CN112321562A - 一种奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂中杂质的制备方法及其检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂中杂质的制备方法及其检测方法，式I所示的该杂质或其盐的制备方法，它包括以下步骤：将奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂溶解于碱溶液中，再升温至50～60℃进行化学反应，制备式I所示的杂质或其盐，具体合成路线如下。
Figure DDA0002709296550000011

Description

一种奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂中杂质的制备方法及其检测 方法
技术领域
本发明属于化学药物分析方法技术领域，具体涉及一种奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂中杂质的制备方法及其检测方法。
背景技术
奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂(Omeprazole and Sodium Bicarbonate forSuspension)，本品规格为每袋含有奥美拉唑20mg和碳酸氢钠1680mg或每袋含有奥美拉唑40mg和碳酸氢钠1680mg。
奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂为质子泵抑制剂，本品适用于(1)短期治疗活跃型十二指肠溃疡，大多数患者会在4周内痊愈，少数患者需要追加4周的治疗方可痊愈。(2)短期治疗(4-8周)活跃型良性胃溃疡。(3)治疗有烧心等症状的胃食管反流症(GERD)患者。(4)以内窥镜检查诊断为糜烂性食管炎的短期治疗(4-8周)。(5)超过8周治疗GERD的疗效尚未确定。罕有患者经过8周的治疗后没有反应，建议放弃追加治疗。如果是复发性糜烂性食管炎或GERD患者伴有烧心等症状，可以考虑追加4-8周的奥美拉唑治疗。(6)糜烂性食管炎的维持治疗。
奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂由美国Santarus公司研制，商品名：
Figure BDA0002709296530000011
FDA于2004年6月15日批准其在美国上市，按照《药品注册管理办法》规定，本品属于已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的三类新药。
为了保证药物的安全有效，需要对药物中的有关物质进行研究、检测和监控。有关物质主要为工艺副产物及降解产物，药品在放置过程中，杂质谱在发生变化，因此需要根据不同的合成路线和生产工艺、贮藏条件建立合适的分析方法，达到对奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂有关物质准确、有效的检测和监控。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂中杂质的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种上述奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂中该杂质的检测方法。
本发明的技术方案如下：
本发明提及的奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂中杂质，其中，式I所示的该杂质或其盐的制备方法，它包括以下步骤：
Figure BDA0002709296530000021
奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂在稳定性期间会逐渐降解产生杂质，且随着稳定性放样时间的延长，杂质降解量不断增加。本发明的发明人发现，奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂在碱性环境中，当温度较高时，活性物质奥美拉唑可以发生化学反应，生成式I所示的杂质或其盐。参照ICH指导原则，有必要了解该未知杂质的产生机理，并进一步制备分离，通过LC-MS、NMR等表征手段对该杂质进行结构确定，从而有效控制奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂的产品质量。
基于奥美拉唑的结构分析，本发明的发明人分别采用高温、酸、碱、氧化等破坏条件，对奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂的水溶液进行破坏研究，考察该杂质的生成条件。发明人在碱破坏和高温条件下的样品中检测到了该杂质。因此，该杂质或其盐的生成条件为高温和碱破坏，此处的高温一般指50℃～70℃。
在一种优选方案中，本发明的发明人将奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂进行高温和碱破坏时，它包括如下步骤：将奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂溶解于碱溶液中，再升温至50～60℃进行化学反应，制备式I所示的杂质或其盐。
