CN101282977A - 作为选择性hm74a激动剂的黄嘌呤衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及为黄嘌呤衍生物的式(I)化合物，制备所述衍生物的方法，含有所述化合物的药物制剂以及所述化合物在治疗、例如在治疗由HM74A受体激活不足所引起的疾病或者受益于激活HM74A受体的疾病中的用途。
Description
本发明涉及为黄嘌呤衍生物的化合物，制备所述衍生物的方法，含有所述化合物的药物制剂以及所述化合物在治疗，例如在治疗由HM74A受体激活不足(under-activation)所引起的疾病或者受益于激活HM74A受体的疾病中的用途。
血脂异常(dyslipidaemia)是用于描述个体脂蛋白异常的统称。在临床上，用于治疗患有血脂异常以及由此引发的心血管疾病高危患者的主要化合物类型是他汀类(statins)、氯贝特类(fibrates)、胆汁酸结合树脂(bile acid bindingresin)以及烟酸。烟酸(Niacin，维生素B)在临床上用于治疗患有不同形式的血脂异常的患者已40余年。烟酸的主要作用模式是通过抑制对激素敏感的甘油三酯脂肪酶(HSL)，使得血浆非酯化脂肪酸(NEFA)减少，进一步降低了肝脏脂肪代谢，从而减少LDL和VLDL(低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白)产生。据信VLDL水平降低可以降低胆固醇脂转移蛋白(CETP)活性，导致HDL(高密度脂蛋白)水平升高，这可能是观察到心血管受益的原因。因此，烟酸对脂蛋白产生了非常令人满意的改变；降低了VLDL和LDL水平而同时升高了HDL水平。另外还证实烟酸具有缓解疾病的益处，在几个试验中减轻动脉粥样硬化病变的恶化并促进其复原，并且减少了心血管事件的次数。
采用烟酸治疗所观察到的HSL抑制是通过细胞内环磷腺苷(cAMP)减少来调节的，而细胞内环磷腺苷(cAMP)减少是由G-蛋白介导的腺苷酸环化酶抑制作用引起的。最近，已经鉴定G-蛋白偶联的受体HM74和HM74A是烟酸的受体(PCT专利申请WO02/84298；Wise等人.J Biol Chem.，2003，278(11)，9869-9874)。人HM74A的DNA序列可在Genbank中找到；登录号AY148884。其它两篇论文支持了上述发现(Tunaru等人.Nature Medicine，2003，9(3)，352-255和Soga等人.Biochem Biophys Res Commun.，2003，303(1)364-369)，但是其中所用术语有细微差异。在Tunaru的论文中，他们称人HM74，我们称HM74A，而在Soga的论文中，HM74b就是HM74A。转染表达HM74A和/或HM74的细胞在曝露于烟酸之后，获得了引发Gi G-蛋白介导响应的能力。在缺乏HM74A(m-PUMA-G)同系物的小鼠中，烟酸不能降低血浆NEFA水平。
已经合成了某些黄嘌呤衍生物并在现有技术中公开。例如，EP0389282公开了作为脑血管疾病的电位介体的黄嘌呤衍生物。一系列黄嘌呤衍生物被Jacobson等.J.Med.Chem.，1993，36，2639-2644确定为腺苷受体拮抗剂。
目前我们发现一类黄嘌呤衍生物，它们是烟酸受体HM74A的选择性激动剂，因而其可能在治疗、预防和抑制由该受体激活不足所引起的疾病或者受益于激活该受体的疾病中是有益的。
发明概述
本发明提供了黄嘌呤衍生物以及所述衍生物在治疗、例如在治疗由HM74A受体激活不足所引起的疾病或者受益于激活该受体的疾病中的用途。例如治疗所述疾病特别是脂类代谢疾病，包括血脂异常或高脂蛋白血症例如糖尿病血脂异常和混合血脂异常(mixed dyslipidaemia)，心力衰竭，高胆固醇血症(hypercholesteraemia)，心血管疾病包括动脉粥样硬化、动脉硬化和高甘油三酯血症。像这样，这些化合物还可以用作冠状动脉疾病，血栓形成，心绞痛，慢性肾衰竭，周围血管疾病和中风，以及与II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、神经性厌食症、肥胖症有关的心血管适应症的治疗剂。这些化合物还可用于治疗如下面所述的炎性疾病或病症。
本文所述的各种中间体、制剂、方法以及步骤构成了本发明的实施方案。
发明的详细说明
根据本发明的一个方面，我们提供至少一种选自式(I)的化合物的化学个体
及其药学上可接受的衍生物，其中
R1表示-(亚烷基)m-X-(亚烷基)n-Y；
其中m和n表示亚烷基链中碳原子的数目；
其中X表示选自杂芳基和杂环基的基团；
其中Y表示选自芳基、杂芳基和O-芳基的基团；
其可以任选被一个或多个基团取代，所述的基团独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素、-(CH2)qNR5R7、
-(CH2)q-(O)p-(CH2)q-N(R5)C(O)OR8、-(CH2)q-N(R5)C(O)R8、
-(CH2)q-(O)p-(CH2)q-C(O)NR5R6、-(CH2)q-N(R5)C(O)NR5R6、
-(CH2)q-C(O)N((CH2)mOH)R5、-(CH2)q-N(R5)-S(O)2R8、-CH2-S(O)2NR5R6、
-C1-6卤代烷基、-OCF3、-OCH(F)2、-OCH2F、-C(O)OR5、-OR5、-R8CN、CN、-SO2R9、
-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n环烷基、-(CH2)n环烯基和-(CH2)n芳基；
R2表示C1-6烷基，其可以任选被一个或多个独立地选自环烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-CN和-OR4的基团取代；
R3表示卤素；
R4选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-(CH2)n环烷基、-(CH2)n环烯基、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n芳基和-(CH2)n杂芳基；
R5和R6独立地选自氢和C1-4烷基；
R7表示选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-(CH2)t环烷基、-(CH2)t环烯基、-(CH2)t杂环基、-(CH2)t芳基和-(CH2)t杂芳基的基团；
R8表示C1-4烷基；
R9表示选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-(CH2)n环烷基、-(CH2)n环烯基、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基和CN的基团；
m表示选自3和4的整数；
n表示选自0和1的整数；
p表示选自0和1的整数；
q表示选自0、1和2的整数；和
t表示选自1和2的整数。
本发明化合物可用于治疗由HM74A受体激活不足所引起的疾病或者受益于激活该受体的疾病。例如在脂类代谢疾病包括血脂异常或高脂蛋白血症例如糖尿病血脂异常和混合血脂异常，心力衰竭，高胆固醇血症，心血管疾病包括动脉粥样硬化、动脉硬化、和高甘油三酯血症的治疗中。本发明化合物同样还可以用作冠状动脉疾病，血栓症，心绞痛，慢性肾衰竭，周围血管疾病和中风，以及与II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、神经性厌食症、肥胖症有关的心血管适应症的治疗剂。本发明化合物同样也可以用作HM74A的激动剂或部分激动剂。本发明化合物还可用于治疗如下面所述的各种炎性疾病或病症。
在本发明的一种实施方案中，X表示杂芳基。在另一种实施方案中，X表示包含氮杂原子的杂芳基，例如，三唑基、呋咱基、噁二唑基、四唑基、咪唑基或吡唑基。在另一种实施方案中，X表示选自噁二唑基和四唑基的基团。
在另一种实施方案中，Y表示任选取代的基团，其选自：芳基，例如苯基或萘基，杂芳基，例如吡啶基、噻唑基、噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基，以及O-芳基，例如O-苯基。在另一种实施方案中，Y表示任选取代的基团，其选自芳基和杂芳基。在一种实施方案中，Y选自芳基。
在本发明的一种实施方案中，Y可以任选被一个或多个下面的基团取代：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素、-NH2、
-(CH2)q-(O)p-(CH2)q-N(R5)C(O)OR8、-(CH2)q-N(R5)C(O)R8、
-(CH2)q-(O)p-(CH2)q-C(O)NR5R6、-(CH2)q-N(R5)C(O)N(R5)R6、
-(CH2)q-C(O)N((CH2)mOH)R5、-(CH2)q-N(R5)-S(O)2R8、-CH2-S(O)2N(R5)R6、
-C1-6卤代烷基、-OCF3、-OCH(F)2、-OCH2F、-C(O)OR5、-OR5、-R8CN、CN、-SO2R9、
-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n环烷基、-(CH2)n环烯基、
-(CH2)n芳基；
在另一种实施方案中，Y被一个或多个选自如下的基团取代：OR5例如OH或OCH3，卤素，例如F或Cl，芳基，例如苯基，C1-6卤代烷基例如CF3或CH2CF3，OCF3，R8CN，CN，
(CH2)q-N(R5)-S(O)2R8，例如NHSO2CH3和SO2R9，例如SO2CH3。
在其它实施方案中，Y被一个或多个选自OR5、卤素、C1-6卤代烷基和-(CH2)q-N(R5)C(O)R8的基团取代。
在另一种实施方案中，Y被一个或多个选自卤素和C1-6卤代烷基的基团取代。
在另一种实施方案中，Y没有被进一步取代。
在本发明的一种实施方案中，X和Y每个独立地表示包含氮杂原子的杂芳基。在另一种实施方案中，X表示噁二唑基以及Y表示吡啶基。在另一种实施方案中，X表示四唑基以及Y表示苯基。在本发明的还有另一种实施方案中，X表示噁二唑基以及Y表示苯基。
在本发明的一种实施方案中，m是4以及n是0。在另一种实施方案中，m是3以及n是1。
在本发明的一种实施方案中，R2选自C3-6烷基，例如丁基或戊基，例如正丁基或正戊基。
在本发明的另一种实施方案中，R3选自氯和溴。在另一种实施方案中，R3表示氯。
在本发明的一种实施方案中，R7表示选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-(CH2)t环烷基、-(CH2)n环烯基、-(CH2)t杂环基、-(CH2)t芳基和-(CH2)t杂芳基的基团；
在本发明的一种实施方案中，X表示噁二唑基，Y表示苯基，R2是丁基，R3表示氯以及m是4和n是0。
关于立体异构体，式(I)的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以外消旋体、外消旋混合物和各个对映异构体或非对映异构体的形式存在。所有这些异构体形式、包括它们的混合物包括在本发明的范围之内。
如果式(I)的化合物含有链烯基或亚烯基，还可能出现顺式(Z)和反式(E)异构现象。本发明包括本发明化合物的各个立体异构体，并且如果合适的话，其各个互变异构形式，以及它们的混合物。
非对映异构体或顺和反异构体的分离可以通过常规技术实现，例如通过分步结晶、色谱或HPLC。试剂的立体异构混合物的分离也可以由相应的光学纯中间体或通过拆分制备，如使用合适手性载体的相应外消旋体的HPLC，或通过相应的外消旋体与合适的光学活性酸或碱反应形成的非对映异构体盐的分步结晶，视情况而定。
此外，式(I)化合物的一些晶型可以以多晶型物的形式存在，其包括在本发明的范围之内。一种晶型可能比另一种晶型具有优点，例如一种晶型相对于另一种晶型可能具有提高的稳定性。
可以理解，本发明包括具体实施方案的任何组合并且包括如上所述的具体取代基的所有组合。
本说明书和权利要求书中通篇使用的措辞“含有”和“包括”及其各种变型是指包含在内的意思。也就是说，在上下文允许的情形下，这些措辞意味着可以含有其它没有明确指明的元素或整数。
本文所使用的术语“烷基”(当被用作基团或基团中的一部分使用时)是指直链或支链烃链，除非另有限定，是指含有指定数目的碳原子的直链或支链烃链。例如，C3-C6烷基是指含有至少3个、至多6个碳原子的直链或支链烃链。本文所使用的烷基实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基和异丙基。
本文所使用的术语“亚烷基”或在此所使用的是指直链和支链饱和或不饱和链、或环状饱和烃连接基。亚烷基的实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚乙烯基(-CH＝CH-)或亚环丙基等。例如，在此所使用的-(亚烷基)m-，其中m是3表示-(CH2)3-、-C(CH3)2-、-CH2CH＝CH-或-亚环丙基-等。例如在此所使用的-(亚烷基)m-其中m是4表示-(CH2)4-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH＝CHCH2-或-CH2亚环丙基-等。例如，在此所使用的-(亚烷基)n其中n＝1是指-CH2-。在此所使用的-(亚烷基)n其中n＝0是指在此位置没有亚烷基。
本文所使用的术语“链烯基”是指含有指定数目的碳原子、含一个或多个双键的直链或支链烃链。
本文所使用的术语“炔基”是指含有指定数目的碳原子、含一个或多个三键的直链或支链烃链。
在此所使用的术语“环烷基”是指3-8个碳原子的饱和单环烃环。这些基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文所使用的术语“环烯基”是指3-8个碳原子含有一个或多个碳-碳双键的不饱和非芳香单环烃环。这些基团的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
在此所使用的术语“芳基”是指C6-12单环、双环或三环烃环，其中至少一个环是芳香的。这些基团的实例包括苯基、萘基或四氢萘基等。
在此所使用的术语“杂芳基”是指5-6元单环芳环或稠合8-10元双环芳环，其中单环或双环含有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。在环碳原子上可能有一个或多个任选的氧代取代基。这些单环芳环的实例包括噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基等。这些稠合芳环的实例包括喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、异吲哚基、吖吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基等。
本文所使用的术语“杂环基”是指4-7元单环或稠合8-12元双环，其可以是饱和或部分不饱和的，其中单环或双环含有1-4个各自独立地选自氧、氮或硫的杂原子。在环碳原子上可能有一个或多个任选的氧代取代基。这些单环的实例包括吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、二噁烷基、氧硫戊环基、氧硫杂环己基、二噻烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、氮杂环庚烷基等。这些双环的实例包括二氢吲哚基、异二氢氮茚基、苯并吡喃基、奎宁环基、2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
四氢异喹啉基等。
本文所使用的术语“卤素”或“卤”是指例如氟、氯、溴或碘。
本文所使用的术语“C1-6卤代烷基”是指如文中所定义的C1-6烷基，其中至少一个氢原子被卤素取代。这种些基团的实例包括氟代乙基、三氟甲基或三氟乙基等。
在本文中，当某基团被称作被另一基团“取代”或者具有“一个或多个取代基”时，除非明确指出了所述取代基的具体位置，应该理解所述取代基可以存在于该基团的任意位置上。
本文所使用的术语“药学上可接受的衍生物”是指本发明化合物的任意药学上可接受的衍生物，例如盐、溶剂合物或酯，其在给药于哺乳动物如人后，能够(直接或间接地)提供化合物或其活性代谢物。这些衍生物对本领域熟练技术人员来说是显而易见的，不需要过多的实验，并且参考Burger’sMedicinal Chemistry And Drug Discovery，第5版，第1卷：Principles andPractice的教导，其在此引入作为参考。
本文所使用的，涉及成分(活性成分、稀释剂、赋形剂或载体)所使用的术语“药学上可接受的”是指在与存在于所述药物制剂中的任何其它成分兼容的这一点上可接受的并且对接受者无毒的成分，其中所述的成分可以包括在给予对象的药物制剂内。
本文所使用的术语“溶剂合物”是指由可变化学计量的溶质(在本发明中为式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物)与溶剂形成的具有复合物。满足本发明目的的这类溶剂不会干扰所述溶质的生物活性。所用溶剂可以是药学上可接受的溶剂。适宜的药学上可接受的溶剂的实例包括水、乙醇和乙酸。可使用的溶剂的实例是水，在该情形中，所述溶剂合物可称作被讨论溶质的水合物。
对于药学应用应该理解，上述“盐或溶剂合物”可为药学上可接受的盐或溶剂合物。然而，其它的盐或溶剂合物可用于例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的制备。
药学上可接受的盐包括Berge，Bighley和Monkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中所述的盐。合适的药学上可接受的盐包括由加入碱金属碱例如碱金属氢氧化物形成的碱金属盐。适宜的碱金属盐的实例包括钠盐或钾盐。其它适宜的药学上可接受的盐包括碱土金属盐，例如钙盐或镁盐、铵盐；或与有机碱例如乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三乙胺、胆碱和葡甲胺形成的盐；或者与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸形成的盐。
酯本身可以是有活性的，和/或在人体中在体内条件下是可水解的。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括在人体中迅速分解成母体酸或其盐的那些。通过本领域公知的方法包括与相应的醇反应，在羧酸(-C(O)OH)基团处可以形成酯。例如，酯可以是C1-6烷基酯，例如甲酯、乙酯等。
本文所使用的术语“本发明的化合物”是指式I化合物及其药学上可接受的衍生物。术语“本发明的化合物”是指如上所定义的本发明化合物的任何一种。
在此所使用的术语“至少一种化学个体(entity)”是指选自式I的化合物及其药学上可接受的衍生物的化合物的至少一种化学物质。
一方面，本发明提供基本上晶态的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型1。在另一方面中，本发明提供基本上晶态的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型2。
对基本上晶态的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型1和2的样品进行热分析。因此，本发明提供基本上晶态的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(晶型1或晶型2)，其通过DSC测定的起始熔点为(±0.5℃)：160℃或更大以及147℃或更大。
如下所述制备的基本上晶态的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型1和3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型2的样品，得到图1-2的X-射线粉末衍射图。所述X-射线衍射图对所述晶型来说是唯一的。所述基本上晶态的晶型表现出的衍射图具有可以用2θ角(°)表示的唯一衍射峰组。
2θ衍射角表示X-射线衍射图中各个峰的位置。基于所使用的特定衍射仪和分析员的样品制备技术，可以预期观察到2θ角的轻微变化。
基本上晶态的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的晶型可以通过存在一个特征2θ角峰确认，或通过多个合理地表示特定晶体形式的特征2θ角来确认。为了确定基本上晶态的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(晶型1)，这些峰在下列位置存在，用2θ角表示(±0.1度)：5.4，6.7，9.7，11.1，12.9，14.0，15.6，16.3，16.7，23.1度。为了确定基本上晶态的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(晶型2)，这些峰存在下列位置，用2θ角表示(±0.1度)：5.2，6.6，10.4，11.2，13.4，15.6，18.1，19.5，20.9度。在一种实施方案中，使用上文2θ角中的至少一个以确定基本上晶态的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型1和基本上晶态的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型2。在其它实施方案中，使用上文2θ角的至少2、3、4或5个(如果合适的话)以确定基本上晶态的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型1，基本上晶态的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型2。
每一2θ角值存在一些误差范围。对于上述每一峰值，上述2θ角的误差范围约±0.1度。
由于2θ角的数值中有可能存在一些误差范围，比较X-射线粉末衍射图以便确定特定的晶体类型的优选方法是将未知晶型的X-射线粉末衍射图叠合到已知晶型的X-射线粉末衍射图上。例如，本领域技术人员可以使用本文所述的方法获得叠合未鉴定晶型的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的X-射线粉末衍射图，参见图3例如，并且容易地测定未鉴定晶型的X-射线衍射图是否基本上与基本上晶态的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型1或2的所述X-射线粉末衍射图相同。如果所述的X-射线粉末衍射图基本上与图1-2任何一个中所示的相同，那么之前的晶型可以被容易地和精确地鉴定。
本文所使用的术语“基本上晶态”是指它基本上没有无定形的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮。术语“基本上没有”是指含有小于50％的无定形，一方面小于20％的无定形，在另一方面中小于10％的无定形，在另一方面中小于5％的无定形，在另一方面中小于2％的无定形，在另一方面中小于1％的无定形。
本发明提供制备如在此所述的基本上晶态的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型的方法。
式(I)化合物在治疗和缓解诸多脂类代谢疾病症状中具有潜在的治疗效果，所述疾病包括血脂异常或高脂蛋白血症例如糖尿病血脂异常和混合血脂异常，心力衰竭，高胆固醇血症，心血管疾病包括动脉粥样硬化、动脉硬化、和高甘油三酯血症，II型糖尿病，I型糖尿病，胰岛素抵抗，高脂血症，神经性厌食症，肥胖症。本发明化合物同样还可用作冠状动脉疾病、血栓症、心绞痛、慢性肾衰竭、周围血管疾病和中风的治疗剂。
据报导HM74和HM74A受体与炎症有关(WO02084298)。炎症代表了对于创伤的一系列血管、细胞和神经响应。可以将炎症描述为炎症细胞例如单核细胞、嗜中性粒细胞和粒性白细胞向组织内的移动。这通常伴随着内膜屏障作用降低和组织内水肿。与疾病相关的炎症通常被称作慢性炎症。这类慢性炎症可以通过疾病症状表现出来。因此，抗炎治疗的目的在于减轻慢性炎症，使得愈合和组织修复的生理步骤得以进行。
本发明化合物所适用的炎性疾病或病症的实例包括关节炎性疾病或病症，特别是关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、假关节失灵(prostheticjoint failure))、或者胃肠道炎症(例如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、以及其它炎性肠病和胃肠疾病、由感染引起的胃炎和粘膜炎症、由非甾体消炎药物引起的肠病)、肺部发炎(例如成人呼吸窘迫综合征、哮喘、囊性纤维化病、或慢性阻塞性肺疾患)、心脏发炎(例如心肌炎)、神经组织炎症(例如多发性硬化)、胰腺炎症(例如与糖尿病及其并发症相关的炎症)、肾炎(例如肾小球肾炎)、皮肤发炎(例如皮炎、牛皮癣、湿疹、荨麻疹、烧伤)、眼部发炎(例如青光眼)、以及移植器官炎症(例如排异反应)和多器官疾病炎症(例如系统性红斑狼疮、脓毒症)、和病毒或细菌感染的炎性后遗症、以及与动脉粥样硬化相关的炎症和接下来出现在例如大脑或缺血性心脏病中的含氧量低的或缺血性(ischaemic)创伤(包括或不包括再灌注)。
在一种实施方案中，本发明化合物用于治疗和预防炎症、糖尿病和心血管疾病或病症，包括动脉粥样硬化、动脉硬化、高甘油三酯血症、和混合血脂异常。
烟酸具有明显的副作用，这可能是由于其按照高水平(每日的克数量(gram quantities))给药的缘故。最常见的副作用是强烈的皮肤发红。在本发明的某些实施方案中，本发明化合物显示出相对于烟酸而言降低的副作用。已经鉴定HM74A是烟酸的高亲和力受体，而HM74是低亲和力受体。本发明化合物对HM74A显示出比对HM74更高的亲和力，因此本发明化合物可用作选择性的HM74A激动剂或部分激动剂。
式(I)化合物活化HM74A的效能可以采用例如下述体外全细胞测定加以证实：
体外测试
为了进行瞬时转染，将HEK293T细胞(隐定表达SV40大T-抗原的HEK293细胞)保持在含有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的DMEM中。将细胞接种在90mm培养皿中，在转染前生长至60-80％汇合(confluence)(18-24小时)。将人HM74A(GenBankTM登录号AY148884)亚克隆在哺乳动物表达载体(pcDNA3；Invitrogen)中，使用LipofectamineTM试剂进行转染。为了进行转染，将9μg的DNA与30μl的Lipofectamine混和在0.6ml Opti-MEM(LifeTechnologies Inc.)中，在室温下培养30分钟，然后加入1.6ml Opti-MEM。将细胞曝露于Lipofectamine/DNA混合物下5小时，然后加入6ml 20％(v/v)胎牛血清的DMEM溶液。转染后48小时收集细胞。通过以50ngml-1将百日咳毒素追加入培养基中，进行百日咳毒素处理16小时。全部瞬时转染研究涉及受体与Gi/oG蛋白，Go1α的共转染。
为了生成稳定的细胞株，使用上述方法转染接种在六孔皿中、且生长至30％汇合的CHO-K1细胞。将这些细胞保持在含有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的DMEM-Ham’s F-12培养基(购自Invitrogen)中。转染48小时后，向培养基中追加400μg/ml的Geneticin(G418，Gibco)，进行抗菌素耐受性细胞选择。在加入烟酸之后，稳定表达HM74A的克隆CHO-K1细胞株通过[35S]-GTPγS结合检测加以确认。
P2膜制备-由收集后冷冻于-80℃下的细胞体(cell paste)制备得到含有P2颗粒部分的质膜(plasma membrane)。全部步骤在4℃下进行。将细胞沉淀(pellet)再次悬浮于1ml的10mM Tris-HCl和0.1mM EDTA，pH 7.5(缓冲液A)中，使用Ultra Turrax匀浆20秒钟，接着通过(5次)25-号针。将细胞裂解物在微量离心机中、在1,000g下离心10分钟，使细胞核和未破损细胞沉淀，P2颗粒部分通过在16,000g下微量离心30分钟进行回收。将P2颗粒部分再次悬浮于缓冲液A中，并储存在-80℃下直到被需要时。
[35S]-GTPγS结合-根据先前所述的方法(Wieland，T.和Jakobs，K.H.(1994)Methods Enzymol.237，3-13)在室温下在384-孔板中进行测定。简单地说，制备标准或测试化合物的稀释液，然后以体积为10μl加至384-孔板中。将膜(HM74A或HM74)稀释在测试缓冲液(20mM HEPES，100mMNaCl，10mM MgCl2，pH7.4)中，使得加入至各孔中的20μl体积含有5μg膜，所述缓冲液中追加皂苷(60μg/ml)、Leadseeker WGA珠(Amersham；250μg/孔)和10μM GDP。将[35S]-GTPγS(1170Ci/mmoL，Amersham)稀释(1∶1500)在测试缓冲液中，向每个孔中加入20μl。加入放射性配体之后，将板密封，脉冲旋转(pulse spun)，并在室温下孵育4小时。在孵育期结束时，在Leadseeker机器(VIEWLUX PLUS；Perkin-Elmer)上读板，测定特异性结合水平。
通过减少最终测试体积至10μl来改进这些测试。对于此10μl的测试，使用修改的方案。这包括使用在384-孔板的每个孔中仅为100nl的标准样品或检测化合物，以及1.5μg膜和100μg的Leadseeker WGA珠。对于低体积方案，将膜、珠和[35S]-GTPγS混合到一起，并然后将10μl的该混合物分配到每个孔中。10μl和50μl试验的孵育和读板相同。
将所有示例性化合物在上述一个或两个[35S]-GTPγS结合试验(即10μl和50μl的试验)中进行检测。
使用XC50软件包，用四参数逻辑(Four Parameter Logistical)方程进行曲线拟合(从任一条曲线中删除最大的2个点)来分析数据。pEC50和用相对于烟酸结合的最大响应的％效力来表示特异性结合。
体内试验
用研究前已禁食至少12小时的雄性Spague-Dawley大鼠(200-250g)测试本发明的化合物。化合物以1mg/kg或3mg/kg(5ml/kg)的剂量静脉给药或以1-30mg/kg(10ml/kg)的剂量灌胃给药。在给药前以及给药后的三个时间点(从给药后15分钟至6小时的时间段)采集血样(0.3ml尾静脉血)。将每个血样转移至肝素试管(Becton Dickinson Microtainer，PST LH)中，离心(10,000g，5分钟)得到血浆样本。使用商购的试剂盒(Randox)测定该血浆样本的非酯化脂肪酸(NEFA)水平。采用对血浆NEFA水平的抑制(相对于给药前的水平而言)表示HM74A激动剂活性。
