CN1829711A - 用于治疗炎性和过敏性病症的新杂环化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

用于治疗炎性和过敏性病症的新杂环化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的杂环化合物、它们的类似物、它们的互变异构体、它们的区域异构体、它们的立体异构体、它们的对映体、它们的非对映体、它们的多晶型、它们的可药用盐、它们的适当的N－氧化物、它们的可药用的溶剂化物和含有它们的药物组合物。本发明尤其涉及式(1)的新的4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂、它们的类似物、它们的互变异构体、它们的对映体、它们的非对映体、它们的区域异构体、它们的立体异构体、它们的多晶型、它们的可药用盐、它们的适当的N－氧化物、它们的可药用的溶剂化物和含有它们的药物组合物。基团X、Ar、Y、P和R1－R4如权利要求1中所定义。

Description

用于治疗炎性和过敏性病症的新杂环化合物、 其制备方法和含有它们的药物组合物
发明领域
本申请要求于2003年4月11日申请的印度临时专利申请363/MUM/2003以及于2003年11月13日申请的美国临时专利申请60/519,967的优先权。在本文中将上述优先权申请全文引入作为参考。
本发明涉及新杂环化合物、它们的类似物、它们的互变异构体、它们的区域异构体、它们的立体异构体、它们的对映体、它们的非对映体、它们的多晶型、它们的可药用盐、它们的适当的N-氧化物、它们的可药用的溶剂化物和含有它们的药物组合物。本发明尤其涉及式(1)的新的4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂、它们的类似物、它们的互变异构体、它们的对映体、它们的非对映体、它们的区域异构体、它们的立体异构体、它们的多晶型、它们的可药用盐、它们的适当的N-氧化物、它们的可药用的溶剂化物和含有它们的药物组合物。
因此本发明涉及式(1)化合物：
其中：
R1、R2和R3可以相同或不同并且在每次出现时彼此独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、保护基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRa或者彼此相邻的两个R3取代基可以相互连接以形成饱和或不饱和的3-7元环，其可任选地包含最多两个可以相同或不同并且选自O、NRa或S的杂原子；
其中R4是-NR5R6；其中R5和R6可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、硝基、-OH、氰基、卤素、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-C(＝NRa)-Ra、-C(＝NRa)-NRaRa、-C(＝S)-NRaRa、-C(＝S)-Ra、-N＝C(RaRa)、-NRaRa、-ORa、-SRa、保护基或者彼此相邻的R5和R6取代基可以相互连接以形成饱和或不饱和的3-7元环，其可任选地包含最多两个可以相同或不同并且选自O、NRa或S的杂原子；
Ar选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环和取代或未取代的杂芳基环；
优选Ar是任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的嘧啶、任选取代的吡啶基，其选自4-吡啶基、3-吡啶基和2-吡啶基，或任选取代的吡啶基-N-氧化物，其选自4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物和2-吡啶基-N-氧化物，其中任选的取代基(一个或多个)可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷基羰基氧基、取代或未取代的氨基或单或二取代的或未取代的烷基氨基，
X选自O、S(O)q和NRa；
Y选自-C(O)NR7、-NR7S(O)q、-S(O)qNR7和-NR7C(O)；
R7选自氢、取代或未取代的烷基、羟基、-ORa、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂环；
其中P选自O和S；
其中m表示0-3；
其中n表示1-4；
其中q表示0、1或2；
条件是R4不是NH2；
其中Ra选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、保护基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa和-SRa；
以及它们的类似物、它们的互变异构体、它们的区域异构体、它们的立体异构体、它们的对映体、它们的非对映体、它们的多晶型、它们的可药用盐、它们的N-氧化物、它们的可药用的溶剂化物和含有它们或其可药用盐的药物组合物。
本发明还涉及制备以上所定义的式1的上述新杂环化合物的方法。
因为它们是PDE4抑制剂，通式(1)的化合物尤其可下调或抑制TNF-α的产生，因此可用于治疗各种过敏性和炎性疾病，其包括哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸性细胞肉芽肿、牛皮癣、类风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、心肌的再灌注损伤和脑的再灌注损伤、慢性肾小球性肾炎、内毒性休克和成人呼吸窘迫综合症。本发明的化合物尤其可用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
发明背景
气道炎症是包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)在内的许多严重肺病的特征。导致气道阻塞的事件包括气道壁的水肿、炎性细胞向肺的浸润、各种炎性介质的产生和粘液产生的增加。哮喘患者的气道被炎性白细胞浸润，其中嗜酸性粒细胞是最主要的组分。哮喘反应的程度与肺中存在的嗜酸性粒细胞的数目相关。
已发现哮喘患者的肺中嗜酸性粒细胞显著积聚，但是在正常个体的肺中嗜酸性粒细胞很少积聚。它们能溶解和活化细胞并破坏组织。当被活化时，其合成并释放炎性细胞因子如IL-1、IL-3、TNF-α和炎性介质如PAF、LTD4和相关的能产生水肿和支气管收缩的氧物质。还已知在许多自身免疫性和炎性疾病的发病机理中涉及肿瘤坏死因子(TNF-α)。因此，对细胞因子信号传导或与这些蛋白有关的生物合成途径进行控制可以在这些疾病状态中提供治疗益处。已经充分证明：炎症前期细胞中TNF-α的产生会由于细胞内环状腺苷3′，5′-一磷酸(cAMP)的升高而减少。这种第二信使由磷酸二酯酶(PDE)家族调节。磷酸二酯酶在细胞信号传导机理中通过将cAMP和cGP水解成其无活性的5′形式而发挥重要作用。因此，抑制PDE酶可导致cAMP和/或cGP水平升高并通过影响由环核苷酸介导的过程而改变对胞外信号的细胞内响应。由于嗜酸性粒细胞被认为是哮喘的关键性炎症前期靶点，所以PDE4基因家族在嗜酸性粒细胞中表达的证实导致PDE4成为哮喘的潜在治疗靶点[Rogers，D.F.，Giembycz，M.A.，TrendsPharmacol.Sci.，19，160-164(1998)；Barnes，P.J.，Trends Pharmacol.Sci.，19，415-423(1998)，在此将其全文引入作为参考]。
根据其氨基酸序列和/或DNA序列、底物特异性和对药理学物质的敏感性，哺乳动物环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)被分为10个家族[Soderling，S.H.，Bayuga，S.J.和Beavo，J.A.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA， 96，7071-7076(1999)；Fujishige，K，Kotera，J.，Michibata，H.，Yuasa，K.，Takebayashi，Si，Okamura，K.和Omori，K.，J.Biol.Chem.， 274，18438-18445(1999)，在此将其全文引入作为参考]。许多细胞类型表达一种以上的PDE并且同工酶在这些细胞之间的分布显著不同。因此，高同工酶选择性的PDE抑制剂的研制可为各种病理生理学过程的选择性控制提供了独特的机会。
4型磷酸二酯酶(PDE4)是一种调节导致肺中炎症的细胞中的活性的酶。PDE4——一种cAMP-特异性和不依赖Ca+2的酶——是肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞中cAMP水解的关键同工酶。炎性细胞中cAMP的升高与气道平滑肌松弛和介质释放的抑制之间的相关性已经在PDE4抑制剂的设计中引起了广泛关注[Trophy，T.J.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.， 157，351-370(1998)，在此将其全文引入作为参考]。过量或失控的TNF-α产生与介导或加重许多不希望的生理学情况例如疾病，包括骨关节炎以及其它关节炎病症；脓毒性休克、内毒素性休克、呼吸窘迫综合征和骨吸收疾病有关。由于TNF-α也参与自身免疫性疾病的发作和恶化，因此PDE4抑制剂也可用作类风湿性关节炎、多发性硬化和克罗恩氏病的治疗剂[Nature Medicine， 1，211-214(1995)和同上，244-248，在此将其全文引入作为参考]。
对能选择性抑制PDE4的药物的浓厚兴趣源自多种因素。PDE-4的组织分布表明涉及中枢神经系统和免疫系统的疾病可以用选择性PDE-4抑制剂进行治疗。此外，在免疫活性细胞中已经充分证实了细胞内cAMP浓度的增加(PDE-4抑制的明显的生物化学结果)，其在该细胞中起灭活信号的作用。
最近，PDE4家族已经发展至包括四种亚型-PDE4A至PDE4D，每种亚型各自由不同的基因编码(British Journal of Pharmacology；1999；128卷；1393-1398页)，在此将其全文引入作为参考。
已经证明：这些细胞内cAMP水平的增加导致细胞活化的抑制，其又转而抑制炎症前期细胞因子如TNF-α的产生和释放。由于嗜酸性粒细胞被认为是哮喘的关键性炎症前期靶点，所以PDE-4基因家族在嗜酸性粒细胞中表达的证实导致PDE-4成为哮喘的潜在治疗靶点。
不幸的是，由于其具有包括恶心和呕吐(由于作用于中枢神经系统中的PDE-4)以及胃酸分泌(由于作用于肠壁细胞中的PDE-4)在内的不希望的副作用，所以一些PDE-4抑制剂的有用性受到了限制。Barnette，M.S.，Grous，M.，Cieslinsky，L.B.，Burman，M.，Christensen，S.B.，Trophy，T J.，J.Pharmacol.Exp.Ther.， 273，1396-1402(1995)，在此将其全文引入作为参考。因为其严重的不可接受的副作用，最早的PDE-4抑制剂之一咯利普兰(RolipramTM)中断了临床研究。Zeller E.等人，Pharmacopsychiatr.， 17，188-190(1984)，在此将其全文引入作为参考。最近已探明了一些PDE-4抑制剂分子在人类临床试验中产生严重副作用的原因。
在哺乳动物PDE-4上存在两个抑制剂分子可以结合的结合位点。PDE-4还以代表不同构象的两种不同形式存在。它们被称为高亲合性咯利普兰结合位点PDE-4H和低亲合性咯利普兰结合位点PDE-4L [Jacobitz，S.，McLaughlin，M.M.，Livi，G.P.，Burman，M.，Trophy，T.J.，Mol.Pharmaco.，50，891-899(1996)，在此将其全文引入作为参考]。已经证实，某些副作用(呕吐和胃酸分泌)与PDE-4H的抑制有关，而一些有益作用则与PDE-4L的抑制有关。还发现人重组PDE-4以4种同工型A、B、C和D形式存在[Muller，T.，Engels，P.，Fozard，J.R.，Trends Pharmacol.Sci.， 17，294-298(1996)，在此将其全文引入作为参考]。因此，发现表现出PED-4D同工酶选择性高于A、B或C的化合物比咯利普兰的副作用少[Hughes.B等人，Br.J.Pharmacol.1996， 118，1183-1191，在此将其全文引入作为参考]。因此，PDE-4同工酶的选择性抑制剂将在炎性疾病如哮喘和其它呼吸系统疾病中具有治疗作用。
尽管全世界的多个研究小组正在致力于寻找高选择性的PDE-4同工酶抑制剂，但是迄今为止取得的成就有限。已经表明多种化合物具有PDE-4抑制作用。
     ARIFLO  A                CDP-840 B               D-4418 C
Figure A20048001604800282
    罗氟司特 D                      Bay-19-8004 E
Figure A20048001604800283
Figure A20048001604800284
    CP-220，629 F                                             非明司特 H
SmithKline Beecham的具有式A的“Ariflo”、Byk Gulden的具有式D的罗氟司特和Bayer的具有式E的Bay-19-8004已经进行到人类临床试验的末期。其它已表现出有效的PDE-4抑制活性的化合物包括Celltech的式B的CDP-840、Schering Plough的式C的D-4418、Pfizer的具有式F的5CP-220，629、Parke Davis的具有式G的PD-168787和Wyeth的具有式H的非明司特。但是，最近，由于功效和副作用问题，Ariflo、CDP-840和Bay-19-8004中断了哮喘治疗的临床试验。其它的式C和F的化合物目前正在进行1期临床试验。
在旨在研制具有潜在PDE4抑制活性的新型抗哮喘化合物的研究过程中，对于一系列新的用于治疗炎性和过敏性病症的三环化合物，我们在印度申请了WTO专利申请(申请号为No.922/MUM/2002，申请日2002年10月23日，PCT申请号为PCT/IB03/04442，申请日2003年10月8日)，在本文中将其全文引入作为参考。
发明概述
因此，本发明提供了以下通式的新杂环化合物：
其中：
R1、R2和R3可以相同或不同并且在每次出现时彼此独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、保护基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRa或者彼此相邻的两个R3取代基可以相互连接以形成饱和或不饱和的3-7元环，其可任选地包含最多两个可以相同或不同并且选自O、NRa或S的杂原子；
其中R4是-NR5R6；其中R5和R6可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、硝基、-OH、氰基、卤素、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-C(＝NRa)-Ra、-C(＝NRa)-NRaRa、-C(＝S)-NRaRa、-C(＝S)-Ra、-N＝C(RaRa)、-NRaRa、-ORa、-SRa、保护基或者彼此相邻的R5和R6取代基可以相互连接以形成饱和或不饱和的3-7元环，其可任选地包含最多两个可以相同或不同并且选自O、NRa或S的杂原子；
Ar选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环和取代或未取代的杂芳基环；
优选Ar是任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的嘧啶、任选取代的吡啶基，其选自4-吡啶基、3-吡啶基和2-吡啶基，或任选取代的吡啶基-N-氧化物，其选自4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物和2-吡啶基-N-氧化物，其中任选的取代基(一个或多个)可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷基羰基氧基、取代或未取代的氨基或单或二取代的或未取代的烷基氨基，
X选自O、S(O)q和NRa；
Y选自-C(O)NR7、-NR7S(O)q、-S(O)qNR7和-NR7C(O)；
R7选自氢、取代或未取代的烷基、羟基、-ORa、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂环；
其中P选自O和S；
其中m表示0-3；
其中n表示1-4；
其中q表示0、1或2；
条件是R4不是NH2；
其中Ra选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、保护基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa和-SRa；
以及它们的类似物、它们的互变异构体、它们的区域异构体、它们的立体异构体、它们的对映体、它们的非对映体、它们的多晶型、它们的可药用盐、它们的N-氧化物、它们的可药用的溶剂化物和含有它们或其可药用盐的药物组合物。
本发明还涉及制备以上所定义的式1的上述新杂环化合物的方法。因为它们是PDE4抑制剂，通式(1)的化合物尤其可下调或抑制TNF-α的产生，因此可用于治疗各种过敏性和炎性疾病，其包括哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸性细胞肉芽肿、牛皮癣、类风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、心肌的再灌注损伤和脑的再灌注损伤、慢性肾小球性肾炎、内毒性休克和成人呼吸窘迫综合症。本发明的化合物尤其可用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
进一步优选的是‘取代的烷基’、‘取代的烷氧基’、‘取代的链烯基’、‘′取代的炔基’、‘取代的环烷基’、‘取代的环烷基烷基’、‘取代的环烯基’、‘取代的芳基烷基’、‘取代的芳基’、‘取代的杂环’、‘取代的杂芳基环’、‘取代的杂芳基烷基’、‘取代的杂环基烷基环’、‘取代的氨基’、‘取代的烷氧基羰基’、‘取代的环’、‘取代的烷基羰基’、‘取代的烷基羰基氧基’中的取代基可以相同或不同，其中的一个或多个选自例如氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂芳基、‘取代的杂环基烷基环’取代的或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(＝N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-ONO2，其中在所有的上述基团中的Rx、Ry和Rz可以是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂芳基、‘取代的杂环基烷基环’取代的或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环。
进一步优选的是其中的R1是未取代的烷基。
进一步优选的是其中的R1是甲基。
进一步优选的是其中的R1是取代的烷基。
进一步优选的是其中的R1是-CHF2。
进一步优选的是其中的P是O。
进一步优选的是其中的X是O、N-CH3、S。
进一步优选的是其中的Y是-C(O)NH。
进一步优选的是其中的Ar选自取代或未取代的4-吡啶基；取代或未取代的4-吡啶基-N-氧化物；取代或未取代的3-吡啶基。
进一步优选的是其中所述的Ar取代基是卤素。
进一步优选的是其中所述的Ar取代基是氯。
进一步优选的是其中的Ar选自下列基团：
Figure A20048001604800321
和
进一步优选的是其中的Ar是下列基团：
Figure A20048001604800323
进一步优选的是m＝0、n＝1且R4选自下列基团：
Figure A20048001604800331
和
Figure A20048001604800333
进一步优选的是m＝0、n＝1且R4选自下列基团：
和
Figure A20048001604800336
本发明明确不包括如下化合物：
发明详述
术语“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、不包含不饱和现象的、含有1至8个碳原子的直链或支链烃基，其通过单键连接到分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。
术语“链烯基”是指含有碳-碳双键的脂肪族烃基，其可以是含有约2至约10个碳原子的直链或支链，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且含有约2至12个碳原子的(优选该基团含有约2至10个碳原子)的直链或支链烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语“烷氧基”是指通过氧连接到分子的其余部分上的以上所定义的烷基。这些基团的代表性例子是-OCH3、-OC2H5等。
术语“烷基羰基”是指通过羰基连接到分子的其余部分上的以上所定义的烷基。这些基团的代表性例子是-C(O)CH3、-C(O)C2H5等。
术语“烷氧基羰基”是指通过羰基连接到分子的其余部分上的以上所定义的烷氧基。这些基团的代表性例子是-C(O)OCH3、-C(O)-OC2H5等。
术语“烷基羰基氧基”是指通过氧连接到分子的其余部分上的以上所定义的烷基羰基。这些基团的代表性例子是-O-C(O)CH3、-O-C(O)C2H5等。
术语“烷基氨基”是指通过氨基连接到分子的其余部分上的以上所定义的烷基。这些基团的代表性例子是-NH2CH3、-NH(CH3)2、-N(CH3)3等。
术语“环烷基”是指约3至12个碳原子的非芳香族的单或多环环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，多环环烷基的例子包括全氢萘基、金刚烷基和降冰片基桥接的环状基团或螺二环基团例如螺(4，4)壬-2-基。
术语“环烷基烷基”是指直接与烷基相连接的、包含约3至8个碳原子的含环基团，所述的烷基然后在该烷基的任何碳上与主结构相连接，从而产生一种稳定的结构，如环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基乙基等。
术语“环烯基”是指含有约3至8个碳原子和至少一个碳-碳双键的含环基团，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基等。
术语“芳基”是指含有6至14个碳原子的芳香族基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、茚基、联苯基等。
术语“芳基烷基”是指直接连接到以上所定义的烷基上的以上所定义的芳基，例如-CH2C6H5、-C2H5C6H5等。
术语“杂环”是指由碳原子和1至5个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3-至15-元环。对于本发明的目的而言，杂环基可以是单环、二环或三环体系，其可以包括稠环体系、桥环体系或螺环体系，并且杂环基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选地被氧化成各种氧化状态。此外，氮原子可以任选地被季铵化；并且该环状基团可以是部分饱和的或完全饱和的(即杂芳族的)。该类杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、中氮茚基、萘啶基、全氢化氮杂基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、2，3-二氢化茚基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氧杂磷杂环戊烷基、噁二唑基、色满基、异色满基等。
术语“杂芳基”是指以上所定义的杂环基团。杂芳基环基团可以在任何杂原子或碳原子上与主结构相连接，从而产生一种稳定的结构。
杂环基团可以在任何杂原子或碳原子上与主结构相连接，从而产生一种稳定的结构。
术语“杂芳基烷基”是指直接与烷基相连接的以上所定义的杂芳基环。杂芳基烷基可以在烷基的任何碳原子上与主结构相连接，从而形成一种稳定的结构。
术语“杂环基”是指以上所定义的杂环基团。杂环基环基团可以在任何杂原子或碳原子上与主结构相连接，从而产生一种稳定的结构。
术语“杂环基烷基”是指直接与烷基相连接的以上所定义的杂环基团。杂环基烷基可以在烷基的碳原子上与主结构相连接，从而产生一种稳定的结构。
术语“环状环”是指含有3-10个碳原子的环。
术语“保护基”是指苄氧羰基(CBZ)或叔丁氧基羰基(BOC)等。
术语“卤素”是指基团氟、氯、溴和碘。
形成本发明的一部分的可药用的盐包括衍生自无机碱的盐如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn盐；有机碱如N，N′-二乙酰基乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、氢氧化物、二环己基胺、二甲双胍、苄胺、三烷基胺、硫胺素等的盐；手性碱如烷基苯基胺、氨基乙醇(glycinol)、苯基氨基乙醇等的盐，天然氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐；本发明的化合物与烷基卤化物、烷基硫酸酯如MeI、(Me)2SO4等的季铵盐、非天然氨基酸如D-异构体或取代的氨基酸的盐；胍、其中取代基选自硝基、氨基、烷基、链烯基、炔基的取代的胍、铵或取代的铵盐以及铝盐。在适宜的情况下，这些盐可包括酸加成盐，有硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。可药用的溶剂合物可以是水合物或包含结晶所用的其它溶剂如醇。
本方面的另一个目的是治疗以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症或病情和由TNF-α和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF-α和PDE-4分泌过多有关的所有疾病和病情的方法，该方法包括对个体施用治疗有效量的式1化合物。
本发明的另一个目的是在有需要的个体中治疗炎性病情和免疫性病症的方法，该方法包括对所述的个体施用治疗有效量的式1化合物。
优选的炎性病情和免疫性病症选自哮喘、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、嗜酸细胞肉芽肿、肾炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化、慢性支气管炎、多发性硬化、克罗恩氏病、牛皮癣、荨麻疹、成人春季结膜炎、呼吸窘迫综合征、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、葡萄膜炎(uteltis)、过敏性结膜炎、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、湿疹、特应性皮炎和慢性炎症。进一步优选的是过敏性炎性病症。
进一步优选的是选自肺、关节、眼、肠、皮肤和心脏的炎性病情或免疫性病症的炎性病情和免疫性病症。
进一步优选的是选自支气管哮喘、肾炎和过敏性鼻炎的炎性病症。
本发明的另一个目的是减轻受累器官或组织的炎症的方法，该方法包括向器官或组织递送治疗有效量的式1化合物所示的化合物。
本发明的另一个目的是在有需要的个体中治疗中枢神经系统疾病的方法，该方法包括对所述的个体施用治疗有效量的式1化合物。
优选的中枢神经系统疾病选自抑郁症、遗忘症、痴呆、阿尔茨海默病、心力衰竭、休克和脑血管疾病。
本发明的另一个目的是在有需要的个体中治疗胰岛素抗性糖尿病的方法，该方法包括对所述的个体施用治疗有效量的式1化合物。
“治疗”疾病状态、病症或病情，或者疾病状态、病症或病情的“治疗”包括：
(1)预防或延缓在受所述疾病状态、病症或病情折磨或易于罹患所述疾病状态、病症或病情但尚未感受到或表现出所述疾病状态、病症或病情的临床或亚临床症状的哺乳动物中发生的所述疾病状态、病症或病情的临床症状的出现，
(2)抑制疾病状态、病症或病情，即，阻止或减少疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展，或
(3)减轻疾病，即，使所述疾病状态、病症或病情或其至少一种临床或亚临床症状消退。
对被治疗个体的益处是统计学上显著的或者至少是患者或医师可察觉的。
“治疗有效量”意指当施用于哺乳动物以治疗疾病状态、病症或病情时足够实现该类治疗的化合物量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度和被治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况以及反应性而变化。
急性炎症的四种典型症状是受累区域发红、温度升高、肿胀和疼痛，以及受累器官的功能降低。
与特定病症有关的炎症的症状和征兆包括：
·类风湿性关节炎-受累关节疼痛、肿胀、热和触痛；泛化性僵硬和晨僵；
·胰岛素依赖型糖尿病-胰岛炎；该病症可导致具有炎性成分的各种并发症，包括：视网膜病变、神经病、肾病；冠心病、外周血管疾病和脑血管疾病；
·自身免疫性甲状腺炎-虚弱无力、便秘、呼吸短促、面部、手和足浮肿、外周性水肿、心动过缓；
·多发性硬化-强直、视力模糊、眩晕、四肢无力、感觉异常；
·葡萄膜视网膜炎(uveoretinitis)-夜间视力下降、周边视觉损失；
·红斑狼疮-关节疼痛、疹、光过敏、发热、肌肉痛、手足浮肿、尿分析异常(血尿、管型尿、蛋白尿)、肾小球肾炎、认知功能障碍、血管血栓形成、心包炎；
