RU2643336C1 - СРЕДСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ПОСРЕДСТВОМ БЛОКИРОВАНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ТРОМБОЦИТОВ ГП IIb-IIIa (ВАРИАНТЫ) - Google Patents

СРЕДСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ПОСРЕДСТВОМ БЛОКИРОВАНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ТРОМБОЦИТОВ ГП IIb-IIIa (ВАРИАНТЫ) Download PDF

Info

Publication number
RU2643336C1
RU2643336C1 RU2016138998A RU2016138998A RU2643336C1 RU 2643336 C1 RU2643336 C1 RU 2643336C1 RU 2016138998 A RU2016138998 A RU 2016138998A RU 2016138998 A RU2016138998 A RU 2016138998A RU 2643336 C1 RU2643336 C1 RU 2643336C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
iib
iiia
receptors
dione hydrochloride
blocking
Prior art date
Application number
RU2016138998A
Other languages
English (en)
Inventor
Феркат Адельзянович Халиуллин
Александр Владимирович Самородов
Юлия Викторовна Шабалина
Феликс Хусаинович Камилов
Ильшат Ганиевич Мустафин
Алмаз Радыкович Халимов
Original Assignee
Общество с Ограниченной Ответственностью "Компания "ЭЛТА"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с Ограниченной Ответственностью "Компания "ЭЛТА" filed Critical Общество с Ограниченной Ответственностью "Компания "ЭЛТА"
Priority to RU2016138998A priority Critical patent/RU2643336C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2643336C1 publication Critical patent/RU2643336C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической химии, фармакологии и медицине. Предложено применение 3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида, или 1,3-диметил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1Н-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида, или 1-бутил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида, или 1-бензил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида в качестве средства, проявляющего антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa. Технический результат состоит в получении биологически активного вещества, проявляющего антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa. 2 табл.