为了确定本发明化合物是否显示出与烟酸相关的发红应答(flushingresponse)，可将本发明化合物给药于清醒的豚鼠。在进行试验前使雄性Dunkin Hartley豚鼠(300-600g；n＝10-20只/组)禁食至少12小时，但不超过24小时。在恢复性麻醉(添加O2(1L/min)的3.5％异氟烷)下，通过心脏穿刺由每只动物中采集研究前的血样(0.5ml)。在每只动物的左耳处放置红外温度探针来进行耳温测定。在给药前5分钟至给药后30分钟的时间段中，每一分钟记录一次温度测量结果。然后直至给药后2小时，间隔15分钟记录一次温度测量结果。动物通过灌胃接受测试化合物(5ml/kg)。在致死性(terminal)麻醉下，通过心脏穿刺采集血样(0.5ml)。在给药后0.5、1、2、3和4小时从各个动物中采集血样以提供数据。将所有的血样置于血液滚筒(roller)上5分钟，然后在冰上保存直至研究结束。离心分离(12000g，5min)后，将血浆转移到新的试管中，并在-20℃下保存直至测定NEFA浓度。
合成根据式(I)的一些化合物(参见下面的合成实施例)，并在上述[35S]-GTPγS结合试验中进行测试。
式(I)的一些化合物包括：
8-氯-3-(3，3-二甲基丁基)-1-[2-(乙基氧基)乙基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮；
在制备式(I)的其它化合物中可以作为中间体。
在检测这些化合物的如上所述的[35S]-GTPS结合试验中举例说明的化合物(实施例1-512)具有4.3(+/-0.3log单位)或更大的pEC50以及30％或更大(相对于烟酸)的效力。
一般纯化和分析方法：
LC/MS：方法
在SupelcosilTM ABZ+PLUS柱(Supelco)(3μm，3.3cmx4.6mm ID)上进行分析HPLC，用0.1％HCO2H和0.01M乙酸铵的水溶液(溶剂A)，和95％MeCN和5％水(含0.5％HCO2H)(溶剂B)以3ml/min的流速洗脱，使用下列洗脱梯度0-0.7min 0％B，0.7-4.2min 0→100％B，4.2-4.6minutes 100％B，4.6-4.8min 100→0％B。在215-330nm范围内进行二极管阵列UV检测。质谱(MS)记录在Waters ZQ质谱仪上，使用电喷雾阳离子离子化[(ES+ve以得到MH+和M(NH4)+分子离子]或电喷雾阴离子离子化[(ES-ve以得到(M-H)-分子离子]方式。仅仅标出主要同位素的母离子。
1H NMR谱使用Bruker DPX 400MHz光谱仪记录，使用四甲基甲硅烷作为标准。
BiotageTM色谱法是指使用由Biotage AB销售的Flash 40i或Flash 150i纯化体系和预先用KPSil(硅胶)装填的柱进行纯化。
CompanionTM体系是指Teledyne Isco Combiflash CompanionTM纯化系统。这是一种梯度控制纯化系统，具有完成的、可变波长的UV检测，其具有通过UV阈值引起自动馏分收集的功能。
质量定向自动化制备(Mass directed autoprep)(MDAP)是指这样的方法：其中物质通过高效液相色谱法、在SupelcosilTM ABZ+5μm柱(10cmx20mm i.d.)或SupelcosilTM ABZ+10μm柱(15cmx30mm i.d.)上使用合适梯度的溶剂A：0.1％HCO2H的水溶液，以及溶剂B：95％MeCN、5％水(0.5％HCO2H)进行纯化。Waters 2767注射/收集器通过MicroMass ZQ质谱仪触发，对感兴趣的部分进行检测(使用Micromass MassLynx软件)。
制备HPLC(自动制备HPLC或自动制备)是指这样的方法，其中所述物质用高效液相色谱在SupelcosilTM ABZ+5μm柱(10cmx21.2mm i.d.)上提纯，用合适梯度的0.1％HCO2H水溶液和MeCN(含0.5％HCO2H)。Gilson 233馏分收集器通过UV检测出发。
SPE(固相萃取)是指使用聚乙烯柱，其被用于提纯的吸附剂预填装。包含在这些柱体中的吸附剂将是特定的。所使用的实例在下面进行详细说明：
C18 SPE是指使用用40μM C18官能化的硅胶吸附剂预填装的柱子(由Varian Inc.出售)。一般将化合物装载在50∶50 DMSO/MeOH中，加入到预先用MeCN适应(condition)并用5％MeCN水溶液平衡的柱上。所述产物用合适梯度的0.1％HCO2H水溶液和MeCN(0.5％HCO2H)洗脱。
氨基丙基SPE或柱是指使用用40μm-120μm氨基丙基官能化的硅胶预填装的柱子(由Varian Inc.出售)。一般将所述粗产物装填到DCM/MeOH混合物中，然后加入到预先用MeOH适应的柱上。中性组分用MeOH和/或DCM(3或4倍柱体积)洗脱，酸性组分通常用含一定比例的AcOH(2-20％)的洗脱剂洗脱。
OasisTM柱/OasisTM SPE′s是指用由Waters公司制备的聚合吸附剂填装的SPE柱子。这些在装载样品之前一般用3倍柱体积的MeOH适应并用水平衡。盐和无机物用水洗脱，且所述产物一般用MeOH或MeCN洗脱。
GreenHouseTM是指可以从RDT Ltd，UK处获得的24反应平行合成器平台。
如上所述，式(I)的化合物可以用于人用药或兽用药，例如在血脂异常和高脂蛋白血症的管理中作为HM74A的活化剂。
因此，作为本发明的另一种实施方案，本发明提供至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，在人用药或兽用药中的用途，例如在治疗下述疾病中，脂类代谢疾病包括血脂异常和高脂蛋白血症，例如糖尿病血脂异常和混合血脂异常，心力衰竭，高胆固醇血症，心血管疾病包括动脉粥样硬化、动脉硬化和高甘油三酯血症，II型糖尿病，I型糖尿病，胰岛素抵抗，高脂血症，神经性厌食症和肥胖症。所述化合物还提供在治疗冠状动脉疾病、血栓形成、心绞痛、慢性肾衰竭、周围血管疾病和中风中的用途。
作为本发明的另一种实施方案，本发明提供至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，在制备用于治疗下述疾病的药物的用途，所述药物例如用于治疗脂类代谢疾病包括血脂异常和高脂蛋白血症，例如糖尿病血脂异常和混合血脂异常，心力衰竭，高胆固醇血症，心血管疾病包括动脉粥样硬化、动脉硬化和高甘油三酯血症，II型糖尿病，I型糖尿病，胰岛素抵抗，高脂血症，神经性厌食症，肥胖症。所述化合物还提供在治疗冠状动脉疾病、血栓形成、心绞痛、慢性肾衰竭、周围血管疾病和中风中的用途。
可以理解，本文所述的治疗扩展到预防、复发的预防和症状的抑制以及治疗确定的病症。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物在治疗脂类代谢疾病包括血脂异常和高脂蛋白血症中的用途。例如，本发明提供至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物在治疗糖尿病性血脂异常、混合血脂异常、心力衰竭、高胆固醇血症、II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素抵抗、高血脂症、神经性厌食症、肥胖症、冠状动脉病、血栓形成、心绞痛、慢性肾衰竭、中风和心血管疾病包括动脉粥样硬化、动脉硬化和高甘油三酯血症中的用途。
可以理解，本发明的这种实施方案包括任何具体实施方案的组合并且包括如上所述的式(I)化合物的具体取代基的所有组合。
此外，本发明提供至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途，所述的药物用于治疗关节炎性疾病或病症，例如关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、假关节失灵)、或者胃肠道炎症(例如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、以及其它炎性肠病和胃肠疾病、由感染引起的胃炎和粘膜炎症、由非甾体消炎药物引起的肠病)、肺部发炎(例如成人呼吸窘迫综合征、哮喘、囊性纤维化病、或慢性阻塞性肺疾患)、心脏发炎(例如心肌炎)、神经组织炎症(例如多发性硬化)、胰腺炎症(例如与糖尿病及其并发症相关的炎症、肾脏发炎(例如肾小球肾炎)、皮肤发炎(例如皮炎、牛皮癣、湿疹、荨麻疹、烧伤)、眼部发炎(例如青光眼)、以及移植器官炎症(例如排异反应)和多器官疾病炎症(例如系统性红斑狼疮、脓毒症)、和病毒或细菌感染的炎性后遗症、以及与动脉粥样硬化相关的炎症和接下来出现在例如大脑或缺血性心脏病中的含氧量低的或缺血性创伤(包括或不包括再灌注)。
在其它或另外的实施方案中，本发明提供了治疗人或动物受试者由HM74A受体激活不足所引起的疾病或者受益于激活该受体的疾病的方法，所述方法包括给药于所述人或动物受试者有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
再次，可以理解，本发明的这种实施方案包括任何具体实施方案的组合并且包括如上所述的式(I)化合物的具体取代基的所有组合。
在一种实施方案中，本发明提供治疗下述疾病的方法，脂类代谢疾病包括血脂异常和高脂蛋白血症例如糖尿病性血脂异常和混合血脂异常，心力衰竭，高胆固醇血症，心血管疾病包括动脉粥样硬化、动脉硬化和高甘油三酯血症，II型糖尿病，I型糖尿病，胰岛素抵抗，高血脂症，神经性厌食症和肥胖症，所述方法包括给予所述人或动物受试者有效量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物。此外，这些化合物还发现用于治疗冠状动脉病、血栓形成、心绞痛、慢性肾衰竭、周围血管疾病和中风，所述方法包括给予所述人或动物受试者有效量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物。
为了达到所需的生物效应所需的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的量自然将取决于若干因素，例如，给药方式以及接受者的精确临床病症。通常，日剂量将在0.1mg-1g/kg的范围内，一般在0.1-100mg/kg的范围内。静脉内剂量例如可以在0.01mg-0.1g/kg范围之内，一般在0.01mg-10mg/kg范围之内，其可以方便地以0.1μg-1mg每分钟的形式输液给药。适合于此用途的输液液体可以含有，例如，0.01μg-0.1mg每毫升。单位剂量可以含有，例如，0.01μg-1g的本发明化合物。因此，注射用安瓿剂可以含有，例如，0.01μg-0.1g，以及口服给药单位剂量制剂，例如片剂或胶囊，可以含有，例如，0.1mg-1g，例如5mg-50mg。
式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物本身可用于治疗由HM74A受体激活不足所引起的疾病或者受益于激活该受体的疾病，其实例是将本发明化合物与可接受载体以药物制剂的形式存在。当然，所述载体在能与制剂中其它成分兼容方面必须是可接受的，同时对接受者必须无毒。所述载体可以是固体或液体、或者两者兼有，可以将本发明化合物制备成单位剂量制剂形式，例如片剂，其中可含有0.05重量％-95重量％的本发明化合物。
所述制剂包括那些适合口服、直肠、局部、口腔(例如舌下)和肠胃外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)给药的制剂。
根据本发明还提供了制备这类药物组合物的方法，所述方法包括将各种成分进行混和。
适合口服给药的制剂可以以分离的单位形式存在，例如各自含有预定量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂；粉剂或颗粒剂形式；在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂形式；或者水包油或油包水乳剂形式。一般来说，通过将式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与液体或细分的固体载体、或者两者兼有进行均匀且致密的混和，然后如果需要的话，使产品成型，这样可以制备得到上述制剂。例如，片剂可以通过将式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的粉末或颗粒任选与一种或多种辅助成分压制或成型而制备得到。压制片剂可以通过在适宜的机器中将自由流动(free-flowing)形式的本发明化合物例如任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合的粉末或颗粒进行压制而制备得到。模制(Moulded)片剂可以通过在适宜的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物进行模制而制备得到。
口服给药的片剂和胶囊剂中可以含有常规赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶、淀粉或聚乙烯吡咯烷酮粘液；填充剂，如乳糖、微晶纤维素、糖、玉米淀粉、磷酸钙或山梨糖醇；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，如马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠或淀粉羟乙酸钠；或者润湿剂，如十二烷基硫酸钠。片剂可以按照本领域熟知的方法包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂形式，或者也可以是在使用前与水或其它适宜载体构成的干燥产品形式。这种液体制剂可以含有常规添加剂例如：助悬剂，如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或者氢化的食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(其中可以含有食用油)，如杏仁油、分馏椰子油(fractionated coconut oil)、油性酯、丙二醇或乙醇；或者防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或者山梨酸。如果适合的话，制剂中还可以含有缓冲盐、调味剂、着色剂和/或甜味剂(例如甘露醇)。
适合口腔(舌下)给药的制剂包括在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中含有本发明化合物的锭剂、以及在惰性基质(例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶)中含有本发明化合物的软锭剂。
适合肠胃外给药的本发明制剂通常包括式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的无菌水溶液制剂，所述制剂可与预期接受者的血液等渗。这些制剂可以通过静脉内给药，虽然还可以通过皮下、肌内、或皮内注射实现。这些制剂通常可以通过将式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与水进行混和而方便地制备得到，且使所得到的溶液无菌并与血液等渗。根据本发明的可注射组合物通常含有0.1-5％w/w式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
因此，可以将含有式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的适合肠胃外给药的本发明制剂配制成通过快速注射(bolus injection)或连续输注进行肠胃外给药的形式，并且可以以单位剂量形式存在，例如安瓿、小瓶(vials)、小体积输液或者预装注射器形式，或者以具有添加的防腐剂的多剂量容器形式存在。所述组合物可以采取例如在水或非水载体(vehicles)中的溶液剂、混悬剂、或乳剂形式，并且可以含有各种配制制剂例如抗氧化剂、缓冲剂、抗微生物剂和/或毒性调节剂。适合于口服给药的制剂的实例包括包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物在10％DMSO和90％碳酸氢钠的无菌盐水中的制剂。适合于静脉内给药的制剂的实例包括包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物在5％或10％DMSO和95％或90％碳酸氢钠的无菌水中的制剂。或者，所述治疗活性成分可以为在使用之前与适宜载体例如无菌无热原的水构成的粉末形式。所述干燥固体制剂可以通过将无菌粉末无菌填入单独的无菌容器中制备得到，或者通过将无菌溶液无菌填入各容器中，然后再冻干而制备得到。
适合直肠给药的制剂可以以单位剂量栓剂形式存在。所述单位剂量栓剂可以通过将式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与一种或多种常规固体载体例如可可豆脂或甘油酯混和，然后再使所得到的混合物成型而制备得到。
适合局部应用至皮肤的制剂可以采取软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、或油剂形式。可使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、以及其中的两种或多种的组合。所述式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物通常以占组合物0.1-15％w/w、例如0.5-2％w/w的浓度存在。
本文所使用的局部给药包括吹入和吸入给药。用于局部给药的各种类型的制剂实例包括软膏剂、乳膏剂、洗剂、粉剂、阴道栓剂、喷雾剂、气雾剂、用于吸入器或吹入器中的胶囊剂或药筒(cartridges)、或者滴剂(例如滴眼剂或滴鼻剂)。
软膏剂和乳膏剂可以通过例如使用水性或油性基质，同时加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂和/或溶剂配制得到。因此，这些基质可以例如包括水和/或油例如液体凡士林或者植物油例如花生油或蓖麻油或者溶剂例如聚乙二醇。可使用的增稠剂包括软石蜡、硬脂酸铝、十六十八醇(cetostearyl alcohol)、聚乙二醇、微晶蜡和蜂蜡。
洗剂可以使用水性或油性基质配制得到，并且一般来说，还可以含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。
用于外敷的粉剂可以借助于任何适宜的粉末基质例如滑石粉、乳糖或淀粉形成。滴剂可以使用水性或非水性基质配制得到，并且还可以含有一种或多种分散剂、增溶剂或助悬剂。
喷雾组合物可以被配制成例如水溶液剂或混悬剂形式或者由加压包装中借助适宜的推进剂递送的气雾剂，其中推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，2-四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。
可以将用于吸入器或吹入器中的胶囊剂和药筒(例如明胶)配制成包含本发明化合物与适宜的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末的混合物。
根据本发明的药物组合物还可以与其它的治疗剂组合使用，例如与其它类型的血脂异常药物(例如他汀类、氯贝特类、胆汁酸结合树脂或烟酸)组合使用。
本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂组合使用，例如与其它类型的血脂异常药物，如3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)或氯贝特类或胆汁酸结合树脂或者烟酸组合使用。因此本发明在另一实施方案中提供了所述组合(combination)在治疗由HM74A受体激活不足所引起的疾病或者受益于激活该受体的疾病中的用途，以及至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物在制备用于联合治疗脂类代谢障碍包括血脂异常或高脂蛋白血症例如糖尿病血脂异常和混合血脂异常，心力衰竭，高胆固醇血症，心血管疾病包括动脉粥样硬化、动脉硬化和高甘油三酯血症，II型糖尿病，I型糖尿病，胰岛素抵抗，高脂血症，神经性厌食症和肥胖症的药物中的用途。
当本发明化合物与其它治疗活性剂组合使用时，这些化合物可以通过任何常规途径一起或分开、依次或者同时给药。
前面所述的组合可以方便地通过使用药物制剂的形式存在，且因此含有上述组合以及最佳与药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成了本发明另一实施方案。这类组合中的单独组分可以以单独或合并的药物制剂形式依次或同时给药。
当被组合在同一制剂中时，应该理解这两种组分必须是稳定的，并且能够彼此兼容以及与制剂中的其它组分同样能够兼容，并且还可以配制用于给药。当分别配制时，它们可以以任意的方便的制剂形式(通常是本领域针对这些化合物已知的方式)提供。
当与对抗相同疾病的第二治疗剂组合时，每种组分的剂量可以与化合物单独使用的剂量不同。适宜的剂量本领域技术人员可以很容易地理解。
因此，本发明在另一实施方案中提供了含有式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与其它治疗活性剂一起的组合。
前面所述组合可以方便地通过以药物制剂的形式存在，因此含有上述组合及其药学上可接受的载体的药物制剂代表了本发明另一方面。
本发明化合物及其药学上可接受衍生物可以按照下文中所述的方法制备，这构成了本发明的另一实施方案。
在一种实施方案中，本发明提供由合适的起始物料(例如式(II)的化合物)制备式(I)化合物的方法：
其中PG＝保护基，该方法包括：
(i)在N7被保护的黄嘌呤的N1处进行烷基化；
(ii)在N7被保护的黄嘌呤的N3处进行烷基化；
(iii)在C8处进行卤化；以及
(iv)N7的脱保护；
上述步骤以任何顺序进行，条件是烷基化后进行脱保护。
方法1：
本发明制备式(I)化合物的一种方法，其中R1并入杂环基、杂芳基或芳基以及R3表示Cl。
i)用烯丙基溴对鸟嘌呤烷基化
ii)用亚硝酸钠重氮化，接着水解以制备黄嘌呤
iii)氯化
iv)在N3处烷基化(合适碱的实例包括Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3)
v)在N1处烷基化(合适碱的实例包括Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3)
vi)钯催化除去烯丙基
其中L表示离去基团，例如卤素。
方法2：
本发明制备中间体的方法，其中R1引入酰胺、氨基甲酸酯或脲，所述中间体可用于式(I)化合物的制备。
其中L表示离去基团，例如卤素，d表示(m-1)(即d与前面的亚甲基一起＝m)，R表示-(亚烷基)n-Y以及Q可以存在或可以不存在，并且如果存在的话表示O或NR5。
方法3：
本发明制备中间体的方法，其中R1引入‘反向’氨基甲酸酯或酯，所述中间体可用于式(I)化合物的制备。
其中L表示离去基团，例如卤素，d表示(m-1)，以及R表示-(亚烷基)n-Y。
方法4：
本发明制备中间体的方法，其中R1引入酯或酰胺，所述中间体可用于式(I)化合物的制备。
其中L表示离去基团，例如卤素，d表示(m-1)，以及R表示-NR5R7或-OR5。
方法5：
本发明制备式(I)化合物的方法，其中X引入吡唑、咪唑或四唑。
其中L表示离去基团，例如卤素，d表示(m-1)，以及R表示-(亚烷基)n-Y。
方法6：
本发明制备式(I)化合物的方法，其中X引入噁二唑。
其中L表示离去基团，例如卤素，d表示(m-1)，R表示烷基和R’表示-(亚烷基)n-Y。
方法7：
本发明制备式(I)化合物的方法，其中X并入噁二唑。
其中L表示离去基团，例如卤素，d表示(m-1)，R表示烷基和R’表示-(亚烷基)n-Y。
方法8：
本发明制备中间体的方法，其中R3是CN，所述中间体可用于式(I)化合物的制备。
这包括方法1的步骤(i)和(ii)，接着：
iii)N3处的烷基化
iv)N1处的烷基化
v)通过在C8处用LiHMDS锂化生成醛，接着DMF淬灭
vi)将所述醛转化为腈
vii)钯催化除去烯丙基
其中L表示离去基团。
方法9：
本发明制备式(I)化合物的方法，其中R3是Cl或Br，包括方法8的步骤(i)-(iv)，接着：
i)使用NCS或NBS在C8处卤化
ii)钯催化除去烯丙基
方法10：
本发明制备式(I)化合物的方法，其中R3是Cl，包括：
i)N3处的烷基化
ii)N1处的烷基化
iii)脱苄基化
iii)C8处的氯化
其中L表示离去基团。
方法11：
本发明制备式(I)化合物的方法，其中R1不同于R2以及R3是Cl，包括方法1的步骤(i)-(v)(其中方法1的R2具体地是SEM或MEM)，接着：
vi)解离MEM或SEM保护基
vii)N3烷基化，接着钯催化除去烯丙基
其中L表示离去基团。
方法12：
本发明制备式(I)化合物的方法，其中R3是Cl、Br或I，包括方法8的步骤(i)-(iv)，接着：
v)钯催化除去烯丙基
vi)使用NCS、NBS或NIS在C8处卤化。
方法13：
本发明制备式(I)化合物的方法，包括：
i)生成嘧啶二酮
ii)N1处的烷基化
iii)亚硝化作用
iv)使用Na2S2O4或类似的还原剂还原
v)黄嘌呤生成
vi)使用NCS在C8处卤化
其中L表示离去基团。
方法14：
本发明制备式(I)化合物的方法：
其中L表示离去基团。
如上所述的一般方法的其它步骤，特别是在下面实施例的制备中使用，有几种提纯所得化合物的方法，其中一种或多种可以用在本发明中，例如使用MDAP，用一种或多种合适的溶剂例如乙酸乙酯、纯乙醇、乙腈或甲醇重结晶，或使用净化柱例如Silica RedisepTM柱并随后用合适的溶剂如含乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱。
如果需要或者必要的话，作为任意一种上述合成方法中的最后步骤，可以将所得到的式(I)化合物转化为药学上可接受的衍生物，例如将所得式(I)化合物转化为盐形式，或者反之亦然，或者将一种盐形式转化为另一种药学上可接受的盐形式。这些方法是本领域技术人员所已知的。
缩写
AcOH 乙酸
atm 大气压
br 宽(NMR)
CDI 羰基二咪唑
d 二重峰(NMR)
DBAD 偶氮二羧酸二叔丁基酯
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMSO 二甲亚砜
DMF N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
IPA 异丙醇
m 多重峰(NMR)
MDAP 质量定向自动化制备方法(Mass directed autoprep)
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
NCS N-氯琥珀酰亚胺
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NIS N-碘琥珀酰亚胺
q 四重峰(NMR)
rt 室温
RT 保留时间
s 单峰(NMR)
SPE 固相萃取柱
t 三重峰(NMR)
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
DMEM 达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基
HEPES 4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸
LiHMDS 六甲基二甲硅烷基氨基化锂
Δ 加热
SEM 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
MEM 2-甲氧基乙氧基甲基
Boc 叔丁氧羰基
THP 四氢吡喃
附图的简要说明
图1：基本上晶态的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型1的XRPD数据。
图2：基本上晶态的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型2的XRPD数据。
图3：基本上晶态的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型1和晶型2的XRPD数据的叠合。
下列非限制性例子用来说明本发明：
合成实施例
应该注意到，在下面举例说明的化合物中阐述的(Z)-立体化学的排布没有通过实验数据证实。本领域熟练技术人员还将知道，在E和Z异构体之间可以相互转换。(Dondoni，Alessandro；Lunazzi，Lodovico；Giorgianni，Patrizia；Macciantelli，Dante.Carbon-nitrogen rotational barrier as a stereochemical probeof benzamidoximes.Journal of Organic Chemistry(1975)，40(20)，2979-80)
实施例1：8-氯-1-(3-{1-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}丙基)-3-戊
基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)8-氯-1-(3-{1-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}丙基)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
将8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(61mg，0.15mmol)的无水DMF(2ml)溶液与碳酸钠(64mg，0.6mmol)和2-氯-6-氟苄基溴(134mg，0.6mmol)一起搅拌并在45℃下在氮气中加热18h。冷却至室温后，混合物通过抽真空并重新注入氮气脱气，接着与四(三苯基膦)钯(0)(35mg，0.303mmol)和吗啉(0.13ml)一起搅拌5.5h。混合物在EtOAc和2M的HCl之间进行分配，分离有机相并蒸发，残余物用氨基丙基SPE提纯(5g，用THF-MeOH(1∶1)洗涤，然后纯的MeOH洗涤，最后用含有5％AcOH的DCM-MeOH(1∶1)洗脱)，得到固体形式的标题化合物(57mg)。
LC/MS：m/z 507[MH]+，RT 3.64min.