·硬皮病-腮腺炎后咽喉肌麻痹；手、臂、腿和面部肿胀；皮肤增厚；手指和膝疼痛、肿胀和僵硬、胃肠功能障碍、限制性肺疾病；心包炎；肾衰竭；
·具有炎性成分的其它关节炎病症如类风湿性脊椎炎、骨关节炎、脓毒性关节炎和多关节炎-发热、疼痛、肿胀、触痛；
·其它炎性脑病症，如脑膜炎、阿尔茨海默病、AIDS痴呆、脑炎-畏光、认知功能障碍、记忆丧失；
·其它炎性眼部炎症，如视网膜炎-视敏度下降；
·炎性皮肤病症，如湿疹、其它皮炎(例如特应性皮炎、接触性皮炎)、牛皮癣、UV辐射(阳光射线和类似的UV源)引起的灼伤-红斑、疼痛、脱皮、肿胀、触痛；
·炎性肠疾病，如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎-疼痛、腹泻、便秘、直肠出血、发热、关节炎；
·哮喘-呼吸短促、喘鸣；
·其它过敏性病症，如过敏性鼻炎-喷嚏、痒、流鼻涕；
·与急性创伤有关的病症如中风后脑损伤-感觉丧失、运动性丧失、认知力丧失；
·由于心肌局部缺血导致的心脏组织损伤-疼痛、呼吸短促；
·肺损伤如在成人呼吸窘迫综合征中发生的肺损伤-呼吸短促、换气过度、氧合减少、肺浸润；
·伴有感染的炎症，如脓毒症、脓毒性休克、中毒性休克综合征-发热、呼吸衰竭、心动过速、低血压、白细胞增多；
·与特定的器官或组织有关的其它炎性病症，如肾炎(例如肾小球肾炎)-少尿、尿分析异常；
·阑尾发炎-发热、疼痛、触痛、白细胞增多；
·痛风-受累关节疼痛、触痛、肿胀和红斑、血清和/或尿中尿酸升高；
·胆囊发炎-腹痛和触痛、发热、恶心、白细胞增多；
·慢性阻塞性肺疾病-呼吸短促、喘鸣；
·充血性心力衰竭-呼吸短促、啰音、外周性水肿；
·II型糖尿病-终末器官并发症，包括心血管、眼、肾和外周血管疾病；
·肺纤维化-换气过度、呼吸短促、氧合减少；
·血管疾病，如动脉粥样硬化和再狭窄-疼痛、感觉丧失、脉搏变弱、功能丧失；和
·导致移植物排斥反应的同种免疫-疼痛、触痛、发热。
亚临床症状包括但不限于炎症的诊断性标志物，其可以在临床症状显现之前出现。一类亚临床症状是免疫学症状，如炎症前期淋巴细胞侵入或积聚于器官或组织，或者局部或外周存在可识别对器官或组织有特异性的病原体或抗原的活化的炎症前期淋巴细胞。可以用本领域公知的技术来测量淋巴细胞的活化。
将治疗有效量的活性成分“递送”至主体的特定部位意指在特定部位产生活性成分的治疗有效血浓度。这可以通过例如将活性成分局部或全身性施用于主体来实现。
“个体”或“患者”或“主体”是指哺乳动物，优选人。
以下给出了一些本发明的代表性化合物，但是不应将其曲解为是对本发明的限制。
1、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
2、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N，N-二甲基磺酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
3、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(乙磺酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
4、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
5、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(3-氯丙基甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
6、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
7、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-叔丁基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
8、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙氧基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
9、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-羟基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
10、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-羟基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺钠盐
11、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(呋喃-2-基-甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
12、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(环丙基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
13、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N，N-二环丙基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
14、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
15、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
16、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-异丁基氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
17、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-苯氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
18、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-环丙基甲氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
19、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基甲氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
20、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-N，N-二乙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
21、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-环戊基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
22、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N-甲基哌嗪-4-基)甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
23、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N-甲基哌嗪-4-基)甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺盐酸盐
24、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(4-羟基哌啶-1-基)甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
25、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(吗啉-4-基)甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
26、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-异丙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
27、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-正己基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
28、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
29、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
30、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
31、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺钠盐
32、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
33、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-N，N-二甲基氨基磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
34、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
35、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-(1-氯丙基甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
36、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-环丙基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
37、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙氧基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
38、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-羟基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
39、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-羟基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺二钠盐
40、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-呋喃-2-基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
41、N1-苯基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
42、N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
43、N1-苄基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
44、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(乙基氨基硫代甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
45、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(正丁基氨基硫代甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
46、N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
47、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N-氧化物
48、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N-氧化物
49、N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
50、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-乙氧基-2-氧代-乙基氨基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
51、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-羟基-2-氧代-乙基氨基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
52、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-乙氧基-2-氧代-乙基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
53、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-羟基-2-氧代-乙基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
54、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-乙酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺
55、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-甲磺酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺
56、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-乙磺酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺
57、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-丙酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺
58、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺二钠盐
59、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-6-乙酰氨基-二苯并[b，d]噻吩-4-甲酰胺
60、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺钠盐
61、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-呋喃-2-基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺钠盐
以及，如果适用的话，前述化合物的可药用盐。
本发明化合物可通过下面的方法制得。当将符号P、Ar、X、Y、R1、R2、R3和R4用于下式时，应理解其表示以上关于式(1)所描述的那些基团，除非另有说明。
本发明公开了制备通式(1)化合物的方法。
在一个实施方案中，其中Y是-CONR7；R4是-NR5R6；P、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R5、R6、R7、m和n如一般描述中所述的所需式(1)化合物可以从式(16)的中间体合成。
式(16)的中间体可通过合成方案I中所述的一般方法合成。
合成方案I
Figure A20048001604800452
在上述方案中，将通式(10)的化合物(其中Z是卤素，优选氟)与通式(11)的化合物(其中W是卤素，优选溴或碘)在碱性条件下(钾盐的DMF或DMSO溶液、NaH的DMF或DMSO溶液等)反应以得到通式(12)的中间体。将通式(12)的中间体用金属化合物或金属催化的偶联条件(在DMF或冰乙酸中的乙酸钯、在吡啶或DMF中的镍催化剂、在DMF中的四三苯基膦钯等)、优选用乙酸钯的DMF溶液环化成三环中间体(13)。然后将通式(13)的三环中间体用文献中已知的标准方法(例如亚氯酸钠或高锰酸钾等)氧化成通式(14)的中间体。然后通过将通式(14)的适当活化的羧酸(酰卤或混合酸酐或活性酯)中间体与任选取代的芳基或杂芳基胺(ArNHR7)在文献中报道的适当碱性条件下(NaH的DMF溶液、二异丙基胺或三乙基胺或吡啶的THF溶液等)反应将通式(14)的中间体转化成通式(15)的中间体(其中Y是-CONR7)。然后将通式(15)的中间体用文献中已知的常规方法(阮内镍/肼、铁/氯化铵、利用Pd/C的氢化等)还原成通式(16)的中间体。
然后将通式(16)的中间体用文献中已知的常规方法转化成所需的通式(1)化合物，其中Y是-CONR7、R4是-NR5R6；P、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R5、R6、R7、m和n与一般描述中所述的相同。
Figure A20048001604800461
然后将得到的所需的通式(1)化合物转化成其盐和/或N-氧化物，以及，如果需要的话，将得到的式(1)化合物的盐转化成游离形式。
在另一个实施方案中，其中Y是-CONR7；R4是-NR5R6；P、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R5、R6、R7、m和n与一般描述中所述相同的所需式(1)化合物可以从式(16)的中间体合成。式(16)的中间体可通过合成方案II中所述的一般方法合成。
合成方案II
Figure A20048001604800462
在上述方案中，将通式(17)的化合物(其中Z是卤素、优选氟，并且其中W也是卤素、优选溴或碘)与通式(18)的化合物(其中FG是CHO、COCH3、CN或-COORa)在碱性条件下(钾盐的DMF或DMSO溶液、NaH的DMF或DMSO溶液等)反应以得到通式(19)的中间体。将通式(19)的中间体用金属化合物或金属催化的偶联条件、氯化镍、乙酸钯等、优选乙酸钯环化成三环中间体(20)。然后利用文献中已知的方法将通式(20)的三环中间体用KMnO4、NaOCl2等氧化成(如果FG是CHO或COCH3)或者通过用NaOH或H2SO4水解成(如果FG是CN或-COORa)通式(14)的中间体。然后通过将通式(14)的适当活化的羧酸(酰卤或混合酸酐或活性酯)中间体与任选取代的芳基或杂芳基胺(ArNHR7)在文献中报道的适当碱性条件下例如NaH的DMF溶液或三乙基胺等反应将通式(14)的中间体转化成通式(15)的中间体(其中Y是-CONR7)。然后将通式(15)的中间体用文献中已知的常规方法(氯化钯或阮内镍)还原成通式(16)的中间体。
然后将通式(16)的中间体用文献中已知的常规方法转化成所需的通式(1)化合物，其中Y是-CONR7；R4是-NR5R6；P、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R5、R6、R7、m和n与一般描述中所述的相同。
Figure A20048001604800471
然后将得到的所需通式(1)化合物转化成其盐和/或用间氯过苯甲酸或H2O2等转化成其N-氧化物，以及，如果需要的话，将得到的式(1)化合物的盐转化成游离形式。
在另一个实施方案中，其中Y是-CONR7，R4是-NHCOCH3、n＝1；P、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R5、R6、R7和m与一般描述中所述相同的所需式(1)化合物可以按照方案III所述的方法合成。此外，可以用文献中已知的方法将R4(其中R4是-NHCOCH3)转化成-NR5R6。
合成方案III
Figure A20048001604800481
在上述方案中，将式(21)化合物(其中Z是卤素，优选氟)与通式(22)的化合物在碱性条件下(钾盐的DMF或DMSO溶液、NaH的DMF或DMSO溶液等)反应以得到通式(23)的中间体。然后将通式(23)的中间体用标准还原剂例如阮内镍/肼或钯碳在氢气氛下还原成通式(24)的中间体。然后通过重氮化和标准偶联方法(氧化亚铜的0.1N硫酸溶液、铜/DMSO)将通式(24)的中间体环化成通式(25)的三环中间体。然后将通式(25)的三环中间体的乙酰基用Beckmann重排转化成乙酰氨基以得到通式(26)的中间体。将通式(26)的中间体用标准甲酰化条件例如二氯甲基甲基醚/氯化锡(IV)等甲酰化以得到通式(27)的中间体。然后用文献中已知的标准方法将通式(27)的中间体用KMnO4或NaOCl2氧化成通式(28)的中间体。然后利用文献中已知的常规方法通过将通式(28)的适当活化的羧酸(酰卤或混合酸酐或活性酯)中间体与任选取代的芳基或杂芳基胺(ArNHR7)进行反应将通式(28)的中间体转化成所需的通式(1)化合物，其中Y是-CONR7，R4是-NHCOCH3，n＝1；P、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R5、R6、R7和m与一般描述中所述的相同。此外，可以用文献中已知的方法将R4(其中R4是-NHCOCH3)转化成-NR5R6。
然后将得到的所需的式(1)化合物转化成其盐和/或N-氧化物，以及，如果需要的话，将得到的式(1)化合物的盐转化成游离形式。
N-氧化可按照本领域普通技术人员熟悉的方式，例如用间氯过苯甲酸在二氯甲烷中于室温下进行。本领域普通技术人员在其知识的基础上熟知进行该方法所必需的反应条件。
本发明的物质可按照本身已知的方式进行分离并纯化，例如通过真空蒸除溶剂以及从适宜溶剂中重结晶所得到的残余物或将其进行常用的纯化方法之一，例如在适当载体材料上的柱色谱。
通过将游离化合物溶解在包含所需酸或碱的适宜溶剂例如氯化烃如二氯甲烷或氯仿或低分子量脂族醇(乙醇、异丙醇)中或者溶解后再向其中加入所需的酸或碱可获得盐。可以通过过滤、再沉淀、用加成盐的非溶剂沉淀或通过蒸除溶剂来获得所述的盐。可以通过碱化或酸化将所得的盐转化为游离化合物，其转而又可以被转化为盐。
通常，在制备式(1)化合物的上述方法中所用的醚性溶剂选自乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二异丙醚、1，4-二噁烷等。可以使用的氯化溶剂可选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等。可以使用的芳族溶剂可选自苯和甲苯。可以使用的醇溶剂可选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇等。可以使用的非质子溶剂可以选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
通常，可以通过使用众所周知的技术以纯净的形式得到上述方法中所制备的化合物，例如用溶剂如戊烷、乙醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、水或其组合进行结晶，或者用氧化铝或硅胶柱色谱进行处理并用溶剂如己烷、石油醚、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或其组合对所述的柱进行洗脱。
形成本发明的一部分的通式(1)化合物的各种多晶型可以通过在不同条件下、例如使用重结晶中常用的不同溶剂或其混合物结晶；在不同温度下结晶、结晶期间采用从非常快速地冷却至非常缓慢地冷却的各种冷却方式来进行制备。还可以通过将该化合物加热或熔化、然后逐渐或快速冷却来获得多晶型物。可以用固体探针NMR光谱法、IR光谱法、差示扫描量热法、粉末X-射线衍射法或该类其它技术来确定多晶型物的存在。
本发明提供了新杂环化合物、它们的类似物、它们的互变异构体、它们的区域异构体、它们的立体异构体、它们的对映体、它们的非对映体、它们的多晶型、它们的可药用盐、它们的适当的N-氧化物和它们的可药用的溶剂化物。
本发明还提供了药物组合物，其含有与常用的可药用载体、稀释剂等相混合的以上所定义的通式(1)化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型、它们的对映体、它们的非对映体、它们的可药用盐或它们的可药用的溶剂化物，本发明的药物组合物可用于治疗过敏性病症。
应当理解的是，以上所定义的本发明的一些通式(1)的化合物可包含一个或多个不对称取代的碳原子。在通式(1)的化合物中存在一个或多个这样的不对称中心可产生立体异构体并且在各种情况下本发明应被理解为延伸至所有这些立体异构体，包括对映体和非对映体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。可能时，本发明还包括通式(1)化合物的E/Z几何异构体，其包括单一的异构体或两种异构体的混合物。
药物组合物可以是通常使用的形式，如片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂等并且可以在适宜的固态或液态载体或稀释剂中或在适宜的无菌介质中包含矫味剂、甜味剂等以形成可注射的溶液或混悬液。式(1)的活性化合物以足以提供上述所需剂量的量存在于该药物组合物中。因此，对于口服施用，可以将式(1)化合物与适宜的固态、液态载体或稀释剂结合以形成胶囊、片剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂等。如果需要，药物组合物可包含另外的组分如矫味剂、甜味剂、赋形剂等。对于胃肠外施用，可以将式(1)化合物与无菌的水性或有机介质结合以形成可注射的溶液或混悬液。例如，可以使用在芝麻油或花生油、含水丙二醇等中的溶液以及式(1)化合物的水溶性可药用酸加成盐或与碱形成的盐的水溶液。然后，可以将以这种方式制备的可注射的溶液进行静脉内、腹膜内、皮下或肌内施用，对于人而言，优选肌内施用。
当需要在呼吸道内应用时，本发明的化合物还可以通过吸入给药。本发明化合物的制剂对于呼吸吸入尤其重要，其中将式(1)化合物以加压气雾剂的形式递送。在匀化后，优选将式1化合物微粉化，例如在乳糖、葡萄糖、高级脂肪酸、琥珀酸二辛酯磺酸钠中或最优选地在羧甲基纤维素中微粉化以使大部分颗粒达到5μm或更小的粒度。对于吸入制剂，可以将气雾剂与用于分散活性物质的气态或液态抛射剂混合。可以使用吸入器或雾化器或喷雾器。该类装置是已知的。参见例如Newman等人，Thorax，1985，40：61-676；Berenberg，M.，J.Asthma USA，1985，22：87-92；在此将其全文引入作为参考。还可以使用Bird喷雾器。还可参见美国专利6,402,733；6,273,086和6,228,346，在此将其全文引入作为参考。用于吸入的结构1的化合物优选被制备成含有微粉化微粒的干粉形式。本发明的化合物还可以用美国专利6,131,566(在此将其全文引入作为参考)中所公开的方法在计量剂量吸入器中使用。
除式(1)化合物外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种选自其它临床有用的治疗剂的已知药物或者与其共同施用。
以下给出的实施例详细地解释了本发明，所述的实施例仅仅是解释性的，因此不应该将它看作是对本发明的范围的限定，并且将其列表显示在以下的表I中。
                          表I
Figure A20048001604800521
                   式(1A)的通式结构
Figure A20048001604800522
                   式(1A)的通式结构
Figure A20048001604800541
                   式(1A)的通式结构
Figure A20048001604800542
                   式(1A)的通式结构
                   式(1A)的通式结构
Figure A20048001604800562
Figure A20048001604800571
                   式(1A)的通式结构
Figure A20048001604800581
                   式(1A)的通式结构
Figure A20048001604800591
                  式(1A)的通式结构
Figure A20048001604800592
Figure A20048001604800601
                  式(1A)的通式结构
Figure A20048001604800602
Figure A20048001604800611
               式(1A)的通式结构
Figure A20048001604800612
将以下中间体用于合成本发明化合物的代表性例子。
                           中间体1
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20048001604800621
