CN114727983A - 黄嘌呤cb1抑制剂 - Google Patents

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Abstract

公开了具有结构式(I)的化合物和相关的药物组合物。还公开了例如使用式(I)的化合物治疗疾病的治疗方法，所述疾病诸如糖尿病性肾病、糖尿病性肾病变、肥胖相关肾病、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病变、肾病综合征、肾纤维化、普拉德威利综合征、代谢综合征、胃肠疾病、非酒精性肝病、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病。

Description

黄嘌呤CB1抑制剂
相关申请
本申请要求2019年9月25日提交的美国临时申请号62/905,638的优先权权益。
背景技术
CB1大麻素受体是大脑中最丰富的G蛋白偶联受体之一；它在基底神经节核、海马、皮质和小脑中高度表达。这种受体在中枢神经系统(CNS)内的分布与它在运动功能、认知和记忆的控制以及镇痛中的作用相关。CB1受体也在外周各处表达，但水平远低于CNS。在多种循环免疫细胞和许多外周组织中也已经检测到该受体，所述外周组织包括肾上腺、心脏、肺、前列腺、肝脏、骨髓和胸腺。CB1受体的内源性配体包括花生四烯酸代谢物N-花生四烯酰乙醇酰胺(阿那达胺(anandamide))和2-花生四烯酰甘油(2-AG)，且外源性配体包括植物大麻素，诸如在大麻中发现的那些。
实验研究已经表明，使用药剂或其天然配体刺激CB1受体可对几种不同的器官产生有害作用。CB1受体的表达在糖尿病性肾病中改变，并且临床前研究已经证实CB1受体与糖尿病性肾病的发病机理有关。几份报告还已描述暴露于合成大麻素的其他健康患者中有急性肾损伤的发展。在肝脏中，CB1和CB2受体在生理条件下微弱表达，但这些受体的诱导和/或大麻素水平的增加是肝损伤诸如酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的共同特征；这些中的后者的特征在于脂肪组织和肝细胞CB1受体的上调以及肝脏阿南达胺合成的增加。CB1受体还与糖尿病性肾病变、肥胖相关肾病、肾纤维化、普拉德威利综合征(Prader Willisyndrome)、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病变、肾病综合征、代谢综合征、非酒精性肝病和各种胃肠疾病有关。
由于CB1表达增强与许多疾病的发病机理相关，所以抑制CB1是一种有前景的治疗策略。已经合成和评价了成千上万属于许多不同结构类别的CB1正构抑制剂。然而，这种策略在将此类线索引入临床方面仅取得了有限的成功，主要是由于存在不良副作用。别构抑制策略的价值也有限，因为有前景的体外活性并不总转化为体内效力。
因此，需要新的CB1受体活性调节剂。
发明内容
本发明至少部分基于以下发现：某些化合物对CB1受体的抑制可用于治疗以CB1活性异常为特征的疾病或疾患。
本发明的一个方面是作为CB1受体抑制剂的化合物。在一些实施方案中，本发明涉及具有结构式I的化合物：
Figure BDA0003650315100000021
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为芳基或任选苯并稠合的5元至6元杂芳基，其中R1经任选取代；
R2为芳基或任选苯并稠合的5元至6元杂芳基，其中R2经任选取代；
R3是氢、-(C(R5)2)0-2--碳环基、-(C(R5)2)0-2-杂环基、-(C(R5)2)1-2-吡啶基或-(C(R5)2)1-2-苯基，其中每个R5独立地是氢或经一个或多个独立地选自-OH和卤基的取代基任选取代的C1-C3烷基，并且其中每个碳环基、杂环基、吡啶基和苯基被至多两个独立地选自卤基、-CN或经卤基或羟基任选取代的C1-C4烷基的取代基任选取代；并且
R4是氢、经1至3个羟基任选取代的-C1-C4烷基、-C1-C4亚烷基-C(O)-NR6R7、-C1-C4亚烷基-S(O)2-NR6R7、-C1-C4亚烷基-O-C(O)-C1-C4烷基、-C1-C4亚烷基-O-C1-C4烷基、-(C(R5)2)0-2-环烷基或-(C(R5)2)0-2-饱和杂环基，其中R6和R7中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基，并且其中R4的任何烷基或亚烷基部分中的任两个亚甲基单元任选地与任何一个或多个居间亚甲基单元合在一起形成环烷基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基；并且
当R3是氢时，R4不是氢或甲基。
一方面，本发明的特征在于包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
一方面，本发明涉及一种治疗以CB1活性异常为特征的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的化合物或组合物的步骤。
在一些实施方案中，所述疾病或疾患为糖尿病性肾病、糖尿病性肾病变、肥胖相关肾病、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病变、肾病综合征、肾纤维化、普拉德威利综合征、代谢综合征、胃肠疾病、非酒精性肝病、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病。
在一些实施方案中，所述疾病或疾患为糖尿病性肾病变。在一些实施方案中，所述疾病或疾患为局灶节段性肾小球硬化。在一些实施方案中，所述疾病或疾患为非酒精性脂肪性肝炎。
所述方法对多种受试者有效，包括哺乳动物，例如人和其他动物，诸如实验动物，例如小鼠、大鼠、兔或猴，或者驯养动物和农场动物，例如猫、狗、山羊、绵羊、猪、牛或马。
本发明提供了几个优点。本文所述的预防和治疗方法在治疗以CB1活性异常为特征的疾病或疾患中有效。进一步地，本文所述的方法有效鉴定治疗以CB1活性异常为特征的疾病或疾患或降低发展所述疾病或疾患的风险的化合物。
本发明的其他特征、目的和优点将从具体实施方式和权利要求中显而易见。
具体实施方式
定义
除非另有限定，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明领域内的普通技术人员对于该发明所属的通常理解的意义相同的意义。通常，连同本文所述的化学、细胞和组织培养、分子生物学、细胞和癌症生物学、神经生物学、神经化学、病毒学、免疫学、微生物学、药理学、遗传学以及蛋白质和核酸化学使用的术语及其技术是本领域公知和常用的。
除非另外指示，否则本公开的方法和技术一般是根据本领域中熟知并且如本说明书通篇引用和论述的各种一般性和更特定参考文献中所述的常规方法来执行。参见例如，“Principles of Neural Science”,McGraw-Hill Medical,New York,N.Y.(2000)；Motulsky,“Intuitive Biostatistics”,Oxford University Press,Inc.(1995)；Lodish等人,“Molecular Cell Biology,第4版”,W.H.Freeman&Co.,New York(2000)；Griffiths等人,“Introduction to Genetic Analysis,第7版”,W.H.Freeman&Co.,N.Y.(1999)；和Gilbert等人,“Developmental Biology,第6版”,Sinauer Associates,Inc.,Sunderland,MA(2000)。尽管与本文描述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料可于本发明的实践或测试中，但以下描述适合的方法和材料。
除非本文另外定义，否则本文使用的化学术语根据本领域中的常规用法来使用，如由“The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms”,Parker S.编,McGraw-Hill,San Francisco,C.A.(1985)所示例的。
以上所有内容以及本申请中提及的任何其他公布、专利和公布的专利申请或其他参考文献均以引用的方式明确并入本文。当发生冲突时，以本说明书(包括其特定定义)为准。另外，材料、方法和实例仅为说明性，并非旨在为限制性的。
本文使用的术语“剂”表示化合物(诸如有机或无机化合物、化合物的混合物)、生物大分子(诸如核酸、抗体，包括其部分以及人源化、嵌合和人抗体以及单克隆抗体、蛋白质或其部分，例如肽、脂质、碳水化合物)或由生物材料诸如细菌、植物、真菌或动物(特别是哺乳动物)细胞或组织制成的提取物。剂包括例如结构已知的剂和结构未知的剂。
“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用并且是指人或非人动物。这些术语包括哺乳动物，诸如人类、灵长类动物、家畜动物(包括牛、猪等)、伴侣动物(例如，犬、猫科动物等)以及啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。
“治疗”病症或患者是指采取措施以获得有益的或所需的结果，包括临床结果。如本文所用以及本领域中很好地理解的，“治疗”是用于获得有益的或所需的结果(包括临床结果)的方式。有益的或所需的临床结果可包括但不限于一种或多种症状或病症的减缓或改善、疾病程度的减小、疾病状态的稳定(即不恶化)、疾病扩散的预防、疾病进程的延缓或减慢、疾病状态的改善或缓和以及缓解(无论是部分缓解或是全部缓解)，无论是可检测的或是不可检测的。“治疗”还可以意指与未接受治疗时期望的存活相比延长存活。
向受试者“施用”物质、化合物或剂或者对物质、化合物或剂的“施用”可使用本领域的技术人员已知的各种方法中的一种来实施。例如，化合物或剂可通过以下方式施用：静脉内、动脉内、真皮内、肌内、腹膜内、皮下、舌下、口服(通过摄取)、鼻内(通过吸入)以及透皮(通过吸收，例如，通过皮肤管)。化合物或剂还可适当地通过可再充电或可生物降解聚合物装置或其他提供对化合物或剂的延长的、缓慢的或受控的释放的装置(例如贴剂和泵剂)或制剂来引入。施用还可以例如进行一次、多次和/或在一个或多个延长时间段内进行。
向受试者施用物质、化合物或剂的适当方法还将取决于例如受试者的年龄和/或身体状况以及化合物或剂的化学和生物特性(例如，溶解性、可消化性、生物可用性、稳定性以及毒性)。在一些实施方案中，化合物或剂例如通过摄取向受试者口服施用。在一些实施方案中，口服施用化合物或剂在延长释放或缓慢释放的制剂中，或使用用于此缓慢或延长释放的装置来施用。
药物或剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是药物或剂当向受试者施用时将具有预期的治疗性作用的量。完全的治疗性作用并不一定通过施用一次剂量而出现，而可能仅在施用一系列剂量之后才出现。因此，可以一次或多次施用来施用治疗有效量。受试者所需的精确有效量将取决于例如受试者的身材、健康和年龄，以及受治疗的疾患的性质和程度。技术人员可以易于通过常规实验确定给定情况的有效量。
术语“酰基”是本领域公认的，并且是指由通式烃基C(O)-，优选烷基C(O)-表示的基团。
术语“酰基氨基”是本领域公认的，并且是指被酰基取代的氨基，并且可以例如由式烃基C(O)NH-表示。
术语“酰氧基”是本领域公认的，并且是指由通式烃基C(O)O-，优选烷基C(O)O-表示的基团。
术语“烷氧基”是指连接有氧的烷基，优选低级烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基，并且可以由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用，术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂族基团，并且意欲包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”两者，后者是指在烯基的一个或多个碳上具有置换氢的取代基的烯基部分。此类取代基可出现在包括或不包括在一个或多个双键中的一个或多个碳上。此外，此类取代基包括除了在稳定性禁止的情况下如下文所讨论的针对烷基基团所考虑的所有取代基。例如，考虑烯基被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。
“烷基”或“烷烃”是完全饱和的直链或支链非芳族烃。通常，直链或支链烷基具有1至约20个碳原子，优选1至约10个，除非另外定义。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。C1-C6直链或支链烷基也被称为“低级烷基”。
此外，在整个说明书、实施例和权利要求书中使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指在烃主链的一个或多个碳上具有置换氢的取代基的烷基部分。如果没有另外说明，此类取代基可包括例如，卤素(例如，氟)、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸根、磺酸根、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。在优选的实施方案中，经取代的烷基上的取代基选自C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、羰基、氰基或羟基。在更优选的实施方案中，经取代的烷基上的取代基选自氟、羰基、氰基或羟基。本领域技术人员将理解，如果合适，在烃链上取代的部分本身可被取代。例如，取代的烷基的取代基可包括氨基、叠氮基、亚氨基、酰胺基、磷酰基(包括膦酸根和次膦酸根)、磺酰基(包括硫酸根、磺酰胺基、氨磺酰基和磺酸根)和甲硅烷基以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸根和酯)、-CF3、-CN等的取代的和未取代的形式。示例性取代的烷基在下文描述。环烷基可进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基取代的烷基、-CF3、-CN等取代。
除非另有说明，否则“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指饱和的直链或支链二价基团，其具有指定数目的碳原子并且通过从相应的烷烃上去除两个氢原子而得到。直链和支链亚烷基的实例包括-CH2-(亚甲基)、-CH2-CH2-(亚乙基)、-CH2-CH2-CH2-(亚丙基)、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(亚戊基)、-CH2-CH(CH3)-CH2-和-CH2-C(CH3)2-CH2-。
当与诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基的化学部分结合使用时，术语“Cx-y”意指包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“Cx-y烷基”是指经取代或未取代的饱和烃基，包括链中含有x至y个碳的直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基。优选的卤代烷基包括三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和五氟乙基。C0烷基指示氢(其中该基团处于末端位置)、键(如果在内部)。术语“C2-y烯基”和“C2-y炔基”是指在长度和可能的取代方面与上述烷基相似，但是分别含有至少一个双键或三键的经取代或未取代的不饱和脂族基团。
如本文所用，术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。
如本文所用，术语“烷硫基”是指被烷基取代的硫醇基，并且可由通式烷基S-表示。
如本文所用，术语“炔基”是指含有至少一个三键的脂肪族基团，并且意图包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”两者，其中后者是指在炔基的一个或多个碳上具有置换氢的取代基的炔基部分。此类取代基可在包含或不包含于一个或多个三键中的一个或多个碳上发生。此外，此类取代基包括除了在稳定性禁止的情况下如上文所讨论的针对烷基基团所考虑的所有取代基。例如，考虑炔基被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。
如本文所用，术语“酰胺”是指基团
Figure BDA0003650315100000091
其中每个RA独立地表示氢或烃基，或两个RA与它们所连接的N原子一起形成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，并且是指未取代的和经取代的胺及其盐，例如可以由下式表示的部分
Figure BDA0003650315100000092
其中每个RA独立地表示氢或烃基，或两个RA与它们所连接的N原子一起形成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用，术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。
如本文所用，术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。
如本文所用，术语“芳基”包括取代或未取代的单环芳族基团，其中环的每个原子为碳。优选地，所述环是6元环或10元环，更优选6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环共有的，其中至少一个环是芳族的，例如，其他环可以是环烷基、环烯基和/或芳基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。
术语“氨基甲酸酯”是本领域公认的，并且是指以下基团
Figure BDA0003650315100000093
其中每个RA独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或两个RA与居间原子一起完善在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用，术语“碳环(carbocycle)”和“碳环的(carbocyclic)”是指其中环的每个原子为碳的饱和或非芳族不饱和环。碳环包括其中所有碳原子均饱和的环烷烃环，以及含有至少一个双键且没有芳族特征的环烯烃环。“碳环”包括5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可以选自饱和和不饱和的非芳族环，其中每个环的每个原子均为碳。碳环包括双环分子，其中在两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子。术语“稠合碳环”是指其中每个环与另一个环共享两个相邻原子的双环碳环。稠合碳环的每个环可以选自饱和和不饱和的非芳族环。在化合价允许时，饱和和不饱和的非芳族双环的任何组合均包括在碳环的定义中。示例性“碳环”包括环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛-3-烯和金刚烷。示例性稠合碳环包括萘烷、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可在能够携带氢原子的任何一个或多个位置处被取代。
“环烷基”是完全饱和的环状烃。“环烷基”包括单环和双环。通常，除非另外定义，否则单环环烷基具有3至约10个碳原子，更通常3至8个碳原子。双环环烷基的第二环可选自饱和环、不饱和环和芳环。环烷基包括双环分子，其中在两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子。术语“稠合环烷基”是指其中每个环与另一个环共享两个相邻原子的双环环烷基。稠合双环环烷基的第二环可选自饱和环、不饱和环和芳环。“环烯基”是含有一个或多个双键的环状烃。
如本文所用，术语“碳环基烷基”是指被碳环基团取代的烷基。
术语“碳酸酯”是本领域公认的，并且是指基团-OCO2-RA,，其中RA表示烃基。
如本文所用，术语“羧基”是指由式-CO2H表示的基团。
如本文所用，术语“酯”是指基团-C(O)ORA，其中RA表示烃基。
如本文所用，术语“醚”是指通过氧连接至另一个烃基的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称的或不对称的。醚的实例包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”基团，其可以由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用，术语“卤基”和“卤素”意指卤素，并且包括氯、氟、溴和碘。
如本文所用，术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基(heteroaralkyl)”是指被杂芳基取代的烷基。
如本文所用，术语“杂烷基”是指碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中没有两个杂原子相邻。
术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选5至7元环，更优选5至6元环，其环结构包含至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环共有的，其中至少一个环是杂芳族的，并且其他环可以是环烷基、环烯基、芳基和/或杂芳基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如本文所用，术语“杂原子”意指除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”是指取代或未取代的非芳族环结构，优选3至10元环，更优选3至7元环，其环结构包含至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环共有的，其中至少一个环是杂环的，并且其他环可以是环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、四氢吡喃、四氢呋喃、吗啉、内酯、内酰胺等。
如本文所用，术语“杂环基烷基”或“杂环烷基”是指被杂环基团取代的烷基。
如本文所用，术语“烃基”是指通过不具有＝O或＝S取代基的碳原子键合的基团，并且通常具有至少一个碳-氢键和主要为碳的主链，但是可以任选地包含杂原子。因此，出于本申请的目的，诸如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基的基团被认为是烃基，但是诸如乙酰基(其在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(其通过氧而不是碳连接)的取代基不被认为是烃基。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基以及它们的组合。
如本文所用，术语“羟基烷基”是指被羟基取代的烷基。
当与化学部分如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时，术语“低级”意在包括其中在取代基中存在十个或更少、优选六个或更少非氢原子的基团。例如，“低级烷基”是指含有十个或更少，优选六个或更少的碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文所定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论它们是单独出现还是与其他取代基组合出现，诸如在叙述羟烷基和芳烷基中(在这种情况下，例如，当计算烷基取代基中的碳原子时，不计算芳基内的原子)。
术语“多环基”、“多环”和“多环的”是指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子是两个相邻环共用的，例如，环是“稠合环”。多环的每个环可以是取代或未取代的。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有3至10个原子，优选5至7个原子。
术语“甲硅烷基”是指具有三个与其连接的烃基部分的硅部分。
术语“取代的”是指在主链的一个或多个碳上具有置换氢的取代基的部分。应理解，“取代”或“被……取代”包括隐含的条件，即这种取代是根据取代原子和取代基的允许化合价，并且所述取代产生稳定的化合物，例如，其不会自发地进行诸如通过重排、环化、消除等的转化。如本文所用，术语“取代的”考虑包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状的和环状的、支链的和非支链的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的取代基。可允许的取代基可以是一个或多个取代基并且对于适当的有机化合物而言是相同或不同的。出于本发明的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的满足杂原子的化合价的任何可允许的取代基。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸根、磺酸根、磺酰胺基、亚磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。在优选的实施方案中，经取代的烷基上的取代基选自C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、羰基、氰基或羟基。在更优选的实施方案中，经取代的烷基上的取代基选自氟、羰基、氰基或羟基。本领域的技术人员将理解，在适当的情况下取代基本身可被取代。除非具体地说明为“未取代的”，否则对本文的化学部分的提及应被理解为包括取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含地包括取代的和未取代的变体。
术语“硫酸根”是本领域公认的，并且是指基团-OSO3H或其药学上可接受的盐。
术语“磺酰胺”是本领域公认的，并且是指由以下通式表示的基团
Figure BDA0003650315100000141
其中每个RA独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或两个RA与居间原子一起完善在环结构中具有4至8个原子的杂环。
术语“亚砜”是本领域公认的，并且是指基团-S(O)-RA，其中RA表示烃基。
术语“磺酸酯”是本领域公认的，并且是指基团SO3H或其药学上可接受的盐。
术语“砜”是本领域公认的，并且是指基团-S(O)2-RA，其中RA表示烃基。
如本文所用，术语“硫代烷基”是指被硫醇基团取代的烷基。
如本文所用，术语“硫酯”是指基团-C(O)SRA或-SC(O)RA，其中RA表示烃基。
如本文所用，术语“硫醚”等同于醚，其中氧被硫置换。
术语“脲”是本领域公认的并且可以用以下通式表示
Figure BDA0003650315100000142
其中每个RA独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或任何出现的RA与另一个和居间原子一起完善在环结构中具有4至8个原子的杂环。
“保护基团”是指当连接至分子中的反应性官能团时掩蔽、降低或防止所述官能团的反应性的原子团。通常，可在合成过程中根据需要选择性地除去保护基团。保护基团的实例可在Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,第3版,1999,JohnWiley&Sons,NY以及Harrison等人,Compendium of Synthetic Organic Methods,第1-8卷,1971-1996,John Wiley&Sons,NY中找到。代表性氮保护基团包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(“CBZ”)、叔丁氧羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等。代表性羟基保护基团包括但不限于羟基被酰化(酯化)或烷基化的那些，诸如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如，TMS或TIPS基团)、乙二醇醚诸如乙二醇和丙二醇衍生物以及烯丙基醚。
如本文所用，“预防”疾病、病症或疾患或“降低发展疾病、病症或疾患的风险”的治疗剂是指化合物，其在统计学样品中，相对于未治疗的对照样品降低所治疗样品中的疾病、病症或疾患的发生率，或者相对于未治疗的对照样品延迟疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作或降低其严重程度。
术语“治疗”包括治疗性治疗。如果治疗旨在减少、改善或稳定现有的不良状况或其副作用，则该治疗是治疗性的。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与另一治疗剂联合地施用。短语“联合施用”和“联合地施用”是指两种或更多种不同治疗性化合物的任何施用形式，使得在事先施用的治疗性化合物在体内仍有效时施用第二化合物(例如，两种化合物在患者中同时生效，其可包括两种化合物的协同效应)。举例而言，不同治疗性化合物可以相同配制物或以单独配制物同时或连续地施用。在某些实施方案中，不同治疗性化合物彼此可在一小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内施用。因此，接受这种治疗的个体可受益于不同治疗性化合物的组合作用。
在某些实施方案中，本发明的化合物与一种或多种另外的治疗剂联合施用相对于本发明的化合物或所述一种或多种另外的治疗剂的各自单独施用提供改善的功效。在某些此类实施方案中，联合施用提供相加作用，其中相加作用是指单独施用本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的每种作用的总和。
术语“前药”意图涵盖在生理条件下转化成本发明的治疗活性剂的化合物。用于制备前药的常用方法是包括在生理条件下水解以显示所需分子的一个或多个选定部分。在其他实施方案中，前药通过宿主动物的酶促活性转化。例如，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸的酯或碳酸酯)是本发明的优选前药。在某些实施方案中，上述制剂中的一些或全部发明化合物可用相应的合适前药代替，例如，其中母体化合物中的羟基呈现为酯或碳酸酯，或母体化合物中存在的羧酸呈现为酯。
如本文所用，“小分子”是指分子量低于约3,000道尔顿的有机或无机小分子。一般来说，用于本发明的小分子具有小于3,000道尔顿(Da)的分子量。小分子可以是例如至少约100Da至约3,000Da(例如，约100至约3,000Da、约100至约2500Da、约100至约2,000Da、约100至约1,750Da、约100至约1,500Da、约100至约1,250Da、约100至约1,000Da、约100至约750Da、约100至约500Da、约200至约1500、约500至约1000、约300至约1000Da或约100至约250Da)。
“有效量”是足以实现有益或所需结果的量。例如，治疗量是达到所需治疗效果的量。该量可以与预防有效量相同或不同，预防有效量是预防疾病或疾病症状发作所必需的量。有效量可以分一次或多次施用、应用或剂量施用。组合物的治疗有效量取决于所选择的组合物。组合物可以每天一次或多次到每周一次或多次施用；包括每隔一天一次。技术人员将理解，某些因素可以影响有效治疗受试者所需的剂量和时程，包括但不限于疾病或病症的严重程度、先前的治疗、受试者的总体健康状况和/或年龄，以及存在的其他疾病。而且，用治疗有效量的本文所述的组合物治疗受试者可以包括单一治疗或一系列治疗。
本发明的化合物
本发明的一个方面提供了抑制CB1受体的小分子。
在一些实施方案中，本发明的化合物是结构式I的化合物：
Figure BDA0003650315100000171
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为芳基或任选苯并稠合的5元至6元杂芳基，其中R1经任选取代；
R2为芳基或任选苯并稠合的5元至6元杂芳基，其中R2经任选取代；
R3是氢、(C(R5)2)0-2-碳环基、-(C(R5)2)0-2-杂环基、-(C(R5)2)1-2-吡啶基或-(C(R5)2)1-2-苯基，其中每个R5独立地是氢或经一个或多个独立地选自-OH和卤基的取代基任选取代的C1-C3烷基，并且其中每个碳环基、杂环基、吡啶基和苯基被至多两个独立地选自卤基、-CN或经卤基或羟基任选取代的C1-C4烷基的取代基任选取代；并且
R4是氢、经1至3个羟基任选取代的-C1-C4烷基、-C1-C4亚烷基-C(O)-NR6R7、-C1-C4亚烷基-S(O)2-NR6R7、-C1-C4亚烷基-O-C(O)-C1-C4烷基、-C1-C4亚烷基-O-C1-C4烷基、-(C(R5)2)0-2-环烷基或-(C(R5)2)0-2-饱和杂环基，其中R6和R7中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基，并且其中R4的任何烷基或亚烷基部分中的任两个亚甲基单元任选地与任何一个或多个居间亚甲基单元合在一起形成环烷基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基；并且
当R3是氢时，R4不是氢或甲基。
如本文所用,“苯并稠合”的环稠合到苯环上，其中任一环可被进一步取代。苯并稠合基团是双环基团，其中一个环是苯环并且每个环与另一个环共有两个相邻原子。
在某些实施方案中，R1被至多3个独立地选自-CN、-CF3、卤基或甲基的取代基任选取代；并且R2被至多3个独立地选自-CN、-CF3、卤基或甲基的取代基任选取代。
在某些实施方案中，R1或R2中的至少一个是被一个或多个卤基任选取代的苯基。
在某些实施方案中，R1为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡唑-5-基，并且R1被至多两个独立选自甲基和卤基的取代基任选取代。
在某些实施方案中，R1为3-氯吡啶-2-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基或1-甲基吡唑-5-基。
在某些实施方案中，R2为4-氯苯基或6-氯吡啶-3-基。
在某些实施方案中，R3是氢、-(CHR5)0-1-哌啶-4-基、-(CHR5)0-1-吡啶-2-基、-(CHR5)0-1-四氢吡喃-4-基、-(CHR5)0-1-四氢噻喃-4-基、-(CHR5)0-1-苯基、-(CHR5)0-1-环己基、-(CHR5)0-1-1,4-二噁烷-2-基、-(CHR5)0-1-硫杂环丁烷-3-基或-(CHR5)0-1-四氢硫呋喃-3-基、-(CHR5)0-1-，其中R3在任何环上被以下的一个或多个任选取代：卤基、氧代、-OH、-C1-C4烷基、-CH2-O-(CH2)2-O-CH3、-C(＝O)-O-C1-C4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-C4烷基、-C(＝O)N(R6)2、-C(＝O)N(R6)-CH2-环丙基、-S(＝O)2N(R6)2、-S(＝O)2-C1-C4烷基、-S(＝O)(＝NH)-C1-C4烷基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基甲基、1,4-二噁烷-2-基、1,4-二噁烷-2-基甲基、四氢吡喃-4-基氨基甲酰基或四氢呋喃-3-基氨基甲酰基。
在某些实施方案中，R3是氢、1-甲磺酰基哌啶-4-基甲基、5-氯吡啶-2-基甲基、4-羟基四氢吡喃-4-基甲基、5-(四氢呋喃-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基甲基、5-(2-羟基-2-甲基丙-1-基氨基甲酰基)吡啶-2-基甲基、5-(四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)吡啶-2-基甲基、5-(2-羟基乙-1-基氨基磺酰基)吡啶-2-基-甲基、1,1-二氧代噻喃-4-基甲基、5-((1-羟基环丙-1-基甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基甲基、5-(3-羟基丙-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基甲基、5-(氨基磺酰基)吡啶-2-基甲基、4-氟四氢吡喃-4-基甲基、4-(甲基磺酰亚胺基)苯基甲基、4-(甲磺酰基)苯基甲基、5-(甲磺酰基)吡啶-2-基甲基、4-(氨基磺酰基)苯基甲基、环己基、4-(氨基甲酰基)苯基乙-2-基、4-(2,3-二羟基丙-1-基)苯基甲基、4-(1,4-二噁烷-2-基)苯基甲基、4-(1,4-二噁烷-2-基甲基)苯基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、四氢吡喃-4-基、4-(2-羟基乙-1-基氨基甲酰基)苯基乙-2-基、4-(氨基甲酰基)苯基甲基、1-乙酰基哌啶-4-基甲基、1,4-二噁烷-2-基甲基、4-(2-羟基乙-1-基甲基氨基甲酰基)苯基甲基、4-(2-甲氧基乙-1-氧基甲基)苯基甲基、4-(吗啉-4-基甲基)苯基甲基、4-(2-羟基乙-1-基甲基氨基甲基)苯基甲基、4-氯苯基甲基、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基甲基、1-(2-羟基乙-1-基)哌啶-4-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、1-(氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基甲基、1-(2,3-二羟基丙-1-基)哌啶-4-基甲基、4-(2-羟基乙-1-基氨基甲酰基)苯基甲基、4-羧基苯基甲基、环己基甲基、1-(1,1-二氧代四氢噻喃-4-基)乙-1-基、(1,1-二氧代-4-氟四氢噻喃-4-基)甲基、1-(5-氨基磺酰基吡啶-2-基)乙-1-基、4-(甲基羧基)苯基甲基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基甲基、1,1-二氧代四氢呋喃-3-基甲基、1-(4-氨基磺酰基苯基)乙-1-基、(1,1-二氧代-四氢噻喃-4-基)甲基或1-(5-氨基磺酰基吡啶-2-基)乙-1-基。
在某些实施方案中，R4是氢、甲基、2,3-二羟基丙-1-基、3-羟基丙-1-基、2-羟基乙-1-基、氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基环丙-1-基甲基、氨基磺酰基甲基、2-(氨基甲酰基)乙-2-基、2-氨基甲酰基丙-1-基、四丁基羧甲基或2-甲氧基乙-1-基。
在某些实施方案中，所述化合物选自:
Figure BDA0003650315100000201
Figure BDA0003650315100000211
Figure BDA0003650315100000221
Figure BDA0003650315100000231
Figure BDA0003650315100000241
Figure BDA0003650315100000251
Figure BDA0003650315100000261
Figure BDA0003650315100000271
Figure BDA0003650315100000281
Figure BDA0003650315100000291
Figure BDA0003650315100000301
Figure BDA0003650315100000311
Figure BDA0003650315100000321
Figure BDA0003650315100000331
Figure BDA0003650315100000341
Figure BDA0003650315100000351
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是外消旋的。在某些实施方案中，本发明的化合物可以富含一种对映体。例如，本发明的化合物可具有大于30％ee、40％ee、50％ee、60％ee、70％ee、80％ee、90％ee、或甚至95％或更大ee。
本发明的化合物具有多于一个的立体中心。因此，本发明的化合物可以富含一种或多种非对映体。例如，本发明的化合物可具有大于30％de、40％de、50％de、60％de、70％de、80％de、90％de或甚至95％或更大de。在某些实施方案中，本发明的化合物基本上在一个或多个立体中心具有一种异构体构型，在其余立体中心具有多种异构体构型。
在某些实施方案中，立体中心的对映体过量为至少40％ee、50％ee、60％ee、70％ee、80％ee、90％ee、92％ee、94％ee、95％ee、96％ee、98％ee或更大ee。
如本文所用，没有立体化学的单键不表示化合物的立体化学。
如本文所用，散列或加粗的非楔形键表示相对的，但不是绝对的立体化学构型(例如，不区分给定非对映体的对映体)。
如本文所用，散列或加粗的楔形键表示绝对立体化学构型。
药物组合物
在某些实施方案中，本发明涉及包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
在一些实施方案中，本发明涉及包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在某些实施方案中，可以富集本发明化合物的治疗制剂或药物组合物，以主要提供化合物的一种对映体。对映体富集的混合物可包含例如至少60摩尔％的一种对映体，或更优选至少75摩尔％、90摩尔％、95摩尔％或甚至99摩尔％。在某些实施方案中，富含一种对映体的化合物基本上不含另一种对映体，其中基本上不含意指所讨论的物质与例如组合物或化合物混合物中另一种对映体的量相比，占小于10％，或小于5％，或小于4％，或小于3％，或小于2％或小于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克的第一对映体和2克的第二对映体，则可以称其含有98摩尔％的第一对映体和仅2％的第二对映体。
在某些实施方案中，可以富集治疗制剂或药物组合物，以主要提供本发明化合物的一种非对映体。非对映体富集的混合物可包含例如至少60摩尔％的一种非对映体，或更优选至少75摩尔％、90摩尔％、95摩尔％或甚至99摩尔％。
