CN102361557A - 制备阿格列汀的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明基于制备嘧啶二酮化合物，特别是阿格列汀及其衍生物的方法的发现，该方法包含式(VIII)的尿素衍生物与丙二酸或其衍生物的反应以生成式(VII)或(VII-A)的中间体，该中间体随后通过引入离去基团X转化为式(II)的化合物。然后化合物(II)与胺反应形成化合物(I)，化合物(I)任选地被转化为式(IV)的其盐。

Description

制备阿格列汀的方法
发明领域
本发明涉及制备阿格列汀(alogliptin)及其类似物的方法，阿格列汀及其类似物是二肽基肽酶-4(DPP-4)的抑制剂，用于治疗II型糖尿病。
发明背景
糖尿病影响全世界数百万人，被认为是21世纪人类死亡的主要威胁之一。在2006年，世界卫生组织(WHO)估计全世界有超过1.8亿人患有糖尿病，该数次被预测到2030年会加倍。随着时间推移，不被控制的糖尿病能损坏身体系统，包括心脏、血管、眼、肾和神经。根据WHO，2005年有约110万人死于糖尿病，预计未来十年中糖尿病相关的死亡会增加超过50％。在全世界范围，糖尿病的社会经济负担很可观。
有两种主要类型的糖尿病，命名为I型和II型，其中II型糖尿病占全世界所有糖尿病的超过90％。I型糖尿病特征为胰岛素缺乏，主要由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏引起，II型糖尿病特征为胰岛素分泌异常和随之而来的胰岛素耐受。为预防引起酮酸中毒，患有I型糖尿病的患者必须摄取外源胰岛素以存活。尽管II型糖尿病患者不像I型糖尿病患者那样依赖于外源胰岛素，他们可能需要外源胰岛素以控制血糖水平。
由于糖尿病已成为全球性健康关注点，针对该状况的研究兴趣迅速增加。除了对预防的研究，人们进行了许多旨在发展新的治疗糖尿病特别是II型糖尿病的介入的研究。目前可用的治疗和控制II型糖尿病的药物包括二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮和胰岛素。然而，这些治疗普遍与二次失效相关，并可能引起低血糖症。由β细胞功能减弱引起的胰岛素耐受和逐渐恶化的低血糖症是控制II型糖尿病中的主要挑战。证据显示，胰岛素耐受的患者在其β细胞不能产生足够的胰岛素之前不会发展低血糖症。因此，新的能以可持续的葡萄糖依赖性方式增强胰岛β细胞分泌胰岛素的药剂具有治疗II型糖尿病的希望。
一种有希望的方法基于抑制丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DDP IV)，DDP IV是后脯氨酸二肽氨基肽酶，属于蛋白质水解酶的S9b肽酶家族。已知DPP IV通过控制胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP，又称胃抑制多肽)的肠促胰岛素活性，在维持葡萄糖内稳态中起到关键作用。因此，抑制DPP IV被认为是新的治疗II型糖尿病的治疗途径。
最近，人们开发了一系列DPP IV抑制剂。在这些高度有效的化合物中，苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate，SYR-322)及其类似物显示出了令人鼓舞的抗糖尿病功效(EP 1586571(WO 2005/095381)；WO 2008/067465；WO 2007/035379和US 2004/097510)。
苯甲酸阿格列汀可以如EP 1586571(WO 2005/095381)所述，根据方案1所示的方法制备：
Figure BPA00001443337300021
方案1
根据该方法，在NaH和LiBr存在下，在DMF-DMSO混合物中用2-(溴甲基)苯基氰将6-氯尿嘧啶(1)烷基化，产生N-苄基尿嘧啶衍生物(2)，收率为54％。用碘代甲烷和NaH在DMF/THF中进一步烷基化化合物(2)以获得1，3二取代尿嘧啶(3)，收率为72％。然后在溶于热甲醇中的NaHCO3或溶于含水异丙醇中的K2CO3存在下，用3(R)-氨基哌啶双盐酸盐取代氯尿嘧啶(IV)，产生阿格列汀(4)，通过用溶于乙醇的苯甲酸处理，将阿格列汀以其对应的苯甲酸盐的形式分离。该三步方法的总收率为约20-25％。上述方法的其中一个缺点是难以分离和纯化具有高沸点的溶剂混合物(例如DMF/DMSO)用于回收利用。另一缺点是使用危险物质例如氢化钠，这需要无水溶剂作为反应介质。
中间体2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯基氰(3)可选地通过溶于NMP的二异丙基乙胺(WO 2007/035629)，用2-(溴甲基)苯基氰烷基化6-氯-3甲基尿嘧啶获得。尽管该方法比前述方法(EP 1586571)技术更好，但总收率仍然一般(50-55％)。该方法也存在混合溶剂(甲苯、NMP、二异丙基乙胺)分离的问题。
