BRPI0806447A2

BRPI0806447A2 - formulação de compostos heterocìclicos, método para tratar condição inflamatória ou alérgica e forma amorfa sustancialmente pura de um composto

Info

Publication number: BRPI0806447A2
Application number: BRPI0806447-4A
Authority: BR
Inventors: Mahendra G Dedhiya; Rahul Surana; Sanueel K Rastogi; Anil Chheetrry
Original assignee: Forest Laboratoires Holdings Ltd
Priority date: 2007-02-09
Filing date: 2008-02-08
Publication date: 2011-09-06
Also published as: JP2010518114A; MX2009008463A; US20080194638A1; CA2677649A1; TW200846323A; WO2008100800A1; CL2008000424A1; AR065297A1

Abstract

FORMULAçãO DE COMPOSTOS HETEROCìCLICOS, MéTODO PARA TRATAR CONDIçAO INFLAMATóRIA OU ALéRGICA E FORMA AMORFA SUBSTANCIALMENTE PURA DE UM COMPOSTO. A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas biodisponíveis de compostos heterocíclicos, tais como N (3, 5-dicloropirid-4-il)-4-difluorometoxi-8-rretanossulfonamido-dibenzo [b, d] furan-l-carboxamida (oglemilast) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a processos para sua preparação e a métodos de tratamento utilizando os mesmos. A presente invenção também refere- se a formas amorfas substancialmente puras de compostos heterociclicos, tais como oglemilast. A invenção refere- se especialmente a formas de dosagem oral farmacêuticas biodisponíveis contendo oglemilast amorfo.

Description

"FORMULAÇÃO DE COMPOSTOS HETEROCICLICOS, MÉTODO PARA TRATAR CONDIÇÃO INFLAMATÓRIA OU ALÉRGICA E FORMA AMORFA SUBSTANCIALMENTE PURA DE UM COMPOSTO".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas biodisponiveis de compostos heterociclicos, tais como N- (3,5-dicloropirid-4-il)-4-difluorometoxi-8- metanossulfonamido-dibenzo[b,d]furan-l-carboxamida (oglemilast) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a processos para sua preparação e a métodos de tratamento utilizando os mesmos. A presente invenção também refere- se a formas amorfas substancialmente puras de compostos heterociclicos, tal como o oglemilast. A invenção refere- se especialmente a formas de dosagem oral farmacêuticas biodisponiveis contendo oglemilast amorfo. Histórico da Invenção

Os hormônios são compostos que de diversas formas afetam a atividade celular. Em muitos aspectos, os hormônios atuam como mensageiros para ativar respostas e atividades celulares especificas. Muitos efeitos produzidos por hormônios, porém, não são causados pelo efeito singular apenas do hormônio. Em vez disso, o hormônio primeiramente liga-se a um receptor, ativando assim a liberação de um segundo composto que prossegue afetando a atividade celular. Neste cenário, o hormônio é conhecido como o primeiro mensageiro, enquanto o segundo composto é denominado segundo mensageiro. 0 monofosfato de adenosina cíclico (35'-monofosfato de adenosina cíclico, "cAMP" ou "AMP cíclico") é conhecido como segundo mensageiro para hormônios que incluem epinefrina, glucagon, calcitonina, corticotrofina, lipotropina, hormônio luteinizante, norepinefrina, hormônio paratireoidiano, hormônio tireóide-estimulante, e vasopressina. Assim, o cAMP media respostas celulares a hormônios. AMP cíclico também media respostas celulares a vários neurotransmissores.

As fosfodiesterases ("PDE") são uma família de enzimas que metabolizam nucleotideos 3',5' cíclicos a monofosfato de 5'nucleosídeo, terminando assim a atividade do segundo mensageiro cAMP. Uma fosfodiesterase específica, a fosfodiesterase-4 ("PDE4", também conhecida como "PDE- IV") que é uma PDE do tipo IV, cAMP específica, de alta afinidade, tem gerado interesse como alvos potenciais para o desenvolvimento de compostos antiasmáticos e antiinflamatórios. A família da enzima PDE4 consiste de quatro genes, que produzem 4 isoformas da enzima PDE4 designadas PDE4A, PDE4B, PDE4C e PDE4D [vide, por exemplo, Wang et al. , Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320-324 1997)]. Além disso, diversas variantes de encaixe de cada isoforma PDE4 foram identificados.

Acredita-se que cada um dos quatro produtos gênicos PDE4 conhecidos desempenhem funções variadas em respostas alérgicas e/ou inflamatórias. Assim, acredita-se que a inibição de PDE4, especialmente as isoformas PDE4 específicas que produzem respostas desfavoráveis, podem afetar beneficamente os sintomas de alergia e inflamação. A publicação de patente americana No. 2005/0027129 descreve compostos heterocíclicos úteis como inibidores de PDE IV para o tratamento, por exemplo, de distúrbios inflamatórios e alérgicos. Esses compostos possuem a fórmula geral:

<formula>formula see original document page 3</formula>

onde R1-R4, Ρ, X, Y, m, n, e Ar são conforme ali definido. Um tal composto é o N-(3,5-dicloropirid-4-il)- 4-difluorometoxi-8-metanossulfonamido-dibenzo[b,d]furan- 1-carboxamida, o nome internacional não patenteado do oglemilast. Os perfis farmacológicos e de segurança foram descritos, por exemplo, em Eur.Respir.J.(2004) 24 (Suppl 48): Abst 1391. Tanto o US 2005/0027129 como a publicação internacional No. WO 2006/040652 descrevem métodos para o preparo de oglemilast e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como o sal sódico (vide, por exemplo, os Exemplos 30 e 31 da publicação americana No.

2005/0027129) e genericamente descrevem formulações de oglemilast e o sal sódico correspondente. Nessas formulações, o ingrediente ativo está substancialmente presente na forma cristalina. Essas formulações convencionais, porém, sofrem de baixa biodisponibilidade, devido ao fato de a solubilidade dos ingredientes cristalinos ativos ser baixa. Por exemplo, o oglemilast cristalino tem uma solubilidadede de aproximadamente 0,2 μg/mL. Na tentativa de aumentar a biodisponibilidade de formulações contendo, por exemplo, oglemilast, formas salinas do ingrediente ativo foram tipicamente usadas. Embora a solubilidade do sal sódico cristalino de oglemilast seja um tanto superior, aproximadamente 140 μg/mL, a biodisponibilidade de uma formulação substancialmente contendo oglemilast cristalino sódico é ainda limitada.

Portanto, permanece a necessidade no estado da técnica de prover formulações, por exemplo, de formas de dosagem oral, contendo compostos heterociclicos, tais como oglemilast, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nos quais as formulações exibem biodisponibilidade melhorada. Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas biodisponiveis de compostos heterociclicos, tais como N- (3,5-dicloropirid-4-il)-4-difluorometoxi-8- metanossulfonamido-dibenzo[b,d]furan-l-carboxamida

(oglemilast) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a processos para sua preparação e a métodos de tratamento utilizando os mesmos. A presente invenção também refere- se a formas amorfas substancialmente puras de compostos heterociclicos, tal como o oglemilast. A invenção é especialmente relacionada a formas de dosagem oral farmaceuticamente biodisponiveis contendo oglemilast amorfο.

Breve descrição dos Desenhos

As Figuras Ia e Ib mostram espectros de difração de raio- X de pós para sal sódico de oglemilast cristalino e formas cristalinas e amorfas de oglemilast;

A Figura 2 mostra as concentrações plasmáticas médias in vivo para Formulações I-IV do Exemplo I quando administradas a seres humanos à dose de 12 mg;

A Figura 3 mostra as concentrações plasmáticas médias em cães para (i) uma formulação em comprimido da presente invenção, (ii) uma formulação em solução da presente invenção; (iii) uma formulação em solução convencional, e (iv) uma suspensão em pó seco convencional;

A Figura 4 mostra o perfil farmacocinético das Formulações G e H do Exemplo 6;

A Figura 5 mostra o perfil farmacocinético para formulações J e K do Exemplo 7;

A Figura 6 mostra um processo de granulação para o preparo de grânulos de oglemilast;

A Figura 7 mostra um processo de mistura e compressão para o preparo de comprimidos de oglemilast; A Figura 8 mostra uma regressão linear da área sob a curva média em estado de equilíbrio (AUC0-24) versus valores de dose após administração in vivo de comprimidos de oglemilast a doses de 0,1 mg, 0,6 mg, 1,25 mg, e 2,5 mg por dia; e

A Figura 9 mostra uma regressão linear de pico de concentração plasmática média em estado de equilíbrio (Cmax) versus valores de dose após administração in vivo de comprimidos de oglemilast a doses de 0,1 mg, 0,6 mg, 1,25 mg e 2,5 mg por dia.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção refere-se a formulações de compostos heterocíclicos adequados para administração oral, sendo que os compostos heterocíclicos estão biodisponíveis. As formulações da presente invenção proveem perfis de dissolução melhorados e biodisponibilidade aumentada do ingrediente ativo quando comparados com formulações convencionais.

Os depositantes descobriram que sais cristalinos de diversos compostos heterociclicos, tais como os sais do composto oglemilast (ex: oglemilast cristalino sódico) convertem-se prontamente em formas não salinas cristalinas de baixa solubilidade e por conseguinte de baixa biodisponibilidade do composto heterociclico (ex: oglemilast cristalino) mediante exposição a meios aquosos. Sem se vincular a nenhuma teoria, os depositantes acreditam que a conversão da forma salina cristalina na forma não salina cristalina do composto heterociclico ocorre em dois estágios: o colapso da reticula salina cristalina resultando num intermediário amorfo de alta biodisponibilidade, seguido de cristalização para gerar a forma não salina cristalina de baixa biodisponibilidade. Na presença de meios aquosos, as duas etapas são rápidas, resultando em conversão rápida.

As formas cristalinas e amorfas de oglemilast e a forma cristalina de sal sódico de oglemilast podem ser imediatamente distinguidas por Difração de Raio-X de pós (XRD). Vide Figuras Ia e lb.

Os depositantes descobriram surpreendentemente que a conversão de oglemilast amorfo em oglemilast cristalino pode ser retardada pela adição de certos excipientes, permitindo assim a preparação de formulações de alta biodisponibilidade contendo oglemilast numa forma amorfa. Nas formulações da presente invenção, o oglemilast é estabilizado numa forma amorfa (e assim altamente biodisponivel) e não se converte em oglemilast cristalino de baixa biodisponibilidade.

Consequentemente, os depositantes desenvolveram formulações contendo compostos heterociclicos, tais como oglemilast, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nas quais a quantidade de composto heterociclico cristalino é minimizada. Nas formulações da presente invenção, o ingrediente ativo permanece em forma solúvel no trato gastrointestinal (GI), resultando assim em maior biodisponibilidade do(s) ingrediente(s) ativo(s). As formulações com biodisponibilidade mais alta são desejáveis já que permitem ao paciente dosagem a níveis mais baixos. Além disso, as formulações biodisponíveis contendo tais compostos heterocíclicos como ingrediente ativo podem agora ser preparadas convertendo-se o oglemilast numa forma com biodisponibilidade mais alta.