本发明的化合物可以呈游离碱、盐(优选药学上可接受的盐)、溶剂化物、水合物、前药、异构体或其混合物的形式用于治疗本文所述的疾患。所有形式都在本公开的范围内。可以形成酸加成盐，并提供更便于使用的形式；实际上，盐形式的使用本质上相当于碱形式的使用。可用于制备酸加成盐的酸优选包括当与游离碱合并时生成药学上可接受的盐的那些酸，药学上可接受的盐是在药物剂量的盐中其阴离子对受试生物无毒的盐，使得游离碱固有的有益性质不会被阴离子引起的副作用破坏。尽管碱性化合物的药学上可接受的盐是优选的，但是所有的酸加成盐都可以用作游离碱形式的来源，即使特定的盐本身仅需要作为中间产物，例如，当该盐仅出于纯化和鉴定的目的而形成时，或者当其在通过离子交换程序制备药学上可接受的盐中用作中间体时。
本公开范围内的药学上可接受的盐包括衍生自下列酸的盐：无机酸，诸如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸；和有机酸，诸如乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、奎宁酸等。
本文采用短语“药学上可接受的”来指在合理医学判断范围内、适用于与受试者组织接触而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
“药学上可接受的盐”在本文中用于是指适用于治疗患者或与患者的治疗相容的酸加成盐或碱加成盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的酸加成盐”意指本文公开的化合物的任何无毒的有机或无机盐。形成合适的盐的例示性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及金属盐诸如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适的盐的例示性有机酸包括一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸，诸如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、酸式酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸和磺基水杨酸以及磺酸，诸如对甲苯磺酸和甲磺酸。可以形成一元酸盐或二元酸盐，并且此类盐可以水合形式、溶剂化形式或基本上无水形式存在。通常，本文公开的化合物的酸加成盐更易溶于水和各种亲水性有机溶剂，并且与它们的游离碱形式相比，通常表现出更高的熔点。合适的盐的选择是本领域技术人员已知的。可以使用其他非药学上可接受的盐，例如草酸盐，例如，用于分离供实验室使用的本文公开的化合物，或用于随后转化为药学上可接受的酸加成盐。
如本文所用的术语“药学上可接受的碱加成盐”意指本文公开的任何酸化合物的任何无毒的有机或无机碱加成盐。形成合适的盐的例示性无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡。形成合适的盐的例示性有机碱包括脂族、脂环族或芳族有机胺，诸如甲胺、三甲胺和甲基吡啶或氨。适当盐的选择将对本领域的技术人员是已知的。
本文采用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在可与制剂的其他成分相容并且不损伤受试者的意义上必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖以及蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素以及乙酸纤维素；(4)黄芪胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇以及聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原质水；(17)等渗盐水；(18)林格式溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物制剂中采用的其他无毒相容性物质。
本发明的组合物和方法可以用于治疗有需要的受试者。在某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物，诸如人或非人哺乳动物。当施用于受试者诸如人时，组合物或化合物优选以药物组合物形式施用，所述药物组合物包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域熟知的，并且包括例如水溶液，诸如水或生理缓冲盐水或其他溶剂或媒介物，诸如二醇类、甘油、油类诸如橄榄油或可注射的有机酯类。在优选的实施方案中，当此类药物组合物施用于人时，特别是用于侵入性施用途径(即，诸如规避通过上皮屏障的运输或扩散的注射或植入的途径)时，水溶液是无热原或基本上无热原的。可以选择赋形剂，例如以实现剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以呈剂量单位形式，诸如片剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、用于重构的冻干剂、散剂、溶液、糖浆剂、栓剂、注射剂等。所述组合物也可以存在于透皮递送系统中，例如皮肤贴剂。所述组合物也可以存在于适合局部施用的溶液，诸如滴眼剂中。
药学上可接受的载体可以含有生理上可接受的剂，所述剂例如起到稳定化合物(诸如本发明的化合物)、增加其溶解性或增加其吸收的作用。此类生理上可接受的剂包括例如碳水化合物，诸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理上可接受的剂)的选择取决于(例如)组合物的施用途径。该制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其他聚合物基质，其中可以掺入例如本发明的化合物。脂质体，例如包含磷脂或其他脂质的脂质体，是制造和施用相对简单的无毒的、生理上可接受的和可代谢的载体。
本发明的化合物可以配制成药物组合物，并以适合所选施用途径的各种形式施用给需要治疗的受试者，例如哺乳动物，诸如人类患者。药物组合物(制剂)可以通过多种施用途径中的任一种施用给受试者，所述施用途径包括例如口服(例如，用于施加到舌的呈水或非水溶液或混悬剂形式的浸液、片剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、散剂、颗粒剂、糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下)；经肛门、直肠或阴道(例如，呈阴道栓、乳膏或泡沫形式)；肠胃外(包括肌内、静脉内、皮下、经上皮、肺内或鞘内，例如，呈无菌溶液或混悬剂形式)；经鼻；经腹膜内；皮下；透皮(例如，呈施加到皮肤的贴剂形式)；和局部(例如，成施加到皮肤的乳膏、软膏或喷雾剂形式，或呈滴眼剂形式)。所述化合物还可以被配制成用于吸入。在某些实施方案中，化合物可以简单地溶解或混悬于无菌水中。适当的施用途径和适用于其的组合物的细节可以在例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896以及其中引用的专利中找到。肠胃外施用可以通过在选定的时间段内连续输注来进行。
根据本公开的方法，根据选定的施用途径，所述化合物可以呈多种形式施用于患者，如本领域技术人员所理解的。含有本公开的化合物的组合物可以通过已知的制备药学上可接受的组合物的方法来制备，所述药学上可接受的组合物可以施用给受试者，使得有效量的活性物质与药学上可接受的媒介物合并成混合物。合适的媒介物例如在Remington's Pharmaceutical Sciences(Remington's Pharmaceutical S ciences,MackPublishing Company,Easton,Pa.,USA 1985)中有描述。在此基础上，所述组合物包括但不限于与一种或多种药学上可接受的媒介物或稀释剂结合并且含于具有合适pH且与生理液体等渗的缓冲溶液中的物质的溶液。
包含本公开的化合物的组合物还可以含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等确保对微生物作用的预防。还可合乎需要的是在组合物中包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。另外，可通过包含延迟吸收的剂(诸如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延迟吸收。
本领域技术人员将知道如何制备合适的制剂。用于选择和制备合适配制剂的常规程序和成分在例如Remington's Pharmaceutical Sciences(1990年-第18版)和1999年公开的The United States Pharmacopeia:The National Formulary(USP 24NF19)中有所描述。
制剂可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域中熟知的任何方法来制备。可与载体材料合并以产生单剂型的活性成分的量将根据被治疗的受试者、特定的施用模式而变化。可以与载体材料组合以制备单一剂型的活性成分的量通常将是产生治疗作用的化合物的量。一般来说，在一百份中，此量将在约1％至约99％活性成分的范围内，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物(诸如本发明的化合物)与载体和任选地一种或多种辅助成分缔合的步骤。一般来说，通过使本发明的化合物与液体载体，或细分的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后，如果需要，使产品成型来制备配制剂。
因此，本发明的化合物可以全身施用，例如，与药学上可接受的媒介物诸如惰性稀释剂或可同化的食用载体组合口服；或通过吸入或吹入施用。它们可以封装在硬壳或软壳明胶胶囊中，可以压缩成片剂，或者可以直接掺入患者饮食的食物中。对于经口治疗性施药，化合物可与一种或多种赋形剂组合且以可摄取片剂、经颊片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆、粉片等形式使用。所述化合物剂可以与惰性细粉状载体组合，并由受试者吸入或吹入。此类组合物和制剂应该含有至少0.1％的式I化合物。当然，组合物和制剂的百分比可以变化，并且可以方便地介于给定单位剂型重量的约2％至约60％之间。化合物在所述治疗适用组合物中的量是使得将获得有效剂量水平的量。
在本公开的某些实施方案中，用于口服施用的包含本公开的化合物的组合物包括胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经调味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒剂或作为水性液体或非水性液体中的溶液或混悬剂、或作为水包油或油包水乳剂、或作为酏剂或糖浆剂、或作为软锭剂(pastille)(使用惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)等，每种均含有预定量的作为活性成分的本公开的化合物。
适用于口服施用的本发明的制剂可呈以下形式：胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经调味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、冻干剂、散剂、颗粒剂或作为水性液体或非水性液体中的溶液或混悬剂、或作为水包油或油包水乳剂、或作为酏剂或糖浆剂、或作为软锭剂(pastille)(使用惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或为漱口剂等，每种均含有预定量的作为活性成分的本发明化合物。组合物或化合物还可以作为大丸剂、糖饵剂(electuary)或糊剂施用。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、锭剂、丸剂、糖锭剂、散剂、颗粒剂等)中，可以将包含本公开的化合物的一种或多种组合物与一种或两种药学上可接受的载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下中的任何一项进行混合：(1)填充剂或增充剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、黄蓍胶、玉米淀粉和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、以及碳酸钠；(5)溶液延迟剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂以及丸剂的情况下，所述药物组合物还可以包含缓冲剂。在使用赋形剂(诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar))以及高分子量聚乙二醇等的软质和硬质填充的明胶胶囊中还可采用相似类型的固体组合物作为填充剂。各种其他物质可作为包衣存在或可存在以另外改进固体单位剂型的实物形式。举例来说，片剂、丸剂或胶囊可用明胶、蜡、虫胶或糖等包覆。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂，如樱桃或橙调味剂。用于制备任何单位剂型的任何物质都应为药学上可接受的且在所用量下实质上无毒。另外，所述化合物剂可以掺入缓释制剂和装置中。例如，所述化合物剂可以掺入定时释放胶囊、定时释放片剂和定时释放丸剂中。
为了制备口服施用的固体剂型(胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖锭剂、散剂、颗粒剂等)，将所述活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下中的任何一种进行混合：(1)填充剂或增充剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，例如像，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、以及碳酸钠；(5)溶解延迟剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，例如像，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，诸如修饰和未修饰的环糊精；以及(11)着色剂。在胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。在使用赋形剂(诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar))以及高分子量聚乙二醇等的软质和硬质填充的明胶胶囊中还可采用相似类型的固体组合物作为填充剂。
片剂可以通过压制或模制来制备，任选地具有一种或多种辅助成分。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压缩片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制备。
片剂和其他药物组合物的固体剂型，诸如糖锭剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂可以任选地被划线或用包衣和外壳，诸如肠溶包衣或药物配制领域熟知的其他包衣来制备。还可以使用例如，用于提供所需释放特征的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球将它们配制成用于提供其中所含活性成分的缓慢释放或受控释放。可以通过例如过滤通过截留细菌的滤膜或通过在使用前即刻掺入呈可以溶于无菌水或一些其他无菌可注射介质的无菌固体组合物形式的灭菌剂将它们灭菌。这些组合物还可任选地含有遮光剂并且可具有它们仅在或优先在胃肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。所述活性成分还可以呈微囊化形式，在适当情况下，具有一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于重构的冻干剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除本公开的化合物以外，液体剂型可含有通常在本领域中使用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂、环糊精及其衍生物、溶解剂和乳化剂诸如乙基醇(乙醇)、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体地是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂，所述口服组合物还可包含助剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物、其盐和/或前药以外，混悬剂还可含有助悬剂，诸如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
用于直肠、阴道或尿道施用的药物组合物的配制剂可以作为栓剂形式存在，栓剂可以通过将一种或多种活性化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合而制备，这些赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，栓剂在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或阴道腔内融化并释放出活性化合物。
用于向口腔施用的药物组合物的配制剂可以作为漱口水或口服喷雾或口服软膏的形式存在。
或者或另外，组合物可被配制用于经由导管、支架、线或其他管腔内装置递送。经由此类装置进行递送对于递送至膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠道可能特别有用。
适于阴道施用的配制剂还包括含有本领域已知适当的此类载体的阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾配制剂。
用于局部或透皮施用的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂以及吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂、或推进剂进行混合。
除活性化合物以外，所述软膏、糊剂、乳膏和凝胶剂可含有赋形剂，诸如动物和蔬菜脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除活性化合物以外，散剂和喷雾剂可含有赋形剂诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代的烃(诸如丁烷或丙烷)。
透皮贴剂具有提供本发明化合物向身体的受控递送的附加优点。此类剂型还可通过将活性化合物溶解或分散于适当的介质中来制备。吸收增强剂也可以用于增加化合物穿过皮肤的通量。这种通量的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
眼科配制剂、眼用软膏、散剂、溶液等也被认为在本发明的范围内。示例性的眼科配制剂在美国公开号2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074以及美国专利号6,583,124中有描述，其内容通过援引并入本文。如果需要，液体眼科配制剂具有与泪液、房水或玻璃体液相似的性质，或与此类液体相容。优选的施用途径是局限性施用(例如，局部施用，诸如滴眼剂，或经由植入物施用)。
如本文所用的短语“肠胃外施用”和“肠胃外地施用”意指除了肠内施用和局部施用以外的、通常通过注射进行的施用方式，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、眼内、囊下、蛛网膜下、脊柱内以及胸骨内注射和输注。
在某些实施方案中，适合于肠胃外施用的药物组合物包含本公开的化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性溶液或非水性溶液、分散液、混悬剂或乳剂，或可在临使用前复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌散剂的组合，所述组合可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期受体的血液等渗的溶质、或助悬剂或增稠剂。本公开药物组合物中可以采用的适合的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、及其适合混合物、植物油(诸如橄榄油)、以及可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。适当流动性可以例如通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)、在分散液的情况下通过维持所需粒度以及通过使用表面活性剂加以维持。
所述化合物可以通过输注或注射经静脉内或腹膜内施用。可于水中制备化合物或它的盐的溶液，任选与无毒界表面活性剂混合。也可于甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物中以及于油中制备分散液。在普通储存和使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物生长。
适于注射或输注的医药剂型可包括无菌水溶液或分散液或包含适合于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散液，任选囊封于脂质体中的化合物的无菌粉末。在所有情况下，最终剂型应在生产和储存条件下是无菌、流动且稳定的。液体载体或媒介物可为溶剂或液体分散介质，其包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油或无毒甘油酯及其适合混合物。适当流动性可例如通过形成脂质体、在分散液的情况下通过维持所需粒度或通过使用表面活性剂加以维持。防止微生物作用可通过各种抗细菌和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)等)来达成。在许多情况下，将为优选的是包括等张剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。延长可注射组合物的吸收可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来达成。
通过以下方式制备无菌可注射溶液剂：根据需要将化合物以所要求的量与上文列举的多种其他成分一起并入适当的溶剂中，随后过滤灭菌。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分外加存在于先前无菌过滤溶液中的任何其他所需成分的粉末。
在一些情况下，为了延长药物的效果，需要减缓皮下注射或肌肉内注射的药物的吸收。这可通过使用具有低水溶性的结晶或无定形材料的液态混悬剂来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率进而可取决于晶体大小和晶形。可替代地，通过将药物溶解或混悬于油媒介物中来完成肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。
可注射储库式形式是通过在诸如聚乳酸交酯-聚乙交酯等可生物降解聚合物中形成主题化合物的微囊化基质来制备。根据药物与聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库式可注射制剂。
对于表面施用，化合物可以纯净形式加以施用。然而，将通常合乎需要的是与皮肤病学上可接受的可为固体或液体的载体组合，以组合物或制剂形式向皮肤施用它们。
适用固体载体包括微细固体，如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。其他固体载体包括无毒的聚合物纳米颗粒或微粒。适用液体载体包括化合物可任选借助于无毒表面活性剂在有效水平下溶解或分散于其中的水、醇或二醇或水/醇/二醇掺合物。可添加佐剂诸如芳香剂和其他抗微生物剂以优化对于给定用途的性质。所得液体组合物可自吸收垫施用，用于浸渍绷带和其他敷料，或使用泵型喷雾器或气雾剂喷雾器喷雾于受影响区域上。
如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质的增稠剂也可与液体载体一起用于形成用于直接向使用者的皮肤施用的可涂敷糊剂、凝胶剂、软膏剂、皂剂等。
可用于向皮肤递送化合物的适用皮肤学组合物的实例为本领域所知；例如参见Jacquet等(美国专利号4,608,392)、Geria(美国专利号4,992,478)、Smith等(美国专利号4,559,157)和Wortzman(美国专利号4,820,508)，其全部特此以引用的方式并入。
式I化合物的适用剂量可通过比较它们的体外活性与在动物模型中的体内活性来确定。用于将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人的方法为本领域所知；例如参见美国专利号4,938,949，其特此以引用的方式并入。
例如，液体组合物诸如洗剂中化合物的浓度可以为约0.1-25重量％，或约0.5-10重量％。半固体或固体组合物诸如凝胶或粉末中的浓度可为约0.1-5重量％，或约0.5-2.5重量％。
为了用于本发明的方法，可以本身或作为含有例如约0.1％至约99.5％(更优选约0.5％至约90％)的活性成分与药学上可接受的载体组合的药物组合物来提供活性化合物。
引入的方法也可由可再充电或可生物降解装置提供。关于药物(包括蛋白质生物制药)的受控递送，近年来已经开发了各种缓释聚合物装置并在体内进行了测试。包括可生物降解和不可降解的聚合物二者在内的多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)可用于形成植入物，以在特定靶标部位持续释放化合物。
药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以改变，以便获得对于特定患者、组合物以及施用方式有效实现所需治疗反应，而对患者无毒的活性成分的量。
为在治疗中使用所需的化合物的量将不仅随所选特定盐而变化，而且也随施药途径、所治疗疾患的性质以及患者的年龄和状况而变化，且将最终由主治医师或临床医师裁量。
本发明药剂的有效剂量和施用途径是常规的。药剂的确切量(有效剂量)将因受试者而异，取决于例如受试者的物种、年龄、体重和一般或临床状况，所治疗的任何病症的严重程度或机制，使用的特定药剂或载体，施用的方法和时间安排等。治疗有效剂量可以通过本领域技术人员已知的常规方法凭经验测定。参见，例如The Pharmacol ogical Basis ofTherapeutics,Goodman和Gilman编辑，Macmillan Publishing Co.,New York.例如，最初可以在细胞培养测定中或在合适的动物模型中估计有效剂量。动物模型也可用于测定合适的浓度范围和施用途径。然后可将此类信息用于测定在人类中施用的有用剂量和途径。治疗剂量也可以类似于同等治疗剂的剂量来选择。
主治临床医生将考虑病例的详细情况(例如，受试者、疾病、所涉及的疾病状态以及治疗是否是预防性的)来选择特定的施用模式和给药方案。治疗可包括在数天至数月或甚至数年的时间内日剂量或多个日剂量的化合物。
选择的剂量水平将取决于多种因素，包括使用的特定化合物或化合物组合或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、使用的特定化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所使用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗受试者的年龄、性别、体重、疾患、综合的健康状态和先前的病史，以及在医学领域熟知的类似因素。
具有本领域中的普通技艺的医师或兽医可以容易地判定和开具治疗有效量的所需药物组合物。例如，医师或兽医可以低于为达成所需治疗效应所需水平的水平开始药物组合物或化合物剂量且逐渐增加剂量，直至达成所需效应。“治疗有效量”意指足以引起所需治疗效应的化合物的浓度。通常应理解，化合物的有效量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其他因素可以包括但不限于受试者疾患的严重程度、所治疗的病症、化合物的稳定性，以及需要时，与本发明的化合物一起施用的另一种类型的治疗剂。通过多次施用所述剂可以递送更大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等人(1996)Harrison’s Principles of Internal Medicine第13版,1814-1882,以引用方式并入本文)。
一般来说，用于本发明的组合物和方法中的活性化合物的合适日剂量将为化合物有效产生治疗作用的最低剂量的量。这种有效剂量将通常取决于上述因素。
需要时，活性化合物的有效日剂量可以任选地以单位剂型作为在全天内以适当间隔分开施用的一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量来施用，例如每天作为两个、三个、四个或更多个亚剂量来施用。亚剂量自身可进一步例如分成许多次离散的宽松间隔施用，诸如自吹入器进行多次吸入。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可以每天施用两次或三次。在某些实施方案中，活性化合物将每天施用一次。
本公开的化合物和/或组合物的剂量可以根据许多因素变化，诸如化合物的药效学性质、施用模式、接受者的年龄、健康状况和体重、症状的性质和程度、治疗的频率和同时治疗的类型(如果有的话)以及化合物在待治疗受试者中的清除率。本领域技术人员可以基于上述因素确定适当的剂量。本公开的化合物可以最初以合适的剂量施用，该剂量可以按照需要根据临床反应进行调整。为了从用于治疗大鼠年龄依赖性认知障碍的剂量计算人类等效剂量(HED)，可以采用公式HED(mg/kg)＝大鼠剂量(mg/kg)x 0.16(参见Estimatingthe Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult HealthyVolunteers，2002年12月，Center for Biologics Evaluation and Research)。例如，使用该公式，大鼠中10mg/kg的剂量相当于人类中1.6mg/kg。这种转换是基于更通用的公式HED＝动物剂量(mg/kg)x(动物体重(kg)/人体重(kg))0.33。类似地，为了从小鼠治疗中使用的剂量计算HED，可以采用公式HED(mg/kg)＝小鼠剂量(mg/kg)x 0.08(参见Estimating theSafe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult HealthyVolunteers，2002年12月，Center for Biologics Evaluation and Research)。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与另一种类型的治疗剂联合施用。如本文所用，短语“联合施用”是指两种或更多种不同治疗性化合物的任何施用形式，使得在事先施用的治疗性化合物在体内仍有效时施用第二化合物(例如，两种化合物在受试者中同时生效，其可包括两种化合物的协同效应)。举例而言，不同治疗性化合物可以相同配制物或以单独配制物同时或连续地施用。在某些实施方案中，不同治疗性化合物彼此可在一小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内施用。因此，接受此类治疗的受试者可受益于不同治疗性化合物的组合作用。
在某些实施方案中，本发明的化合物与一种或多种另外的治疗剂联合施用相对于本发明的化合物或所述一种或多种另外的治疗剂的各自单独施用提供改善的功效。在某些此类实施方案中，联合施用提供相加作用，其中相加作用是指单独施用本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的每种作用的总和。
本发明包括本发明化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的用途。在某些实施方案中，本发明所考虑的盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本发明所考虑的盐包括但不限于L-精氨酸、苯乙苄胺(benenthamine)、苄星(benzathine)、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、地阿诺(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施方案中，本发明所考虑的盐包括但不限于Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金属盐。
药学上可接受的酸加成盐也可以各种溶剂化物的形式存在，诸如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的溶剂化物。也可以制备此类溶剂化物的混合物。此类溶剂化物的来源可以是来自结晶的溶剂，是制备或结晶的溶剂中固有的或者不溶于此类溶剂。
润湿剂、乳化剂和润滑剂诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于所述组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
治疗方法
CB1受体的异常活性与许多疾病和疾患有关，包括糖尿病性肾病、糖尿病性肾病变、肥胖相关肾病、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病变、肾病综合征、肾纤维化、普拉德威利综合征、代谢综合征、胃肠疾病、非酒精性肝病、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病。
A.局灶节段性肾小球硬化(FSGS)
局灶节段性肾小球硬化(FSGS)是一种攻击肾脏过滤系统(肾小球)，导致严重的瘢痕形成的疾病。FSGS是称为肾病综合征的疾病的众多原因之一，当血液中的蛋白质渗漏到尿液中(蛋白尿)时就会发生肾病综合征。原发性FSGS，当没有发现潜在原因时，通常呈现为肾病综合征。继发性FSGS，当潜在原因得以鉴定时，通常呈现为肾衰竭和蛋白尿。FSGS可能是遗传的；目前有几种已知的遗传性FSGS的遗传原因。
FSGS患者可用的治疗方法很少。许多患者用类固醇方案治疗，大多数类固醇方案都有非常严重的副作用。已经证实一些患者对免疫抑制药物以及血压药有积极应答，已经证实这些药物会降低尿液中的蛋白质水平。迄今为止，还没有普遍接受的有效治疗或治愈方法并且没有FDA批准的药物来治疗FSGS。因此，需要更有效的方法来减少或抑制蛋白尿。
B.IgA肾病变
IgA肾病变(也称为IgA肾炎、IgAN、Berger病和并咽喉炎性肾小球肾炎)是肾小球肾炎(肾小球炎症)的一种形式。IgA肾病变是全世界最常见的肾小球肾炎。原发性IgA肾病变的特征在于肾小球中IgA抗体的沉积。还有其他与肾小球IgA沉积相关的疾病，最常见的是过敏性紫癜(
Figure BDA0003650315100000531
purpura，HSP)，许多人认为这是IgA肾病变的系统性形式。过敏性紫癜呈现为特征性的紫癜性皮疹、关节炎和腹痛，更常见于年轻人(16-35岁)。HSP与比IgA肾病变更良性的预后相关。在IgA肾病变中，25-30％的病例在20年间缓慢进展为慢性肾衰竭。
C.糖尿病性肾病变
糖尿病性肾病变，也称为Kimmelstiel-Wilson综合征和毛细血管间肾小球肾炎，是由肾小球中毛细血管的血管病引起的进行性肾病。以肾病综合征和弥漫性肾小球硬化为特征。这是由于长期的糖尿病引起的并且是透析的主要原因。糖尿病性肾病过程中最早可检测到的变化是肾小球增厚。在这个阶段，肾脏可能开始允许比正常情况下更多的血清白蛋白进入尿液。随着糖尿病性肾病的进展，越来越多的肾小球因结节性肾小球硬化破坏且尿液中排泄的白蛋白量增加。
D.肾病综合征
肾病综合征是由肾脏损伤引起的一系列症状。这包括尿液中的蛋白质、低血白蛋白水平、高血脂和显著的肿胀。其他症状可包括增重、感觉疲劳和泡沫状尿液。并发症可包括血凝块、感染和高血压。病因包括许多肾病，诸如局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病变和微小病变性肾病。它也可作为糖尿病或狼疮的并发症出现。潜在的机制通常牵涉肾小球的损伤。诊断通常基于尿检，有时基于肾活检。它与肾病综合征的不同之处在于尿液中没有红细胞。肾病综合征的特征在于大量蛋白尿(儿童每天每1.73m2体表面积>3.5g，或每小时每平方米体表面积>40mg)、低白蛋白血症(<2,5g/dl)、高脂血症和始于面部的水肿。也可能发生脂肪尿(尿液中的脂质)，但对肾病综合征的诊断不是必需的。在钠排泄分数较低时也发生低钠血症。肾病综合征的遗传形式通常对类固醇和其他免疫抑制治疗有抗性。治疗的目标是控制尿蛋白损失和肿胀，提供良好的营养使儿童成长，并预防并发症。早期积极的治疗用于控制病症。
E.糖尿病性肾病
糖尿病性肾病是在一些糖尿病患者中发生的肾功能下降。糖尿病性肾病的原因复杂并且很可能与许多因素有关。一些专家认为，肾脏过滤装置(肾小球)内血液循环的变化可能起重要作用。在早期阶段，可能没有任何症状。随着肾功能进一步下降，有毒废弃物堆积，且患者常常感到胃部不适，并因液体潴留而呕吐、食欲不振、打嗝和增重。如果不进行治疗，患者可发展出心力衰竭和肺部积液。在I型(青少发作型或胰岛素依赖型)糖尿病患者中，早期肾病的诊断可以基于尿液中非常少量的蛋白质(微量白蛋白尿)的存在。需要特殊的方法来测量这些少量的蛋白质。当尿液中蛋白质的量变得足够大，可以通过标准测试检测出来时，称患者患有“临床”糖尿病性肾病。
F.肥胖相关肾病
肥胖是肾病发展的强效风险因素。它增加了发展慢性肾病(CKD)主要风险因素(如糖尿病和高血压)的风险，并对CKD和终末期肾病(E SRD)的发展有直接影响。在受肥胖影响的个体中，可能会出现超滤代偿机制，以满足体重增加提高的代谢需求。肾小球内压力的增加可损伤肾脏结构，并升高长期发展CKD的风险。(Kovesdy,C.P.等(2017).Obesity andKidney Disease:Hidden Consequences of the Epid emic.Canadian Journal ofKidney Health and Disease.doi:10.1177/2054358117698669。)
G.肾纤维化
以肾小管间质纤维化和肾小球硬化为特征的肾纤维化是慢性肾病的最终表现。肾纤维化的特征在于细胞外基质组分的过度积聚和沉积。这种病理结果通常起源于潜在的复杂细胞活性，诸如上皮细胞向间充质细胞转化、成纤维细胞活化、单核细胞/巨噬细胞浸润和细胞凋亡，以及信号传导分子诸如转化生长因子β和血管紧张素II的活化。(ChoMH.Renal fibrosis.Korean J Pediatr.2010；53(7):735–740.doi:10.3345/kjp.2010.53.7.735。)
H.普拉德威利综合征
普拉德-威利综合征是一种由于特定基因功能丧失而引起的遗传病，在10,000人中有一人至30,000人中有一人受影响。在新生儿中，症状包括肌无力、喂养不良和发育缓慢。从童年开始，人会变得经常饥饿，这常常会导致肥胖和2型糖尿病。约74％的病例发生在父亲15号染色体部分缺失时。在另外25％的病例中，人有来自母亲的15号染色体的两个拷贝，而没有来自父亲的15号染色体。由于来自母亲的部分染色体被关闭，他们最终没有某些基因的起作用的拷贝。普拉德-威利综合征不具有治愈方法。然而，治疗可能会改善结果，尤其如果在早期进行时。在新生儿中，喂养困难可以用喂食管来支持。严格的食物监督通常需要从三岁左右开始并结合锻炼计划。生长激素疗法也会改善结果。
I.代谢综合征
代谢综合征，有时也称为其他名称，是以下五种医学状况中至少三种的聚集：向心性肥胖、高血压、高血糖、高血清甘油三酯和低血清高密度脂蛋白(HDL)。代谢综合征与发展心血管疾病和2型糖尿病的风险相关。在美国，约四分之一的成人群体患有代谢综合征，并且患病率随着年龄而增加，少数种族和少数民族尤其受到影响。胰岛素抗性、代谢综合征和前驱糖尿病彼此密切相关，并且有重叠的方面。该综合征被认为是由潜在的能量利用和储存障碍引起的。代谢综合征的主要体征是中心性肥胖，也称为内脏型、男性型或苹果型肥胖。其特征在于脂肪组织主要在腰部和躯干周围积聚。代谢综合征的其他体征包括高血压、空腹血清HDL胆固醇降低、空腹血清甘油三酯水平升高、空腹血糖受损、胰岛素抗性或前驱糖尿病。病理生理学非常复杂，仅得到了部分阐明。大多数患者年龄较大、肥胖、久坐，并有一定程度的胰岛素抗性。压力也可能是促成因素。最重要的风险因素是饮食(特别是含糖饮料的消耗)、遗传、衰老、久坐行为或低身体活动、生物钟/睡眠破坏、情绪障碍/精神药物的使用以及过度饮酒。已经提出了各种策略来预防代谢综合征的发展。这些包括增加身体活动(诸如每天步行30分钟)，以及健康、低卡路里的饮食。一般来说，构成代谢综合征的各种疾病是在医学上分开治疗的。
J.胃肠疾病
内源性大麻素系统与胃肠疾病诸如功能性消化不良(FD)和肠易激综合征(IBS)有关。(Pesce M,D'Alessandro A,Borrelli O等Endocannabinoid-related compounds ingastrointestinal diseases.J Cell Mol Med.2018；22(2):706–715.doi:10.1111/jcmm.13359)。胃容受性受损、胃排空延迟和内脏高敏感性已经被认为是一些FD症状(诸如恶心、早饱、餐后饱胀和疼痛)的潜在病理生理机制。口服施用屈大麻酚(Δ9-THC)能够显著减少人类的胃排空。此外，在健康个体中，施用CB1拮抗剂(利莫那班(rimonabant))能够抑制胃容受性，但不影响胃敏感性，表明ECS在控制胃胃容受性中的作用。并且鉴于低度炎症在IBS中的作用的证据，内源性大麻素可通过降低炎症应答来改善IBS症状。
