CN1086818A

CN1086818A - 不对称取代的黄嘌呤

Info

Publication number: CN1086818A
Application number: CN93109282A
Authority: CN
Inventors: 乌瑞克·库克诺-穆尔; 赫尔曼特·恩森格; 约切姆·米耶雷; 弗朗兹·约瑟夫·库; 埃里奇·莱尔; 恩齐欧·米勒
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1992-08-10
Filing date: 1993-08-10
Publication date: 1994-05-18
Anticipated expiration: 2013-08-10
Also published as: NZ254804A; WO1994003456A1; PL307397A1; RU95109100A; KR950702988A; FI950542A0; PL176389B1; BG99489A; TW252044B; HU9302302D0; SK18595A3; FI950542A; IL106624A0; MX9304819A; RU2138500C1; CZ34895A3; EP0654033A1; IL106624A; AU4707193A; US5719279A

Abstract

本发明涉及新的黄嘌呤衍生物，其制备方法以及其在药物组合物中和作为中间化合物的用途。

Description

本发明涉及新的黄嘌呤衍生物，其制备方法和它们作为药物组合物以及作为中间体的应用。

新化合物的通式如下：

其中R₁不能同时与R₂一样，它们的定义如下：

R₁是氢、C₁-C₆烷基，优选的是甲基、乙基、正丁基或烯丙基，最优选的是正丙基、C₃-C₆-链烷基，C₃-C₆链炔基;

R₂是氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈链炔基，这些基团可被-CN、-CH₂NR₆R₇、OH（也可能多次取代）、-OR₈，-NR₆R₇，-NHCOR₈，-NHCONR₆R₇，卤素，-OCOR₈，

-OCH₂COOH，-OCH₂COOR₈，-SO₂R₅，-S-R₅，-NHCONH苯基，-OCH₂-CONR₆R₇，-OCH₂CH₂OH，-SO₂-CH₂-CH₂-O-COR₈，

-OCH₂-CH₂-NR₆R₇，-SO₂-CH₂-CH₂-OH，-CONHSO₂R₈，

-CH₂CONHSO₂R₈，-OCH₂CH₂OR₈，-COOH，-COOR₈，

-CONR₆R₇，-CHO，-SR₈，-SOR₈，-SO₂R₈，

-SO₃H，-SO₂NR₆R₇，-OCH₂-CH₂OCOR₈，

-CH＝NOH，-CH＝NOR₈，-COR₉，-CH（OH）R₉，

-CH（OR₈）₂，-CH＝CH-R₁₀，OCONR₆R₇，

取代，或被1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷（它们可以任意地被单取代或多取代，最好是被甲基单取代）取代。

R₂是指苯基-C₁-C₆-亚烷基、优选地为苯基-C₁-C₄-亚烷基、苯基-C₂-C₆-亚烯基或苯基-C₂-C₆-亚炔基，其中苯环可任意取代的、或直接取代或通过C_1-4-亚烷基取代，取代基可以是一个或多个，优选的为一个，取代基为以下基团：

-C₁-C₃-烷基，-CN，-CH₂NR₆R₇，-NO₂，

-OH，-OR₈，-CH₂-NH-SO₂-R₈，-NHCOR₈，

-NHCONR₆R₇，卤素，-OCOR₈，-OCH₂COOH，

-OCH₂COOR₈，-CH₂OCOR₈，-SO₂R₈，

-OCH₂-CONR₆R₇，-OCH₂CH₂OH，

-OCH₂-CH₂-NR₆R₇，-CONHSO₂R₈，

-OCH₂CH₂OR₈，-COOH，-COOR₈，-CF₃，

环丙基，-CONR₆R₇，-CH₂OH，

-CH₂OR₈，-CHO，-SR₈，-SOR₈，-SO₂R₈，

-SO₃H，-SO₂NR₆R₇，-OCH₂-CH₂OCOR₈，

-CH＝NOH，-CH＝NOR₈，-COR₉，-CH（OH）R₉，

-CH（OR₈）₂，-NHCOOR₈，-CH₂CONHSO₂R₈，

-CH＝CH-R₁₀，-OCONR₆R₇，

-CH₂-O-CONR₆R₇，

-CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇，

或者，可被1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷（它们可以任意地被单取代或多取代，最好是被甲基单取代）取代;

R₂是指C₃-C₇-环烷基-C₁-C₆-亚烷基-，C₃-C₇-环烷基-C₂-C₆-亚烯基、C₃-C₇-环烷基-C₂-C₆-亚炔基-，其中环烷基可直接或通过C_1-4-亚烷基而任意取代，取代基为：

-CN，-CH₂NR₆R₇，＝O，-OH，-OR₈，-NR₆R₇，

-NHCOR₈，-NHCONR₆R₇，卤素，-OCOR₈，

-OCH₂COOH，-OCH₂COOR₈，-CH₂OCOR₈，

-SO₂R₅，-OCH₂-CONR₆R₇，

-OCH₂CH₂OH，-OCH₂-CH₂-NR₆R₇，

-OCH₂CH₂OR₈，-COOH，-COOR₈，

-CONR₆R₇，-CH₂OH，-CH₂OR₈，-CHO，

-SR₈，-SOR₈，-SO₂R₈，-SO₃H，

-SO₂NR₆R₇，-OCH₂-CH₂OCOR₈，-CH＝NOH，

-CH＝NOR₈，-COR₉，-CH（OH）R₉，

-CONHSO₂R₈，-CH（OR₈）₂，-NHCOOR₈，

-CH＝CH-R₁₀，-OCONR₆R₇，-CH₂-O-CONR₆R₇，

-CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇，

或者可被1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷（可以任意地单取代或多取代，最好是被甲基单取代）取代;

R₂是指以下通式的基团：A-C₁-C₆-亚烷基-、A-CONH-C₁-C₆-亚烷基、A-CONH-C₂-C₆-亚烯基、A-CONH-C₂-C₆-亚炔基、A-NH-CO-C₁-C₆-亚烷基、A-NH-CO-C₂-C₆-亚烯基、A-NH-CO-C₂-C₆-亚炔基、A-C₂-C₆-亚烯基-或A-C₂-C₆-亚炔基，其中A是C-连结的或N-连结的5-或6-员杂环，它含有氮、氧或硫的杂原子并可以任意地单取代或多取代，优选的是单取代，取代基有：C₁-C₄-烷基，卤素，-OR₈，-CN，

-NO₂，-NH₂，-CH₂NR₆R₇，-OH，＝O，缩酮，-COOH，-SO₃H，

-COOR₈，-CONR₆R₇，-COR₉，-SO₂-R₈，-CONR₆R₇或

R₃是指C₃-C₇环烷基，优选的是环戊基，它可任意地由＝O、-OH、-OR₈、OCOR₈取代，或

R₃是指苯基，它可任意地被-OH、卤素、-OR₈、C₁-C₄-烷基（优选的为-CH₃）、-NH₂、-COOH、-SO₃H、-COOR₈、-OCH₂COOR₈、-CH或-OCH₂CONR₆R₇取代，或

R₃是指降冰片烷基、降冰片烯基、C₃-C₆二环烷基甲基（优选的是二环丙基甲基）、金刚烷基或降金刚烷基基团;

R₃是指-CH＝CH-苯基，其中苯环可被甲氧基、羟基或卤素单取代或多取代;

R₃是指[3.3.0]-双环辛基，优选的是[3.3.0]-双环辛-2-基;

R₃是指C-连结的哌啶或呋喃;

R₄是指氢、甲基或苄基（其中苄基可以被1-3甲氧基团）：

CH₃-O-CH₂-

CH₃-S-CH₂-，

新戊酰基氧甲基或-CH₂-CH＝CH₂;

R₅是指C₁-C₄烷基，它可任意地被OH、OCOR₈、NH₂、NR₆R₇或NHCOR₈取代，R₅优选地为-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂OCOR₈、-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂CH₂OCOR₈;

R₆是指氢、任意取代的C₃-C₆-环烷基团、至多10个碳原子的支链或无支链烷基、烯基或炔基，最好是C_1-4-烷基、它可以被羟基、苯基、取代的苯基、氨基、取代的氨基、C₁-C₈（优选的为C₁-C₄）烷氧基任意地取代，或者它是指-（CH₂）m-NHCOOR₈，其中m＝1，2，3，或4;

R₇是指氢、任意取代的C_3-6-环烷基，至多10个碳原子的支链或无支链烷基、烯基或炔基（最好为1-4个碳原子），它们可以被羟基、苯基、取代的苯基、氨基、取代的氨基、C₁-C₈（优选的为C₁-C₄）的烷氧基任意地取代，或者它是指-（CH₂）_m-NHCOOR₆，其中m＝1，2，3或4;最好R₇为氢，或

R₆和R₇一起与氮原子形成一饱和或未饱和5或6员环，它可以含有杂原子氮、氧或硫，而杂环可以被支链或无支链的C_1-4烷基，最好是甲基取代，或者可以带有以下基团之一：

-（CH₂）n-NH₂、＝O、缩酮、最好是-O-CH₂CH₂-O-、

-（CH₂）n-NH-C₁-C₄-烷基、-（CH₂）n-N（C₁-C₆烷基）₂、

-（CH₂）n-NHCOOR₆、（n＝2，3，4）、卤素、-OR₈、-CN、-NO₂、-NH₂、-CH₂NR₆R₇、-OH、-COOH、-SO₃H、-COOR₈、-CONR₆R₇、-SO₂-R₈，

R₈是指氢、C₁-C₄-烷基、C₂-C₄-烯基、C₂-C₄-炔基、苄基或苯基，该苄基或苯基可以被OCH₃任意地单取代或多取代;

R₉是指C₁-C₄-烷基、C₂-C₄-烯基、C₂-C₄-炔基、任意取代的苯基、任意取代的苄基、C₃-C₆-环烷基;

R₁₀是指-COOR₈、-CH₂OR₈、-CONR₆R₇、氢、C₁-C₃-烷基、任意取代的苯基、-CH₂NR₆R₇;

R₁₁是指氢、苯基、取代的苯基、-CH₃;