对于本发明而言，奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂进行碱破坏时，所采用的碱为磷酸盐缓冲液，可以但不局限于由磷酸钠和磷酸氢二钠制成的磷酸盐缓冲液。其中，磷酸盐缓冲液的pH值可以根据实际需要进行调整，例如，其pH值为10～12，pH值可以具体为10、11或12。
在一种优选方案中，磷酸盐缓冲液的制备方法如下：取0.25mol/L磷酸钠溶液110ml和0.5mol/L磷酸氢二钠溶液220ml，待混合均匀后加水稀释至1000ml，摇匀，即得。
对于本发明而言，奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂进行碱破坏时，反应温度为55℃。
进一步地，反应时间为25～35分钟，可以具体为25分钟、30分钟或35分钟。
进一步地，奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂取3.0g～10.0g，可以具体为3.0g或6.0g。
进一步地，溶解奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂的溶剂为甲醇80ml，再用碱20ml处理。
在提供上述杂质及其盐的制备方法的基础上，本发明还提供了一种奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂中式I所示的杂质或其盐的检测方法，该检测方法采用高效液相色谱法进行检测，对该降解杂质进行定性或定量检测，其高效液相色谱条件包括：色谱柱采用辛烷基硅烷键合硅胶；采用流动相A和流动相B为混合流动相进行梯度洗脱；所述流动相A为0.01mol/L磷酸氢二钠溶液，以磷酸调节pH值至7.6-7.8；所述流动相B为乙腈；所述梯度洗脱包括以下步骤：(1)在0-15分钟内，流动相A和流动相B的体积比保持75:25等度洗脱；(2)在15-25分钟内，流动相A和流动相B的体积比从75:25匀速渐变至50:50；(3)在25-45分钟内，流动相A和流动相B的体积比保持50:50等度洗脱；(4)45-45.1分钟内，流动相A和流动相B的体积比从50:50匀速渐变至75:25；(4)45.1-55分钟内，流动相A和流动相B的体积比保持75:25不变。详细的洗脱程序如下表1所示。
表1梯度洗脱程序
Figure BDA0002709296530000031
在检测方法中，以辛烷基硅烷键合硅胶为色谱柱，例如，色谱柱的型号为Inertsustain C8。
优选地，色谱柱的长度为250mm，直径为4.6mm，填料粒径为5μm。
在检测奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂中式I所示的杂质或其盐时，包括配制如下溶液：
对照品溶液：精密称取式I所示的杂质的钠盐1mg置5ml量瓶中，加甲醇-水(体积比为70:30)溶解并定容至刻度，摇匀后，取0.5ml溶液置100ml量瓶中加甲醇-水(体积比为70:30)溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中约含式I所示的杂质的钠盐1μg的对照品溶液。
供试品溶液：取奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂加入甲醇溶解后，向其中加入pH11的缓冲液(取0.25mol/L磷酸钠溶液110ml和0.5mol/L磷酸氢二钠溶液220ml，用水稀释至1000ml)，升温至55℃反应30分钟，即得碱破坏后的奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂溶液。
取上述碱破坏后的奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂溶液适量，加入加甲醇-水(体积比为70:30)溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中约含0.6mg奥美拉唑的溶液，作为供试品溶液。
对于本发明而言，流动相A为0.01mol/L磷酸氢二钠溶液，以磷酸调节pH值至7.6-7.8。
本发明中，柱温、流速、进样量等参数可以在常见范围内选择。
在一种优选方案中，检测波长为300-310nm，优选为305nm。
进一步地，流速为1.0ml/mL。
进一步地，柱温为35～45℃，优选为40℃。
更进一步地，进样量为10～50μL，优选为20μL。
本发明提供了式I所示的杂质或其盐的制备方法，并在其制备方法的基础上对该杂质进行色谱分析，确定了本发明的检测方法，进行了专属性(杂质与主成分分离度实验、强制降解实验)、重复性、精密度、准确度、线性范围、校正因子、耐用性验证和确证方法的可行性。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供了对奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂进行高温和碱破坏后，制备式I所示杂质的方法，不需要使用过多的化学试剂和后处理，为奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂的杂质检测提供了新的对照品，有利于奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂中有关物质检测方法的开发，从而控制产品质量。