K.非酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是肝细胞中多余脂肪的堆积，不是由酒精引起的。肝脏含有一些脂肪是正常的。然而，如果超过5％-10％的肝脏重量是脂肪，则将它称为脂肪肝(脂肪变性)。非酒精性脂肪性肝病更严重的形式称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。非酒精性脂肪性肝炎致使肝脏肿胀并受损。非酒精性脂肪性肝炎往往在超重或肥胖，或有糖尿病、高胆固醇或高甘油三酯的人中发展。然而，一些人即使没有任何风险因素，也会患非酒精性脂肪性肝炎。大多数非酒精性脂肪性肝炎患者年龄在40至60岁之间。女性比男性更常见。NAS H常常没有症状，人们可能在症状出现之前患有非酒精性脂肪性肝炎多年。非酒精性脂肪性肝炎是美国成人肝硬化的主要原因之一。高达25％的患有非酒精性脂肪性肝炎的成人可能有肝硬化。(“Non-Alcohol ic Fatty Liver Disease,”American Liver Foundation,https://liverfoun dation.org/for-patients/about-the-liver/diseases-of-the-liver/non-alcoholic-fatty-liver-disease/#1503448220833-1dc16d27-63ab)。
L.酒精性肝病
酒精性肝病是涵盖酒精过度消耗的肝脏表现的术语，包括脂肪肝、酒精性肝炎和伴有肝纤维化或肝硬化的慢性肝炎。它是西方国家肝病的主要原因。尽管在长期消耗大量酒精性饮料的任何个体中都将会发展脂肪变性(脂肪肝),但这一过程是短暂且可逆的。在所有长期大量饮用者中，只有15-20％发展肝炎或肝硬化，肝炎或肝硬化可以同时或相继发生。
因此，在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗以CB1活性异常为特征的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本公开的化合物或组合物的步骤。在某些实施方案中，所述疾病或疾患为糖尿病性肾病、糖尿病性肾病变、肥胖相关肾病、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病变、肾病综合征、肾纤维化、普拉德威利综合征、代谢综合征、胃肠疾病、非酒精性肝病、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病。
在一些实施方案中，所述疾病或疾患为糖尿病性肾病变。
在一些实施方案中，所述疾病或疾患为局灶节段性肾小球硬化。
在一些实施方案中，所述疾病或疾患为非酒精性脂肪性肝炎。
待治疗的受试者
在本发明的一个方面，选择受试者是基于他们患有以CB1活性异常为特征的疾病或病状或处于发展所述疾病或病状的风险中，所述疾病或病状诸如糖尿病性肾病、糖尿病性肾病变、肥胖相关肾病、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病变、肾病综合征、肾纤维化、普拉德威利综合征、代谢综合征、胃肠疾病、非酒精性肝病、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病。
所述方法对多种受试者有效，包括哺乳动物，例如人和其他动物，诸如实验动物，例如小鼠、大鼠、兔或猴，或者驯养动物和农场动物，例如猫、狗、山羊、绵羊、猪、牛或马。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是人。
实施例
本发明在以下实施例中进一步描述，这些实施例不限制权利要求中所描述的本发明的范围。
缩写
Figure BDA0003650315100000591
实施例1.中间体的制备
合成了下列化学中间体并且可用于生成本发明的各种化合物。对本领域技术人员来说将显而易见的是，在该实施例中以及在随后的化合物合成实施例中描述的某些中间体也是本发明范围内的化合物。
A.(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)甲醇
Figure BDA0003650315100000601
4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯甲醛。将2-甲氧基乙醇(500.00mg，6.571mmol，1.00当量)在DMF(10.00mL)中的溶液用NaH(262.80mg，6.571mmol，1.00当量，60％)在室温下在氮气气氛下处理30分钟，接着在室温下添加4-(溴甲基)苯甲醛(1.57g，7.885mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：40分钟内从25％B至45％B；254/220nm。在38％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈黄色油状物的4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯甲醛(粗产物)。
[4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基]甲醇。在室温下，向4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯甲醛(170.00mg，0.875mmol，1.00当量)在MeOH(5.00mL)中的搅拌溶液添加NaBH4(66.23mg，1.751mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM AcOH)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：40分钟内从30％B至50％B；254/220nm。在42％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈浅黄色油状物的[4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基]甲醇(50mg，29.11％)。
B.[4-[([2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基](甲基)氨基)甲基]苯基]甲醇[2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基](甲基)胺
Figure BDA0003650315100000611
在室温下，向2-(甲基氨基)乙-1-醇(500.00mg，6.657mmol，1.00当量)在DMF(10.00mL)中的搅拌溶液添加1H-咪唑(679.78mg，9.985mmol，1.50当量)和叔丁基(氯)二苯基硅烷(2.20g，7.988mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将溶液通过反相快速纯化，条件如下(柱：二氧化硅-CS柱330g；流动相A：PE，流动相B：EA；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从30％B至50％B；254/280nm)。在38％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈黄色固体的[2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基](甲基)胺(1.2g，57.50％)。
4-[([2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基](甲基)氨基)甲基]苯甲醛。在室温下，向[2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基](甲基)胺(300.00mg，0.957mmol，1.00当量)在DMF(10.00mL)中的搅拌溶液添加Cs2CO3(0.62g，1.914mmol，2.00当量)和4-(溴甲基)苯甲醛(228.56mg，1.148mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc1:1)纯化，得到呈无色油状物的4-[([2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基](甲基)氨基)甲基]苯甲醛(200mg，48.42％)。
[4-[([2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基](甲基)氨基)甲基]苯基]甲醇。在室温下，向4-[([2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基](甲基)氨基)甲基]苯甲醛(200.00mg，0.463mmol，1.00当量)在MeOH(5.00mL)中的搅拌溶液添加NaBH4(35.06mg，0.927mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到呈无色油状物的[4-[([2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基](甲基)氨基)甲基]苯基]甲醇(150mg，74.65％)。
C.(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)苯基)甲醇
Figure BDA0003650315100000621
[2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基](4-碘苯基)甲醇。在-78℃下，在氮气气氛下向1,4-二碘苯(10g，30.312mmol，1.00当量)和n-BuLi(12.12mL，30.312mmol，1.00当量)在THF(150.00mL)中的搅拌溶液滴加(4R)-2,2-二甲基l-1,3-二氧戊环-4-甲醛(3.94g，30.274mmol，1.00当量)。通过LCMS监测反应。使混合物升温至室温。在室温下通过添加水(70mL)淬灭反应。用EtOAc(3x50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余产物通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从30％B至60％B；220/254nm)，得到呈黄色油状物的[2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基](4-碘苯基)甲醇(2.95g，29.13％)。
4-[(4-碘苯基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环。在-78℃下在氮气气氛下向[2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基](4-碘苯基)甲醇(3.1g，9.277mmol，1.00当量)在DCM(50.00mL)中的搅拌溶液中滴加Et3SiH(3.24g，27.865mmol，3.00当量)和BF3·Et2O(8.78g，27.838mmol，3.00当量，45％)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将反应在室温下用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭。所得混合物用EtOAc(3x100mL)萃取，将混合物经无水MgSO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20-40um，330g；流动相A：水(加上5mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：5％B-5％B，10分钟，20分钟内40％B-60％B梯度；检测器：220nm。在51％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈黄色油状物的4-[(4-碘苯基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(1.27g，43.03％)。
4-[2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]苯甲醛。在室温下在氮气气氛下，向4-[(4-碘苯基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(1.27g，3.992mmol，1.00当量)和HCOONa(0.54g，7.984mmol，2.00当量)在DMF(20.00mL)中的搅拌溶液添加Pd(PPh3)2Cl2(1.12g，1.597mmol，0.40当量)。在90℃下在CO气氛下，将所得混合物搅拌4小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。用EtOAc(3x50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水MgSO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(10/1至1/1)洗脱，得到呈黄色油状物的4-[2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]苯甲醛(300mg，34.12％)。
(4-[2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]苯基)甲醇。在室温下在空气气氛下，向4-[2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]苯甲醛(259.00mg，1.176mmol，1.00当量)在MeOH(5.00mL)中的搅拌溶液逐份添加NaBH4(88.97mg，2.352mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将水层用EtOAc(3x50mL)萃取。将所得混合物减压浓缩。将粗产物通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度：40分钟内从15％B至50％B；220/254nm)，得到呈浅黄色油状物的(4-[2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]苯基)甲醇(155mg，59.30％)。
D.(4-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)苯基)甲醇
Figure BDA0003650315100000641
2-(溴甲基)-1,4-二噁烷。在-30℃下向1,4-二噁烷-2-基甲醇(5.00g，42.326mmol，1.00当量)在DCM(50.00mL)中的搅拌溶液滴加PBr3(11.46g，42.326mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌24小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2(100％)洗脱，得到呈黄色油状物的2-(溴甲基)-1,4-二噁烷(2.3g，30.02％)。
4-(1,4-二噁烷-2-基甲基)苯甲醛。在室温下在氮气气氛下向2-(溴甲基)-1,4-二噁烷(1.50g，8.286mmol，1.00当量)和4-溴-苯甲醛(3.07g，16.572mmol，2.00当量)在DMA(20.00mL)中的搅拌溶液中添加吡啶脒(130.59mg，0.829mmol，0.10当量)、NaI(124.20mg，0.829mmol，0.10当量)、NiI2(647.34mg，2.071mmol，0.25当量)、Mn(910.43mg，16.572mmol，2.00当量)和TFA(94.48mg，0.829mmol，0.10当量)。将所得混合物在60℃下搅拌24小时。通过LCMS监测反应。将溶液通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱330g；流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从20％B至40％B；254/220nm)，得到呈黄色油状物的4-(1,4-二噁烷-2-基甲基)苯甲醛(700mg，40.96％)。
[4-(1,4-二噁烷-2-基甲基)苯基]甲醇。在室温下，向4-(1,4-二噁烷-2-基甲基)苯甲醛(700.00mg，3.394mmol，1.00当量)在MeOH(10.00mL)中的搅拌溶液添加NaBH4(192.61mg，5.091mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC(PE/EA 1/1)监测反应。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下(柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从5％B至50％B；254/220nm)，得到呈黄色油状物的[4-(1,4-二噁烷-2-基甲基)苯基]甲醇(410mg，58.00％)。
E.(4-(1,4-二噁烷-2-基)苯基)甲醇
Figure BDA0003650315100000651
2-(4-溴苯基)-1,4-二噁烷-2-醇。在-80℃下在氮气气氛下，向4-溴碘苯(10.00g，35.347mmol，1.00当量)在THF(150.00mL)中的搅拌溶液滴加n-BuLi(14.14mL，35.347mmol，1.00当量)。在-80℃下在氮气气氛下，将所得混合物搅拌1小时。在-80℃下向上述混合物中滴加1,4-二噁烷-2-酮(3.60g，35.263mmol，0.9当量)。在-80℃下将所得混合物再搅拌0.5小时。使混合物升温至0℃。反应通过添加饱和NH4Cl(水溶液)(20mL)在0℃下淬灭。将所得混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到呈黄色油状的2-(4-溴苯基)-1,4-二噁烷-2-醇(粗产物)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
2-(4-溴苯基)-1,4-二噁烷。在-30℃下在氮气气氛下，向粗制的2-(4-溴苯基)-1,4-二噁烷-2-醇(9.50g，36.666mmol，1.00当量)在DCM(100.00mL)中的搅拌溶液滴加三乙基硅烷(9.38g，80.664mmol，2.20当量)和BF3·Et2O(10.22mL，72.022mmol，2.20当量)。在-30℃下在氮气气氛下，将所得混合物搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物升温至0℃。反应通过添加饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)在0℃下淬灭。将所得混合物用CH2Cl2(1x50mL)萃取。将合并的有机层用水(3x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物从乙醇(20mL)中重结晶，得到呈白色固体的2-(4-溴苯基)-1,4-二噁烷(6g，67.31％)。
[4-(1,4-二噁烷-2-基)苯基]甲醇。在室温下在氮气气氛下，向2-(4-溴苯基)-1,4-二噁烷(1.00g，4.114mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(10.00mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(475.34mg，0.411mmol,0.10当量)和(三丁基锡烷基)甲醇(1.98g，6.170mmol，1.50当量)。在80℃下在氮气气氛下，将所得混合物搅拌16小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。真空浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从20％B至50％B；254/220nm)，得到呈黄色固体的[4-(1,4-二噁烷-2-基)苯基]甲醇(700mg，87.61％)。
F.6-(羟甲基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0003650315100000661
6-氯-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺。将6-氯吡啶-3-磺酰氯(15.00g，70.741mmol，1.00当量)和双[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(18.20g，70.725mmol，1.00当量)和TEA(21.47g，212.224mmol，3.00当量)在DCM(200.00mL)中的溶液在室温下在氮气气氛下搅拌1小时。可以通过LCMS检测所需产物。将所得混合物减压浓缩。粗产物从EtOAc/PE(1:1 200mL)中重结晶，得到呈白色固体的6-氯-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(30g，97.96％)。
5-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基]吡啶-2-甲酸乙酯。将6-氯-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(40.00g，92.396mmol，1.00当量)和Pd(AcO)2(4.15g，18.479mmol，0.20当量)以及XantPhos(21.38g，36.958mmol，0.40当量)和TEA(46.75g，461.979mmol，5.00当量)在EtOH(500.00mL)和DCM(600.00mL)中的溶液在60℃下在一氧化碳气氛下搅拌16小时。可以通过LCMS检测所需产物。过滤所得混合物，用DCM(5x100mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
6-(羟甲基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺。将5-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基]吡啶-2-甲酸乙酯(30.00g，63.757mmol，1.00当量)和NaBH4(3.62g，95.684mmol，2.0当量)在MeOH(50.00mL)和DCM(50.00mL，786.502mmol，12.34当量)中的溶液在室温下在氮气气氛下搅拌3小时。可以通过LCMS检测所需产物。将反应在室温下用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭。用EtOAc(3x500mL)萃取所得混合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈灰白色固体的6-(羟甲基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(10g，36.60％)。
G.6-(1-羟乙基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0003650315100000681
6-乙酰基-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺。在室温下在氮气气氛下，向6-氯-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(2.00g，4.620mmol，1.00当量)和三丁基-(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.50g，6.930mmol，1.50当量)在DMF中的搅拌溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.65mg，0.001mmol，0.2当量)。在100℃下在氮气气氛下，将所得混合物搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。在室温下向上述混合物中添加HCl(2M)(2.00mL)。将所得混合物在室温下再搅拌2小时。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从40％B至60％B；254/220nm。在48％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体物的6-乙酰基-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(1.4g，68.79％)。
6-(1-羟乙基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺。在室温下，向6-乙酰基-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(1.40g，3.178mmol，1.00当量)在MeOH(20.00mL)中的搅拌溶液逐份添加NaBH4(180.36mg，4.767mmol，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从35％B至60％B；254/220nm。在52％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈浅黄色固体的6-(1-羟乙基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(900mg，63.99％)。
I.7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-3H-嘌呤-2,6-二酮
Figure BDA0003650315100000691
2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯。在室温下在氮气气氛下向2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(6.00g，12.221mmol，1.00当量)和5-溴-1-甲基吡唑(2.95g，18.332mmol，1.50当量)在DMF(50.00mL)中的搅拌溶液添加X-Phos(0.58g，1.222mmol，0.10当量)、XANTPHOS PD G3(1.16g，1.222mmol，0.10当量)、NaHCO3(2.57g，30.554mmol，2.50当量)和CuI(6.98g，36.664mmol，3.00当量)。在130℃下在氮气气氛下，将所得混合物搅拌24小时。真空浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到呈白色固体的2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(2g，28.66％)。
7-(4-氯苯基)-8-(2-甲基吡唑-3-基)-1,3-二氢嘌呤-2,6-二酮。在室温下向2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(2.00g，3.502mmol，1.00当量)在THF(10.00mL)和水(10.00mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.42g，10.507mmol，3.00当量)。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。用1M HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 6。将所得混合物用EtOAc(3x20mL)萃取，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到呈白色固体的7-(4-氯苯基)-8-(2-甲基吡唑-3-基)-1,3-二氢嘌呤-2,6-二酮(1.1g，91.63％)。
7-(4-氯苯基)-8-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向7-(4-氯苯基)-8-(2-甲基吡唑-3-基)-1,3-二氢嘌呤-2,6-二酮(1.10g，3.209mmol，1.00当量)和DIEA(2.07g，16.047mmol，5.00当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中滴加SEMCl(0.59g，3.530mmol，1.10当量)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将所得将混合物用水(30mL)稀释。将所得混合物用EtOAc(3x20mL)萃取，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向7-(4-氯苯基)-8-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(1.20g，2.537mmol，1.00当量)和K2CO3(1.05g，7.611mmol，2当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加MeI(0.72g，5.074mmol，1.2当量)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到呈白色固体的7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-2,6-二酮(950mg，76.89％)。
7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-3H-嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-2,6-二酮(950.00mg，1.951mmol，1.00当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱，C18硅胶；流动相，ACN的水溶液(10mM NH4HCO3)，25分钟内25％至50％的梯度；检测器，UV 254nm，得到呈白色固体的7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-3H-嘌呤-2,6-二酮(490mg，70.41％)。
实施例2.化合物100和102的制备
Figure BDA0003650315100000711
2-氨基-7-苄基-6,7-二氢1H-嘌呤-6-酮盐酸盐。在室温下，向2-氨基-9-[(2S,3S,4R,5S)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-6,9-二氢-1H-嘌呤-6-酮(100g，353.052mmol，1当量)在DMSO(500mL)中的搅拌溶液中滴加(溴甲基)苯(144.92g，847.326mmol，2.4当量)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。在室温下向上述混合物中滴加HCl(250mL，3000.000mmol，8.50当量)。将所得混合物在室温下再搅拌1小时。在室温下向上述混合物中添加MeOH(3L)。将所得混合物在室温下再搅拌16小时。通过LCMS监测反应。过滤收集沉淀的固体并用MeOH(3x100mL)洗涤，得到呈白色固体的2-氨基-7-苄基-6,7-二氢-1H-嘌呤-6-酮盐酸盐(85g，86.69％)。
7-苄基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。将2-氨基-7-苄基-6,7-二氢-1H-嘌呤-6-酮盐酸盐(85g，306.075mmol，1当量)在AcOH(2L)和水(200mL)中的混合物在110℃下搅拌15分钟。使溶液冷却至50℃。在50℃下在2小时内向上述混合物中滴加NaNO2(85g，1231.968mmol，4.03当量)在水(200mL)中的溶液。将所得混合物在50℃下再搅拌16小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。过滤收集沉淀的固体并用水(3x50mL)洗涤，得到呈浅黄色固体的7-苄基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(43g，58.00％)。
2,2-二甲基丙酸(7-苄基-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲酯。在室温下，向7-苄基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(5.5g，22.705mmol，1当量)在DMF(130mL)中的搅拌溶液滴加K2CO3(9.41g，68.115mmol，3当量)和2,2-二甲基丙酸氯甲酯(8.55g，56.762mmol，2.5当量)。将所得混合物在50℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(1x100mL)和HCl(1M水溶液)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(5:1至3:1)洗脱，得到呈白色固体的2,2-二甲基丙酸(7-苄基-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲酯(4.5g，42.12％)。
2,2-二甲基丙酸(3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲酯
在氮气气氛下，在250mL圆底烧瓶中，向2,2-二甲基丙酸(7-苄基-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲酯(4.5g，9.564mmol，1当量)在100mL AcOH中的溶液中添加Pd/C(1.5g)。使用氢气球将混合物在氢气气氛下在室温下氢化16小时。通过LCMS监测反应。将溶液通过硅藻土垫过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的2,2-二甲基丙酸(3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲酯(2.7g，74.22％)。
2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]甲酯。在室温下向2,2-二甲基丙酸(3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲酯(2.7g，7.098mmol，1当量)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加(4-氯苯基)硼酸(2.55g，16.325mmol，2.3当量)、Cu(AcO)2(644.60mg，3.549mmol，0.5当量)和吡啶(1.68g，21.293mmol，3当量)。将所得混合物在50℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(10:1至5:1)洗脱，得到呈白色固体的2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]甲酯(1.3g，37.31％)。
2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]甲酯。在室温下，向2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]甲酯(900mg，1.833mmol，1当量)在THF(5mL)和MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加DBU(279.08mg，1.833mmol，1当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。反应通过添加HCl(水溶液1M)(5mL)在室温下淬灭。用EtOAc(3x100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余/粗产物通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM FA)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从30％B至50％B；254/220nm)。在40％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]甲酯(250mg，36.19％)。
2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-3-环己基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]甲酯。在0℃下向2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]甲酯(800mg，2.123mmol，1当量)和PPh3(1113.74mg，4.246mmol，2当量)在无水THF(50mL)中的搅拌溶液滴加DEAD(739.51mg，4.246mmol，2当量)和环己醇(212.66mg，2.123mmol，1当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将溶液通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM AcOH)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从70％B至90％B；254/220nm)。在89％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-3-环己基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]甲酯(400mg，41.05％)。
2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-环己基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]甲酯。在室温下在氮气气氛下向2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-3-环己基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]甲酯(300mg，0.654mmol，1当量)在无水DMF(15mL)中的搅拌溶液添加1-溴-2-氯苯(187.72mg，0.981mmol，1.5当量)、Cs2CO3(0.53g，1.634mmol，2.5当量)、Pd(AcO)2(29.35mg，0.131mmol，0.2当量)和CuI(373.48mg，1.961mmol，3当量)。将所得混合物在密封管中在氮气气氛下在130℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。过滤所得混合物，用EtOAc(3x10mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余/粗产物通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱120g；流动相A：水(10mMTFA)，流动相B：ACN；流速：70mL/min；梯度：40分钟内从70％B至95％B；254/220nm)。在94％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈灰白色固体的2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-环己基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]甲酯(200mg，53.73％)。
8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-环己基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-环己基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]甲酯(170mg，0.299mmol，1当量)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加NaH(23.88mg，0.597mmol，2当量，60％)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。将混合物用HCl(水溶液1N)中和至pH 7。将残余物通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM TFA)，流动相B：ACN；流速：70mL/min；梯度：40分钟内从60％B至80％B；254/220nm)。在68％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-环己基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(100mg，73.57％)。
实施例3.化合物104的制备
Figure BDA0003650315100000751