b)8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-戊基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(5g，16.86mmol)和3-(1H-吡唑-4-基)丙-1-醇(2.12g，16.8mmol)在无水THF(150ml)中在3℃下进行搅拌。加入偶氮二羧酸二苄基酯(10.05g，33.7mmol)，接着滴加在无水THF(70ml)中的三苯基膦(8.83g，33.7mmol)。将混合物温热至室温，然后搅拌18h。加入水(1ml)，接着蒸除溶剂。将残余物导入到Et2O(200ml)中，结晶得到一种白色固体，大部分是三苯基膦氧化物，接着过滤。将滤液浓缩，用乙醚-环己烷结晶出另外的副产物。将剩余滤液浓缩(19.2g)，在BiotageTM体系(400g)上提纯，用EtOAc-环己烷(2∶1)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(2.89g)。
LC/MS：m/z 405[MH]+，RT 3.19min.
下列化合物(表1)使用类似于实施例1的方法由相应的苄基卤化物制备。
表1
a在通过MDAP进一步提纯后。
从表1选择的实施例的NMR详情
实施例2：8-氯-3-戊基-1-(3-{1-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.85(t，3H，J＝7Hz)，1.20-1.40(m，4H)，1.60-1.70(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)，2.39(t，2H，J＝8Hz)，3.83-3.94(m，4H)，5.24(s，2H)，7.18-7.30(m，3H)，7.57(s，1H).
实施例6：8-氯-1-(3-{1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}丙基)-3-戊基
-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
将8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(81mg，0.2mmol)和碳酸钠(85mg，0.8mmol)在无水DMF(2ml)中与2，4-二氟苄基溴(166mg，0.8mmol)一起在45℃下搅拌18h。将混合物脱气，接着与四(三苯基膦)钯(0)(46mg，0.04mmol)和吗啉(176mg，2mmol)一起在室温下搅拌6h。反应发生后，用氨基丙基SPE提纯(5g，用THF-MeOH(1∶1)洗涤，然后纯的MeOH洗涤，用含有5％AcOH的DCM-MeOH(1∶1)洗脱)，得到固体形式的标题化合物(37.7mg)。
LC/MS：m/z 491[MH]+，RT 3.42min.
下列化合物(表2)使用类似于实施例6的方法由相应的苄基卤化物制备。
表2
a在通过MDAP进一步提纯后。
从表2选择的实施例的NMR详情
实施例6：1H NMR(d6DMSO)0.85(3H，t，J＝7Hz)，1.21-1.34(4H，m)，1.58-1.68(2H，m)，1.71-1.80(2H，m)，2.41(2H，t，J＝8Hz)，3.84-3.93(4H，m)，5.26(2H，s)，7.02-7.09(1H，m)，7.15-7.29(2H，m)，7.31(1H，s)，7.61(1H，s).
实施例7：8-氯-3-戊基-1-{3-[1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]丙基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮；1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(t，3H，J＝7Hz)，1.20-1.36(m，4H)，1.60-1.70(m，2H)，1.72-1.85(m，2H)，2.42(t，2H，J＝8Hz)，3.83-3.95(m，4H)，5.24(s，2H)，7.13-7.38(m，6H)，7.61(s，1H).
实施例11：8-氯-1-(3-{1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}丙基)-3-戊基
-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
通过实施例6的用于制备8-氯-1-(3-{1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}丙基)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的方法制备，但用2-氯苄基溴(164mg，0.8mmol)。但是，为了完成脱保护步骤，还加入四(三苯基膦)钯(0)(40mg)和吗啉(0.15ml)，接着再继续搅拌5.5h。通过如同上述的氨基丙基SPE提纯，得到固体形式的标题化合物(42mg)。
LC/MS：m/z 489[MH]+，RT 3.67min.
实施例12：3-丁基-8-氯-1-{3-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]丙基}-3，7-二
氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)3-丁基-8-氯-1-{3-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]丙基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-丁基-8-氯-1-[4-(1H-咪唑-4-基)丁基]-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(300mg，0.77mmol)的无水THF(5ml)溶液用苄基溴(144mg，0.84mmol)和DIPEA(147μl，0.84mmol)处理。混合物在室温下在氮气中搅拌4天。混合物在EtOAc和2M的HCl(aq)之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗物质用硅胶SPE柱提纯，用0.5-5％MeOH/DCM梯度洗脱。合并产物馏分，接着在高真空下浓缩。将产物溶于THF(5ml)中，然后加入Pd(PPh3)4(88mg，0.077mmol)和吗啉(670μl，7.67mmol)，接着将混合物在室温下在氮气中搅拌3h。加入88mg的Pd(PPh3)4(0.077mmol)，接着将混合物在室温下在氮气中搅拌16h。混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。分离有机层，水层用EtOAc萃取(x2)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物用MDAP提纯，得到白色固体形式的标题化合物(9mg，2％)。
LC/MS：m/z 441[MH]+，RT 2.50min.
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.89(t，3H，J＝7.5Hz)，1.28(m，2H)，1.60(m，2H)，1.79(m，2H)，2.48(t与DMSO重叠，2H，J＝7.5Hz)，3.89(m，4H)，5.17(s，2H)，7.08(s，1H)，7.31，(m，6H)，8.03(s，1H).
b)3-丁基-8-氯-1-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(2.8g，9.9mmol)的无水THF(60ml)溶液用3-(1H-咪唑-4-基)-1-丙醇(1.5g，12mmol)的无水THF(10ml)溶液和PPh3(3.4g，13mmol)处理。一次性加入DBAD(2.9g，13mmol)，混合物在室温下在氮气中搅拌18h。混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。水层用EtOAc萃取并洗涤。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物用硅胶SPE柱提纯，用MeOH/EtOAc梯度洗脱(0.5％-7％MeOH)。合并产物馏分，浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(2.16g，55％)。
LC/MS：m/z 391[MH]+，RT 2.40min.
c)3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
向3-丁基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(3.34g，13.4mmol)的无水DMF(19ml)溶液中加入NCS(1.97g，14.8mmol)，接着在室温下在氮气中搅拌22h。混合物在真空中进行浓缩，得到黄色固体，将该黄色固体过滤并用MeOH洗涤，得到第一次收集物。将滤液浓缩至固体，用MeOH洗涤，得到第二次收集物，并再重复两次，得到标题化合物。最后洗涤后，滤液用SPE(Si，20g)柱进一步提纯，用EtOAc∶环己烷(1∶1)洗脱。将合并的固体在真空中干燥，得到标题化合物(2.42g，64％)。
LC/MS：m/z 283[MH]+.
实施例13：3-丁基-8-氯-1-(3-{1-[(2，3-二氟苯基)甲基]-1H-咪唑-4-基}丙
基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-丁基-8-氯-1-[4-(1H-咪唑-4-基)丁基]-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(150mg，0.38mmol)的无水DMF(3ml)溶液用1-(溴甲基)-2，4-二氟苯(54μl，0.42mmol)和DIPEA(73μl，0.42mmol)处理。混合物在室温下在氮气中搅拌3天。混合物在EtOAc和2M的HCl(aq)之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物在硅胶SPE柱上提纯，用DCM将所述物质装载到柱上，洗去杂质，然后用0-5％MeOH/DCM梯度以洗脱化合物。合并产物馏分，浓缩，接着将残余物溶于无水DMF(3ml)中。将该溶液脱气，然后加入Pd(PPh3)4(39mg，0.034mmol)和吗啉(200μl，2.3mmol)，接着将混合物在室温下在氮气中搅拌3h。粗产物用氨基丙基SPE提纯，用MeOH将所述化合物装载到柱上，洗去杂质，然后用0-5％AcOH/MeOH梯度以洗脱产物。合并产物馏分，高真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(14mg，7％)。
LC/MS：m/z 477[MH]+，RT 2.54min.
实施例14：3-丁基-8-氯-1-[3-(1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-咪唑-4-
基)丙基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-丁基-8-氯-1-[4-(1H-咪唑-4-基)丁基]-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(150mg，0.38mmol)的无水DMF(3ml)溶液用1-(氯甲基)-2-(三氟甲基)苯(61μl，0.42mmol)和DIPEA(73μl，0.42mmol)处理。混合物在室温下在氮气中搅拌3天。混合物在EtOAc和2M的HCl(aq)之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物在硅胶SPE柱上提纯，用DCM将所述物质装载到柱上，洗去杂质，然后用0-5％MeOH/DCM梯度以洗脱化合物。合并产物馏分，浓缩，接着将残余物溶于无水DMF(3ml)中。将所述溶液脱气，然后加入Pd(PPh3)4(35mg，0.030mmol)和吗啉(174μl，2.0mmol)，接着将混合物在室温下在氮气中搅拌3h。粗产物用氨基丙基SPE提纯，用MeOH将所述化合物装载到柱上，洗去杂质，然后用0-5％AcOH/MeOH梯度以洗脱产物。合并产物馏分，高真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(50mg，26％)。
LC/MS：m/z 509[MH]+，RT 2.64min.
实施例15：3-丁基-8-氯-1-[3-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-咪唑-4-
基)丙基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-丁基-8-氯-1-[4-(1H-咪唑-4-基)丁基]-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(150mg，0.38mmol)的无水DMF(3ml)溶液用1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)苯(65μl，0.42mmol)和DIPEA(73μl，0.42mmol)处理。混合物在室温下在氮气中搅拌3天。混合物在EtOAc和2M的HCl(aq)之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物在二氧化硅SPE柱上提纯，用DCM将所述物质装载到柱上，洗去杂质，然后用0-5％MeOH/DCM梯度以洗脱化合物。合并产物馏分，浓缩，接着将残余物溶于无水DMF(3ml)中。溶液脱气，然后加入Pd(PPh3)4(30mg，0.027mmol)和吗啉(156μl，1.8mmol)，接着将混合物在室温下在氮气中搅拌3h。粗产物用氨基丙基SPE提纯，用MeOH将所述化合物装载到柱上，洗去杂质，然后用0-5％AcOH/MeOH梯度以洗脱产物。合并产物馏分，高真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(18mg，9％)。
LC/MS：m/z 509[MH]+，RT 2.78min.
实施例16：3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙基}-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(669mg，1.39mmol)的THF(7ml)溶液通过真空脱气，然后引入氮气。加入Pd(PPh3)4(160mg，0.14mmol)，接着将混合物再次脱气。加入吗啉(1.2ml，13.9mmol)，接着将混合物在氮气中搅拌18h，然后在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，水层再次用EtOAc萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色残余物。加入MeOH，然后通过氨基丙基SPE，产物用2-3％AcOH/MeOH洗脱。合并产物馏分，浓缩，得到浅黄色固体(380mg)。约四分之一的物质用自动制备HPLC提纯，其余用MeOH∶DMSO(1∶1)结晶，得到白色固体形式的标题化合物(125mg，31％)。
LC/MS：m/z 442[MH]+，RT 3.0min.
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.89(t，3H，J＝7Hz)，1.30(m，2H)，1.62(m，2H)，2.07(m，2H)，3.90(m，6H)，4.13(t，2H，J＝7Hz)，7.24(m，5H)，8.36(1H，s)，14.5(brs，1H).
b)3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙基}-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-(苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑(2.1g，13.2mmol)的MeOH(40ml)溶液用0.5M的NaOMe的MeOH(29ml)溶液处理，接着用1，3-二溴丙烷(1.7ml)处理。在50℃搅拌5h后，混合物在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到油状残余物(1.0g)。向此残余物中加入丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(917mg，3.2mmol)和Cs2CO3(1.2g，3.6mmol)。加入DMF(15ml)，接着将混合物在50℃下搅拌20h，然后在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。所得油(1.52g)通过硅胶SPE(50g)柱，用EtOAc/环己烷混合物洗脱。获得三唑的两种异构产物，其为2∶1的混合物，标题化合物较多，为黄色糊状物(697mg，67％基于存在的异构体的比值)。
LC/MS：m/z 482[MH]+，RT 3.3min.
实施例17：8-氯-3-戊基-1-{3-[5-(苯基甲基)-2H-四唑-2-基]丙基}-3，7-二
氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
5-苄基-1H-四唑(1.0g，6.24mmol)的MeOH(5ml)溶液用1-氯-3-碘丙烷(1.0ml，9.36mmol)和0.5M NaOMe的MeOH溶液(4.7ml，9.36mmol)处理。反应在回流下加热18h，然后在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，水层再次用EtOAc萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到一种黄色固体(796mg)。700mg此物质与8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(732mg，2.47mmol)和Cs2CO3(967mg，3.0mmol)在DMF(20ml)中在75℃下反应24h。将反应冷却至室温，混合物通过真空脱气，然后加入氮气。加入Pd(PPh3)4(428mg，0.37mmol)，接着将混合物再次脱气。加入吗啉(2.1ml，24.7mmol)，接着将混合物在氮气中搅拌3h，然后在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，水层再次进行萃取。合并的萃取液浓缩，得到一种黄色残余物。加入MeOH，然后通过氨基丙基SPE，产物用2-3％AcOH/MeOH洗脱。合并产物馏分，浓缩，然后用MDAP提纯，得到白色固体形式的标题化合物(35mg，3％)。
LC/MS：m/z 457[MH]+，RT 3.5min.
1H NMR；(DMSO-d6)δ：0.85(t，3H，J＝7Hz)，1.21-1.34(m，4H)，1.62(m，2H)，2.22(m，2H)，3.88(t，2H，J＝7Hz)，3.97(t，2H，J＝7Hz)，4.17(s，2H)，4.67(t，2H，J＝7Hz)，7.20-7.32(m，5H)，14.5(br s，1H).
实施例18：3-丁基-8-氯-1-{3-[5-(苯基甲基)-2H-四唑-2-基]丙基}-3，7-二
氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
5-苄基-1H-四唑(1.8g，11.2mmol)的MeOH(30ml)溶液用1，3-二溴丙烷(5.7ml，56.2mmol)和0.5M NaOMe的MeOH(31.5ml)溶液处理，然后在40℃下在氮气中搅拌60h。混合物在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过SPE(20g硅胶，环己烷/EtOAc混合物)和通过CompanionTM系统(硅胶SPE，环己烷/EtOAc混合物)部分提纯，得到油状物(1.98g，62％的异构体混合物，2∶1，2-(3-溴丙基)-5-(苯基甲基)-2H-四唑较多)，其在下一步中直接用粗物质。
将3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(1.74g，6.1mmol)、粗2-(3-溴丙基)-5-(苯基甲基)-2H-四唑)(1.9g，6.8mmol)、Cs2CO3(2.2g，6.8mmol)和DMF(60ml)的混合物在45℃下在氮气中搅拌24h。混合物通过真空脱气，然后引入氮气。加入Pd(PPh3)4(705mg，0.61mmol)，接着将混合物再次脱气。加入吗啉(5.4ml，61.4mmol)，接着将混合物在氮气中搅拌4h，然后在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到一种黄色残余物。加入MeOH，然后通过氨基丙基柱，产物用2％AcOH/MeOH洗脱。产物进一步用CompanionTM系统提纯，用EtOAc/环己烷混合物洗脱。所得固体在沸腾Et2O中搅拌，接着冷却至室温后过滤。收集得到白色固体形式的标题化合物(1.01g，37％)，接着在50℃下在真空中进行干燥。
LC/MS：m/z 443[MH]+，RT 3.3min.
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.89(t，3H，J＝7Hz)，1.29(m，2H)，1.61(m，2H)，2.22(m，2H)，3.89(t，2H，J＝7Hz)，3.97(t，2H，J＝7Hz)，4.17(s，2H)，4.67(t，2H，J＝7Hz)，7.20-7.32(m，5H)，14.5(br s，1H).
实施例19：8-氯-1-(3-{5-[(4-氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3-(4，4，4-
三氟丁基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)8-氯-1-(3-{5-[(4-氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
5-[(4-氟苯基)甲基]-1H-四唑(75mg，0.4mmol)用碳酸钾(100mg，0.7mmol)和DMF(3ml)处理。混合物用3-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基]丙基甲磺酸酯(100mg，0.2mmol)的DMF(0.5ml)溶液处理。将混合物搅拌并在60℃下加热3小时，然后冷却并蒸发。残余物在氯仿(4ml)和水(2cm3)之间进行分配。各加入1cm3的饱和碳酸氢钠水溶液(3ml)。将混合物分离，蒸发有机相。将残余物溶于无水THF(3ml)中，混合物通过小心连续使用真空脱气并压入氮气。混合物用四(三苯基膦)钯(0)(10mg，0.008mmol)和吗啉(0.2ml，2.3mmol)处理，然后在氮气氛中搅拌2h。将混合物蒸发，接着在氯仿(4ml)和饱和氯化铵水溶液(3ml)之间进行分配。分离混合物，水相再用氯仿萃取。蒸发有机相，接着将残余物溶于MeOH(3ml)中。将该溶液加入到2g氨基丙基SPE的顶部，接着用MeOH(15ml)洗涤。所需产物从柱子中用3％v/vAcOH的MeOH溶液(20ml)洗脱。合并含馏分产物，蒸发，残余物通过快速色谱提纯(用10∶1环己烷/EtOAc到EtOAc的梯度洗脱)。合并含产物馏分，蒸发，得到无色油状产物。在最小量的乙醚中研磨，造成产物固化，接着将该固体产物充分干燥，得到白色固体形式的标题化合物(18.7mg，18％)。
LC/MS：m/z 515[MH]+，RT 3.31min.