Além disso, os depositantes desenvolveram formulações líquidas biodisponíveis (ex: soluções) contendo compostos heterocíclicos tal como o oglemilast. Nessas formulações líquidas, a precipitação da forma cristalina do ingrediente ativo é minimizada e, portanto, a biodisponibilidade da formulação líquida é aumentada.

Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um composto amorfo substancialmente puro de fórmula (I):

<formula>formula see original document page 7</formula>

onde:

R1, R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou não substituído, cicloalquenila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituído ou não substituído, heteroarilalquila substituído ou não substituído, nitro, -0H, ciano, formila, acetila, halogênio, grupos protetores, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRa, -S(O)qRa, S(O)qNRaRa, -NRRa, -ORa e -SRa, ou dois substituintes R3 na posição orto entre si podem ser unidos para formar um anel cíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 membros que podem opcionalmente incluir até dois heteroátomos, podendo ser iguais ou diferentes, selecionados de 0, NRa e S;

R4 é -NR5R6; onde R5 e R6 são, cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou não substituído, cicloalquenila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituído ou não substituído, heteroarilalquila substituído ou não substituído, nitro, -OH, ciano, halogênio, -C(O)Ra,

C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -S(O)qRa, S(O)qNRaRa, -C (=NRa) Ra, - C (=NRa) NRaRa, -C (=S) NRaRa, -C(=S)Ra, -N=C(RaRa)-, -NRaRa, - ORa, -SRa, e grupos protetores,

ou R5 e R6 podem ser unidos para formar um anel cíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 membros, que pode opcionalmente incluir até dois heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de 0, NRa e S; Ar é selecionado do grupo consistindo de arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído e anel heteroarila substituído ou não substituído;

X é selecionado do grupo consistindo de 0, S(O)q e NRa; Y é selecionado do grupo consistindo de -C(O)NR1, NR7S(O)q, -S(O)qNR7 e -NR7C(O);

cada Z é independentemente C ou N;

R7 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, hidroxila, -ORa, arila substituído ou não substituído, e anel heterocíclico substituído ou não substituído; p é selecionado de 0 e S;

m representa 0-3; η representa 1-4; q representa 0, 1 ou 2; e

Ra é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou não substituído, cicloalquenila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituído ou não substituído, heteroarilalquila substituído ou não substituído, nitro, -0H, ciano, formila, acetila, halogênio, grupos protetores, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -S(O)qRa, S(O)qNRaRa, -NaRa, -ORa e - SRa.

Em uma concretização, R4 não é NH2.

Em concretizações adicionais, cerca de 10% ou mais, cerca de 20% ou mais, cerca de 30% ou mais, cerca de 35% ou mais, cerca de 40% ou mais, cerca de 45% ou mais, cerca de 50% ou mais, cerca de 55% ou mais, cerca de 60% ou mais, cerca de 65% ou mais, cerca de 70% ou mais, cerca de 75% ou mais, cerca de 80% ou mais, cerca de 85% ou mais, cerca de 90% ou mais, cerca de 95% ou mais, cerca de 97,5% ou mais, cerca de 98% ou mais, cerca de 99% ou mais, ou cerca de 99,5% ou mais do composto de Fórmula (I) está presente na forma amorfa. Por exemplo, cerca de 20% ou mais, 40% ou mais, cerca de 60% ou mais, cerca de 80% ou mais ou cerca de 90% ou mais do composto de Fórmula (I) está na forma amorfa.

Numa concretização representativa, o composto de fórmula I é oglemilast. Em outro aspecto, a presente invenção provê formulações que compreendem, por exemplo, de cerca de 0,05mg a cerca de 50, g de uma forma biodisponivel de um composto heterocíclico através do retardo de precipitação do fármaco ativo.

Em outro aspecto, a presente invenção provê formulações que compreendem, por exemplo, de cerca de 0,05mg a cerca de 50mg de uma forma amorfa de composto heterocíclico. Em uma concretização, a presente invenção refere-se a 10 formulações contendo cerca de 10% ou mais de um composto amorfo de fórmula (!):

<formula>formula see original document page 10</formula>

onde:

R1, R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou não substituído, cicloalquenila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituído ou não substituído, heteroarilalquila substituído ou não substituído, nitro, -0H, ciano, formila, acetila, halogênio, grupos protetores, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRa, -S(O)qRa, S(O)qNRaRa, -NRRa, -ORa e -SRa, ou dois substituintes R3 na posição orto entre si podem ser unidos para formar um anel cíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 membros que podem opcionalmente incluir até dois heteroátomos, podendo ser iguais ou diferentes, selecionados de O, NRa e S;

R4 é -NR5R6; onde R5 e R6 são, cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou não substituído, cicloalquenila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituído ou não substituído, heteroarilalquila substituído ou não substituído, nitro, -OH, ciano, halogênio, -C(O)Ra, C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -S(O)qRa, S(O)qNRaRa, -C (=NRa) Ra, - C (=NRa) NRaRa, -C (=S) NRaRa, -C(=S)Ra, -N=C(RaRa)-, -NRaRa, - ORa, -SRa, e grupos protetores,

ou R5 e R6 podem ser unidos para formar um anel cíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 membros, que pode opcionalmente incluir até dois heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de O, NRa e S;

Ar é selecionado do grupo consistindo de arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído e anel heteroarila substituído ou não substituído;

X é selecionado do grupo consistindo de O, S(O)q e NRa;

Y é selecionado do grupo consistindo de -C(O)NR7, NR7S(O)q, -S(O)qNR7 e -NR7C(O);

cada Z é independentemente C ou N;

R7 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, hidroxila, -ORa, arila substituído ou não substituído, e anel heterocíclico substituído ou não substituído;

pé selecionado de 0 e S;

m representa 0-3; n representa 1-4; q representa 0, 1 ou 2; e Ra é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou não substituído, cicloalquenila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituído ou não substituído, heteroarilalquila substituído ou não substituído, nitro, -OH, ciano, formila, acetila, halogênio, grupos protetores, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -S(O)qRa, S(O)qNRaRa, -NaRa, -ORa e - SRa.

Em uma concretização, R4 não é NH2.

Em concretizações adicionais, a presente invenção provê formulações que incluem um composto de fórmula I, onde cerca de 10% ou mais, cerca de 20% ou mais, cerca de 30% ou mais, cerca de 35% ou mais, cerca de 40% ou mais, cerca de 45% ou mais, cerca de 50% ou mais, cerca de 55% ou mais, cerca de 60% ou mais, cerca de 65% ou mais, cerca de 70% ou mais, cerca de 75% ou mais, cerca de 80% ou mais, cerca de 85% ou mais, cerca de 90% ou mais, cerca de 95% ou mais, cerca de 97,5% ou mais, cerca de 98% ou mais, cerca de 99% ou mais, ou cerca de 99,5% ou mais do composto de Fórmula (I) está presente na forma amorfa. Por exemplo, cerca de 20% ou mais, cerca de 40% ou mais, cerca de 60% ou mais, cerca de 80% ou mais ou cerca de 90% ou mais do composto de Fórmula (I) está na forma amorfa.

Em uma concretização adicional, a presente invenção provê formulações que compreendem uma forma altamente biodisponível de um composto heterocíclico através do retardo da precipitação do fármaco ativo.

Sem se vincular a nenhuma teoria, os depositantes acreditam que os compostos de Fórmula I nas formulações da presente invenção podem ser estabilizados numa forma amorfa pela presença de um ou mais excipientes (ex: PVP e HPMC) devido (i)às interações dispersivas entre o anel de um ou mais excipientes e a estrutura de anel de fórmula I, e/ou (ii) interações de ligações de hidrogênio entre o um ou mais excipientes e os substituintes na estrutura de anel de fórmula I. Devido a tais interações dispersivas e de ligação de hidrogênio, os depositantes acreditam que ocorre um empilhamento da estrutura de anel planar de fórmula I e de moléculas de excipiente, inibindo o movimento molecular e assim retardando a cristalização da forma não salina do ingrediente ativo. Além disso, a presença de um ou mais excipientes (ex: PVP e HPMC) retarda a precipitação do fármaco ativo, aumentando assim a biodisponibilidade. Em concretizações representativas, as formulações compreendem oglemilast. Em concretizações adicionais, as formulações compreendem ainda sal sódico de oglemilast.

Num outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma formulação que compreende de cerca de 0,05mg a cerca de 2,5mg de oglemilast, ou de um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que a administração de dose única da formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo (i) uma Cmax média de cerca de mais de 2,1 ng/mL, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 26,3 ng h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 0,5 ou mais horas. Por exemplo, a formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo: (i) uma CmáX média de cerca de mais de 2,3ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 28,9 ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 8 ou mais horas. Num outro exemplo, a formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo (i) uma CmáX média de cerca de mais de 2,5 ng/mL, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 36 ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 1 ou mais horas.

Em uma concretização, a formulação compreende de cerca de 0,lmg de oglemilast, ou de um sal f armaceuticamente aceitável, e a administração de dose única da formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo: (i) uma Cmáx média de cerca de mais de 4,2ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 53 ng.h/mL e (iii) um TmáX médio de cerca de 0,5 ou mais horas. Por exemplo, a formulação provê um perfil plasmático in vivo comprendendo (i) uma Cmáx média de cerca de mais de 4,6ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 58 ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 0,8 ou mais horas. Num outro exemplo, a formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo: (i) uma CmáX média de cerca de mais de 5ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 63 ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 1 ou mais horas.

Em uma concretização, a formulação compreende cerca de 0,2 mg de oglemilast, ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, e a administração de dose única da formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo: (i) uma CmáX média de cerca de mais de 9, 6ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 110 ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 0,5 ou mais horas. Por exemplo, a formulação provê um perfil plasmático in vivo comprendendo: (i) uma CmáX média de cerca de mais de 10,5ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 121 ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 0,8 ou mais horas. Num outro exemplo, a formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo: (i) uma CmáX média de cerca de mais de ll,5ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 132 ng.h/mL e (iii) um Traáx médio de cerca de 1 ou mais horas.

Em uma concretização, a formulação compreende cerca de 0,4 mg de oglemilast, ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, e a administração de dose única da formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo: (i) uma CmáX média de cerca de mais de 19,lng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 220 ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 0,5 ou mais horas. Por exemplo, a formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo: (i) uma CmáX média de cerca de mais de 21ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 242 ng.h/mL e (iii) um TmáX médio de cerca de 0,8 ou mais horas. Num outro exemplo, a formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo (i) uma CmáX média de cerca de mais de 23ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 2 64 ng.h/mL e (iii) um TmáX médio de cerca de 1 ou mais horas.