在室温下，向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-环己基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(20mg，0.044mmol，1当量)在DMF(3mL)中的搅拌溶液添加K2CO3(12.14mg，0.088mmol，2当量)和2-溴乙-1-醇(10.98mg，0.088mmol，2当量)。将所得混合物在55℃下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将溶液通过反相快速纯化，条件如下(柱：XBridgeShield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相A：未定义，流动相B：未定义；流速：25mL/min；梯度：在12分钟内45％B到60％B；220nm；Rt：11.38分钟)，得到呈灰白色固体的8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-环己基-1-(2-羟乙基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(5mg，22.79％)。
化合物101、103、105和106通过上面针对化合物104描述的方法和方案使用适当的试剂制备。
实施例4.化合物147的制备
Figure BDA0003650315100000761
2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯。在室温下在氮气气氛下，向2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(40.00g，81.476mmol，1.00当量)在DMF(2.00L)中的搅拌溶液中添加2-溴氯苯(23.40g，122.215mmol，1.50当量)、XPhos(3.88g，8.148mmol，0.10当量)、NaHCO3(17.11g，203.691mmol，2.50当量)、XPhos Pd G3(6.90g，8.148mmol，0.10当量)和CuI(31.03g，162.953mmol，2.00当量)。将所得混合物在密封管中在氮气气氛下在140℃下搅拌20小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。用EtOAc(3x1 L)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(1x1 L)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从70％B至95％B；254/220nm)。在87％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(32g，65.30％)。
8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1,3-二氢嘌呤-2,6-二酮。在室温下向2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(32.00g，53.202mmol，1.00当量)在THF(200.00mL)和水(200.00mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(6.38g，159.606mmol，3.00当量)。将所得混合物在65℃下搅拌5小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将混合物用HCl(水溶液1N)酸化至pH 5。过滤收集沉淀的固体并用水(3x300mL)洗涤，得到呈白色固体的8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1,3-二氢嘌呤-2,6-二酮(17g，85.62％)。
8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1,3-二氢嘌呤-2,6-二酮(1.80g，4.823mmol，1.00当量)在DMF(30.00mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(3.12g，24.116mmol，5.00当量)和SEMCl(804.14mg，4.823mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将溶液通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱330g；流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从60％B至80％B；254/220nm)。在65％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈黄色油状物的8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(2.3g，94.72％)。
8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(2.30g，4.568mmol，1.00当量)在DMF(20.00mL)中的搅拌溶液添加K2CO3(1262.75mg，9.137mmol，2.00当量)和MeI(778.12mg，5.482mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残留物不经进一步纯化直接用于下一步。
8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-2,6-二酮(2.00g，3.865mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(10.00mL)中的搅拌溶液中添加HCl(12M)(20.00mL，658.238mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至pH 7。用EtOAc(3x100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：70mL/min；梯度：40分钟内从35％B至45％B；254/220nm)。在40％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈灰白色固体的8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(1.1g，73.50％)。
实施例5.化合物110的制备
Figure BDA0003650315100000781
在0℃下在氮气气氛下向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(30.00mg，0.077mmol，1.00当量)和PPh3(60.96mg，0.232mmol，3.00当量)在THF(2.00mL)中的搅拌溶液添加DEAD(40.48mg，0.232mmol，3.00当量)和环己基甲醇(10.62mg，0.093mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：Xselect CSH OBD柱30*150mm5um；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内55％B至93％B；，然后从7到0分钟，从93％B至0％B；220nm；RT1:6.73)，得到呈灰白色固体的8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(环己基甲基)-1-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(12mg，32.04％)。
化合物120和122通过针对化合物110描述的方法和方案使用适当的试剂制备。
实施例6.化合物109的制备
Figure BDA0003650315100000791
在室温下，向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(30.00mg，0.077mmol，1.00当量)和1-(溴甲基)-4-氯苯(19.10mg，0.093mmol，1.20当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(50.49mg，0.155mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将粗产物(20mg)通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um n；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内55％B至90％B；220nm；Rt：6.35分钟)，得到呈灰白色固体的8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(4-氯苯基)甲基]-1-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(10mg，25.22％)。
化合物108通过针对化合物109描述的方法和方案使用适当的试剂制备。
实施例7.化合物111、112和114的制备
Figure BDA0003650315100000801
4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]苯甲酸。将4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]苯甲酸甲酯(60.00mg，0.112mmol，1.00当量)和LiOH(26.84mg，1.121mmol，10.00当量)在THF(2.50mL)和H2O(2.50mL)中的溶液/混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将混合物用乙酸碱化至pH 5。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM AcOH)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：40分钟内从55％B至80％B；254/220nm。在64％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]苯甲酸(30mg，51.35％)。
4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]苯甲酰胺。将4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]苯甲酸(120.00mg，0.230mmol，1.00当量)和HATU(131.28mg，0.345mmol，1.50当量)在DMA(1.50mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，接着在室温下添加NH4Cl(36.94mg，0.691mmol，3.00当量)。在室温下向上述混合物中添加TEA(232.91mg，2.302mmol，10.00当量)，保持30分钟。将所得混合物在室温下再搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7分钟内25％B至46％B；220nm；Rt：6.92分钟)，得到呈白色固体的4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]苯甲酰胺(100mg，83.49％)。
4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺。将4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]苯甲酸(100.00mg，0.192mmol，1.00当量)和HATU(109.40mg，0.288mmol，1.50当量)在DMA(2.00mL)中的溶液/混合物在室温下搅拌30分钟，接着在室温下添加2-氨基乙-1-醇(35.15mg，0.575mmol，3.00当量)。在室温下在30分钟内向上述混合物中添加TEA(194.09mg，1.918mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温下再搅拌8小时。通过LCMS监测反应。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：XBridge PrepC18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7分钟内36％B至56％B；220nm；Rt：6.8分钟)，得到呈白色固体的4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺(80mg，73.90％)。
化合物126、160、161、162、165、166和167通过上面针对化合物112描述的方法和方案使用适当的试剂制备。
实施例8.化合物131和134的制备
Figure BDA0003650315100000821
4-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯甲酸甲酯。在0℃下在氮气气氛下向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(150.00mg，0.387mmol，1.00当量)和PPh3(304.81mg，1.162mmol，3.00当量)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加DEAD(202.39mg，1.162mmol，3.00当量)和4-(1-羟乙基)苯甲酸甲酯(139.61mg，0.775mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱80g；流动相A：水(10mM AcOH)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从60％B至80％B；254/220nm。在73％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈灰白色固体的4-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯甲酸甲酯(150mg，70.48％)。
4-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯甲酸。在室温下，向4-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯甲酸甲酯(150.00mg，0.273mmol，1.00当量)和LiOH(65.38mg，2.730mmol，10.00当量)在THF(3.00mL)中的搅拌溶液中添加H2O(3.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌2天。通过LCMS监测反应。将混合物用HCl(水溶液)酸化至pH 6。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从55％B至75％B；254/220nm。在65％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈白色固体的4-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯甲酸(110mg，75.26％)。
4-[(1S)-1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺和4-[(1R)-1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺。将4-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯甲酸(110.00mg，0.205mmol，1.00当量)在DMA(5.00mL)中的溶液在室温下用HATU(117.18mg，0.308mmol，1.50当量)处理30分钟，接着在室温下添加乙醇胺(37.65mg，0.616mmol，3.00当量)。在室温下向上述混合物中添加TEA(62.37mg，0.616mmol，3.00当量)，保持30分钟。将所得混合物在室温下再搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19x150mm；流速：25mL/min；梯度：在7分钟内37B至42B；220/254nm；RT1：6.5；RT2:；进样量：mL；)，得到呈白色固体的4-[(1S)-1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺(40mg，33.66％)和4-[(1R)-1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺(40mg，33.66％)。
实施例9.化合物107的制备
Figure BDA0003650315100000831
4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。在室温下向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(100.00mg，0.258mmol，1.00当量)和Cs2CO3(168.29mg，0.517mmol，2.00当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液/混合物中添加4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(143.69mg，0.517mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱40g；流动相A：水(10mM AcOH)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从60％B至80％B；254/220nm。在77％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈灰白色固体的4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(125mg，82.81％)。
8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-3-(哌啶-4-基甲基)嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(125.00mg，1当量)在DCM(4.00mL)中的搅拌溶液/混合物中添加TFA(1.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到呈浅黄色油状物的8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-3-(哌啶-4-基甲基)嘌呤-2,6-二酮(80mg，77.23％)。
3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-3-(哌啶-4-基甲基)嘌呤-2,6-二酮(80.00mg，0.165mmol，1.00当量)和TEA(50.14mg，0.495mmol，3当量)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中添加乙酰氯(15.56mg，0.198mmol，1.2当量)，保持16小时。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：40分钟内从30％B至60％B；254/220nm。在49％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈白色固体的3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基嘌呤-2,6-二酮(40mg，46.01％)。
实施例10.化合物115的制备
Figure BDA0003650315100000851
2-(4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-基)乙酸甲酯。在室温下，向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-3-[(哌啶-4-基)甲基]-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(100.00mg，0.206mmol，1.00当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(57.06mg，0.413mmol，2.00当量)和2-溴乙酸甲酯(37.90mg，0.248mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(20:1)洗脱，得到呈黄色固体的2-(4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-基)乙酸甲酯(60mg，52.23％)。
2-(4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-基)乙酸。在室温下，向2-(4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-基)乙酸甲酯(70.00mg，0.126mmol，1.00当量)在THF(5.00mL)和H2O(5.00mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(30.13mg，1.258mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。用AcOH将混合物酸化至pH 6。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱80g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从20％B至40％B；254/220nm)。在34％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈灰白色固体的2-(4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-基)乙酸(40mg，58.62％)。
2-(4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-基)乙酰胺。将2-(4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-基)乙酸(20.00mg，0.037mmol，1.00当量)和HATU(21.03mg，0.055mmol，1.50当量)在DMA(3.00mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，接着在室温下添加NH4Cl(5.92mg，0.111mmol，3.00当量)。在室温下在30分钟内向上述混合物中添加TEA(37.31mg，0.369mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温下再搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：XBridge Prep C18 OBD柱，5um，19x150mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7分钟内35％B至60％B；220nm；Rt：7.22分钟)，得到呈灰白色固体的2-(4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-基)乙酰胺(16mg，80.15％)。
实施例11.化合物113的制备
Figure BDA0003650315100000861
8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-3-[(哌啶-4-基)甲基]-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(50.00mg，0.103mmol，1.00当量)在EtOH(3.00mL)中的搅拌溶液中添加(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(26.87mg，0.206mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。在室温下向上述混合物中添加NaBH3CN(12.97mg，0.206mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下再搅拌16小时。用EtOAc(3x10mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-([1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]哌啶-4-基]甲基)-1-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。在室温下向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(50.00mg，0.084mmol，1.00当量)在THF(3.00mL)中的搅拌溶液中添加HCl(3.00mL，2N)。通过LCMS监测反应。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至pH 8。真空浓缩所得混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：XBridge Shield RP18OBD柱，5um，19*150mm；流动相A：未定义，流动相B：未定义；流速：25mL/min；梯度：在8分钟内50％B至58％B；220nm；Rt：5.30分钟)，得到呈灰白色固体的8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-([1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]哌啶-4-基]甲基)-1-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(20mg，42.87％)。
实施例12.化合物116的制备
Figure BDA0003650315100000871
8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-3-[(哌啶-4-基)甲基]-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(30.00mg，0.062mmol)在乙腈(5.00mL)中的搅拌溶液中添加甲醛(水溶液37％，50.26mg，0.619mmol)和四异丙氧基钛(26.40mg，0.093mmol)，接着在环境温度下添加氰基硼氢化钠(7.78mg，0.124mmol)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物通过反相快速色谱法直接纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，5μm，19x150mm；流动相A：水(加上0.05％TFA)；流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度(B)：在7分钟内从25％至47％；检测器：UV 220nm/254nm。在39％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈灰白色固体的8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(5.0mg，16％)。
实施例13.化合物119的制备
Figure BDA0003650315100000881
2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]甲酯。在室温下，向2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]甲酯(8.00g，13.301mmol，1.00当量)在MeOH(100.00mL)和THF(50.00mL)中的搅拌溶液中添加DBU(2.02g，13.301mmol，1.00当量)，并且将所得反应混合物搅拌16小时。将混合物用HCl(水溶液2N)酸化至pH 6。用EtOAc(3x30mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速纯化，条件如下(柱：二氧化硅-CS柱330g；流动相A：PE，流动相B：EA；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从50％B至70％B；254/280nm)。在60％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈灰白色固体的2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]甲酯(2.3g，35.48％)。
2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(4-氯苯基)甲基]-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]甲酯。在室温下，向2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]甲酯(400.00mg，0.821mmol，1.00当量)和Cs2CO3(534.85mg，1.642mmol，2.00当量)在DMF(8.00mL)中的搅拌溶液中添加1-(溴甲基)-4-氯苯(337.31mg，1.642mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM AcOH)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：40分钟内从75％B至95％B；254/220nm。在89％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈灰白色固体的2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(4-氯苯基)甲基]-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]甲酯(400mg，79.64％)。
8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(4-氯苯基)甲基]-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。在0℃下，向2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(4-氯苯基)甲基]-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]甲酯(400.00mg，0.654mmol，1.00当量)在MeOH(10.00mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(130.73mg，3.269mmol，5.00当量，60％)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从65％B至90％B；254/220nm。在84％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈白色固体的8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(4-氯苯基)甲基]-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(50mg，15.37％)。
实施例14.化合物121的制备
Figure BDA0003650315100000901
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸甲酯。在室温下，向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(200.00mg，0.397mmol，1.00当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(109.80mg，0.795mmol，2.00当量)和2-溴乙酸甲酯(72.92mg，0.477mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC(己烷/EtOAc 1:1)纯化，得到呈浅黄色油状物的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸甲酯(200mg，87.48％)。
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸甲酯。在室温下在空气气氛下，向1,4-二噁烷(10.00mL)和HCl(12M)(20.00mL)的搅拌溶液中逐份添加2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸甲酯(200.00mg，0.348mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至pH 6。用EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:3)洗脱，得到呈灰白色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸甲酯(100mg，64.63％)。
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(4-甲酰基苯基)甲基]-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸甲酯。在室温下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸甲酯(100.00mg，0.225mmol，1.00当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(146.35mg，0.449mmol，2.00当量)和4-(溴甲基)苯甲醛(53.64mg，0.270mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到呈灰白色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(4-甲酰基苯基)甲基]-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸甲酯(60mg，47.42％)。
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸甲酯。在室温下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(4-甲酰基苯基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸甲酯(60.00mg，0.106mmol，1.00当量)在EtOH(5.00mL)中的搅拌溶液中添加吗啉(18.56mg，0.213mmol，2.00当量)。将所得混合物在50℃下搅拌16小时。在室温下向上述混合物中添加NaBH3CN(8.03mg，0.128mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下再搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到呈无色油状物的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸甲酯(45mg，66.59％)。
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-([4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基]甲基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸。在室温下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸甲酯(45.00mg，0.071mmol，1.00当量)在THF(3.00mL)和水(3.00mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(16.98mg，0.709mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。过滤所得混合物，用EtOAc(3x10mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-([4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基]甲基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酰胺。在室温下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-([4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基]甲基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸(12.00mg，0.019mmol，1.00当量)在DMA(3.00mL)中的搅拌溶液中添加HATU(11.03mg，0.029mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。在室温下向上述混合物中添加NH4Cl(1.24mg，0.023mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下再搅拌0.5小时。在室温下向上述混合物中添加TEA(5.87mg，0.058mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下再搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将溶液通过反相快速纯化，条件如下(柱：XBridge Prep C18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7分钟内23％B至45％B；220nm；Rt：6.78分钟)，得到呈灰白色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-([4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基]甲基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酰胺(3mg，25.04％)。
化合物118通过针对化合物121描述的方法和方案使用适当的试剂制备。
实施例15.化合物117的制备
Figure BDA0003650315100000931
4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。在室温下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸甲酯(50.00mg，0.112mmol，1.00当量)和Cs2CO3(73.18mg，0.225mmol，2.00当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液/混合物中添加4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(46.86mg，0.168mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。过滤所得混合物，用EtOAc(2x20mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈浅黄色油状物的4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，92.40％)。
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-[(哌啶-4-基)甲基]-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸甲酯。在室温下，向4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80.00mg)在DCM(4.00mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至pH 8。用EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。得到呈浅黄色油状物的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-[(哌啶-4-基)甲基]-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸甲酯(60mg，88.84％)。