1H NMR(CDCl3)：2.06(m，2H)，2.21(m，2H)，2.45(m，2H)，4.17(m，4H)，4.24(t，2H，J＝7.0Hz)，4.70(t，2H，J＝7.2Hz)，6.96(m，2H)，7.25(m，2H).
b)3-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基]丙基甲磺酸酯
8-氯-1-(3-羟基丙基)-7-(2-丙烯-1-基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.82g，2.1mmol)的DCM(20ml)溶液用三乙胺(0.42ml，3.1mmol)和甲磺酸酐(0.40g，2.3mmol)处理。1h后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)处理。分离混合物，干燥有机相(MgSO4)，过滤，蒸发，得到标题化合物(0.91g)，其在没有进一步提纯的情况下就使用。
LC/MS：m/z 473[MH]+，RT 3.17min.
c)8-氯-1-(3-羟基丙基)-7-(2-丙烯-1-基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(1.0g，3.0mmol)的DMF(15ml)溶液用碳酸铯(1.16g，3.6mmol)和3-溴-1-丙醇(0.3ml，3.3mmol)处理。混合物在60℃下加热4h，然后冷却并蒸发。残余物在EtOAc(50ml)和水(50ml)之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。产物用快速色谱法提纯，用环己烷到EtOAc的梯度洗脱。合并含产物馏分，蒸发，得到无色油状标题化合物(0.82g，75％)。
LC/MS：m/z 395[MH]+，RT 2.90min.
d)8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(2.0g，8.8mmol)的DMF(20ml)溶液用碳酸钠(1.15g，10.8mmol)和4-溴-1，1，1-三氟丁烷(1.86g，9.7mmol)处理。混合物在50℃下搅拌18h，然后冷却并蒸发。残余物在EtOAc(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物在乙醚和环己烷的混合物中研磨，然后产物滤出，干燥，得到白色固体形式的标题化合物(1.18g，40％)。
LC/MS：m/z 337[MH]+，RT 2.83min.
e)5-[(4-氟苯基)甲基]-1H-四唑
三乙基氯化铵(4.14g，30mmol)和叠氮化钠(1.95g，30mmol)的混合物用(4-氟苯基)乙腈(1.35g，10mmol)的甲苯(14ml)溶液处理，接着将混合物搅拌并在100℃下加热5h。冷却后的混合物用水(10ml)处理，接着分离混合物。水相搅拌并滴加浓盐酸，直到产物从溶液中沉淀为止。滤出沉淀产物，用水洗涤，干燥，得到白色固体形式的标题化合物(1.27g，72％)。
LC/MS：m/z 179[MH]+，RT 2.24min.
表3中的化合物使用类似于实施例19：8-氯-1-(3-{5-[(4-氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的方法，用合适的甲磺酸酯四唑制备。使用MDAP以进一步提纯那些在正相色谱提纯后不够纯的化合物。
甲磺酸酯中间体和它们的前体醇根据下列步骤制备：
3-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-3-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基]丙基甲磺酸酯
8-氯-1-(3-羟基丙基)-7-(2-丙烯-1-基)-3-丙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(1.99g，6.1mmol)的DCM(50ml)溶液用三乙胺(1.2ml，8.6mmol)和甲磺酸酐(1.2g，6.9mmol)处理。1.5h后，混合物用水(50ml)处理。混合物分离，水相用DCM萃取(25ml)，合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到浅黄色油状标题化合物(2.38g)，其在没有进一步提纯的情况下就使用。
LC/MS：m/z 405[MH]+，RT 2.93min.
3-[3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基]丙基甲磺酸酯
根据用来制备3-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-3-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基]丙基甲磺酸酯的方法，得到浅黄色油状标题化合物(2.44g)。
LC/MS：m/z 419[MH]+，RT 3.14min.
8-氯-1-(3-羟基丙基)-7-(2-丙烯-1-基)-3-丙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-丙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(3.0g，11.1mmol)的DMF(20ml)溶液用碳酸铯(3.7g，11.4mmol)和3-溴-1-丙醇(1.6g，11.5mmol)处理。混合物在60℃下加热4h，然后冷却并蒸发。残余物在EtOAc(60ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)之间进行分配。将水相用EtOAc(60ml)萃取，合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。产物用CompanionTM体系提纯，用环己烷到EtOAc的梯度洗脱。合并含产物馏分，蒸发，得到无色油状标题化合物(2.6g)。
LC/MS：m/z 327[MH]+，RT 2.62min.
3-丁基-8-氯-1-(3-羟基丙基)-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
根据用来制备8-氯-1-(3-羟基丙基)-7-(2-丙烯-1-基)-3-丙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的方法，得到无色油状标题化合物(2.3g)。
LC/MS：m/z 341[MH]+，RT 2.85min.
表3
从表3中选择的实施例的NMR详情：
实施例20：8-氯-1-(3-{5-[(4-氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3-丙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
1H NMR(CDCl3)δ：0.99(t，3H，J＝7.5Hz)，1.80(m，2H)，2.46(m，2H)，4.06(m，2H)，4.18(s，2H)，4.25(t，2H，J＝7Hz)，4.70(t，2H，J＝7.5Hz)，6.96(m，2H)，7.26(m，2H)，13.15(br s，1H).
实施例23：8-氯-3-(4，4，4-三氟丁基)-1-(3-{5-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮：1H NMR(CDCl3)δ：2.07(m，2H)，2.21(m，2H)，2，44(m，2H)，4.18(t，2H，J＝7.1Hz)，4.20(s，2H)，4.24，(t，2H，J＝6.8Hz)，4.68(t，2H，J＝7.3Hz)，6.67(t，2H，J＝8.1Hz)，13.04(br s，1H).
实施例24：1H NMR(CDCl3)：2.03-2.10(m，2H)，2.16-2.28(m，2H)，2.43-2.50(m，2H)，4.16-4.19(m，2H)，4.17(s，2H)，4.24(t，2H，J＝7.1Hz)，4.71(t，2H，J＝7.1Hz)，7.00-7.13(m，3H)，13.06(bs，1H).
实施例27：1H NMR(CDCl3)：0.99(t，3H，J＝7.5Hz)，1.76-1.86(m，2H)，2.40-2.47(m，2H)，4.05-4.09(m，2H)，4.23-4.26(m，2H)，4.54(s，2H)，4.65-4.69(m，2H)，7.14-7.18(m，1H)，7.31-7.33，(m，2H)，13.18(bs，1H).
实施例28：1H NMR(CDCl3)：0.97(t，3H，J＝7.5Hz)，1.36-1.46(m，2H)，1.71-1.79(m，2H)，2.42-2.49(m，2H)，4.08-4.11(m，2H)，4.25(s，2H)，4.24-4.27(m，2H)，4.68-4.71(m，2H)，7.02-7.09(m，2H)，7.20-7.26，(m，2H)，13.14(bs，1H).
实施例29：1H NMR(CDCl3)：0.97(t，3H，J＝7.5Hz)，1.36-1.45(m，2H)，1.71-1.79(m，2H)，2.42-2.49(m，2H)，4.09(t，2H，J＝7.5Hz)，4.26(t，2H，J＝7.5Hz)，4.34(s，2H)，4.70(t，2H，J＝7.3Hz)，7.18-7.21(m，2H)，7.25-7.27，(m，1H)，7.35-7.37，(m，1H)，13.34(bs，1H).
实施例30：3-丁基-8-氯-1-(3-{5-[(3-氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
1H NMR(CDCl3)δ：0.97(t，3H，J＝7Hz)，1.40(m，2H)，1.75(m，2H)，2.46(m，2H)，4.10(t，2H，J＝7.5Hz)，4.21(s，2H)，4.26(t，2H，J＝6.5Hz)，4.70(t，2H，J＝7.5Hz)，6.90(m，1H)，6.99(m，1H)，7.07(m，1H)，7.25(m，1H)，13.25(br s，1H).
实施例31：1H NMR(CDCl3)：0.99(t，3H，J＝7.5Hz)，1.38-1.48(m，2H)，1.73-1.81(m，2H)，2.44-2.51(m，2H)，4.12(t，2H，J＝7.5Hz)，4.20(s，2H)，4.27(t，2H，J＝7.5Hz)，4.70(t，2H，J＝7.3Hz)，6.95-7.00(m，2H)，7.26-7.30，(m，2H)，13.35(bs，1H).
实施例32：3-丁基-8-氯-1-(3-{5-[(4-氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
1H NMR(CDCl3)δ：0.99(t，3H，J＝7Hz)，1.43(m，2H)，1.77(m，2H)，2.48(m，2H)，4.12(t，2H，J＝7.5Hz)，4.20(s，2H)，4.27(t，2H，J＝7Hz)，4.72(t，2H，J＝7.5Hz)，6.98(m，2H)，7.27(m，2H)，13.35(br s，1H).
实施例33：3-丁基-8-氯-1-(3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
1H NMR(CDCl3)δ：1.02(t，3H，J＝7.5Hz)，1.45(m，2H)，1.79(m，2H)，2.50(m，2H)，4.14(t，2H，J＝7.5Hz)，4.22(s，2H)，4.29(t，2H，J＝7Hz)，4.75(t，2H，J＝7.5Hz)，7.27(s，4H)，13.35(br s，1H).
实施例48：8-氯-1-(3-{5-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3-丙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
1H NMR(CDCl3)δ：0.99(t，3H，J＝7.5Hz)，1.80(m，2H)，2.45(m，2H)，4.06(m，2H)，4.20(s，2H)，4.25(t，2H，J＝7Hz)，4.70(t，2H，J＝7.5Hz)，6.80(m，2H)，7.23(m，1H).
实施例51：8-氯-3-丙基-1-(3-{5-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮：1H NMR(CDCl3)δ：0.99(t，3H，J＝7.3Hz)，1.80(m，2H)，1.98(m，2H)，2.01(m，2H)，4.20(s，2H)，4.25(t，2H，J＝6.5Hz)，4.67(t，2H，J＝7.3Hz)，6.68(t，2H，J＝8.1Hz).
实施例52：1H NMR(CDCl3)：0.99(t，3H，J＝7.3Hz)，1.76-1.85(m，2H)，2.39-2.46(m，2H)，4.05-4.08(m，2H)，4.24(t，2H，J＝7.1Hz)，4.39(s，2H)，4.64(t，2H，J＝7.1Hz)，7.29-7.32(m，1H)，7.38-7.44，(m，1H)，7.49-7.51，(m，1H)，13.17(bs，1H).
实施例59：1H NMR(CDCl3)：0.99(t，3H，J＝7.6Hz)，1.36-1.45(m，2H)，1.71-1.79(m，2H)，2.42-2.49(m，2H)，4.09(t，2H，J＝7.5Hz)，4.17(s，2H)，4.24(t，2H，J＝7.5Hz)，4.71(t，2H，J＝7.3Hz)，7.00-7.14(m，3H)，13.07(bs，1H).
实施例61：1H NMR(CDCl3)：0.96(t，3H，J＝7.2Hz)，1.32-1.47(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)，2.40-2.51(m，2H)，4.06-4.12(m，2H)，4.22(s，2H)，4.22-4.27(m，2H)，4.67-4.73(m，2H)，6.84-7.04(m，3H)，13.05(bs，1H).
实施例64：3-丁基-8-氯-1-(3-{5-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮：1H NMR(CDCl3)δ：0.97(t，3H，J＝7.3Hz)，1.41(m，2H)，1.75(m，2H)，2.44(m，2H)，4.10(t，2H，J＝7.5Hz)，4.20(s，2H)，4.25(t，2H，J＝6.5Hz)，4.67(t，2H，J＝7.4Hz)，6.67(t，2H，J＝8.0Hz)，13.25(br s，1H).
实施例68：8-氯-3-戊基-1-{3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-
二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)8-氯-3-戊基-1-{3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-丙醇(88mg，0.4mmol)的THF(4ml)溶液在氮气中用8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.34mmol)和PPh3(115mg，0.44mmol)处理。一批加入DBAD(101mg，0.44mmol)，接着反应5h。混合物通过真空脱气，然后引入氮气。加入Pd(PPh3)4(39mg，0.034mmol)，接着将混合物再次脱气。加入吗啉(294μl，3.4mmol)，接着将混合物在氮气中搅拌3h。混合物在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过MDAP提纯后，获得白色固体形式的标题化合物(64mg，42％)。
LC/MS：m/z 457[MH]+，RT 3.4min.
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.85(t，3H，J＝7Hz)，1.22-1.34(m，4H)，1.62(m，2H)，2.02(m，2H)，2.91(t，2H，J＝7Hz)，3.88(t，2H，J＝7Hz)，3.95-4.00(m，4H)，7.22-7.33(m，5H)，14.5(br s，1H).
b)3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-丙醇
γ-丁内酯(223ml，2.9mmol)、苯甲脒肟(480mg，3.2mmol)、21％的NaOEt的EtOH(1.3ml)溶液和EtOH(3ml)的混合物在微波中在140℃下加热10min。混合物在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。标题产物通过硅胶，使用CompanionTM体系纯化，得到一种浅黄色油(143mg，23％)。
LC/MS：m/z 219[MH]+，RT 2.4min.
实施例69：8-氯-1-(3-{3-[(4-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3-戊
基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)8-氯-1-(3-{3-[(4-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-1-(3-{3-[(4-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.18g，0.34mmol)的DMF(5ml)溶液通过烧瓶连续抽真空脱气，并输入氮气(x3)和吗啉(0.5ml，5.8mmol)，接着加入Pd(PPh3)4(80mg，0.068mmol)。溶液搅拌72h，然后浓缩，用MeOH将残余物负载到氨基丙基SPE(10g)上。用MeOH洗脱，接着用5％AcOH/MeOH洗脱，得到浅黄色固体形式的标题化合物，其用乙醚洗涤，得到一种白色固体(0.053g，32％)。
LC/MS：m/z 491[MH]+，RT 3.69min
b)8-氯-1-(3-{3-[(4-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
i)将γ-丁内酯(8ml，104mmol)、4-氯苯甲脒肟(3.0g，16.25mmol)、30％的NaOMe的MeOH(5ml)溶液和MeOH(80ml)的混合物回流30h，冷却并浓缩。残余物用硅胶快速色谱法提纯，用DCM/EtOH/0.88氨水(200∶8∶1)洗脱，得到一种黄色油(13g)。将此物质溶于DCM(150ml)中，用2M氢氧化钠(100ml)洗涤，分离有机物，干燥，浓缩，得到3-{3-[(4-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-丙醇，为一种粘稠油(3.95g，96％)，其用于下一步中。
ii)向8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.10g，0.34mmol)、3-{3-[(4-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-丙醇(0.086g，0.34mmol)和三苯基膦(0.186g，0.69mmol)的THF(5ml)溶液中加入偶氮二羧酸二苄基酯(0.204g，0.68mmol)，接着将溶液搅拌18h。然后，将溶液浓缩，残余物用硅胶色谱分离(20g，SPE)，起初用DCM洗脱，然后用DCM/Et2O混合物洗脱，得到被偶氮二羧酸二苄基酯副产物污染的标题化合物(0.18g)。粗物质用于脱保护步骤。
LC/MS：m/z 531[MH]+，RT 3.83min.
实施例70：8-氯-1-{3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3-丙基-3，7-
二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)8-氯-1-{3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3-丙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-丙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(200mg，0.74mmol)的THF(4ml)溶液用3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-丙醇(195mg，0.89mmol)和PPh3(254mg，0.96mmol)处理。一次性加入DBAD(223mg，0.96mmol)，混合物在室温下在氮气中搅拌18h。混合物在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物用硅胶SPE柱提纯，用0-70％环己烷/EtOAc梯度洗脱。合并产物馏分，浓缩，接着用硅胶SPE柱进一步提纯，用0-60％环己烷/EtOAc梯度洗脱。合并产物馏分，浓缩，接着将残余物溶于无水THF(4ml)中。溶液通过高真空脱气，然后加入Pd(PPh3)4(86mg，0.074mmol)和吗啉(644μl，7.4mmol)，接着将混合物在室温下在氮气中搅拌1天。混合物在HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并通过高真空浓缩。粗产物用氨基丙基SPE提纯，用MeOH将所述化合物装载到柱上，洗去杂质，然后用2-4％AcOH/MeOH梯度以洗脱产物。合并产物馏分，高真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(74mg，23％)。
LC/MS：m/z 429[MH]+，RT 3.14min.
1H NMR；(DMSO-d6)δ：0.87(t，3H，J＝7.5Hz)，1.65(m，2H)，2.02(m，2H)，2.91(t，2H，J＝7.5Hz)，3.86(t，2H，J＝7Hz)，3.97(s，t重叠，4H)，7.27(m，5H)，14.46(s，1H).
b)8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-丙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(1.5g，6.6mmol)、1-碘丙烷(1.2g，6.9mmol)和碳酸钠(0.9g，8.5mmol)在DMF(40ml)中的混合物在50℃下加热18h。反应混合物在真空中进行浓缩，残余物用水(60ml)处理，接着用EtOAc(3x 80ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物用乙醚/环己烷研制，滤出固体，干燥，得到标题化合物(0.82g，46％)。
LC/MS：m/z 269[MH]+.
实施例71：8-氯-3-戊基-1-{3-[3-(3-噻吩基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)8-氯-3-戊基-1-{3-[3-(3-噻吩基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
将4-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(70mg，0.19mmol)、N-羟基-2-(3-噻吩基)乙脒(ethanimidamide)(36mg，0.23mmol)、21％的NaOEt的EtOH溶液(78μl，0.21mmol)和EtOH(1.5ml)的混合物在微波中在140℃下加热10min。冷却后，反应在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，水层再次用EtOAc萃取。将合并的萃取液浓缩并用MDAP提纯。标题化合物用1，4-二噁烷冷冻干燥，得到一种白色固体(27mg，31％)。
LC/MS：m/z 463[MH]+，RT 3.4min.
b)4-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯
8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(3.0g，10.1mmol)的无水DMF(35ml)溶液用Cs2CO3(3.6g，11.1mmol)和4-溴丁酸乙酯(1.6ml，11.1mmol)处理。将混合物在室温下搅拌18h，然后在温和的真空中脱气，然后引入氮气。重复此过程两次。加入Pd(PPh3)4(1.17g，1.0mmol)，接着将混合物再次脱气。加入吗啉(8.8ml，101mmol)，然后在室温下搅拌3h。混合物在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到一种黄色固体(5.16g)。将残余物溶解到MeOH中，分成两等份，然后每一等份通过氨基丙基SPE(20g)，用MeOH洗脱，接着用5％AcOH/MeOH洗脱。合并产物馏分，浓缩，得到近白色固体形式的标题化合物(3.01g，80％)。
LC/MS：m/z 371[MH]+，RT 3.2min.
实施例72：3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(2，3-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(2，3-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
将2，3-二氟苯基乙腈(23mg，0.15mmol)溶于EtOH(1ml)中。加入盐酸羟胺(14mg，0.20mmol)，接着加入水(0.5ml)和碳酸钾(41mg，0.3mmol)。混合物在回流下加热过夜，然后冷却，接着在EtOAc和盐水之间进行分配。将有机相蒸发，将由此获得的粗偕胺肟溶于EtOH(1ml)中。加入4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(43mg，0.12mmol)和21wt.％的乙醇钠(0.067ml，0.18mmol)，接着将混合物在微波反应器中在140℃下加热10min。混合物在EtOAc和2M的HCl之间进行分配，有机相蒸发，产物用MDAP提纯，得到固体形式的标题化合物(13mg)。
LC/MS：m/z 479[MH]+，RT 3.52min.
1H NMR(MeOH-d4)δ：0.96(t，3H，J＝7Hz)，1.34-1.45(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，2.13-2.22(m，2H)，2.97(t，2H，J＝7Hz)，4.00(t，2H，J＝7Hz)，4.05(s，2H)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，7.03-7.25(m，3H).
b)4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯
向3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(6.0g，21.24mmol)的无水DMF(100ml)溶液中加入Cs2CO3(7.62g，23.36mmol)，接着加入4-溴丁酸乙酯(4.556g，23.36mmol)。将混合物在55℃下加热18h，然后冷却，然后反复抽真空脱气并加入氮气。加入吗啉(14.9g，171mmol)，接着加入四(三苯基膦)钯(0)(4.0g，3.46mmol)，接着将混合物搅拌4h。加入EtOAc(300ml)和2M的HCl(150ml)和水(100ml)，接着将有机相分离，用盐水(3x100ml)洗涤，接着过滤。滤液干燥(Na2SO4)，接着蒸发。粗产物(10g)用氨基丙基SPE(3x20g)提纯，装填到THF/MeOH(1∶1)中，用THF/MeOH(1∶1)和纯的MeOH洗涤，产物用含5％额外的AcOH的DCM/MeOH(1∶1)洗脱，得到标题化合物(5.08g)。
LC/MS：m/z 357[MH]+，RT 3.06min.
1H NMR(d4 MeOH)0.96(3H，t，J＝7Hz)，1.33-1.42(2H，m)，1.64-1.74(2H，m)，2.12-2.21(2H，m)，2.95(2H，t，J＝8Hz)，3.99(2H，t，J＝7Hz)，4.03(2H，s)，4.11(2H，t，J＝7Hz)，7.03-7.21(3H，m).
实施例73：3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(2-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-
二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
将4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(53mg，0.15mmol)和(1Z)-2-(2-氯苯基)-N-羟基乙脒(30mg，0.18mmol；条目1，表7)在EtOH(0.75ml)中与21％乙醇钠(0.083ml，0.22mmol)一起在140℃下加热10min。然后，混合物在EtOAc和2M的HCl之间进行分配，接着将有机相蒸发。产物用MDAP提纯，得到固体形式的标题化合物(34.8mg)。
LC/MS：m/z 477[MH]+，RT 3.59min.
1H NMR(d6DMSO)0.89(3H，t，J＝8Hz)，1.24-1.34(2H，m)，1.56-1.65(2H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7Hz)，3.89(2H，t，J＝7Hz)，3.98(2H，t，J＝7Hz)，4.09(2H，s)，7.28-7.48(4H，m).
实施例74：3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-
二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
从(1Z)-2-(4-氟苯基)-N-羟基乙脒(28mg，0.18mmol；条目2，表7)开始，类似地获得固体形式的标题化合物(10.0mg)。
LC/MS：m/z 461[MH]+，RT 3.49min.