步骤1：2-溴异香草醛
将异香草醛(5g，0.033mol)溶于冰乙酸(30mL)。将无水乙酸钠(5.4g)加入到上述溶液中，然后加入粉末状的铁(0.15g)。将该体系用氮气彻底冲洗。将溴(5.79g，0.0362mol)的冰乙酸(10mL)溶液于室温下在15分钟内加入到上述搅拌的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌45分钟。将反应混合物倒入2％亚硫酸氢钠的水溶液(200mL)中并搅拌10分钟。将沉淀物过滤，用水(100mL)洗涤，干燥得到3.5g白色粉末状的2-溴异香草醛，mp：(200-202℃)。
IR(KBr)3233，2990，2891，2844，1669，1593，1564，1494，1463，1286，1238，1205，1019，987，805，786cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.99(s，3H)，6.13(s，1H)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz)，10.23(s，1H)。
步骤2：2-溴-3-(对硝基苯氧基)-4-甲氧基苯甲醛
向搅拌中的氟化钾(1.89g，0.0326mol)的干燥DMSO(10mL)悬浮液中加入2-溴异香草醛(5.0g，0.0217mol)的DMSO(10mL)溶液。将4-氟硝基苯(5.0g，0.0260mol)的DMSO(5mL)溶液加入到以上悬浮液中并将反应混合物在140℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，将内含物倒入水(150mL)中并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。将有机萃取液合并并用1N氢氧化钠(25ml×2)、水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将干燥的有机层真空浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯-石油醚作为洗脱剂，得到浅黄色固体状的2-溴-3-(对硝基苯氧基)-4-甲氧基苯甲醛(5.0g)，mp：132-140℃。
IR(KBr)3084，2874，1689，1584，1506，1486，1348，1285，1253，1234，1114，1025，848，815，747cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，6.89(d，2H，J＝7.2Hz)，7.07(d，1H，J＝9.0Hz)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，8.17(d，2H，J＝9.0Hz)，10.24(s，1H)。
步骤3：4-甲氧基-8-硝基-1-甲酰基二苯并[b，d]呋喃
将2-溴-3-(对硝基苯氧基)-4-甲氧基苯甲醛(3.5g，0.0087mol)、无水碳酸钠(1.125g，0.0106mol)和乙酸钯(II)(0.19g，0.0008mol)在二甲基乙酰胺(15mL)中加热并在氮气以及170℃下搅拌2小时。将水(90mL)加入到冷却的反应混合物中。通过过滤收集沉淀出的固体，用5％盐酸洗涤，然后用水洗涤。得到黄色固体状产物(3.4g)。
IR(KBr)3115，2925，2856，1682，1609，1576，1522，1343，1295，1076，846，829cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.13(s，3H)，7.53(d，1H，J＝9.0Hz)，8.01(d，1H，J＝9.0Hz)，8.16(d，1H，J＝9.0Hz)，8.48(dd，1H，J＝9.0Hz，3.0Hz)，9.79(d，1H，J＝3.0Hz)，10.1(s，1H)。
步骤4：4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
将4-甲氧基-8-硝基-1-甲酰基二苯并[b，d]呋喃(1.1g，0.0034mol)在丙酮(5mL)中于60-70℃下加热10分钟。向以上悬浮液中于10分钟内滴加高锰酸钾(1.07g，0.0068mol)的水∶丙酮(1∶3)(15mL)热溶液。将反应液在60-70℃下加热10分钟，冷却至室温并过滤。将残余物用丙酮洗涤，将滤液用10％氢氧化钠溶液萃取。酸化，然后过滤，洗涤沉淀物得到白色固体状的4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸(0.6g)；mp：178℃(分解)。
IR(KBr)3467，2942，1711，1694，1633，1610，1574，1522，1453，1417，1344，1278，1069，846，826，743cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.08(s，3H)，7.36(d，1H，J＝8.4Hz)，7.98(d，1H，J＝9.0Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，8.44(dd，1H，J＝9.0Hz，2.7Hz)，9.79(d，1H，J＝2.4Hz)。
步骤5a：4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰氯
将4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸(150mg，0.52mmol)(来自步骤4)在苯(2mL)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的悬浮液在回流温度下加热4小时。真空除去过量的亚硫酰氯得到相应的酰氯，将该酰氯进行随后的反应。
步骤5b：N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
向预先洗涤的氢化钠(52mg，2.5当量，1.3mmol，60％的油分散液)的DMF(2mL)悬浮液中于-10℃下滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(93mg，0.52mmol)的DMF(2mL)溶液。将预先冷却的上述酰氯(0.52mmol)(来自步骤5a)的THF(2mL)溶液一次性加入到反应混合物中，然后将内含物在-10℃下搅拌30分钟。用盐水终止反应，用水稀释，过滤得到固体粗品，将该固体粗品用乙醇洗涤得到白色固体状的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(80mg)；mp：315-317℃。
IR(KBr)：3245，3092，2845，1662，1614，1581，1554，1519，1483，1461，1439，1391，1337，1282，1205，1181，1067cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.12(s，3H)，7.48(d，1H，J＝8.1Hz)，8.03(d，1H，J＝8.1Hz)，8.06(d，1H，J＝8.4Hz)，8.44(dd，1H，J＝7.2Hz)，8.81(s，2H)，9.43(d，1H，J＝1.2Hz)，10.95(s，1H)。
步骤6：N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将铁粉(467mg，8.35mmol)和氯化铵(742mg，13.5mmol)在80℃下加热15分钟。将N-(3，5-吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(800mg，1.85mmol)在甲醇中形成悬浮液，然后在回流下滴入到上述反应混合物中。将反应液回流3小时并热过滤。蒸发甲醇，将固体用水洗涤，然后不经纯化直接用于合成以下实施例。
                           中间体2
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-氨基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
步骤1：4-环戊氧基-3-羟基-苯甲醛
将3，4-二羟基苯甲醛(5.0g，0.0362mol)、无水碳酸钾(6.0g，0.0434mol)和环戊基溴(6.5g，0.0434mol)在干燥DMF(50mL)中的悬浮液加热并在80℃下搅拌24小时。然后将反应混合物冷却，用水(500mL)稀释，用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将乙酸乙酯萃取液用5％碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将干燥的萃取液浓缩得到残余物，将该残余物通过硅胶色谱纯化，用10％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂，得到5.0g白色固体状的标题产物。mp：87-89℃。
IR(KBr)2964，1670，1605，1580，1500，1463，1358，1271，1122，976，806，748cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65-2.04(m，8H)，4.93(m，1H)，5.83(s，1H)，6.94(d，1H)，7.38-7.43(m，2H)，9.82(s，1H)。
步骤2：2-溴-4-环戊氧基-3-羟基-苯甲醛
将4-环戊氧基-3-羟基-苯甲醛(1.0g，4.84mmol)溶于冰乙酸(20mL)。将无水乙酸钠(0.8g，9.7mmol)加入到上述溶液中，然后加入铁粉(0.022g)。将该体系用氮气彻底冲洗。将溴(0.854g，5.32mmol)的冰乙酸(10mL)溶液于15℃下在15分钟的时间内加入到上述搅拌的悬浮液中。将反应混合物在15℃下搅拌45分钟。将反应混合物倒入2％亚硫酸氢钠水溶液(100mL)中并搅拌10分钟。将沉淀物过滤，用水(100mL)洗涤，然后干燥得到800mg白色粉末状的2-溴-4-环戊氧基-3-羟基-苯甲醛；mp：107-109℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-2.03(m，8H)，4.92(m，1H)，6.15(s，1H)，6.90(d，1H)，7.54(d，1H)，10.25(s，1H)。
步骤3：2-溴-4-环戊氧基-3-(对硝基苯氧基)-苯甲醛
向搅拌中的氟化钾(125mg，2.104mmol)的干燥DMSO(2.5mL)悬浮液中加入2-溴-4-环戊氧基-3-羟基-苯甲醛(500mg，1.754mmol)的DMSO(2.5mL)溶液。将4-氟硝基苯(500mg，2.631mmol)的DMSO(2.5mL)溶液加入到上述悬浮液中并将反应混合物在140℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，将内含物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。将有机萃取液合并，用1N氢氧化钠(25ml×2)、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥的有机层真空浓缩得到浅黄色固体状的2-溴-3-(对硝基苯氧基)-4-甲氧基苯甲醛(500mg)；mp：115-117℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-1.23(m，2H)，1.39-1.53(m，4H)，1.73-1.81(m，2H)，5.01(m，1H)，7.09(dd，2H)，7.43(d，1H)，7.87(d，1H)，8.24(dd，2H)，10.13(s，1H)。
步骤4：4-环戊基氧基-8-硝基-1-甲酰基二苯并[b，d]呋喃
将中间体2-溴-4-环戊氧基-3-(对硝基苯氧基)-苯甲醛(500mg，1.09mmol)、无水碳酸钠(150mg，1.325mmol)和乙酸钯(II)(25mg，0.096mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中加热并在氮气以及130℃下搅拌7小时。将水(90mL)加入到冷却的反应混合物中并用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。将合并的有机层用5％盐酸洗涤，然后用水洗涤，用无水硫酸钠干燥得到黄色固体状产物(200mg)。mp：230-240℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.70(m，2H)，1.77-1.92(m，4H)，2.09(m，2H)，5.25(m，1H)，7.53(d，1H)，8.05(d，1H)，8.14(d，1H)，8.51(d，1H)，9.80(s，1H)，10.14(s，1H)。
步骤5：4-羟基-8-硝基-1-甲酰基二苯并[b，d]呋喃
将4-环戊基氧基-8-硝基-1-甲酰基二苯并[b，d]呋喃(200mg，0.530mol)在HBr(47％的乙酸溶液)(5mL)的冰乙酸(10mL)溶液中于50℃下加热7-8小时。将反应的内含物倒入冰-水(200mL)中并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠和水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。真空除去有机溶剂得到白色固体状粗产物(150mg)。该粗品白色固体不经进一步纯化即可使用。mp：＞270℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.28(d，1H)，8.01(d，1H)，8.04(d，1H)，8.50(d，1H)，9.83(s，1H)，10.09(s，1H)，11.92(s，1H)。
步骤6：4-二氟甲氧基-8-硝基-1-甲酰基二苯并[b，d]呋喃
将4-羟基-8-硝基-1-甲酰基二苯并[b，d]呋喃(150mg，0.485mmol)和无水碳酸钾(200mg，1.455mmol)的干燥DMF(5.0mL)悬浮液在80℃下搅拌10分钟。将氯二氟甲烷气体在45分钟内通入到反应混合物中。将反应混合物冷却，用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将合并的有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去有机溶剂得到白色固体状产物(150mg)。mp：245-248℃。
步骤7：4-二氟甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
将4-二氟甲氧基-8-硝基-1-甲酰基二苯并[b，d]呋喃(150mg，0.48mmol)在丙酮(20mL)和水(5mL)中于60-70℃下加热10分钟。向上述溶液中在10分钟内滴加高锰酸钾(150mg，0.973mmol)的水(5mL)溶液。将反应液在60-70℃下加热30分钟，用硅藻土床进行热过滤。将滤液酸化得到沉淀物，将该沉淀物过滤，用水洗涤得到白色固体状的4-二氟甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸(100mg)；mp：＞270℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.61(t，1H，J＝72Hz)，7.60(d，1H)，8.07(d，1H)，8.13(d，1H)，8.52(d，1H)，9.77(s，1H)，13.80(s，1H)。
步骤8：N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将4-二氟甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸(100mg，0.30mmol)在苯(2mL)和新蒸馏的亚硫酰氯(2mL)的混合物中的溶液在回流温度下加热4小时。真空除去过量的亚硫酰氯得到相应的酰氯。
向预先洗涤的氢化钠(25mg，60％的油分散液)的DMF(3ml)悬浮液中于-10℃下滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(53mg，0.30mmol)的DMF(2mL)溶液。将预先冷却的上述酰氯(0.30mmol)的THF(5mL)溶液一次性加入到反应混合物中，然后将内含物在-10℃下搅拌30分钟。用盐水终止反应，用水稀释，过滤得到固体粗品，将该固体粗品通过硅胶色谱纯化，用10％丙酮的氯仿溶液作为洗脱剂，得到100mg白色固体状的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。mp：＞270℃。
IR(KBr)：3213，2926，1664，1555，1526，1488，1339，1285，1199，1090，904，823cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.63(t，1H，J＝72Hz)，7.77(d，1H)，8.09(d，1H)，8.13(d，1H)，8.52(dd，1H，J＝9.3Hz，2.4Hz)，8.86(s，2H)，9.39(d，1H，J＝2.7Hz)，11.21(s，1H)。
步骤9：N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(步骤8)(100mg)、甲醇(10mL)和10％Pd/C(10mg)的混合物在60psi下氢化12小时。将反应混合物用硅藻土床过滤，减压除去溶剂甲醇得到白色固体状的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。mp：＞270℃。
IR(KBr)：3436，3360，3185，2921，1659，1555，1484，1391，1292，1195，1133，1055，910，811，674cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ5.14(brs，2H)，6.86(dd，1H，J＝8.7Hz，2.4Hz)，7.53(t，1H，J＝72Hz)，7.46-7.51(m，2H)，7.80(d，1H，J＝9.0Hz)，8.80(s，2H)，10.96(s，1H)。
                           中间体3
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-氨基-9H-4-咔唑甲酰胺
步骤1：3-(2-溴-4-硝基苯氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3.5g，0.0193mol)(购买的)溶于DMF(20mL)，然后将其加入到氢化钠(60％的分散液)(1.54g，0.0386mol)的DMF(20mL)悬浮液中。将反应混合物在氮气以及室温下搅拌30分钟，然后在0℃下在10分钟的时间内加入3-溴-4-氟硝基苯(5.05g，0.0231mol)的DMF(20mL)溶液。将反应液在室温下搅拌18小时。然后用盐水终止反应，用冰冷的水(500mL)稀释得到沉淀物，将该沉淀物过滤，然后干燥得到粗产物。将粗产物通过柱色谱纯化，用40％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂，得到黄色固体状的纯产物。
IR(KBr)：3363，3103，3005，2952，2951，1720，1600，1581，1506，1492，1443，1327，1295，1255，1144，1117，1103，1020，1003，824，760，743cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，6.50(d，1H，J＝9.0Hz)，7.29(d，1H，J＝9.0Hz)，7.86(s，1H)，8.01(d，1H，J＝7.2Hz)，8.03(d，1H，J＝7.2Hz)，8.19(s，1H)，8.37(s，1H)。
步骤2：1-甲氧基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酸甲酯
将3-(2-溴-4-硝基苯氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3g，0.0093mol)、无水碳酸钠(2.96g，0.0275mol)和乙酸钯(II)(1g，0.0046mol)在二甲基甲酰胺(60mL)中加热并在氮气以及140℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土床过滤。将水(90mL)加入到冷却的反应混合物中。将沉淀出的固体酸化，通过过滤收集，然后用水洗涤。得到黄色固体状产物(3.4g)。
IR(KBr)：3404，3133，3017，2964，1724，1626，1615，1571，1513，1461，1435，1318，1267，1231，1200，1070，920，741cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ3.99(s，3H)，4.11(s，3H)，7.24(d，1H，J＝8.7Hz)，7.67(d，1H，J＝9.0Hz)，8.01(d，1H，J＝9.0Hz)，8.34(dd，1H，J＝8.7和2.4Hz)，9.95(d，1H，J＝2.4Hz)，12.57(s，1H)。
步骤3：1-甲氧基-9-甲基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酸甲酯
将1-甲氧基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酸甲酯(1g，0.0026mol)溶于DMF(10mL)并于室温下在10分钟的时间内将其加入到氢化钠(104mg，0.0052mol)的DMF(10ml)悬浮液中。将碘甲烷(549mg，0.0039mol)的DMF(10ml)溶液加入到反应混合物中，然后继续搅拌1小时。然后用盐水终止反应，用水稀释。将得到的沉淀物酸化，然后过滤得到黄色固体。
IR(KBr)：3131，2943，2846，1730，1618，1572，1514，1438，1324，1251，1136，1068，1017，809，740cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ3.97(s，3H)，4.05(s，3H)，4.19(s，3H)，7.22(d，1H，J＝8.7Hz)，7.75(d，1H，J＝9.0Hz)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz)，8.34(dd，1H，J＝8.7和2.4Hz)，9.90(d，1H，J＝2.4Hz)。
步骤4：1-甲氧基-9-甲基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酸
将1-甲氧基-9-甲基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酸甲酯(500mg)在甲醇(15ml)中形成悬浮液并加入1M NaOH(10ml)。将反应混合物回流18小时。蒸发甲醇，将化合物用水稀释，然后加入HCl。将沉淀物过滤得到褐色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ4.06(s，3H)，4.23(s，3H)，7.24(d，1H，J＝8.7Hz)，7.82(d，1H，J＝9.0Hz)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz)，8.36(dd，1H，J＝9.0和2.4Hz)，10.03(d，1H，J＝2.4Hz)，13.01(brs，1H)。
步骤4a：1-甲氧基-9-甲基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酰氯：
将1-甲氧基-9-甲基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酸(300mg)在新蒸馏的亚硫酰氯(2mL)中的悬浮液在回流温度下加热4小时。真空除去过量的亚硫酰氯得到相应的酰氯，将该酰氯直接进行随后的反应。
步骤5：N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酰胺：
向预先洗涤的氢化钠(100mg，2.5当量，0.0025，60％的油分散液)的DMF(3mL)悬浮液中于-10℃下滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(244mg，0.0015mol)的DMF(3mL)溶液。将预先冷却的上述酰氯(来自步骤4a)的THF(5mL)溶液在-50℃下一次性加入到反应混合物中，然后将内含物在-50℃下搅拌1小时。用盐水终止反应，用水稀释，然后过滤得到黄色固体状的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酰胺(250mg)；mp：＞250℃。
IR(KBr)：3432，3199，2936，2841，1662，1575，1513，1479，1398，1323，1313，1275，1254，1095，1067，1018，809，745cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ4.08(s，3H)，4.25(s，3H)，7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76-7.83(m，2H)，8.36(dd，1H，J＝9.0和2.4Hz)，8.84(s，2H)，10.03(d，1H，J＝2.4Hz)，10.89(s，1H)。
步骤6：N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-氨基-9H-4-咔唑甲酰胺：
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酰胺(250mg)在DMF(20mL)和甲醇(10mL)中形成悬浮液，然后加入阮内镍(25mg，10％w/w)并在室温下加压(60psi)还原18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发DMF得到绿色固体，将其用水洗涤得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-氨基-9H-4-咔唑甲酰胺。通过茚三酮证实。该化合物不经纯化即可直接用于合成以下实施例54、55、56和57。
本发明的代表性化合物(其不应该以任何方式看作是限制)可参见表I：式(1A)的一般结构。
                           实施例1
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(100mg，0.249mmol)(中间体1)在0℃下用甲磺酰氯(24mg，0.299mol)在含吡啶(23mg，0.299mmol)的THF(10mL)中的溶液处理，然后升温至室温。将反应液在室温下搅拌30分钟。蒸发THF，将残余物用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤。将得到的固体通过硅胶柱色谱纯化，利用30％丙酮-氯仿作为洗脱剂得到30mg白色固体状的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲磺酰基酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp：315℃。
IR(KBr)：3272，3147，2925，1661，1607，1490，1393，1313，1288，1145，1101，810cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.91(s，3H)，4.07(s，3H)，7.35(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.73(d，1H，J＝8.4Hz)，7.80(d，1H，J＝8.4Hz)，8.31(s，1H)，8.77(s，2H)，9.65(s，1H)，10.80(s，1H)。
实施例2和3利用与实施例1相类似的反应条件合成，所不同的是用适当的取代的磺酰氯代替甲磺酰氯。
                           实施例2
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N，N-二甲基磺酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
IR(KBr)：3370，2922，1675，1608，1483，1278，1147，963，899，801，701cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.65(s，6H)，4.07(s，3H)，7.33(d，1H，J＝8.7Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.7和1.8Hz)，7.68(d，1H，J＝8.7Hz)，7.88(d，1H，J＝8.7Hz)，8.31(d，1H，J＝1.8Hz)，8.77(s，2H)，9.82(s，1H)，10.79(s，1H)。
                           实施例3