2-[3-[(1-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸甲酯。在室温下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-[(哌啶-4-基)甲基]-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸甲酯(60.00mg，0.111mmol，1.00当量)和K2CO3(30.58mg，0.221mmol，2.00当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液/混合物中添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(39.69mg，0.166mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈浅黄色固体的2-[3-[(1-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸甲酯(41mg，52.90％)。
2-[3-[(1-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸。在室温下，向2-[3-[(1-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸甲酯(41.00mg，0.059mmol，1.00当量)和LiOH(14.01mg，0.585mmol，10当量)在THF(2.00mL)中的搅拌溶液中添加H2O(2.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将混合物用HCl(2M)(水溶液)酸化至pH 6。用EtOAc(3x10mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。得到呈灰白色固体的2-[3-[(1-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸(25mg，62.22％)。
2-[3-[(1-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酰胺。在室温下，向2-[3-[(1-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酸(25.00mg，0.036mmol，1.00当量)在DMA(3.00mL)中的搅拌溶液中添加HATU(20.76mg，0.055mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。向上述混合物中添加NH4Cl(5.84mg，0.109mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下向上述混合物中添加TEA(36.84mg，0.364mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈浅黄色固体的2-[3-[(1-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酰胺(20mg，80.12％)。
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]甲基]-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酰胺。将2-[3-[(1-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酰胺(20.00mg，0.029mmol，1.00当量)和HCl(2M)(2.00mL)在THF(2.00mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至pH 8。用EtOAc(3x10mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：XselectCSH OBD柱30x150mm 5um；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内15％B至39％B；220nm；Rt：6.02分钟)，得到呈灰白色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]甲基]-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基]乙酰胺(8mg，48.00％)。
实施例16.化合物125的制备
Figure BDA0003650315100000961
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己烷-4-基甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸甲酯。在室温下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酸甲酯(30.00mg，0.067mmol，1.00当量)和Cs2CO3(43.91mg，0.135mmol，2.00当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加4-(溴甲基)氧杂环己烷(24.13mg，0.135mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈浅黄色油状物的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己烷-4-基甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸甲酯(30mg，81.94％)。
[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己烷-4-基甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸。在室温下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己烷-4-基甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸甲酯(30.00mg，0.055mmol，1.00当量)在THF(2.00mL)中的搅拌溶液中添加在H2O(2.00mL)中的LiOH(13.22mg，0.552mmol，10当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将混合物/残余物用HCl(水溶液)酸化至pH 6。用EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。得到呈浅黄色油状物的[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己烷-4-基甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸(粗产物)。
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己烷-4-基甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺。将[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己烷-4-基甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸(30.00mg，0.057mmol，1.00当量)和HATU(32.32mg，0.085mmol，1.5当量)在DMA(5.00mL)中的溶液/混合物在室温下搅拌30分钟。接着在室温下添加NH4Cl(9.09mg，0.170mmol，3当量)。在室温下在30分钟内向上述混合物中添加TEA(17.20mg，0.170mmol，3当量)。将所得混合物在室温下再搅拌过夜。用EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流速：25mL/min；梯度：在7分钟内35％B至50％B；220/254nm；Rt：6.5分钟)，得到呈白色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己烷-4-基甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(15mg，50.09％)。
实施例17.化合物124、127和128的制备
Figure BDA0003650315100000971
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸甲酯。在0℃下在氮气气氛下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酸甲酯(30.00mg，0.067mmol，1.00当量)和PPh3(53.02mg，0.202mmol，3当量)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液/混合物中滴加DEAD(35.20mg，0.202mmol，3.00当量)。在室温下，向上述混合物中添加1,4-二噁烷-2-基甲醇(11.94mg，0.101mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下再搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈浅黄色油状物的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸甲酯(30mg，81.64％)。
[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸。在室温下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸甲酯(30.00mg，0.055mmol，1.00当量)在THF(2.00mL)中的搅拌溶液中添加在H2O(2.00mL)中的LiOH(3.95mg，0.165mmol，3当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用HCl(水溶液)酸化至pH 6。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺。在室温下，向[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸(25.00mg，0.047mmol，1.00当量)在DMA(3.00mL)中的搅拌溶液中添加HATU(26.83mg，0.071mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下向上述混合物中添加NH4Cl(7.55mg，0.141mmol，3当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下向上述混合物中添加TEA(14.28mg，0.141mmol，3当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。用EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流速：25mL/min；梯度：在7分钟内35％B至45％B；220/254nm；Rt：6.5分钟)，得到呈白色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(10mg，40.07％)。
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺和2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺。外消旋物(扩大批次)通过反相快速纯化，条件如下(柱：CHIRALPAK IE，2*25cm，5um；流动相A：Hex(0.2％IPA)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：17mL/min；梯度：在39分钟内50B至50B；220/254nm；RT1：26.099)，得到呈白色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(30mg，16.22％)和2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(30mg，16.22％)。
实施例18.化合物123的制备
Figure BDA0003650315100000991
2-[3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸甲酯。在室温下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-(哌啶-4-基甲基)嘌呤-1-基]乙酸甲酯(70.00mg，0.129mmol，1.00当量)在DCM(3.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(39.18mg，0.387mmol，3.00当量)和乙酰氯(20.26mg，0.258mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。真空浓缩所得混合物。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到呈无色油状物的2-[3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸甲酯(50mg，66.29％)。
[3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸。在室温下，向2-[3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸甲酯(50.00mg，0.086mmol，1.00当量)在THF(2.00mL)和H2O(2.00mL)中的搅拌混合物中添加LiOH(20.49mg，0.856mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将混合物用HCl(水溶液2N)酸化至pH 6。用EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到[3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸(30mg)。
2-[3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺。在室温下，向[3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酸(30.00mg，0.053mmol，1.00当量)在DMA(5.00mL)中的搅拌溶液中添加HATU(30.00mg，0.079mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。在室温下向上述混合物中添加NH4OAc(4.86mg，0.063mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下再搅拌0.5小时。在室温下向上述混合物中添加TEA(15.97mg，0.158mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下再搅拌16小时。将溶液通过反相快速纯化，条件如下(柱：XBridgeShield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流速：25mL/min；梯度：在7分钟内30％B至50％B；220/254nm；Rt：6.5分钟)，得到呈白色固体的2-[3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(20mg，66.78％)。
实施例19.化合物122的制备
Figure BDA0003650315100001001
在0℃下在氮气气氛下向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(20.00mg，0.052mmol，1.00当量)和PPh3(40.64mg，0.155mmol，3当量)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加DEAD(26.99mg，0.155mmol，3当量)和[4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基]甲醇(15.20mg，0.077mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x10mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um n；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内43％B至80％B；220nm；Rt：6.50分钟)，得到呈白色固体的8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-([4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基]甲基)-1-甲基嘌呤-2,6-二酮(15mg，51.36％)。
实施例20.化合物130的制备
Figure BDA0003650315100001011
4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。在室温下向2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]甲酯(300.00mg，0.616mmol，1.00当量)和Cs2CO3(401.14mg，1.231mmol，2当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(342.50mg，1.231mmol，2当量)。将所得混合物在室温下搅拌20小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mMAcOH)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从80％B至95％B；254/220nm。在90％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈灰白色固体的4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，45.08％)。
2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-(哌啶-4-基甲基)嘌呤-1-基]甲酯。在室温下，向4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(190.00mg，0.278mmol，1当量)在DCM(4.00mL，62.920mmol，172.31当量)中的搅拌溶液中添加TFA(1.00mL，12.343mmol，33.80当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)酸化至pH 6。用EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。得到呈灰白色固体的2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-(哌啶-4-基甲基)嘌呤-1-基]甲酯(粗产物)。
2,2-二甲基丙酸[3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯。在室温下，向2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-(哌啶-4-基甲基)嘌呤-1-基]甲酯(190.00mg，0.325mmol，1.00当量)和乙酰氯(51.04mg，0.650mmol，2.00当量)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(98.68mg，0.975mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈灰白色固体的2,2-二甲基丙酸[3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(150mg，73.65％)。
3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1H-嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向2,2-二甲基丙酸[3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(150.00mg，0.239mmol，1.00当量)在MeOH(5.00mL)中的搅拌溶液/混合物中添加NaH(47.88mg，1.197mmol，5当量，60％)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从55％B至70％B；254/220nm。在65％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈灰白色固体的3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1H-嘌呤-2,6-二酮(88mg，71.74％)。
(R)-3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1H-嘌呤-2,6-二酮(40.00mg，0.078mmol，1.00当量)和4-甲基苯磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯(67.06mg，0.234mmol，3.00当量)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中添加DBU(59.42mg，0.390mmol，5.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌30小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(20:1)洗脱，得到呈浅黄色油状物的3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]嘌呤-2,6-二酮(粗产物)。
(R)-3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向(R)-3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[[2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]嘌呤-2,6-二酮(40.00mg，0.064mmol，1.00当量)和HCl(2M)(2.00mL)在THF(2.00mL)中的搅拌溶液/混合物中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。通过LCMS监测反应。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)酸化至pH 7。用EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5um；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内35B至65B；254/220nm；RT1：6.5；RT2:；进样量：mL；)得到呈白色固体的(R)-3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[2,3-二羟基丙基]嘌呤-2,6-二酮(20mg，53.42％)。
实施例21.化合物139和140的制备
Figure BDA0003650315100001041
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-1-基]丙酸乙酯。在室温下，向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(800.00mg，1.589mmol，1.00当量)和Cs2CO3(1.04g，3.178mmol，2.00当量)在DMF(8.00mg)中的搅拌溶液中添加a-溴丙酸乙酯(431.48mg，2.384mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM AcOH)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从80％B至98％B；254/220nm。在93％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈黄色油状物的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-1-基]丙酸乙酯(870mg，90.71％)。
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]丙酸乙酯。在室温下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-1-基]丙酸乙酯(870.00mg,1当量)和HCl(12M)(8.00mL)在1,4-二噁烷(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)酸化至pH 6。用EtOAc(3x50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM AcOH)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：40分钟内从80％B至98％B；254/220nm。在95％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]丙酸乙酯(560mg，82.08％)。
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]丙酸。在室温下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]丙酸乙酯(560.00mg，1.183mmol，1.00当量)和LiOH(283.34mg，11.832mmol，10.00当量)在THF(6.00mL)中的搅拌溶液中添加H2O(3.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将混合物用HCl(水溶液)酸化至pH 6。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱80g；流动相A：水(10mM AcOH)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在40分钟内从60％B至80％B；254/220nm。在70％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈浅黄色油状物的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]丙酸(450mg，85.42％)。
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]丙酰胺。将2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]丙酸(450.00mg，1.011mmol，1.00当量)在DMA(8.00mL)中的溶液在室温下用HATU(576.42mg，1.516mmol，1.50当量)处理30分钟，接着在室温下添加NH4Cl(162.18mg，3.032mmol，3.00当量)。在室温下向上述混合物中添加TEA(306.80mg，3.032mmol，3.00当量)，保持30分钟。将所得混合物在室温下再搅拌过夜。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mMAcOH)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从55％B至75％B；254/220nm。在64％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]丙酰胺(320mg，71.27％)。
(2R)-2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己烷-4-基甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]丙酰胺。在0℃下在氮气气氛下向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]丙酰胺(120.00mg，0.270mmol，1.00当量)和PPh3(212.53mg，0.810mmol，3当量)在THF(3.00mL)中的搅拌溶液中滴加DEAD(141.12mg，0.810mmol，3当量)和氧杂环己烷-4-基甲醇(47.06mg，0.405mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x10mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC以下述条件纯化：(柱:XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm5um；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内30B至50B；220nm；RT1：7.19；RT2:；进样量：mL)，得到呈白色固体的(2R)-2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己烷-4-基甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]丙酰胺(30mg，20.48％)和(2S)-2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己烷-4-基甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]丙酰胺(35mg，23.89％)。
实施例22.化合物137和138的制备
Figure BDA0003650315100001061
(2S)-2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己烷-4-基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]丙酰胺和(2R)-2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己烷-4-基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]丙酰胺。在0℃下在氮气气氛下向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]丙酰胺(120.00mg，0.270mmol，1.00当量)和四氢-2H-吡喃-4-醇(41mg，0.41mmol，1.5当量)在THF(3.00mL)中的搅拌溶液中滴加DEAD(141.12mg，0.810mmol，3.00当量)和PPh3(212.53mg，0.810mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x10mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC以下述条件纯化：(柱:XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm 5um；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内30B至50B；220nm；RT1：7.19；RT2:；进样量：mL；)，得到呈白色固体的(2S)-2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己烷-4-基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]丙酰胺(15mg，10.49％)和呈白色固体的(2R)-2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己烷-4-基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]丙酰胺(15mg，10.49％)。
实施例23.化合物132的制备
Figure BDA0003650315100001071
4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]苯甲酸甲酯。在室温下向2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]甲酯(300.00mg，0.616mmol，1.00当量)和Cs2CO3(401.14mg，1.231mmol，2当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液/混合物中添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(211.52mg，0.923mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱80g；流动相A：水(10mMAcOH)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从60％B至80％B；254/220nm。在71％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]苯甲酸甲酯(280mg，71.57％)。
4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-1H-嘌呤-3-基]甲基]苯甲酸。在室温下，向4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]苯甲酸甲酯(600.00mg，1.151mmol，1.00当量)和LiOH(275.61mg，11.509mmol，10当量)在THF(10.00mL)中的搅拌溶液中添加H2O(10.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将混合物/残余物用HCl(水溶液)酸化至pH 6。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM AcOH)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从50％B至70％B；254/220nm。在61％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-1H-嘌呤-3-基]甲基]苯甲酸(400mg，82.21％)。
4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-1H-嘌呤-3-基]甲基]苯甲酰胺。将4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-1H-嘌呤-3-基]甲基]苯甲酸(500.00mg，0.986mmol，1.00当量)在DMA(10.00mL)中的溶液在室温下用HATU(562.10mg，1.478mmol，1.5当量)处理30分钟，接着在室温下添加NH4Cl(158.15mg，2.957mmol，3当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下向上述混合物中添加TEA(299.18mg，2.957mmol，3当量)，保持30分钟。将所得混合物在室温下再搅拌6小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从40％B至80％B；254/220nm。在53％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-1H-嘌呤-3-基]甲基]苯甲酰胺(350mg，70.14％)。
4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]苯甲酰胺。在室温下，向4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-1H-嘌呤-3-基]甲基]苯甲酰胺(70.00mg，0.138mmol，1.00当量)和4-甲基苯磺酸(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯(118.76mg，0.415mmol，3.00当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加DBU(105.23mg，0.691mmol，5.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌30小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(20:1)洗脱，得到呈浅黄色油状物的(R)-4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]苯甲酰胺(粗产物)。
4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]苯甲酰胺。在室温下，向4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]苯甲酰胺(70.00mg，0.113mmol，1.00当量)和HCl(2M)(4.00mL)在THF(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。通过LCMS监测反应。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)酸化至pH 7。用EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：XBridge ShieldRP18 OBD柱，30*150mm，5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内25B至42B；254/220nm；RT1：6.5)，得到呈白色固体的4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]苯甲酰胺(35mg，53.45％)。
实施例24.化合物135的制备
Figure BDA0003650315100001091
在室温下向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(100.00mg，0.258mmol，1.00当量)和Cs2CO3(168.29mg，0.517mmol，2.00当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加4-(溴甲基)苯磺酰胺(96.89mg，0.387mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM AcOH)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从50％B至70％B；254/220nm。在66％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC以下述条件纯化：(柱:XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm 5um；流速：60mL/min；梯度：在11分钟内40％B至55％B；220nm；RT1：9.68；RT2:；进样量：mL；)，得到呈灰白色固体的4-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]苯磺酰胺(45mg，31.32％)。
实施例25.化合物150和151的制备
Figure BDA0003650315100001101
4-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯甲酸甲酯。在0℃下在氮气气氛下向2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]甲酯(900.00mg，1.847mmol，1.00当量)和PPh3(1453.14mg，5.540mmol，3.00当量)在THF(10.00mL)中的搅拌溶液中添加DEAD(964.87mg，5.540mmol，3.00当量)和4-(1-羟乙基)苯甲酸甲酯(499.19mg，2.770mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从5％B至50％B；254/220nm。在40％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。这样产生呈灰白色固体的4-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯甲酸甲酯(600mg，50％)。