实施例75：3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(2，3-二氯苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(53mg，0.15mmol)和(1Z)-2-(2，3-二氯苯基)-N-羟基乙脒(36mg，0.165mmol；条目3，表7)和21％乙醇钠(0.083ml，0.22mmol)一起在EtOH(0.75ml)中加热在微波反应器中在140℃下加热10min。然后，混合物在EtOAc和2M的HCl之间进行分配，有机相分离，蒸发，产物用MDAP提纯，得到固体形式的标题化合物(42.1mg)。
LC/MS：m/z 511，513，515(同位素)[MH]+，RT 3.66min.
下列化合物(表4)使用类似于实施例75的方法制备，使用合适的偕胺肟，(除实施例87(表4)外，在后处理期间，在用EtOAc萃取之前将pH调节到5；以及在实施例88(表4)的情况下，粗产物与EtOH(1ml)和2M的NaOH(0.5ml)一起搅拌18h，在实施例89(表4)中，粗产物与EtOH(0.75ml)和2M的NaOH(0.5ml)一起搅拌18h，接着重复后处理和用MDAP提纯)。
表4
| N-[3-({5-[3-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)苯基]甲磺酰胺 | min |
从表4中选择的实施例的NMR详情：
实施例76：3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(3-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.90(t，3H，J＝7Hz)，1.25-1.36(m，2H)，1.56-1.67(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.94(t，2H，J＝7Hz)，3.90(t，2H，J＝7Hz)，3.98(t，2H，J＝7Hz)，4.02(s，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.32-7.40(m，1H).
实施例77：3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(3，4-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.89(t，3H，J＝7.5Hz)，1.25-1.34(m，2H)，1.56-1.65(m，2H)，1.99-2.07(m，2H)，2.92(t，2H，J＝7Hz)，3.89(t，2H，J＝7Hz)，3.98(t，2H，J＝7Hz)，4.02(s，2H)，7.10-7.15(m，1H)，7.32-7.39(m，2H)，14.45(br s，1H).
实施例79：1-{3-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3-丁基-8-氯-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.90(t，3H，J＝7Hz)，1.25-1.36(m，2H)，1.58-1.68(m，2H)，1.98-2.09(m，2H)，2.92(t，2H，J＝7Hz)，3.88-3.95(m，4H)，3.99(t，2H，J＝7Hz)，5.98(s，2H)，6.70-6.86(m，3H).
实施例87：3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.89(t，3H，J＝7Hz)，1.23-1.36(m，2H)，1.56-1.67(m，2H)，1.96-2.08(m，2H)，2.90(t，2H，J＝7Hz)，3.90(t，2H，J＝7Hz)，3.99(t，2H，J＝7Hz)，4.04(s，2H)，6.92-7.50(m，5H)，10.95(s，1H).
实施例88：3-丁基-8-氯-1-(3-{3-[(3-羟基苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.90(t，3H，J＝7Hz)，1.25-1.38(m，2H)，1.57-1.68(m，2H)，1.96-2.07(m，2H)，2.92(t，2H，J＝7Hz)，3.86(s，2H)，3.89(t，2H，J＝7Hz)，3.99(t，2H，J＝7Hz)，6.58-6.68(m，3H)，7.08(m，1H)，9.40(s，1H).
实施例89：N-[3-({5-[3-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)苯基]甲磺酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.89(t，3H，J＝7.5Hz)，1.24-1.34(m，2H)，1.56-1.65(m，2H)，1.97-2.06(m，2H)，2.91(t，2H，J＝7.5Hz)，2.97(s，3H)，3.90(t，2H，J＝7.5Hz)，3.96(s，2H)，3.97(t，2H，J＝7Hz)，6.96-6.99(m，1H)，7.06-7.13(m，2H)，7.26(t，1H，J＝8Hz)，9.75(s，1H)，14.45(br s，1H).
实施例90：3-丁基-8-氯-1-(3-{3-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}
丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(71mg，0.2mmol)、(1Z)-2-(3，4-二氯苯基)-N-羟基乙脒(48mg，0.22mmol)和21wt.％的乙醇钠(0.111ml，0.3mmol)一起在EtOH(1ml)中在微波反应器中在140℃下加热10min。然后，混合物在EtOAc和2M的HCl之间进行分配，有机相分离，蒸发，粗产物用MDAP提纯，得到固体形式的标题化合物(48.8mg)。
LC/MS：m/z 511，513[MH]+，RT 3.65min.
下列化合物(表5)使用类似于实施例90的方法制备，使用合适的偕胺肟(除实施例91外，加入0.185ml，(0.5mmol)的21％乙醇钠，以便所述的偕胺肟是盐酸盐)。
表5
从表5中选择的实施例的NMR详情
实施例91：1H NMR(d6 DMSO)0.88(3H，t，J＝7Hz)，1.24-1.33(2H，m)，1.56-1.65(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7Hz)，3.89(2H，t，J＝7Hz)，3.97(2H，t，J＝7Hz)，4.14(2H，s)，7.52-7.70(4H，m).
实施例94：3-丁基-8-氯-1-(3-{3-[(4-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.89(t，3H，J＝7Hz)，1.23-1.37(m，2H)，1.55-1.67(m，2H)，1.97-2.09(m，2H)，2.90(t，2H，J＝7Hz)，3.88(t，2H，J＝7Hz)，3.97(t，2H，J＝7Hz)，4.00(s，2H)，7.27-7.40(m，4H).
实施例96：3-丁基-8-氯-1-(3-{3-[(4-羟基苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.90(t，3H，J＝7Hz)，1.23-1.37(m，2H)，1.57-1.68(m，2H)，1.96-2.08(m，2H)，2.90(t，2H，J＝7Hz)，3.82(s，2H)，3.90(t，2H，J＝7Hz)，3.98(t，2H，J＝7Hz)，6.68(d，2H，J＝9Hz)，7.04(d，2H，J＝9Hz)，9.32(s，1H).
实施例97：3-丁基-8-氯-1-[3-(3-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.90(t，3H，J＝7Hz)，1.23-1.36(m，2H)，1.57-1.69(m，2H)，1.95-2.08(m，2H)，2.95(t，2H，J＝7Hz)，3.91(t，2H，J＝7Hz)，3.97(t，2H，J＝7Hz)，5.62(s，2H)，6.79(s，1H)，8.10(s，1H).
实施例99：3-丁基-8-氯-1-[3-(3-{[3-(乙基氧基)-4-羟基苯基]甲基}-1，2，4-
噁二唑-5-基)丙基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(53mg，0.15mmol)和(1Z)-2-[3-(乙基氧基)-4-羟基苯基]-N-羟基乙脒(35mg，0.165mmol；条目11，表7)在EtOH(0.75ml)中混合。加入乙醇钠(21wt.％，0.083ml，0.22mmol)，接着将混合物在微波中在140℃下加热10min。然后，加入另外的0.055ml(0.15mmol)的NaOEt溶液，接着将混合物在140℃下再加热10min。混合物在EtOAc和2M的HCl之间进行分配，蒸发有机相，产物用MDAP提纯，得到固体形式的标题化合物(29.6mg)。
LC/MS：m/z 503[MH]+，RT 3.15min.
下列化合物(表6)使用类似于实施例99的方法制备，使用合适的偕胺肟(除实施例100(表6)外，所述的粗产物在后处理后与EtOH(1ml)和2M的NaOH(0.5ml)一起搅拌过夜，以便水解残余的起始酯，然后在重复HCl后处理和用MDAP提纯之前)。
表6
从表6中选择的实施例的NMR详情
实施例101：N-[3-({5-[3-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)苯基]乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.90(t，3H，J＝7Hz)，1.25-1.38(m，2H)，1.57-1.68(m，2H)，1.95-2.07(m，5H)，2.92(t，2H，J＝7Hz)，3.91(t，2H，J＝7Hz)，3.94(s，2H)，3.98(m，2H)，6.88-7.50(m，4H)，9.90(s，1H).
实施例102：3-丁基-8-氯-1-(3-{3-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-
基}丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(100mg，0.28mmol)和(1Z)-2-(2-氯-4-氟苯基)-N-羟基乙脒(62.4mg，0.308mmol)和21wt.％乙醇钠(0.157ml，0.42mmol)一起在EtOH(1.5ml)中在微波反应器中在140℃下加热10min。混合物通过在EtOAc和2M的HCl之间分配进行后处理。将有机相蒸发，用MDAP提纯，得到固体形式的标题化合物(73mg)。
LC/MS：m/z 495[MH]+，RT 3.55min.
实施例103：8-氯-3-乙基-1-{3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)8-氯-3-乙基-1-{3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-3-乙基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(150mg，0.59mmol)的无水THF(4ml)溶液用3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-丙醇(154mg，0.71mmol)和三苯基膦(200mg，0.76mmol)处理。一次性加入DBAD(162mg，0.71mmol)，混合物在室温下在氮气中搅拌18h。混合物通过高真空脱气，然后加入Pd(PPh3)4(68mg，0.059mmol)和吗啉(515μl，5.9mmol)。将混合物在室温下在氮气中搅拌3h。混合物在EtOAc和2M的HCl(aq)之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并通过高真空浓缩。粗物质用氨基丙基SPE提纯，用MeOH将所述化合物装载到柱上，洗去杂质，然后用2％AcOH/MeOH以洗脱化合物。合并UV活性馏分，接着在高真空下浓缩。产物再用MDAP提纯。合并产物馏分，浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(61mg，25％)。
LC/MS：m/z 415[MH]+，RT 3.01min
1H NMR；(DMSO-d6)δ：1.19(t，3H，J＝7Hz)，2.93(m，2H)，2.91(t，2H，J＝7.5Hz)，3.96(m，6H)，7.27(m，5H)14.46(s，1H).
b)8-氯-3-乙基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(10g，0.044mol)的无水DMF(100ml)溶液用碘乙烷(5.4ml，0.068mol)和Na2CO3(4.9g，0.046mol)处理。反应混合物在室温下在氮气中搅拌2天。加入碘乙烷(0.35ml，0.0044mol)，接着将混合物在室温下搅拌1天。混合物在EtOAc和2M的HCl之间进行分配。分离有机层，依次用饱和亚硫酸钠溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，接着浓缩。粗固体用Et2O洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(8.37g，75％)。
LC/MS：m/z 255[MH]+，RT 2.35min.
实施例104：8-氯-1-(3-{3-[(3-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3-
戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
将5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(70mg，0.19mmol)溶于EtOH中。所述溶液用21％的NaOEt的EtOH溶液(78μl，0.21mmol)和(1Z)-2-(3-氯苯基)-N-羟基乙脒(38mg，0.21mmol)处理。反应在微波中在140℃下加热10min。混合物在EtOH和2M的HCl(aq)之间进行分配。倒出有机层，接着浓缩。粗产物用MDAP提纯。合并产物馏分，浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(46mg，49％)。
LC/MS：m/z 491[MH]+，RT 3.64min.
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.85(t，3H，J＝7Hz)，1.27(m，4H)，1.62(m，2H)，2.02(m，2H)，2.92(t，2H，J＝7.5Hz)，3.88(t，2H，J＝7Hz)，3.97(t，2H，J＝6.5Hz)，4.02(s，2H)，7.23(d，1H，J＝7Hz)，7.34(m，3H).
实施例105：8-氯-1-(3-{3-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙
基)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
将5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(70mg，0.19mmol)溶于EtOH中。所述溶液用21％的NaOEt的EtOH溶液(78μl，0.21mmol)和(1Z)-2-(3，4-二氯苯基)-N-羟基乙脒(46mg，0.21mmol)处理。反应在微波中在140℃下加热10min。混合物在EtOH和2M的HCl(aq)之间进行分配。倒出有机层，接着浓缩。粗产物用MDAP提纯。合并产物馏分，浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(66mg，66％)。
LC/MS：m/z 527[MH]+，RT 3.80min.
实施例106：8-氯-1-(3-{3-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙
基)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
将5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(70mg，0.19mmol)溶于EtOH中。所述溶液用21％的NaOEt的EtOH溶液和(1Z)-2-(2，6-二氯苯基)-N-羟基乙脒(46mg，0.21mmol)处理。反应在微波中在140℃下加热10min。混合物在EtOH和2M的HCl(aq)之间进行分配。倒出有机层，接着通过氮气排气浓缩。粗产物用MDAP提纯。合并产物馏分，浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(80mg，80％)。
LC/MS：m/z 526[MH]+，RT 3.6min.
实施例107：8-氯-1-(3-{3-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙
基)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
将5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(70mg，0.19mmol)溶于EtOH中。所述溶液用21％的NaOEt的EtOH溶液(78μl，0.21mmol)和(1Z)-2-(2-氯-4-氟苯基)-N-羟基乙脒(42mg，0.21mmol)处理。反应在微波中在140℃下加热10min。混合物在EtOH和2M的HCl(aq)之间进行分配。倒出有机层，接着浓缩。粗产物用MDAP提纯。合并产物馏分，浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(65mg，67％)。
LC/MS：m/z 509[MH]+，RT 3.63min.
实施例108：3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(205mg，0.73mmol)的无水THF(4ml)溶液用3-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-丙醇(190mg，0.87mmol)和PPh3(247mg，0.94mmol)处理。一次性加入DBAD(217mg，0.94mmol)，混合物在室温下在氮气中搅拌18h。混合物通过高真空脱气，然后加入Pd(PPh3)4(84mg，0.073mmol)和吗啉(636μl，7.3mmol)。混合物在室温下在氮气中搅拌3h。混合物在EtOAc和2M的HCl之间进行分配，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，接着浓缩。粗物质用氨基丙基柱提纯，用MeOH将所述化合物装载到柱上，洗去杂质，然后用2-4％AcOH/MeOH梯度洗脱以从柱中移出化合物。通过MDAP进一步提纯，得到白色固体形式的标题化合物(75mg，23％)。
LC/MS：m/z 443[MH]+，RT 3.37min.
1H NMR；(DMSO-d6)δ：0.89(t，3H，J＝7.5Hz)，1.29(m，2H)，1.61(m，2H)，2.02(m，2H)，2.91(t，2H，J＝7.5Hz)，3.89(t，2H，J＝7Hz)，3.97(m，4H)，7.27(m，5H)14.46(s，1H).
实施例109：8-氯-1-(3-{3-[(4-羟基苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3-
戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(29mg，0.078mmol)和(1Z)-N-羟基-2-(4-羟基苯基)乙脒(14mg，0.084mmol)在EtOH(1ml)中与21％乙醇钠(0.043ml，0.117mmol)一起在微波辐射下在140℃下加热10min。混合物在EtOAc和2M HCl之间进行分配，接着将有机相蒸发。将此物质与EtOH(1ml)和2M的NaOH(0.5ml)一起搅拌18h，接着再次通过在EtOAc和2M的HCl之间分配进行处理。通过MDAP提纯，得到标题化合物(6.5mg)。
LC/MS：m/z 473[MH]+，RT3.34min.
1H NMR(MeOH-d4)δ：0.92(t，3H，J＝7Hz)，1.25-1.45(m，4H)，1.68-1.78(m，2H)，2.11-2.21(m，2H)，2.93(t，2H，J＝7Hz)，3.82(s，2H)，3.98(t，2H，J＝7Hz)，4.10(t，2H，J＝7Hz)，6.70(d，2H，J＝10Hz)，7.02(d，2H，J＝10Hz).
实施例110：3-丁基-8-氯-1-(3-{3-[(苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙
基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
向4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(26mg，0.073mmol)和(1Z)-N-羟基-2-(苯氧基)乙脒盐酸盐(16mg，0.079mmol)的EtOH(1ml)溶液中加入21％wt.乙醇钠溶液(0.068mL，0.183mmol)，接着将所述混合物在微波辐射下在140℃下加热10min。混合物在EtOAc和2M的HCl之间进行分配，有机相干燥(Na2SO4)，蒸发，用MDAP提纯，得到胶状标题化合物，其用乙醚研磨时固化(5.9mg)。
LC/MS：m/z 459[MH]+，RT 3.39min.
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.90(t，3H，J＝8Hz)，1.22-1.36(m，2H)，1.57-1.68(m，2H)，2.02-2.14(m，2H)，3.00(t，2H，J＝8Hz)，3.90(t，2H，J＝7Hz)，4.00(t，2H，J＝7Hz)，5.18(s，2H)，6.95-7.35(m，5H).
实施例111：3-丁基-8-氯-1-(3-{3-[(3，5-二氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-
基}丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
向4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(185mg，0.52mmol)和(1Z)-2-(3，5-二氯苯基)-N-羟基乙脒(126mg，0.58mmol；条目23，表7)的无水EtOH(2ml)溶液中加入21％wt.乙醇钠溶液(0.29ml，0.78mmol)，接着混合物通过微波在140℃下加热10min。反应通过在EtOAc和2M的HCl之间分配进行处理，接着蒸发有机相。通过MDAP提纯，得到固体形式的标题化合物(135mg)。
LC/MS：m/z 511[MH]+，RT 3.71min.
实施例112：3-丁基-8-氯-1-(3-{3-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-
基}丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
从(1Z)-N-羟基-2-(2，4，6-三氟苯基)乙脒(119mg，0.58mmol；条目24，表7)开始，进行类似制备，得到135mg的收率。
LC/MS：m/z 497[MH]+，RT 3.39min.
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.90(t，3H，J＝7Hz)，1.24-1.36(m，2H)，1.55-1.66(m，2H)，1.96-2.06(m，2H)，2.91(t，2H，J＝8Hz)，3.91(t，2H，J＝8Hz)，3.94-4.02(m，4H)，7.18-7.28(m，2H).
偕胺肟类：
这些可以通过下面详述的方法获得并通过表7中的类似物举例说明。
表7(中间体)
应该注意，本文中使用的表示未定义几何位置的双键。
方法A
相应的腈(0.5mmol)在EtOH(1.5ml)中与50％羟胺水溶液(0.08ml，1.3mmol)一起搅拌并在65℃下加热4.5h。冷却后，将所述的粗反应混合物装载到SCX SPE柱(2g)上并用MeOH洗脱，然后所述的偕胺肟产物用2M氨的MeOH溶液洗脱。
方法B
类似于方法A，除产物从粗反应混合物中结晶析出并通过过滤而不是通过SCX分离外。
方法C
类似于方法A，除产物在5g SCX柱上提纯以外。
方法D
类似于方法C，除加热时间是18h以外。
方法E
类似于方法C，除所述的数量为0.753mmol的腈以外。
方法F
类似于方法A，除所述的数量为1.5mmol的腈以及在10g SCX柱上提纯以外。
方法G
类似于方法A，除加热时间为2.75h以及所述的数量为0.25mmol的腈以外。
实施例113：3-丁基-8-氯-1-(3-{5-[(3-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}丙
基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)3-丁基-8-氯-1-(3-{5-[(3-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
(3-氯苯基)乙酸(0.1mmol)、N-[3-(二甲氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(21mg，0.11mmol)和1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(15mg，0.11mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中搅拌。加入(1Z)-4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基丁脒(34mg，0.1mmol)，接着将混合物在室温下搅拌17h，然后在80℃下搅拌24h。反应混合物提纯，没有进一步修饰，通过制备性HPLC(自动制备)，得到标题化合物(13mg，27％)。
LC/MS：m/z 477，479[MH]+，RT 3.5min.
1H NMR(CDCl3)δ：0.96(t，3H，J＝7Hz)，1.32-1.47(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)，2.12-2.24(m，2H)，2.83(t，2H，J＝7.5Hz)，4.05-4.24(m，6H)，7.16-7.30(m，4H).
b)(1Z)-4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基丁脒
4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丁腈(1g，0.0032mol)在EtOH(3.5ml)和水(1.8ml)中搅拌。加入盐酸羟胺(344mg，0.0049mol)和碳酸钾(652mg，0.0049mol)，接着将混合物在80℃下加热3天。冷却后，将粗反应混合物蒸发。将粗产物溶于水中，用HCl中和至pH7，接着负载到OasisTM柱(2g)上。用水洗脱，除去盐，然后用MeOH洗脱，得到标题化合物(957mg，86％)。
LC/MS：m/z 343，345[MH]+，RT 2.04min.
c)4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丁腈
4-[3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基]丁腈(2.1g，6mmol)在氮气脱气的DCM(20ml)和AcOH(2ml)的混合物中搅拌。加入四(三苯基膦)钯(675mg，0.6mmol)和苯基硅烷(7.4ml，60mmol)，接着混合物在室温下搅拌2d。然后，蒸发，残余物用乙醚∶环己烷(1∶1)的混合物研制，得到白色固体形式的标题化合物(1.47g，60％)。
LC/MS：m/z 310[MH]+，RT 2.66min.
d)4-[3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基]丁腈
在3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(2.0g，0.0072mol)的无水MeCN(20ml)溶液中加入Cs2CO3(4.68g，0.0144mol)，接着加入溴丁腈(1.38g，0.0094mol)。混合物在80℃加热18h，然后将其冷却。反应混合物蒸发，粗产物在EtOAc和HCl(2N)之间进行分配。将有机相分离并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到粗产物。将此粗产物用硅胶SPE(50g)提纯，用环己烷∶乙酸乙酯(2∶1-1∶1)洗脱，得到澄清油状标题化合物(2.1g，85％)。
LC/MS：m/z 350[MH]+，RT 3.10min.
下列化合物(表8)使用类似于实施例113的方法制备，由相应的酸和(1Z)-4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基丁脒。
其中在这些实施例中使用的*表示R基团与黄嘌呤核的连接点。
表8
从表8中选择的实施例的NMR详情
实施例115：1H NMR(CDCl3)0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32-1.47(2H，m)，1.65-1.81(2H，m)，2.12-2.25(2H，m)，2.84(2H，t，J＝7.5Hz)，4.02(2H，t，7.5Hz)，4.22(2H，t，7Hz)，4.24(2H，s)，7.40-7.62(4H，m).