附图说明
图1是实施例3中对照品溶液色图谱；
图2是实施例3中供试品溶液色图谱；
图3是对比例2中酸破坏的奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂溶液的色谱图；
图4是式I所示的杂质的钠盐的标准曲线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
对比例1
取奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂约3.0g置100ml量瓶中，加入80ml甲醇溶解后，经HPLC分析，未检测出式I所示的杂质或其盐，升温至55℃反应30分钟，经HPLC分析，仍然未检测出式I所示的杂质或其盐。
对比例2
取奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂约3.0g置100ml量瓶中，加入80ml甲醇溶解后，经HPLC分析，未检测出式I所示的杂质或其盐，向其中加入1.5mol/L盐酸20ml，再升温至55℃反应30分钟，经HPLC分析，仍然未检测出式I所示的杂质或其盐，色谱图见图3。
实施例1
取奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂约3.0g置100ml量瓶中，加入80ml甲醇溶解后，经HPLC分析，未检测出式I所示的杂质或其盐，向其中加入pH11的缓冲液20ml，升温至55℃反应30分钟，经HPLC分析，式I所示的杂质或其盐含量约为5％。
实施例2
取奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂约6.0g置100ml量瓶中，加入80ml甲醇溶解后，经HPLC分析，未检测出式I所示的杂质或其盐，向其中加入pH11的缓冲液20ml，升温至55℃反应30分钟，经HPLC分析，式I所示的杂质或其盐含量约为10％。
一、式I所示的杂质或其盐的结构分析
对于式I所示的杂质的钠盐，以实施例2为例，其化学结构表征如下。
Figure BDA0002709296530000051
核磁氢谱解析
测试单位：StandardpHarm Chemical Technology Co..Ltd
溶剂：D2O
1H-NMR图谱：测定数值及归属见表2。
表2 1H-NMR测定数值归属
化学位移(ppm) 峰型 质子数 归属
2.15 s 6 H<sub>16</sub>,H<sub>17</sub>
3.92 s 3 H<sub>1</sub>
6.88-6.91 m 1 H<sub>7</sub>
7.24-7.25 s 1 H<sub>10</sub>
7.54-7.56 m 1 H<sub>6</sub>
8.02 s 1 H<sub>3</sub>
解析：
图谱峰积分(由高场至低场)比为6:3:1:1:1:1总质子数13，缺少活泼氢H8，详细解析如下：
a.δ2.15ppm，s峰，质子数6，结合化学位移判断为H16,H17
b.δ3.92ppm，s峰，质子数3，结合化学位移判断为H1
c.δ6.88-6.91ppm，m峰，质子数1，结合化学位移判断为H7
d.δ7.24-7.25ppm，s峰，质子数1，结合化学位移判断为H10
e.δ7.54-7.56ppm，m峰，质子数1，结合化学位移判断为H6
f.δ8.02ppm，s峰，质子数1，结合化学位移判断为H3
核磁碳谱解析
测试单位：StandardpHarm Chemical Technology Co..Ltd
溶剂：DMSO
13C-NMR图谱：测试数值及归属见表3所示。
表3 13C-NMR测定数值归属
Figure BDA0002709296530000061
Figure BDA0002709296530000071
上述13C-NMR图谱中，共13个碳信号，由峰强度可以判断该杂质的钠盐含有3组各2个对称性碳，故13个碳信号对应杂质的钠盐中16个碳原子。
质谱解析
测试单位：StandardpHarm Chemical Technology Co..Ltd
分子式：C16H14N3NaO4，分析量：335.09，测定数据见表4。
表4质谱测定的主要数据
电离模式 质荷比(m/z) 备注
ESI(-) 312.2 [M-Na]-
ESI(-) 625.4 [2M-2Na+H]-
在负离子模式下，Na离子易由该化合物分子断裂离去，故质谱分子量312.2可以判断为化合物分子减去一个Na离子，同时，负离子模式下，分子量易出现[2M-2Na+H]-状态，所以质谱中含有分子量625.4。
二、式I所示的杂质或其盐的检测
实施例3
1、色谱条件
色谱柱：以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；(Inertsustain C8，4.6×150mm，5μm)
柱温：40℃；
检测波长：305nm；
流速：1.0ml/min
进样量：20μl；
流动相A：0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH值至7.6)；
