甲氧基-6甲磺酰基萘甲醛与(E)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基烯、DABCO摩尔当量比为1:1:0.1～1:3:2，反应在惰性气体保护下进行，反应温度为20～80℃，反应时间为5～15小时，旋干抽滤得固体用甲醇水溶液洗涤。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述有机溶剂为甲苯，催化剂为L-2-哌啶甲酸，6-氰基-2-羟基-7-甲氧基-1-萘甲醛与(E)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基烯、L-2-哌啶甲酸摩尔当量比为1:1:0.2～1:2:2，反应在惰性气体保护下分水进行，反应温度为50～130℃，反应时间为5～15小时，抽滤得固体用甲醇溶液洗涤。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(6)中，将中间体5悬浮于有机溶剂，用下列条件下进行构型转化：DBU/THF、DBU/IPA、DIPEA/THF、DIPEA/EtOH下反应得到反式2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物，中间体6。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(8)中，利用手性柱拆分得到(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物；或者
利用拆分剂拆分得到(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物；或者
利用保护基团与中间体7反应，从而得到氨基经保护的中间体7，将所述氨基经保护的中间体7经过手性拆分得到氨基经保护的(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物，然后脱去保护基团后得到(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，在步骤(8)中，利用Boc酸酐与中间体7反应得到中间体8，2-(2,4,5-三氟苯基)-3-叔丁氧羰基氨基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满7-取代衍生物，经手性柱拆分得到中间体9，(2S,3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物；中间体9脱去BOC得到(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物；
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，中间体9在脱BOC条件下，TFA-DCM溶液、HCl/CH3OH条件下脱保护基得到(2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，TFA与二氯甲烷体积比为1:1～1:7，反应时间为1～8小时，反应结束后，除去溶剂得盐溶液，加乙醚析出盐固体，碳酸氢钠水溶液碱化得游离碱。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其特征在于，R选自：OCH3、SO2CH3或CN。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，衍生物(R＝SO2CH3)合成路线如下所示：
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，衍生物(R＝CN)的合成路线如下所示：
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，R取代的3,6-二甲氧基萘采用如下方法加上醛基：CHCl3/NaOH、DMF/POCl3、1,1-二氯甲基甲醚/TiCl4在有机溶剂中进行反应，加盐酸淬灭，萃取，旋干，洗涤，干燥得到6-取代-2,7-二甲氧基-1-萘甲醛。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，3,6-二甲氧基-2-甲磺酰基萘与POCl3的摩尔当量比为1:5～1:20，POCl3滴加到3,6-二甲氧基-2-甲磺酰基萘的无水DMF溶液中，反应控温在50～100℃，反应时间为5～24小时；或者
3,6-二甲氧基萘腈与1,1-二氯甲基甲醚及TiCl4的摩尔当量比为1:0.5:0.5～1:3:3，3,6-二甲氧基萘腈滴加到1,1-二氯甲基甲醚及TiCl4的无水二氯甲烷溶液中，滴加时反应液控温在0～20℃，反应温度控制在4～40℃，反应时间为5～36小时。
19.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，在有机溶剂中选择性脱除中间体1的甲基，所述有机溶剂为乙腈，6-氰基-2,7-二甲氧基-1-萘甲醛与碘化钾、无水三氯化铝的摩尔当量为1:1:1～1:10:10，反应温度为20～80℃，反应时间为2～10小时，用体积比为1:1～1:6的乙腈水溶液洗涤产物；或者
在步骤(2)中，在有机溶剂中选择性脱除中间体1的甲基，所述有机溶剂为二氯甲烷，2,7-二甲氧基-6-甲磺酰基-1-萘醛与无水三溴化硼的摩尔当量为1:1～1:5，反应温度为0～40℃，反应时间为6～15小时，用体积比为1:1～1:8的乙腈水溶液洗涤产物。
20.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，中间体4溶于有机溶剂，在下列反应条件下还原：LiAlH4/THF、钯碳/H2/CH3OH，NaBH4/CH3OH/THF、NaBH4/TFA，得到中间体5，2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述有机溶剂为二氯甲烷，9-甲氧基-8-甲磺酰基-2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-3H-苯并[f]色满与锂铝氢当量比为1:0.3～1:10，反应温度为室温，反应时间为10～60分钟。