4-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-1H-嘌呤-3-基]乙基]苯甲酸。在室温下，向4-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯甲酸甲酯(600.00mg，0.924mmol，1.00当量)和LiOH(221.22mg，9.237mmol，10.00当量)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加H2O(5.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将混合物用HCl(水溶液)酸化至pH 6。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM AcOH)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从45％B至70％B；254/220nm。在58％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的4-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-1H-嘌呤-3-基]乙基]苯甲酸(330mg，68.52％)。
4-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-1H-嘌呤-3-基]乙基]苯甲酰胺。在室温下，向4-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-1H-嘌呤-3-基]乙基]苯甲酸(330.00mg，0.633mmol，1.00当量)在DMA(6.00mL)中的搅拌溶液中添加HATU(361.01mg，0.949mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下向上述混合物中添加NH4Cl(101.57mg，1.899mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下向上述混合物中添加TEA(192.15mg，1.899mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从50％B至80％B；254/220nm。在63％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的4-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-1H-嘌呤-3-基]乙基]苯甲酰胺(150mg，45.54％)。
4-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯甲酰胺。在室温下，向4-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-1H-嘌呤-3-基]乙基]苯甲酰胺(150.00mg，0.288mmol，1.00当量)和DBU(131.65mg，0.865mmol，3.00当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加4-甲基苯磺酸[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲酯(165.08mg，0.577mmol，2.00当量。)将所得混合物在40℃下搅拌24小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈白色固体的4-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯甲酰胺(120mg，65.61％)。
4-[(1S)-1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯甲酰胺和4-[(1R)-1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯甲酰胺。在室温下，向4-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯甲酰胺(70.00mg，1当量)和HCl(2M)(3.00mL)在THF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至pH 7。用EtOAc(3x10mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：CHIRALPAK IA，2*25cm，5um；流动相A：MTBE(10mM NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：14mL/min；梯度：在12分钟内30B至30B；220/254nm；RT1：7.012；RT2：9.03；进样量：0.5mL；运行次数：7)，得到呈白色固体的4-[(1S)-1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯甲酰胺(15mg，22.87％)和4-[(1R)-1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯甲酰胺(15mg，22.87％)。
实施例26.化合物152的制备
Figure BDA0003650315100001131
2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-8-(2-氯吡啶-3-基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯。在室温下在氮气气氛下向2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(1.70g，3.463mmol，1.00当量)和3-溴-2-氯吡啶(999.56mg，5.194mmol，1.50当量)在DMF(20.00mL，258.435mmol)中的搅拌溶液添加NaHCO3(727.23mg，8.657mmol，2.50当量)、XPhos(165.07mg，0.346mmol，0.10当量)、XPhos Pd G3(293.10mg，0.346mmol，0.10当量)和CuI(1.32g，6.925mmol，2.00当量)。将所得混合物在密封管中在氮气气氛下在130℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。用EtOAc(3x100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从70％B至90％B；254/220nm)。在85％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-8-(2-氯吡啶-3-基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(1.1g，52.73％)。
7-(4-氯苯基)-8-(2-氯吡啶-3-基)-1,3-二氢嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-8-(2-氯吡啶-3-基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(1.10g，1.826mmol，1.00当量)和NaOH(219.08mg，5.477mmol，3.00当量)在THF(20.00mL)中的搅拌溶液中添加H2O(20.00mL)。将所得混合物在65℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将混合物用HCl(水溶液)酸化至pH 6。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从25％B至50％B；254/220nm。在45％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的7-(4-氯苯基)-8-(2-氯吡啶-3-基)-1,3-二氢嘌呤-2,6-二酮(160mg，23.42％)。
7-(4-氯苯基)-8-(2-氯吡啶-3-基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向7-(4-氯苯基)-8-(2-氯吡啶-3-基)-1,3-二氢嘌呤-2,6-二酮(160.00mg，0.428mmol，1.00当量)和[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(85.55mg，0.513mmol，1.20当量)在DMF(6.00mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(165.79mg，1.283mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从45％B至75％B；254/220nm。在63％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈浅黄色固体的7-(4-氯苯基)-8-(2-氯吡啶-3-基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(165mg，76.50％)。
7-(4-氯苯基)-8-(2-氯吡啶-3-基)-1-甲基-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向7-(4-氯苯基)-8-(2-氯吡啶-3-基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(165.00mg，0.327mmol，1.00当量)和K2CO3(90.41mg，0.654mmol，2.00当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加CH3I(51.07mg，0.360mmol，1.10当量)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗制的所得混合物不经进一步纯化直接用于下一步。
7-(4-氯苯基)-8-(2-氯吡啶-3-基)-1-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向7-(4-氯苯基)-8-(2-氯吡啶-3-基)-1-甲基-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-2,6-二酮(150.00mg，0.289mmol，1.00当量)在二噁烷(3.00mL)中的搅拌溶液中添加HCl(12M)(6.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至pH 7。用EtOAc(3x50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从35％B至55％B；254/220nm。在47％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的7-(4-氯苯基)-8-(2-氯吡啶-3-基)-1-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(100mg，89.04％)。
7-(4-氯苯基)-8-(2-氯吡啶-3-基)-3-环己基-1-甲基嘌呤-2,6-二酮。在0℃下在氮气气氛下向7-(4-氯苯基)-8-(2-氯吡啶-3-基)-1-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(100.00mg，0.258mmol，1.00当量)和PPh3(0.20g，0.773mmol，3.00当量)在THF(6.00mL)中的搅拌溶液中添加DEAD(134.58mg，0.773mmol，3.00当量)和环己醇(38.70mg，0.386mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x30mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：Sunfire Prep C18 OBD柱，10um，19*250mm；流动相A：未定义，流动相B：未定义；流速：25mL/min；梯度：在7分钟内70B至95B；254nm；RT1：5.9；RT2:；进样量：mL；)，得到呈白色固体的7-(4-氯苯基)-8-(2-氯吡啶-3-基)-3-环己基-1-甲基嘌呤-2,6-二酮(40mg，33.01％)。
实施例27.化合物141和145的制备
Figure BDA0003650315100001161
[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酸。在室温下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酸乙酯(300.00mg，0.653mmol，1.00当量)和LiOH(156.43mg，6.532mmol，10.00当量)在THF(3.00mL)中的搅拌溶液中添加H2O(3.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将混合物用HCl(水溶液)酸化至pH 6。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM AcOH)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从45％B至65％B；254/220nm。在53％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酸(200mg，71.00％)。
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酰胺。在室温下，向[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酸(200.00mg，0.464mmol，1.00当量)在DMA(4.00mL)中的搅拌溶液中添加HATU(264.52mg，0.696mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下向上述混合物中添加NH4Cl(74.43mg，1.391mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下向上述混合物中添加TEA(140.79mg，1.391mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从40％B至70％B；254/220nm。在59％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈灰白色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酰胺(150mg，75.17％)。
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-([4-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]苯基]甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(20mg，10.91％)和2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-([4-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]苯基]甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺。在0℃下在氮气气氛下向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酰胺(130.00mg，0.302mmol，1.00当量)和PPh3(237.75mg，0.906mmol，3.00当量)在THF(3.00mg)中的搅拌溶液中滴加DEAD(157.86mg，0.906mmol，3.00当量)和[4-(1,4-二噁烷-2-基)苯基]甲醇(88.03mg，0.453mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈浅黄色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-([4-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]苯基]甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(20mg，10.91％)和呈浅黄色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-([4-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]苯基]甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(20mg，10.91％)。
实施例28.化合物146和148的制备
Figure BDA0003650315100001181
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-([4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]苯基]甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺。在0℃下在氮气气氛下向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酰胺(150.00mg，0.349mmol，1.00当量)和PPh3(274.33mg，1.046mmol，3.00当量)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加DEAD(182.15mg，1.046mmol，3.00当量)和[4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]苯基]甲醇(116.24mg，0.523mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x10mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从5％B至50％B；254/220nm。在40％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈白色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-([4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]苯基]甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(180mg，81.37％)。
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-([4-[(2S)-2,3-二羟基丙基]苯基]甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺和2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-([4-[(2R)-2,3-二羟基丙基]苯基]甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺。在室温下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-([4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]苯基]甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(180.00mg，0.284mmol，1.00当量)和HCl(2M)(4.00mL)在THF(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。通过LCMS监测反应。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至pH 7。用EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：CHIRALPAK IC，2*25cm，5um；流动相A：Hex:DCM＝3:1(10mM NH3-MEOH)--HPLC，流动相B：E tOH:DCM＝1:1-HPLC；流速：20mL/min；梯度：在19分钟内40B至40B；220/254nm；RT1：13.46；RT2：16.075；进样量：0.4m L；运行次数：7)，得到呈白色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-([4-[(2S)-2,3-二羟基丙基]苯基]甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(40mg，23.72％)和2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-([4-[(2R)-2,3-二羟基丙基]苯基]甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(40mg，23.72％)。
化合物133和143通过以上针对化合物146和148描述的方法和方案使用适当的试剂制备。
实施例29.化合物129的制备
Figure BDA0003650315100001201
4-[[1-(1-氨基甲酰基乙基)-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。在室温下向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]丙酰胺(80.00mg，0.180mmol，1.00当量)和Cs2CO3(117.34mg，0.360mmol，2.00当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100.19mg，0.360mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM FA)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从65％B至85％B；254/220nm。在73％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈浅黄色油状物的4-[[1-(1-氨基甲酰基乙基)-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，51.94％)。
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-(哌啶-4-基甲基)嘌呤-1-基]丙酰胺。在室温下，向4-[[1-(1-氨基甲酰基乙基)-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.00mg，1当量)在DCM(4.00mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。通过LCMS监测反应。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)酸化至pH 6。用EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：40分钟内从60％B至80％B；254/220nm。在71％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈无色油状物的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-(哌啶-4-基甲基)嘌呤-1-基]丙酰胺(40mg，78.99％)。
2-[3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]丙酰胺。在室温下，向乙酸(4.7mg，0.078mmol，1.0当量)在DMA(2.00mL)中的搅拌溶液中添加HATU(42mg，0.11mmol，1.5当量)。在室温下，向上述混合物中添加2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-(哌啶-4-基甲基)嘌呤-1-基]丙酰胺(40.00mg，0.074mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下向上述混合物中添加TEA(22mg，0.22mmol，3当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：XBridge ShieldRP18 OBD柱，5um，19*150mm；流速：25mL/min；梯度：在7分钟内37B至42B；220/254nm；RT1：6.5)，得到呈白色固体的2-[3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]丙酰胺(15mg，34.80％)。
实施例30.化合物136的制备
Figure BDA0003650315100001211
在室温下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酰胺(30.00mg，0.070mmol，1.00当量)和Cs2CO3(45.44mg，0.139mmol，2当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中添加4-(溴甲基)-1λ6-硫化环戊烷-1,1-二酮(19.00mg，0.084mmol，1.2当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5um，19*150mm；流速：25mL/min；梯度：在8分钟内25B至50B；220nm；RT1：7.19；)，得到呈白色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(20mg，49.76％)。
化合物153、185和186通过针对化合物136描述的方法和方案使用适当的试剂制备。
实施例31.化合物155的制备
Figure BDA0003650315100001221
在0℃下在氮气气氛下向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酰胺(40.00mg，0.093mmol，1.00当量)和PPh3(73.15mg，0.279mmol，3.00当量)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加DEAD(48.57mg，0.279mmol，3.00当量)和(4-甲磺酰基苯基)甲醇(25.97mg，0.139mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x30mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：Sunfire Prep C18 OBD柱，10um，19*250mm；流速：25mL/min；梯度：在11分钟内45B至53B；254nm；RT1:10.2；)得到呈白色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(4-甲磺酰基苯基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(30mg，53.92％)。
化合物154、157和158通过针对化合物155描述的方法和方案使用适当的试剂制备。
实施例32.化合物142和144的制备
Figure BDA0003650315100001231
在室温下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]丙酰胺(80.00mg，0.180mmol，1.00当量)和Cs2CO3(117.34mg，0.360mmol，2当量)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中添加4-(溴甲基)-1λ6-硫化环戊烷-1,1-二酮(49.08mg，0.216mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x10mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(2S)-2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]丙酰胺(30mg，28.21％)和呈白色固体的(2R)-2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]丙酰胺(30mg，28.21％)。
实施例33.化合物159的制备
Figure BDA0003650315100001232
6-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺。在0℃下在氮气气氛下向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(1.20g，3.099mmol，1.00当量)和PPh3(2.44g，9.297mmol，3.00当量)在THF(20.00mL)中的搅拌溶液中添加6-(羟甲基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(1.99g，4.649mmol，1.50当量)和DEAD(1.62g，9.297mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从50％B至80％B；254/220nm。在71％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈白色固体的6-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(1.8g，72.81％)。
6-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]吡啶-3-磺酰胺。在室温下，向6-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(1.80g，2.256mmol，1.00当量)在TFA(7.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至pH 6。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从30％B至50％B；254/220nm。在42％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈白色固体的6-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]吡啶-3-磺酰胺(1.02g，81.10％)。
实施例34.化合物164的制备
Figure BDA0003650315100001241
N-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]-6-氯吡啶-3-磺酰胺。在室温下，向(2-氨基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.48g，14.148mmol，1.50当量)在DCM(50.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(2.86g，28.297mmol，3.00当量)和6-氯吡啶-3-磺酰氯(2.00g，9.432mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌8小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：在30分钟内60％B至80％B；254/220nm)。在70％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈浅蓝色固体的N-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]-6-氯吡啶-3-磺酰胺(3g，90.63％)。
5-([2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]氨磺酰基)吡啶-2-甲酸甲酯。在室温下在氮气气氛下，向N-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]-6-氯吡啶-3-磺酰胺(1.00g，2.850mmol，1.00当量)在MeOH(50.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(865.04mg，8.549mmol，3.00当量)、XantPhos(659.53mg，1.140mmol，0.40当量)和Pd(AcO)2(127.95mg，0.570mmol，0.20当量)。在60℃下在CO气氛下，将所得混合物搅拌16小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。过滤所得混合物，用MeOH(3x50mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：在25分钟内50％B至70％B；254/220nm)。在64％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的5-([2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]氨磺酰基)吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，46.85％)。
N-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]-6-(羟甲基)吡啶-3-磺酰胺。在室温下，向5-([2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]氨磺酰基)吡啶-2-甲酸甲酯(500.00mg，1.335mmol，1.00当量)在MeOH(20.00mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(101.01mg，2.670mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将溶液通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM AcOH)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：在25分钟内50％B至70％B；254/220nm)。在64％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的N-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]-6-(羟甲基)吡啶-3-磺酰胺(330mg，71.33％)。
N-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]-6-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]吡啶-3-磺酰胺。在0℃下在氮气气氛下，向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(50.00mg，0.129mmol，1.00当量)、N-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]-6-(羟甲基)吡啶-3-磺酰胺(44.74mg，0.129mmol，1.00当量)和PPh3(101.60mg，0.387mmol，3.00当量)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加DEAD(67.46mg，0.387mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将溶液通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱330g；流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从60％B至80％B；254/220nm)。在69％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的N-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]-6-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]吡啶-3-磺酰胺(70mg，75.74％)。
6-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]-N-(2-羟乙基)吡啶-3-磺酰胺。在室温下，向N-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]-6-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]吡啶-3-磺酰胺(100.00mg，0.140mmol，1.00当量)在THF(3.00mL)中的搅拌溶液中添加HCl(2M)(3.00mL，98.736mmol，706.67当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)中和至pH 7。将溶液通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在30分钟内35％B至60％B；254/220nm)。在45％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈灰白色固体的6-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]-N-(2-羟乙基)吡啶-3-磺酰胺(50mg，59.50％)。
实施例35.化合物156的制备
Figure BDA0003650315100001271
在室温下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酰胺(20.00mg，0.046mmol，1.00当量)和K2CO3(32.12mg，0.232mmol，5.00当量)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中添加N-[[4-(溴甲基)苯基](甲基)氧代-λ6-亚磺胺基]-2,2,2-三氟乙酰胺(19.20mg，0.056mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在室温下向上述混合物中添加MeOH(2.00mL)。将所得混合物在室温下再搅拌1小时。通过LCMS监测反应。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-([4-[亚氨基(甲基)氧代-λ6-硫烷基]苯基]甲基)-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(15mg)。
实施例36.化合物163的制备
Figure BDA0003650315100001281
2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯。在室温下在氮气气氛下向2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(2.00g，4.074mmol，1.00当量)和NaHCO3(1.71g，20.369mmol，5.00当量)在DMF(50.00mL)中的搅拌溶液中添加2-溴-3-氯吡啶(1.18g，6.111mmol，1.50当量)、XPhos(388.41mg，0.815mmol，0.20当量)、XPhos Pd G3(689.66mg，0.815mmol，0.20当量)和CuI(3.10g，16.295mmol，4.00当量)。在140℃下在氮气气氛下，将所得混合物搅拌16小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。用EtOAc(3x200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从55％B至85％B；254/220nm。在71％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈褐色油状物的2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(1g，40.74％)。