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(乙磺酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，3H，J＝7.2Hz)，δ2.99(q，2H，J＝7.5Hz)，δ4.07(s，3H)，δ7.36(d，1H，J＝8.4Hz)，δ7.41(dd，1H，J＝8.7Hz和J＝2.4Hz)，δ7.72(d，1H，J＝8.7Hz)，δ7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，δ8.32(d，1H，J＝2.4Hz)，δ8.77(s，2H)，δ9.73(s，1H)，δ10.80(s，1H)。
IR(KBr)：3304，2968，2933，1680，1608，1484，1461，1332，1282，1196，1143，1101，1022，957，810，780cm-1。
                           实施例4
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(100mg，0.249mmol)(中间体1)在0℃下用乙酰氯(22mg，0.299mol)在含吡啶(23mg，0.299mmol)的THF(10mL)中的溶液处理，然后升温至室温。将反应液在室温下搅拌30分钟。蒸发THF，将残余物用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。将得到的固体通过硅胶柱色谱纯化，用30％丙酮-氯仿作为洗脱剂得到25mg白色固体状的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp：252℃。
IR(KBr)：3271，2961，2925，2852，1660，1607，1542，1499，1468，1392，1285，1261，1101，1021，805cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.01(s，3H)，4.07(s，3H)，7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.93(m，2H)，8.41(s，1H)，8.76(s，2H)，10.06(s，1H)，10.76(s，1H)。
实施例5、6、7、8、11、12和13利用与实施例4相类似的反应条件合成，所不同的是用适当的取代的酰氯代替乙酰氯。
                           实施例5
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(3-氯丙基甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
IR(KBr)：3244，2940，1655，1606，1543，1493，1446，1393，1283，1222，1199，1099，1022，936，810，722，670，575cm-1。
1HNMR(300MHz，DMSO)：δ2.00(m，2H)，2.50(t，2H)，3.7(t，2H)，4.07(s，3H)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.68(d，1H，J＝8.7Hz)7.94(d，1H，J＝8.4Hz)，7.94(d，1H，J＝8.7Hz)8.44(s，1H，J＝2.4Hz)8.76(s，2H)，10.12(s，1H)，10.77(s，1H)。
                           实施例6
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
IR(KBr)：3302，2937，1649，1607，1500，1392，1196，1103，809，723cm-1
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.10(t，2H)，2.34(q，3H)，4.07(s，3H)，7.33(d，1H，J＝9Hz)，7.66(d，1H)，7.97-7.91(m，2H)，8.44(s，1H，J＝2.4Hz)，8.75(s，2H)，9.95(s，1H)，10.72(s，1H)。
                           实施例7
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-叔丁基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
IR(KBr)：3327，3201，2958，1647，1606，1522，1495，1444，1395，1289，1197，1099，1025，936，806，779，670，540cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.22(s，9H)，4.07(s，3H)，7.33(d，1H，J＝9Hz)，7.66(d，1H)7.79(d，1H，J＝8.7Hz)，7.93(d，1H，J＝9Hz)，8.51(s，1H，J＝2.4Hz)，8.75(s，2H)，9.38(s，1H)，10.71(s，1H)。
                           实施例8
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙氧基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
IR(KBr)：3349，3214，2928，1753，1708，1671，1606，1392，1281，1199，1183，1022，806，685cm-1。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.33(t，3H)，4.08(s，3H)，4.32(q，2H)，7.37(d，1H，J＝8.4Hz)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.88(d，1H，J＝9Hz)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz)，8.69(s，1H，J＝1.8Hz)8.77(s，2H)，10.78(s，1H)，10.95(s，1H)。
                           实施例9
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-羟基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
该化合物通过用氢氧化钾(3当量)的甲醇溶液水解N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙氧基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(实施例8)来合成。mp：＞250℃。
将该化合物直接用于实施例10的制备而没有进一步进行鉴定。
                           实施例10
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-羟基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺钠盐
该化合物用1％氢氧化钠的甲醇溶液(1.0当量)从N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-羟基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(实施例9)合成。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ4.08(s，3H)，7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，7.68(d，1H，J＝8.7Hz)，7.92(d，2H)，8.62(s，1H)8.74(s，2H)，10.19(s，1H)，10.80(s，1H)。
                           实施例11
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(呋喃-2-基-甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
IR(KBr)：3247，2925，1660，1606，1566，1548，1491，1465，1391，1333，1221，1093，1023，890，814，768，611cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.08(s，3H)，6.68(d，1H，J＝3.3Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.74(d，1H，J＝9.0Hz)，7.95-7.89(m，3H)，8.66(s，1H，J＝1.8Hz)，8.76(s，2H)，10.36(s，1H)，10.77(s，1H)。
                           实施例12
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(环丙基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.77(m，4H)，1.80(m，1H)，4.08(s，3H)，7.36(d，1H，J＝8.4Hz)，7.69(d，1H，J＝9.0Hz)，7.80(m，2H)，8.47(d，1H，J＝1.8Hz)，8.79(s，2H)，10.34(s，1H)，10.80(s，1H)。
IR(KBr)3290，3164，1650，1546，1492，1398，1292，1198，1100，960，812，640cm-1。
                           实施例13
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N，N-二环丙基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(m，4H)，1.14(m，4H)，1.82(m，1H)，2.12(m，1H)，4.07(s，3H)，7.19(d，1H，J＝8.7Hz)，7.58(d，1H，J＝8.7Hz)，7.68(d，1H，J＝9.0Hz)，8.28(s，1H)，8.79(s，2H)，10.40(s，1H)。
IR(KBr)3311，3059，3009，2843，1711，1677，1631，1607，1556，1470，1393，1314，1297，1282，1197，1173，1105，1016，810，648cm-1。
                           实施例14
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(100mg，0.249mmol)(中间体1)在室温下用三氟乙酸酐(57mg，0.27mmol)在含吡啶(19mg，0.25mmol)的二氯甲烷(5mL)中的溶液处理。将反应液在室温下搅拌20小时。蒸发二氯甲烷，然后将残余物用冷水研制得到白色固体，将该白色固体过滤。将固体通过硅胶柱色谱纯化，用6％丙酮-氯仿作为洗脱剂得到30mg白色固体状的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp：＞300℃。
IR(KBr)：3281，1717，1668，1608，1500，1394，1290，1203，1154，1099，1024，901，809，653cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.09(s，3H)，7.38(d，1H，J＝9Hz)，7.80(d，1H)，7.89(d，1H，J＝1.8Hz)，7.98(d，1H，J＝8.4Hz)，8.67(s，1H，J＝1.8Hz)，8.76(s，2H)，10.77(s，1H)，11.42(s，1H)。
                           实施例15
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(100mg，0.249mmol)(中间体1)在0℃下用氯甲酸乙酯(40mg，0.374mmol)在含吡啶(29mg，0.374mmol)的THF(10mL)中的溶液处理，然后升温至室温。将反应液在室温下搅拌30分钟。蒸发THF，然后将残余物用水洗涤。将得到的固体通过硅胶柱色谱纯化，用10％丙酮-氯仿作为洗脱剂得到白色固体状的40mg N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp：274℃。
IR(KBr)：3244，3074，2970，2928，1733，1674，1600，1578，1550，1479，1391，1278，1236，1210，1102，1062，803cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.24(t，3H)，4.07(s，3H)，4.08(q，2H)，7.32(d，1H，J＝8.1Hz)，7.60-7.67(d，2H)，7.88(d，1H，J＝8.1Hz)，8.45(s，1H)，8.76(s，2H)，9.62(s，1H)，10.76(s，1H)。
实施例16和17利用与实施例15相类似的反应条件合成，所不同的是用适当取代的氯甲酸酯代替氯甲酸乙酯。
                           实施例16
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-异丁基氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(d，J＝6.6Hz，6H)，1.84-1.96(m，1H)，3.84(d，J＝6.9Hz，2H)，4.08(s，3H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(s，2H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.79(s，1H)，9.69(s，2H)，10.78(s，1H)。
IR(KBr)：(cm-1)3318，3175，2960，1688，1293，1102。
                           实施例17
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-苯氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.09(s，3H)，δ7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，δ7.23-7.47(m，5H)，δ7.73(d，1H，J＝9.0Hz)，δ7.80(d，1H，J＝8.7Hz)，δ8.02(d，1H，J＝8.7Hz)，δ8.31(d，1H，J＝6.4Hz)，δ8.97(s，2H)，δ10.45(s，1H)。
IR(KBr)3358，2918，1777，1750，1610，1560，1493，1391，1284，1235，1192，1003，803，619cm-1。
                           实施例18
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-环丙基甲氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将环丙基甲醇(70mg，0.273mmol)的THF(3mL)溶液冷却至-30℃。向该溶液中加入三乙基胺(37mg，0.374mmol)并搅拌10分钟。将三光气(73mg，0.249mmol)的THF(3mL)溶液在-30℃下加入到上述溶液中并在室温下搅拌30分钟。然后将该溶液加入到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(100mg，0.249mmol)(中间体1)和三乙基胺(37mg，0.374mmol)的THF(5mL)悬浮液中。将反应液在室温下搅拌30分钟。蒸发THF，将残余物用水洗涤。将得到的固体通过硅胶柱色谱纯化，用10％丙酮-氯仿作为洗脱剂得到15mg白色固体状的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-环丙基甲氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp：272℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.29(q，2H，J＝6.0Hz)，δ0.52(q，2H，J＝6.3Hz)，δ1.14(m，1H)，δ3.88(d，2H，J＝7.2Hz)，δ4.06(s，3H)，δ7.32(d，1H，J＝8.1Hz)，δ7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，δ7.66(d，1H，J＝8.7Hz)，δ7.90(ds，1H，J＝8.1Hz)，δ8.48(d，1H，J＝2.4)，δ8.76(s，2H)，δ9.69(s，1H)，δ10.75(s，1H)。
IR(KBr)2960，2735，1672，1596，1473，1461，1323，1271，1180，1113，1089，1001，945，817，767cm-1。
                           实施例19
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基甲氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
该化合物利用与实施例17相类似的反应条件合成，所不同的是用2，2，2-三氟乙醇代替环丙基甲醇。mp：＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.07(s，3H)，4.77(q，2H，J＝9.0Hz)，7.35(d，1H，J＝8.4Hz)，7.63(d，1H，J＝9.3Hz)，7.72(d，1H，J＝9.0Hz)，7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，8.52(s，1H)，8.76(s，2H)，10.18(brs，1H)，10.76(s，1H)。
IR(KBr)3342，2921，1670，1640，1547，1482，1389，1284，1256，1184，954，810，758cm-1。
                           实施例20
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-N，N-二乙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
步骤1.N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-苯氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(400mg，0.99mmol)(中间体1)在0℃下用氯甲酸苯酯(190mg，1.09mmol)的含吡啶(0.5mL)的THF(15ml)溶液处理，然后升温至室温。将反应液在室温下搅拌12小时。蒸发THF，将残余物用水和热乙醇洗涤得到400mg白色固体状的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-苯氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，将其直接用于随后的步骤。
步骤2.N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-N，N-二乙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-苯氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(来自步骤1)(100mg，0.19mmol)溶于DMSO(2.0mL)，然后将N，N-二乙基胺(20mg，0.28mmol)的DMSO(1.0mL)溶液缓慢加入到上述溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌5小时，冷却至室温并用冰水(25mL)稀释。将由此析出的固体过滤，干燥并通过硅胶柱色谱纯化，利用10％甲醇的氯仿溶液作为洗脱剂得到45mg白色固体状的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-N，N-二乙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp：＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.08(t，6H，J＝7.2Hz)，δ3.25(q，4H，J＝5.1Hz)，δ4.06(s，3H)，δ7.31(d，1H，J＝8.4Hz)，δ7.59(s，2H)，δ7.90(d，1H，J＝8.4Hz)，δ8.32(s，1H)，δ8.75(s，2H)，δ10.74(s，1H)。
IR(KBr)3357，2932，1673，1631，1552，1474，1396，1285，1198，1101，952，805，670cm-1。
实施例21、22、24、25、26、27、28和29利用与实施例21的步骤2相类似的反应条件合成，所不同的是用适当的伯胺或仲胺代替N，N-二乙基胺。
                           实施例21
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-环戊基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.355(m，2H)，1.57(m，4H)，1.81(m，2H)3.94(m，1H)，4.07(s，3H)，6.03(d，1H)，7.34(d，1H)，7.63(d，1H)，7.96(m，2H)，8.11(1H)，8.43(s，1H)，8.79(s，2H)，10.8(s，1H)。
IR(KBr)：3311，3142，2957，1658，1633，1564，1491，1477，1295，1223，1198，1101，1025，806cm-1。
质谱：(M+H)＝513.3。
                           实施例22
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N-甲基哌嗪-4-基)甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，2.50(brm，4H)，3.43(brm，4H)，4.08(s，3H)，7.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.63(s，2H)，7.95(d，1H，J＝8.4Hz)，8.35(s，1H)，8.68(s，1H)，8.78(s，2H)，10.77(s，1H)。
IR(KBr)3358，2919，1667，1635，1556，1593，1479，1397，1285，1241，1106，1002，802，619cm-1。
                           实施例23
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N-甲基哌嗪-4-基)甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺盐酸盐
该化合物用HCl的甲醇溶液从N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N-甲基哌嗪-4-基)甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺合成。mp：＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.77(d，3H，J＝4.2Hz)，3.02(m，2H)，3.24-3.43(brm，4H)，4.08(s，3H)，4.23(m，2H)，7.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.63(s，2H)，7.89(d，1H，J＝8.4Hz)，8.37(s，1H)，9.03(s，1H)，10.63(s，2H)，11.23(s，1H)。
                           实施例24
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(4-羟基哌啶-1-基)甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30(m，2H)，1.73(m，2H)，3.02(m，2H)，3.64(m，1H)，3.64(m，2H)，4.08(s，3H)，4.75(brs，1H)，7.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.63(s，2H)，7.94(d，1H，J＝8.4Hz)，8.35(s，1H)，8.64(s，1H)，8.78(s，2H)，10.77(s，1H)。
IR(KBr)3349，2912，1662，1636，1561，1596，1480，1391，1285，1244，1113，1005，811，621cm-1。
                           实施例25
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(吗啉-4-基)甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.40(t，4H，J＝5.1Hz)，δ3.58(t，4H，J＝5.1Hz)，δ4.06(s，3H)，δ7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，δ7.61(s，2H)，δ7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，δ8.33(s，1H)，δ8.66(s，1H)，δ8.75(s，2H)，δ10.75(s，1H)。
IR(KBr)3345，2911，2782，1665，1642，1551，1479，1397，1278，1251，1187，1026，945，810，761cm-1。
                           实施例26
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-异丙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.08(d，3H，J＝6.6Hz)，1.23(m，1H)，1.31(d，2H，J＝6.6Hz)，4.07(s，3H)，7.33(d，1H，J＝8.7Hz)，7.38(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66(d，1H，J＝9.3Hz)，7.72(dd，1H，J＝9.3Hz和J＝2.1Hz)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，8.39(d，1H，J＝2.1Hz)，8.75(s，2H)，9.68(s，1H)，10.77(s，1H)。
IR(KBr)3354，2927，1668，1638，1552，1491，1396，1280，1251，1196，951，802，761cm-1。
                           实施例27
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-正己基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.85(t，3H)，1.23(m，8H)，3.1(q，2H)，4.06(s，3H)，5.96(t，1H)，7.30(d，1H，J＝8.7Hz)，7.60(d，1H，J＝9.0Hz)，7.90(m，2H)，8.10(s，1H)，8.53(s，1H)，8.75(s，2H)，10.76(s，1H)。
IR(KBr)3360，2938，1667，1634，1582，1478，1398，1284，1241，1196，953，803，671cm-1。
                           实施例28
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.03(t，J＝7.2Hz，3H)，3.07-3.12(q，2H)，4.07(s，3H)，5.96(t，J＝6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.92(dd，J＝3.3Hz，8.7Hz，2H)，8.14(d，J＝2.1Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.79(s，1H)，10.81(s，2H)。