流动相B：乙腈；
按下表1进行梯度洗脱。
Figure BDA0002709296530000081
2、溶液的配制
(1)供试品溶液：取实施例2中碱破坏后的奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂溶液1ml置100ml量瓶中，加入加甲醇-水(体积比为70:30)溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中约含0.6mg奥美拉唑的溶液，作为供试品溶液。
(2)对照品溶液：精密称取式I所示的杂质的钠盐对照品1mg置5ml量瓶中，加甲醇-水(体积比为70:30)溶解并定容至刻度，摇匀后，取0.5ml溶液置100ml量瓶中加甲醇-水(体积比为70:30)溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中约式I所示的杂质的钠盐1μg的对照品溶液。
3检测方法学验证
3.1专属性
取对照品溶液和供试品溶液各20μL，按照上述色谱条件进行检测，色谱图如图1和图2所示。
由图谱可见，图1中式I所示的杂质的钠盐对照品溶液在本发明的检测条件下响应较高，图2中的供试品溶液能够准确检出式I所示的杂质的钠盐，无干扰。
3.2进样精密度
式I所示的杂质的钠盐限度溶液：精密称取式I所示的杂质的钠盐1mg置5ml量瓶中，加甲醇-水(体积比为70:30)溶解并定容至刻度，摇匀后，取0.5ml溶液置100ml量瓶中加甲醇-水(体积比为70:30)溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中约含式I所示的杂质的钠盐1μg的对照品溶液。
取式I所示的杂质的钠盐限度溶液，连续进样6针，记录色谱图，考察进样精密度。结果见表5。
表5式I所示的杂质的钠盐进样精密度
序号 峰面积 保留时间
1 53.4 6.588
2 52.1 6.610
3 52.9 6.580
4 53.4 6.573
5 49.5 6.501
6 49.2 6.494
平均值 51.8 6.558
RSD％ 3.71 0.74
结论：本测定方法进样6次式I所示的杂质的钠盐峰面积RSD％小于5.0；各峰保留时间RSD％均小于1.0；进样精密度良好。
3.2溶液稳定性试验
取式I所示的杂质的钠盐限度溶液分别于0h至20h内测定，考察式I所示的杂质的钠盐限度溶液的稳定性。具体稳定性数据见表6。
表6对照品溶液稳定性数据
Figure BDA0002709296530000091
结论：式I所示的杂质的钠盐溶液在放置20h内峰面积RSD％小于3.0％，说明式I所示的杂质的钠盐对照品溶液稳定性良好。
3.4定量限与检测限
根据式I所示的杂质的钠盐限度溶液的响应，将式I所示的杂质的钠盐限度溶液逐步稀释(稀释剂为甲醇-水(体积比为70:30))后进样20μL，以信噪比S/N＝3、S/N＝10分别作为检测限和定量限。式I所示的杂质的钠盐的检测限和定量限结果见表7。
表7式I所示的杂质的钠盐检测限及定量限
Figure BDA0002709296530000101
结论：式I所示的杂质的钠盐检测限、定量限满足测定需求。
3.5线性与范围
精密称取式I所示的杂质的钠盐对照品适量，精密称定，加甲醇-水(体积比为70:30)溶解并稀释制成一定浓度的溶液。精密量取上述溶液适量，分别加甲醇-水(体积比为70:30)稀释配制一系列浓度的溶液(定量限浓度、40％、70％、80％、100％、130％)。
精密吸取上述系列梯度浓度溶液各20μl从定量限到高浓度依次进样分析，记录色谱图，以式I所示的杂质的钠盐对照品溶液浓度C(μg/ml)为横坐标，式I所示的杂质的钠盐对照品峰面积为纵坐标，进行线性回归并求出回归方程，试验结果见表8。线性图见图4。
表8式I所示的杂质的钠盐线性结果
Figure BDA0002709296530000102
结论：以上结果表明，式I所示的杂质的钠盐在0.0848～1.2723μg/ml浓度范围内，峰面积与浓度呈良好的线性关系。
3.6重复性试验
供试品溶液：取实施例2中碱破坏后的奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂溶液1ml置100ml量瓶中，加入加甲醇-水(体积比为70:30)溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中约含0.6mg奥美拉唑的溶液，作为供试品溶液。
对照品溶液：精密称取式I所示的杂质的钠盐1mg置5ml量瓶中，加甲醇-水(体积比为70:30)溶解并定容至刻度，摇匀后，取0.5ml溶液置100ml量瓶中加甲醇-水(体积比为70:30)溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中约含式I所示的杂质的钠盐1μg的对照品溶液
精密量取上述两种溶液各20μl分别注入液相色谱仪，按峰面积计算本品有关物质式I所示的杂质的钠盐的含量。测定结果见表9。
表9重复性试验结果-式I所示的杂质的钠盐
Figure BDA0002709296530000111
结论：样品中式I所示的杂质的钠盐含量RSD％小于10.0％，重复性良好。
3.7准确度试验