Em outra concretização, a formulação compreende cerca de 0,6 mg de oglemilast, ou de um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, e a administração de dose única da formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo: (i) uma CmáX média de cerca de mais de 2 6ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 2 94 ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 0,5 ou mais horas. Por exemplo, a formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo: (i) uma Cmáx média de cerca de mais de 28,5ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 323 ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 0,8 ou mais horas. Num outro exemplo, a formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo (i) uma CmáX média de cerca de mais de 31ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 353 ng.h/mL e (iii) um TmáX médio de cerca de 1 ou mais horas.

Em outra concretização, a formulação compreende cerca de 0,8 mg de oglemilast, ou de um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, e a administração de dose única da formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo: (i) uma Cmáx média de cerca de mais de 38/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 4 4 0ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 0,5 ou mais horas. Por exemplo, a formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo: (i) uma CmáX média de cerca de mais de 42ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 484 ng.h/mL e (iii) um TmáX médio de cerca de 0,8 ou mais horas. Num outro exemplo, a formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo (i) uma Cmáx média de cerca de mais de 4 6ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 528 ng.h/mL e (iii) um Tm^x médio de cerca de 1 ou mais horas.

Em outra concretização, a formulação compreende cerca de 1,25 mg de oglemilast, ou de um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, e a administração de dose única da formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo: (i) uma CmáX média de cerca de mais de 54/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 631ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 0,5 ou mais horas. Por exemplo, a formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo: (i) uma CmáX média de cerca de mais de 59ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 694 ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 0,8 ou mais horas. Num outro exemplo, a formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo (i) uma CmáX média de cerca de mais de 65ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 757 ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 1 ou mais horas.

Em outra concretização, a formulação compreende cerca de 2,5 mg de oglemilast, ou de um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, e a administração de dose única da formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo: (i) uma CmáX média de cerca de mais de 12 9ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 1471ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 0,5 ou mais horas. Por exemplo, a formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo: (i) uma CmáX média de cerca de mais de 142ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 1618 ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 0,8 ou mais horas. Num outro exemplo, a formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo (i) uma CmáX média de cerca de mais de 154 ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 17 65 ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 1 ou mais horas.

Em outra concretização, a formulação compreende cerca de 12 mg de oglemilast, ou de um farmaceuticaraente aceitável do mesmo, e a administração de dose única da formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo: (i) uma Cmáx média de cerca de mais de 2 64/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 4108ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 0,5 ou mais horas. Por exemplo, a formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo: (i) uma CmáX média de cerca de mais de 291ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 4513 ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 0,8 ou mais horas.Num outro exemplo, a formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo (i) uma CmáX média de cerca de mais de 318ng/ml, (ii) uma AUC0-24 média de cerca de mais de 4920 ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de 1 ou mais horas.

Em concretizações adicionais, as formulações incluem cerca de 10% ou mais, cerca de 20% ou mais, cerca de 30% ou mais, cerca de 35% ou mais, cerca de 40% ou mais, cerca de 45% ou mais, cerca de 50% ou mais, cerca de 55% ou mais, cerca de 60% ou mais, cerca de 65% ou mais, cerca de 70% ou mais, cerca de 75% ou mais, cerca de 80% ou mais, cerca de 85% ou mais, cerca de 90% ou mais, cerca de 95% ou mais, cerca de 97,5% ou mais, cerca de 98% ou mais, cerca de 99% ou mais, ou cerca de 99,5% ou mais de oglemilast amorfo. Por exemplo, a formulação inclui cerca de 20% ou mais, cerca de 40% ou mais, cerca de 60% ou mais, cerca de 75% ou mais, cerca de 80% ou mais ou cerca de 90% ou mais de oglemilast amorfo.

Em outro aspecto, a presente invenção provê formulações que compreendem uma forma biodisponivel de um composto heterociclico devido ao retardo na precipitação do fármaco ativo.

Em outras concretizações, a presente invenção provê formulações, por exemplo, formas de dosagem oral, compreendendo cerca de 20% ou mais de oglemilast amorfo que proveem um perfil plasmático in vivo compreendendo (i) uma Cmáx média de cerca de mais de 2,lng/ml, (ii) uma AUCo-oo média inferior a cerca de 15.000 ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de mais de 0,25 h.

Em outras concretizações, a presente invenção provê formulações, por exemplo, formas de dosagem oral, compreendendo oglemilast na forma altamente solúvel que proveem um perfil plasmático in vivo compreendendo (i) uma Cmáx média de cerca de mais de 2,lng/ml, (ii) uma AUCo-oo média inferior a cerca de 15.000 ng.h/mL e (iii) um Tmáx médio de cerca de mais de 0,25 h.

Em outras concretizações, as formulações incluem 0,8 mg de oglemilast onde cerca de 20% ou mais do oglemilast é amorfo, sendo que a formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo: (i) uma Cmáx média de cerca de mais de 38ng/ml, (ii) uma AUC0-12 média de cerca de mais de 440 ng.h/ml e (iii) um Tmáx médio de cerca de mais de 0,25 h. Numa outra concretização, a formulação provê um perfil plasmático in vivo compreendendo um Cmax médio de cerca de mais de 2 ng/ml.

Num outro aspecto, as formulações da presente invenção exibem uma taxa de dissolução do ingrediente ativo de cerca de 50% ou mais em cerca de 60 minutos ou menos. Em outra concretização, as formulações exibem uma taxa de dissolução do ingrediente ativo de cerca de 70% ou mais em cerca de 60 minutos ou menos. Em outra concretização ainda, a formulação exibe uma taxa de dissolução do ingrediente ativo de cerca de 80% ou mais em cerca de 60 minutos ou menos.

Num outro aspecto, a presente invenção refere-se a formulações, por exemplo, formas de dosagem oral, por exemplo, soluções e suspensões, que incluem (i) cerca de 20% ou mais de composto solubilizado de fórmula (I) (ex: oglemilast) e (ii) um ou mais excipientes, onde o um ou mais excipientes estão presentes numa quantidade suficiente para retardar a formação de oglemilast cristalino mediante exposição a um meio aquoso. Excipientes apropriados que podem ser usados para retardar a formação de composto cristalino de fórmula (I) mediante exposição a um meio aquoso, incluem, porém não se restringem a povidona (PVP), polietileno glicol (PEG), celuloses (ex: hidroxipropil metilcelulose (HPMC) , hidroxipropil celulose (HPC), amido pré-gelatinizado, copolimeros de povidona-acetato de vinila (PVP-VA) , ciclodextrinas (ex: hidroxipropil beta ciclodextrina) , dissacarideos (ex: sacarose, trealose), polissacarideos (ex: dextrano) e suas combinações. Em uma concretização, o excipiente é povidona (PVP). Em outra concretização, o excipiente é hidroxipropil metilcelulose (HPMC).

Em certas concretizações, a relação de ingrediente ativo para o um ou mais excipientes utilizados para retardar a formação de oglemilast cristalino mediante exposição a um meio aquoso é de cerca de 1:0,04 em peso a cerca de 1:50 em peso.

Em uma concretização, o ingrediente ativo na formulação possui uma distribuição de tamanho de partícula caracterizado por um X90 inferior a cerca de 10 μm.

Os depositantes também descobriram que formulações líquidas convencionais contendo compostos heterocíclicos tal como o oglemilast e seus sais exibem biodisponibilidade menor do que seria geralmente esperado de uma formulação em solução. Inesperadamente, isso se deve à precipitação da forma cristalina do ingrediente ativo, oglemilast (fórmula I). Porém, o uso de um ou mais excipientes descritos acima também permite a estabilização de uma forma solubilizada do ingrediente ativo, permitindo assim o preparo de formulações líquidas biodisponíveis.

Consequentemente, num outro aspecto, a presente invenção provê formulações líquidas, por exemplo, soluções e suspensões, que incluem a forma solubilizada de um composto de fórmula I (ex: oglemilast) estabilizado por um ou mais excipientes.

Em uma concretização, a formulação é uma solução com um pH superior a cerca de 7.

Em outras concretizações, as formulações da presente invenção incluem cerca de 0,05 mg, cerca de 0,lmg, cerca de 0,2 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,5mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,75 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de Img, cerca de 1,25 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3 mg, cerca de 3,5 mg, cerca de 4mg, cerca de 4,5 mg, cerca de 5mg, cerca de 5,5 mg, cerca de 6mg, cerca de 6,5 mg, cerca de 7mg, cerca de 7,5 mg, cerca de 8mg, cerca de 8,5 mg, cerca de 9mg, cerca de 9,5 mg, cerca de IOmg, cerca de 10,5mg, cerca de llmg, cerca de 11,5 mg, cerca de 12mg, cerca de 12,5 mg, cerca de 13mg, cerca de 13,5 mg, cerca de 14 mg, cerca de 14,5 mg, cerca de 15 mg, cerca de 15,5 mg, cerca de 16 mg, cerca de 16,5 mg, cerca de 17 mg, cerca de 17,5 mg, cerca de 18mg, cerca de 18,5 mg, cerca de 19 mg, cerca de 19,5 mg, cerca de 20 mg, cerca de 20,5 mg, cerca de 21mg, cerca de 21,5 mg, cerca de 22mg, cerca de 22,5 mg, cerca de 23mg, cerca de 23,5 mg, cerca de 24mg, cerca de 24,5 mg, cerca de 25 mg, cerca de 25,5 mg, cerca de 26 mg, cerca de 26,5 mg, cerca de 27 mg, cerca de 27,5 mg, cerca de 28 mg, cerca de 28,5 mg, cerca de 29mg, cerca de 29,5mg, ou cerca de 30 mg de ingrediente ativo. Em outras concretizações ainda, as formulações incluem uma quantidade do ingrediente ativo que varia entre quaisquer duas dessas quantidades de dosagem (ex: de cerca de 0,05 a cerca de 50 mg, de cerca de 0,1 a cerca de 3,0 mg, de cerca de 0,1 a cerca de 2 mg, de cerca de 0,2 a cerca de 1,25 mg). Em outras concretizações, as formulações incluem entre cerca de 0,1 mg e cerca de 2mg do ingrediente ativo. Por exemplo, as formulações incluem cerca de 0,lmg, cerca de 0,2mg, cerca de 0,4mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 1,25 mg ou cerca de 2,5 mg do ingrediente ativo (ex: cerca de 0,1 mg, cerca de 0,2 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,9mg, cerca de 1,25 mg ou cerca de 2,5 mg do ingrediente ativo).

Sais Farmaceuticamente Aceitáveis

Conforme acima citado, um aspecto da presente invenção provê formulações biodisponiveis compreendendo ingredientes ativos amorfos, em que a necessidade de preparar uma forma salina do ingrediente ativo para aumentar a biodisponibilidade foi eliminada. Porém, as formulações da presente invenção podem conter formas salinas do ingrediente ativo.