该化合物的外消旋物，对映体、非对映体及其混合物，以及其药物上的可用盐。

优选作为药物组合物的化合物是通式1的化合物，其中R₁不是氢而R₄是氢，由于当R₁＝氢的通式1化合物具有低的A1-受体-亲合性;但是这些化合物作为中间体特别重要。

通式1的优选化合物或其外消旋物、对映体、非对映体及其混合物，以及其药物上的可用盐，是那些，其中：

R₁为甲基、乙基、正丁基、烯丙基而优选的为正丙基;

R₂是指C₂-烷基或无支链C₃-烷基基团，它可以被下列基团

-CN、-CH₂NR₆R₇、-OH、-OR₈、-NR₆R₇、-NHCOR₈、

-NHCONR₆H、卤素、-OCOR₈、-OCH₂COOH、-OCH₂COOR₈、

-SR₅、-SO₂R₅、-OCH₂-CONR₆R₇、-OCH₂CH₂OH、

-OCH₂CH₂NR₆R₇、-CONHSO₂R₈、-CH₂CONHSO₂R₈、

-OCH₂CH₂OR₈、-COOH、-COOR₈、-CONR₆R₇、-CHO、

-SR₈、-SO₂R₈、-SO₃H、-SO₂NR₆R₇、-OCH₂-CH₂OCOR₈、

＝NOH、＝NOR₈、-COR₉、-CH（OH）R₉、-CH＝CH-R₁₀、

-OCONR₆H、

取代，或被可任意单或多取代（最好是被甲基单取代）的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷取代;

R₂是指苄基或苯乙基或苯丙基基团，它们可以被以下之一的基团取代：

-C₁-C₃-烷基，-CN，-CH₂NR₆R₇，

-NO₂，-OH，-OR₈，-NHCOR₈，

-NHCONR₆R₇，卤素，-OCOR₈，-OCH₂COOH，

-OCH₂COOR₈，-CH₂OCOR₈，-SO₂R₅，

-OCH₂-CONR₆R₇，-OCH₂CH₂OH，

-CH₂CONHSO₂R₈，-OCH₂-CH₂-NR₆R₇，

-CONHSO₂R₈，-OCH₂CH₂OR₈，-COOH，

-COOR₈，-CF₃，

环丙基，-CONR₆R₇，-CH₂OH，

-CH₂OR₈，-CHO，-SR₈，-SOR₈，-SO₂R₈，

-SO₃H，-SO₂NR₆R₇，-OCH₂-CH₂OCOR₈，

-CH＝NOH，CH＝NOR₈，-COR₉，-CH（OH）R₉，

-CH（OR₈）₂，-NHCOOR₈，

-CH＝CH-R₁₀，-OCONR₆R₇，

-CH₂-O-CONR₆R₇，

-CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇，

或被可任意被单一或多取代（最好是被甲基单取代）的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷取代。如果R₂是OR₈尤其是OCH₃时，则苯基可以被三取代，R₂是指C₃-、C₄-、C₅-或C₆环烷基-C₂-C₃-链烯基基团，其中环烷基可任意地被以下基团单取代：

-CN，-CH₂NR₆R₇，＝O，-OH，-OR₈，

-NR₆R₇，-NHCOR₈，-NHCONR₆R₇，卤素，

-OCOR₈，-OCH₂COOH，-OCH₂COOR₈，

-CH₂OCOR₈，-SO₂R₅，-OCH₂-CONR₆R₇，

-OCH₂CH₂OH，-OCH₂-CH₂-NR₆R₇，

-OCH₂CH₂OR₈，-COOH，-COOR₈，

-CONR₆R₇，-CH₂OH，-CH₂OR₈，-CHO，

-SR₈，-SOR₈，-SO₂R₈，-SO₃H，

-SO₂NR₆R₇，-OCH₂-CH₂OCOR₈，-CH＝NOH，

-CH＝NOR₈，-COR₉，-CH（OH）R₉，

-CH（OR₈）₂，-NHCOOR₈，-CONHSO₂R₈

-CH＝CH-R₁₀，-OCONR₆R₇，

-CH₂-O-CONR₆R₇，

-CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇，

或被可任意被单一或多取代（最好是被甲基单取代）的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷取代;

R₂是指以下通式的基团：

A-CH₂-、A-CH₂-CH₂-、A-CH₂-CH₂-CH₂-、

A-CO-NHCH₂、A-CO-NH-CH₃-CH₂-或A-CO-NH-CH₂CH₂CH₂-，

其中A是C-或N-连接的5-或6员杂环，它含有氮、氧或硫杂原子，而且可任意地被C_1-4-烷基、＝O、OH、COR₉、SO₂-R₈、NH₂、COOR₈、CONR₆R₇或OR₈任意地单取代或多取代;

而R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁都如上所定义的，

特别优选的R₃基团是环戊烷基，该环戊烷基基团可以被＝O取代或被OH、-OR₈（特别是-OCH₃）或-OCOR₈（特别是OCOCH₃）单取代或多取代，在R₁＝正丙基，R₄＝氢时的通式Ⅰa中，则这些基团是通式Ⅰa中特别优选的，

其中R₂如上面所定义的。

通式Ⅰ或Ⅰa的化合物，其中R₂＝无支链C_2-5-烷基基团是其中优选的，该基团可以被-CN、-OH、SO₂-R₅、-O-C₁-C₄-烷基、-COOH、-COOR₈（特别是COOCH₃或-COOC₂H₅）、-OCOCH₃、-OCOC₂H₅、-CONR₆R₇、＝NOH、-NR₆R₇或C-连结的5-或6-员含氮的杂环基。

通式Ⅰ和Ⅰa，其外消旋物、对映体、非对映体及其混合物，以及其药物上无害的盐中，特别优选的R₂是：

-CH₂CH₂CH₂CN

-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CN

-CH₂CH₂OCH₃

-CH₂CH₂CH₂OCH₃

-CH₂CH₂OH

-CH₂CH₂CH₂OH

-CH₂CH₂OCOCH₃

-CH₂CH₂CH₂OCOCH₃

-CH₂CH₂COOH

-CH₂CH₂COOCH₃

-CH₂CH₂CONH₂

-CH₂CH₂CONHCH₃

-CH₂CH₂NHCOCH₃

-CH₂CH（OH）CH₂OH

-CH₂CH₂CH（OH）CH₃

-CH₂CH₂COCH₃

-CH₂CH＝NOH

-CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂

;

通式Ⅰ或Ⅰa的化合物中特别易溶于水的是那些化合物，其中R₂是指：

-CH₂-CH₂COOH，-CH₂CH₂OH，-CH₂-CH₂-CH₂-OH，

CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OH，CH₂CH（OH）CH₂OH，-CH₂-CH₂-CHOH-CH₃

or

其中R₂具有以下基团的通式Ⅰa的化合物，虽然较难溶于水，由于其药物上的性质也是优选的：

以下基团特别优选：

通式Ⅰa中也优选的化合物为：

其中R₃是指下面基团的一个基：

环戊基是优选的，而

R₂是指CH₂CH₂OH，

CH₂CH₂OCOCH₃，

（CH₂）₃OCOCH₃，

（CH₂）₃OCH₃，

CH₂CH₂COCH₃，

CH₂CH₂CH（OH）CH₃，

CH₂CH₂COOCH₃，

CH₂CH₂CONH₂，

（CH₂）₃CONH₂，

CH₂CH＝NOH，

（CH₂）₃CN，

CH₂CH₂SCH₂CH₃，

CH₂CH₂SCH₂CH₂OH，

CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OH，

CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OCOCH₃，

R₂是指A-（CH₂）₂-或A-（CH₂）₃-

其中A是含有氮、氧或硫的C-连接的或N-连接的5员或6员杂环，特别是吡啶、吗啉、硫代吗啉、哌啶、四唑。

以下的R₂基团特别优选：

CH₂CH₂SCH₂CH₂OH，

CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OH，

CH₂CH₂OH，

CH₂CH₂CH₂OCH₃，

CH₂CH₂CH₂CONH₂，

CH₂CH＝NOH，

下列黄嘌呤衍生物特别重要：

1-丙基-3-（2-（吡啶-4-基）乙基）-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮

1-丙基-3-（2-（2-羟乙基）-硫代乙基）-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮

1-丙基-3-（2-（2-羟乙基）-磺酰乙基）-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮

1-丙基-3-（2-羟乙基）-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮

1-丙基-3-（3-甲氧基丙基）-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮

1-丙基-3-（3-吗啉-1-基-丙基）-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮

1-丙基-3-（3-四唑-5-基-丙基）-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮

1-丙基-3-（3-（氨基羰基）丙基）-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮

1-丙基-3-（羟基亚氨基乙基）-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮

1-丙基-3-（3-吡啶-3-基-丙基）-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮

术语“烷基”（甚至当它们是其它基团的组分时）是指支链或无支链的C_1-10、优选的为C_1-4烷基，如：甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基和辛基。

术语“链烯基”是指至少有一个双键的支链或无支链的C_2-10，优选的为C_2-3链烯基，如包括至少有一个双键的上述烷基，例如乙烯基（不形成不稳定的烯胺或烯醇醚）、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。

炔基实例是具有至少一个三键的C_2-10炔基基团，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。

术语“C_3-6环烷基是指，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它也可以被支链或无支链的C_1-4-烷基、羟基和/或卤素所取代，或者它可以如上面所定义的进行取代。术语卤素是指氟、氯、溴或碘。

通式NR₆R₇的环状基团的实例包括：吡咯、吡咯啉、吡咯烷、2-甲基吡咯烷、3-甲基吡咯烷、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-（正丙基）-哌嗪、N-苄基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷-上述杂环可被C_1-4烷基（最好是甲基）取代，或带有以下一个基团：

-（CH₂）n-NH₂、缩酮、

-（CH₂）n-NH-C₁-C₄-烷基、

-（CH₂）n-N（C₁-C₈-烷基）₂、＝O、

-（CH₂）n-NHCOOR₈、（n＝2，3，4）、卤素、

-OR₈、-CN、-NO₂、-NH₂、-CH₂NR₆R₇、

-OH、-COOH、-SO₃H、-COOR₈、-CONR₆R₇、

-SO₂-R₈。

可以含有氮、氧或硫作为杂原子的C-连接的5或6员杂环的实例包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、2-羟甲基呋喃、四氢呋喃酮、γ-丁内酯、α-吡喃、γ-吡喃、四氢吡喃、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、吡唑烷，而杂环可以如定义中所规定的进行取代。