Description

Предлагаемое изобретение относится к фармацевтической химии, фармакологии и медицине, может быть использовано для создания лекарственных препаратов антитромботического действия.
В качестве антиагрегационных средств, блокирующих тромбоцитарные рецепторы ГП IIb-IIIa, известны разрешенные к клиническому применению препараты L-цистеинамид, N6-(аминоиминометил)-N2-(3-меркапто-1-оксопропил)-L-лизилглицил-L-α-аспартил-L-триптофи-L-пропил-,циклический(1-6)-дисульфид («Интегрилин», Glaxo Operations UK Limited, Великобритания), N-(бутилсульфонил)-4-[4-(4-пиперидин)бутокси]-α-фенилаланина моногидрохлорид моногидрат (Тирофибан, «Аграстат», Correvio, Великобритания), F(ab')2 фрагменты мышиных моноклональных антител FRaMon против рецептора фибриногена тромбоцитов - ГП IIb-IIIa («Монафрам®», ЗАО «Фрамон», Россия) [Holmes L.E. A randomized trial assessing the impact of three different glycoprotein IIb/IIIa antagonists on glycoprotein IIb/IIIa platelet receptor inhibition and clinical endpoints in patients with acute coronary syndromes / L.E. Holmes, R. Gupta, S. Rajendran, J. Luu, J.K. French, C.P. Juergens // Cardiovasc. Ther. - 2016, N21. doi: 10.1111/1755-5922.12203].
В качестве прототипа взят «Аграстат»: N-(бутилсульфонил)-4-[4-(4-пиперидин)бутокси]-α-фенилаланина моногидрохлорид моногидрат, как единственный селективный непептидный синтетический блокатор рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa, применяемый в медицинской практике [King S. Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: The resurgence of tirofiban / S. King, M. Short, C. Harmon // Vascul. Pharmacol. - 2016. - Vol. 78. - P. 10-16].
Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих антитромботическим эффектом посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa.
Технический результат - получение биологически активного вещества, проявляющего антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa.
Сущность изобретения: Применение 3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида (Ia), или 1,3-диметил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида (Ib), или 1-бутил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида (Ic), или 1-бензил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида (Id) общей формулы:
Figure 00000001
где R=Н (Ia), СН3 (Ib), С4Н9-н (Ic), СН2С6Н5 (Id),
в качестве средства, проявляющего антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa.
Синтез соединений 3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорид и 1,3-диметил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорид осуществляется по методике [Халиуллин Ф.А. Тиираны в синтезе биологически активных производных ксантина и бензимидазола: дис. … д-ра фарм. наук. - Уфа, 1998. - 428 с.], соединения 1-бензил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорид - по методике [Филипенко Ю.В. Синтез и биологическая активность новых N-1-замещенных 7-(тиетанил-3)ксантинов: дис. … канд. фарм. наук. - Уфа, 2006. - 183 с.], соединения 1-бутил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорид - по методике [Шарафутдинов P.M. Синтез и биологические свойства 8-замещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов: дис. … канд. фарм. наук. - Уфа, 2012. - 154 с.].
Известно, что соединение 1-бутил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорид проявляет антиагрегационную и дезагрегационную активность в отношении тромбоцитов в условиях in vitro на донорской крови здоровых добровольцев [Шарафутдинов P.M. Синтез и биологические свойства 8-замещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов: дис. … канд. фарм. наук. - Уфа, 2012. - 154 с.]. Однако прецедентов по констатации механизма его антитромботического эффекта и использованию данного соединения в качестве средства профилактики или лечения тромбоза, в т.ч. экспериментального, не было.
Оценка связывания с тромбоцитарными рецепторами ГП IIb-IIIa.
Эффект связывания заявленных соединений и аграстата с тромбоцитарными рецепторами ГП IIb-IIIa определяли методом проточной цитометрии на крови здоровых доноров-мужчин в возрасте 18-24 лет. Исследование было одобрено этическим комитетом ФБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России (№2 от 17.10.2012). Информированное согласие было получено у всех участников исследования до забора крови. Взятие крови проводили из локтевой вены в стерильных условиях с использованием систем вакуумного забора крови BD Vacutainer® (Dickinson and Company, США). В качестве стабилизатора венозной крови использовали 3,8% раствор цитрата натрия в соотношении 9:1. Для исключения влияния других форменных элементов крови вся исследовательская работа была проведена на образцах обогащенной тромбоцитами плазмы (PRP). Образцы богатой тромбоцитами плазмы получали центрифугированием цитратной крови при 100g в течение 10 минут. В работе использовалась центрифуга ОПН-3.02 (ОАО ТНК «ДАСТАН», Киргизия). Далее определяли эффект связывания с тромбоцитарными рецепторами ГП IIb-IIIa флюоресцентно-меченными антителами против CD61 и CD41a. Для этого вносили по 10 мкл PRP в пластиковые пробирки, разводили в 100 раз фосфатно-солевым буферным раствором (PBS). Образцы инкубировали 5 мин при комнатной температуре. После инкубации с исследуемым веществом и препаратами сравнения образцы PRP инкубировали 20 мин при комнатной температуре с моноклональными антителами CD41a, мечеными РЕ (фикоэритрином) и CD61, мечеными FITC (флюоресцеинизотиоционатом), (Becton Dickinson, США), согласно рекомендациям производителя. Цитофлюориметрический анализ проводили на приборе BD FACSCanto II (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, США), используя программное обеспечение «FACSDiva». Параметры настройки прибора были одинаковы для всех измерений. Для каждой пробы собирали не менее 10000 событий. «Тромбоцитарное окно» выделяли по параметрам прямого (FCS) и малоугольного (SSC) светорассеяния в логарифмической шкале координат. Оценивали количество позитивных клеток (%) по CD41a и CD61. Результат представлен в IC50 - концентрации, связывающей 50% тромбоцитарных рецепторов ГП IIb-IIIa по интегринам CD41a и CD61. В качестве препаратов сравнения были выбраны: препарат прототип - N-(бутилсульфонил)-4-[4-(4-пиперидин)бутокси]-α-фенилаланина моногидрохлорид моногидрат («Аграстат», Correvio, Великобритания) и L-цистеинамид, N6-(аминоиминометил)-N2-(3-меркапто-1-оксопропил)-L-лизилглицил-L-α-аспартил-L-триптофи-L-пропил-,циклический(1-6)-дисульфид («Интегрилин», Glaxo Operations UK Limited, Великобритания).
Антитромботический эффект.
Изучение антитромботического эффекта заявленных соединений и аграстата проведено на 120 белых беспородных мышах-самцах половозрелого возраста массой 20-22 г с использованием модели генерализованного коллаген-адреналинового тромбоза по методу DiMinno G. и Silver M.J. [DiMinno G.S. Mouse antithrombotic assay: a simple method for the evaluation of antithrombotic agents in vivo. Potentiation of antithrombotic activity by ethyl alcohol / G.S. DiMinno // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1983. - V. 225. - P. 57-60]. В хвостовую вену мышей вводили смесь растворов коллагена и адреналина (0,5 мг/кг и 0,06 мг/кг соответственно). В качестве критерия эффективности исследуемых соединений отмечали количество выживших животных по сравнению с контрольной группой. За 1 час до моделирования тромбоэмболии внутривенно вводили исследуемые соединения в эквимолярных дозах. В качестве препаратов сравнения были выбраны: препарат прототип - N-(бутилсульфонил)-4-[4-(4-пиперидин)бутокси]-α-фенилаланина моногидрохлорид моногидрат («Аграстат», Correvio, Великобритания) и L-цистеинамид, N6-(аминоиминометил)-N2-(3-меркапто-1-оксопропил)-L-лизилглицил-L-α-аспартил-L-триптофи-L-пропил-,циклический(1-6)-дисульфид («Интегрилин», Glaxo Operations UK Limited, Великобритания). Контрольной группе мышей вводился физиологический раствор в аналогичных объемах.
Обработка результатов.
Результаты исследования обработаны с применением статистического пакета Statistica 10,0 (StatSoft Inc, США). Проверку на нормальность распределения фактических данных выполняли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для описания групп использованы медиана и межквартильный интервал. Дисперсионный анализ проводили с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Критический уровень значимости р для статистических критериев принимали равным 0,05. Выживаемость оценивали от времени инъекции в хвостовую вену взвеси коллагена и адреналина до момента гибели или истечения 14 суток наблюдений. Анализ выживаемости проведен при помощи метода Каплана-Мейера. Различия выживаемости между группами оценивались при помощи критерия Вилкоксона. Величину IC50 заявленных соединений и препарата сравнения рассчитывали с помощью нелинейного фиттинга кривых, описывающих процент позитивных по CD41a и CD61 клеток по логарифмическому уравнению с 4 параметрами, используя программное обеспечение GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., США).
На модели генерализованного коллаген-адреналинового тромбоза исследуемые соединения эффективнее аграстата и интегрилина препятствовали развитию тромбоза. Выживаемость в контрольной группе составила 0,0%, в группе интегрилина - 65,0%, аграстата - 75,5%, в группе заявленных соединений выживаемость независимо от соединения превышала 80% (таблица 1).
Применяемые в клинической практике препараты группы блокаторов рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa имеют разное сродство с этим рецептором по интегринам CD41a и CD61. Аграстат не обладает эффектом связывания с рецептором ГП IIb-IIIa по интегринам CD41a и CD61. Интегрилин связывается с рецептором только по интегрину CD41a. Все заявленные соединения имеют сродство с тромбоцитарным рецептором ГП IIb-IIIa по интегринам CD41a и CD61 (таблица 2).