Sais farmaceuticamente aceitáveis apropriados incluem aqueles obtidos reagindo-se o componente principal, funcionando como base com um ácido inorgânico ou orgânico para formar um sal, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido canforssulfônico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido bromídrico, ácido benzóico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido salicílico, ácido mandélico, e ácido carbônico. Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem aqueles em que o componente principal funciona como um ácido e que é reagido com uma base apropriada para formar, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio e colina. O habilitado na técnica reconhecerá ainda que sais de adição de ácido dos compostos reivindicados podem ser preparados através da reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado através de qualquer um dos métodos conhecidos. Alternativamente, sais metálicos alcalinos ou alcalino terrosos podem ser preparados reagindo-se os compostos da invenção com a base apropriada através de uma variedade de métodos conhecidos.

Os seguintes são exemplos adicionais de sais de ácido que podem ser obtidos através de reação com ácidos inorgânicos ou orgânicos: acetatos, adipatos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, butiratos, canforatos, digluconatos, ciclopentanopropionatos, dodecilssulfatos, etanossulfonatos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, bromidratos, hidroiodeto, 2-hidroxi-etanossulfonatos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, nicotinatos, 2- naftalenossulfonatos, oxalatos, palmoatos, pectinatos, perssulfatos, 3-fenilpropionatos, picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartaratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos e undecanoatos.

Em uma concretização, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de sódio ou potássio, magnésio ou cálcio. Por exemplo, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de sódio.

Composições

Em certas concretizações, as formulações da presente invenção podem ser adaptadas para administração, por exemplo, na forma de pílulas, comprimidos, cápsulas, pós, cápsulas moles de fácil deglutição ("caplet"), trociscos ("troche"), suspensão em pó seco, hóstia, pastilha, filmes orais desintegrantes, comprimidos orais desintegrantes e formas de dosagem de liberação modificada e similares.

Em certas concretizações, as formulações da presente invenção podem ser adaptadas para administração, por exemplo, como soluções, emulsões, suspensões, xaropes e elixires aquosos e não aquosos. Tais formas de dosagem podem também conter diluentes inertes apropriados conhecidos no estado da técnica, tal como água e excipientes apropriados conhecidos no estado da técnica, tais como preservativos, agentes umectantes, adoçantes, aromatizantes, em como agentes para emulsificar e/ou suspender os compostos da invenção.

As formulações da presente invenção podem também incluir portadores, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais conhecidos no estado da técnica, inclusive, porém não limitados a, agentes de suspensão, solubilizantes, agentes tamponantes, ligantes, desintegrantes, preservativos, corantes, aromatizantes, lubrificantes, solventes, deslizantes, e similares. Vide, por exemplo, o Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Assoeiation (edição atual); Pharmaeeutieal Dosase Forms: Tablets (Lieberman, Laehman e Sehwartz, editores) edição atual, publicado por Mareei Dekker, Inc., bem como Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (edição atual). Processos

A presente invenção também refere-se a processos para preparar formulações da presente invenção.

Em uma concretização, a presente invenção refere-se a um processo que compreende (a) combinar oglemilast cristalino, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes na presença de água, sendo que um ou mais excipientes está/estão presentes numa quantidade suficiente para estabilizar o oglemilast amorfo intermediário formado e assim retardar a formação de oglemilast cristalino. Granulação

Em concretizações adicionais, as formulações podem ser preparadas, sendo que o processo compreende ainda as etapas de (b) granular a mistura formada na etapa (a) com um ou mais substratos (c) secar o produto resultante, e (d) misturar o produto da etapa (c) com um ou mais excipientes farmacêuticos aceitáveis. Numa outra concretização, o processo compreende ainda (e) prensar a mistura da etapa (d) em comprimidos.

Em concretizações adicionais, a etapa (b) é conduzida a uma temperatura de produto entre cerca de 2 5°C a cerca de 60°C, por exemplo, entre cerca de 27°C e cerca de 50°C. Em outra concretização, o um ou mais substratos na etapa (b) são selecionados de celuloses (ex: celulose microcristalina silicifiçada) e amidos (ex: glicolato de amido sódico) e suas misturas. A etapa (b) pode ser conduzida num leito fluidifiçado.

Em outras concretizações, a etapa (c) é conduzida a uma temperatura de produto de cerca de 30°C a cerca de 50°C, por exemplo, a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 4 5°C.

Em concretizações adicionais, o um ou mais excipientes farmacêuticos na etapa (d) são selecionados de desintegrantes (ex: amidos, tais como glicolato de amido sódico), diluentes (ex: celuloses tais como celulose cristalina silicifiçada), agentes deslizantes (ex: dióxido de silício coloidal, talco), e lubrificantes (ex: estearato de magnésio) e similares.

Métodos de Tratamento

Os compostos de Fórmula I, tal como o oglemilast, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como o sal sódico de oglemilast, são inibidores de fosfodiesterase 4. Como resultado, as formulações da presente invenção são úteis no tratamento de uma variedade de estados patológicos caracterizados por níveis reduzidos de AMP cíclico e/ou níveis elevados de fosfodiesterase 4, por exemplo doenças e distúrbios alérgicos e inflamatórios.

Assim, de acordo com outra concretização da invenção, é provido um método para tratar estados patológicos alérgicos e inflamatórios, compreendendo administrar a um paciente necessitado uma quantidade eficaz de uma formulação da presente invenção.

Tais estados patológicos incluem, porém não se restringem a asma, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), dermatite atópica, urticária, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, conjuntivite vernal, granuloma eosinofílico, psoríase, artrite inflamatória, artrite reumatóide, choque séptico, colite ulcerativa, doença de Crohn, lesão por reperfusão do miocárdio e cérebro, glomerulonefrite crônica, choque endotóxico, síndrome da angústia respiratória do adulto, fibrose cística, restenose arterial, aterosclerose, ceratose, espondilite reumatóide, osteoartrite, pirose, diabete melitus, pneumoconiose, doenças obstrutiva crônicas das vias aéreas, eczema de contato tóxico e alérgico, eczema atópico, eczema seborréico, líquen simplex, queimadura solar, prurite na área anogenital, alopécia areata, cicatrizes hipertróficas, lúpus eritematoso discóide, lúpus eritematoso sistêmico, piodermias foliculares e de grandes áreas, acne endógena e exógena, acne rosácea, doença de Beghet, nefrite, púrpura anafilactóide, doença intestinal inflamatória, leucemia, esclerose múltipla, doenças gastrointestinais, doenças autoimunes, e similares.

Distúrbios inflamatórios preferidos incluem asma, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica, granuloma eosinofilico, nefrite, artrite reumatóide, fibrose cistica, bronquite crônica, esclerose múltipla, doença de Crohn, psoriase, urticária, conjuntivite vernal adulta, sindrome da angústia respiratória, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa, uveite, conjuntivite alérgica, condições intestinais inflamatórias, colite ulcerativa, eczema, dermatite atópica, e inflamação crônica. Preferidas ainda são as condições alérgicas inflamatórias.

Distúrbios inflamatórios preferidos incluem, porém não se restringem a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.

Também preferidos são as condições inflamatórias e distúrbios imunes selecionados de condições inflamatórias ou distúrbios imunes dos pulmões, articulações, olhos, intestinos, pele e coração.

Adicionalmente preferidas são as condições inflamatórias selecionadas do grupo consistindo de asma brônquica, nefrite, e rinite alérgica.

Outro objeto da presente invenção consiste num método para combater inflamação num órgão ou tecido afetado que inclui administrar ao órgão ou tecido uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem oral da presente invenção.

Outro objeto da invenção consiste num método para tratar doenças do sistema nervoso central num indivíduo necessitado que compreende administrar a dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem oral da presente invenção.

Doenças preferidas do sistema nervoso central incluem, porém não se restringem a depressão, amnésia, demência, doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca, choque e doença cerebrovascular.

Outro objeto da presente invenção consiste num método para tratar diabete resistente à insulina num indivíduo necessitado que compreende administrar a dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem oral da presente invenção.

Os quatro sintomas clássicos de inflamação aguda são vermelhidão, temperatura elevada, inchaço e dor na área afetada e perda de função do órgão afetado.

Os sintomas e sinais de inflamação associados com condições específicas incluem:

artrite reumatóide - dor, inchaço, calor e dor à palpação das articulações envolvidas; rigidez matinal e generalizada;

diabete melitus insulino-dependente - insulite; essa condição pode levar a uma variedade de complicações com um componente inflamatório, que inclui: retinopatia, neuropatia, nefropatia, doença arterial coronariana, doença vascular periférica, e doença cerebrovascular. tireoidite autoimune - fraqueza, constipação, falta de ar, inchaço no rosto, mãos e pés, edema periférico, bradicardia;

esclerose múltipla - espasticidade, visão borrada, vertigem, fraqueza nos membros, parestesias; uveoretinite - visão noturna reduzida, perda de visão periférica;

lúpus eritematoso - dor nas articulações, rash cutâneo, fotosensibilidade, febre, dor muscular, inchaço de rosto, mãos e pés, urinálise anormal (hematúria, cilindúria, proteinúria), glomerulonefrite, disfunção cognitiva, trombose de vasos, pericardite;

escleroderma - doença de Raynaud; inchaço de mãos, braços, pernas e face; espessamento da pele; dor, inchaço e rigidez dos dedos e joelhos, disfunção gastrointestinal, doença pulmonar restritiva;

insuficiência renal;

outras condições artriticas com componente inflamatório, tal como espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite séptica e poliartrite - febre, dor, inchaço, dor à palpação;

outros distúrbios cerebrais inflamatórios, tal como meningite, doença de Alzheimer, AIDS, demência, encefalite, fotofobia, disfunção cognitiva, perda de memória;

outras inflamações oculares tais como retinite - acuidade visual reduzida;

distúrbios cutâneos inflamatórios, tais como eczema, outras dermatites (ex: atópica, de contato), psoriase, queimaduras induzidas por radiação UV (raios solares e fontes UV similares) - eritema, dor, descamação, inchaço, dor à palpação;

doença intestinal inflamatória, tal como doença de Crohn, colite ulcerativa - dor, diarréia, constipação, sangramento retal, febre, artrite;

asma - falta de ar, chiado;

outros distúrbios alérgicos, tais como rinite alérgica - espirros, coceira, coriza condições associadas a trauma agudo tal como dano cerebral após AVS - perda sensorial, perda motora, perda cognitiva;

lesão do tecido coronário devido à isquemia miocárdica - dor, falta de ar;

lesão pulmonar tal como a que ocorre na sindrome de angústia respiratória do adulto - falta de ar, hiperventilação, oxigenação reduzida, infiltrados pulmonares;