“＝O”是指通过双键连接的氧原子。

具有高的腺苷-A₁-亲和力的黄嘌呤衍生物可促进脑中的神经传递并可认作如功能性拟胆碱药。

这类物质可在对症处理中枢神经系统（CNS）的变性疾病，如老年疾呆和早老性疾呆中非常有用。

高的受体亲和力使其可以用低剂量处置病，因而实际上不会有副作用，它不可能来自腺苷受体的阻断。除了它们可用作老年精神药物和镇吐的药（nootropics）以外，所述的腺苷拮抗物可用于治疗心脏和循环疾病和用于治疗呼吸疾病，特别是支气管哮喘。此外，通式Ⅰ的黄嘌呤具有利尿性质，因而有利于治疗肾疾病，又由于其利尿特性，还可治疗高血压。

其它可能的适应征是变性疾病，例如，器质性脑综合症，帕金森神经机能障碍症、抑郁症、外伤CNS-损害、中风后的神经缺损、呼吸抑制（中毒，手术后）、新生期的脑外伤、中枢损害以及机能亢进。当R₃具有一个任意取代的苯乙烯基，则通式1的化合物建议用于治疗帕金森神经机能障碍症。

胰囊性纤维变性-也称为胰纤维性囊肿病-是一种因在某染色体上的遗传缺陷而引起的遗传性疾病。仅仅是具有此特征的纯合携带者死于该疾病。该遗传缺陷导致外分泌腺的机能障碍。由于在支气管中粘液腺分泌的增加和粘度加大，可以在呼吸道引起严重的并发症。初步研究表明，A₁-拮抗物增加例如在CF PAC细胞中的氯离子流出。这些细胞是由患胰囊性纤维变化（CF）的病人中分离出来的胰腺腺癌细胞系中得来的。活性被诸如2-氯代腺苷的激动剂成功地阻断。有意义的是，仅仅在来自患有疾病的或具有相应遗传缺陷的患者的那些细胞中观察到流出液的增加。

由这些发现开始，可以期望，在患有胰囊性纤维变性的病人中，本发明的化合物可以调节细胞的己扰乱的电解质运行并可减缓病症。

腺苷拮抗物可用于治疗肺病，特别是哮喘，过敏性肺病和慢性的阻塞性肺病。期望本发明化合物由于其高效能也适用于通过吸入法而治疗肺病。

受体的结合值可按Ensinger等人在“Cloning and functional characterisation of human A₁adenosine receptor-Biochemical and Biophysical Communications，Vol 187，No 2，919-926，1992”中所述的类似方法测定。

通过腺苷拮抗物而得到的在鼠中抑制运动活性的作用：腺苷拮抗作用：

在鼠中，皮下给药腺苷-激动剂可以在约药后的这小时内引起运动活性的抑制。试验是要测定测试物质如何影响这种运动减弱。

对这试验的测量涉及在能动室中光束被打断的次数。数据是由计算机在服用该物质后立即记录。仅仅测定了给药后的第一小时，因为腺苷激动剂的活性是在这期间产生的。

除了给予了腺苷激动剂和测试物质的老鼠以外，一组给予了空白对照剂（纤基乙酸钠和NaCl溶液）、一组给予了腺苷激动剂和纤基乙酸钠而还有一组给予了最大剂量的测试物质和NaCl溶液。对全部处理组的各单个动物在同一期间在隔离的测量室中进行测试。

表Ⅰa

按表1的实施例序号 Ki[nMol/l] Locom.

A₁(mg/kg)

01 7.5 3.0

04 8.0 0.6

05 46.7 0.6

06 66.8 0.6

07 2.7

08 3.5 10.0

10 3.1 10.0

11 4.0 0.6

14 36.4 2.5

15 6.4 0.6

17 3.8 0.6

19 11.5 0.6

24 1.7

28 29.3

31 9.1 10.0

47 2.1 2.5

52 5.0 0.6

59 2.0 0.6

60 3.8 0.6

68 32.6 2.5

70 6.2 0.6

本发明化合物可根据，例如，在合成方法Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中所说明的与已知方法相类似的方法进行制备。本领域的技术人员对黄嘌呤的合成是十分精通的，但下面的实验部分对某些重要的关键化合物再一次作了详细的说明。

合成方法Ⅰ

在方法Ⅰ中所说明的合成的一个特性是R₂′在二氨基尿嘧啶阶段（Ⅲ）中引入。R₂′是一官能团，它选自R₂定义的基团，其条件是R₂′必须不干扰黄嘌呤的合成，但能够在保护基R₄（最好是苄基）的解离前或解离后转化成通式Ⅰ所要求的R₂（式Ⅷ）。优选的R₂′定义是，例如，甲氧苄基。通过氨酰化作用和随后进行的环化插入R₃而形成黄嘌呤。为了有准备地能在1-位置上进行烷基化，需要保护7-位置，如使用一苄基保护。烷基化是通过与R₄-Z反应而进行的，其中R₄＝苄基或甲基，而Z是一个易于解离的基团，如卤素、甲磺酰基或甲苯磺酰基。如果R₄在最后的通式Ⅰ化合物中是一个甲基则黄嘌呤V在这阶段已被不可逆的甲基化了。

然后R₁通过N-烷基化而引入被保护的黄嘌呤Ⅵ。通过在7-位置上解离保护基可实施将R₄转化成氢。如果R₂′还没有呈现最终化合物Ⅰ的R₂定义，则现在可以将R₂′转化为R₂（式Ⅶa），而且如果还没有发生则保护基裂解。其实施例描述于12和14-23节中的一般操作程序中。通式Ⅱ和Ⅲ化合物是重要的中间体并要求保护。惊人地发现，在通式Ⅸ的黄嘌呤的3-位置上的对-甲氧基苄基或二-或三甲氧基苄基可被选择性地裂解，以在7-位置上得到苄基保护基。这开辟了一个制取通式Ⅰ黄嘌呤衍生物的新方法。通过使用R₂′-X（X＝卤素、OH、甲磺酰基或甲苯磺酰基）将通式Ⅹ的黄嘌呤烷基化，解离苄基保护基并任选地将R₂′转化为R₂，通式Ⅰ化合物可简单地制取。

本发明也涉及一种简单而通常可行的制备方法，用于合成在1-和3-位置上取代的黄嘌呤衍生物，其中R₁和R₂可以是任何所要求的基团，假如它们能通过一种亲电子反应而引入。

通式Ⅹ的化合物（R₄-苄基）可通过酸水解而易于制取（例如用通式Ⅸ，其中R₄＝苄基而R₂＝对-甲氧基苄基）。

合成方法Ⅲ

以下是用以制备本发明化合物的一般操作程序。

1、单取代的脲

将0.69mol胺溶于18.3ml（0.34mol）浓硫酸和1000ml蒸馏水所组成的溶液中。混合物加热到85℃，加入55.8g（0.69mol）KOCN，将所得混合物在该温度下搅拌直至反应完全（30-90分钟）。反应混合物用乙醇稀释，冷却至室温并过滤。滤液蒸发掉而固体残留物在干燥柜内干燥。

此外，以下单取代的脲也是按这方式制备的：

a）对-甲氧基苄基脲，85.5%理论值，m.p.＝156-158℃

b）2-（对-甲氧基苯基）-乙基脲，91.4%理论值，m.p.＝127℃

c）3-（对-甲氧基苯基）-丙基脲，91.8%理论值，m.p.＝170-173℃

d）2-甲氧基乙基脲，97.3%理论值，m.p.＝72℃

e）3-甲氧基丙基脲，92.2%理论值，m.p.＝79-81℃

f）2-（对-氯代苯基）-乙基脲，73.2%理论值，m.p.＝150-151℃

g）2-（对-溴代苯基）-乙基脲，92.3%理论值，m.p.＝183-184℃

h）3-（对-氯代苯基）-丙基脲，82.4%理论值，m.p.＝146-150℃

2、取代的氰乙酰基脲

将220ml乙酰酐与57.6g（0.68mol）氰乙酸和0.62Mol单取代的脲（参阅1）相混合。混合物加热到75-80℃并在该温度下搅拌至反应完成（30-90分钟）。然后冷却，用乙醚稀释并抽滤，晶体产品用乙醚洗涤。此外，以下氰乙酰基脲也是按这方式制备的：

a）N-（对甲氧苄基）-N′-氰乙酰基脲，81.3%理论值，m.p.＝185℃

b）N-（2-（对甲氧苄基）-乙基）-N′-氰乙酰基脲，69%理论值，m.p.＝142-151℃

c）N-（3-（对甲氧苄基）-丙基）-N′-氰乙酰基脲，83.7%理论值，m.p.＝162-164℃

d）N-2-甲氧乙基-N′-氰乙酰基脲，78.9%理论值，m.p.＝129-132℃

e）N-3-甲氧丙基-N′-氰乙酰基脲，74.4%理论值，m.p.＝138-140℃

f）N-（2-（对-氯苯基）-乙基）-N′-氰乙酰基脲，59.5%理论值，m.p.＝192-193℃

g）N-（2-（对-溴苯基）-乙基）-N′-氰乙酰基脲，80.2%理论值，m.p.＝192-193℃

3、1-取代的6-氨基尿嘧啶：

将0.5mol取代的氰乙酰基脲[参阅2]放在1250ml无水乙醇中并加热到50-80℃。滴加3.8g（0.17mol）钠在190ml无水乙醇的溶液，并将所得悬浮液在回流温度下搅拌30分钟。混合物用蒸馏水稀释，冷却，任选地用HCl中和并抽滤晶状产品。