因此，长久以来需要不仅克服了上述本领域方法中的问题，而且安全，有成本效益，以及工业上可行的制备阿格列汀和相关衍生物的方法。
发明概述
本发明基于制备嘧啶二酮化合物，特别是阿格列汀及其盐和衍生物的方法的发现，该方法包含式(VIII)的尿素衍生物与丙二酸或其衍生物的反应，以形成式(VII)或(VII-A)的中间体，该中间体随后通过引入离去基团X转化为式(II)的化合物。然后化合物(II)与胺反应形成化合物(I)，化合物(I)任选地被转化为式(IV)的其盐。本方法中的一个或多个步骤可以在一个阶段完成，不需要分离或纯化中间体。本发明的方法安全，有成本效益，并能以工业规模实施，而没有面临现有技术程序的问题。
因此，在一种实施方式中，本发明提供生产由式(I)的结构所示的嘧啶二酮衍生物的方法：
Figure BPA00001443337300031
其中：
R1和R5每一个独立地是H或(C1-C10)烷基，
R2是CH2Ar；和
R3和R4和其相连的氮共同形成4、5、6或7元环，该环可以不被取代或被取代；
该方法包括以下步骤：
1)使式(VIII)的尿素衍生物与丙二酸或其具有式RO2CCH(R5)CO2R或RO2CCH(R5)CN的衍生物反应，
Figure BPA00001443337300041
反应条件足以形成式(VII)或(VII-A)的化合物；
其中R1、R2和R5的限定如上，R是H，(C1-C10)烷基、苯基或N-氧基琥珀酰亚胺，其中每个烷基和苯基可以被取代或不被取代；
2)使式(VII)或(VII-A)的化合物与引入或形成基团X的试剂反应，反应条件足以形成式(II)的化合物：
Figure BPA00001443337300043
其中X是离去基团；和
3)使化合物(II)与式(III)：HNR3R4的试剂反应，反应条件足以形成式(I)的化合物：
(I)。
在一个具体实施方式中，步骤(1)包含尿素(VIII)和式RO2CCH(R5)CO2R的丙二酸酯之间的反应，以产生式(VII)的化合物。在另一个具体实施方式中，步骤(1)包含尿素(VIII)和式RO2CCH(R5)CN的衍生物之间的反应，以产生式(VII-A)的化合物。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方式。
任选地，该方法进一步包含将式(I)的嘧啶二酮产物转化为式(IV)的盐的步骤
其中Y是选自醋酸根、三氟醋酸根、柠檬酸根、氢氯化物、L-乳酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和L-酒石酸根的相反离子。根据此步骤，化合物(1)与酸HY反应产生相应的盐。目前优选的盐是苯甲酸盐。酸HY的实例包括但不限于醋酸(Y＝醋酸根)、三氟醋酸(Y＝三氟醋酸根)、柠檬酸(Y＝柠檬酸根)、盐酸(Y＝Cl)、L-乳酸(Y＝L-乳酸根)、琥珀酸(Y＝琥珀酸根)、苯甲酸(Y＝苯甲酸根)和L-酒石酸(Y＝酒石酸根)。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方式。
在一个实施方式中，在化合物(II)与式(III)的胺反应生成化合物(I)后与酸HY反应的步骤在同一阶段进行，不用分离或纯化任何中间体。
基团X可以是任何离去基团，但通常选自卤素(Hal＝F、Cl、Br或I)、磺酸根(例如甲苯磺酸根(OTs)、甲磺酰根(OMs)和类似物)、硫化物(例如SMe、Sph和类似物)、咪唑(Im)、苯并三唑(Bta)、NH2和类似物。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方式。
在一个目前优选的实施方式中，X是Hal，步骤(2)包含使式(VII)的化合物与含卤素试剂反应，
Figure BPA00001443337300061
反应条件为足以引入基团X。
示例性含卤素试剂包括但不限于磷酰氯、五氯化磷、亚硫酰氯、三溴化磷和N-溴琥珀酰亚胺，以及其他本领域技术人员熟知的任何其他含卤素试剂。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方式。
式(VII)或(VII-A)的丙二酸衍生物可以是丙二酸或丙二酸酯例如甲基、乙基、苯基或N-氧基琥珀酰亚胺基酯、或相应的腈衍生物。
胺HNR3R4是环状部分，其中R3和R4和与其相连的氮共同形成4、5、6或7元环，该环可以被取代。在一个实施方式中，HNR3R4是式(V)：HNR6R7-NHR8的二胺，其中R6和R7和与其相连的氮共同形成4、5、6或7元环，NHR8是该环的取代基，R8是H或氮保护基团。在一个目前优选的实施方式中，HNR3R4由以下结构代表：
Figure BPA00001443337300062