IR(KBr)：3322，3146，1657，1637，1294，1101cm-1。
                           实施例29
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.63(d，J＝4.8Hz，3H)，4.07(s，3H)，5.86-5.89(m，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝1.8Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.79(s，1H)，10.81(s，2H)。IR(KBr)：3337，3149，1659，1637，1295，1098cm-1。
                           实施例30
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(70mg，0.159mmol)(中间体2)在0℃下用甲磺酰氯(22mg，0.194mol)的含吡啶(0.5mL)的THF(10mL)溶液处理，然后升温至室温。将反应液在室温下搅拌2小时。蒸发THF，将残余物用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。将得到的固体通过硅胶柱色谱纯化，利用12％丙酮-氯仿作为洗脱剂得到37mg白色固体状的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp：＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.95(s，3H)，7.5(dd，1H，J＝8.7Hz和J＝2.4Hz)，7.58(t，1H，J＝72Hz)，7.6(d，1H，J＝8.4Hz)，7.85(d，1H，J＝9.3Hz)，7.93(d，1H，J＝8.1Hz)，8.30(d，1H，J＝2.4Hz)，8.82(s，2H)，9.77(s，1H)，11.06(s，1H)。
IR(KBr)3323，2926，1698，1636，1489，1396，1283，1266，1142，1040，812，621cm-1。
                           实施例31
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺钠盐
该化合物利用1％氢氧化钠的甲醇溶液(1.0当量)从N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(实施例30)合成。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.95(s，3H)，7.26(d，2H，J＝8.7Hz)，7.40(t，1H，J＝72Hz)，7.52(d，1H，J＝8.4Hz)，7.95(d，1H，J＝9.3Hz)，8.19(s，2H)，8.68(brs，1H)，9.66(brs，1H)。
IR(KBr)2920，1651，1524，1463，1391，1278，1194，1105，1005，882，815cm-1。
实施例32和33利用与实施例30相类似的反应条件合成，所不同的是用适当的取代的磺酰氯代替甲磺酰氯。
                           实施例32
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，3H，J＝7.2Hz)，3.03(q，2H，J＝7.2Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.7Hz和J＝2.1Hz)，7.58(t，1H，J＝73Hz)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.93(d，1H，J＝8.7Hz)，8.29(d，1H，J＝2.4Hz)8.82(s，2H)，9.85(s，1H)，11.06(s，1H)。
IR(KBr)：3264，2988，1672，1590，1562，1472，1256，1192，1134，1028，973，733cm-1。
                           实施例33
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-N，N-二甲基氨基磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.7(s，6H)，7.49(dd，1H，J＝8.7Hz和J＝2.1Hz)，7.57(t，1H，J＝73Hz)，7.59(d，1H，J＝8.4Hz)，7.81(d，1H，J＝8.7Hz)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，8.28(s，2H)，9.93(s，1H)，11.05(s，1H)。
IR(KBr)3274，3012，1660，1602，1579，1483，1279，1200，1121，1009，823，623cm-1。
                           实施例34
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(70mg，0.159mmol)(中间体2)在0℃下用乙酰氯(22mg，0.299mmol)的含吡啶(0.5mL)的THF(10mL)溶液处理，然后升温至室温。将反应液在室温下搅拌2.0小时。蒸发THF，将残余物用饱和碳酸氢钠溶液、5％HCl和水洗涤。将得到的固体通过硅胶柱色谱纯化，利用10％丙酮-氯仿作为洗脱剂得到25mg白色固体状的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp：234℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.15(s，3H)，7.4(d，1H，J＝8.4Hz)，7.53(t，1H，J＝73Hz)，7.56(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77-7.86(m，3H)，8.36(d，1H，J＝2.4Hz)，8.81(s，2H)，10.25(s，1H)。
IR(KBr)3344，2924，1727，1712，1686，1555，1390，1367，1288，1269，1116，1047，822，584cm-1。
实施例35、36、37和40利用与实施例34相类似的反应条件合成，所不同的是用适当的取代的酰氯代替乙酰氯。
                           实施例35
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-(1-氯丙基甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.12(m，2H)，2.61(t，2H，J＝7.2Hz)，3.75(t，2H，J＝6.9Hz)，7.61(d，1H，J＝7.8Hz)，7.63(t，1H，J＝73Hz)，7.79(d，1H，J＝8.7Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，8.18(dd，1H，J＝9.3Hz和J＝2.4Hz)，8.65(d，1H，J＝2.2Hz)8.82(s，2H)，10.35(s，1H)。
IR(KBr)3281，3156，2987，1664，1650，1526，1496，1381，1284，1217，1146，1110，814，677cm-1。
                           实施例36
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-环丙基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.78(m，2H)，1.23(m，2H)，1.80(m，1H)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，7.58(t，1H，J＝73Hz)，7.76(d，1H，J＝8.4Hz)，7.94(d，1H，J＝8.4Hz)，8.02(d，1H，J＝8.4Hz)，8.44(s，1H)，8.81(s，2H)，10.40(s，1H)，11.02(s，1H)。
IR(KBr)3289，3143，1660，1650，1528，1494，1400，1279，1195，1150，1106，1056，819cm-1。
                           实施例37
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙氧基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33(t，3H)，4.32(q，2H)，7.57(t，1H，J＝72Hz)，7.62(d，1H，J＝8.7Hz)，7.84(d，1H，J＝8.7Hz)，7.86-7.96(m，2H)，8.69(d，1H，J＝1.8Hz)8.81(s，2H)，11.04(s，2H)。
IR(KBr)3206，3107，2987，1759，1702，1669，1548，1499，1384，1296，1279，1222，1191，1118，1055，810cm-1。
                           实施例38
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-羟基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
该化合物通过用氢氧化钾(3当量)的甲醇溶液水解N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙氧基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(实施例37)来合成。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58(t，1H，J＝72Hz)，7.62(d，1H，J＝8.4Hz)，7.86(d，1H，J＝8.7Hz)，7.91-7.96(m，2H)，8.76(d，1H，J＝1.8Hz)8.81(s，2H)，10.97(s，1H)，11.04(s，1H)。
                           实施例39
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-羟基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺二钠盐
该化合物用乙醇钠(2.0当量)的乙醇溶液从N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-羟基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(实施例38)合成。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.30(d，1H，J＝8.7Hz)，7.42(t，1H，J＝72Hz)，7.65(d，1H，J＝8.7Hz)，7.98(d，1H，J＝8.7Hz)，8.06(dd，1H，J＝9.0和1.8Hz)8.21(s，2H)9.08(d，1H，J＝2.4Hz)，10.08(s，1H)。
                           实施例40
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-呋喃-2-基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.68(d，1H，J＝3.3Hz)，7.35(d，1H，J＝3.3Hz)，7.59(t，1H，J＝72Hz)，7.62(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(d，1H，J＝9.0Hz)，7.93-7.99(m，3H，)，8.66(s，1H，J＝1.8Hz)，8.81(s，2H)，10.44(s，1H)，11.04(s，1H)。
IR(KBr)3288，3031，1651，1586，1556，1518，1498，1386，1281，1193，1117，1046，809，750cm-1。
                           实施例41
N1-苯基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
步骤1：N1-苯基-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰氯(200mg，0.696mmol)(来自中间体1的步骤5a)与苯胺(2.0当量)在THF(10mL)中在二异丙基乙基胺(3当量)的存在下于室温下反应16小时。将黄色的悬浮液过滤，将得到的固体用5％HCl和水洗涤得到110mg白色固体状的N1-苯基-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.15(s，3H)，7.18(t，1H)，7.43(m，3H)，7.80(d，2H)，7.95(d，1H)，8.01(d，1H)，8.45(d，1H)，9.40(s，1H)，10.60(s，1H)。
步骤2：N1-苯基-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N1-苯基-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(100mg)(来自步骤1)用阮内镍(100mg)在甲醇(40mL)和DMF(10mL)中在水合肼(0.5mL)的存在下在温和回流下还原1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液真空浓缩。将残余物用水研制得到固体，将该固体过滤，干燥得到白色固体状产物(90mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.15(s，3H)，5.03(brs，2H)，6.80(d，1H)，7.08(t，1H)，7.11(d，1H)，7.40(m，4H)，7.60(d，1H)，7.93(d，2H)，10.43(s，1H)。
步骤3：N1-苯基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N1-苯基-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(69mg，0.207mmol)(步骤2)在0℃下用乙酰氯(1.1当量)的含吡啶(1.1当量)的THF(10mL)溶液处理，然后升温至室温。将反应液在室温下搅拌2小时。蒸发THF，将残余物用乙醇洗涤得到40mg白色固体状的N1-苯基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp：252℃。
IR(KBr)：3316，3237，2937，1650，1531，1596，1507，1472，1439，1292，1195，187，1100，809，753cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.03(s，3H)，4.05(s，3H)，7.14(t，1H)，7.28(d，1H)，7.39(t，2H)，7.66-7.74(m，2H)，7.82(d，2H)，7.91(dd，1H，J＝9.0和2.7Hz)，8.37(d，1H，J＝2.4Hz)，10.10(s，1H)，10.50(s，1H)。
                           实施例42
N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
步骤1：N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰氯(200mg，0.696mmol)(来自中间体1的步骤5a)与4-甲氧基苯胺(2.0当量)在THF(10mL)中在二异丙基乙基胺(3当量)的存在下于室温下反应16小时。将黄色悬浮液过滤，将得到的固体用5％HCl和水洗涤得到153mg白色固体状的N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，4.15(s，3H)，6.99(d，2H)，7.42(d，1H)，7.77(d，2H)，7.96(d，1H)，8.02(d，1H)，8.43(d，1H)，9.40(s，1H)，10.60(s，1H)。
步骤2：N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(140mg)(来自步骤1)用阮内镍(100mg)在甲醇(40mL)和DMF(10mL)中在水合肼(1.0mL)的存在下在温和回流下还原1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液真空浓缩。将残余物用水研制得到固体，将该固体过滤，干燥得到白色固体状产物(90mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，4.05(s，3H)，5.03(brs，2H)，6.90(d，1H)，7.01(d，2H)，7.20(d，1H)，7.40(m，2H)，7.60(d，1H)，7.88(d，2H)，10.43(s，1H)。
步骤3：1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(90mg，0.248mmol)(步骤2)在0℃下用乙酰氯(1.1当量)的含吡啶(1.1当量)的THF(10mL)溶液处理，然后升温至室温。将反应液在室温下搅拌16小时。蒸发THF，将残余物用乙醇洗涤得到40mg白色固体状的N1-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp：285℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.03(s，3H)，3.77(s，3H)，4.05(s，3H)，6.96(d，2H)，7.27(d，1H)，7.65-7.74(m，4H)，7.91(dd，1H，J＝9.0和2.7Hz)，8.37(d，1H，J＝2.4Hz)，10.10(s，1H)，10.36(s，1H)。
IR(KBr)3256，2938，2839，1645，1599，1531，1514，1469，1412，1291，1195，1178，1099，1023，825，812cm-1。
                           实施例43
N1-苄基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
步骤1：N1-苄基-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰氯(200mg，0.696mmol)(来自中间体1的步骤5a)与苄基胺(2.0当量)在THF(10mL)中在二异丙基乙基胺(3.0当量)的存在下于室温下反应16小时。将悬浮液过滤，将得到的固体用5％HCl和水洗涤得到170mg白色固体状的N1-苄基-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.08(s，3H)，4.62(d，2H)，7.15(d，1H)，7.18-7.23(m，5H)，7.84(d，1H)，8.01(d，1H)，8.42(dd，J＝8.4和2.4Hz)，9.14(brt，1H)，9.58(d，1H，J＝2.4Hz)。
步骤2：N1-苄基-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N1-苄基-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(125mg，0.33mmol)(来自步骤1)和铁粉(56mg，1.0mmol)在50％含水乙醇(10mL)中形成悬浮液并回流10分钟。向其中加入浓HCl的溶液(7μl在5ml 50％含水乙醇中的溶液)并回流4小时。将反应混合物通过硅藻土热过滤，将滤液用15％KOH的乙醇溶液碱化，过滤，然后将滤液真空浓缩。将残余物用水研制得到固体，将该固体过滤，干燥得到白色固体状产物(90mg)；mp：228℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.99(s，3H)，4.57(d，2H)，4.97(brs，2H)，6.80(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.29(d，1H)，7.34-7.42(m，5H)，7.51-7.59(m，2H)，9.01(t，1H)。
步骤3：N1-苄基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N1-苄基-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(80mg，0.23mmol)(步骤2)在0℃下用乙酰氯(1.1当量)的含吡啶(1.0当量)的THF(10mL)溶液处理，然后升温至室温。将反应液在室温下搅拌2小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物用乙醇研制得到63mg白色固体状的N1-苄基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp：264-265℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，4.03(s，3H)，4.58(d，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.33-7.43(m，4H)，7.64(d，2H)，7.87(dd，1H，J＝8.7和2.7Hz)，8.54(d，1H，J＝2.7Hz)，9.09(t，1H)，10.14(s，1H)。
IR(KBr)3313，3261，3035，2925，2844，1660，1637，1626，1530，1506，1287，1227，1192，1103，1025，810，741，696cm-1。
                           实施例44
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(乙基氨基硫代甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(100mg，0.249mmol)(中间体1)在THF(2mL)中形成悬浮液，然后在室温下加入吡啶(29mg，0.37mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入异硫氰酸乙酯(32mg，0.374mmol)的THF(2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3-4天。蒸发THF，将残余物在水(5mL)中搅拌。过滤后，将得到的固体通过硅胶柱色谱纯化，用15％丙酮-氯仿作为洗脱剂得到40mg白色固体状的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(乙基氨基硫代甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp：260℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29(t，3H)，3.24(q，2H)，4.14(s，3H)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.59(m，3H)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.89(d，1H，J＝8.1Hz)，8.32(s，1H)，8.76(s，2H)，9.45(s，1H)，10.79(s，1H)。
IR(KBr)3434，3200，3049，2928，1656，1606，1553，1493，1394，1286，1257，1099，803cm-1。
                           实施例45
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(正丁基氨基硫代甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(t，3H)，1.24(m，2H)，1.54(m，2H)，3.34(m，2H)4.14(s，3H)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.65(m，2H)，7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，8.24(s，1H)，8.32(s，1H)，8.75(s，2H)，9.44(s，1H)，10.75(s，1H)。
IR(KBr)3195，2928，1658，1606，1549，1480，1393，1283，1257，1194，1100，1021，807cm-1。
                           实施例46
N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
步骤1：N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰氯(600mg，1.92mmol)(来自中间体1的步骤5a)与3-氨基吡啶(1.1当量)在THF(20mL)中在二异丙基乙基胺(0.5mL)的存在下于室温下反应12小时。将悬浮液过滤，将得到的固体用5％HCl和水洗涤得到500mg白色固体状的N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.15(s，3H)，7.44(m，2H)，8.00(m，2H)，8.26(d，1H，J＝7.5Hz)，8.35(d，1H，J＝4.5Hz)，8.46(dd，1H，J＝9.0，2.7Hz)，8.95(s，1H)，9.37(d，1H，J＝2.7Hz)，10.77(s，1H)。
步骤2：N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(500mg)(来自步骤1)用阮内镍(150mg)(30％w/w的含水悬浮液)在甲醇(10mL)中在水合肼(0.32mL)的存在下在温和回流下还原4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后将滤液真空浓缩。将残余物用水研制得到固体，将该固体过滤，干燥得到白色固体状产物(300mg)。
步骤3：N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(100mg，0.30mmol)(步骤2)在0℃下用乙酰氯(1.1当量)的含吡啶(1.1当量)的THF(10mL)溶液处理，然后升温至室温。将反应液在室温下搅拌1小时。蒸发THF，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用25％丙酮-氯仿作为洗脱剂得到6mg白色固体状的N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp：＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.04(s，3H)，4.07(s，3H)，7.31(d，1H，J＝8.1Hz)，7.43-7.47(dd，1H J＝8.2，4.8Hz)，7.68(d，1H，J＝8.7Hz)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz)，7.90(dd，1H，J＝2.4Hz，9Hz)，8.22-8.25(d，1H)，8.35(d，1H，J＝3.9Hz)，8.41(d，1H，J＝2.4Hz)，8.98(s，1H)，10.10(s，1H)，10.71(s，1H)。
IR(KBr)：(cm-1)3271，2922，1646，1289，1102，803。
                           实施例47
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N-氧化物
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(0.215g，0.49mmol)(实施例4)在二氯甲烷中形成悬浮液。向该反应混合物中加入0.507g(2.9mmol)间氯过苯甲酸(50％)，将反应混合物回流3小时，然后在室温下搅拌12小时。真空除去二氯甲烷，将粗化合物通过硅胶柱纯化得到0.066g(30％)N-氧化物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.01(s，3H)，4.06(s，3H)，7.33(d，1H)，7.67(d，1H)，7.90(m，2H)，8.43(d，1H)，8.75(s，2H)，10.07(s，1H)，10.61(s，1H)。
IR(KBr)：3308，3118，2926，2853，1656，1606，1542，1489，1285，1102，828cm-1。
质谱：(M+H)＝460.1。
                           实施例48