此外，以下的1-取代的6-氨基尿嘧啶也是用这方法制备的：

a）6-氨基-1-（对-甲氧苄基）-尿嘧啶，63.3%理论值，m.p.＝276-278℃

b）6-氨基-1-（2-（对-甲氧苯基）-乙基）-尿嘧啶，69%理论值，m.p.＝233-236℃

c）6-氨基-1-（3-（对-甲氧苯基）-丙基）-尿嘧啶，69.3%理论值

d）6-氨基-1-（2-甲氧乙基）-尿嘧啶，41.6%理论值，m.p.＝229-230℃

e）6-氨基-1-（3-甲氧丙基）-尿嘧啶，68.1%理论值，m.p.＝208-210℃

f）6-氨基-1-（2-（对-氯苯基）-乙基）-尿嘧啶，78.1%理论值，m.p.＝282-283℃

g）6-氨基-1-（2-（对-溴苯基）-乙基）-尿嘧啶，56.1%理论值，m.p.＝291-292℃

4、1-取代的6-氨基-5-亚硝基尿嘧啶

将0.005mol1-取代的6-氨基尿嘧啶（参阅3）悬浮在12.5ml蒸馏水中;在起始化合物特别难以溶解的情况下则也可加入乙醇。混合物加热到80℃并与0.36g（5.3mmol）亚硝酸钠在3ml的蒸馏水的溶液合并。加入0.7ml冰醋酸并在80℃搅拌混合物直至反应结束。冷却反应混合物，抽滤红紫色残留物并用蒸馏水洗涤。

此外，以下的1-取代的6-氨基-5-亚硝基尿嘧啶也是用本方法制备的：

a）6-氨基-5-亚硝基-1-（对-甲氧苄基）-尿嘧啶，90.6%理论值，m.p.＝233℃

b）6-氨基-5-亚硝基-1-（2-（对-甲氧苯基）-乙基）-尿嘧啶，75.8%理论值，m.p.＝227℃

c）6-氨基-5-亚硝基-1-（3-（对-甲氧苯基）-丙基）-尿嘧啶，49.1%理论值

d）6-氨基-5-亚硝基-1-（2-甲氧乙基）-尿嘧啶，80%理论值，m.p.＝222℃

e）6-氨基-5-亚硝基-1-（3-甲氧丙基）-尿嘧啶，58.5%理论值，m.p.＝227-228℃

f）6-氨基-5-亚硝基-1-（2-（对-氯苯基）-乙基）-尿嘧啶，88.5%理论值，m.p.＝235-236℃

g）6-氨基-5-亚硝基-1-（2-（对-溴苯基）-乙基）-尿嘧啶，76.6%理论值，m.p.＝248℃

5、1-取代的5，6-二氨基尿嘧啶

将4.5mmol1-取代的6-氨基-5-亚硝基尿嘧啶[见4]溶于50ml浓氨水中;对特别难以溶解的起始化合物加入乙醇。在30℃下滴加2.35g（13.5mmol）连二亚硫酸钠在24ml蒸馏水中的溶液。在室温搅拌混合物至反应结束，然后抽滤晶状产品并用蒸馏水洗涤。

此外，以下的1-取代的5，6-二氨基尿嘧啶也是用本方法制备的：

a）5，6-二氨基-1-（对-甲氧基苄基）-尿嘧啶，93.2%理论值，m.p.＝252℃

b）5，6-二氨基-1-（2-（对-甲氧苯基）-乙基）-尿嘧啶，88.5%理论值，m.p.＝249-250℃

c）5，6-二氨基-1-（3-（对-甲氧苯基）-丙基）-尿嘧啶，80.5%理论值，m.p.＝252-253℃

d）5，6-二氨基-1-（2-甲氧乙基）-尿嘧啶，84.4%理论值，m.p.＝246℃

e）5，6-二氨基-1-（3-甲氧丙基）-尿嘧啶，58.5%理论值，m.p.＝248℃（分解）

f）1-（2-（对-氯苯基）-乙基）-5，6-二氨基尿嘧啶，66.3%理论值，m.p.＝279-280℃

g）1-（2-（对-溴苯基）-乙基）-5，6-二氨基尿嘧啶，79.7%理论值，m.p.＝273℃（分解）

6、1-取代的6-氨基-5-酰氨基尿嘧啶和1-取代的5-氨基-6-酰氨基尿嘧啶

对下列反应，酰化的位置（5-或6-位置）是不重要的而且没有测定过。为了简单起见，下文给出在5-位置中的酰化的产物名称。

将0.46ml 1-取代的5，6-二氨基尿嘧啶[参见5]与78.2g（0.64mol）4-二甲基氨基吡啶（DMAP）一起悬浮在2400ml无水二甲基甲酰胺（DMF）中的溶液，当用冰冷却时，搅拌混合物直到反应结束，然后使之升到室温。将反应混合物蒸发至干，用蒸馏水研制残留物。抽滤晶状产品并用蒸馏水和二乙醚洗涤。

此外，以下标题化合物也是用本方法制备的：

a）6-氨基-5-环戊基羰氨基-1-（对-甲氧苄基）-尿嘧啶，88.3%理论值，m.p.＝261-262℃

b）6-氨基-5-环戊基羰氨基-1-（2-（对-甲氧苯基）-乙基）-尿嘧啶，80.6%理论值，m.p.＝217-222℃

c）6-氨基-5-环戊基羰氨基-1-（3-（对-甲氧苯基）-丙基）-尿嘧啶，84.8%理论值，m.p.＝126-128℃

d）6-氨基-5-环戊基羰氨基-1-（2-甲氧乙基）-尿嘧啶，84.4%理论值，m.p.＝209-213℃

e）6-氨基-5-环戊基羰氨基-1-（3-甲氧丙基）-尿嘧啶，84%理论值，

f）6-氨基-5-环戊基羰氨基-1-（2-（对-氯苯基）-乙基）-尿嘧啶，66.3%理论值，m.p.＝258-259℃

g）6-氨基-5-环戊基羰氨基-1-（2-（对-溴苯基）-乙基）-尿嘧啶，68.5%理论值，m.p.＝245-246℃

7、在3-和8-位置的黄嘌呤

将0.01mol 1-取代的6-氨基-5-酰氨基尿嘧啶（或1-取代的5-氨基-6-酰氨基尿嘧啶）[见6]悬浮在10ml四氢呋喃中并与2.38g（0.056mol）氢氧化锂-水合物在70ml蒸馏水中的溶液合并。在70-80℃下搅拌反应混合物直到反应结束，然后用HCl酸化并使之冷却。抽滤晶状产品并用蒸馏水洗涤。如有需要，可以由乙醇重结晶以纯化。

此外，也使用本方法制备下列在3-和8-位置取代的黄嘌呤：

a）8-环戊基-3-（对-甲氧苄基）-黄嘌呤，77.8%理论值，m.p.＝311℃

b）8-环戊基-3-（2-（对-甲氧苯基）-乙基）-黄嘌呤，42.3%理论值，m.p.＝256-258℃

c）8-环戊基-3-（3-（对-甲氧苯基）-丙基）-黄嘌呤，90.5%理论值，m.p.＝292-293℃

d）8-环戊基-3-（2-甲氧乙基）-黄嘌呤，68.3%理论值，m.p.＝293-294℃

e）8-环戊基-3-（3-甲氧丙基）-黄嘌呤，90.9%理论值，m.p.＝240-247℃

f）8-环戊基-3-（2-（对-氯苯基）-乙基）-黄嘌呤，81.3%理论值，m.p.＝298-299℃

g）8-环戊基-3-（2-（对-溴苯基）-乙基）-黄嘌呤，60.1%理论值，m.p.＝306-307℃

8、在3-和8-位置取代的7-苄基黄嘌呤

将0.02mol在3-和8-位置取代的黄嘌呤[见7]和3.0g（0.022mol）碳酸钾悬浮在140ml无水DMF中。在室温搅拌混合物1小时，然后滴加2.62ml（0.022mol）苄基溴。在室温继续搅拌混合物。如果在起始化合物全部反应以前反应停止，则可以加入最多达35mol碳酸钾和苄基溴。反应结束后蒸发混合物至干，残留物置于二氯甲烷并用水萃取。有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。残留物通过结晶法或色谱法纯化。

此外，也使用本方法制备下面在3-和8-位置取代的7-苄基黄嘌呤：

a）7-苄基-8-环戊基-3-（对-甲氧苄基）-黄嘌呤，66.2%理论值，m.p.＝165℃

b）7-苄基-8-环戊基-3-（2-（对-甲氧苯基）-乙基）-黄嘌呤，77%理论值，m.p.＝152℃

c）7-苄基-8-环戊基-3-（3-（对-甲氧苯基）-丙基）-黄嘌呤，64%理论值，m.p.＝146-148℃

d）7-苄基-8-环戊基-3-（2-甲氧乙基）-黄嘌呤，69.1%理论值，m.p.＝140℃

e）7-苄基-8-环戊基-3-（3-甲氧丙基）-黄嘌呤，77.7%理论值，m.p.＝130-132℃

f）7-苄基-8-环戊基-3-（2-（对-氯苯基）-乙基）-黄嘌呤，39.8%理论值，m.p.＝179-180℃

9、在1-，3-和8-位置取代的7-苄基黄嘌呤

将6.5mmol在3-和8-位置取代的7-苄基黄嘌呤[见8]、1.0g（7.15mmol）碳酸钾和7.15mmol烷基-、烯基-或炔基卤化物在56ml无水DMF中搅拌直到起始物质已反应完全（如有必要，可再加入一些碳酸钾和烷基卤化物）。中和反应混合物，蒸发完全，残留物置于二氯甲烷并用蒸馏水萃取。有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干，如有必要通过结晶法或色谱法纯化残留物。