其中R8是H或氮保护基团，n是0、1或2(因此限定5、6或7元环)。取代基NHR8可以位于环上的任何位置。在另一个目前优选的实施方式中，HNR3R4由以下结构代表：
Figure BPA00001443337300063
每种可能性代表本发明的一个单独的实施方式。
保护基团R8可以是任何本领域技术人员熟知的氮保护基团。这种保护基团包括酸不稳定保护基团、碱不稳定保护基团、或可以在中性条件下除去的保护基团。根据一个目前优选的实施方式，R8是酸不稳定氮保护基团例如叔丁基氧基羰基(boc)。
根据其中HNR3R4是式(V)：HNR6R7-NHR8的二胺的实施方式，本发明的方法的步骤(3)包含使式(II)的化合物与(V)的二胺反应，反应条件足以形成式(VI)的化合物：
Figure BPA00001443337300071
其中R1、R2和R5、R6、R7以及R8如上所限定。
在一个目前优选的实施方式中，式(VI)的化合物由式(VI-A)的结构代表：
Figure BPA00001443337300072
其中R1、R2、R5、R8和n如上所限定。
在另一个目前优选的实施方式中，式(VI)的化合物由式(VI-B)的结构代表：
Figure BPA00001443337300073
其中R1、R2、R5、R8和n如上所限定。
在一个实施方式中，在化合物(II)与式(III)的二胺反应生成化合物(I)后与酸HY反应的步骤在一个阶段中进行，而不用分离或纯化任何中间体。根据该实施方式，本发明的方法包括以下步骤：(a)在足以形成化合物(VI)的条件下使式(II)的化合物与式(V)的二胺反应；(b)使化合物(VI)与酸HY反应以形成盐，作为一步合成，而不分离和纯化化合物(VI)；和(c)任选地，如果需要，除去保护基团从而形成式(I)的化合物。Y是选自是选自醋酸根、三氟醋酸根、柠檬酸根、氢氯化物、L-乳酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和L-酒石酸根的相反离子。
在本发明的一个目前优选的实施方式中，R1是(C1-C10)烷基，优选地是甲基。在另一个目前优选的实施方式中，R2是-(CH2)-(2-氰基苯)。根据本发明的另一个优选的实施方式，R5是H。根据另一个目前优选的实施方式，R3和R4和与其相连的氮共同形成如以下结构所代表的环：
Figure BPA00001443337300081
其中R8是H或氮保护基团(优选地boc)，n是0、1或2。在一个实施方式中，R3和R4和与其相连的氮共同形成如以下结构所代表的环：
Figure BPA00001443337300082
在另一个实施方式中，R3和R4和与其相连的氮共同形成如以下结构所代表的环：
在另一个实施方式中，R3和R4和与其相连的氮共同形成如以下结构所代表的环：
Figure BPA00001443337300084
每种可能性代表本发明的一个单独的实施方式。
优选地，式(I)的嘧啶二酮是2-[6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈(阿格列汀)，或其盐，特别是苯甲酸盐(苯甲酸阿格列汀)。
本发明进一步涉及在本文所述的方法中形成的某些中间体。这些中间体是新颖的，构成本发明进一步的方面。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及式(VII)的化合物，其中该化合物由以下结构代表：
Figure BPA00001443337300091
其中
R1是H或(C1-C10)烷基，
R2＝CH2Ar，和
R5＝H。
在一个目前优选的实施方式中，式(VII)的化合物由以下结构代表：
Figure BPA00001443337300092
在另一个实施方式中，本发明涉及式(VII-A)的化合物，其中该化合物由以下结构代表：
Figure BPA00001443337300101
其中
R1是H或(C1-C10)烷基，
R2＝CH2Ar，和
R5＝H。
在一个目前优选的实施方式中，式(VII-A)的化合物由以下结构代表：
Figure BPA00001443337300102
在另一个实施方式中，本发明涉及式(VIII)的化合物，其中该化合物由以下结构代表：
Figure BPA00001443337300103
在另一个实施方式中，本发明涉及式(VI)的化合物，其中该化合物由以下结构代表：
在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，或式(IV)的盐，其中该化合物根据本文所述的方法制备。
在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，或式(IV)的盐，其中该化合物根据本文所述的方法制备，用于治疗糖尿病，优选地II型糖尿病。
在另一个实施方式中，本发明涉及治疗糖尿病，优选地II型糖尿病的方法，包括向需要的对象施用式(I)的化合物，或式(IV)的盐的步骤，其中该化合物根据本文所述的方法制备。