inflamação que acompanha infecção, tal como sepse, choque séptico, sindrome do choque tóxico - febre, insuficiência respiratória, taquicardia, hipotensão, leucocitose; outras condições inflamatórias associadas com órgãos e tecidos específicos, tais como nefrite (ex: glomerulonefrite) - oligúria, urinálise anormal; apendicite - febre, dor, sensibilidade à palpação, leucocitose; gota - dor, sensibilidade à palpação, inchaço e eritema da articulação envolvida, ácido úrico sérico e/ou urinário elevado; inflamação da vesícula biliar - dor abdominal e sensibilidade à palpação, febre, náusea, leucocitose; doença pulmonar obstrutiva crônica - falta de ar, chiado; insuficiência cardíaca congestiva - falta de ar, estertores, edema periférico; diabete tipo II - complicações em órgãos-alvo inclusive cardiovascular, ocular, renal, e doença vascular periférica, fibrose pulmonar - hiperventilação, falta de ar, oxigenação reduzida; doença vascular, tal como aterosclerose e restenose - dor, perda de sensibilidade, pulso diminuído, perda de função e aloimunidade levando à rejeição de transplante - dor, sensibilidade à palpação, febre. Sintomas subclínicos incluem, sem limitação, marcadores diagnósticos para inflamação, cujo aparecimento pode preceder a manifestação de sintomas clínicos. Uma classe de sintomas subclínicos são os sintomas imunológicos, tais como a invasão ou acúmulo num órgão ou tecido de células linfóides proinflamatórias ou a presença local ou periférica de células linfóides proinflamatórias que reconhecem um patógeno ou antígeno órgão ou tecido- específico. A ativação de células linfóides pode ser medida através de técnicas conhecidas no estado da técnica. Definições Salvo se definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados tem geralmente o mesmo significado geralmente entendidos pelos habilitados na técnica à qual pertence a presente invenção. O termo "araorfo", conforme aqui utilizado, quando aplicado a um ingrediente ativo, significa que o ingrediente ativo não é completamente cristalino, por exemplo, presente numa forma fracamente cristalina, parcialmente cristalina, semi-cristalina, não-cristalina, parcialmente amorfa ou parcialmente desordenada. 0 termo "cerca de" ou "aproximadamente" conforme aqui utilizado, significa numa faixa de erro aceitável para um valor especifico conforme determinado pelo habilitado na técnica, o que dependerá em parte da forma como o valor é medido ou determinado, ou seja, das limitações do sistema de medição. Por exemplo, "cerca de" pode significar desvios padrão na faixa de 1 ou mais que 1, de acordo com a prática do estado da técnica. Alternativamente, "cerca de" pode significar uma faixa de até 20% e pref erivelmente de até 10% de um dado valor. Alternativamente, especialmente com respeito a sistemas ou processos biológicos, o termo pode significar dentro de uma ordem de grandeza, preferivelmente 5 vezes, mais preferivelmente duas vezes um valor. 0 termo "biodisponibilidade" refere-se à taxa e nivel no qual o ingrediente ativo ou porção ativa é absorvido de um fármaco e se torna sistematicamente disponível. 0 termo "quantidade eficaz" significa a quantidade da formulação, que, quando administrada a um paciente (ex: um mamífero) para tratar uma doença, contém ingrediente ativo suficiente para efetuar tal tratamento da doença, ou uma quantidade que seja suficiente para inibir a fosfodiesterase (tal como PDE4) ou aumentar os níveis de AMP cíclico, de forma a atingir os objetivos da invenção. A "quantidade eficaz" variará dependendo do composto, da doença e de sua gravidade, da idade, peso, condições físicas e responsividade do paciente a ser tratado. 0 termo "retardar" a formação conforme aqui utilizado, significa desacelerar, inibir, reduzir, retardar, impedir ou atrasar a formação.

0 termo "substancialmente puro", conforme aqui utilizado, quando aplicado à forma amorfa do ingrediente ativo, significa que mais que cerca de 10% do ingrediente ativo é amorfo, por exemplo, mais que cerca de 20%, cerca de 40%, mais que cerca de 60%, mais que cerca de 65%, mais que cerca de 70%, mais que cerca de 75%, mais que cerca de 80%, mais que cerca de 85%, mais que cerca de 90%, mais que cerca de 95%, mais que cerca de 97,5%, mais que cerca de 98%, mais que cerca de 99%, ou mais que cerca de 99,5% do ingrediente ativo é amorfo. Os parâmetros farmacocinéticos aqui descritos incluem a área sob curva de concentração plasmática vs. tempo durante o intervalo de dosagem, τ (AUCo-τ) , área sob a curva de concentração plasmática vs. tempo de tempo zero até o tempo correspondente à última concentração plasmática mensurável (AUC0-t) , concentração plasmática máxima (Cmax)., concentração plasmática média em estado de equilíbrio (Cav) , tempo de concentração plasmática máxima (Tmax) e meia-vida de eliminação terminal (T1/2) · 0 tempo de concentração máxima, Tmax, é determinado como o tempo correspondente à Cmax.

A área sob a curva de concentração plasmática vs. tempo até o tempo correspondente à última concentração mensurável (AUC0-t) é calculada através de integração numérica utilizando a regra trapezoidal linear como segue:

<formula>formula see original document page 30</formula>

Equação 1

onde Ci é a concentração plasmática de oglemilast no ponto de tempo de amostragem correspondente ti e n é o número de pontos de tempo até e inclusive a última concentração quantif icável. AUC0-T é calculada utilizando a Equação 1 com t = τ (24 horas).

A meia-vida terminal T1/2 é calculada utilizando a equação seguinte: <formula>formula see original document page 31</formula>

Equação 2

onde λz é a constante da taxa de eliminação terminal determinada através da análise de regressão na fase linear terminal de gráficos semilogarítimicos de dados individuais de concentração-tempo de oglemilast utilizando análise não comportamental na versão 4.1 WinNolin.

A área sob a curva de concentração plasmática-tempo de tempo zero até infinito é calculada de acordo com a seguinte equação

<formula>formula see original document page 31</formula>

Equação 3

onde Cúitima é a última concentração mensurável. Cav é determinado utilizando a seguinte equação:

Cav - AUC0-τ/τ

Equação 4

Os termos "tratar" e "tratamento" refere-se a um ou mais dos seguintes:

(a) melhorar ou aliviar pelo menos um sintoma de um distúrbio num indivíduo, inclusive, por exemplo, distúrbios alérgicos e inflamatórios, tais como asma e COPD;

(b) melhorar ou aliviar a intensidade e/ou a duração de uma manifestação de um distúrbio experimentado por um indivíduo inclusive, porém não restrito aos que respondem a um determinado estímulo (ex: pressão, lesão de tecidos, temperatura fria, etc.);

(c) interromper, atrasar o ataque/início (ou seja, o período antes da manifestação clínica de um distúrbio) e/ou reduzir o risco de desenvolver ou piorar um distúrbio. Um indivíduo ou paciente a quem a administração do composto terapêutico é um regime terapêutico eficaz para uma doença ou distúrbio é preferivelmente um ser humano, podendo, porém, ser qualquer animal, inclusive um animal de laboratório no contexto de um ensaio clínico ou triagem ou experimento de atividade. Assim, conforme pode ser apreciado por um habilitado na técnica, os métodos, compostos e composições da presente invenção são especialmente adequados para administração a qualquer animal, especialmente um mamífero, e inclusive, porém, de forma alguma, limitado a seres humanos, animais domésticos, tais como cães e gatos, animais de curral, tais como, porém não restrito a sujeitos bovinos, eqüinos, caprinos, ovinos e porcinos, animais selvagens (seja na selva ou num zoológico), animais de pesquisa, tais como camundongos, ratos, coelhos, cabras, carneiros, porcos, cães, gatos, etc., espécies aviárias, tais como frangos, perus, pássaros canoros, etc., ou seja, para uso médico veterinário.

EXEMPLOS

A presente invenção será agora descrita através dos seguintes exemplos não restritivos. Ao aplicar a descrição desses exemplos, deve ficar claro que os exemplos são meramente ilustrativos da presente invenção, não devendo ser interpretados como restringindo o escopo da invenção em nenhum aspecto, já que muitas variações e equivalentes abrangidos pela presente invenção serão evidentes aos habilitados na técnica na leitura da presente descrição.

Nos exemplos anteriores e a seguir, todas as temperaturas são estabelecidas incorretamente em graus Celsius e, salvo se indicado de outra forma, todas as partes e porcentagens são em peso.

Todas as descrições de todos os pedidos, patentes e publicações citadas acima e abaixo, são aqui incorporados por referência.

EXEMPLO 1 O presente exemplo compara os resultados de administração a 17 seres humanos a uma dose de 12 mg do ingrediente ativo por indivíduo de (i) duas formulações em comprimido da presente invenção, ambas preparadas através de granulação úmida (Formulações I e II) e (ii) comprimidos convencionais preparados através de compressão direta (Formulação III) e um suspensão em pó seco convencional (Formulação IV).

Formulações I e II

Tabela 1 - Ingredientes de Formulações I e II

<table>table see original document page 33</column></row><table>

** a água é removida durante a formulação

Processo I - Preparação da Formulação I

Estágio Ia-A celulose microcristalina silicificada (*) e cerca da metade do glicolato de amido sódico foram pré- misturados e pré-aquecidos num leito fluidifiçado. O sal sódico de oglemilast e povidona foram dispersados em água.

Estágio 2 - A mistura pré-aquecida do Estágio 1 foi granulada utilizando a dispersão a uma temperatura inferior a 60°C. Os grânulos coprocessados foram então secados a uma quantidade de perda por secagem (LOD) constante de menos de cerca de 6% a cerca de menos de 80°C no leito fluidifiçado. Processo II - Preparação de Formulação II

Estágio Ib-A celulose microcristalina silicificada (*) e cerca da metade do glicolato de amido sódico e do sal sódico de oglemilast foram pré-misturados e pré-aquecidos num leito fluidifiçado. Uma solução (solução lb) de povidona foi preparada em água.

Estágio 2 - A mistura pré-aquecida do estágio Ib foi granulada utilizando a solução Ib a uma temperatura inferior a 60°C. Os grânulos coprocessados foram então secados a uma quantidade de perda por secagem (LOD) constante de cercam de menos de 6% a cerca de menos de 80°C num leito fluidifiçado.

Em cada Processo, os grânulos secados do estágio 2 foram misturados com as porções restantes de glicolato de amido sódico, celulose microcristalina silicificada, dióxido de silício coloidal e talco num misturador em V ("V- blender"). A mistura final foi preparada misturando-se o material combinado com estearato de magnésio num misturador em V e então prensado em comprimidos.

Formulação III

Tabela 2 - Ingredientes para Formulação III

<table>table see original document page 34</column></row><table> O sal sódico de oglemilat e celulose microcristalina foram misturados num misturador em V com dihidrato de fosfato de sódio dibásico previamente peneirado, amido pré-gelatinizado, bicarbonato de sódio, óxido de magnésio, povidona, crospovidona, croscarmelose sódica e dióxido de silício coloidal. A mistura foi combinada com estearato de magnésio previamente peneirado para gerar a mistura final, que foi então prensada em comprimidos.