Claims (1)

  1. Применение 3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона гидрохлорида, или 1,3-диметил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона гидрохлорида, или 1-бутил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона гидрохлорида, или 1-бензил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона гидрохлорида в качестве средства, проявляющего антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa.
RU2016138998A 2016-10-03 2016-10-03 СРЕДСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ПОСРЕДСТВОМ БЛОКИРОВАНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ТРОМБОЦИТОВ ГП IIb-IIIa (ВАРИАНТЫ) RU2643336C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016138998A RU2643336C1 (ru) 2016-10-03 2016-10-03 СРЕДСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ПОСРЕДСТВОМ БЛОКИРОВАНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ТРОМБОЦИТОВ ГП IIb-IIIa (ВАРИАНТЫ)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016138998A RU2643336C1 (ru) 2016-10-03 2016-10-03 СРЕДСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ПОСРЕДСТВОМ БЛОКИРОВАНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ТРОМБОЦИТОВ ГП IIb-IIIa (ВАРИАНТЫ)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2643336C1 true RU2643336C1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=61173438

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016138998A RU2643336C1 (ru) 2016-10-03 2016-10-03 СРЕДСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ПОСРЕДСТВОМ БЛОКИРОВАНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ТРОМБОЦИТОВ ГП IIb-IIIa (ВАРИАНТЫ)