精密称取式I所示的杂质的钠盐适量，用甲醇-水(体积比为70:30)配制成一定浓度的杂质母液。再精密称取6g样品9份，分别置100ml量瓶中，加80ml甲醇溶解后，加pH11的缓冲液20ml，升温至55℃反应30分钟，即得。分别取各处理液10ml置20ml量瓶中，分别加入杂质限量的80％、100％、120％杂质母液，用甲醇-水(体积比为70:30)溶液稀释至刻度，每个浓度平行三份。分别精密量取20μl，注入液相色谱仪，进行回收率测定，结果见表10。
表10式I所示的杂质的钠盐回收率试验结果
Figure BDA0002709296530000112
Figure BDA0002709296530000121
结论：式I所示的杂质的钠盐回收率均在90％-108％之间，符合回收率试验要求。
3.8中间精密度
由不同实验人员，于不同天，采用不同仪器和色谱柱测定样品中式I所示的杂质的钠盐含量，考察中间精密度。
表11中间精密度试验结果
Figure BDA0002709296530000122
注：仪器A：高效液相编号100146A；仪器B：高效液相编号100152A；色谱柱A：Inertsustain C8(编号：7FR57042)；色谱柱B：Inertsustain C8(编号：1A5172441)
结论：不同实验人员，不同天，采用不同仪器和色谱柱测定样品中式I所示的杂质的钠盐含量结果RSD％小于10.0％，表明本方法中间精密度较好，适于式I所示的杂质的钠盐的测定。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.式I所示的杂质或其盐的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
Figure FDA0002709296520000011
2.根据权利要求1所述的式I所示的杂质或其盐的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：将奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂溶解于碱溶液中，再升温至50～60℃进行化学反应，制备式I所示的杂质或其盐。
3.根据权利要求2所述的式I所示的杂质或其盐的制备方法，其特征在于，反应温度为55℃。
4.根据权利要求2所述的式I所示的杂质或其盐的制备方法，其特征在于，反应时间为25～35分钟；优选为30分钟。
5.根据权利要求2所述的式I所示的杂质或其盐的制备方法，其特征在于，所述碱溶液为磷酸盐缓冲液；优选地，所述磷酸盐缓冲液由磷酸钠和磷酸氢二钠制成，其pH值为10～12；更优选地，磷酸盐缓冲液的pH值为11。
6.根据权利要求5所述的式I所示的杂质或其盐的制备方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液的制备方法如下：取0.25mol/L磷酸钠溶液110ml和0.5mol/L磷酸氢二钠溶液220ml，待混合均匀后加水稀释至1000ml，摇匀，即得。
7.根据权利要求2所述的式I所示的杂质或其盐的制备方法，其特征在于，采用高效液相色谱对奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂中该杂质或其盐进行检测，其高效液相色谱条件包括：色谱柱采用辛烷基硅烷键合硅胶；采用流动相A和流动相B为混合流动相进行梯度洗脱；所述流动相A为0.01mol/L磷酸氢二钠溶液，以磷酸调节pH值至7.6-7.8；所述流动相B为乙腈；所述梯度洗脱包括以下步骤：(1)在0-30分钟内，流动相A和流动相B的体积比从90:10匀速渐变至45:55；(2)在30-40分钟内，流动相A和流动相B的体积比保持45:55等度洗脱；(3)40-41分钟内，流动相A和流动相B的体积比从45:55匀速渐变至90:10；(4)41-50分钟内，流动相A和流动相B的体积比保持90:10不变。
8.根据权利要求7所述的式I所示的杂质或其盐的制备方法，其特征在于，色谱条件还包括：所述色谱柱为Inertsustain C8，优选地，色谱柱的长度为150mm，直径为4.6mm，填料粒径为5μm。
9.根据权利要求7所述的式I所示的杂质或其盐的制备方法，其特征在于，色谱条件还包括：检测波长为300-310nm；优选为305nm；柱温为35～45℃；优选为40℃。
10.权利要求1所述的式I所示的杂质或其盐的检测方法，其特征在于，所述检测方法采用高效液相色谱对奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂中该杂质或其盐进行检测，其高效液相色谱条件包括：色谱柱采用辛烷基硅烷键合硅胶；采用流动相A和流动相B为混合流动相进行梯度洗脱；所述流动相A为0.01mol/L磷酸氢二钠溶液，以磷酸调节pH值至7.6-7.8；所述流动相B为乙腈；所述梯度洗脱包括以下步骤：(1)在0-30分钟内，流动相A和流动相B的体积比从90:10匀速渐变至45:55；(2)在30-40分钟内，流动相A和流动相B的体积比保持45:55等度洗脱；(3)40-41分钟内，流动相A和流动相B的体积比从45:55匀速渐变至90:10；(4)41-50分钟内，流动相A和流动相B的体积比保持90:10不变。
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