Formulação IV

Tabela 3: Ingredientes da Formulação IV

<table>table see original document page 35</column></row><table>

O sal sódico de oglemilast e o lauril sulfato de sódio foram triturados. Povidona foi adicionada ao triturado ativo e misturada. Essa mistura foi então triturada com goma xantana, sacarina sódica, benzoato de sódio e aromatizante de morango. A mistura triturada foi então transferida para uma misturadora e manitol foi então agregado à mistura. A mistura foi descarregada e peneirada com dióxido de silício coloidal. Todos os ingredientes foram então combinados.

As taxas de dissolução do ingrediente ativo nas Formulações I-IV são mostrados na Tabela 4. As taxas de dissolução para o ingrediente ativo nas Formulações I-III foram determinadas utilizando o Aparelho II USP (pás) a 50 RPM com HCl 0,1N, dodecil sulfato de sódio l%-2% em intervalos de amostragem de 5, 15, 30, 45 e 60 minutos (Formulações I-III). A taxa de dissolução do ingrediente ativo na suspensão em pó seco convencional (Formulação IV) foi determinada utilizando 12 mg de equivalente de API da suspensão em pó seco (numa pasta aquosa) utilizando Aparelho USP II (pás) a 50 RPM com HCl 0,1N, dodecil sulfato de sódio l%-2% a intervalos de amostragem de 5, 15, 30, 45 e 60 minutos.

Tabela 4 - Taxas de Dissolução

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Conforme pode ser observado na Tabela 4, as Formulações I e II em comprimidos da presente invenção mostram taxas de dissolução significativamente superiores quando comparadas com a Formulação III convencional. Os parâmetros farmacocinéticos in vivo médios após administração oral das Formulações I-IV em 17 humanos a uma dose de 12 mg de ingrediente ativo por indivíduo são mostrados na Tabela 5 e na Figura 2.

Tabela 5 : Parâmetros farmacocinéticos médios para as Formulações I-IV _

<table>table see original document page 36</column></row><table>

*faixa média

Conforme pode ser observado na Tabela 5 e Figura 2, as formulações em comprimidos da presente invenção (Formulações I e II) produziu exposições comparáveis que foram significativamente mais altas do que as observadas para o comprimido convencional (Formulação III) e a suspensão em pó seco convencional Formulação IV) .

EXEMPLO 2

Este Exemplo mostra que formulações convencionais contendo sal sódico de oglemilast cristalino exibem baixa biodisponibilidade.

Um pó seco convencional contendo sal sódico de oglemilast cristalino foi preparado misturando os ingredientes citados abaixo na Tabela 6:

Tabela 6 : Ingredientes para pó seco convencional

<table>table see original document page 37</column></row><table>

O sal sódico de oglemilast possui uma distribuição de tamanho de partícula caracterizado por um X90 maior que cerca de 10 μm.

Uma suspensão líquida do pó seco acima mencionado (3 mg/g) foi preparada em água e administrada a humanos como dose única de 1, 3, 6, 12, ou 18 mg de ingrediente ativo, ou a uma dose de 3, 9, 15 ou 24 mg de ingrediente ativo por dia por dias múltiplos. Os dados f armacocinéticos médios são providos nas Tabelas 7 e 8: Tabela 7 : Administração em Dose Única

<table>table see original document page 38</column></row><table>

Tabela 8 : Administração em Dose Múltipla (parâmetros f armacocinéticos são para dia 1 de administração)

<table>table see original document page 38</column></row><table>

Conforme pode-se observar nas Tabelas 7 e 8, uma formulação em suspensão de pó seco convencional contendo sal sódico de oglemilast cristalino exibe baixa biodisponibilidade. EXEMPLO 3

O presente Exemplo descreve os resultados de administração oral de (i) uma solução de sal sódico de oglemilast em água, etanol e polietileno glicol 400 (Formulação A) , (ii) cápsulas convencionais contendo sal sódico de oglemilast (Formulações B e C) e (iii) cápsulas convencionais contendo oglemilast cristalino (Formulação D) a três cães da raça Beagle.

Formulação A : Preparação de uma solução convencional de sal sódico de oglemilast.

ml de álcool etilico foram adicionados a 100 mg de sal sódico de oglemilast e a mistura resultante foi agitada até que uma solução límpida fosse obtida. 22,5 ml de polietileno glicol 400 foram adicionados e misturados durante 5 minutos. 67,5 ml de água purificada foram adicionados e misturados por 5 minutos. A solução resultante (lmg/ml) foi filtrada em filtro de 0,22 mícrons e dosada em 1 mg/kg.

Formulações BeC- Preparação de cápsulas convencionais contendo sal sódico de oglemilast cristalino Um invólucro de cápsula tamanho 0 foi pesado e então carregado com pó de sal sódico de oglemilast para se obter o equivalente a 2 mg/kg de peso animal do ingrediente ativo na cápsula. A cápsula foi fechada e o peso bruto determinado. 0 peso liquido do sal sódico de oglemilast sendo liberado foi então calculado. As Formulações BeC continham sal sódico de oglemilast cristalino obtido de duas operações de produção diferentes.

Formulação D - Preparação de cápsulas convencionais contendo oglemilast cristalino Preparação de oglemilast cristalino: 0 sal sódico de oglemilast foi dispersado em HCl 0,1N e misturado através de sonicação por uma hora. O sólido resultante foi coletado por filtração. O sólido foi então refluxado em metanol a uma temperatura inferior a cerca de 80°C por várias horas. O sólido resultante foi coletado por filtração e secado. XRD e FTIR confirmaram a identidade de oglemilast cristalino. A ausência de sódio foi confirmada através de análise elementar.

Preparação da cápsula: Um invóluco de cápsula tamanho 0 foi pesado e então carregado com oglemilast para se obter um equivalente a 2 mg/kg de peso animal de ingrediente ativo na cápsula. A cápsula foi fechada e um peso bruto determinado. O peso liquido do oglemilast sendo liberado foi então calculado.

Perfis de Cmax média para cada Formulação A-D são providos na Tabela 9 abaixo. Os parâmetros farmacocinéticos plasmáticos médios constam da Tabela 10. Tabela 9

<table>table see original document page 40</column></row><table> Tabela 10 - Parâmetros farmacocinéticos plasmáticos médios

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Conforme se pode observar, uma formulação em solução convencional preparada de sal sódico de oglemilast cristalino (Formulação A) e formulaçãoes convencionais em cápsula contendo sal sódico de oglemilast cristalino (Formulações B e C) exibem baixa biodisponibilidade. Uma formulação convencional em cápsula contendo oglemilast cristalino essencialmente não exibe biodisponibilidade.

EXEMPLO 4

O presente Exemplo descreve os resultados da administração oral a cães da raça Beagle de (1) comprimidos de 12 mg da Formulação I da presente invenção (vide Exemplo 1), (ii) uma formulação em solução da presente invenção preparada a partir de sal sódico de oglemilast (100 mg), PEG 400 (20g), etanol (25 g), povidona (Kollidon 30) (200 mg), hidróxido de sódio (solução 0,1N 1,5 ml) e água (q.s. 100 ml), (iii) uma solução convencional de sal sódico de oglemilast em água, etanol e PEG 400 (1 mg/kg) , e (iv) uma suspensão em pó seco convencional (Formulação IV, vide Exemplo 1) (normalizado a uma dose de 12 mg).

Conforme se pode observar na Figura 3, a solução convencional (iii) e a suspensão em pó seco convencional (iv) possuem concentrações plasmáticas médias muito mais baixas do que a formulação em comprimidos da presente invenção (i) ou a formulação em solução da presente invenção (ii). EXEMPLO 5

O presente Exemplo descreve o efeito do tamanho de partícula do ingrediente ativo, e os resultados da administração oral de duas suspensões convencionais em pó seco de sal sódico de oglemilast a humanos a uma dose de 12 mg, uma com o tamanho de partícula de fármaco ativo tendo Xgo superior a 10 mícrons (Formulação E) e a outra com o tamanho de partícula de fármaco ativo tendo X90 superior a 10 mícrons (Formulação F).

As duas suspensões em pó seco convencionais foram preparadas misturando-se os ingredientes mostrados na Tabela 11. Cada pó foi misturado com água para o preparo de uma suspensão líquida para administração.

Tabela 11 : Ingredientes para Formulações E e F

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As características representativas de tamanho de partícula do ingrediente ativo utilizadas nas Formulações E e F são apresentadas na Tabela 12.

Tabela 12 - Características de tamanho de partícula do ingrediente ativo

<table>table see original document page 42</column></row><table>

As propriedades de dissolução do ingrediente ativo nas Formulações EeF são apresentadas na Tabela 13. Tabela 13 - Propriedades de Dissolução

<table>table see original document page 43</column></row><table>

Os parâmetros farmacocinéticos médios para as Formulações EeF, administrados a humanos a uma dose de 12 mg, são apresentados na Tabela 14.

Tabela 14: Parâmetros farmacocinéticos médios

<table>table see original document page 43</column></row><table>

Conforme se pode observar, o uso de sal sódico de oglemilast com tamanho de partícula tendo X90 inferior a 10 mícrons resulta numa formulação (Formulação F) que tem aproximadamente duas vezes a taxa de dissolução de Formulação E (com um tamanho de partícula de sal sódico de oglemilast com X90 superior a 10 mícrons) e que também provê aproximadamente um aumento quádruplo na biodisponibilidde (AUC), quando comparado com a Formulação E.

EXEMPLO 6

O presente Exemplo descreve os resultados da administração oral a cães da raça Beagle de duas formulações em solução diferentes preparadas com sal sódico de oglemilast cristalino: (i) uma formulação em solução convencional (Formulação G) , e (ii) uma formulação em solução da presente invenção que também contém polivinil pirrolidona (Formulação H). Formulação G

Uma solução foi preparada misturando-se 100 mg de sal sódico de oglemilast, 10 ml de álcool etílico, 22,5 ml de polietileno glicol 400 e 67,5 ml de água purificada. Formulação H

Uma solução foi preparada misturando-se 100 mg de sal sódico de oglemilast, 25 g de álcool etílico, 25 g de polietileno glicol, 200 mg de polivinil pirrolidona, 1,5 ml de hidróxido de sódio (solução 0,1 N) e água purificada (q.s. 100 ml).

Os perfis plasmáticos médios para as Formulações GeH, oralmente administrados como soluções concentradas de 1 mg/ml a 3 cães da raça Beagle a uma dose de 12 mg são mostrados na Figura 4. Conforme se pode observar, a Formulação H em solução da presente invenção tem uma concentração plasmática média muito maior do que a Formulação G em solução convencional.