7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-1,3-二氢嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(1.00g，1.660mmol，1.00当量)和NaOH(199.17mg，4.980mmol，3.00当量)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加H2O(5.00mL)。将所得混合物在60℃下搅拌4小时。通过LCMS监测反应。将混合物用HCl(水溶液)酸化至pH6。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从30％B至50％B；254/220nm。在45％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈浅绿色固体的7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-1,3-二氢嘌呤-2,6-二酮(500mg，80.51％)。
7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-1,3-二氢嘌呤-2,6-二酮(500.00mg，1.336mmol，1.00当量)在DMF(30.00mL)中的搅拌溶液添加DIEA(863.51mg，6.681mmol，5.00当量)和SEMCl(222.78mg，1.336mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将溶液通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：在25分钟内65％B至85％B；254/220nm)。在69％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈黄色固体的7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(350mg，51.92％)。
2-[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-2,6-二氧代-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-1-基]乙酸乙酯。在室温下，向7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(350.00mg，0.694mmol，1.00当量)在DMF(10.00mL)中的搅拌溶液添加K2CO3(191.78mg，1.388mmol，2.00当量)和溴乙酸乙酯(139.05mg，0.833mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。所得混合物不经进一步纯化直接用于下一步。
[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酸。在室温下，向2-[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-2,6-二氧代-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-1-基]乙酸乙酯(400.00mg)在1,4-二噁烷(5.00mL)中的搅拌溶液中添加HCl(12M)(10.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM AcOH)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从40％B至60％B；254/220nm。在55％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈浅黄色固体的[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酸(200mg，51.24％)。
2-[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酰胺。在室温下向[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酸(200.00mg，0.463mmol，1.00当量)和HATU(197.94mg，0.521mmol，1.50当量)在DMA(8.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下向上述混合物中添加NH4Cl(55.69mg，1.041mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下再搅拌30分钟。在室温下向上述混合物中添加TEA(105.35mg，1.041mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下再搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从20％B至40％B；254/220nm。在33％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈白色固体的2-[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酰胺(150mg，75.17％)。
2-[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-3-[(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺。在室温下，向2-[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酰胺(70.00mg，0.162mmol，1.00当量)和Cs2CO3(105.78mg，0.325mmol，2.00当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加4-(溴甲基)-1λ6-硫化环戊烷-1,1-二酮(44.24mg，0.195mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌24小时。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的2-[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-3-[(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(50mg，53.34％)。
实施例37.化合物170的制备
Figure BDA0003650315100001311
4-[[1-(氨基甲酰基甲基)-7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。在室温下向2-[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酰胺(100.00mg，0.232mmol，1.00当量)和Cs2CO3(151.11mg，0.464mmol，2.00当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(129.02mg，0.464mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从40％B至60％B；254/220nm。在56％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的4-[[1-(氨基甲酰基甲基)-7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，75.47％)。
2-[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-2,6-二氧代-3-(哌啶-4-基甲基)嘌呤-1-基]乙酰胺。在室温下，向4-[[1-(氨基甲酰基甲基)-7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(110.00mg，0.175mmol，1.00当量)在DCM(6.00mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.50mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至pH 7。用EtOAc(3x30mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从40％B至60％B；254/220nm。在49％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈浅黄色固体的2-[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-2,6-二氧代-3-(哌啶-4-基甲基)嘌呤-1-基]乙酰胺(80mg，86.51％)。
2-[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-3-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺。在室温下在氮气气氛下，向2-[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-2,6-二氧代-3-(哌啶-4-基甲基)嘌呤-1-基]乙酰胺(70.00mg，0.132mmol，1.00当量)和甲磺酸酐(65.93mg，0.379mmol，2.00当量)在吡啶(5.00mg)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从30％B至60％B；254/220nm。在55％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈黄色固体的2-[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-3-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(10mg，12.45％)。
实施例38.化合物168的制备
Figure BDA0003650315100001331
在室温下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酰胺(50.00mg，0.116mmol，1.00当量)和DIEA(45.06mg，0.349mmol，3.00当量)在EtOH(3.00mL)中的搅拌溶液中添加1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷(26.53mg，0.232mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将溶液通过反相快速色谱法纯化，条件如下(柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：40分钟内从35％B至50％B；254/220nm)。在42％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(4-羟基氧杂环己烷-4-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(30mg，47.42％)。
实施例39.化合物169的制备
Figure BDA0003650315100001332
8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1,3-二氢嘌呤-2,6-二酮(70.00mg，0.188mmol，1.00当量)和5-氯-2-(氯甲基)吡啶(45.58mg，0.281mmol，1.50当量)在DMF(7.00mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(72.73mg，0.563mmol，3.00当量)。将所得混合物在50℃下搅拌24小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40分钟内从40％B至80％B；254/220nm。在56％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(50mg，53.45％)。
[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲磺酰胺。在室温下，向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(60.00mg，0.120mmol，1.00当量)和DBU(91.57mg，0.602mmol，5.00当量)在DMF(7.00mL)中的搅拌溶液中添加溴甲磺酰胺(41.87mg，0.241mmol，2.00当量)。将所得混合物在40℃下搅拌36小时。通过LCMS监测反应。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲磺酰胺(5mg，7.02％)。
实施例40.化合物174的制备
Figure BDA0003650315100001341
(2S)-3-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-1-基]-2-甲基丙酸甲酯。在0℃下在氮气气氛下向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(150.00mg，0.298mmol，1.00当量)和PPh3(234.43mg，0.894mmol，3.00当量)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加(2S)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯(52.79mg，0.447mmol，1.50当量)和DEAD(155.66mg，0.894mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱330g；流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从50％B至80％B；254/220nm。在65％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈浅黄色固体的(2S)-3-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-1-基]-2-甲基丙酸甲酯(140mg，77.85％)。
(2S)-3-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]-2-甲基丙酸甲酯。在室温下，向(2S)-3-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-1-基]-2-甲基丙酸甲酯(140.00mg，0.232mmol，1.00当量)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液/混合物中添加TFA(1.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至pH 7。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从40％B至70％B；254/220nm。在55％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈白色固体的(2S)-3-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]-2-甲基丙酸甲酯(100mg，91.09％)。
(2S)-3-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]-2-甲基丙酸。在室温下，向(2S)-3-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]-2-甲基丙酸甲酯(100.00mg，0.211mmol，1.00当量)和LiOH(50.60mg，2.113mmol，10.00当量)在THF(4.00mL)中的搅拌溶液/混合物中添加H2O(4.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。通过LCMS监测反应。将混合物用HCl(水溶液)酸化至pH 6。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从30％B至60％B；254/220nm。在45％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈白色固体的(2S)-3-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]-2-甲基丙酸(85mg，87.60％)。
(2S)-3-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]-2-甲基丙酰胺。将(2S)-3-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]-2-甲基丙酸(90.00mg，0.196mmol，1.00当量)和HATU(111.76mg，0.294mmol，1.5当量)在DMA(4.00mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。在室温下向上述混合物中添加NH4Cl(31.45mg，0.588mmol，3当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下向上述混合物中添加TEA(59.49mg，0.588mmol，3当量)。将所得混合物在室温下再搅拌4小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从30％B至60％B；254/220nm。在45％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的(2S)-3-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]-2-甲基丙酰胺(80mg，89.08％)。
(2S)-3-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]-2-甲基丙酰胺。在室温下，向(2S)-3-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]-2-甲基丙酰胺(80.00mg，0.175mmol，1.00当量)和Cs2CO3(170.62mg，0.524mmol，3当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加4-甲基苯磺酸(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)甲酯(83.37mg，0.262mmol，1.5当量)。将所得混合物在30℃下搅拌30小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从40％B至70％B；254/220nm。在61％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈白色固体的(2S)-3-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]-2-甲基丙酰胺(65mg，61.60％)。
化合物175通过针对化合物174描述的方法和方案使用适当的试剂制备。
实施例41.化合物183和184的制备
Figure BDA0003650315100001371
7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-1-甲基-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-2,6-二酮。在室温下在空气气氛下，向7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(1.80g，3.568mmol，1.00当量)和K2CO3(0.99g，7.137mmol，2.00当量)在DMF(20.00mL)中的搅拌溶液中添加CH3I(0.61g，4.282mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌16小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(4:1)洗脱，得到呈灰白色固体的7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-1-甲基-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-2,6-二酮(1.2g，64.86％)。
7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-1-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮。在室温下在空气气氛下，向7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-1-甲基-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-2,6-二酮(1.20g，2.315mmol，1.00当量)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.00mL，13.463mmol，5.82当量)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈灰白色固体的7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-1-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(800mg，89.04％)。
6-[1-[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺。在室温下在氮气气氛下向7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-1-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(800.00mg，2.061mmol，1.00当量)和6-(1-羟乙基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(911.94mg，2.061mmol，1.00当量)在THF(10.00mL)中的搅拌溶液中添加DIAD(799.01mg，6.182mmol，3.00当量)和PPh3(1621.51mg，6.182mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。真空浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(2:1)洗脱，得到呈灰白色固体的6-[1-[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(1g，59.71％)。
6-[(1R)-1-[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]吡啶-3-磺酰胺。在室温下，向50mL圆底烧瓶中添加6-[1-[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(1.00g，1.230mmol，1.00当量)和TFA(20.00mL)。将所得混合物在60℃下在空气气氛下搅拌16小时。真空浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱，C18硅胶；流动相，ACN的水溶液(10mM NH4HCO3)，25分钟内20％至50％的梯度；检测器，UV254nm，得到粗产物。将粗产物(500mg)通过制备手性HPLC纯化，条件如下(柱：CHIRAL IC，2*25cm，5um；流动相A：Hex:DCM＝3:1(10mM NH3-MEOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在13.5分钟内60B至60B；220/254nm；RT1：5.557；RT2：11.872；进样量：2.96mL；运行次数：5；)得到呈灰白色固体的6-[(1S)-1-[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]吡啶-3-磺酰胺(175.2mg)和呈灰白色固体的6-[(1R)-1-[7-(4-氯苯基)-8-(3-氯吡啶-2-基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]吡啶-3-磺酰胺(160.6mg)。
实施例42.化合物179和180的制备
Figure BDA0003650315100001391
6-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺。在室温下向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(100.00mg，0.258mmol，1.00当量)和Cs2CO3(252.43mg，0.775mmol，3.00当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加4-甲基苯磺酸1-(5-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基]吡啶-2-基)乙酯(231.15mg，0.387mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌30小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从40％B至70％B；254/220nm。在60％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈白色固体的6-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(150mg，71.55％)。
6-[(1S)-1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]吡啶-3-磺酰胺和6-[(1R)-1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]吡啶-3-磺酰胺。在60℃下，向6-[1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(350.00mg，0.431mmol，1.00当量)在TFA(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物回流搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将混合物/残余物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至pH 6。用EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：XBridge Shield RP18OBD柱，30*150mm，5um；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内40B至60B；254nm；RT1：5.9；RT2:；进样量：mL；)，得到呈白色固体的6-[(1S)-1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]吡啶-3-磺酰胺(115mg，46.67％)和6-[(1R)-1-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-1-甲基-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]吡啶-3-磺酰胺(115mg，46.67％)。
实施例43.化合物187和188的制备
Figure BDA0003650315100001401
6-[1-[7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺。在室温下在氮气气氛下向7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-3H-嘌呤-2,6-二酮(360.00mg，1.009mmol，1.00当量)和6-(1-羟乙基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(535.84mg，1.211mmol，1.20当量)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加DIAD(408.08mg，2.018mmol，2.00当量)和PPh3(529.32mg，2.018mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。将所得混合物减压浓缩，得到呈白色固体的6-[1-[7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(420mg，粗产物)。
4-[(1S)-1-[7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯磺酰胺和4-[(1R)-1-[7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯磺酰胺。在室温下，向25mL圆底烧瓶中添加4-[1-[7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺(800.00mg)和TFA(10.00mL)。在60℃下在空气气氛下，将所得混合物搅拌16小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱，C18硅胶；流动相，ACN的水溶液(10mM NH4HCO3)，25分钟内20％至45％的梯度；检测器，UV 254nm，得到粗产物(350mg)。将粗产物(350mg)通过制备手性-HPLC纯化，条件如下(柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5um；流动相A：Hex(10mM NH3)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在17分钟内35B至35B；220/254nm；RT1：12.837；RT2：15.325；进样量：0.9mL；运行次数：17；)得到呈灰白色固体的4-[(1S)-1-[7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯磺酰胺(125.8mg)和呈灰白色固体的4-[(1R)-1-[7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]苯磺酰胺(128.6mg)。
实施例44.化合物182的制备
Figure BDA0003650315100001411
6-[[7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺。在室温下在氮气气氛下向7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-3H-嘌呤-2,6-二酮(60.00mg，0.168mmol，1.00当量)和6-(羟甲基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(86.48mg，0.202mmol，1.20当量)在THF(2.00mL)中的搅拌溶液中添加DIAD(68.01mg，0.336mmol，2.00当量)和PPh3(88.22mg，0.336mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈白色固体的6-[[7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(90mg)。
6-[[7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]吡啶-3-磺酰胺。在室温下，向50mL圆底烧瓶中添加6-[[7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(90.00mg，0.117mmol，1.00当量)和TFA(5.00mL)。将所得混合物在60℃下搅拌6小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱，C18硅胶；流动相，ACN的水溶液(10mM NH4HCO3)，20分钟内25％至45％的梯度；检测器，UV 254nm。得到呈灰白色固体的6-[[7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]甲基]吡啶-3-磺酰胺(34.6mg)。
化合物181通过针对化合物182描述的方法和方案使用适当的试剂制备。
实施例45.化合物176和177的制备
Figure BDA0003650315100001431
N-甲氧基-N-甲基-1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-甲酰胺。在室温下，向1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-甲酸(5.00g，28.058mmol，1.00当量)和HATU(12.80g，33.670mmol，1.20当量)在DMF(30.00mL)中的搅拌溶液中添加N,O-二甲基羟胺(2.06g，33.670mmol，1.20当量)和TEA(8.52g，84.175mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:2)洗脱，得到呈白色固体的N-甲氧基-N-甲基-1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-甲酰胺(4g，64.43％)。
4-乙酰基-1λ6-硫化环戊烷-1,1-二酮。在室温下在氮气气氛下，向N-甲氧基-N-甲基-1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-甲酰胺(3.00g，13.558mmol，1.00当量)在THF(30.00mL)中的搅拌溶液/混合物中逐份添加1M MeMgBr(2.43g，20.337mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌1小时。将反应在室温下用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭。将所得将混合物用水(50mL)稀释。将所得混合物用EtOAc(3x50mL)萃取，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈无色油状物的4-乙酰基-1λ6-硫化环戊烷-1,1-二酮(1.9g，79.52％)。
4-(1-羟乙基)-1λ6-硫化环戊烷-1,1-二酮。在室温下，向4-乙酰基-1λ6-硫化环戊烷-1,1-二酮(1.90g，10.781mmol，1.00当量)在MeOH(20.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加NaBH4(0.82g，21.563mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应在室温下用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭。真空浓缩所得混合物。将所得将混合物用水(30mL)稀释。将所得混合物用EtOAc(3x30mL)萃取，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到呈无色油状的4-(1-羟乙基)-1λ6-硫化环戊烷-1,1-二酮(1.7g，88.46％)。
4-甲基苯磺酸1-(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)乙酯。在室温下，向4-(1-羟乙基)-1λ6-硫化环戊烷-1,1-二酮(1.70g，9.537mmol，1.00当量)和TEA(4.83g，47.686mmol，5.00当量)在DCM(30.00mL)中的搅拌溶液中添加DMAP(0.12g，0.954mmol，0.10当量)和TsCl(2.73g，14.306mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱，C18硅胶；流动相，ACN的水溶液(10mM NH4HCO3)，20分钟内20％至40％的梯度；检测器，UV 254nm，得到呈白色固体的4-甲基苯磺酸1-(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)乙酯(2.5g，78.85％)。
2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1S)-1-(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)乙基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺和2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)乙基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺。在室温下，向2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酰胺(100.00mg，0.232mmol，1.00当量)和Cs2CO3(227.18mg，0.697mmol，3.00当量)在DMF(10.00mL)中的搅拌溶液中添加4-甲基苯磺酸1-(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)乙酯(115.90mg，0.349mmol，1.50当量)。将所得混合物在40℃下搅拌30小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从40％B至70％B；254/220nm。在55％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1S)-1-(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)乙基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(70mg，51.01％)和呈白色固体的2-[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)乙基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(70mg，51.01％)。
实施例46.化合物172的制备
Figure BDA0003650315100001451
2,2-二甲基丙酸[8-氯-7-(4-氯苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯。在室温下，向2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(5.00g，10.185mmol，1.00当量)和NCS(2.04g，15.277mmol，1.50当量)在DMF(20.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从50％B至80％B；254/220nm。在70％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈浅黄色固体的2,2-二甲基丙酸[8-氯-7-(4-氯苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(4.2g，78.49％)。