在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物或式(IV)的盐用于制备治疗糖尿病，优选地II型糖尿病的药物的用途，其中该化合物根据本文所述的方法制备。
发明详述
申请人现已发现了可用于以生产规模由式(VIII)的化合物制备式(IV)的化合物(例如阿格列汀盐例如苯甲酸阿格列汀)的方法：
Figure BPA00001443337300112
方案2
步骤1
化合物(VII)可以通过使化合物(VIII)与丙二酸或式RO2CCH(R5)CO2R的酯反应得到。化合物(VII-A)可以通过使化合物(VIII)与式RO2CCH(R5)CN的相应腈衍生物(例如腈乙酸或其酯)反应得到。这些反应优选地在溶剂中以及在室温至回流之间的温度下进行。优选地，本方法包括以下步骤：
(1)允许丙二酸或丙二酸酯或腈衍生物(例如腈乙酸或其酯)与取代的尿素(VIII)反应，例如以约1.0-1.3∶1.0-1.2的摩尔比在溶剂中，存在或不存在催化剂，在反应器中，在约60-120℃的温度下，在搅拌和回流下反应约5-10h的时间，然后冷却；和
(2)浇入冰水、过滤、用水和有机溶剂例如甲基叔丁基醚洗滤出的固体，并再结晶以获得化合物(VII)或(VII-A)。
在一个实施方式中，丙二酸盐衍生物是丙二酸衍生物(即RO2CCH(R5)CO2R，其中R是H)。在另一个实施方式中，丙二酸盐衍生物是丙二酸酯(即RO2CCH(R5)CO2R)，例如甲基酯、乙基酯、苯基酯和类似酯，以及活性酯，例如琥珀酰亚胺酯、硝基苯基酯、五氟苯基酯和类似酯。在一个特定的实施方式中，丙二酸酯是丙二酸二甲酯。在另一个特定的实施方式中，丙二酸酯是丙二酸二乙酯。在另一个实施方式中，丙二酸盐衍生物是腈衍生物(即RO2CCH(R5)CN)，其中R如上限定，例如腈乙酸或其酯。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方式。
该反应可进一步任选地使用催化剂例如金属醇盐或其它有机碱，该催化剂加速该反应。催化剂，如果被使用，可以是，例如叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠和/或正-丁醇钠。催化剂的量可以变化，但通常使用按重量计基于丙二酸盐和尿素衍生物(VIII)的总重量的约25-30％的量。
溶剂的性质不受限制。示例性溶剂包括但不限于，醚类溶剂例如1，4-二
Figure BPA00001443337300121
烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)和类似物；醇类例如乙醇和2-二甲氧基乙醇；酰胺类例如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMA)；芳香族溶剂例如苯、甲苯或二甲苯；以及极性溶剂例如DMSO、醋酸酐、醋酸、四甲基脲等。在一些实施方式中，溶剂是醋酸和醋酸酐的混合物、低级脂肪醇或低级脂肪醇和苯、甲苯或二甲苯的混合物。低级脂肪醇是例如甲醇、乙醇、异丙醇和/或正丁醇。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方式。
此外，微波条件可以将反应时间减少到0.5-1h，因此这些条件可以根据本发明进一步的实施方式使用。
取代的尿素(VIII)可以用本领域熟知的化学合成的标准方法制备，例如根据Science of Synthesis，Vol.18；Knight，J.G.，Ed.；Thieme Verlag：Stuttgart，2005，665-758；J.Chem.Rev.1996，96，2035；Ullmann’s Encyclopedia of IndustrialChemistry，5th ed.，Vol.A27；VCH：Weinheim，1996，355-365；In Houben-Weyl，4th ed.，Vol.E4；Hagemann，H.，Ed.；Thieme Verlag：Stuttgart，1983，334-367；TetrahedronLetters，Vol.38，No.9，pp.1531-1532，1997；J.Org.Chem.2004，69，4741；SYNTHESIS，2007，No.22，pp 3497-3506及其引用文献中所述的方法。每篇参考文献的内容以引文合并入本文，如本文完整陈述。
烷基和苯基丙二酸盐和丙二酸是商用化合物，丙二酸的活性酯可以使用化学合成的标准方法制备，例如，根据制备氨基酸活性酯的众所周知的程序(参见Tetrahedron 61(2005)10827-10852；Current Organic Chemistry，2001，5，45-87；Peptide synthesis and applications/edited by John Howl.(Methods in molecularbiology，v.298，2005)；Houben-Weyl Volume E22a-d-Synthesis of Peptides andPeptidomimetics)。每篇参考文献的内容以引文合并入本文，如本文完整陈述。