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2643336C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114727983A (zh) * 2019-09-25 2022-07-08 金翅雀生物公司 黄嘌呤cb1抑制剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5719279A (en) * 1992-08-10 1998-02-17 Boehringer Ingelheim Kg Asymmetrically substituted xanthines
EP1311501B1 (en) * 2000-08-17 2005-11-02 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5719279A (en) * 1992-08-10 1998-02-17 Boehringer Ingelheim Kg Asymmetrically substituted xanthines
EP1311501B1 (en) * 2000-08-17 2005-11-02 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
САМОРОДОВ А.В. Поиск новых азотсодержащих соединений, влияющих на систему гемостаза. Авто диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук, Уфа, 2012. *
САМОРОДОВ А.В. Поиск новых азотсодержащих соединений, влияющих на систему гемостаза. Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук, Уфа, 2012.ШАБАЛИНА Ю.В. и др. Синтез и антиагрегантная активность 8-аминозамещённых 1-алкил-3-метил-7-(тиетанилксантинов). Химико-фармацевтический журнал, 2009, том 43, N12, c.7-9.US5719279 A, 17.02.1998.ФИЛИПЕНКО Ю.В. Синтез и биологическая активность новых N-1-замещённых 7-(тиетанил-3)ксантинов. Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук, Самара, 2006.ЕР1311501 В1, 02.11.2005. *
ФИЛИПЕНКО Ю.В. Синтез и биологическая активность новых N-1-замещённых 7-(тиетанил-3)ксантинов. Авто диссертации на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук, Самара, 2006. *
ШАБАЛИНА Ю.В. и др. Синтез и антиагрегантная активность 8-аминозамещённых 1-алкил-3-метил-7-(тиетанилксантинов). Химико-фармацевтический журнал, 2009, том 43, N12, c.7-9. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114727983A (zh) * 2019-09-25 2022-07-08 金翅雀生物公司 黄嘌呤cb1抑制剂

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Wautier et al. Molecular basis of erythrocyte adhesion to endothelial cells in diseases
Halder et al. Factor H binds to extracellular DNA traps released from human blood monocytes in response to Candida albicans
Peng et al. Effects of NIX‐mediated mitophagy on ox‐LDL‐induced macrophage pyroptosis in atherosclerosis
Rossaint et al. GDF‐15 prevents platelet integrin activation and thrombus formation
Sproston et al. The effect of C-reactive protein isoforms on nitric oxide production by U937 monocytes/macrophages
Guzzo et al. The CD8-derived chemokine XCL1/lymphotactin is a conformation-dependent, broad-spectrum inhibitor of HIV-1
US11278543B2 (en) Inhibitors of the PP1/GADD34 complex for the treatment of a condition requiring an immunosuppressive activity
JP2017505897A (ja) 炎症を検出および／または処置するための組成物および方法
Béland et al. Effects of alloantibodies to human leukocyte antigen on endothelial expression and serum levels of thrombomodulin
DE60038675T2 (de) Rekombinantes plättchenkollagenrezeptorglykoprotein und dessen pharmazeutische verwendung
RU2643336C1 (ru) СРЕДСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ПОСРЕДСТВОМ БЛОКИРОВАНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ТРОМБОЦИТОВ ГП IIb-IIIa (ВАРИАНТЫ)
Gillespie et al. The isothiocyanate sulforaphane modulates platelet function and protects against cerebral thrombotic dysfunction
Selvadurai et al. Disrupting the platelet internal membrane via PI3KC2α inhibition impairs thrombosis independently of canonical platelet activation
Köhler et al. Phosphorylation of vasodilator-stimulated phosphoprotein contributes to myocardial ischemic preconditioning
Bawazir et al. Inhibition of MRGPRX2 but not FcεRI or MrgprB2-mediated mast cell degranulation by a small molecule inverse receptor agonist
Lu et al. Morphology of platelet Golgi apparatus and their significance after acute cerebral infarction
Grosicki et al. In vitro study of histamine and histamine receptor ligands influence on the adhesion of purified human eosinophils to endothelium
Magenau et al. A phase 2 trial of CD24Fc for prevention of graft-versus-host disease
Wang et al. The protective role of TLR2 mediates impaired autophagic flux by activating the mTOR pathway during Neospora caninum infection in mice
Guo et al. Activation of SHH signaling pathway promotes vasculogenesis in post-myocardial ischemic-reperfusion injury
RU2662308C1 (ru) Средство для лечения и профилактики тромбоза
Li et al. Histamine deficiency facilitates coronary microthrombosis after myocardial infarction by increasing neutrophil‐platelet interactions
AU2003234642B2 (en) Anti-inflammatory compositions and methods of use
Wang et al. β adrenergic receptor/cAMP/PKA signaling contributes to the intracellular Ca 2+ release by tentacle extract from the jellyfish Cyanea capillata
RU2640579C1 (ru) ГИДРОХЛОРИДЫ 1-АЛКИЛ-3-МЕТИЛ-8-ПИПЕРАЗИНО-7-(ТИЕТАНИЛ-3)КСАНТИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ПОСРЕДСТВОМ БЛОКИРОВАНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ТРОМБОЦИТОВ ГП IIb-IIIa