此外，也使用本方法，制备下列在1-，3-和8-位置取代的7-苄基黄嘌呤：

a）7-苄基-8-环戊基-3-（对-甲氧苄基）-1-丙基黄嘌呤，99%理论值，m.p.＝110-111℃

b）7-苄基-8-环戊基-3-（2-（对-甲氧苯基）-乙基）-1-丙基黄嘌呤，77%理论值，m.p.＝151℃

c）7-苄基-8-环戊基-3-（3-（对-甲氧苯基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤，95.3%理论值，m.p.＝99-101℃

d）7-苄基-8-环戊基-3-（2-甲氧乙基）-1-丙基黄嘌呤，97.7%理论值，m.p.＝80-81℃

e）7-苄基-8-环戊基-3-（3-甲氧丙基）-1-丙基黄嘌呤，61.8%理论值，m.p.＝76-80℃

f）7-苄基-8-环戊基-3-（2-（对-氯苯基）-乙基）-1-丙基黄嘌呤，67.9%理论值，无色油

g）1-烯丙基-7-苄基-8-环戊基-3-（3-甲氧丙基）-黄嘌呤，86.5%理论值，无色油

由该通式描述的许多其它黄嘌呤衍生物可通过在3-位置的取代基的变化而由这样制得的黄嘌呤进行制备。所使用的仅仅是本领域技术人员所熟悉的那些方法。

10、在1-和8-位置取代的7-苄基黄嘌呤

将6.3mmol在1-和8-位置取代的7-苄基-3-对-甲氧苄基黄嘌呤[见9]和30ml三氟乙酸混合并在60℃和保护气氛下搅拌4天。用蒸馏水稀释混合物，乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发至干。通过结晶法或通过色谱法纯化残留物。

此外，也使用本方法制备下列标题化合物：

a）由7-苄基-8-环戊基-3-（2-对-甲氧苄基）-1-丙基黄嘌呤制备;

7-苄基-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤，90%理论值，m.p.＝214℃

11、在1-和8-位置取代的7-苄基黄嘌呤的3-位置中引入取代基方法A：

将0.5mmol在1-和8-位置取代的7-苄基黄嘌呤[见10]、75mg（0.55mmol）碳酸钾和0.55mmol（任选地取代，如在R₂所描述的）烷基-、烯基-或炔基卤化物在3.5ml无水DMF中搅拌直至反应结束，可任选地伴有加热。中和反应混合物，蒸发至干而将残留物分配在二氯甲烷和蒸馏水之间。在硫酸钠上干燥有机相并蒸发完全，如有必要通过结晶法或通过色谱法纯化残留物。

此外，也使用本方法制备以下标题化合物：

a）由7-苄基-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤制备：

7-苄基-8-环戊基-3-（2-（对-甲氧基羰苯基）-乙基）-1-丙基黄嘌呤，67%理论值，粘性油

方法B：

向0.56g（2.1mMol）三苯基膦在3.5ml无水四氢呋喃（THF）的溶液中依次加入0.37g（2.1mmol）二乙基偶氮二羧酸酯（DEAD）和1.4mmol在1-和8-位置取代的7-苄基黄嘌呤[见10]，并将混合物冷却至5℃。在该温度下滴加1.4mMol（任选地取代，如在R₂中描述的）烷基-、烯基-或炔基醇，并在室温搅拌该混合物直到全部起始物质已反应。蒸发混合物至干并通过结晶法或通过色谱法纯化残留物。

此外，也使用本方法，制备以下标题化合物：

由7-苄基-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤制备：

a）7-苄基-8-环戊基-1-丙基-3-（2-（2-吡啶基）-乙基）-黄嘌呤，87%理论值，无色油

b）7-苄基-8-环戊基-1-丙基-3-（3-（3-吡啶基）-丙基）-黄嘌呤

c）7-苄基-3-（2-（对-氰苯基）-乙基）-8-环戊基-1-丙基-黄嘌呤，29.7%理论值，无色油

使用方法11、A）和11、B），在通式中描述的许多取代基R₂可直接引入或以可通过常用方法能转化为所要求的R₂基的适当前身形式而引入。

12、甲醚的水解

方法A：

将0.5mmol甲醚衍生物溶于5ml无水乙腈中。加入300mg（40mMol）碘化钠，再加入0.39ml（3.0mMol）三甲基氯硅烷并在室温或在回流温度下搅拌悬浮物直至反应结束。冷却混合物至室温，与蒸馏水混合并用二氯甲烷萃取。用硫代硫酸钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并蒸发至干。如需要通过结晶法或色谱法纯化产品。此外，也使用本方法制备下列标题化合物：

a）7-苄基-8-环戊基-3-（3-羟丙基）-1-丙基黄嘌呤，78.4%理论值，黄色油

b）7-苄基-8-环戊基-3-（2-羟丙基）-1-丙基黄嘌呤，90%理论值，m.p.＝208-209℃

方法B：

将4.8mMol甲醚-衍生物溶于60ml无水二氯甲烷。在-20±5℃下滴加0.65ml（6.5mMol）三溴化硼在7ml无水二氯甲烷中的溶液，并在室温搅拌所得混合物直至反应结束。用蒸馏水洗涤反应混合物，在硫酸钠上干燥有机相并蒸发至干。通过结晶法或通过色谱法纯化残留物。

此外，也用本方法制备下列标题化合物：

a）8-环戊基-3-（2-羟乙基）-1-丙基黄嘌呤，80.7%理论值，m.p.＝216℃

b）8-环戊基-3-（2-（对-羟苯基）-乙基）-1-丙基黄嘌呤，83.5%理论值，m.p.＝270-272℃

c）7-苄基-8-环戊基-3-（3-（对-羟苯基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤，97.3%理论值，m.p.＝130-132℃

d）7-苄基-8-环戊基-3-（3-羟丙基）-1-丙基黄嘌呤，83.6%理论值，m.p.＝116-117℃

13、N-苄基取代基的氢解

方法A：

将0.01mol N-苄基化合物与0.5g披钯活性炭或Pearlman催化剂一起在甲醇、四氢呋喃或在冰醋酸中，在压力下氢化并可任选地加热，直到全部起始化合物都已反应。过滤掉催化剂，蒸发滤液至干，通过结晶法或色谱法纯化残留物。

此外，也使用本方法，可进行许多氢解以得到化合物，其中：

a）由7-苄基-8-环戊基-3-（2-（对-甲氧苯基）-乙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（2-（对-甲氧苯基）-乙基）-1-丙基黄嘌呤，70.6%理论值，m.p.＝208℃

b）由1-烯丙基-7-苄基-8-环戊基-3-（3-甲氧丙基）-黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（3-甲氧丙基）-1-丙基黄嘌呤，71.4%理论值，m.p.＝174-175℃

c）由7-苄基-8-环戊基-3-（3-羟丙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（3-羟丙基）-1-丙基黄嘌呤，26.6%理论值，m.p.＝213-215℃

d）由7-苄基-8-环戊基-3-（3-（对-甲氧苯基）-丙基）-1-丙基-黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（3-（对-甲氧苯基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤，80.6%理论值，m.p.＝153-154℃

e）用披钯活性炭在甲醇/HCl中，由7-苄基-3-（2-羧乙基）-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（2-甲氧羰基乙基）-1-丙基黄嘌呤，16.3%理论值，m.p.＝201-203℃

f）由7-苄基-8-环戊基-3-（3-（对-羟苯基）-丙基））-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（3-（对-羟苯基）-丙基-1-丙基黄嘌呤，26.8%理论值，m.p.＝239-241℃

g）由7-苄基-8-环戊基-3-（2-（甲氨基羰基）-乙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（2-（甲氨基羰基）-乙基）-1-丙基黄嘌呤，67.7%理论值，m.p.＝297-298℃

h）由7-苄基-8-环戊基-3-（2-（3，4，5-三甲氧苄基氨羰基）-乙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（2-（3，4，5-三甲氧苄基氨羰基）-乙基）-1-丙基黄嘌呤，77.2%理论值，m.p.＝231-233℃

i）由7-苄基-8-环戊基-3-（3-（对-甲羰氧基苯基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（3-（对-甲羰氧基苯基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤，63.9%理论值，m.p.＝181-183℃

j）由7-苄基-8-环戊基-3-（2-（N-吗啉基羰基）-乙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（2-（N-吗啉基羰基）-乙基）-1-丙基黄嘌呤，50%理论值，m.p.＝169-171℃

k）由7-苄基-8-环戊基-3-（3-（N-吗啉基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（3-N-吗啉基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤，59.7%理论值，m.p.＝176-178℃

l）由7-苄基-8-环戊基-3-（2-（2，4，6-三甲氧苄基氨羰基）-乙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（2-（2，4，6-三甲氧苄基氨羰基）-乙基）-1-丙基黄嘌呤，47.2%理论值，m.p.＝241-243℃

m）由7-苄基-8-环戊基-3-（3-（对-（乙氧羰基甲氧基）-苯基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（3-（对-（乙氧羰基甲氧基）-苯基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤，77.4%理论值，m.p.＝141-143℃

n）由7-苄基-8-环戊基-3-（3-乙酸基丙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（3-乙酸基丙基）-1-丙基黄嘌呤，93.5%理论值，m.p.＝157-159℃

o）由7-苄基-8-环戊基-3-（3-羟丁基）-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（3-羟丁基）-1-丙基黄嘌呤，60.0%理论值，m.p.＝198-199℃

p）由7-苄基-8-环戊基-3-（3-（对-（2-羟乙氧基）-苯基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（3-（对-（2-羟乙氧基）-苯基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤，59.6%理论值，m.p.＝168-169℃

q）由7-苄基-8-环戊基-3-（3-（对-（2-（甲羰氧基）-乙氧基）-苯基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（3-（对-（2-（甲羰氧基）-乙氧基）-苯基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤，48.1%理论值，m.p.＝139-140℃

r）由7-苄基-8-环戊基-3-（3-（N-哌啶基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（3-（N-哌啶基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤，78.4%理论值，m.p.＝152-154℃

s）由7-苄基-8-环戊基-3-（3-（N-吡咯烷基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（3-（N-吡咯烷基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤，52.6%理论值，m.p.＝162-163℃

t）由7-苄基-8-环戊基-3-（3-（对-（甲氧羰基甲氧基）-苯基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（3-（对-（甲氧羰基甲氧基）-苯基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤，86.5%理论值，

¹H-NMR（250 MHz，DMSO-d₆）：δ（ppm）＝7.11（d，J＝8.8Hz，2H），6.79（d，J＝8.8Hz，2H），4.72（s，2H），3.98（t，J＝7.3Hz，2H），3.80（t，J＝7.3Hz，2H），3.69（s，3H），3.13（m，1H），2.55（m，2H），2.07-1.45（m，12H），0.85（t，J＝7.6Hz，3H）.