实施例121：8-氯-3-戊基-1-{3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丙
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)8-氯-3-戊基-1-{3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丙基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
向搅拌下的8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.20，0.67mmol)的THF(5ml)溶液中加入3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-丙醇(0.162g，0.74mmol)、DBAD(0.186g，0.81mmol)和三苯基膦(0.212g，0.81mmol)，接着将所述的溶液搅拌18h。向所述的溶液中加入Pd(PPh3)4(75mg，0.067mmol)和吗啉(600μl，6.7mmol)，接着再在室温下在氮气中搅拌3h。加入75mg的Pd(PPh3)4，接着将所述混合物再搅拌3h。混合物在EtOAc和2M的HCl(aq)之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗物质用氨基丙基SPE提纯，用MeOH将所述化合物装载到柱上，洗去杂质，然后用2-4％AcOH/MeOH以洗脱所述化合物。合并产物馏分，浓缩，然后用MDAP进一步提纯。合并产物馏分，浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(51mg，20％)。
LC/MS：m/z 457[MH]+，RT 3.54min.
b)3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-丙醇
(1E)-4，4-二(乙基氧基)-N-羟基丁脒(3.2g，16.8mmol)、苯乙酸乙酯(2.3ml，14.4mmol)和乙醇钠(21％的EtOH溶液，6.4ml)的混合物在微波中在140℃下加热10min。所述物质与来自第二反应的那些(使用1.2g的(1E)-4，4-二(乙基氧基)-N-羟基丁脒并如同上述进行)混合，接着在1M的HCl溶液和EtOAc之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到5-[3，3-二(乙基氧基)丙基]-5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑，其在没有提纯的情况下就用于下一步骤中。
将粗3-[3，3-二(乙基氧基)丙基]-5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑(5.63g，19.4mmol)的EtOH(75ml)溶液与对甲苯磺酸(0.738g，3.9mmol)一起搅拌21h，接着将混合物在EtOAc和水之间进行分配。分离有机物，用水和盐水洗涤，干燥，浓缩，得到一种红色油。此物质含大量缩醛，因此将所述油溶于THF(15ml)中并用2M的HCl溶液处理2h，然后在EtOAc和水之间进行分配。分离后的有机物用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丙醛，为红色/褐色油(3.77g)，其以粗物质用于下一步骤中。
将粗3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丙醛(3.76g，17.4mmol)的MeOH(60ml)溶液冷却至0℃，接着在30min内分批加入硼氢化钠(0.724g，19.1mmol)。除去冷却浴，将溶液再搅拌1h，然后在1M的HCl和EtOAc之间进行分配。分离有机层，含水物用EtOAc萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到一种橙色液体。此液体在50g硅胶SPE上提纯，用环己烷/EtOAc(20％-80％梯度洗脱)洗脱，得到黄色油状标题化合物(2.24g)。
LC/MS：m/z 210[MH]+.
c)(1E)-4，4-二(乙基氧基)-N-羟基丁脒
将3-氰基丙醛二乙基缩醛(6.12g，39mmol)、盐酸羟胺(4.06g，58.4mmol)、碳酸钾(10.76g，77.9mmol)在水(20ml)和EtOH(40ml)中的混合物回流24h。将混合物冷却，然后在水和EtOAc之间进行分配。分离有机层，水相用EtOAc萃取。合并的有机馏分用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到无色油状标题化合物，其被～20％起始腈污染(6.03g，81％)。
LC/MS：m/z 191[MH]+.
实施例122：8-氯-1-{3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丙基}-3-丙基
-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-丙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(200mg，0.74mmol)的THF(4ml)溶液用3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-丙醇(195mg，0.89mmol)和PPh3(254mg，0.96mmol)处理。一次性加入DBAD(223mg，0.96mmol)，混合物在室温下在氮气中搅拌18h。混合物在EtOAc和2M的HCl(aq)之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并通过高真空浓缩。粗产物在硅胶SPE柱上提纯，用0-70％环己烷/EtOAc梯度洗脱。合并产物馏分，高真空浓缩，接着在硅胶SPE柱上提纯，用0-60％环己烷/EtOAc梯度洗脱。合并产物馏分，浓缩，接着溶于无水THF(4ml)中。溶液通过高真空脱气，然后加入Pd(PPh3)4(61mg，0.053mmol)和吗啉(460μl，5.3mmol)，接着将混合物在室温下在氮气中搅拌1天。混合物在EtOAc和2M的HCl(aq)之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并通过高真空浓缩。粗产物用氨基丙基SPE提纯，用MeOH将所述化合物装载到柱上，洗去杂质，然后用2-4％AcOH/MeOH梯度以洗脱产物。合并产物馏分，浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(36mg，11％)。
LC/MS：m/z 429[MH]+，RT 3.14min.
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.86(t，3H，J＝7.5Hz)，1.65(m，2H)，1.93(m，2H)，2.70(t，2H，J＝7.5Hz)，3.86(t，2H，J＝7Hz)，3.96(t，2H，J＝7Hz)，4.28(s，2H)，7.32(m，5H).
实施例123：3-丁基-8-氯-1-{3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丙
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-[5-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-丙醇(594mg，2.7mmol)的THF(25ml)溶液在氮气中用3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(700mg，2.48mmol)和PPh3(779mg，2.97mmol)处理。一次性加入DBAD(684mg，2.97mmol)，接着反应60h。混合物在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将MeOH加入到残余物中，然后通过氨基丙基柱，产物用2-4％AcOH/MeOH洗脱。合并产物馏分，浓缩。灰白色残余物用EtOAc∶环己烷(1∶1)重结晶，得到白色固体形式的标题化合物(696mg，63％)。
LC/MS：m/z 443[MH]+，RT 3.4min.
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.89(t，3H，J＝7Hz)，1.29(m，2H)，1.61(m，2H)，1.93(m，2H)，2.70(t，2H，J＝7.5Hz)，3.90(t，2H，J＝7Hz)，3.96(t，2H，J＝7Hz)，4.28(2H，s)，7.31(m，5H)，14.4(br s，1H).
实施例124：3-丁基-8-氯-1-(3-{5-[(3-氯-4-羟基苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑
-3-基}丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-氯-4-羟基苯基乙酸(24mg，0.13mmol)的DMSO(1ml)溶液用CDI(21mg，0.13mmol)处理，接着反应30min。加入(1Z)-4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基丁脒(50mg，0.15mmol)，接着将混合物在微波中在120℃下加热15min。所述溶液直接用MDAP提纯，获得白色固体形式的标题化合物(12mg，17％)。
LC/MS：m/z 493[MH]+，RT 3.2min.
实施例125：3-丁基-8-氯-1-[3-(5-{[3-氯-2-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2，4-噁
二唑-3-基)丙基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
[3-氯-2-(甲氧基)苯基]乙酸(32mg，0.16mmol)在DMF(1.5ml)中的混合物用CDI(26mg，0.16mmol)处理，接着反应45min。加入(1Z)-4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基丁脒(60mg，0.18mmol)，接着将混合物在微波中在140℃下加热15min。冷却后，反应在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，然后浓缩，接着用MDAP提纯。获得白色固体形式的标题化合物(25mg，28％)。
LC/MS：m/z 507[MH]+，RT 3.5min.
实施例126：3-丁基-8-氯-1-(3-{5-[(3-氟-4-羟基苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑
-3-基}丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
(3-氟-4-羟基苯基)乙酸(27mg，0.16mmol)在DMF(1.5ml)中的混合物用CDI(26mg，0.16mmol)处理，接着反应45min。加入(1Z)-4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基丁脒(60mg，0.18mmol)，接着将混合物在微波中在140℃下加热15min。冷却后，反应在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，然后浓缩并用MDAP提纯。获得白色固体形式的标题化合物(10mg，12％)。
LC/MS：m/z 477[MH]+，RT 3.2min.
实施例127：8-氯-3-戊基-1-[4-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁基]-3，7-二氢
-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)8-氯-3-戊基-1-[4-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的制备
苯甲酸(18mg，0.15mmol)用1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇水合物(25mg，0.19mmol)的DMSO(0.3ml)溶液处理。向其中加入N-[3-(二甲氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(29mg，0.15mmol)的DMSO(0.3ml)溶液/悬浮液，接着加入5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒(55mg，0.15mmol)的DMSO(0.3ml)溶液。混合物在40℃下加热1h，然后在80℃下加热5h，接着冷却。混合物通过MDAP提纯。含产物馏分通过氮气吹干，得到白色固体形式的标题化合物(17.2mg，25％)。
LC/MS：m/z 457[MH]+，RT 3.67min.
1H NMR(CDCl3)δ：0.90(t，3H，J＝6.8Hz)，1.35(m，4H)，1.76(m，2H)，1.89(m，4H)，2.88(t，2H，J＝7.2Hz)，4.08(t，2H，J＝7.5Hz)，4.17(t，2H，J＝6.7Hz)，7.50(m，2H)，7.57(m，1H)，8.08，(d，2H，J＝7.3Hz).
b)5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒
5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊腈(3.0g，8.9mmol)的EtOH(30ml)溶液用水(15ml)、碳酸钾(1.48g，10.7mmol)和盐酸羟胺(0.74g，10.7mmol)处理，然后在70℃下加热过夜。小心地将另外的碳酸钾(1.5g，10.9mmol)和盐酸羟胺(1.0g，14.5mmol)加入到混合物中，然后将其加热到90℃，24h。将混合物冷却，接着在真空中进行浓缩，以除去大部分的EtOH。残余混合物用水(30ml)处理，通过小心加入2M盐酸水溶液将其酸化至pH 7。过滤析出的固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，充分干燥，得到白色固体形式的标题化合物(2.80g，85％)。
LC/MS：m/z 371[MH]+，RT 2.27min.
c)5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊腈
8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(4.0g，13.5mmol)的DMF(100ml)溶液用碳酸铯(4.83g，14.8mmol)和5-溴戊腈(1.73ml，14.8mmol)处理。混合物在50℃下在氮气氛中加热19h，然后冷却。然后，混合物通过重复连续使用真空脱气，然后压入氮气。然后，混合物用四(三苯基膦)钯(0)(1.1g，0.94mmol)和吗啉(11.8ml，136mmol)处理。混合物在氮气氛中搅拌3h，然后在EtOAc和2M盐酸水溶液之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到一种黄色油状残余物。将此残余物溶于MeOH中，均分四份，每份加到20g氨基丙基SPE上，其然后用MeOH洗涤。所需产物由柱子用5％v/vAcOH的MeOH溶液洗脱。合并含产物馏分，浓缩，得到浅黄色固体形式的标题化合物(4.03g，88％)。
LC/MS：m/z 338[MH]+，RT 3.05min.
下列化合物使用类似于实施例127，(8-氯-3-戊基-1-[4-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮)的方法由相应的酸制备：
表9
此外实施例128，8-氯-3-戊基-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮具有下列光谱数据：1H NMR(CDCl3)δ：0.89(t，3H，J＝6.9Hz)，1.75(m，4H)，1.89(m，6H)，2.92(t，2H，J＝7.1Hz)，4.07(t，2H，J＝7.4Hz)，4.16(t，2H，J＝6.9Hz)，7.52(m，1H)，7.92(m，1H)，8.18(m，1H)，8.83(m，1H)，13.40(br s，1H).
实施例132：8-氯-1-{4-[5-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3-丙基
-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
4-羟基苯甲酸(18mg，0.13mmol)和CDI(24mg，0.15mmol)在无水DMSO(0.9ml)中在室温下搅拌1h。加入(1Z)-5-(8-氯-2，6-二氧代-3-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒(50mg，0.15mmol；如实施例128(b)中所述的以类似于(1Z)-5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒的方式制备)，接着将混合物在90℃下搅拌2h。反应混合物用MDAP提纯。合并产物馏分，在高真空下浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(7mg，11％)。
LC/MS：m/z 443[MH]+，RT 3.28min.
实施例133：3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2，6-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
2，6-二氟苯甲酸(40mg，0.25mmol)和CDI(45mg，0.28mmol)在无水DMSO(0.9ml)中在室温下搅拌1h。加入(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒(100mg，0.28mmol)，接着将混合物在90℃下搅拌16h。反应混合物用MDAP提纯。合并产物馏分，浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(18mg，15％)。
LC/MS：m/z 479[MH]+，RT 3.40min.
实施例134：3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
2-氟苯甲酸(36mg，0.25mmol)和CDI(45mg，0.28mmol)在无水DMSO(0.9ml)中在室温下搅拌1h。加入(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒(100mg，0.28mmol)，接着将混合物在90℃下搅拌16h。混合物用MDAP提纯。合并产物馏分，浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(33mg，29％)。
LC/MS：m/z 461[MH]+，RT 3.44min.
实施例135：3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(4-氯-2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
4-氯-2-吡啶羧酸(40mg，0.25mmol)和CDI(45mg，0.28mmol)在无水DMSO(0.9ml)中在室温下搅拌1h。加入(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒(100mg，0.28mmol)，接着将混合物在90℃下搅拌16h。反应混合物用MDAP提纯。合并产物馏分，浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(13mg，11％)。
LC/MS：m/z 478[MH]+，RT 3.31min.
1H NMR(DMSO-d6)δH 14.4(br.s，1H)，8.79(d，1H，J＝6Hz)，8.24(d，1H，J＝2Hz)，7.88(dd，1H，J＝6Hz和2Hz)，3.91(m，4H)，2.85(t，2H，J＝7.5Hz)，1.56-1.76(m，6H)，1.28(m，2H)，0.87(t，3H，J＝7.5Hz)ppm.
实施例136：3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(3-甲基-2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]
丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-甲基-2-吡啶羧酸(35mg，0.25mmol)和CDI(45mg，0.28mmol)在无水DMSO(0.9ml)中在rt下搅拌1h。加入(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒(100mg，0.28mmol)，接着将混合物在90℃下搅拌16h。反应混合物用MDAP提纯。合并产物馏分，浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(14mg，12％)。
LC/MS：m/z 458[MH]+，RT 3.13min.
实施例137：3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
方法A
2-吡啶羧酸(31mg，0.25mmol)和CDI(45mg，0.28mmol)在无水DMSO(0.5ml)中在室温下搅拌1h。加入(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒(100mg，0.28mmol)的DMSO(0.4ml)溶液，接着将混合物在90℃下搅拌16h。反应混合物直接通过MDAP提纯。合并产物馏分，浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(14mg，12％)。
LC/MS：m/z 444[MH]+，RT 3.01min.
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(t，3H，J＝7Hz)，1.27(m，2H)，1.65(m，6H)，2.84(t，2H，J＝7Hz)，3.91(m，4H)，7.70(dd 1H，J＝5和7Hz)，8.07(m，1H)，8.19(d，1H，J＝8Hz)，8.81(d，1H，J＝5Hz)，14.5(br.s，1H).
方法B
2-吡啶羧酸(675mg，5.3mmol)和CDI(909mg，5.6mmol)在无水DMF(30ml)中在室温下在氮气中搅拌90mins。加入(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒(2.0g，5.6mmol)和DMF(10ml)，接着将混合物在100℃下搅拌20h。反应混合物冷却至室温，然后在饱和NH4Cl(aq)溶液和EtOAc之间进行分配。分离有机层，水溶液用EtOAc萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥MgSO4并浓缩，得到一种橙色液体。将此液体使用CompanionTM体系提纯，得到两种相同的白色固体(649mg；240mg)。
LC/MS：m/z 444[MH]+，RT 3.04min.
方法C
12-L、圆底烧瓶安装有悬吊机械搅拌器、带J-KEM温度控制器的温度传感器、冷凝器和氮气入口转接器。所述烧瓶中装入吡啶甲酸(0.180kg，1.46mol)、MIBK(4.0L)、1，1’-羰基二咪唑(0.23kg，1.42mol，)以及另外的MIBK(0.66L)。将混合物搅拌并在约1小时内温热至50℃，接着将温度超过56℃。在加热到50℃以上期间，固体溶解，并产生二氧化碳。在50℃1小时后，将(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒(0.467kg，1.31mol)加入到所述反应中。然后，在1小时内将混合物温热至90℃。在90℃加热5.5小时后，反应进行HPLC分析，表明所述反应已经完成。断开加热，接着加入1.0N盐酸溶液(2.33L)。将温度下降到61℃。在搅拌过夜后，析出所述产物，接着过滤。滤饼用水(1x 2.23L，1x 2.43L)和庚烷(1.40L)洗涤。湿滤饼在真空烘箱中在50℃下干燥22小时，得到396g的产物(68％)，HPLC分析为97.7％(AUC)tR＝18.6min。
实施例137的方法A、B和C制备基本上晶态的3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型2。
方法D
3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮晶型1的制备
在所述反应容器中装入3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(1wt)、丙酮(20vol)和水(0.6vol)。将所述的混合物搅拌并温热至50-60℃，接着搅动至少1小时。形成一种溶液，其在此温度下通过1微米过滤器过滤到第二反应容器中进行澄清。所述溶液在约3小时内冷却至33-38℃，并在此温度下用3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(晶型1，0.01wt)种晶。将所述薄的悬浮液在此温度下搅拌至少1小时，然后冷却至20-25℃并在此温度下保持至少12小时。将由此形成的悬浮液冷却至13-17℃，接着在此温度下保持至少1小时。然后，对该悬浮液取样*，接着在实验室中过滤收集所述的固体。将该固体干燥并通过xrpd/DSC分析以检查晶型。如果所述的晶型是所需要的(晶型1)，过滤该批料，洗涤(2x3vol丙酮)并在真空烘箱中在50℃下干燥。一旦分析表明溶剂含量(丙酮，水)达到可接受的水平，取出所述批料。
预期收率(75-80％w/w)。
如果在*采样的样品晶型被证明不是纯的晶型1，那么**将所述批料再加热到35-45℃并在此温度下搅动至少1小时。然后，将所述的薄悬浮液冷却至20-25℃并在此温度下保持至少12小时。然后，将由此形成的悬浮液冷却至13-17℃并在此温度下保持至少1小时。然后，对该悬浮液取样，接着在实验室中过滤收集所述的固体。将该固体干燥并通过xrpd/DSC分析以检查晶型。如果所述的晶型为所需的(晶型1)，那么如之前所述将所述批料过滤，洗涤，干燥。如果所述的晶型不是纯的晶型1，那么重复从**开始进行循环，直到获得满意结果为止。
X-射线粉末衍射(XRPD)
X-射线粉末衍射(XRPD)数据示于图1-3中。所述数据在PANalyticalX’Pert Pro粉末衍射仪，PW3040/60型，序列号DY1850使用X’Celerator检测器上获得。采集条件是：辐射：Cu Kα，发生器电压：40kV，发生器电流：45mA，起始角：2.0°2θ，终止角：40.0°2θ，步长：0.0167°2θ，每步时间：31.75秒。通过在Si薄片(无反射)板上放上数毫克的样品制备样品，产生一薄层粉末。
实施例138：3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
4-羟基苯甲酸(35mg，0.25mmol)和CDI(45mg，0.28mmol)在无水DMSO(0.9ml)中在室温下搅拌1h。加入(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒(100mg，0.28mmol)，接着将混合物在90℃下搅拌16h。混合物用MDAP提纯，得到白色固体形式的标题化合物(5mg，4％)。
LC/MS：m/z 459[MH]+，RT 3.24min.
实施例139：8-氯-1-[4-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁基]-3-丙基-3，7-二氢
-1H-嘌呤-2，6-二酮
苯甲酸(9mg，0.074mmol)和CDI(13mg，0.081mmol)在无水DMSO(0.9ml)中在室温下搅拌1h。加入(1Z)-5-(8-氯-2，6-二氧代-3-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒(28mg，0.081mmol)，接着将混合物在80℃下搅拌4h。混合物用MDAP提纯，得到白色固体形式的标题化合物(0.6mg，2％)。
LC/MS：m/z 429[MH]+，RT 3.21min.
1H NMR(MeOH-d4)δ：0.93(t，3H，J＝7.5Hz)，1.74(m，4H)，1.84(m，2H)，2.84(t，2H，J＝7Hz)，3.97(t，2H，J＝7.5Hz)，4.08(t，2H，J＝7Hz)，7.57(dd，2H，J＝7和7.5Hz)，7.65(dd，1H，J＝7和7.5Hz)，8.08(d，2H，J＝7.5Hz).
实施例140：3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-氯-6-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
2-氯-6-氟苯甲酸(44mg，0.25mmol)和CDI(45mg，0.28mmol)在无水DMSO(0.9ml)中在室温下搅拌1h。加入(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒(100mg，0.28mmol)，接着将混合物在90℃下搅拌16h。混合物用MDAP提纯。合并产物馏分，浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(6.4mg，5％)。
LC/MS：m/z 495[MH]+，RT 3.58min.
实施例141：3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(5-羟基-2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]
丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
5-羟基-2-吡啶羧酸(24mg，0.17mmol)和CDI(31mg，0.19mmol)在无水DMSO(0.9ml)中在室温下搅拌1h。加入(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒(68mg，0.19mmol)，接着将混合物在90℃下搅拌16h。混合物用MDAP提纯，产物馏分浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(19mg，24％)。
LC/MS：m/z 459[MH]+，RT 3.03min.
实施例142：8-氯-3-戊基-1-{4-[5-(3-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
(1Z)-5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒(50mg，0.13mmol)的EtOH(1ml)溶液用21％的NaOEt的EtOH溶液(55μl，0.21mmol)和3-噻吩羧酸乙酯(18μl，0.13mmol)处理。混合物在微波中在150℃下加热10min。冷却后，反应在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，水相再次用EtOAc提取。将合并的萃取液浓缩并用MDAP提纯。获得灰白色固体形式的标题化合物(20mg，32％)。
LC/MS：m/z 463[MH]+，RT 3.6min.
实施例143：8-氯-3-戊基-1-{4-[5-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
将2-噻吩羧酸(14mg，0.11mmol)溶于NMP(0.9ml)中，接着用CDI(18mg，0.11mmol)处理。1h后，加入(1Z)-5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒(50mg，0.13mmol)，接着将混合物在微波中在150℃下加热15min。溶液直接用MDAP提纯，获得标题化合物，然后其用1，4-二噁烷冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物(19mg，31％)。
LC/MS：m/z 463[MH]+，RT 3.5min.
实施例144：8-氯-3-戊基-1-{4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
(1Z)-5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒(50mg，0.13mmol)的EtOH(1.5ml)溶液用21％的NaOEt的EtOH溶液(50μl，0.13mmol)和1，3-噻唑-2-羧酸乙酯(18mg，0.11mmol)处理。混合物在微波中在170℃下加热10min。冷却后，反应在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，然后浓缩，接着用MDAP提纯。获得白色固体形式的标题化合物(13mg，21％)。
LC/MS：m/z 464[MH]+，RT 3.3min.
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.83(t，3H，J＝7Hz)，1.21-1.32(m，4H)，1.60-1.77(m，6H)，2.84(t，2H，J＝7Hz)，3.91(m，4H)，8.23(d，1H，J＝3Hz)，8.27(d，1H，J＝3Hz)，14.4(br s，1H).
实施例145：3-丁基-8-氯-1-{4-[3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)3-丁基-8-氯-1-{4-[3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的制备
向5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(120mg，0.32mmol)和N-羟基-2-吡啶甲脒(50mg，0.36mmol)在EtOH(2ml)中的混合物中加入21％(w/v)的乙醇钠的EtOH溶液(0.225ml，0.62mmol)，然后在密封管瓶中在微波烘箱中在140℃下加热10min。将冷却后的混合物蒸发至干，残余物在氯仿(5ml)和饱和氯化铵水溶液(5ml)之间进行分配。将有机相蒸发至干，粗产物通过MDAP提纯。合并含产物馏分，蒸发至干。所述产物在少量乙醚中研磨成一种固体，干燥，得到白色固体形式的标题化合物(44mg，31％)。
LC/MS：m/z 444[MH]+，RT 3.03min.