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N-氧化物
该化合物利用与实施例47的制备相类似的反应条件来合成，所不同的是用N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(0.2g，4mmol)(实施例1)代替N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(实施例4)作为原料。收率＝0.04g(19％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.93(s，3H)，4.082(s，3H)，7.373(d，1H)，7.44(d，1H)，7.77(d，1H)，7.91(d，1H)，8.34(s，1H)，8.77(s，2H)，9.7(s，1H)，10.67(s，1H)。
IR(KBr)：-526，3304，2926，2851，1654，1606，1484，1279，1235，1150，1103，987，828cm-1。
质谱：-(M+H)＝496.1。
                           实施例49
N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(60mg)(实施例4)和25-28％氢氧化铵水溶液(3mL)在THF(35mL)中在50psi下用10％Pd/C(60mg)在室温下氢化24小时。将反应液通过硅藻土过滤，然后将滤液浓缩。将残余物溶于DCM，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2-10％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂得到21mg(42％)白色固体状的N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp：267-268℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.04(s，3H)，4.07(s，3H)，7.30(d，2H，J＝8.7Hz)，7.68(d，1H，J＝8.7Hz)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(d，2H，J＝6.6Hz)，7.88(dd，1H，J＝1.8和8.7Hz)，8.40(d，1H，J＝1.8Hz)，8.52(d，2H，J＝6.0Hz)，10.11(s，1H)，10.88(s，1H)。
IR(KBr)：3243，3140，2976，2931，2844，1696，1669，1633，1599，1579，1509，1473，1385，1330，1285，1269，1202，1102，827，808cm-1。
                           实施例50
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-乙氧基-2-氧代-乙基氨基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-苯氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(实施例17)(100mg，0.19mmol)溶于DMSO(2.0mL)，然后将甘氨酸乙酯盐酸盐(26mg，0.19mmol)和三乙基胺(1.0mL)的DMSO(2.0mL)溶液缓慢加入到上述溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌5小时，冷却至室温，用冰水(25mL)稀释并用5％盐酸酸化。将由此析出的固体过滤，干燥并通过硅胶柱色谱纯化，用5％甲醇的氯仿溶液作为洗脱剂得到30mg白色固体状的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-乙氧基-2-氧代-乙基氨基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp：＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.19(t，3H)，3.87(d，2H)，4.08-4.14(m，5H)，6.33(t，1H)，7.35(d，1H，J＝8.7Hz)，7.65(d，1H，J＝9.3Hz)，7.90-7.94(m，2H)，8.19(d，1H，J＝2.1Hz)，8.79(s，2H)，8.98(s，1H)，10.80(s，1H)。IR(KBr)3339，3148，2959，1763，1659，1640，1579，1489，1392，1292，1199，1159，1100，1022，910，806cm-1。
                           实施例51
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-羟基-2-氧代-乙基氨基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-乙氧基-2-氧代-乙基氨基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(实施例50)(150mg，0.28mmol)用氢氧化钾(2当量)在3ml水和3ml甲醇中于室温下水解30分钟。将沉淀出的固体过滤并用甲醇洗涤得到白色固体状产物(50mg)。mp：＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.80(d，2H)，4.08(s，3H)，6.28(t，1H)，7.33(d，1H，J＝8.7Hz)，7.64(d，1H，J＝9.3Hz)，7.93(m，2H)，8.18(d，1H，J＝2.1Hz)，8.79(s，2H)，8.97(s，1H)，10.80(s，1H)，12.5(brs，1H)。
IR(KBr)3322，3138，2936，1740，1657，1638，1567，1522，1394，1293，1218，1198，1098，1024，910，886，806，721cm-1。
                           实施例52
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-乙氧基-2-氧代-乙基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(500mg，1.24mmol)在乙醇中形成悬浮液，将50％乙醛酸乙酯的甲苯溶液(384mg，3.72mmol)加入到该悬浮液。将反应混合物在40psi下在预先活化的阮内镍(50％w/w)的存下氢化24小时-48小时。将反应液过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶(100-200)柱色谱用0.5％甲醇的二氯甲烷溶液纯化得到浅黄色固体状化合物(180mg)。mp：＞270℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.06(t，3H)，3.85(d，2H)，4.01-4.05(m，5H)，6.09(t，1H)，6.88(dd，1H，J＝8.7和3.0Hz)，7.26(d，1H，J＝8.7Hz)，7.43-7.55(m，2H)，7.81(d，1H，J＝8.7Hz)，8.79(s，2H)，10.75(s，1H)。
IR(KBr)：3405，3182，2985，1741，1663，1610，1487，1285，1198，1096，1023，807cm-1。
                           实施例53
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-羟基-2-氧代-乙基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-乙氧基-2-氧代-乙基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(实施例52)(100mg，0.204mmol)用氢氧化钾(5当量)在3ml水和3ml甲醇中于室温下水解12小时。将沉淀出的固体过滤，用乙醇洗涤得到浅黄色固体状产物(50mg)。mp：＞260℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.77(s，2H)，4.05(s，3H)，6.88(dd，1H，J＝9.0和2.1Hz)，7.26(d，1H，J＝9.0Hz)，7.47-7.50(m，2H)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，8.79(s，2H)，10.77(s，1H)。
IR(KBr)3416，3177，2936，1726，1662，1609，1487，1398，1285，1196，1095，802cm-1。
                           实施例54
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-乙酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-氨基-9H-4-咔唑甲酰胺(75mg，0.00018mol)在THF(5mL)中形成悬浮液，加入吡啶(28mg，0.00036mol)并在室温下搅拌10分钟。向得到的溶液中加入乙酰氯的干燥THF(5mL)溶液。将反应混合物搅拌1小时。蒸发THF，将固体用水洗涤得到固体粗品，将其用10％甲醇的氯仿溶液进行柱色谱，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-乙酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺(20mg)，mp＞250℃。
IR(KBr)：3292，3171，2935，2838，1658，1575，1547，1483，1397，1283，1260，1234，1106，808cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ2.01(s，3H)，4.04(s，3H)，4.15(s，3H)，7.15(d，1H，J＝8.4Hz)，7.51(d，1H，J＝8.7Hz)，7.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.85(dd，1H，J＝9.0和2.4Hz)，8.31(d，1H，J＝2.1Hz)，8.78(s，2H)，9.89(s，1H)，10.67(s，1H)。
                           实施例55
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-甲磺酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-氨基-9H-4-咔唑甲酰胺(75mg，0.00018mol)在THF(5mL)中形成悬浮液，加入吡啶(28mg，0.00036mol)并在室温下搅拌10分钟。向得到的溶液中加入甲磺酰氯(30mg，0.00027mol)的干燥THF(5mL)溶液。将反应混合物搅拌1小时。蒸发THF，将固体用水洗涤得到固体粗品，将其用10％甲醇的氯仿溶液进行柱色谱，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-甲磺酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺(20mg)，mp＞250℃。
IR(KBr)：3268，3138，2962，2935，1655，1573，1547，1483，1400，1311，1257，1235，1144，938，804cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ2.50(s，3H)，4.05(s，3H)，4.17(s，3H)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(dd，1H，J＝9.0和2.1Hz)，7.41-7.64(m，2H)，8.30(d，1H，J＝2.4Hz)，8.79(s，2H)，9.41(s，1H)，10.71(s，1H)。
                           实施例56
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-乙磺酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-氨基-9H-4-咔唑甲酰胺(75mg，0.00018mol)在THF(5mL)中形成悬浮液，加入吡啶(28mg，0.00036mol)并在室温下搅拌10分钟。向得到的溶液中加入乙磺酰氯(34mg，0.00027mol)的干燥THF(5mL)溶液。将反应混合物搅拌1小时。蒸发THF，将固体用水洗涤得到固体粗品，将其用10％甲醇的氯仿溶液进行柱色谱，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-乙磺酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺(20mg)；mp＞250℃。
IR(KBr)：3270，3140，2935，1677，1574，1481，1325，1256，1144，1108，949，732cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.24(t，3H)，2.95(q，2H)，4.05(s，3H)，4.17(s，3H)，7.16(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(dd，1H，J＝9.0和2.1Hz)，7.58-7.63(m，2H)，8.29(d，1H，J＝2.4Hz)，8.79(s，2H)，9.49(s，1H)，10.70(s，1H)。
                           实施例57
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-丙酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-氨基-9H-4-咔唑甲酰胺(75mg，0.00018mol)在THF(5mL)中形成悬浮液，加入吡啶(28mg，0.00036mol)并在室温下搅拌10分钟。向得到的溶液中加入丙酰氯(24mg，0.00027)的干燥THF(5mL)溶液。将反应混合物搅拌1小时。蒸发THF，将固体用水洗涤得到固体粗品，将其用10％甲醇的氯仿溶液进行柱色谱，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-丙酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺(20mg)，mp＞250℃。
IR(KBr)：3282，3138，2966，2938，1656，1645，1481，1397，1313，1283，1260，1232，1106，1087，802cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.15(t，3H)，2.15(q，2H)，4.04(s，3H)，4.14(s，3H)，7.15(d，1H，J＝8.4Hz)，7.52(d，1H，J＝8.7Hz)，7.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.88(dd，1H，J＝9.0和2.4Hz)，8.33(d，1H，J＝2.1Hz)，8.77(s，2H)，9.82(s，1H)，10.66(s，1H)。
                           实施例58
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺二钠盐
该化合物用乙醇钠的乙醇溶液从N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(实施例30)合成。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.53(s，3H)，7.06(dd，1H，J＝8.7和2.1Hz)，7.14(d，1H，J＝8.4Hz)，7.29(d，1H，J＝8.7Hz)，7.37(t，1H，J＝72Hz)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，8.18(s，2H)，8.22(d，1H，J＝2.4Hz)。
IR(KBr)2929，1524，1462，1395，1275，1197，1105，1005，890，814cm-1。
                           实施例59
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-6-乙酰氨基-二苯并[b，d]噻吩-4-甲酰胺
步骤1：3-硝基-4-(2-甲氧基噻吩氧基)-苯乙酮
向搅拌中的氟化钾(2.48g，0.04286mol)的干燥DMSO(10ml)悬浮液中加入2-甲氧基噻吩(5g，0.0357mol)的DMSO(10ml)溶液。将4-氟-3-硝基苯乙酮(7.88g，0.04246mol)的DMSO(10ml)溶液加入到上述悬浮液中并将反应混合物在70-80℃及氮气下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，将内含物倒入水(150ml)中并搅拌15分钟。然后将析出的浅黄色固体过滤并用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后真空干燥。得到浅黄色固体状化合物(8.1g)；mp：136-138℃。
IR(KBr)：3374，3095，3054，2920，1958，1831，1694，1611，1538，1351，1262，1104，978，853，814，724cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ2.59(s，3H)，3.75(s，3H)，6.86(d，1H，J＝8.7Hz)，7.11(t，1H，J＝7.8Hz)，7.26(d，1H，J＝8.4Hz)，7.65(m，2H)，8.05(d，1H，J＝8.7)，8.68(s，1H)。
步骤2：3-氨基-4-(2-甲氧基噻吩氧基)-苯乙酮
向3-硝基-4-(2-甲氧基噻吩氧基)-苯乙酮(8g，0.02631mol)的甲醇(10ml)溶液中加入阮内镍(50％)。然后在室温下施加4-5kg/cm2的氢气压力7小时。将反应混合物通过硅藻土过滤以除去阮内镍。浓缩滤液。将得到的粘稠的油(5.12g)用于随后的步骤。
IR(KBr)：2958，2922，2852，1682，1557，1465，1420，1261，1092，1021，803，757cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ2.50(s，3H)，3.85(s，3H)，5.55(s，2H)6.65(d，1H，J＝7.8Hz)，6.84(t，1H，J＝7.2)，7.03(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19(m，2H)，7.29(d，1H，J＝7.8)，8.37(s，1H)。
步骤3：1-甲氧基-6-乙酰基二苯并[b，d]噻吩
将3-氨基-4-(2-甲氧基噻吩氧基)-苯乙酮(5g，0.01824mol)溶于1∶1 HCl(50mL)。将反应混合物冷却至5℃以下。向该反应混合物中缓慢加入亚硝酸钠(1.88g，0.02736mol)并保持温度在5℃以下，将反应液在5℃以下搅拌30分钟。然后向其中加入氟硼酸钠(3.97g，0.03648mol)并在5℃以下继续搅拌30分钟。然后在35-40℃下将上述重氮化的溶液加入到搅拌中的氧化铜(I)(5.21g，0.03648mol)的0.1N硫酸(1800mL)溶液中。将反应混合物搅拌15-30分钟。将乙酸乙酯加入到反应混合物中并过滤以除去无机化合物。然后将滤液用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。将有机相用水和盐水洗涤，然后真空浓缩。得到棕色固体(3.6g)；mp-136-138℃。
IR(KBr)：3432，2943，2841，1673，1572，1488，1429，1362，1269，1051，888，822，782cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ2.73(s，3H)，4.02(s，3H)，7.19(d，1H，J＝7.8Hz)，7.56(t，1H，J＝7.8Hz)，8.06(d，1H，J＝8.7Hz)，8.16(m，2H)，8.94(s，1H)。
步骤4：肟的制备
将1-甲氧基-6-乙酰基二苯并[b，d]噻吩(3.5g，0.01286mol)在甲醇(30mL)中形成悬浮液，向其中加入羟基胺盐酸盐(1.78g，0.02573mol)、氢氧化钠(1.029g，0.02573mol)和水。然后将全部的反应混合物回流6-7小时。然后真空蒸出甲醇。将水加入到反应物料中。然后将析出的白色固体过滤，真空干燥(2.7g)。mp168-170℃。
IR(KBr)：3217，3060，2966，2919，2833，1570，1485，1470，1428，1328，1256，1054，1026，936，887，776，759，705cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ2.30(s，3H)，4.0(s，3H)，7.14(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51(t，1H，J＝7.8Hz)，7.86(d，1H，J＝8.7Hz)，8.03(m，2H)，8.53(s，1H)，11.28(s，1H)。
步骤5：1-甲氧基-6-乙酰氨基二苯并[b，d]噻吩
将肟(2.7g，0.00992mol)溶于干燥的THF。然后在25℃下加入亚硫酰氯(3.54g，0.02977mol)并将溶液搅拌30分钟。将反应物料倒入冰水中。然后将析出的红色固体过滤并用水洗涤。将固体通过硅胶(100-200)柱色谱用20％乙酸乙酯的氯仿溶液纯化得到1.5g，MP：在170-174℃下分解。
IR(KBr)：3296，2938，1658，1568，1471，1428，1260，1096，1025，805，775cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ2.10(s，3H)，3.46(s，3H)，7.12(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49(t，1H，J＝7.8Hz)，7.63(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(d，1H，J＝7.8Hz)，7.94(d，1H，J＝9Hz)，8.56(s，1H)，10.22(s，1H)。
步骤6：1-甲氧基-6-乙酰氨基二苯并[b，d]噻吩-4-甲醛
将1-甲氧基-6-乙酰氨基二苯并[b，d]噻吩(1.5g，0.0055mol)在二氯甲烷(25mL)中形成悬浮液并将溶液冷却至-10℃。在-10℃以及氮气氛下向该溶液中一次性加入氯化锡(IV)(7.3g，0.0275mol)，然后在-10℃下滴加二氯甲基甲基醚(0.948g，0.008mol)的二氯甲烷(5mL)溶液。使反应混合物在搅拌下达到室温30分钟。将冷水(20mL)加入到反应混合物中并用二氯甲烷萃取(25ml×3)。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将有机层真空浓缩得到棕色粘稠固体状的粗产物(800mg)，mp-247-250℃。
IR(KBr)：3347，2923，2851，1678，1664，1578，1557，1530，1459，1278，1248，1222，1067，1014，822，753，693，599cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ2.10(s，3H)，4.12(s，3H)，7.36(d，1H，J＝8.10Hz)，7.94(d，1H，J＝9.0Hz)，8.03(d，1H，J＝8.7Hz)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，9.75(s，1H)，10.23(s，1H)，10.49(s，1H)。
步骤7：1-甲氧基-6-乙酰氨基二苯并[b，d]噻吩-4-甲酸
在搅拌下，于10℃下向1-甲氧基-6-乙酰氨基二苯并[b，d]噻吩-4-甲醛(800mg，0.00266mol)的THF(15mL)和水(2ml)溶液中加入氨基磺酸(387mg，0.004mmol)。将80％亚氯酸钠(360mg，0.004mmol)的水(2.0mL)溶液在5分钟的时间内滴加到上述反应混合物中，然后在10℃下继续搅拌30分钟。加入水(150mL)以得到沉淀物，将该沉淀物过滤并真空干燥(350mg)。MP：在275℃以上分解。
IR(KBr)：3349，3132，3048，2611，1670，1587，1561，1537，1459，1264，1013，821，782cm-1。
步骤8：混合酸酐的制备：
将1-甲氧基-6-乙酰氨基二苯并[b，d]噻吩-4-甲酸(300mg，0.000949mol)溶于DMF(10mL)并将溶液冷却至-20℃。在-20℃下加入氯甲酸异丁酯(190mg，0.001423mol)和二异丙基乙基胺(244mg，0.0019mol)并搅拌10-12小时。将反应物料倒入水(100mL)中。将析出的固体过滤并真空干燥(270mg)。mp-125-130℃。
IR(KBr)：3283，2960，1779，1743，1658，1561，1527，1459，1370，1293，1269，1197，1178，1066，1007，813，770，730cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ0.95(d，6H，J＝6.9Hz)，2.08(m，4H)，4.13(m，5H)，7.27(d，1H，J＝8.1)，7.91(d，1H，J＝8.7)，8.02(d，1H，J＝9Hz)，8.15(d，1H，J＝8.4Hz)，8.81(s，1H)，10.2(s，1H)。
步骤9：N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-6-乙酰氨基-二苯并[b，d]噻吩-4-甲酰胺
向搅拌中的酸酐(270mg，0.000655mol)和4-氨基-3，5-二氯吡啶(118mg，0.00072mol)的DMF(10mL)溶液中于-20℃下加入60％氢化钠(52mg，0.0013mol)。将反应维持30分钟。将反应物料倒入水(100mL)中。将析出的固体用10％HCl酸化并过滤。将残余物用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。将固体通过硅胶(100-200)柱色谱用20％丙酮的氯仿溶液纯化。(收率12mg)，mp：在275℃以上分解。
IR(KBr)：3430，3349，3293，1657，1563，1527，1458，1260，1025，807，775cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ2.08(s，3H)，4.07(s，3H)，7.26(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77(d，1H，J＝8.1Hz)，7.89(d，1H，J＝8.7Hz)，7.99(d，1H，J＝8.7Hz)，8.19(s，1H)，8.37(s，1H)。
                           实施例60
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺钠盐
该化合物从N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(实施例34)用乙醇钠的乙醇溶液(1.0当量)在THF/乙醇中合成。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.02(s，3H)，7.30(d，1H，J＝7.8Hz)，7.42(t，1H，J＝73Hz)，7.60(d，1H，J＝9.0Hz)，8.02-8.07(m，2H)，8.19(s，2H)，8.98(d，1H，J＝2.1Hz)，10.25(s，1H)。
                           实施例61
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-呋喃-2-基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺钠盐
该化合物从N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-呋喃-2-基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(实施例40)用乙醇钠的乙醇溶液(1.0当量)在THF/乙醇中合成。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.68(m，1Hz)，7.32(d，1H，J＝8.7Hz)，7.37(d，1H，J＝3.6Hz)，7.44(t，1H，J＝72Hz)，7.68(d，1H，J＝8.7Hz)，7.88-7.92(m，2H)，7.82(d，1H，J＝8.7Hz)，8.18(s，2H)，9.20(d，1H，J＝2.4Hz)，10.33(s，1H)。