EXEMPLO 7

O presente Exemplo descreve os resultados da administração oral a cães de (1) um comprimido de 12 mg da presente invenção contendo a forma amorfa do fármaco ativo preparado utilizando sal sódico de oglemilapt (Formulação J) e (ii) um comprimido de 12 mg da presente invenção contendo a forma amorfa do fármaco ativo preparado utilizando oglemilast (Formulação K).

Preparação da Formulação J

O sal sódico de oglemilast e polivinil pirrolidona (relação 1:2) foram dissolvidos numa mistura de etanol e hidróxido de sódio. A solução foi então secada em vácuo e o sólido assim obtido foi formulado em comprimidos de acordo com a Tabela 15:

Tabela 15 : Ingredientes para a Formulação J

<table>table see original document page 44</column></row><table>

Preparação da Formulação K

Oglemilast (23,25% em peso), polivinil pirrolidona (69,77%), e cloreto de sódio (6,98% em peso) foram dissolvidos numa mistura de etanol e hidróxido de amônio. A solução foi então secada em vácuo e o sólido assim obtido foi formulado em comprimidos de acordo com a Tabela 16:

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A Figura 5 mostra as concentrações plasmáticas das Formulações JeK após administração oral a cães a uma dose de 12 mg. Conforme se pode observar, as Formulações JeK (ambas contendo as formas amorfas do ingrediente ativo preparado utilizando sal sódico de oglemilast e oglemilast, respectivamente) exibem altas biodisponibilidades.

Exemplo 7

Grânulos de oglemilast foram preparados de acordo com o processo de granulação mostrado na Figura 6 (leito fluidifiçado: GPCC 3,1, pulverização no topo, pressão de atomização: 1,5 a 1,8 bar, fluxo de ar de entrada: 15 a 150 CFM, mecanismo de agitação: assincrono). A composição dos grânulos é mostrada na Tabela 17.

Tabela 17 : Composição de Grânulos de Oglemilast

<table>table see original document page 45</column></row><table>

* a água purificada é evaporada durante o processamento.

Exemplo 8

Comprimidos de oglemilast foram preparados de acordo com o processo mostrado na Figura 7. A composição dos comprimidos é mostrada na Tabela 18. Os parâmetros de compressão para os comprimidos de 110 mg foram os seguintes: peso médio de 10 comprimidos: 1,07 a 1,14 g, dureza individual: 2 a 6 kp.

Tabela 18 : Composições de Comprimidos de Oglemilast

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Exemplo 9: Estudo unicêntrico, duplo-cego, randomizado, de grupo paralelo, placebo-controlado de Dose Múltipla de 7 dias para avaliar a Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética de Oglemilast em Indivíduos Sadios O principal objetivo deste estudo foi demonstrar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de doses múltiplas (0,1, 0,6, 1,25 e 2,5 mg) de formulações em comprimidos de oglemilast. A composição dos comprimidos é apresentada na Tabela 18.

Metodologia

Trata-se de um estudo unicêntrico, duplo-cego, randomizado, de grupo paralelo, placebo-controlado de dose múltipla de 7 dias que envolveu 30 indivíduos sadios do sexo masculino e feminino, na faixa etária de 18 a 45 anos. Os indivíduos foram randomizados para receber um dos cinco tratamentos a seguir descritos (6 indivíduos por grupo de tratamento):

Tratamento A : Doses orais múltiplas de 0,lmg de oglemilast (1 χ comprimido 0,1mg) uma vez ao dia durante 7 dias

Tratamento B : Doses orais múltiplas de 0,6mg de oglemilast (1 χ comprimido 0,6mg) uma vez ao dia durante 7 dias

Tratamento C : Doses orais múltiplas de l,25mg de oglemilast (1 χ comprimido l,25mg) uma vez ao dia durante 7 dias

Tratamento D : Doses orais múltiplas de 2,5mg de oglemilast (1 χ comprimido l,25mg) uma vez ao dia durante 7 dias

Tratamento E : Doses orais múltiplas de placebo (1 comprimido) uma vez ao dia durante 7 dias

Os indivíduos receberam o fármaco de estudo às 08:00 horas com 240 ml de água nos Dias 1 a 7. Os indivíduos foram submetidos a um período de jejum de 10 horas antes de cada dosagem. Após cada dose, os indivíduos continuaram seu jejum e permaneceram sentados em posição ereta e despertos por 4 horas.

Amostras de sangue foram colhidas para análise PK como segue:

Dia 1: 0,0 (pré-dose), 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 e 24 horas pós-dose; Dias 5 e 6: 0,0 horas (pré-dose);

Dia 7 : (pré-dose), 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 26, 48 e 72 horas pós-dose.

Os parâmetros farmacocinéticos médios in vivo após administração oral das formulações em comprimidos são apresentados na Tabela 19.

Tabela 19 : Parâmetros PK em Estado de Equilíbrio Médio

<table>table see original document page 47</column></row><table>

O valor Tmáx médio calculado é de 1,75 horas e o valor Τ1/2 médio calculado é de 19,4 horas. A Figura 8 mostra a regressão linear para AUC0-24 médio e os valores de dose apresentados na Tabela 19. A Figura 9 mostra a regressão linear para Cmáx médio e os valores de dose apresentados na Tabela 19.

A Tabela 20 mostra os parâmetros PK em estado de equilíbrio médio calculado, com base em resultados de regressão linear na Tabela 19.

Tabela 20: Parâmetros PK em Estado de Equilíbrio Médio

Calculado

<table>table see original document page 48</column></row><table>

0 valor Tmáx médio é calculado para ser de cerca de 1,6 horas e o valor T1Z2 médio é calculado para ser de cerca de 19,4 horas.

Exemplo 10

As formulações em comprimidos de oglemilast variando de 50mcg a 3000 mcg são mostradas na Tabela 21. Essas formulações podem ser preparadas utilizando o procedimento descrito no Exemplo 8. Tabela 21

<table>table see original document page 49</column></row><table> Exemplo 11: Formulações de oglemilast em comprimidos preparadas utilizando granulações diferentes são mostradas na tabela 22. Essas formulações podem ser preparadas utilizando o procedimento descrito no Ex. 8.

Tabela 22 : Exemplos de Comprimidos de 0,8 mg e 0,9 mg preparados utilizando Pesos Diferentes de Grânulos e Comprimidos

<table>table see original document page 50</column></row><table>

Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada por referência às concretizações representativas da invenção, tal referência não implica uma limitação da invenção, e nenhuma tal limitação é inferida. A invenção é capaz de considerável modificação, alteração e equivalentes quanto à forma e função, conforme ocorrerá aos habilitados na técnica que se beneficiam da presente descrição. As concretizações ilustradas e descritas da invenção são representativas apenas, não sendo exaustivas quanto ao escopo da invenção. Consequentemente, a invenção pretende ser limitada apenas pelo espirito e escopo das reivindicações em anexo, provendo total conhecimento da equivalência em todos os aspectos.

Claims

1. Formulação de compostos heterociclicos, caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 0,05 a cerca de 2,5 mg de oglemilast ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e prover um perfil plasmático in vivo que compreende: (i) um Cmáx médio maior que cerca de 2ng/mL, (ii) um AUCo-24 médio maior que cerca de 2 6 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 0,25 ou mais horas.

2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender de cerca de 0,05 mg de oglemilast ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 0,lmg de oglemilast ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e prover um perfil plasmático in vivo que compreende: (i) um Cmáx médio maior que cerca de 6ng/mL, (ii) um AUCo-24 médio maior que cerca de 100 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 1 ou mais horas.

4. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 0,2 mg de oglemilast ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e prover um perfil plasmático in vivo que compreende: (i) um Cmáx médio maior que cerca de 12ng/mL, (ii) um AUCo-24 médio maior que cerca de 150 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 1 ou mais horas.

5. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 0,4 mg de oglemilast ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e prover um perfil plasmático in vivo que compreende: (i) um Cmáx médio maior que cerca de 25ng/mL, (ii). um AUCo-24 médio maior que cerca de 240 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 1 ou mais horas.

6. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 0,6 mg de oglemilast ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e prover um perfil plasmático in vivo que compreende: (i) um Cmáx médio maior que cerca de 40ng/mL, (ii) um AUCo-24 médio maior que cerca de 550 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 1 ou mais horas.

7. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 0,8 mg de oglemilast ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e prover um perfil plasmático in vivo que compreende: (i) um Cmáx médio maior que cerca de 50 ng/mL, (ii) um AUCo-24 médio maior que cerca de 650 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 1 ou mais horas.

8. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 1,25 mg de oglemilast ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e prover um perfil plasmático in vivo que compreende: (i) um Cmax médio maior que cerca de 95 ng/mL, (ii) um AUCo-24 médio maior que cerca de 1200 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 1 ou mais horas.

9. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 2,5 mg de oglemilast ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e prover um perfil plasmático in vivo que compreende: (i) um Cmáx médio maior que cerca de 150ng/mL, (ii) um AUCo-24 médio maior que cerca de 2400ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 1 ou mais horas.

10. Formulação, de acordo' com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 0,5 mg de oglemilast ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e prover um perfil plasmático in vivo que compreende: (i) um Cmax médio maior que cerca de 4ng/mL, (ii) um AUCo-24 médio maior que cerca de 30 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 1 ou mais horas.

11. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 0,1 mg de oglemilast ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e prover um perfil plasmático in vivo que compreende: (i) um Cmáx médio maior que cerca de 7ng/mL, (ii) um AUCo-24 médio maior que cerca de 120 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 1 ou mais horas.

12. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 0,2 mg de oglemilast ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e prover um perfil plasmático in vivo que compreende: (i) um Cmáx médio maior que cerca de 14ng/mL, (ii) um AUCo-24 médio maior que cerca de 140 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 1 ou mais horas.

13. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 0,4 mg de oglemilast ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e prover um perfil plasmático in vivo que compreende: (i) um Cmax médio maior que cerca de 28ng/mL, (ii) um AUCo-24 médio maior que cerca de 2 60 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 1 ou mais horas.

14. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 0,6 mg de oglemilast ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e prover um perfil plasmático in vivo que compreende: (i) um Cmax médio maior que cerca de 45ng/mL, (ii) um AUCo-24 médio maior que cerca de 600 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 1 ou mais horas.

15. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 0,8 mg de oglemilast ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e prover um perfil plasmático in vivo que compreende: (i) um Cmáx médio maior que cerca de 50ng/mL, (ii) um AUCo-24 médio maior que cerca de 600 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 1 ou mais horas.

16. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de cerca de de 20% ou mais de oglemilast ser amorfo.

17. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de cerca de de 40% ou mais de oglemilast ser amorfo.

18. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de cerca de de 60% ou mais de oglemilast ser amorfo.

19. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de cerca de de 80% ou mais de oglemilast ser amorfo.

20. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de cerca de de 90% ou mais de oglemilast ser amorfo.

21. Método para tratar uma condição inflamatória ou alérgica, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um paciente necessitado uma formulação, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1-20.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de a condição ser asma, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica, granuloma eosinofilico, nefrite, artrite reumatóide, fibrose cistica, bronquite crônica, esclerose múltipla, doença de Crohn, psoriase, urticária, conjuntivite vernal do adulto, sindrome da angústia respiratória, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa, uveite, conjuntivite alérgica, condições intestinais inflamatórias, colite ulcerativa, eczema, dermatite atópica ou inflamação crônica.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de a condição ser asma.

24. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de a condição ser COPD.

25. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de a condição ser artrite reumatóide.

26. Forma amorfa substancialmente pura de um composto, caracterizada pelo fato de ter a fórmula (I): onde: <formula>formula see original document page 55</formula> R1, R2 e R serem, cada qual, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou não substituído, cicloalquenila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituído ou não substituído, heteroarilalquila substituído ou não substituído, nitro, -0H, ciano, formila, acetila, halogênio, grupos protetores, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRa, -S(O)qRa, S(O)qNRaRa, NRRa, -ORa e -SRa, ou dois substituintes R3 na posição orto entre si podem ser unidos para formar um anel cíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 membros que podem opcionalmente incluir até dois heteroátomos, podendo ser iguais ou diferentes, selecionados de 0, NRa e S; R4 é -NR5R6; onde R5 e R6 são, cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou não substituído, cicloalquenila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituído ou não substituído, heteroarilalquila substituído ou não substituído, nitro, -0H, ciano, halogênio, -C(O)Ra, C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -S(O)qRa, S(O)qNRaRa, -C (=NRa) Ra, - C (=NRa) NRaRa, -C ( = S) NRaRa, -C(=S)Ra, -N=C(RaRa)-, -NRaRa, - ORa, -SRa, e grupos protetores, ou R5 e R6 podem ser unidos para formar um anel cíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 membros, que pode opcionalmente incluir até dois heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de 0, NRa e S; Ar é selecionado do grupo consistindo de arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído e anel heteroarila substituído ou não substituído; X é selecionado do grupo consistindo de 0, S(O)q e NRa; Y é selecionado do grupo consistindo de -C(O)NR7, NR7S(O)q, -S(O)qNR7 e -NR7C(O); cada Z é independentemente C ou N; R7 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, hidroxila, -ORa, arila substituído ou não substituído, e anel heterocíclico substituído ou não substituído; ρ é selecionado de 0 e S; m representa 0-3; η representa 1-4; q representa 0, 1 ou 2; e Ra é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou não substituído, cicloalquenila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituído ou não substituído, heteroarilalquila substituído ou não substituído, nitro, -OH, ciano, formila, acetila, halogênio, grupos protetores, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -S(O)qRa, S(O)qNRaRa, -NaRa, -ORa e - SRa.

27. Forma amorfa, de acordo com a reivindicacao 26, caracterizada pelo fato de cerca composto ser amorfo.

28. Forma amorfa, de acordo com a reivindicacao 26, caracterizada pelo fato de cerca composto ser amorfo.

29. Forma amorfa, de acordo com a reivindicacao 26, caracterizada pelo fato de cerca composto ser amorfo.

30. Forma amorfa, de acordo com a reivindicacao 26, caracterizada pelo fato de cerca composto ser amorfo.

31. Forma amorfa, de acordo com a reivindicacao 26, caracterizada pelo fato de cerca composto ser amorfo.

32. Forma amorfa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 31, caracterizada pelo fato de compreender oglemilast.

33. Formulação, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 20% ou mais de um composto amorfo de fórmula (I): <formula>formula see original document page 58</formula> onde: R1, R2 e R serem, cada qual, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou não substituído, cicloalquenila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituído ou não substituído, heteroarilalquila substituído ou não substituído, nitro, -0H, ciano, formila, acetila, halogênio, grupos protetores, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - C(O)NRaRa, -S(O)qRa, S(O)qNRaRa, NRRa, -ORa e -SRa, ou dois substituintes R3 na posição orto entre si podem ser unidos para formar um anel cíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 membros que podem opcionalmente incluir até dois heteroátomos, podendo ser iguais ou diferentes, selecionados de O, NRa e S; R4 é -NR5R6; onde R5 e R6 são, cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou não substituído, cicloalquenila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituído ou não substituído, heteroarilalquila substituído ou não substituído, nitro, -0H, ciano, halogênio, -C(O)Ra, C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -S(O)qRa, S(O)qNRaRa, -C (=NRa) Ra, - C(=NRa) NRaRa,-C(=S) NRaRa,-C(=S)Ra,-N=C(RaRa)-, -NRaRa, - ORa, -SRa, e grupos protetores, ou R5 e R6 podem ser unidos para formar um anel cíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 membros, que pode opcionalmente incluir até dois heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de 0, NRa e S; Ar é selecionado do grupo consistindo de arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído e anel heteroarila substituído ou não substituído; X é selecionado do grupo consistindo de 0, S(O)q e NRa; Y é selecionado do grupo consistindo de -C(O)NR7, NR7S(O)q, -S(O)qNR7 e -NR7C(O); cada Z é independentemente C ou N; R7 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, hidroxila, -ORa, arila substituído ou não substituído, e anel heterocíclico substituído ou não substituído; ρ é selecionado de 0 e S; m representa 0-3; η representa 1-4; q representa 0, 1 ou 2; e Ra é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou não substituído, cicloalquenila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituído ou não substituído, heteroarilalquila substituído ou não substituído, nitro, -0H, ciano, formila, acetila, halogênio, grupos protetores, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -S(O)qRa, S(O)qNRaRa, -NaRa, -ORa e - SRa.

34. Formulação, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de cerca de 40% ou mais do composto de fórmula (I) ser amorfo.

35. Formulação, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de cerca de 60% ou mais do composto de fórmula (I) ser amorfo.

36. Formulação, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de cerca de 75% ou mais do composto de fórmula (I) ser amorfo.

37. Formulação, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de cerca de 80% ou mais do composto de fórmula (I) ser amorfo.

38. Formulação, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de cerca de 90% ou mais do composto de fórmula (I) ser amorfo.

39. Formulação, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de compreender oglemilast.

40. Formulação, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato compreender ainda oglemilast sódico.

41. Formulação, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 20% ou mais de oglemilast amorfo, e prover um perfil plasmático in vivo que comprende: (i) um Cmáx médio maior que cerca de 2ng/mL, (ii) um AUCo-O0 médio inferior a cerca de 15.000 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de mais de 0,25h.

42. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de cerca de 40% ou mais do oglemilast ser amorfo.

43. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de cerca de 60% ou mais do oglemilast ser amorfo.

44. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de cerca de 80% ou mais do oglemilast ser amorfo.

45. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de cerca de 90% ou mais do oglemilast ser amorfo.

46. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 0,05 a cerca de 2,5 mg de oglemilast.

47. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 0,1 a cerca de 2,5 mg de oglemilast.

48. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 0,2 a cerca de 1 mg de oglemilast.

49. Formulação, caracterizada pelo fato de compreender -0,8 mg de oglemilast, sendo que cerca de 20% ou mais do oglemilast é amorfo, e prover um perfil plasmático in vivo que compreende: (i) um Cmáx médio maior que cerca de ng/mL, (ii) um AUCo-oo médio maior que cerca de ng h/ml, e (iii) um Tmax médio de cerca de mais de Ih.

50. Formulação, de acordo com a reivindicação 49, caracterizada pelo fato de prover um perfil plasmático in vivo compreendendo um Cmax médio maior que cerca de ng/mL.

51. Formulação, de acordo com a reivindicação 49, caracterizada pelo fato de ter uma taxa de dissolução do ingrediente ativo de cerca de 85% ou mais em cerca de 60 minutos ou menos.

52. Formulação, de acordo com a reivindicação 49, caracterizada pelo fato de ter uma taxa de dissolução do ingrediente ativo de cerca de 80% ou mais em cerca de 60 minutos ou menos.

53. Formulação, caracterizada pelo fato de compreender (i) uma forma solubilizada de oglemilast e (ii) um ou mais excipientes, sendo que o um ou mais excipientes estão presentes numa quantidade suficiente para retardar a formação de oglemilast cristalino.

54. Formulação, de acordo com a reivindicação 53, caracterizada pelo fato de ser apresentada na forma de uma solução ou suspensão.

55. Formulação, de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de o pH da solução ser maior que cerca de 7.

56. Formulação, de acordo com a reivindicação 53, caracterizada pelo fato de um ou mais excipientes serem selecionado de povidona, polietileno glicol, celuloses, amidos, copolimeros de povidona-acetato de vinila, ciclodextrinas, dissacarideos, polissacarideos, e suas combinações.

57. Formulação, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de um ou mais excipientes serem selecionado de povidona, polietileno glicol, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, amido pré-gelatinizado, copolimeros de povidona-acetato de vinila, hidroxipropil beta ciclodextrina, sacarose, trealose, dextrano, e suas combinações.

58. Formulação, de acordo com a reivindicação 57, caracterizada pelo fato de o excipiente ser povidona.

59. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 58, caracterizada pelo fato de ser adaptada para administração oral.

60. Formulação, de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de ser apresentada na forma de pilula, comprimido, cápsula, drágea, pó, cápsula mole de fácil deglutição ("caplet"), trocisco ("troche"), elixir, suspensão oral, solução, suspensão em pó seco, xarope, hóstia, pastilha, filme oral desintegrante, ou comprimido oral desintegrante.

61. Formulação, de acordo com a reivindicação 60, caracterizada pelo fato de ser apresentada na forma de um comprimido, cápsula, solução ou suspensão oral.

62. Método para tratar uma condição inflamatória ou alérgica, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um paciente necessitado uma formulação, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 33 a 58.

63. Método, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de a condição inflamatória ou alérgica ser selecionada de asma, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica, granuloma eosinofilico, nefrite, artrite reumatóide, fibrose cistica, bronquite crônica, esclerose múltipla, doença de Crohn, psoriase, urticária, conjuntivite vernal do adulto, sindrome da angústia respiratória, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa, uveite, conjuntivite alérgica, condições intestinais inflamatórias, colite ulcerativa, eczema, dermatite atópica ou inflamação crônica.

64. Método, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de a condição ser asma.

65. Método, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de a condição inflamatória ou alérgica ser COPD.

66. Método, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de a condição inflamatória ser artrite reumatóide.

67. Formulação, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 20% de oglemilast solubilizado, sendo que provê um perfil plasmático in vivo que compreende: (i) um Cmáx médio maior que cerca de 2ng/mL, (ii) um AUCo-oo médio inferior a cerca de 15.000 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de mais de 0,25h.