22.如权利要求20所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述有机溶剂为CH3OH/THF，9-甲氧基-8-氰基-2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-3H-苯并[f]色满与硼氢化钠当量比为1:0.5～1:5，反应温度为室温，反应时间为5～60分钟。
23.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(6)中，将中间体5悬浮于有机溶剂，用下列条件下进行构型转化：DBU/THF、DBU/IPA、DIPEA/THF、DIPEA/EtOH下反应得到中间体6，反式2-硝基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8位取代衍生物。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，在步骤(6)中，所述溶剂为异丙醇，DBU与异丙醇体积比为1:100～1:10，反应温度为室温，反应时间为10～15小时；或者
在步骤(6)中，所述溶剂为乙醇，DIPEA与乙醇体积比为1:50～1:5，反应温度为0～75℃，反应时间为5～20小时。
25.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(7)中，将中间体6悬浮于有机溶剂，在下列条件下还原：Zn/HCl/EtOH、NaS/硫代硫酸钠、Fe/HCl/CH3OH或Sn/HCl/CH3OH，得到中间体7，反式2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-7取代衍生物。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，在步骤(7)中，以Zn/盐酸为还原剂，所述溶剂为乙醇，反应温度为0～50℃，反应时间为5～36小时，反应结束后，碳酸氢钠水溶液调至pH为8～11，旋去乙醇，乙酸乙酯萃取，旋干得产物。
27.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(8)中，中间体7溶解于乙酸乙酯，拆分剂S-(-)-酒石酸与反式-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满与乙酸乙酯的质量体积比为1:10～1:100，S-(-)-酒石酸与2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满摩尔当量比为1:0.5～1:3，反应温度为20～70℃，抽滤得成盐产物，用二氯甲烷做溶剂进行重结晶；或者
在步骤(8)中，将中间体7溶解于二氯甲烷，拆分剂R-(-)-扁桃酸与2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈与二氯甲烷的质量体积比为1:5～1:100，R-(-)-扁桃酸与2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈摩尔当量比为1:0.5～1:3，反应温度为20～50℃，抽滤得成盐产物，用乙腈做溶剂进行重结晶。
28.如权利要求14所述的方法，在步骤(8)中，反式-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满与Boc酸酐摩尔当量比为1:1～1:3，以氢氧化钠为碱，Boc酸酐滴加到反式-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-8-甲磺酰基-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满乙醇溶液中，滴加时控制反应液内温为0～20℃，反应在常温下进行，反应时间为2～15小时；或者
在步骤(8)中，反式-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈与Boc酸酐摩尔当量比为1:1～1:2，Boc酸酐滴加到反式-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈乙腈溶液中，滴加时控制反应液内温为0～10℃，反应在10～70℃下进行，反应时间为2～15小时。
29.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中的反应中所用的催化剂为选自下组的催化剂组合：L-2-哌啶甲酸/DABCO、吗啉/醋酸/DABCO、L-脯氨酸、哌啶/醋酸/DABCO、吗啉盐酸盐/DABCO、吗啉盐酸盐/DABCO/醋酸酐、吗啉/对硝基苯甲酸/DABCO、吗啉/苯甲酸/DABCO。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述催化剂组合是吗啉/对硝基苯甲酸/DABCO。
31.如权利要求29或30所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，反应的溶剂为选自下组的溶剂或其混合物：THF、DMF、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环、甲苯。
32.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(6)中，无需纯化步骤(5)得到的中间体5的顺式、反式构型混合物，直接进行构型转化，从而得到反式构型的中间体6。
33.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(8)中，利用拆分剂进行拆分，所述拆分剂选自L-酒石酸、L-扁桃酸、左旋樟脑磺酸、N-乙酰-L-亮氨酸、二苯甲酰-D-酒石酸、D-扁桃酸或D-酒石酸。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述拆分剂是二苯甲酰-D-酒石酸。
35.如权利要求32或33所述的方法，其特征在于，拆分时使用的溶剂为丙酮/H2O＝20/1到5/1。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，拆分时使用的溶剂为丙酮/H2O＝10/1；或乙腈/H2O＝3/1。
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