                        体外研究
对磷酸二酯酶(PDE4)的抑制作用
在本试验中，PDE4酶与存在的PDE4量成比例地将[3H]cAMP转化为相应的[3H]5′-AMP。然后，通过蛇毒5′-核苷酸酶的作用将[3H]5′-AMP定量地转化为游离的[3H]腺苷和磷酸酯。因此，所释放的[3H]腺苷的量与PDE4活性成比例。
本试验用Thompson和Appleman(Biochemistry；1971；10；311-316)以及Schwartz和Passoneau(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1974；71；3844-3848)的方法的改进方法在34℃下进行，所述的两篇参考文献在此均全文引入作为参考。在200ul的总反应混合物中，反应混合物包含12.5mMTris、5mM MgCl2、1μM cAMP(冷的)和3H cAMP(0.1μCi)，(Amersham)。所研究的化合物的贮备液在DMSO中制备，浓度为试验样品中的DMSO含量不超过0.05％体积以避免影响PDE4活性。然后，在反应混合物中加入药物样品(25μl/管)。通过加入酶混合物(75μl)开始该试验并将该混合物在34℃下温育20分钟。通过在水浴中于100℃下将试管煮沸2分钟来终止反应。在冰上冷却5分钟并以50ug/反应的量加入得自西部菱背响尾蛇(crotalus atrox)的5′-核苷酸酶蛇毒后，在34℃下再温育20分钟。通过加入在水和乙醇中预平衡(1∶1∶1)的Dowex AG 1-X8(Biorad Lab)，(400μl)将未反应的底物与(3H)腺苷分离开。然后，将反应混合物充分混合，在冰上放置15分钟，涡旋振荡并在14,000r.p.m.下离心2分钟。离心后，取上清液样品，将其加至包含闪烁剂(1ml)的24孔optiplate中并混合各孔。然后，在Top Counter中测定板中样品的放射性并估算PDE4活性。PDE4酶以可以产生＜30％总底物水解(线性试验条件)的量存在。
此外，还针对其它磷酸二酯酶、即PDE 1(Ca2+/钙调蛋白-依赖性的)、PDE 2(cGP-刺激的)、PDE 3(cGP-抑制的)、PDE 5(cGP-特异性的)和PDE6(cGP-特异性的，光感受器)试验了化合物的活性。
以nM浓度形式将结果表示为抑制百分比(IC50)。用非线性回归分析由浓度曲线测定IC50值。
  实施例号   IC50(nM)   EC50(nM)
  01   0.5058   8.57
  02   1.027   2.07
  03   0.7617   7.386
  04   1.184   13.62
  05   7.8   80.87
  06   1.61   5.59
  07   5.598   7.86
  08   4.68   110.3
  09   1.035   137.8
  10   1.853   38.18
  11   0.887   4.34
  12   0.557   16.18
  13   74.03   -
  14   7.011   14.12
  15   15.13   -
  16   63.64   -
  17   9.09   103.9
  18   3.47   19.08
  19   4.792   9.008
  20   10.26   8.29
  21   1.19   23.8
  22   1.283   9.34
  23   3.776   4.138
  24   3.006   2.94
  25   5.069   8.897
  26   15.59   -
  27   3.396   4.16
  28  1.399   6.33
  29  2.14   19.26
  30  1.63   3.59
  31  1.425   3.46
  32  14.09   -
  33  12.08   -
  34  3.552   14.76
  35  8.199   146.2
  36  4.637   8.44
  37  21.53   ＞278.2
  38  1.41   26.95
  39  0.5981   9.19
  40  22.04   11.33
  41  156   -
  42  959   -
  43  在1μM下是17.93％   -
  44  1.719   3.93
  45  0.7732   6.37
  46  133.9   -
  47  2.437   28.83
  48  1.674   11.89
  49  13.2   -
  50  9.93   146.9
  51  1.98   121.8
  52  8.13   821
  53  1.05   71.45
  54  236.9   -
  59  126.9   -

Claims (92)

1、通式(I)化合物
其中：
R1、R2和R3可以相同或不同并且在每次出现时彼此独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、保护基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRa或者彼此相邻的两个R3取代基可以相互连接以形成饱和或不饱和的3-7元环，其可任选地包含最多两个可以相同或不同并且选自O、NRa或S的杂原子；
其中R4是-NR5R6；其中R5和R6可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、硝基、-OH、氰基、卤素、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-C(＝NRa)-Ra、-C(＝NRa)-NRaRa、-C(＝S)-NRaRa、-C(＝S)-Ra、-N＝C(RaRa)、-NRaRa、-ORa、-SRa、保护基或者彼此相邻的R5和R6取代基可以相互连接以形成饱和或不饱和的3-7元环，其可任选地包含最多两个可以相同或不同并且选自O、NRa或S的杂原子；
Ar选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环和取代或未取代的杂芳基环；
X选自O、S(O)q和NRa；
Y选自-C(O)NR7、-NR7S(O)q、-S(O)qNR7和-NR7C(O)；
R7选自氢、取代或未取代的烷基、羟基、-ORa、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂环；
其中P选自O和S；
其中m表示0-3；
其中n表示1-4；
其中q表示0、1或2；
条件是R4不是NH2；
其中Ra选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、保护基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa和-SRa；
以及它们的类似物、它们的互变异构体、它们的区域异构体、它们的立体异构体、它们的对映体、它们的非对映体、它们的多晶型、它们的可药用盐、它们的N-氧化物、它们的可药用的溶剂化物和含有它们或其可药用盐的药物组合物，条件是不包括下面的结构
2、权利要求1的化合物，其中Ar是任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的嘧啶、任选取代的吡啶基，其选自4-吡啶基、3-吡啶基和2-吡啶基或任选取代的吡啶基-N-氧化物，其选自4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物和2-吡啶基-N-氧化物，其中任选的取代基(一个或多个)可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷基羰基氧基、取代或未取代的氨基或单或二取代或未取代的烷基氨基。
3、权利要求1的化合物，其中‘取代的烷基’、‘取代的烷氧基’、‘取代的链烯基’、‘取代的炔基’、‘取代的环烷基’、‘取代的环烷基烷基’、‘取代的环烯基’、‘取代的芳基烷基’、‘取代的芳基’、‘取代的杂环’、‘取代的杂芳基环’、‘取代的杂芳基烷基’、‘取代的杂环基烷基环’、‘取代的氨基’、‘取代的烷氧基羰基’、‘取代的环’、‘取代的烷基羰基’、‘取代的烷基羰基氧基’中的取代基可以相同或不同，其中的一个或多个选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、‘取代的杂环基烷基环’取代的或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(＝N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-ONO2，其中在所有的上述基团中的Rx、Ry和Rz可以是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、‘取代的杂环基烷基环’取代的或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环。
4、权利要求1的化合物，其中R1是未取代的烷基。
5、权利要求4的化合物，其中R1是甲基。
6、权利要求1的化合物，其中R1是取代的烷基。
7、权利要求6的化合物，其中R1是-CHF2。
8、权利要求1-6或7的化合物，其中P是O。
9、权利要求1的化合物，其中X选自O、S和N-CH3。
10、权利要求9的化合物，其中X＝O。
11、权利要求1-9或10的化合物，其中Y是-C(O)NH。
12、权利要求1-10或11的化合物，其中Ar选自取代或未取代的4-吡啶基；取代或未取代的4-吡啶基-N-氧化物；取代或未取代的3-吡啶基。
13、权利要求12的化合物，其中所述的取代基是卤素。
14、权利要求13的化合物，其中所述的卤素是氯。
15、权利要求12的化合物，其中Ar选自下列基团：
Figure A2004800160480005C1
和
Figure A2004800160480005C2
16、权利要求15的化合物，其中Ar是
17、权利要求1-15或16的化合物，其中m＝0、n＝1且R4选自下列基团：
Figure A2004800160480006C1
Figure A2004800160480006C2
和
Figure A2004800160480006C3
18、权利要求17的化合物，其中m＝0、n＝1且R4选自下列基团：
Figure A2004800160480006C5
和
19、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
20、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N，N-二甲基磺酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
21、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(乙磺酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
22、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
23、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(3-氯丙基甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
24、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
25、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-叔丁基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
26、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙氧基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
27、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-羟基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
28、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-羟基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺钠盐。
29、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(呋喃-2-基-甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
30、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(环丙基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
31、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N，N-二环丙基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
32、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
33、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
34、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-异丁基氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
35、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-苯氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
36、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-环丙基甲氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
37、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基甲氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
38、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-N，N-二乙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
39、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-环戊基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
40、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N-甲基哌嗪-4-基)甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
41、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N-甲基哌嗪-4-基)甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺盐酸盐。
42、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(4-羟基哌啶-1-基)甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
43、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(吗啉-4-基)甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
44、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-异丙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
45、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-正己基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
46、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
47、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
48、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
49、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺钠盐。
50、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
51、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-N，N-二甲基氨基磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
52、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
53、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-(1-氯丙基甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
54、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-环丙基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
55、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙氧基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
56、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-羟基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
57、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-羟基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺二钠盐。
58、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-呋喃-2-基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
59、权利要求1的化合物，其为N1-苯基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
60、权利要求1的化合物，其为N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
61、权利要求1的化合物，其为N1-苄基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
62、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(乙基氨基硫代甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
63、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(正丁基氨基硫代甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
64、权利要求1的化合物，其为N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
65、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N-氧化物或其可药用盐。
66、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N-氧化物或其可药用盐。
67、权利要求1的化合物，其为N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
68、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-乙氧基-2-氧代-乙基氨基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
69、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-羟基-2-氧代-乙基氨基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
70、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-乙氧基-2-氧代-乙基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
71、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-羟基-2-氧代-乙基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可药用盐。
72、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-乙酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺或其可药用盐。
73、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-甲磺酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺或其可药用盐。
74、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-乙磺酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺或其可药用盐。
75、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-丙酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺或其可药用盐。
76、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺二钠盐。
77、权利要求1的化合物，其为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-6-乙酰氨基-二苯并[b，d]噻吩-4-甲酰胺或其可药用盐。
78、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺钠盐。
79、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-呋喃-2-基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺钠盐。
80、制备通式(1)化合物
Figure A2004800160480011C1
其中：
R1、R2和R3可以相同或不同并且在每次出现时彼此独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、保护基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRa或者彼此相邻的两个R3取代基可以相互连接以形成饱和或不饱和的3-7元环，其可任选地包含最多两个可以相同或不同并且选自O、NRa或S的杂原子；
其中R4是-NR5R6；其中R5和R6可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、硝基、-OH、氰基、卤素、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-C(＝NRa)-Ra、-C(＝NRa)-NRaRa、-C(＝S)-NRaRa、-C(＝S)-Ra、-N＝C(RaRa)、-NRaRa、-ORa、-SRa、保护基或者彼此相邻的R5和R6取代基可以相互连接以形成饱和或不饱和的3-7元环，其可任选地包含最多两个可以相同或不同并且选自O、NRa或S的杂原子；
Ar选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环和取代或未取代的杂芳基环；
X选自O、S(O)q和NRa；
Y选自-C(O)NR7、-NR7S(O)q、-S(O)qNR7和-NR7C(O)；
R7选自氢、取代或未取代的烷基、羟基、-ORa、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂环；
其中P选自O和S；
其中m表示0-3；
其中n表示1-4；
其中q表示0、1或2；
条件是R4不是NH2；
其中Ra是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、保护基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa或-SRa；
以及它们的类似物、它们的互变异构体、它们的区域异构体、它们的立体异构体、它们的对映体、它们的非对映体、它们的多晶型、它们的可药用盐、它们的N-氧化物、它们的可药用的溶剂化物和含有它们或其可药用盐的药物组合物的方法，该方法包括如下步骤：
a)将通式(10)的化合物与通式(11)的化合物在碱的存在下反应以得到通式(12)的中间体，
其中Z是卤素，W是卤素，
b)将通式(12)的中间体用选自下列的试剂环化成通式(13)的三环中间体：在DMF或冰乙酸中的乙酸钯、在吡啶或DMF中的镍催化剂和在DMF中的四三苯基膦钯，
Figure A2004800160480013C2
c)将通式(13)的三环中间体用亚氯酸钠或高锰酸钾氧化成通式(14)的中间体
d)通过将选自酰卤、混合酸酐和活性酯中间体的通式(14)的活化的羧酸与任选取代的芳基或杂芳基胺(ArNHR7)在碱性条件下反应将通式(14)的中间体转化成通式(15)的中间体，其中Y是-CONR7；
Figure A2004800160480014C1
e)将通式(15)的中间体还原成通式(16)的中间体
Figure A2004800160480014C2
f)将通式(16)的中间体转化成所需的通式(1)化合物，其中Y是-CONR7，R4是-NR5R6
Figure A2004800160480014C3
g)然后将通式(1)化合物任选地转化成相应的盐和/或N-氧化物。
81、制备通式(1)化合物：
Figure A2004800160480014C4
其中：
R1、R2和R3可以相同或不同并且在每次出现时彼此独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、保护基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRa或者彼此相邻的两个R3取代基可以相互连接以形成饱和或不饱和的3-7元环，其可任选地包含最多两个可以相同或不同并且选自O、NRa或S的杂原子；
其中R4是-NR5R6；其中R5和R6可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、硝基、-OH、氰基、卤素、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-C(＝NRa)-Ra、-C(＝NRa)-NRaRa、-C(＝S)-NRaRa、-C(＝S)-Ra、-N＝C(RaRa)、-NRaRa、-ORa、-SRa、保护基或者彼此相邻的R5和R6取代基可以相互连接以形成饱和或不饱和的3-7元环，其可任选地包含最多两个可以相同或不同并且选自O、NRa或S的杂原子；
Ar选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环和取代或未取代的杂芳基环；
X选自O、S(O)q和NRa；
Y选自-C(O)NR7、-NR7S(O)q、-S(O)qNR7和-NR7C(O)；
R7选自氢、取代或未取代的烷基、羟基、-ORa、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂环；
其中P选自O和S；
其中m表示0-3；