u）由7-苄基-8-环戊基-3-（2-甲氧乙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（2-甲氧乙基）-1-丙基黄嘌呤，81.2%理论值，m.p.＝185℃

v）由7-苄基-3-（2-环己基）-乙基）-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤制备：

3-（2-（环己基）-乙基）-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤，m.p.＝188-189℃

w）由7-苄基-8-环戊基-3-（2-苯乙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（2-苯乙基）-1-丙基黄嘌呤，34.5%理论值，m.p.＝215-216℃

x）由7-苄基-8-环戊基-3-（3-（苯基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

8-环戊基-3-（3-（苯基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤，28.6%理论值，m.p.＝153℃（分解）

y）由7-苄基-3-（3-氰丙基）-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤制备：3-（3-氰丙基）-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤，69.0%理论值，m.p.＞300℃

z）由7-苄基-3-（5-氰戊基）-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤制备：3-（5-氰戊基）-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤，21.1%理论值，m.p.＝160℃（分解）

a1）由3-（3-（氨羰基）-丙基）-7-苄基-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤制备：

3-（3-（氨羰基）-丙基）-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤，m.p.＝264-265℃

方法B：

将3.3mMolN-苄基化合物溶于70ml无水二氯甲烷中。加入3.36g（52.8mMol）甲酸铵和1.32g Pearlman-催化剂并将悬浮液回流2小时。冷却后，在硅藻土上过滤混合物并蒸发滤液至干。如有必要，通过结晶法或色谱纯化残留物。

使用本方法可进行许多氢解以制取化合物，其中：

a）由7-苄基-8-环戊基-1-丙基-3-（2-（2-吡啶基）-乙基）-黄嘌呤制备：

8-环戊基-1-丙基-3-（2-（2-吡啶基）-乙基）-黄嘌呤，m.p.＝201-202℃

14、腈基的氢化

将3.3mMol腈衍生物溶于40ml甲醇和10.5ml 25%氨水溶液混合物中，在有阮内镍存在下，在压力下，在可任选地加热条件下进行氢化直到全部起始化合物都反应为止。

使用本方法，例如，可制取下列化合物：

a）3-（4-氨丁基）-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤，40.9%理论值，m.p.＝159-161℃

15、羟基的酰化

将1.3mMol羟基化合物和0.53ml（6.5mMol）吡啶溶于或悬浮于10ml无水二氯甲烷中。在室温和搅拌下，滴加入1.44mMol羧酸氯化物在1ml无水二氯甲烷的溶液并搅拌反应混合物直至全部起始化合物都反应。用蒸馏水和稀盐酸提取混合物，有机相在硫酸钠上干燥并蒸发至干。通过结晶法或通过色谱法纯化残留物。

使用本方法，也制备下列O-酰基化合物：

a）8-环戊基-3-（2-（甲羰氧基）-乙基）-1-丙基黄嘌呤，47%理论值，m.p.＝149℃

b）8-环戊基-3-（2-（对-（甲羰氧基）-苯基）-乙基）-1-丙基黄嘌呤，47%理论值，m.p.＝232℃

c）7-苄基-8-环戊基-3-（3-（对-（甲羰氧基）-苯基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤，77.5%理论值，逐渐晶化的油

d）7-苄基-8-环戊基-3-（3-（甲羰氧基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤，98.6%理论值，逐渐晶化的油

e）7-苄基-8-环戊基-3-（3-（对-（2-（甲羰氧基）-乙氧基）-苯基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤，82.1%理论值，无色油

16、羧酸酯的水解

将0.6mMol酯衍生物溶于约4ml四氢呋喃中并与0.17g（4.0mMol）氢氧化锂-水合物在10ml蒸馏水中的溶液混合。搅拌反应混合物至全部起始物质都反应，然后用稀盐酸酸化并过滤产物或用有机溶剂萃取水相。为了纯化可进行重结晶或色谱分离。

使用本方法，也可制备下列化合物，其中：

a）由8-环戊基-3-（3-（对-（乙氧羰基甲氧基）-苯基）-丙基）-1-丙基黄嘌呤制得：

3-（3-（对-（羰甲氧基）-苯基）-丙基）-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤，85.2%理论值，m.p.＝190-192℃

b）由8-环戊基-3-（2-（甲氧羰基）-乙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

3-（2-羧乙基）-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤，78.5%理论值，m.p.＝265-267℃

17、甲氧苄基酰胺的水解

将1.1mMol甲氧苄基酰胺衍生物在0℃下溶于或悬浮于50ml无水二氯甲烷中。滴加入5ml三氟乙酸在5ml无水二氯甲烷中的溶液，将混合物加热至室温并搅拌直至全部起始化合物已反应。用蒸馏水洗涤反应混合物，有机相在硫酸钠上干燥并蒸发至干。粗产物通过结晶法或通过色谱法进行纯化。

使用本方法，制取下列化合物，其中：

a）由8-环戊基-3-（2-（2，4，6-三甲氧苄基氨羰基）-乙基）-1-丙基黄嘌呤制备：

3-（2-氨基甲酰基乙基）-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤，64.9%理论值，m.p.＝289-291℃

b）由3-（3-（对-（2，4，6-三甲氧苄基氨基-羰基-甲氧基）-苯基）-丙基）-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤制备：

3-（3-（对-（氨基甲酰基甲氧基）-苯基）-丙基）-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤，49.0%理论值，m.p.＝224-226℃

18、肟的制备

将2.5mMol醛、0.17g（2.5mMol）盐酸羟胺和0.13g（1.3mMol）碳酸钠混入15ml蒸馏水中并在室温一起搅拌直至全部起始化合物反应。在混合物中加入二氯甲烷并通过抽滤除去固体或用二氯甲烷萃取水相。粗产物通过结晶法或通过色谱法进行纯化。

使用本方法制备下列化合物，例如：

a）由8-环戊基-3-甲酰甲基-1-丙基黄嘌呤制得：

8-环戊基-3-肟基乙基-1-丙基黄嘌呤，64%理论值，m.p.＝247℃

19、醇氧化为醛或酮

将0.4mMol醇衍生物与180mg（0.84mMol）氯铬酸吡啶鎓在5ml无水二氯甲烷中一起搅拌直至全部起始化合物已反应。用蒸馏水洗涤反应混合物，有机相在硫酸钠上干燥并蒸发至干。粗产物通过结晶法或通过色谱法纯化。

使用本方法，制备下列化合物，其中：

a）由8-环戊基-3-（3-羟丁基）-1-丙基黄嘌呤制得：

8-环戊基-3-（3-氧代丁基）-1-丙基黄嘌呤，73.3%理论值，m.p.＝223-224℃

20、硫代醚的制备

将3.6mol烷基卤化物的衍生物溶于或悬浮于0.42g（7.5mol）氢氧化钾在60ml乙醇中的溶液中。加入3.6mMol取代的硫醇并回流混合物直至全部起始化合物已反应。蒸发至干，将残留物与4N盐酸混合并用二氯甲烷提取。合并的有机相用硫酸镁干燥并蒸发至干。残留物通过结晶法或通过色谱法纯化。

使用本方法，制备下列化合物，其中：

由8-环戊基-3-（2-碘乙基）-1-丙基黄嘌呤制得：

a）8-环戊基-3-（2-乙硫基）-乙基）-1-丙基黄嘌呤，71.3%理论值，m.p.＝144-145℃

b）8-环戊基-3-（2-（2-羟乙基）-硫乙基）-1-丙基黄嘌呤，95%理论值，m.p.＝160-161℃

21、腈的皂化

将0.5mMol腈在10℃下悬浮于或溶解于1ml95-97%硫酸中。在室温搅拌混合物3.5小时，加入5ml水和5ml二氯甲烷。分出有机相并蒸发至干。残留物通过结晶法或色谱法纯化。例如，由7-苄基-3-（3-氰基-丙基）-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤制得：3-（3-（氨羰基）-丙基）-7-苄基-8-环戊基-1-丙基黄嘌呤，m.p.＝180-181℃

22、由醇制备烷基碘化物

将3.1mMol8-环戊基-3-（2-（羟乙基）-1-丙基黄嘌呤、3.1mMol四碘甲烷和3.1mMol三苯基膦在15ml无水甲苯中混合并回流2小时。用甲苯稀释混合物而有机相用水和硫代硫酸钠溶液洗涤。滤出沉淀的结晶，分离出滤液中的有机相并用水洗涤有机相，干燥并蒸发至干。残留物和滤出的结晶合并，在乙腈中室温下搅拌16小时并过滤分离出固体。

产量：1.00g（77.5%理论值）8-环戊基-3-（2-碘乙基）-1-丙基黄嘌呤，呈无色晶体，m.p.＝223-226℃

23、硫醚氧化为砜

将0.55g中性氧化铝和0.11ml水混合并振荡直到形成细粉为止。依次加入8ml二氯甲烷、1.0g（1.65mMol）过硫酸氢钾制剂[＝2KHSO₅＊KHSO₄＊K₂HSO₄]和0.2g（0.55mMol）8-环戊基-3-（2-（2-羟乙基）-硫乙基）-1-丙基黄嘌呤在4ml无水二氯甲烷的溶液，并在搅拌下回流混合物2小时。冷却后，滤出固体，用二氯甲烷充分洗涤并将合并的滤液蒸发至干。残留物通过在硅胶上的色谱法纯化。

得到0.2g（91.3%理论值）呈无色晶体的8-环戊基-3-（2-（2-羟乙基）-磺酰乙基）-1-丙基黄嘌呤，m.p.＝213-214℃。

24、8-环戊基-7-苄基-3-对-甲氧基-黄嘌呤的合成

在50g（0.20mol）6-氨基-1-对甲氧苄基-尿嘧啶中加入17.5g NaHCO₃（0.21mol）的200ml甲醇溶液，并在5℃慢慢滴加入11ml溴（剧烈地发泡）。然后将混合物在冰浴中搅拌2小时。抽滤并用150ml甲醇洗涤二次。