2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯。在室温下在O2气氛下向2,2-二甲基丙酸[8-氯-7-(4-氯苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(1.00g，1.903mmol，1.00当量)和Cu(AcO)2(345.72mg，1.903mmol，1.00当量)在DMF(20.00mL)中的搅拌溶液中添加2,4-二氟苯基硼酸(691.30mg，4.378mmol，2.30当量)和吡啶(602.23mg，7.614mmol，4.00当量)。将所得混合物在50℃下在O2气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。用EtOAc(3x50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从50％B至80％B；254/220nm。在68％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈浅黄色固体的2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(600mg，52.27％)。
7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-1,3-二氢嘌呤-2,6-二酮。在室温下向2,2-二甲基丙酸[7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(500.00mg，0.829mmol，1.00当量)和H2O(6.00mL)在THF(6.00mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(132.66mg，3.317mmol，4.00当量)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将混合物用HCl(水溶液)酸化至pH 5。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从20％B至50％B；254/220nm。在35％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-1,3-二氢嘌呤-2,6-二酮(250mg，80.46％)。
7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-1,3-二氢嘌呤-2,6-二酮(250.00mg，0.667mmol，1.00当量)和DIEA(258.67mg，2.001mmol，3.00当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加SEM-Cl(133.47mg，0.801mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从40％B至70％B；254/220nm。在65％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈浅黄色固体的7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(250mg，74.21％)。
2-[7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-2,6-二氧代-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-1-基]乙酸乙酯。在室温下，向7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(250.00mg，0.495mmol，1.00当量)和Cs2CO3(483.90mg，1.485mmol，3.00当量)在DMF(6.00mL)中的搅拌溶液中添加溴乙酸乙酯(165.35mg，0.990mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。用EtOAc(3x50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，用无水Na2SO4F干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
2-[7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酸乙酯。在室温下，向2-[7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-2,6-二氧代-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-1-基]乙酸乙酯(250.00mg，0.423mmol，1.00当量)在DCM(8.00mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至pH 7。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从30％B至70％B；254/220nm。在42％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈白色固体的2-[7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酸乙酯(150mg，76.96％)。
[7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酸。在室温下，向2-[7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酸乙酯(150.00mg，0.326mmol，1.00当量)和LiOH(77.95mg，3.255mmol，10当量)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加H2O(5.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将混合物用HCl(水溶液)酸化至pH 5。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从20％B至50％B；254/220nm。在35％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈白色固体的[7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酸(120mg，85.19％)。
2-[7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酰胺。将[7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酸(120.00mg，0.277mmol，1.00当量)和HATU(158.15mg，0.416mmol，1.5当量)在DMA(5.00mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。在室温下向上述混合物中添加NH4Cl(44.50mg，0.832mmol，3当量)。将所得混合物在室温下再搅拌30分钟。在室温下向上述混合物中添加TEA(84.17mg，0.832mmol，3当量)。将所得混合物在室温下再搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从20％B至50％B；254/220nm。在35％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈白色固体的2-[7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酰胺(100mg，83.52％)。
2-[7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-3-[(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺。在室温下，向2-[7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]乙酰胺(110.00mg，0.255mmol，1.00当量)和Cs2CO3(249.02mg，0.764mmol，3.00当量)在DMF(6.00mL)中的搅拌溶液中添加4-甲基苯磺酸(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)甲酯(121.67mg，0.382mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从30％B至50％B；254/220nm。在36％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈白色固体的2-[7-(4-氯苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-3-[(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]乙酰胺(100mg，67.91％)。
化合物173通过针对化合物172描述的方法和方案使用适当的试剂制备。
实施例47.化合物171的制备
Figure BDA0003650315100001491
4-甲基苯磺酸(1-氰基环丙基)甲酯。在0℃下，向1-(羟甲基)环丙烷-1-腈(2.00g，20.594mmol，1.00当量)和DMAP(251.59mg，2.059mmol，0.10当量)在DCM(30.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(10.42g，102.969mmol，5.00当量)和TsCl(5.89g，30.891mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从20％B至50％B；254/220nm。在45％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈灰白色固体的4-甲基苯磺酸(1-氰基环丙基)甲酯(4g，77.29％)。
1-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-1-基]甲基]环丙烷-1-腈。在室温下，向8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(150.00mg，0.298mmol，1.00当量)和Cs2CO3(291.22mg，0.894mmol，3.00当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加4-甲基苯磺酸(1-氰基环丙基)甲酯(112.31mg，0.447mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌20小时。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱330g；流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从50％B至80％B；254/220nm。在72％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈白色固体的1-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-1-基]甲基]环丙烷-1-腈(160mg，92.18％)。
1-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]甲基]环丙烷-1-腈。在室温下，向1-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-1-基]甲基]环丙烷-1-腈(160.00mg，0.275mmol，1.00当量)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至pH 6。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱330g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从40％B至60％B；254/220nm。在47％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈白色固体的1-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]甲基]环丙烷-1-腈(120mg，96.60％)。
1-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲基]环丙烷-1-腈。在环境温度下，向1-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2,6-二氧代-3H-嘌呤-1-基]甲基]环丙烷-1-腈(0.120g，0.265mmol)和4-甲基苯磺酸(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)甲酯(0.127g，0.398mmol)的搅拌溶液中添加在N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的碳酸铯(0.259g，0.796mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用水(10.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机级分用盐水(2x10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18，20-40μm，120g；流动相A：水(加上10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度(B)：在40分钟内30％至60％；检测器：UV 220nm/254nm。在47％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的1-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲基]环丙烷-1-腈(0.100g，63％)。
1-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲基]环丙烷-1-甲酰胺。在室温下，向1-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲基]环丙烷-1-腈(100.00mg，0.167mmol，1.00当量)和二甲基次膦酸二二甲基亚膦酸铂(2+)(7.14mg，0.017mmol，0.10当量)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加H2O(0.50mL)。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40分钟内从30％B至60％B；254/220nm。在48％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈白色固体的1-[[8-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1,1-二氧代-1λ6-硫化环戊烷-4-基)甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲基]环丙烷-1-甲酰胺(70mg，67.96％)。
实施例48.化合物149的制备
Figure BDA0003650315100001521
2,2-二甲基丙酸[7-(6-氯吡啶-3-基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯。在室温下向2,2-二甲基丙酸(3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代-7H-嘌呤-1-基)甲酯(10.00g，26.288mmol，1.00当量)和Cu(AcO)2(4.77g，26.288mmol，1.00当量)在DMF(500.00mL)中的搅拌溶液中添加6-氯吡啶-3-基硼酸(9.51g，60.463mmol，2.30当量)和吡啶(6.24g，78.864mmol，3.00当量)。将所得混合物在50℃下在O2气氛下搅拌40小时。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x2L)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x5L)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过用MeCN(400mL)研磨来纯化。得到呈白色固体的2,2-二甲基丙酸[7-(6-氯吡啶-3-基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(3.5g，27.06％)。
2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(6-氯吡啶-3-基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯。在130℃下在氮气气氛下向2,2-二甲基丙酸[7-(6-氯吡啶-3-基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(3.50g，7.115mmol，1.00当量)和NaHCO3(2.99g，35.574mmol，5.00当量)在DMF(80.00mL)中的搅拌溶液添加2-溴氯苯(2.04g，10.672mmol，1.50当量)、X-Phos(0.68g，1.423mmol，0.20当量)、XPhos Pd G3(1.20g，1.423mmol，0.20当量)和CuI(5.42g，28.459mmol，4当量)。将所得混合物在氮气气氛下在130℃下搅拌24小时。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3x600mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，柱：硅胶-CS柱330g；流动相A：PE，流动相B：EA；流速：70mL/min；梯度：40分钟内从20％B至40％B；254/280nm。在28％B下收集含有所需产物的级分，并减压浓缩。得到呈白色固体的2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(6-氯吡啶-3-基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(1.2g，28.00％)。
8-(2-氯苯基)-7-(6-氯吡啶-3-基)-1,3-二氢嘌呤-2,6-二酮。在室温下向2,2-二甲基丙酸[8-(2-氯苯基)-7-(6-氯吡啶-3-基)-3-[[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基]-2,6-二氧代嘌呤-1-基]甲酯(1.00g，1.660mmol，1.00当量)在THF(5.00mL)和H2O(5.00mL)中的搅拌溶液中添加苛性钠(199.17mg，4.980mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌大约10小时。通过LCMS监测反应。将混合物用HCl(水溶液1N)酸化至pH 6。用EtOAc(3x50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM AcOH)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在20分钟内55％B至80％B；254/220nm)。在59％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的8-(2-氯苯基)-7-(6-氯吡啶-3-基)-1,3-二氢嘌呤-2,6-二酮(256mg，41.22％)。
8-(2-氯苯基)-7-(6-氯吡啶-3-基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮。向8-(2-氯苯基)-7-(6-氯吡啶-3-基)-1,3-二氢嘌呤-2,6-二酮(256.00mg，0.684mmol，1.00当量)在DMF(10.00mL)中的搅拌溶液添加DIEA(265.27mg，2.052mmol，3.00当量)和[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(114.06mg，0.684mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在25分钟内60％B至80％B；254/220nm柱)。在67％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的8-(2-氯苯基)-7-(6-氯吡啶-3-基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(216mg，62.59％)。
8-(2-氯苯基)-7-(6-氯吡啶-3-基)-1-甲基-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-2,6-二酮。在室温下，向8-(2-氯苯基)-7-(6-氯吡啶-3-基)-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(216.00mg，0.428mmol，1.00当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液添加K2CO3(71.02mg，0.514mmol，1.20当量)和甲基碘(73.00mg，1.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将粗产物用于下一步，无需进一步纯化。
8-(2-氯苯基)-7-(6-氯吡啶-3-基)-1-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮。将8-(2-氯苯基)-7-(6-氯吡啶-3-基)-1-甲基-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]嘌呤-2,6-二酮(220.00mg，0.424mmol，1.00当量)和氯化氢(10mL)在1,4-二噁烷(5.00mL)中的溶液在室温下搅拌10小时。通过LCMS监测反应。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至pH 6。用EtOAc(3x50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在30分钟内35％B至60％B；254/220nm)。在39％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的8-(2-氯苯基)-7-(6-氯吡啶-3-基)-1-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(121mg，73.45％)。
8-(2-氯苯基)-7-(6-氯吡啶-3-基)-3-环己基-1-甲基嘌呤-2,6-二酮。在0℃下在氮气气氛下向8-(2-氯苯基)-7-(6-氯吡啶-3-基)-1-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(121.00mg，1当量)和PPh3(245.00mg，3.00当量)在THF中的搅拌溶液中滴加环己醇(31.00mg，1.00当量)和DEAD(163.00mg，3.00当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。用EtOAc(3x50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过反相快速纯化，条件如下(柱：C18柱120g；流动相A：水(10mM AcOH)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在25分钟内60％B至80％B；254/220nm)。在68％B下收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体的8-(2-氯苯基)-7-(6-氯吡啶-3-基)-3-环己基-1-甲基嘌呤-2,6-二酮(50mg，34.11％)。
实施例49.化合物189和190的制备
Figure BDA0003650315100001551
6-[1-[7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺。在室温下在氮气气氛下向7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-3H-嘌呤-2,6-二酮(360.00mg，1.009mmol，1.00当量)和6-(1-羟乙基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(535.84mg，1.211mmol，1.20当量)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加DIAD(408.08mg，2.018mmol，2.00当量)和PPh3(529.32mg，2.018mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。将所得混合物减压浓缩，得到呈白色固体的6-[1-[7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(420mg，粗产物)。
6-[(1S)-1-[7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]吡啶-3-磺酰胺和6-[(1R)-1-[7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]吡啶-3-磺酰胺。在室温下，向50mL圆底烧瓶中添加6-[1-[7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(420.00mg，0.538mmol，1.00当量)和TFA(10mL)。将所得混合物在60℃下搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:2)洗脱，得到粗产物。将粗产物(240mg)通过制备型HPLC纯化，条件如下(柱：CHIRALPAK IC，2*25cm，5um；流动相A：Hex(10mM NH3)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流速：16mL/min；梯度：在25分钟内70B至70B；220/254nm；RT1：7.955；RT2：21.868；进样量：2.667mL；运行次数：3；)得到呈灰白色固体的6-[(1S)-1-[7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]吡啶-3-磺酰胺(82mg)和呈灰白色固体的6-[(1R)-1-[7-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(2-甲基吡唑-3-基)-2,6-二氧代嘌呤-3-基]乙基]吡啶-3-磺酰胺(81.7mg)。
使用上述方法制备下列化合物：
Figure BDA0003650315100001561
Figure BDA0003650315100001571
Figure BDA0003650315100001581
Figure BDA0003650315100001591
Figure BDA0003650315100001601
Figure BDA0003650315100001611
Figure BDA0003650315100001621
Figure BDA0003650315100001631
Figure BDA0003650315100001641
Figure BDA0003650315100001651
Figure BDA0003650315100001661
Figure BDA0003650315100001671
Figure BDA0003650315100001681
Figure BDA0003650315100001691
Figure BDA0003650315100001701
Figure BDA0003650315100001711
Figure BDA0003650315100001721
Figure BDA0003650315100001731
Figure BDA0003650315100001741
Figure BDA0003650315100001751
Figure BDA0003650315100001761
Figure BDA0003650315100001771
Figure BDA0003650315100001781
Figure BDA0003650315100001791
Figure BDA0003650315100001801
Figure BDA0003650315100001811
Figure BDA0003650315100001821
实施例50.CB1和CB2 cAMP拮抗剂测定
使用LANCE Ultra cAMP试剂盒(Perkin Elmer)定量在稳定表达CB1受体的Flp-InCHO细胞(Invitrogen)、稳定表达CB1受体的CB1-CHO细胞(Perkin Elmer)或稳定表达CB2受体的CB2-CHO细胞(Perkin Elmer)中产生的3’,5’-环磷酸腺苷(cAMP)的量。
最初滴定毛喉素以确定细胞的应答。使用毛喉素的EC90进行化合物测试。对CP55940进行滴定并与毛喉素的EC90一起用于确定激动剂的刺激水平。使用激动剂的EC90进行后续化合物测试。对于CB1测定，将毛喉素(Sigma)、CP55940(Cayman Chemicals)和AM251(MCE)稀释在100％的DMSO中，分别从100mM、1mM和1mM开始，连续稀释3倍。对于CB2测定，将毛喉素(Sigma)、CP55940(Cayman Chemicals)和AM630(MCE)稀释在100％的DMSO中，分别从100mM、1mM和30mM开始，连续稀释3倍。将试验化合物稀释在100％的DMSO中，从10mM开始，稀释3倍。cAMP测定缓冲液含有带Ca2+和Mg2+的1x汉克缓冲盐水溶液(Invitrogen)、5.3mMHEPES(Invitrogen)、0.05％BSA、0.5mM IBMX(Sigma)。对于所有测定，收获细胞，计数并在cAMP测定缓冲液中稀释到1x105个细胞/mL。只有活力>85％的细胞用于测定。将细胞以1000个细胞/孔接种在384孔板中，并且添加10nL/孔的AM251(对于CB1而言)、AM630(对于CB2而言)或试验化合物并在37℃下孵育10分钟。然后添加毛喉素和激动剂达到它们的EC90并在25℃下孵育30分钟。为了检测产生的cAMP的量，向每个孔中添加5μL稀释100倍的Eu-cAMP示踪剂储备液和5μL稀释200倍的Ulight-抗-cAMP储备液，并且将该板在25℃下孵育15分钟。使用EnVision酶标仪(λex＝320nm，λem＝615nm和665nm)读取FRET信号。结果表示为％抑制，其中％抑制＝100-100×(U-C2)/(C1-C2)，其中U是样品的FRET比率(λem(665nm)/λem(615nm))，C1是高对照(没有添加拮抗剂时的信号)的平均值，而C2是低对照(有最高浓度的AM251或AM630拮抗剂时的信号)的平均值。在XLfit或GraphPad Prism中使用4参数拟合，通过根据化合物浓度用Hill方程拟合抑制百分比来确定IC50。
使用上述测定获得了化合物的下列IC50数据(#＝化合物编号；A<100nM；100nM≤B<1μM；1μM≤C<5μM；D≥5μM；NT–未测试)：
Figure BDA0003650315100001831
Figure BDA0003650315100001841
以引用的方式并入
本文引用的所有美国专利及美国和PCT公开的专利申请特此以引用的方式并入。
等效方案
前述书面说明足以使本领域技术人员能够实施本发明。本发明的范围不受所提供的实例的限制，因为所述实例旨在作为本发明一个方面的单个说明，并且其他功能等效的实施方案也在本发明的范围内。除了本文显示和描述的那些修饰外，本发明的各种修饰对于本领域技术人员来说是很显然的，来自前面描述并落在所附权利要求的范围内。本发明的优点和目的不一定为本发明的每个实施方案所涵盖。

Claims (16)

1.一种具有结构式I的化合物：
Figure FDA0003650315090000011
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为芳基或任选苯并稠合的5元至6元杂芳基，其中R1经任选取代；
R2为芳基或任选苯并稠合的5元至6元杂芳基，其中R2经任选取代；
R3是氢、(C(R5)2)0-2-碳环基、-(C(R5)2)0-2-杂环基、-(C(R5)2)1-2-吡啶基或-(C(R5)2)1-2-苯基，其中每个R5独立地是氢或经一个或多个独立地选自-OH和卤基的取代基任选取代的C1-C3烷基，并且其中每个碳环基、杂环基、吡啶基和苯基被至多两个独立地选自卤基、-CN或经卤基或羟基任选取代的C1-C4烷基的取代基任选取代；并且
R4是氢、经1至3个羟基任选取代的-C1-C4烷基、-C1-C4亚烷基-C(O)-NR6R7、-C1-C4亚烷基-S(O)2-NR6R7、-C1-C4亚烷基-O-C(O)-C1-C4烷基、-C1-C4亚烷基-O-C1-C4烷基、-(C(R5)2)0-2-环烷基或-(C(R5)2)0-2-饱和杂环基，其中R6和R7中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基，并且其中R4的任何烷基或亚烷基部分中的任两个亚甲基单元任选地与任何一个或多个居间亚甲基单元合在一起形成环烷基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基；并且
当R3是氢时，R4不是氢或甲基。
2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中：
R1被至多3个独立地选自-CN、-CF3、卤基或甲基的取代基任选取代；并且
R2被至多3个独立地选自-CN、-CF3、卤基或甲基的取代基任选取代。
3.如权利要求1或2所述的化合物或盐，其中R1或R2中的至少一个是被一个或多个卤基任选取代的苯基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或盐，其中R1为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡唑-5-基，并且其中R1被至多两个独立选自甲基和卤基的取代基任选取代。
5.如权利要求4所述的化合物或盐，其中R1为3-氯吡啶-2-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基或1-甲基吡唑-5-基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或盐，其中R2为4-氯苯基或6-氯吡啶-3-基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或盐，其中R3是氢、-(CHR5)0-1-哌啶-4-基、-(CHR5)0-1-吡啶-2-基、-(CHR5)0-1-四氢吡喃-4-基、-(CHR5)0-1-四氢噻喃-4-基、-(CHR5)0-1-苯基、-(CHR5)0-1-环己基、-(CHR5)0-1-1,4-二噁烷-2-基、-(CHR5)0-1-硫杂环丁烷-3-基或-(CHR5)0-1-四氢硫呋喃-3-基、-(CHR5)0-1-，其中R3在任何环上被以下的一个或多个任选取代：卤基、氧代、-OH、-C1-C4烷基、-CH2-O-(CH2)2-O-CH3、-C(＝O)-O-C1-C4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-C4烷基、-C(＝O)N(R6)2、-C(＝O)N(R6)-CH2-环丙基、-S(＝O)2N(R6)2、-S(＝O)2-C1-C4烷基、-S(＝O)(＝NH)-C1-C4烷基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基甲基、1,4-二噁烷-2-基、1,4-二噁烷-2-基甲基、四氢吡喃-4-基氨基甲酰基或四氢呋喃-3-基氨基甲酰基。
8.如权利要求7所述的化合物或盐，其中R3是氢、1-甲磺酰基哌啶-4-基甲基、5-氯吡啶-2-基甲基、4-羟基四氢吡喃-4-基甲基、5-(四氢呋喃-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基甲基、5-(2-羟基-2-甲基丙-1-基氨基甲酰基)吡啶-2-基甲基、5-(四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)吡啶-2-基甲基、5-(2-羟基乙-1-基氨基磺酰基)吡啶-2-基-甲基、1,1-二氧代噻喃-4-基甲基、5-((1-羟基环丙-1-基甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基甲基、5-(3-羟基丙-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基甲基、5-(氨基磺酰基)吡啶-2-基甲基、4-氟四氢吡喃-4-基甲基、4-(甲基磺酰亚胺基)苯基甲基、4-(甲磺酰基)苯基甲基、5-(甲磺酰基)吡啶-2-基甲基、4-(氨基磺酰基)苯基甲基、环己基、4-(氨基甲酰基)苯基乙-2-基、4-(2,3-二羟基丙-1-基)苯基甲基、4-(1,4-二噁烷-2-基)苯基甲基、4-(1,4-二噁烷-2-基甲基)苯基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、四氢吡喃-4-基、4-(2-羟基乙-1-基氨基甲酰基)苯基乙-2-基、4-(氨基甲酰基)苯基甲基、1-乙酰基哌啶-4-基甲基、1,4-二噁烷-2-基甲基、4-(2-羟基乙-1-基甲基氨基甲酰基)苯基甲基、4-(2-甲氧基乙-1-氧基甲基)苯基甲基、4-(吗啉-4-基甲基)苯基甲基、4-(2-羟基乙-1-基甲基氨基甲基)苯基甲基、4-氯苯基甲基、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基甲基、1-(2-羟基乙-1-基)哌啶-4-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、1-(氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基甲基、1-(2,3-二羟基丙-1-基)哌啶-4-基甲基、4-(2-羟基乙-1-基氨基甲酰基)苯基甲基、4-羧基苯基甲基、环己基甲基、1-(1,1-二氧代四氢噻喃-4-基)乙-1-基、(1,1-二氧代-4-氟四氢噻喃-4-基)甲基、1-(5-氨基磺酰基吡啶-2-基)乙-1-基、4-(甲基羧基)苯基甲基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基甲基、1,1-二氧代四氢呋喃-3-基甲基、1-(4-氨基磺酰基苯基)乙-1-基、(1,1-二氧代-四氢噻喃-4-基)甲基或1-(5-氨基磺酰基吡啶-2-基)乙-1-基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的盐的化合物，其中R4是氢、甲基、2,3-二羟基丙-1-基、3-羟基丙-1-基、2-羟基乙-1-基、氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基环丙-1-基甲基、氨基磺酰基甲基、2-(氨基甲酰基)乙-2-基、2-氨基甲酰基丙-1-基、四丁基羧甲基或2-甲氧基乙-1-基。
10.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自以下结构中的任一种:
Figure FDA0003650315090000041
Figure FDA0003650315090000051
Figure FDA0003650315090000061
Figure FDA0003650315090000071
Figure FDA0003650315090000081
Figure FDA0003650315090000091
Figure FDA0003650315090000101
Figure FDA0003650315090000111
Figure FDA0003650315090000121
11.一种组合物，所述组合物包含权利要求1-10中任一项所述的化合物；和药学上可接受的载体。
12.一种治疗以CB1活性异常为特征的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用权利要求1-10中任一项所述的化合物或权利要求11所述的组合物的步骤。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述疾病或疾患为糖尿病性肾病、糖尿病性肾病变、肥胖相关肾病、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病变、肾病综合征、肾纤维化、普拉德威利综合征、代谢综合征、胃肠疾病、非酒精性肝病、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述疾病或疾患为糖尿病性肾病变。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述疾病或疾患为局灶节段性肾小球硬化。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述疾病或疾患是非酒精性脂肪肝炎。
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