步骤1的产物，即化合物(VII)或(VII-A)，以及式(VIII)的某些化合物是新颖的，并形成本发明的进一步方面。
步骤2：
在步骤2，通过使化合物(VII)或(VII-A)与引入基团X和/或导致形成基团X的试剂接触，将化合物(VII)或(VII-A)转化为式(II)的化合物。在一个实施方式中，X是卤素(Hal)，优选地是溴原子或氯原子，但也可以是其他卤素例如碘或氟。根据该实施方式，化合物(II)可以通过使化合物(VII)或(VII-A)与卤化剂例如五氯化磷、磷酰氯、亚硫酰氯、三溴化磷和N-溴琥珀酰亚胺等反应而制备。优选地，该反应在溶剂例如三氟甲磺酸、乙酸、浓硫酸、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和类似溶剂中进行，或单独使用卤化剂例如磷酰氯、或其与作为溶剂的水的混合物，优选地在约室温到回流的温度范围内进行。
在其他实施方式中，X是离去基团例如磺酸根(例如OMs、OTs等)，硫化物(例如SMe、SPh)、咪唑(Im)、苯并三唑(Bta)等。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方式。其中X＝OMs、OTs、SMe、SPh、咪唑(Im)或苯并三唑(Bta)的式(II)的化合物可以由X是Hal的式(II)化合物制备，或者可以用本领域技术人员熟知的另一适当方法制备该化合物。
在一个目前优选的实施方式中，反应以磷酰氯作为溶剂，在60℃至回流下进行。可以加入五氯化磷以加速反应。在这种情况下，反应可以在有机溶剂，优选地乙腈中进行，任选地在相转变剂和催化剂存在下进行。当使用时，催化剂优选地是含氯阴离子的化合物，更优选地，该相转变剂和催化剂是同一化合物，例如氯化苄基三乙基铵或类似物。
在另一个实施方式中，X是NH2。根据该实施方式，化合物(II)可以通过使化合物(VIII)与腈乙酸或其酯反应，由化合物(VIII)制备，类似于已知的程序(J.of Organic Chemistry(1951)，39：1879-1890)，其内容引文合并入本文，如同本文完整陈述。该中间体(化合物VII-A)可以通过与碱例如氢氧化物反应转化成化合物(II)。
步骤3：
在步骤3中，使化合物(II)与胺HNR3R4反应，以用基团NR3R4取代基团X。在一个实施方式中，化合物(I)可以通过使化合物(II)(例如X＝Hal)与化合物(III)在溶剂中加热下反应得到。至于溶剂，可以提及醇溶剂例如含水或无水甲醇、乙醇和类似溶剂；醚溶剂例如1，4-二
Figure BPA00001443337300141
烷、四氢呋喃(THF)和类似溶剂，极性溶剂例如DMSO、DMF、二甲基乙酰胺(DMA)和类似溶剂，或其与水和类似物的混合物。该反应可以在碱存在下进行，碱例如无机碱例如氢氧化钠、碳酸氢钠、苏打灰、碳酸钾或有机碱例如叔胺，包括无环胺(例如三甲胺、三乙胺、二甲基苯基胺、二异丙基乙胺、三丁胺)、环状胺(例如N-甲基吗啡啉)和芳香胺(二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶、吡啶)。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方式。
胺HNR3R4是环状部分，其中R3和R4和与其相连的氮共同形成4、5、6或7元环，该环可以被取代。适当的取代基包括但不限于卤素、氰基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基(NH2)、烷氨基、二烷氨基、羧基、硫代或硫代烷基。
在一个实施方式中，化合物(III)是式(V)：HNR6R7NHR8的二胺，其中R8是H或如本文所述或另外本领域技术人员熟知的氮保护基团。R6和R7和与其相连的氮共同形成4、5、6或7元环，NHR8是该环任何位置上的取代基，R8是H或氮保护基团。在一个目前优选的实施方式中，HNR3R4由以下结构代表：
Figure BPA00001443337300151
其中R8是H或氮保护基团，n是0、1或2。
在一个实施方式中，HNR3R4由以下结构代表：
Figure BPA00001443337300152
在另一个实施方式中，HNR3R4由以下结构代表：
在还有另一个实施方式中，R3和R4和与其相连的氮形成以下结构代表的环：
Figure BPA00001443337300154
每种可能性代表本发明的一个单独的实施方式。