其中n表示1-4；
其中q表示0、1或2；
条件是R4不是NH2；
其中Ra选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、保护基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa和-SRa；
以及它们的类似物、它们的互变异构体、它们的区域异构体、它们的立体异构体、它们的对映体、它们的非对映体、它们的多晶型、它们的可药用盐、它们的N-氧化物、它们的可药用的溶剂化物和含有它们或其可药用盐的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)将通式(17)的化合物与通式(18)的化合物在碱的存在下反应
Figure A2004800160480016C1
其中Z是卤素，W是卤素，FG选自CHO、COCH3、CN、COORa，以得到通式(19)的中间体
b)将通式(19)的中间体用选自下列的试剂环化成通式(20)的三环中间体：在DMF或冰乙酸中的乙酸钯、在吡啶或DMF中的镍催化剂和在DMF中的四三苯基膦钯
c)如果FG是CHO或COCH3，将通式(20)的三环中间体氧化，或者，如果FG是CN或COORa，将通式(20)的三环中间体水解，得到通式(14)的中间体
d)通过将选自酰卤、混合酸酐和活性酯中间体的通式(14)的活化的羧酸与任选取代的芳基或杂芳基胺(ArNHR7)在碱性条件下反应将通式(14)的中间体转化成通式(15)的中间体，其中Y是-CONR7；
e)将通式(15)的中间体还原成通式(16)的中间体
f)将通式(16)的中间体转化成所需的通式(1)化合物，其中Y是-CONR7，R4是-NR5R6；
g)然后将通式(1)化合物任选地转化成相应的盐和/或N-氧化物。
82、制备通式(1)化合物：
其中：
R1、R2和R3可以相同或不同并且在每次出现时彼此独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、保护基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRa或者彼此相邻的两个R3取代基可以相互连接以形成饱和或不饱和的3-7元环，其可任选地包含最多两个可以相同或不同并且选自O、NRa或S的杂原子；
其中R4是-NR5R6；其中R5和R6可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、硝基、-OH、氰基、卤素、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-C(＝NRa)-Ra、-C(＝NRa)-NRaRa、-C(＝S)-NRaRa、-C(＝S)-Ra、-N＝C(RaRa)、-NRaRa、-ORa、-SRa、保护基或者彼此相邻的R5和R6取代基可以相互连接以形成饱和或不饱和的3-7元环，其可任选地包含最多两个可以相同或不同并且选自O、NRa或S的杂原子；
Ar选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环和取代或未取代的杂芳基环；
X选自O、S(O)q和NRa；
Y选自-C(O)NR7、-NR7S(O)q、-S(O)qNR7和-NR7C(O)；
R7选自氢、取代或未取代的烷基、羟基、-ORa、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂环；
其中P选自O和S；
其中m表示0-3；
其中n表示1-4；
其中q表示0、1或2；
条件是R4不是NH2；
其中Ra选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、保护基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa和-SRa；
以及它们的类似物、它们的互变异构体、它们的区域异构体、它们的立体异构体、它们的对映体、它们的非对映体、它们的多晶型、它们的可药用盐、它们的N-氧化物、它们的可药用的溶剂化物和含有它们或其可药用盐的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)将通式(21)的化合物与通式(22)的化合物在碱的存在下反应
Figure A2004800160480019C1
其中Z是卤素，
以得到通式(23)的中间体；
b)将通式(23)的中间体还原成通式(24)的中间体
c)将通式(24)的中间体通过重氮化和随后的偶联反应利用选自在0.1N硫酸中的氧化亚铜和在DMSO中的铜的试剂环化成通式(25)的中间体，
Figure A2004800160480020C1
d)将通式(25)的三环中间体的乙酰基转化成乙酰氨基。
83、治疗以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症和病情以及由TNF-α和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF-α和PDE-4分泌过多有关的所有疾病和病情的方法，该方法包括对有需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-78或79的化合物。
84、在有需要的个体中治疗炎性病情和免疫病症的方法，该方法包括对所述的个体施用治疗有效量的权利要求1-78或79的化合物。
85.权利要求84的方法，其中所述的炎性病情和免疫病症选自哮喘、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、过敏性鼻炎、嗜酸细胞肉芽肿、肾炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化、慢性支气管炎、多发性硬化、克罗恩氏病、牛皮癣、荨麻疹、成人春季结膜炎、呼吸窘迫综合征、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、湿疹、特应性皮炎和慢性炎症。
86.权利要求84的方法，其中所述的炎性病情和免疫病症是过敏性炎性病情。
87.权利要求86的方法，其中所述的炎性病情和免疫病症选自肺、关节、眼、肠、皮肤和心脏的炎性病情或免疫病症。
88.权利要求87的方法，其中所述的炎性病情选自支气管哮喘、肾炎和过敏性鼻炎。
89.减轻受累器官或组织的炎症的方法，该方法包括向所述的器官或组织递送治疗有效量的权利要求1-78或79的化合物。
90.在有需要的个体中治疗中枢神经系统疾病的方法，该方法包括对所述的个体施用治疗有效量的权利要求1-78或79的化合物。
91.权利要求90的方法，其中所述的中枢神经系统疾病选自抑郁症、遗忘症、痴呆、阿尔茨海默病、心力衰竭、休克和脑血管疾病。
92.在有需要的个体中治疗胰岛素抗性糖尿病的方法，该方法包括对所述的个体施用治疗有效量的权利要求1-78或79的化合物。
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ZA (1) ZA200508240B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104177612A (zh) * 2013-05-28 2014-12-03 韩文毅 一种新的非线性聚合物及其制备和用途
CN104211949A (zh) * 2013-06-04 2014-12-17 韩文毅 一种非线性聚合物及其制备与用途
CN104211947A (zh) * 2013-05-31 2014-12-17 韩文毅 一种非线性聚合物及其制备和用途
CN104211950A (zh) * 2013-06-04 2014-12-17 韩文毅 一种非线性聚合物及其制备与用途
CN109651232A (zh) * 2018-12-12 2019-04-19 河北华清光电材料有限公司 制备4-溴咔唑及其衍生物的方法
CN114163417A (zh) * 2021-12-06 2022-03-11 郑州海阔光电材料有限公司 一种3-溴硫芴的合成方法

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60317918T2 (de) * 2002-10-23 2009-01-29 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Tricyclische verbindungen zur behandlung von entzündlichen und allergischen erkrankungen verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
KR20060017494A (ko) * 2003-04-11 2006-02-23 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 염증 및 알레르기성 질환 치료용으로 유용한 신규 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물
AR051933A1 (es) * 2004-10-13 2007-02-21 Glenmark Pharmaceuticals Sa Proceso para la preparacion de n-(3,5 dicloropirid-4-ilo)-4-difluormetoxi-8-metano sulfonamido-dibenzo[b,d] furano-1-carboxamida
WO2006051390A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders, pharmaceutical compositions containing them, and methods of preparing them
DK1831227T3 (da) 2004-12-17 2013-08-19 Glenmark Pharmaceuticals Sa Hidtil ukendte, heterocykliske forbindelser, der er anvendelige til behandling af inflammatoriske og allergiske forstyrrelser
KR101317119B1 (ko) * 2004-12-17 2013-10-11 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 염증성 및 알레르기성 장애의 치료에 유용한 신규한헤테로사이클릭 화합물
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CN101484166B (zh) 2006-07-05 2012-09-05 奈科明有限责任公司 用于治疗炎症性肺部疾病的HMG-CoA还原酶抑制剂与磷酸二酯酶4抑制剂的组合
US7511150B2 (en) * 2006-07-06 2009-03-31 Forest Laboratories Holdings Limited Synthesis of heterocyclic compounds
WO2008026687A1 (fr) 2006-09-01 2008-03-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de pyrazolopyridine carboxamide et inhibiteur de phosphodiestérase (pde) comprenant le dérivé
US20090318385A1 (en) * 2006-09-06 2009-12-24 Yasushi Kohno Pyrazolopyride derivative and phosphodiesterase ( pde) inhibitors containing the same as active ingredient
SG174810A1 (en) * 2006-09-11 2011-10-28 Matrix Lab Ltd Dibenzofuran derivatives as inhibitors of pde-4 and pde-10
WO2008057254A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Wyeth Tricyclic compounds as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2008065522A2 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the synthesis of 4-difluoromethoxy-8-nitro-1-formyl dibenzo[b,d] furan-an intermediate for pde iv inhibitors
JP2010513276A (ja) * 2006-12-13 2010-04-30 ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド 肺炎症および気管支収縮の治療のための抗炎症シグナル伝達モジュレーター（ＡＩＳＴＭ）およびβ−アゴニストの相互プロドラッグとしてのモノホスフェート
BRPI0806447A2 (pt) * 2007-02-09 2011-09-06 Forest Laboratoires Holdings Ltd formulação de compostos heterocìclicos, método para tratar condição inflamatória ou alérgica e forma amorfa sustancialmente pura de um composto
US8524905B2 (en) 2007-05-22 2013-09-03 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Processes for preparing 6-(difluoromethoxy)[1]benzofuro[3,2-c]pyridine-9-carbaldehyde, a novel intermediate for the synthesis of PDE IV inhibitors
WO2008157205A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Duke University Methods and compositions for treating urinary tract infections using agents that mimic or elevate cyclic amp
EP2070913A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO2009147476A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-10 Matrix Laboratories Ltd. Novel pde inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation
TWI474282B (zh) * 2008-10-03 2015-02-21 Himax Tech Ltd 深度相關的影像加強
KR20110098827A (ko) 2008-12-19 2011-09-01 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 키나제 억제제로서 유용한 카르바졸 카르복스아미드 화합물
WO2011132051A2 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Tricycle compounds as phosphodiesterase-10 inhibitors
AU2011342284C1 (en) * 2010-12-15 2017-07-13 Contravir Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporine analogue molecules modified at amino acid 1 and 3
JP6225161B2 (ja) * 2013-02-28 2017-11-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 呼吸器疾患の予防治療剤
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
SG10202004618TA (en) 2015-11-19 2020-06-29 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
SG11201805300QA (en) 2015-12-22 2018-07-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
RU2616617C1 (ru) * 2016-04-12 2017-04-18 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук 5-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-4-[5-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-тиофен-2-ил]-пиримидин
EP3452476B1 (en) 2016-05-06 2021-12-15 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PT3472167T (pt) 2016-06-20 2022-11-11 Incyte Corp Compostos heterocíclicos como imunomoduladores
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA47120A (fr) 2016-12-22 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
MY197635A (en) 2016-12-22 2023-06-29 Incyte Corp Benzooxazole derivatives as immunomodulators
DK3774791T3 (da) 2018-03-30 2023-01-23 Incyte Corp Heterocykliske forbindelser som immunmodulatorer
PT3790877T (pt) 2018-05-11 2023-05-10 Incyte Corp Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores pd-l1
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
KR20220075382A (ko) 2019-09-30 2022-06-08 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 피리도[3,2-d]피리미딘 화합물
AU2020385113A1 (en) 2019-11-11 2022-05-19 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
CR20230230A (es) 2020-11-06 2023-07-27 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de pd-1/pdl1 y sales y formas cristalinas del mismo
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1041861A (en) 1962-03-14 1966-09-07 Organon Labor Ltd Pyrrolidone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US3759948A (en) * 1969-06-25 1973-09-18 Merck & Co Inc Non-steroid anti-inflammatory compounds
NL7008628A (zh) * 1969-06-25 1970-12-29
NL7016899A (zh) 1969-12-03 1971-06-07
US3846553A (en) * 1969-12-03 1974-11-05 Merck & Co Inc 3-substituted-2-pyridones in the treatment of pain, fever or inflammation
US4222944A (en) * 1978-07-31 1980-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Halo-3-dibenzofuran alkanonitriles
JPS62158253A (ja) 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンアミド誘導体
JPH0812430B2 (ja) 1986-07-07 1996-02-07 キヤノン株式会社 電子写真感光体
US5202344A (en) 1990-12-11 1993-04-13 G. D. Searle & Co. N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
US5602173A (en) 1992-04-02 1997-02-11 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
WO1994002465A1 (en) 1992-07-28 1994-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Limited INHIBITORS OF c-AMP PHOSPHODIESTERASE AND TNF
MX9306311A (es) * 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US5814651A (en) 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
DK0706513T3 (da) 1993-07-02 2002-09-09 Altana Pharma Ag Fluoralkoxysubstituerede benzamider og anvendelse deraf som cyklisk-nukleotid phosphodiesteraseinhibitorer
GB9315595D0 (en) 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
WO1995009837A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Cyano compounds
GB9401460D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
GB9404706D0 (en) 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
CZ24197A3 (en) 1994-07-27 1997-08-13 Sankyo Co Heterocyclic compounds, usable as allosteric efectors in muscarine receptors
CA2256716A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
DE69939689D1 (de) 1998-03-19 2008-11-20 Vertex Pharma Caspase inhibitoren
CN1308627A (zh) 1998-05-12 2001-08-15 美国家用产品公司 可用于治疗胰岛素抗性和高血糖的11－芳基－苯并[b]萘并[2,3－d]呋喃和11－芳基－苯并[b]萘并[2,3－d]噻吩
US6110962A (en) * 1998-05-12 2000-08-29 American Home Products Corporation 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]furans and 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
PL360678A1 (en) 2000-03-17 2004-09-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
DE60125026T2 (de) 2000-03-23 2007-06-28 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
US8263657B2 (en) * 2000-12-18 2012-09-11 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
WO2002060867A2 (en) * 2001-01-29 2002-08-08 Insight Strategy And Marketing Ltd Carbazole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
WO2002072567A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2003064389A1 (fr) * 2002-01-31 2003-08-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes bicycliques contenant de l'azote et medicaments contenant ces composes en tant qu'ingredient actif
WO2004016596A1 (en) 2002-08-19 2004-02-26 Glenmark Pharmaceuticals Limited Condensed heterocyclic compounds as pde-iv inhibitors for the treatment of inflammatory and allergic disorders
WO2004022536A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE60317918T2 (de) * 2002-10-23 2009-01-29 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Tricyclische verbindungen zur behandlung von entzündlichen und allergischen erkrankungen verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
KR20060017494A (ko) * 2003-04-11 2006-02-23 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 염증 및 알레르기성 질환 치료용으로 유용한 신규 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물
DK1831227T3 (da) * 2004-12-17 2013-08-19 Glenmark Pharmaceuticals Sa Hidtil ukendte, heterocykliske forbindelser, der er anvendelige til behandling af inflammatoriske og allergiske forstyrrelser

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104177612A (zh) * 2013-05-28 2014-12-03 韩文毅 一种新的非线性聚合物及其制备和用途
CN104211947A (zh) * 2013-05-31 2014-12-17 韩文毅 一种非线性聚合物及其制备和用途
CN104211949A (zh) * 2013-06-04 2014-12-17 韩文毅 一种非线性聚合物及其制备与用途
CN104211950A (zh) * 2013-06-04 2014-12-17 韩文毅 一种非线性聚合物及其制备与用途
CN109651232A (zh) * 2018-12-12 2019-04-19 河北华清光电材料有限公司 制备4-溴咔唑及其衍生物的方法
CN114163417A (zh) * 2021-12-06 2022-03-11 郑州海阔光电材料有限公司 一种3-溴硫芴的合成方法

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