1H NMR(CDCl3)δ：0.96(t，3H，J＝7.3Hz)，1.40(m，2H)，1,74(m，2H)，1.88(m，2H)，1.99(m，2H)，3.07(t，2H，J＝7.5Hz)，4.09(t，2H，J＝7.5Hz)，4.17(t，2H，J＝7.0Hz)，7.43(m，1H)，7.64(m，1H)，8.10(m，1H)，8.79(m，1H).
b)N-羟基-2-吡啶甲脒的制备
向2-吡啶腈(3g，29mmol)和碳酸钾(4.1g，30mmol)在EtOH(30ml)中的混合物中加入水(15ml)，接着小心地加入盐酸羟胺(2.9g，42mmol)，然后在回流下加热6h，冷却并蒸发至干。残余物用水(100ml)处理，滤出悬浮固体产物，用水洗涤并干燥，得到白色固体形式的标题化合物(2.28g，57％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：5.85(br s，2H)，7.40(m，1H)，7.79(m，1H)，7.86(m，1H)，8.55(m，1H)，9.92(s，1H)
实施例146：3-丁基-8-氯-1-[4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁基]-3，7-二氢
-1H-嘌呤-2，6-二酮
方法A
a)3-丁基-8-氯-1-[4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
将5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(74mg，0.2mmol)和苯甲酰氨基肟(30mg，0.22mmol)悬浮在无水EtOH(1ml)中，接着加入乙醇钠(21％wt.，0.111ml，0.3mmol)。将混合物温和地温热，直到固体溶解为止，然后在微波反应器中在140℃下加热10min。然后，混合物在EtOAc和2M的HCl之间进行分配，接着将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发。通过MDAP提纯，得到纯的标题化合物(40.7mg)。
LC/MS：m/z 443[MH]+，RT 3.67min.
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.89(t，3H，J＝7Hz)，1.22-1.34(m，2H)，1.57-1.75(m，4H)，1.75-1.86(m，2H)，3.05(t，2H，J＝7Hz)，3.88-3.98(m，4H)，7.52-7.63(m，3H)，7.95-8.0(m，2H).
b)5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯
向3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(1.5g，5.31mmol)的无水DMF(25ml)溶液中加入Cs2CO3(1.905g，5.84mmol)，接着加入5-溴戊酸乙酯(1.46g，6.99mmol)。混合物在55℃下加热18h，然后让其冷却。通过反复抽空并重新注入氮气进行脱气，然后加入吗啉(3.70ml，42.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.0g，0.865mmol)，接着将混合物搅拌5h。加入EtOAc(75ml)、2M的HCl(40ml)和水(20ml)，接着分离有机相，用盐水洗涤(3x25ml)，过滤以除去一些不溶解的黄色固体，干燥(Na2SO4)并蒸发。残余物(2.5g)用氨基丙基SPE(20g)提纯，装填到THF-MeOH(1∶1)里，用MeOH洗涤并用含5％额外AcOH的DCM-MeOH(1∶1)洗脱产物，得到标题化合物(1.53g)。
LC/MS：，m/z 371MH+，RT 3.18min
方法B
a)3-丁基-8-氯-1-[4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
将CDI(0.98g，6.1mmol)加入到5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸(1.89g，5.5mmol)的DMF(15ml)溶液中并在氮气中搅拌1.5h。加入苯甲酰氨基肟(0.91g，6.1mmol)，接着将所述混合物在110℃下搅拌过夜。反应混合物在EtOAc和2M的HCl之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用甲醇结晶，然后使用CompanionTM体系进一步提纯，用环己烷-EtOAc的梯度洗脱。合并含产物馏分，蒸发，得到白色固体形式的标题化合物(850mg)。
LC/MS：m/z 443[MH]+，RT 3.52min.
1H NMR(MeOH-d4)δ：0.94(t，3H，J＝7.5Hz)，1.31-1.41(m，2H)，1.65-1.73(m，2H)，1.75-1.83(m，2H)，1.87-1.96(m，2H)，3.04(t，2H，J＝7.5Hz)，4.01(t，2H，J＝7.5Hz)，4.06(t，2H，J＝7Hz)，7.46-7.55(m，3H)，7.98-8.02(m，2H).
b)5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸
5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(2.8g，7.55mmol)、LiOH(542mg，22.7mmol)、水(2.5ml)和甲醇(50ml)的混合物在室温下搅拌60h。混合物在水和EtOAc之间分配，接着将水相的pH值调节到pH 4-5。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到白色固体形式的标题化合物(2.18g)。
LC/MS：m/z 343[MH]+，RT 2.69min.
实施例147：8-氯-3-戊基-1-[4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁基]-3，7-二氢
-1H-嘌呤-2，6-二酮
将5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸甲酯(50mg，0.13mmol)、苯甲脒肟(20mg，0.15mmol)和21％的NaOEt的EtOH溶液(76μl，0.20mmol)在EtOH(1.5ml)中的混合物在微波中在140℃下加热10min。冷却后，反应在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。通过MDAP提纯，得到白色固体形式的标题化合物(25mg，41％)。
LC/MS：m/z 457[MH]+，RT 3.7min.
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.82(t，3H，J＝7Hz)，1.25(m，4H)，1.66(m，4H)，1.79(m，2H)，3.04(t，2H，J＝7Hz)，3.92(4H，m)，7.57(m，3H)，7.97(m，2H)，14.5(br s，1H).
实施例148：3-丁基-8-氯-1-{4-[3-(3-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(50mg，0.13mmol)、N，3-二羟基苯甲脒(25mg，0.16mmol)、21％的NaOEt的EtOH溶液(55μl，0.15mmol)和EtOH(1.5ml)的混合物在微波中在180℃下加热10min。加入另一等分部分的NaOEt在EtOH中的21％溶液(55μl，0.21mmol)，接着将混合物在微波中在175℃下加热30min。冷却后，反应在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，浓缩，接着用MDAP提纯。获得灰白色固体形式的标题化合物(20mg，32％)。
LC/MS：m/z 459[MH]+，RT 3.3min.
实施例149：8-氯-1-{4-[3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3-戊基
-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
5-(8-氯-2，6-二氧代-3-戊基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸(50mg，0.14mmol)的DMF(2ml)溶液用CDI(23mg，0.14mmol)处理，接着在室温下搅拌30min。加入N，4-二羟基苯甲脒(26mg，0.17mmol)，接着将混合物在微波中在120℃下加热15min。冷却后，反应在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，浓缩，接着用MDAP提纯。获得灰白色固体形式的标题化合物(17mg，26％)。
LC/MS：m/z 473[MH]+，RT 3.5min.
实施例150：3-丁基-8-氯-1-[4-(5-苯基-2H-四唑-2-基)丁基]-3，7-二氢-1H-
嘌呤-2，6-二酮
4-[3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基]丁基甲磺酸酯(50mg，0.12mmol)、Cs2CO3(45mg，0.14mmol)和DMF(3ml)的混合物用5-苯基-1H-四唑(20mg，0.14mmol)处理，接着在50℃下搅拌60h。冷却后，混合物通过真空脱气，然后引入氮气。加入Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)，接着将混合物再次脱气。加入吗啉(150μl，1.7mmol)，接着将混合物在氮气中搅拌18h，然后在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，水层再次用EtOAc萃取。将合并的萃取液浓缩，得到一种黄色残余物。加入MeOH，然后通过NH2-丙基柱，产物用2％AcOH/MeOH洗脱。通过MDAP进一步提纯，得到灰白色固体形式的标题化合物(15mg，29％)。
LC/MS：m/z 443[MH]+，RT 3.4min.
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.86(t，3H，J＝7Hz)，1.26(m，2H)，1.59(m，4H)，1.97(m，2H)，3.90(m，4H)，4.76(t，2H，J＝7Hz)，7.54(m，3H)，8.02(m，2H)，14.4(br s，1H).
实施例151：3-丁基-8-氯-1-[4-(5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-四唑-1-基)
丁基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
4-[3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基]丁基甲磺酸酯(50mg，0.12mmol)、Cs2CO3(45mg，0.14mmol)和DMF(3ml)的混合物用1-苯基-1，2-二氢-5H-四唑-5-酮(23mg，0.14mmol)处理，接着在50℃下搅拌60h。冷却后，混合物通过真空脱气，然后引入氮气。加入Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)，接着将混合物再次脱气。加入吗啉(150μl，1.7mmol)，接着将混合物在氮气中搅拌18h，然后在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，水层再次用EtOAc萃取。将合并的萃取液浓缩，得到一种黄色残余物。加入MeOH，然后通过氨基丙基柱，产物用2％AcOH/MeOH洗脱。通过MDAP进一步提纯，得到灰白色固体形式的标题化合物(27mg，51％)。存在NB.约10％O-烷基化的物质。
LC/MS：m/z 459[MH]+，RT 3.1min.
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.88(t，3H，J＝7Hz)，1.28(m，2H)，1.62(m，4H)，1.79(m，2H)，3.91(m，4H)，4.03(m，2H)，7.44(m，1H)，7.57(m，2H)，7.85(m，2H)，14.5(br s，1H).
实施例152：3-丁基-8-氯-1-{4-[3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
搅拌下的5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸(100mg，0.29mmol)的DMF(4ml)溶液用CDI(52mg，0.32mmol)处理。1h后，加入N，4-二羟基苯甲脒，接着将混合物在100℃下加热6h。冷却后，反应混合物在2M的HCl(aq)和EtOAc之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过MDAP提纯，得到浅灰色固体形式的标题化合物(72mg)。
LC/MS：m/z 459[MH]+，RT 3.27min.
下列化合物(表10)使用类似于实施例146的方法由合适的偕胺肟制备。
表10
比较例A：3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(1-苯基环戊基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丁酸乙酯(53mg，0.15mmol)、N-羟基-1-苯基环戊烷甲脒(34mg，0.165mmol)和甲醇钠(20mg，0.37mmol)的无水MeOH(0.75ml)溶液在140℃下在微波反应器中加热10min。然后，混合物在乙酸乙酯和2M的HCl之间进行分配，蒸发有机相，产物用MDAP提纯，得到固体形式的标题化合物(29.1mg)。
LC/MS：m/z 497[MH]+，RT 3.76min.
实施例156：1-[3-(3-二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙
基]-3-丁基-8-氯-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
这种化合物使用类似于比较例A的方法由合适的偕胺肟制备。
收率(mg)：28.8
LC/MS：m/z 455[MH]+，RT 3.43min.
实施例157：3-丁基-8-氯-1-[3-(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-
基)丙基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
使用类似于实施例93的方法制备，除额外的最后提纯步骤使用HPLC外。收率6.0mg。
LC/MS：m/z 473[MH]+，RT 3.27min.
下列化合物(表11)使用类似于实施例75的方法制备，使用合适的偕胺肟[下面的除外：对于实施例162，所述粗产物在EtOH(0.75ml)中与2M的NaOH(0.5ml)一起搅拌过夜，接着常用EtOAc/HCl后处理和MDAP；实施例164作为杂质从实施例165的制备中分离并通过HPLC与实施例165分离；对于实施例166和167，在水相后处理期间，在萃取之前将所述pH调节到约5；此外，在MDAP后，实施例167进一步用硅胶SPE(2g，DCM-MeOH40∶1然后20∶1)提纯]。
表11
下列化合物(表12)使用类似于实施例90的方法制备，使用合适的偕胺肟[除下面外：实施例170在实施例90的一半规模上进行并且在后处理期间，水相在萃取之前进行中和；实施例171在实施例90的一半规模上进行并且粗产物与2M NaOH(0.5ml)一起在EtOH(1ml)中搅拌5h，接着后处理和MDAP；对于实施例175，使用0.185ml(0.5mmol)的21％NaOEt]。
表12
实施例180：3-丁基-8-氯-1-(3-{3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)
甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
通过类似于实施例99的方法合成，除使用另外2当量的21％乙醇钠(0.11ml)，额外加热时间是20min，产物通过过滤分离接着用热MeOH研磨外。收率14.5mg。
LC/MS：m/z 499[MH]+，RT 2.78min.
下列化合物(表13)通过类似于实施例1的方法制备[但下面除外：实施例181-186全部由50mg的8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的规模上合成；实施例184、186、188、189和190在氨基丙基SPE后进一步用MDAP提纯；实施例185在氨基丙基SPE后进一步用重结晶提纯；对于实施例191，使用128mg(1.2mmol)的碳酸钠；在后处理期间，在萃取之前将所述水相调节到pH6；以及所述产物用MDAP提纯，然后通过HPLC进一步提纯；对于实施例184，在SPE之前，在后处理期间析出的固体与EtOAc萃取液混合]。
表13
实施例192：8-氯-1-(3-{1-[(4-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}丙基)-3-戊基
-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(50mg，0.123mmol)的无水DMF(1.5ml)溶液与碳酸钠(75mg，0.708mmol)和4-氯苄基溴(150mg，0.73mmol)一起在40℃下搅拌18h。混合物在EtOAc和水之间进行分配，接着将有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发。产物用硅胶正相色谱提纯(Companion体系，EtOAc-环己烷梯度)，得到一种油(44mg)。将此油在脱气的无水DMF(1ml)中，在氮气中与四(三苯基膦)钯(0)(19mg)以及吗啉(0.072ml)一起搅拌6h。混合物在EtOAc和2M的HCl之间进行分配，接着将有机相蒸发并用常用氨基丙基SPE步骤提纯。收率21.0mg。
LC/MS：m/z 489[MH+]，RT 3.59min.
下列化合物(表14)通过类似于实施例6的方法制备[除下面外：对于实施例193，在5h后加入第二部分的Pd(PPh3)4，继续搅拌过夜，以及通过HPLC实现最后提纯；对于实施例195，需要通过MDAP的额外提纯；实施例200需要通过用MeOH重结晶进行额外的提纯；实施例201需要通过用MeOH研磨进行额外的提纯]。
表14
实施例202：8-氯-1-(3-{1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-1H-吡唑-4-基}丙基)-3-
戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
在-78℃下，在氮气中，向8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(61mg，0.15mmol)的无水THF(1ml)溶液中加入叔丁醇钾(1M在THF中，0.15ml)，接着加入2-氯-5-(氯甲基)噻吩(25mg，0.15mmol)。在-78℃下继续搅拌15min，然后在室温下搅拌1h，最后在60℃下搅拌18h。将溶液脱气，加入吗啉(0.13ml)和四(三苯基膦)钯(0)(35mg)，接着继续搅拌6h。加入另外数量(0.2ml吗啉，50mg Pd(PPh3)4)，接着继续搅拌过夜。通过在EtOAc和2M的HCl之间分配进行后处理，将有机相蒸发并用标准氨基丙基SPE方法提纯，接着用MDAP提纯，得到白色固体形式的标题化合物(5.1mg)。
LC/MS：m/z 495[MH]+，RT 3.68min.
实施例203：3-丁基-8-氯-1-{3-[5-(苯基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]丙
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
向3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(99mg，0.35mmol)的无水DMF(2ml)溶液中加入碳酸铯(137mg，0.42mmol)，接着加入2-(3-氯丙基)-5-(苯基甲基)-1，3，4-噁二唑(99mg，0.42mmol)的无水DMF(1ml)溶液。混合物在氮气中搅拌并在55℃下加热2.5h，然后在室温下搅拌过夜。混合物通过反复抽真空并导入氮气脱气，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(81mg，0.07mmol)和吗啉(0.305ml，3.5mmol)，接着继续搅拌5h，加入EtOAc和2M的HCl，接着将混合物搅拌20min，然后过滤。有机相分离并蒸发，产物用氨基丙基SPE(5g)提纯，用THF-MeOH(1∶1)洗脱，然后用MeOH洗脱，接着酸性产物用含5％额外AcOH的DCM-MeOH(1∶1)洗脱。由此获得的产物用MDAP进一步提纯，得到标题化合物(92mg)。
LC/MS：m/z 443[MH]+，RT 3.18min.
下列化合物(表15)通过类似于实施例203的方法制备，除实施例211用HPLC进一步提纯外。
表18
由表15进行氯丙基1，3，4-噁二唑中间体的合成：
2-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-5-(3-氯丙基)-1，3，4-噁二唑
2-(3-氯丙基)-5-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑
2-(3-氯丙基)-5-(苯基甲基)-1，3，4-噁二唑
二酰基肼(500mg，下面合成)在无水甲苯(4ml)中搅拌，接着加入三氯氧磷(4ml)。混合物在90℃下加热2h，然后让其冷却，接着蒸除溶剂。将残余物溶于干燥甲苯中，蒸发，然后在EtOAc和NaHCO3水溶液之间进行分配。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到无色油状所需噁二唑。这些没有进一步提纯就直接与上述的黄嘌呤反应。
4-氯-N′-(苯乙酰基)丁酰肼的制备
在室温下，向4-氯丁酰氯(1.12ml，10mmol)的无水DCM(10ml)溶液中在40min内滴加苯基乙酰肼(1.5g，10mmol)和DIPEA(1.77ml，10.2mmol)在无水DCM(40ml)中的混合物。生成稠密的白色沉淀。再过20min后。加入2M的HCl(30ml)，滤出标题化合物(白色固体)，用水洗涤和干燥(2.24g)。
LC/MS：m/z 255[MH]+，RT 2.20min.
4-氯-N′-[(2-氯-4-氟苯基)乙酰基]丁酰肼的制备
(i)将2-氯-4-氟苯基乙酰氯(10mmol)的无水DCM(15ml)中的溶液在20min内加入到肼基甲酸叔丁酯(1.32g，10mmol)和DIPEA(1.77ml，10.2mmol)在无水DCM(20ml)中的混合物中。再搅拌2h后，混合物用1M的HCl洗涤，然后用NaHCO3水溶液洗涤。此时析出白色固体，将该固体滤出，用水和DCM洗涤，然后干燥，得到1，1-二甲基乙基2-[(2-氯-4-氟苯基)乙酰基]肼羧酸酯(1.94g)。
(ii)将这种化合物(1.92g，6.34mmol)悬浮在二噁烷(2ml)中，接着加入4M的HCl的二噁烷(5ml)溶液。生成稠密的白色沉淀。1h后，混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配，有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到白色固体形式的2-(2-氯-4-氟苯基)乙酰肼(1.07g)。
(iii)在20min内，将2-(2-氯-4-氟苯基)乙酰肼(909mg，4.5mmol)和DIPEA(0.817ml，4.7mmol)在无水DCM(65ml)中的混合物加入到4-氯丁酰氯(0.505ml，4.5mmol)的无水DCM(5ml)溶液中。1.5h后，加入2M的HCl，过滤析出的4-氯-N′-[(2-氯-4-氟苯基)乙酰基]丁酰肼，用水洗涤并干燥(1.24g)。
LC/MS：m/z 307[MH]+，RT 2.61min.
2-(3-氯丙基)-5-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑的制备
(i)在10min内将2，4-二氟苯基乙酰氯(10mmol)的无水DCM(15ml)溶液加入到肼基甲酸叔丁酯(1.32g，10mmol)和DIPEA(1.77ml，10.2mmol)在无水DCM(20ml)中的混合物中。搅拌1.5h后，混合物用1M的HCl洗涤，然后用NaHCO3水溶液洗涤。蒸发有机相，得到白色固体形式的1，1-二甲基乙基2-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]肼羧酸酯。
(ii)1，1-二甲基乙基2-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]肼羧酸酯(10mmol)的二噁烷(5ml)溶液与4M的HCl的二噁烷(8ml)溶液一起搅拌1.5h。混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配，接着将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。反应是不完全的，因此残余物再次与4M的HCl的二噁烷(10ml)溶液一起搅拌2.5h。如前所述进行后处理，得到固体形式的2-(2，4-二氟苯基)乙酰肼(570mg)。
(iii)在15min内，将2-(2，4-二氟苯基)乙酰肼(570mg，3.06mmol)和DIPEA(0.553ml，3.2mmol)在无水DCM(30ml)中的混合物加入到4-氯丁酰氯(0.343ml，3.06mmol)的无水DCM(5ml)溶液中。形成一种立即白色的沉淀。搅拌1h后，加入2M的HCl(20ml)，过滤固体2-(3-氯丙基)-5-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑，用水洗涤并干燥(726mg)。
LC/MS：m/z 291[MH]+，RT 2.45min.
实施例212：3-丁基-8-氯-1-[4-(3-苯基-5-异噁唑基)丁基]-3，7-二氢-1H-
嘌呤-2，6-二酮
a)3-丁基-8-氯-1-[4-(3-苯基-5-异噁唑基)丁基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
在氮气中，将3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.354mmol)和4-(3-苯基-5-异噁唑基)-1-丁醇(77mg，0.355mmol)溶于无水THF(4ml)中。加入偶氮二羧酸二苄基酯(94％，224mg，0.708mmol)的无水THF(2ml)溶液。将混合物冷却至0℃，加入三苯基膦(185mg，0.708mmol)的无水THF(1ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌20min，然后在室温下搅拌过夜。然后，将混合物脱气，与吗啉(0.308ml)和四(三苯基膦)钯(0)(82mg)一起搅拌4.5h。加入其它60mg的四(三苯基膦)钯(0)，接着继续搅拌过夜。反应在EtOAc和2M的HCl之间分配进行后处理，有机相蒸发并用氨基丙基SPE(5g)提纯，用THF-MeOH(1∶1)洗涤，然后用MeOH洗涤，接着用含5％额外AcOH的DCM-MeOH(1∶1)洗脱。通过MDAP进一步提纯，得到标题化合物(56mg)。
LC/MS：m/z 442[MH]+，RT 3.59min.
b)4-(3-苯基-5-异噁唑基)-1-丁醇
向N-羟基苯羧亚氨基氯(N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride)(622mg，4mmol)的无水DCM(6ml)溶液中加入5-己炔-1-醇(431mg，4.4mmol)。将混合物在氮气中冷却至0℃，接着在10min内滴加三乙胺(0.612ml，4.4mmol)。再在0℃下搅拌20min，然后在室温下搅拌过夜。将混合物用水洗涤，蒸发有机相。产物用硅胶SPE(20g)提纯，用EtOAc-环己烷(1∶2，然后3∶1)洗脱，得到白色蜡状固体(443mg)。
LC/MS：m/z 218[MH]+，RT 2.74min.
实施例213：3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(苯基甲基)-5-异噁唑基]丙基}-3，7-二氢
-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)3-丁基-8-氯-1-{3-[3-(苯基甲基)-5-异噁唑基]丙基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
类似3-丁基-8-氯-1-[4-(3-苯基-5-异噁唑基)丁基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(实施例213)进行制备，使用一半的摩尔量，从3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(50mg，0.177mmol)和3-[3-(苯基甲基)-5-异噁唑基]-1-丙醇(38.4mg，0.177mmol)开始。收率24.2mg，LC/MS：m/z 442[MH]+，RT 3.43min.
b)3-[3-(苯基甲基)-5-异噁唑基]-1-丙醇
与4-(3-苯基-5-异噁唑基)-1-丁醇一样合成，使用N-羟基-2-苯基乙亚氨基氯(253mg，1.5mmol)和4-戊炔-1-醇(139mg，1.65mmol)。得到61mg的浅黄色油。
LC/MS：m/z 218[MH]+，RT 2.62min.