在另一个实施方式中，式(III)或(V)的化合物是环状二胺，由酸不稳定保护基团保护N。在一个实施方式中，式(III)或(V)的化合物是(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔-丁酯。
在一个实施方式中，化合物(I)可以通过使化合物(II)(X＝OH)与化合物(III)在Mitsunobu型偶联条件下(存在偶联剂和活化剂)，在有机溶剂例如THF中，室温至40-50℃的温度范围下，边搅拌边反应约5-10h得到。
在另一个实施方式中，化合物(I)可以通过使化合物(II)(X＝SMe)与化合物(III)在有机溶剂例如甲苯中，在80℃至回流的温度范围下反应得到。
在另一个实施方式中，化合物(I)可以通过使化合物(II)(X＝SMe)与化合物(III)反应而得到，化合物(III)作为自由碱或以和无机或有机酸的盐形式，优选地以盐酸盐的形式。
步骤4：
根据任选步骤4，化合物(IV)可以通过使化合物(I)与酸HY在溶剂中，在室温或加热下反应而得到。
任选地，步骤3和步骤4可以合并为一个步骤，不用分离和纯化化合物(I)。根据该实施方式，在同一步骤中，化合物(II)与胺(III)反应，然后与酸HY反应，不用分离任何中间体。例如，对由化合物(V)的结构代表胺(III)的实施方式，使化合物(II)与化合物(V)反应的步骤和与酸HY的反应步骤可以在一个阶段进行，不用分离或纯化任何中间体。根据该实施方式，本发明的方法包括以下步骤：(a)在足以形成化合物(VI)的条件下使式(II)的化合物与式(V)的二胺反应；(b)使化合物(VI)与酸HY反应以形成盐，作为一步合成，不分离和纯化化合物(VI)；和(c)任选地，如果需要，除去保护基团从而形成式(I)的化合物。
Y是选自醋酸根、三氟醋酸根、柠檬酸根、氢氯化物、L-乳酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和L-酒石酸根的相反离子。相应的酸HY是醋酸、三氟醋酸、柠檬酸、盐酸、L-乳酸、琥珀酸、苯甲酸和L-酒石酸。目前优选的酸是苯甲酸。
以下部分给出了本发明包含的化合物的制备方法的一些实例。然而，本发明的化合物的制备方法不限于这些实例。本领域技术人员知道，通过设计诸如在必要时向官能基团引入保护基团，然后在随后的步骤中去保护；使官能基团在每步作为前体和在适当的步骤转变成官能基团；交换各生产方法和步骤的顺序；和类似方法得到修改或替代实施方式。
每步的激发处理可以用典型方法完成，其中，在必要时，分离和纯化通过选择和组合常规方法，例如结晶、再结晶、蒸馏、分隔、硅胶色谱、制备型HPLC和类似方法来进行。
化学定义
本文所用的“烷基”基团指任何饱和脂肪族烃，包括直连、支链和环状烷基(环烷基)。在一个实施方式中，烷基基团有1-10个碳原子，本文成称为C1-C10烷基。在一个实施方式中，烷基基团有1-6个碳原子，本文称为C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基基团具有1-4个碳原子，本文称为C1-C4烷基。烷基基团可以不被取代，或被一个或多个基团取代，包括但不限于卤素、氰基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基(NH2)、烷氨基、二烷氨基、羧基、硫代或硫代烷基。
“环烷基”基团指非芳香族单或多环系统。在一个实施方式中，环烷基基团有3-10个碳原子，在另一个实施方式中，环烷基基团有5-10个碳原子。示例性单环环烷基基团包括环戊基、环己基、环庚基和类似基团。烷基环烷基是与如本文所限定的环烷基基团结合的如本文所限定的烷基基团。环烷基基团可以不被取代，或被一个或多个如上文对烷基限定的取代基团取代。
“Ar”基团，即芳基基团，指含有6-14个环碳原子的芳环系统。芳环可以是单环、双环、三环等。芳基基团的非限制性实例是苯基、萘基——包括1-萘基和2-萘基等。目前优选的Ar基团是苯基。烷基芳基指被芳基基团取代的亚烷基基团(例如CH2)。该芳基基团可以不被取代，或被一个或多个如上文对烷基限定的取代基团通过可用的碳原子取代。
所有上述化合物的立体异构体被考虑，以混合物或纯或基本上纯的形式。本发明的化合物可以在任何原子处具有不对称中心。因此，本发明的化合物能以对映体或非对映体的形式或其混合物存在。本发明考虑使用任何外消旋物(即含有相同量的每种对映异构体的混合物)、对映体富集的混合物(即富集了一种对映体的混合物)、纯对映体或非对映体，或其任意混合物。手性中心可被称为R或S或R，S或d，D，l，L或d，l，D，L。