产量：54.3g浅黄色晶体（82.2%理论值）的6-氨基-5-溴-1-对-甲氧苄基-尿嘧啶

TLC：95∶5 CH₂Cl₂∶CH₃OH

m.p.＝245℃（分解）

将121.1g（0.37mol）6-氨基-5-溴-1-对-甲氧苄基-尿嘧啶和396.5g苄基胺（3.7mol）混合并在80℃搅拌2小时。将混合物冷却，用1000ml乙醇萃取、冷却并抽滤。然后用冷的乙醇洗涤。

产量：110.0g白色晶体（83.6%理论值）的6-氨基-5-苄基-氨基-1-对-甲氧苄基-尿嘧啶

TLC：90∶10 CH₂Cl₂∶CH₃OH

m.p.＝230-231℃

将110.0g（0.31mol）6-氨基-5-苄基-氨基-1-对-甲氧基苄基-尿嘧啶和52.8g4-二甲氨基吡啶（0.43mol）一起置入1650ml DMF中，并在5℃时滴加入66.0g环戊烷羧酸氯化物（0.50mol）和165ml DMF的溶液。然后在5-25℃搅拌混合物3天。真空蒸发完全，残留物用700ml乙醇煮沸二次，然后冷却并抽滤。产量：113.0g白色晶体（81.3%理论值）的6-环戊基-羰氨基-5-苄基氨基-1-对-甲氧苄基尿嘧啶。

TLC：95∶5 CH₂Cl₂∶CH₃OH

将113.0g（0.25mol）6-环戊基-羰氨基-5-苄基氨基-1-对-甲氧苄基尿嘧啶和1300ml H₂O和650ml乙醇合并，加入83.3g Ca（OH）₂（1.1mol）和330ml50%NaOH，并在100℃下搅拌所得混合物20小时。真空蒸发混合物（仅乙醇蒸发掉）。冷却水相残留物并在冰冷却下用浓HCl调节到pH2并抽滤。

产量93.0g米黄色晶体（86.4%理论值）的7-苄基-8-环戊基-3-对-甲氧苄基-黄嘌呤

TLC：90∶10 CH₂Cl₂∶CH₃OH

m.p.＝172℃

按照类似于上述的方法，制备列于表1的通式Ⅰ的化合物。

R₁＝正丙基，R₃＝环戊基，R₄＝氢

Me＝Methyl 甲基

Et＝Ethyl 乙基

Ph＝Phenyl 苯基

通式Ⅰ的化合物，根据本发明，可以按其本身单独使用或和其它活性物质一起使用，有可能可以和其它药物上有效物质相结合使用。适宜的形式包括，例如，片剂、囊剂、栓剂、液剂、糖浆剂、乳剂、气雾剂或可分散的粉剂。片剂可以例如通过将活性物质或几种活性物质和已知赋形剂一起混合而产生，赋形剂是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或乳糖、崩解剂如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石和/或用于得到缓释的制剂如羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂也可以有多层。

包衣片剂可通过将按片剂同样方法制成的药芯，用通常用于片剂包衣的物质，如可力丁或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖进行包衣而制备的。为了得到缓释或避免不相容性，药芯也可以有多层。同样片剂包衣可以有多层以达到缓释，而上述用于片剂的赋形剂也可以用。

含有本发明活性物质或活性物质组合物的糖浆剂可另外含有甜味剂，如糖精、环己氨磺酸盐、甘油或糖以及调味增强剂，如香兰素或橙提取物的调味剂。它们也可含有悬浮助剂或增稠剂如羧甲基纤维素钠、润滑剂如脂肪醇和环氧乙烷的缩合产物或防腐剂如对-羟基苯甲酸酯（盐）。

注射液剂按常用方法制备，如通过加入防腐剂如对-羟基苯甲酸酯（盐）或稳定剂如乙二胺四乙酸的碱金属盐，然后转入针剂小瓶或安瓿中。

含有一种或多种活性物质或活性物质的组合物的囊剂，可以通过例如将活性物质与惰性载体如乳糖或山梨糖醇相混合并将它们封装在明胶囊中而制备。

适宜的栓剂，例如，可通过与用于该目的载体，如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物相混合而制备。

药物上有效的日剂量是在1和800mg之间，优选的为10-300mg/成人。

以下实施例说明本发明而不是限制其范围：

药物配方的实施例

A）片剂每片

活性物质 100mg

乳糖 140mg

玉米淀粉 240mg

聚乙烯吡咯酮 15mg

硬脂酸镁 5mg

500mg

将磨成细粉的活性物质、乳糖和一些玉米淀粉一起混合。混合物过筛，然后用水中的聚乙烯吡咯酮溶液湿润、捏和、湿粒化并干燥。将颗粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁过筛并一起混合。将混合物压制成形状和大小适宜的片剂。

B）片剂每片

活性物质 80mg

玉米淀粉 190mg

乳糖 55mg

微晶状纤维素 35mg

聚乙烯吡咯酮 15mg

羧甲基淀粉钠 23mg

硬脂酸镁 2mg

400mg

将磨成细粉的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶状纤维素和聚乙烯吡咯酮一起混合，混合物过筛并用剩余的玉米淀粉和水处理以成粒，将该该颗粒干燥并过筛。加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，一起混合并将混合物压制成大小适宜的片剂。

Claims

1、通式1的新化合物，或其任意形式的外消旋物、对映体、非对映体及其混合物及其药物上可用的盐：

其中R₁不能与R₂同时相同，而其定义如下：

R₁是指氢、C₁-C₆-烷基，或烯丙基、C₃-C₆-烯基、C₃-C₆炔基；

R₂是指氢、C₁-C₈-烷基-、C₂-C₈-烯基-或C₂-C₈-炔基-，它们可以被-CN、-CH₂NR₆R₇、OH(也可能多次取代)、-OR₈，-NR₆R₇，-NHCOR₈，-NHCONR₆R₇，卤素，-OCOR₈，

-OCH₂COOH，-OCH₂COOR₈，-SO₂R₅，-S-R₅，-NHCONH苯基，

-OCH₂-CONR₆R₇，-OCH₂CH₂OH，-SO₂-CH₂-CH₂-O-COR₈，

-OCH₂-CH₂-NR₆R₇，-SO₂-CH₂-CH₂-OH，-CONHSO₂R₈，

-CH₂CONHSO₂R₈，-OCH₂CH₂OR₈，-COOH，-COOR₈，

-CONR₆R₇，-CHO，-SR₈，-SOR₈，-SO₂R₈，

-SO₃H，-SO₂NR₆R₇，-OCH₂-CH₂OCOR₈，

-CH=NOH，-CH=NOR₈，-COR₉，-CH(OH)R₉，

-CH(OR₈)₂，-CH=CH-R₁₀，OCONR₆R₇，

取代，或被1，3-二氧戊环或1，3-二烷(可任选地单一或多取代，优选的为被甲基单取代)取代；

R²是指苯基-C₁-C₆-亚烷基、优选的为苯基-C₁-C₄-亚烷基、苯基-C₂-C₆-亚烯基或苯基-C₂-C₆-亚炔基，其中苯环可任选地直接或者是通过C_1-4-亚烷基而用以下基团的一个或多个，最好是一个，进行取代：

-C₁-C₃-烷基，-CN，-CH₂NR₆R₇，-NO₂，

-OH，-OR₈，-CH₂-NH-SO₂-R₈，-NHCOR₈，

-NHCONR₆R₇，卤素，-OCOR₈，-OCH₂COOH，

-OCH₂COOR₈，-CH₂OCOR₈，-SO₂R₅

-OCH₂-CONR₆R₇，-OCH₂CH₂OH，

-OCH₂-CH₂-NR₆R₇，-CONHSO₂R₈，

-OCH₂CH₂OR₈，-COOH，-CF₃，

环丙基，-CONR₆R₇，-CH₂OH，

-CH₂OR₈，-CHO，-SR₈，-SOR，-SO₂R₈，

-SO₃H，-SO₂NR₆R₇，-OCH₂-CH₂OCOR₈，

-CH=NOH，-CH=NOR₈，-COR₉，-CH(OH)R₉，

-CH(OR₈)₂，-NHXOOR₈，-CH₂CONHSO₂R₈，

-CH=CH-R₁₀，-OCONR₆R₇，

-CH₂-O-CONR₆R₇，

-CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇，

或者，可被1，3-二氧戊环或1，3 或1，3-二噁烷(可任选地被单一或多取代，优选的为被甲基单取代)；R₂是指C₃-C₇-环烷基_C₁-C₆-亚烷基-，C₃-C₇-环烷基-C₂-C₆-亚烯基、C₃-C₇-环烷基-C₂-C₆-亚炔基-，其中环烷基可直接或通过C_1-4-亚烷基基团，被下列基团取代：

CN，-CN₂NR₆R₇，=O，-OH，-NR₆R₇，

-NHCOR₈，-NHCONR₆R₇，卤素，-COCOR₈，-OCH₂COOH，

-OCH₂COOR₈，-CH₂OCOR₈，-SO₂R₅

-OCH₂-CONR₆R₇，-OCH₂CH₂OH，

-OCH₂-CH₂-NR₆R₇，-CONHSO₂R₈，

-OCH₂CH₂OR₈，-COOH，-COOR₈，

-COR₆R₇，-CH₂OH，-CH₂OR₈，-CHO，

-SR₈，-SOR₈，-SO₂R₈，-SO₃H，

-SO₂NR₆R₇，-OCH₂-CH₂OCOR₈，-CH=NOH，

-CH=NOR₈，-COR₉，-CH(OH)R₉

-COONHSO₂R₈，-CH(OR₈)₂，-NHCOOR₃，

-CH=CH-R₁₀，-OCONR₆R₇，-CH₂-O-CONR₆R₇，

-CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇，

或者被1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷(可任选地被单或多取代，优选的为被甲基单取代)取代；