比较例B：8-氯-1-[3-(2-呋喃基)丙基]-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二
酮，钠盐
在装有搅拌器的GreenHouseTM管中装入0.25ml等分试样的0.54M的8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.13mmol)的THF溶液。向该混合物中加入3-(2-呋喃基)-1-丙醇(21mg，0.16mmol，1.2eq)的THF(0.25ml)溶液，接着加入0.25ml等分试样的0.71M的二(1，1-二甲基乙基)(E)-1，2-二氮烯二羧酸酯(0.18mmol)的THF溶液，然后加入0.25ml等分试样的0.71M的三苯基膦(0.18mmol)的THF溶液。所述溶液在GreenHouseTM中在氮气下搅拌16h。向该混合物中加入另外的0.25ml等分试样的1.4M的二(1，1-二甲基乙基)(E)-1，2-二氮烯二羧酸酯(0.36mmol)的THF溶液，然后加入另外的0.25ml等分试样的1.4M的三苯基膦(0.36mmol)的THF溶液。将混合物在氮气流下搅拌16h。
将四(三苯基膦)钯(0)(16mg，0.014mmol)和吗啉(0.12ml，1.35mmol)加入到混合物中，所述混合物在氮气流下搅拌16h。反应混合物在氮气中浓缩，将粗物质溶于NaOH水溶液(0.5ml，2M)中。所得溶液使用氨基丙基SPE(用AcOH的DCM和MeOH溶液洗脱)提纯。使用C18 SPE(用水，氨水和MeCN混合物)进一步提纯，得到澄清胶状标题化合物(22mg，45％)。
LC/MS：m/z 365[MH]+，RT 3.48min.
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.85(t，3H，J＝7Hz)，1.35-1.19(m，4H)，1.62(m，2H)，1.79(m，2H)，2.59(t，2H，J＝8Hz)，3.93-3.80(m，4H)，6.14(d，1H，J＝3Hz)，6.32(dd，1H，J＝3和2Hz)，7.48(d，1H，J＝2Hz).
下列化合物(表16)通过类似于比较例B的方法制备。
表16
下列化合物(表17)使用类似于实施例113的方法制备，由相应的酸和(1Z)-4-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基丁脒制备。
表17
实施例221：8-氯-3-丙基-1-{4-[3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁
基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)8-氯-3-丙基-1-{4-[3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-1-{4-[3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(40mg，0.09mmol)的DMF(3ml)溶液用碳酸钾(15mg，0.11mmol)和1-碘丙烷(19mg，0.11mmol)处理。混合物在40℃下加热3h，然后在70℃下再加热3h。混合物冷却并通过依次使用真空和氮气进行脱气。然后，混合物用四(三苯基膦)钯(0)(10mg，0.009mmol)和吗啉(0.1ml，1.2mmol)的溶液处理，然后搅拌过夜。蒸发混合物并在氯仿(2ml)和水(2ml)之间进行分配。水相进一步用氯仿(2ml)萃取，蒸发合并的有机物，将残余物溶于甲醇(2ml)中。将溶液施加到1g氨基丙基SPE上，用甲醇洗脱，然后用5％乙酸的甲醇溶液洗脱。收集含产物馏分，蒸发，产物用MDAP进一步提纯，得到白色固体形式的8-氯-3-丙基-1-{4-[3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(1.4mg)。
LC/MS：m/z 430[MH]+，RT 2.84min.
b)8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-1-{4-[3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
N-羟基-2-吡啶甲脒(1.15g，8.4mmol)在无水THF(20ml)中的悬浮液用甲醇钠(0.38g，7.0mmol)处理，接着将混合物搅拌5min。该混合物用5-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基]戊酸乙酯(2g，5.6mmol)处理，接着搅拌约5min，直到全部物质溶解为止。然后，将混合物密封，在微波中在120℃下加热15min，然后冷却，接着在乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)之间进行分配。水相再用乙酸乙酯(50ml)萃取，将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。产物用快速色谱法提纯，用1∶9乙酸乙酯/环己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到白色固体形式的8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-1-{4-[3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(1.49g)。
LC/MS：m/z 428[MH]+，RT 2.70min.
类似地制备是8-氯-1-(3-{3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，用4-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基]丁酸乙酯。
LC/MS：m/z 463[MH]+，RT 3.09min.
c)5-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基]戊酸乙酯
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(10g，28mmol)的DMF(10ml)溶液用碳酸钾(4.8g，35mmol)和5-溴戊酸乙酯(6.5g，31mmol)处理，然后加热到70℃3h，冷却并蒸发。残余物在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)之间进行分配。有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，将所述粗中间体溶于二氯甲烷(90ml)中，用三氟乙酸(17ml)处理，接着将混合物在环境温度下搅拌过夜。加入甲苯(50ml)，接着将混合物蒸发至干。产物用快速色谱法提纯，用环己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到白色固体形式的8.65g的5-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基]戊酸乙酯。
LC/MS：m/z 355[MH]+，RT 2.75min.
类似地制备4-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基]丁酸乙酯。
LC/MS：m/z 341[MH]+，RT 2.61min.
d)8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
向8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(5g，22.1mmol)的DMF(80ml)溶液中加入2-2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(4.3ml，24.2mmol)和碳酸钠(2.6g，24.2mmol)。在室温下搅拌整夜后，加入另外的2-2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(4.3ml，24.2mmol)和碳酸钠(1.3g，12.1mmol)，接着继续搅拌2h。然后，反应混合物在5％LiCl水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。分离有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过BiotageTM色谱提纯，使用硅胶柱，用1∶4-1∶2乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到标题化合物(3.14g，40％)。
m/z 374[MNH4 +]
下列化合物(表18)通过类似于实施例221的方法制备，用8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-1-{4-[3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮和所述合适的烷基化试剂制备。
表18
下列化合物(表19)通过类似于实施例221的方法制备，用8-氯-1-(3-{3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮和合适的烷基化试剂制备。
表19
实施例246：8-氯-1-{4-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1-吡咯烷基]丁基}-3-戊基
-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)8-氯-1-{4-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1-吡咯烷基]丁基}-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
将8-氯-1-{4-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1-吡咯烷基]丁基}-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.35g，0.67mmol)、Pd(PPh3)4(0.082g，0.07mmol)和吗啉(0.6ml，6.7mmol)的THF(10ml)溶液脱气(连续抽真空接着加入氮气x3)，然后搅拌4h。然后，将所述溶液装载到氨基丙基SPE(5g)上，首先用MeOH洗脱，然后用5％AcOH/MeOH洗脱以得到含少量杂质的标题化合物。通过硅胶(10g SPE，梯度洗脱乙醚/乙酸乙酯1∶0-0∶1)进一步提纯，得到澄清油状标题化合物(0.10g，31％)。
LC/MS：m/z 486[MH]+
b)8-氯-1-{4-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1-吡咯烷基]丁基}-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
如与8-氯-1-(2-羟基-6-苯基己基)-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮相同的方法制备，用1-(4-溴丁基)-3-(苯基甲基)-2-吡咯烷酮作为所述烷基化试剂，碳酸钾作为碱并在50℃下加热18h。收率86％。
LC/MS：m/z 526[MH]+
c)1-(4-溴丁基)-3-(苯基甲基)-2-吡咯烷酮
向3-(苯基甲基)-2-吡咯烷酮(0.23g，1.3mmol)和1，4-二溴丁烷(0.57g，4.2mmol)的DMF(5ml)溶液中加入叔丁醇钠(0.151g，1.6mmol)，接着将所述溶液搅拌18h。将溶液浓缩，残余物经硅胶色谱提纯(20g SPE，首先用环己烷洗脱，然后用DCM洗脱)，得到无色油状含微量DMF的标题化合物(0.25g，61％)。
LC/MS：m/z 311[MH]+
实施例247：8-氯-1-{4-[2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]丁基}-3-戊基
-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)8-氯-1-{4-[2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]丁基}-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
向8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.086g，0.29mmol)和3-(4-溴丁基)-1-(苯基甲基)-2-吡咯烷酮(0.17g，0.55mmol，与2-(苯基甲基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮的1∶1混合物)在THF(5ml)中的溶液中加入碳酸钾(0.08g，0.58mmol)，接着将所述混合物在50℃下加热和搅拌18h。将溶液冷却，然后脱气(连续抽真空接着加入氮气x3)，加入Pd(PPh3)4(0.09g，0.077mmol)，接着加入吗啉(0.2ml，2.2mmol)，然后将溶液在环境温度下搅拌18h。溶液在乙酸乙酯和稀HCl之间分离，有机物用盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用氨基丙基SPE(5g)提纯，首先用MeOH洗脱，然后用5％AcOH/MeOH洗脱，得到黄色油状标题化合物，其在乙醚下静置结晶(0.031g，22％)。
LC/MS：m/z 486[MH]+
b)3-(4-溴丁基)-1-(苯基甲基)-2-吡咯烷酮
在-78℃下，在5min内，向1-(苯基甲基)-2-吡咯烷酮(0.47g，2.7mmol)的THF(10ml)溶液中加入六甲基二甲硅烷基吖嗪锂(2.8ml，2.7mmol，1M溶液)。15min后，加入1，4-二溴丁烷(0.32ml，2.7mmol)，接着将溶液在2h内达到环境温度，然后再搅拌18h。溶液在乙酸乙酯和水之间分离，分离有机物，干燥并浓缩。经硅胶(20g SPE)色谱提纯，用环己烷洗脱，然后用DCM洗脱，最后用乙醚洗脱，得到一种澄清油，其是标题化合物和2-(苯基甲基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮的1∶1混合物(0.17g)。此混合物没有进一步提纯就用于下一步。
LC/MS：m/z 310，312[MH]+
比较例C：8-氯-1-(5-{5-[(3，4-二氯苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}戊基)-3-戊
基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
向8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.18g，0.61mmol)的THF(5ml)溶液中加入5-{5-[(3，4-二氯苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}-1-戊醇(0.191g，0.61mmol；以类似于实施例35的方式制备)、三苯基膦(0.36g，1.3mmol)和最后偶氮二羧酸二苄基酯(0.40g，1.3mmol)。将溶液搅拌18h，接着加入Pd(PPh3)4(0.16g，0.137mmol)，然后加入吗啉(0.75ml，8.3mmol)，将溶液在环境温度下搅拌6h。将所述溶液装载到氨基丙基SPE(5g)上，首先用MeOH洗脱，然后用5％AcOH/MeOH洗脱以得到含少量杂质的标题化合物。进一步色谱分离(硅胶SPE，20g)，用乙醚洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.061g，18％)。
LC/MS：m/z 553[MH]+
实施例248：8-氯-1-{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]丙基}-3-戊基-3，7-二
氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
如8-氯-1-(5-{5-[(3，4-二氯苯基)甲基]-2H-四唑-2-基}戊基)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(比较例C)的方法制备，用3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-丙醇。最终产物用乙醚洗涤，得到膏状固体形式的标题化合物(30％)。
LC/MS：m/z 475[MH]+
实施例249：3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二
唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸(18mg，0.14mmol)的DMF(0.5ml)溶液在室温下用CDI(23mg，0.14mmol)处理1h。将(1Z)-5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒(50mg，0.14mmol)的DMSO(0.4ml)溶液加入到所述混合物中，然后加热到100℃18h。反应混合物用MDAP提纯，得到白色固体形式的标题化合物(18mg)。
LC/MS：m/z 448[MH]+，RT 2.86min.
下列化合物(表20)使用类似于实施例249的方法由合适的羧酸制备。
表20
实施例291：8-氯-1-{4-[3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3-乙
基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)8-氯-1-{4-[3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丁基}-3-乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
5-(8-氯-3-乙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸(0.05g，0.16mmol)的DMSO(1ml)溶液用CDI(0.029g，0.18mmol)处理，接着将该混合物在室温下搅拌1h。随后，该混合物用2，4-二氟苯甲酰氨基肟(0.03g，0.18mmol)处理，然后加热到120℃30min。产物由粗混合物用MDAP提纯。使用氮气将含产物馏分蒸发，所得无色胶在乙醚中研磨，干燥，得到白色固体形式的标题化合物(50mg，70％)。
LC/MS：m/z 451[MH]+，RT 2.23min.
b)5-(8-氯-3-乙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸
5-(8-氯-3-乙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(2.3g，6.7mmol)的甲醇(75ml)溶液用水(3ml)和氢氧化锂(0.481g，20.1mmol)处理，接着将该混合物在40℃下搅拌17h。将所述混合物蒸发至干，残余物用50ml乙酸乙酯和50ml水处理。分离两相，水相用2M盐酸水溶液调节到pH5。过滤析出的产物，干燥，得到白色固体形式的5-(8-氯-3-乙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸(1.99g，95％)。
LC/MS：m/z 315[MH]+，RT 2.34min.
c)5-(8-氯-3-乙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯
8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(3g，11.8mmol)的DMF(40ml)溶液用碳酸钾(1.9g，14.1mmol)和5-溴戊酸乙酯(2.24ml，14.1mmol)处理，接着将该混合物在氮气氛中在70℃下加热5h，然后冷却。混合物通过重复使用真空接着用氮气回填进行脱气，然后用四(三苯基膦)钯(0)(1.36g，1.1mmol)和吗啉(10.3ml，118mmol)处理。混合物在氮气氛中搅拌4h，然后蒸发至干。将所述残余物在100ml乙酸乙酯和100ml水之间进行分配。水相用100ml乙酸乙酯再萃取，将合并的有机物通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物在乙醚中研磨，过滤并干燥，得到白色固体形式的5-(8-氯-3-乙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯化合物(2.3g，57％)。
LC/MS：m/z 343[MH]+，RT 2.73min.
下列化合物(表21)通过类似于实施例291的方法制备。
表21
下列化合物(表22)使用类似于实施例127的方法由合适的酸制备。
表22
下列化合物(表23)使用类似于实施例19的方法制备，使用合适的四唑和3-[3-烷基-8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基]丙基甲磺酸酯。使用MDAP以进一步提纯那些在正相色谱提纯后不够纯的化合物。
表23
实施例408：3-丁基-8-氯-1-{3-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]丙基}-3，7-二氢
-1H-嘌呤-2，6-二酮
3-[3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基]丙基甲磺酸酯(0.08g，0.19mmol)的DMF(5ml)溶液用碳酸钾(0.08g，0.6mmol)和1-苄基哌嗪(0.04g，0.23mmol)处理，然后在70℃下加热2h。将混合物冷却，蒸发至干，接着在10ml的DCM和10ml的水之间进行分配。将有机相蒸发至干，接着将残余物溶于无水THF(5ml)中。将溶液通过重复使用真空并随后填充氮气脱气，然后用四(三苯基膦)钯(0)(0.010g，0.009mmol)和吗啉(0.200ml，2.3mmol)处理，接着将所述混合物在氮气氛中搅拌2h。将混合物蒸发，残余物导入到5ml甲醇中，接着加入到2g氨基丙基SPE柱中，然后用甲醇洗涤，产物用3％乙酸的甲醇溶液洗脱。收集含产物馏分，蒸发至干。然后，产物用快速色谱法提纯，用DCM/2％乙酸-DCM/20％MeOH/2％乙酸梯度洗脱，最终产物用1，4-二噁烷冻干，得到白色固体形式的标题化合物(0.021g，24％)。
LC/MS：m/z 459[MH]+，RT 2.37min.
下列化合物(表24)通过如上所述合适的一般方法制备。
LC/MS：m/z 459[MH]+，RT 2.37min.
表24
实施例463：3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-氟-4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]
丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
a)3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-氟-4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丁基}-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
将CDI(45mg，0.28mmol)的无水DMSO(0.5ml)溶液加入到2-氟-4-羟基苯甲酸(40mg，0.25mmol)中，接着在室温下搅拌2h。加入5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒(100mg，0.28mmol)的DMSO(0.4ml)溶液，接着将所得混合物在90℃下加热18h。通过MDAP提纯，得到固体形式的标题化合物(38mg，28％)。
LC/MS：m/z 477[MH]+，RT 3.39min.
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(t，3H，J＝7Hz)，1.27(m，2H)，1.56-1.78(m，6H)，2.77(t，2H，J＝7Hz)，3.90(m，4H)，6.80(m，2H)，7.91(t，1H，J＝9Hz)，11.01(s，1H)，14.45(br s，1H).
b)5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-羟基戊脒
将5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊腈(8.5g，26mmol)溶于EtOH(100ml)中。加入羟胺(50％的水溶液；2.6ml，39mmol)，接着将混合物在氮气中在80℃下加热48h。反应混合物在真空中进行浓缩，所得固体用甲醇洗涤，干燥，得到固体形式的标题化合物(5.9g，47％)。
LC/MS：m/z 357[MH]+，RT 2.17min.
c)5-(3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊腈
将5-溴戊腈(4.54ml，39mmol)和碳酸铯(12.7g)加入到3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(10g，35mmol)的DMF(100ml)溶液中，接着将所述混合物在氮气中在40℃下搅拌过夜，接着让其冷却。
然后，混合物通过重复连续使用真空脱气，然后压入氮气。然后，混合物用四(三苯基膦)钯(0)(2.86g，2.5mmol)和吗啉(30.8ml，350mmol)处理。混合物在氮气氛中搅拌3h，然后在EtOAc和2M盐酸水溶液之间进行分配。分离有机层，水层用EtOAc萃取(x2)。合并的有机相在真空中进行浓缩，得到一种固体，将该固体用乙醚洗涤，过滤接着干燥。浓缩滤液，通过氨基丙基柱提纯，用MeOH洗脱，接着用3％AcOH/MeOH洗脱。合并含产物馏分，浓缩，得到一种固体，其与过滤的产物混合。获得固体形式的标题化合物(10.5g，93％)。
LC/MS：m/z 324[MH]+，RT 2.75min.
下列化合物(表25)使用类似于实施例463的方法由合适的羧酸制备。
表25
上述起始物质可以商购和/或根据在文献中可知的方法制备。
在此将本说明书中所引用的全部出版物，包括但并不限于各种专利和专利申请引入作为参考，就好像每篇独立出版物中的全部内容被具体和独立引入作为参考一样。
Claims (21)
1.至少一种选自式(I)的化合物的化学个体
及其药学上可接受的衍生物，其中
R1表示-(亚烷基)m-X-(亚烷基)n-Y；
其中m和n表示亚烷基链中碳原子的数目；
其中X表示选自杂芳基和杂环基的基团；
其中Y表示选自芳基、杂芳基和O-芳基的基团；
其可以任选被一个或多个基团取代，所述的基团独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素、-(CH2)qNR5R7、
-(CH2)q-(O)p-(CH2)q-N(R5)C(O)OR8、-(CH2)q-N(R5)C(O)R8、
-(CH2)q-(O)p-(CH2)q-C(O)NR5R6、-(CH2)q-N(R5)C(O)NR5R6、
-(CH2)q-C(O)N((CH2)mOH)R5、-(CH2)q-N(R5)-S(O)2R8、-CH2-S(O)2NR5R6、
-C1-6卤代烷基、-OCF3、-OCH(F)2、-OCH2F、-C(O)OR5、-OR5、-R8CN、CN、-SO2R9、
-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n环烷基、-(CH2)n环烯基和
-(CH2)n芳基；
R2表示C1-6烷基，其可以任选被一个或多个独立地选自环烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-CN和-OR4的基团取代；
R3表示卤素；
R4选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-(CH2)n环烷基、-(CH2)n环烯基、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n芳基和-(CH2)n杂芳基；
R5和R6独立地选自氢和C1-4烷基；
R7表示选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-(CH2)t环烷基、-(CH2)n环烯基、-(CH2)t杂环基、-(CH2)t芳基和-(CH2)t杂芳基的基团；
R8表示C1-4烷基；
R9表示选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-(CH2)n环烷基、-(CH2)n环烯基、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基和CN的基团；
m表示选自3和4的整数；
n表示选自0和1的整数；
p表示选自0和1的整数；
q表示选自0、1和2的整数；和
t表示选自1和2的整数。
2.权利要求1的至少一种化学个体，其中X表示选自杂芳基的基团。
3.权利要求1或2的至少一种化学个体，其中R2选自C3-6烷基。
4.权利要求2或3的至少一种化学个体，其中X表示选自包含氮杂原子的杂芳基的基团。
5.权利要求4的至少一种化学个体，其中X表示噁二唑基或四唑基。
6.上述任一项权利要求的至少一种化学个体，其中Y表示选自芳基和杂芳基的基团。
7.上述任一项权利要求的至少一种化学个体，其中Y任选被一个或多个卤素和C1-6卤代烷基取代。
8.上述任一项权利要求的至少一种化学个体，其中R3表示氯。
9.上述任一项权利要求的至少一种化学个体，其中Y表示苯基以及m是3和n是1。
10.权利要求9的至少一种化学个体，其中X表示四唑基，R2表示丁基以及R3表示氯。
11.权利要求8的至少一种化学个体，其中X表示噁二唑基，Y表示吡啶基，R2表示丁基，R3表示氯以及m是4和n是0。
12.上述任一项权利要求的至少一种化学个体，其用于人用药或兽用药中。
13.权利要求1-11中任一项的至少一种化学个体，其用于治疗脂类代谢障碍包括血脂异常和高脂蛋白血症和/或炎性疾病或病症。
14.权利要求1-11中任一项的至少一种化学个体，其用于治疗糖尿病血脂异常，混合血脂异常，心力衰竭，高胆固醇血症，心血管疾病包括动脉粥样硬化、动脉硬化和高甘油三酯血症，II型糖尿病，I型糖尿病，胰岛素抵抗，高脂血症，神经性厌食症，肥胖症，冠状动脉疾病，血栓形成，心绞痛，慢性肾衰竭，周围血管疾病或者中风。
15.权利要求1-11任一项中的至少一种化学个体，其用于制备治疗糖尿病血脂异常，混合血脂异常，心力衰竭，高胆固醇血症，心血管疾病包括动脉粥样硬化、动脉硬化和高甘油三酯血症，II型糖尿病，I型糖尿病，胰岛素抵抗，高脂血症，神经性厌食症，肥胖症，冠状动脉疾病，血栓形成，心绞痛，慢性肾衰竭或者中风的药物。
16.治疗具有由HM74A受体激活不足所引起的病症或者受益于激活HM74A受体的病症的人或动物对象的方法，所述方法包括向所述人或动物对象给药有效量的权利要求1-7任一项中的至少一种化学个体。
17.根据权利要求16的方法，其中所述人或动物对象患有脂类代谢障碍包括血脂异常和高脂蛋白血症或者炎性疾病或病症。
18.药物制剂，其含有根据权利要求1-11中任一项的至少一种化学个体和至少一种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
19.以单独或组合的药物制剂形式用于一起或单独、依次或同时给药的组合，所述组合包括根据权利要求1-11中任一项的至少一种化学个体以及至少一种治疗活性剂。
20.药物制剂，其含有：
(i)权利要求1-11中任一项的至少一种化学个体；
(ii)一种或多种选自他汀类、氯贝特类、胆汁酸结合树脂和烟酸中的治疗活性成分；以及
(iii)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
21.由合适的起始物料制备权利要求1-11任一项的至少一种化学个体的方法，所述起始物料例如式(II)的化合物：
其中PG＝保护基，所述方法包括：
(i)在N7被保护的黄嘌呤的N1处进行烷基化；
(ii)在N7被保护的黄嘌呤的N3处进行烷基化；
(iii)在C8处进行卤化；以及
(iv)N7的脱保护；
上述步骤以任何顺序进行，条件是烷基化后进行脱保护。
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