如本文所用，除非另有说明，术语“氮保护基团”指这样的基团，该基团可以连接到氮原子以保护所述氮原子避免其参与反应，并可以在反应后容易地除去。氮保护基团可以是酸不稳定保护基团、碱不稳定保护基团或可以在中性条件下除去的保护基团。常用的N保护基团包含酰基基团例如乙酰基、苯甲酰基、2-溴乙酰基、4-溴苯甲酰基、叔丁基乙酰基、甲醛基(carboxaldehyde)、2-氯乙酰基、4-氯苯甲酰基、a-氯丁酰基、4-硝基苯甲酰基、o-硝基苯氧基乙酰基、邻苯二酰基、特戊酰基、丙酰基、三氯乙酰基和三氟乙酰基；磺酰基团例如苯磺酰基和对甲苯磺酰基；式-C(O)O-R的氨基甲酸盐基团，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2，例如苯甲氧羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、对氯苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基和类似基团。目前优选的氮保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)。其它适当的氮保护基团包括但不限于：(Fmoc)、对硝基苯磺基乙氧基羰基、炔丙氧基羰基、甲代吡啶基、异戊二烯基、邻硝基苄氧基甲基、4-甲氧基苯氧基甲基、邻甲氧基苯酚甲基、硅氧基甲基，例如三异丙基硅氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、2-喹啉基甲基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和2-[4-硝基苯基]乙基磺酸、以及苄基、对甲氧基苯甲基、三苯甲基，cbz基团，这些基团都能通过氢化作用方便地除去。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方式。
其它氮保护基团的实例在C.B.Reese and E.Haslam，″Protective Groups inOrganic Chemistry，″J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，分别为第三章和第四章，以及T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″Protective Groups in OrganicSynthesis，″2nd ed.，John Wiley and Sons，New York，NY，1991第二章和第三章中有说明，每一篇以引文合并入本文。
实验细节部分：
根据以下实施例和反应顺序制备了本发明的代表性具体化合物；以下实施例和说明反应顺序的图解以举例说明的方式提供，用于帮助理解本发明，不应当被理解为以任何方式对随附的权利要求书中所述的本发明进行限制。获得的化合物也可用作随后实施例中的中间体，以生产本发明的额外化合物。本领域技术人员明白如何通过常规调整反应时间、温度、溶剂和/或试剂来改变收率。
除非另有说明，实施例中所用的材料来自方便地可用的商业供应商，或用本领域技术人员熟知的化学合成标准方法合成。除非另有说明，取代基团是氢，取代基团在不同实施例中有所不同。
实施例1
经6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮制备(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈(阿格列汀)(方案3)：
Figure BPA00001443337300191
方案3
制备1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲
将盐酸2-氰苄基胺(90g)和二氯甲烷(800ml)放入圆底(RB)烧瓶中。在5℃加入异氰酸甲酯(45.6g)。在相同温度加入二氯甲烷(300ml)中的三乙胺(81g)，在室温搅拌16h。加入水(1L)并搅拌30min。通过过滤收集获得的固体并在炉中于50℃干燥12h。收率是85％，纯度是99.8％。
制备1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮
a)向搅拌的在80ml无水乙醇中的0.11mol乙醇化钠溶液加入0.1mol 1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲和0.1mol丙二酸二乙酯。将该混合物回流3-5h。用0.1M盐酸(60ml)酸化冷却的残留物。将分离的固体滤掉并从乙醇或任意适当溶剂中再结晶。收率是78-85％，纯度＞95％。
b)在一个替代实施方式中，将1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲(30g)、乙酸(105ml)和丙二酸(18g)混合并加热到60℃。在60℃加入醋酸酐(60ml)并在80℃继续加热2小时。向该反应混合物浇冰水(300ml)，将获得的固体过滤，用水(1×500ml)和甲基叔丁醚(100ml)洗涤。收率是60％，纯度为93.4％。
按此制备的化合物可以不进行纯化用于下一步骤，或通过结晶或柱层析法纯化。