R₂是指下式的基团之一：

A-C₁-C-亚烷基-，A-C₂-C₆-亚烯基-、A-C₂-C₆-亚炔基-、A-CONH-C₁-C₆-亚烷基、A-CONH-C₂-C₆-亚烯基-或A-CONH-C₂-C₆亚炔基-、A-NH-CO-C₁-C₆-亚烷基-、A-NH-CO-C₂-C₆-亚烯基-、A-NH-CO-C₁-C₆-亚炔基-、其中A是C-连接的或N-连接的5-或6-员含氮、氧或硫作为杂原子的杂环，并可任意地被单取代或多取代，最好是单取代，取代基有：C₁-C₄-烷基，卤素，-OR₈，-CN，

NO₂，-NH₂，-CH₂NR₆R₇，-OH，=O，缩酮，-COOH，-SO₃H，-COOR₈，-CONR₆R₇，-COR₉，-SO₂-R₈，-CONR₆R₇or

R₃是指C₃-C₇环烷基，优选的为环戊基，可任意地被=O、-OH、-OR₈、OCOR₈取代。或者

R₃是指苯基，它可任意地被-OH、卤素、-OR₈、C₁-C₄-烷基(优选为-CH₃)、-NH₂、-COOH、-SO₃H、-COOR₈、-OCH₂COOR₈、-CH或-OCH₂CONR₆R₇取代，或者

R₃是指降冰片烷－、降冰片烯一、C₃-C₆二环烷基甲基(优选的是二环丙基甲基)、金刚-或降金刚烷-基团；

R₃是指-CH=CH-苯基，其中苯环可被甲氧基、羟基或卤素单取代或多取代；

R₃是指[3.3.0]-二环辛基，优选的是[3.3.0]-二环辛-2-基；

R₃是指C-连接的哌啶或呋喃；

R₄是指氢、甲基或苄基(其中苄基可以被1-3甲氧基取代)、

CH₃-O-CH₂-

CH₃-S-CH₂-

新戊酰基氧甲基或

-CH₂-CH=CH₂；

R₅是指C₁-C₄烷基，可任选地被0H、OCOR₈、NH₂、NR₆R₇或NHCOR₈取代，而R₅优选地为-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂OCOR₈、-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂CH₂OCOR₈；

R₆是指氢、任意取代的C₃-C₆-环烷基、具有至多10个碳原子的支链或无支链烷基-、烯基或炔基，它们可以任选地被羟基、苯基、取代的苯基、氨基、取代的氨基、C₁-C₈(优选地为C₁-C₄)烷氧基取代，或者R₆是指-(CH₂)m-NHCOOR₈，其中m=1，2，3或4；

R₇是指氢、任意取代的C_3-6-环烷基，具有至多10个碳原子的支链或无支链烷基-、烯基或炔基，它们可任选地被羟基、苯基、取代的苯基、氨基、取代的氨基、C₁-C₈烷氧基所取代，或者R₇是指-(CH₂)m-NHCOOR₈，m=1，2，3或4；或者

R₆和R₇与氮原子一起形成可含有杂原子氮、氧或硫的饱和或未饱和5-或6-员环，而杂环可被支链或无支链的C_1-4烷基(优选的为甲基)取代，或可带有以下一个基团；

-(CH₂)n-NH₂、=O、缩酮、-(CH₂)n-NH-C₁-C₄-烷基、

-(CH₂)n-N(C₁-C₈-烷基)₂、-(CH₂)n-NHCOOR₈、(n=2，3，4)、卤素、OR₈、-CH、-NO₂、-NH₂、-CH₂NR₆R₇、-OH、-COOH、-CO₃H、-COOR₈、-CONR₆R₇、-SO₂-R₈，

R₈是指氢、C₁-C₄-烷基、C₂-C₄-烯基、C₂-C₄-炔基、可任选地被OCH₃单取代或多取代的苄基-或苯基；

R₉是指C₁-C₄-烷基、C₂-C₄-烯基、C₂-C₄-炔基、任意取代的苯基、任意取代的苄基、C₃-C₆-环烷基；

R₁₀是指-COOR₆、-CH₂OR₈、-CONR₆R₇、氢、C₁-C₃-烷基、任意取代的苯基、-CH₂NR₆R₇；

R₁₁是指氢、苯基、取代的苯基、-CH₃。

2、按权利要求1的通式Ⅰ的新黄嘌呤衍生物、或其任意形式的外消旋物、对映体、非对映体及其混合物以及其任意的药物上可用盐：

其中：

R₁是指甲基、乙基、正丁基、烯丙基或正丙基;

R₂是指C₂-烷基或无支链C₃-烷基，它们可以被下列基团取代：

-CN，-CH₂NR₆R₇，-OH，-OR₈，-NR₆R₇，

-NHCOR₈，-NHCONR₆H，卤素，-OCOR₈，

-OCH₂COOH，-OCH₂COOR₈，-SR₅，-SO₂R₅，

-OCH₂-CONR₆R₇，-OCH₂CH₂OH，

OCH₂-CH₂-NR₆R₇，CONHSO₂R₈，

-CH₂CONHSO₂R₈，

-OCH₂CH₂OR₈，-COOH，-COOR₈，

-CONR₆R₇，-CHO，-SR₈，-SO₂R₈，

-SO₃H，-SO₂NR₆R₇，-OCH₂-CH₂OCOR₈，

＝NOH，＝NOR₈，-COR₉，-CH（OH）R₉，

-CH＝CH-R₁₀，OCONR₆H

或被可任选地被甲基单取代或多取代的1，3-二氧戊环或1，3-噁烷取代;

R₂是指苄基-或苯乙基-或苯丙基，它们可以被下列基团之一所取代：

-C₁-C₃-烷基，-CN，-CH₂NR₆R₇，

-NO₂，-OH，-OR₈，-NHCOR₈，

-NHCONR₆R₇，卤素，-OCOR₈，-OCH₂COOH，

-OCH₂COOR₈，-CH₂OCOR₈，-SO₂R₅，

-OCH₂-CONR₆R₇，-OCH₂CH₂OH，

-CH₂CONHSO₂R₈，-OCH₂-CH₂-NR₆R₇，

-CONHSO₂R₈，-OCH₂CH₂OR₈，-COOH，

-COOR₈，-CF₃，

环丙基，-CONR₆R₇，-CH₂OH，

-CH₂OR₈，-CHO，-SR₈，-SOR₈，-SO₂R₈，

-SO₃H，-SO₂NR₆R₇，-OCH₂-CH₂OCOR₈，

-CH＝NOH，CH＝NOR₈，-COR₉，-CH（OH）R₉，

-CH（OR₈）₂，-NHCOOR₈，

-CH＝CH-R₁₀，-OCONR₆R₇，

-CH₂-O-CONR₆R₇，

-CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇，

或被可任意地由甲基单取代或多取代的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷取代，而且如果R₂是OR₈时，特别是OCH₃时，苯基可以被三取代;

R₂是指C₃-、C₄-、C₅或C₆-环烷基-C₂-C₃-亚烷基，其中环烷基可任意地被下列基团单取代：

-CN，-CH₂NR₆R₇，＝O，-OH，-OR₈，

-NR₆R₇，-NHCOR₈，-NHCONR₆R₇，卤素，

-OCOR₈，-OCH₂COOH，-OCH₂COOR₈，

-CH₂OCOR₈，-SO₂R₅，-OCH₂-CONR₆R₇，

-OCH₂CH₂OH，-OCH₂-CH₂-NR₆R₇，

-OCH₂CH₂OR₈，-COOH，-COOR₈，

-CONR₆R₇，-CH₂OH，-CH₂OR₈，-CHO，

-SR₈，-SOR₈，-SO₂R₈，-SO₃H，

-SO₂NR₆R₇，-OCH₂-CH₂OCOR₈，-CH＝NOH，

-CH＝NOR₈，-COR₉，-CH（OH）R₉，

-CH（OR₈）₂，-NHCOOR₈，-CONHSO₂R₈

-CH＝CH-R₁₀，-OCONR₆R₇，

-CH₂-O-CONR₆R₇，

-CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇，

或被可任选地单取代或多取代（优选地为被甲基单取代）的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷取代;

R₂是指下式的基团之一：

A-CH₂-、A-CH₂-CH₂-、A-CH₂-CH₂-CH₂-、A-CO-NHCH₂、A-CO-NH-CH₂-CH₂-或A-CO-NH-CH₂CH₂CH₂-，

其中A是C-或N-连接的、含有氮、氧或硫作为杂原子的5员或6员杂环，而且它可以任选地被C_1-4-烷基、＝O、OH、COR₉、SO₂-R₈、NH₂、COOR₈、CONR₆R₇或OR₈单取代或多取代;

而R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁都如上所定义的。

3、通式Ⅰa的新黄嘌呤衍生物、或其任意的外消旋物、对映体、非对映体和其混合物以及其任意地药物上可用盐，

其中R₂如前面所定义的，而R₃选自以下各基团：

4、按权利要求1、2或3之一的新黄嘌呤衍生物，其中R₂是指无支链的C₂-C₃-烷基基团，它可以被-CN、-OH、-COOH、-COOR₈（特别是-COOCH₃或-COOC₂H₅）、-OCOCH₃、-OCOC₂H₅、-CONR₆R₇、＝NOH、-NR₆R₇或连接的5或6员含氮杂环，该杂环可如上面所定义的任意取代。

5、按权利要求1-4之一的新黄嘌呤衍生物，其中R₂是指A-C₁-C₃-亚烷基、A-CONH-C₁-C₃-亚烷基、A-NH-CO-C₁-C₃-亚烷基，其中A是一个C-连接的或N-连接的含有氮、氧或硫作为杂原子的5员或6员杂环，并可任选地被以下基团单取代或多取代，最好是单取代：C₁-C₄-烷基、卤素、-OR₈、-CN、-NO₂、-NH₂、-CH₂NR₆R₇、-OH、＝O、缩酮、-COOH、-SO₃H、-COOR₈、-CONR₆R₇、-COR₉、-SO₂-R₈、-CORN₆R₇或

6、按权利要求1、2、3、4或5中之一的通式1的新黄嘌呤衍生物，或其任意的外消旋物、对映体、非对映体和其混合物以及其任意地药物上可用盐，其中：

R₃是选自下面的基团：