制备6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)将1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(30g)与磷酰氯(300ml)混合并冷却到0℃。缓慢加入水(9ml)，搅拌10min，并加热到110℃回流5h。通过TLC(50％乙酸乙酯/己烷)监测反应进度。在反应完成后，蒸馏除去磷酰氯。将粗产物溶解于二氯甲烷(500ml)并以小份倒入冰水(500ml)中。分层并将水层用二氯甲烷(200ml)提取。用水和盐水洗该合并的有机提取物，在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。通过柱层析，使用中性氧化铝和洗脱剂——25-50％乙酸乙酯和己烷，分离和分开两种异构体的混合物(4-氯和6-氯衍生物＝1∶1)。获得灰白色固体，收率为37％，纯度为99.8％。1H NMR对应于文献数据(J.Med.Chem.2007，50，2297-2300)。
b)在一个替代实施方式中，将乙腈(80ml)中1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(18mol)、磷酰氯(85ml)、苯甲基三乙基氯化铵(16.5g，72mmol)和五氯化磷(3.8g，19mol)的溶液边搅拌边回流4-5h。在减压下蒸发后，将获得的油状残留物与亚甲基氯(或氯仿)混合，并将该混合物倒入冰水(50ml)中。将层分开并用二氯甲烷(200ml)提取水层。用水和盐水洗合并的有机提取物，在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。将粗产品从THF-己烷结晶，以获得所需的化合物，收率为70.5％。
c)在一个替代实施方式中，将POCl3(30ml)中的1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(13.1mmol)回流1-3h。将该溶剂浓缩并用CH2Cl2(100ml)和水(100ml)分开。用浓盐水洗有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩以获得固体的6-氯化合物(约95％)。化合物也可以用己烷从浓缩的二氯甲烷溶液中沉淀，用作下一步反应的粗材料，或者通过重新打浆于异丙醇，过滤，用异丙醇洗，在55-60℃下真空干燥而纯化。
制备(R)-叔丁基1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯
a)将6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(13g)、二甲基甲酰胺(130ml)、碳酸钾(13g)和叔丁基-(R)-哌啶-3-基氨基甲酸酯(10.4g)加热到80℃7h。将混合物自然冷却到室温并浇入冰水(500ml)。将获得的固体过滤并用冷水(500ml)洗。将所得固体放入甲基叔丁基醚(50ml)中搅拌10min，过滤并用己烷(50ml)洗，以获得N-叔丁氧基羰基保护的化合物，收率为约75％。
b)在一个替代实施方式中，在装有搅拌棒的烧瓶中将6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(4.10mmol)、(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶(4.64mmol)、K2CO3(1.15g，8.32mmol)和DMF(12mL)在75℃搅拌6h。然后，加入水，并用二氯甲烷提取该混合物。用盐水洗有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩，以获得N-叔丁氧基羰基保护的化合物，收率为约93-96％。
制备(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈盐
a)制备盐酸(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈
将来自之前程序的粗产物(R)-叔丁基1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解于THF并在保持温度低于15℃下用6M盐酸酸化。将获得的浆冷却到0-5℃，在此温度下搅拌3-5h后过滤。将该滤饼用异丙醇洗两次并在45-50℃下真空干燥，以提供白色结晶固体状的氢氯化物。
b)制备三氟乙酸(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈
向来自上述过程的(R)-叔丁基1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯的二氯甲烷溶液加入TFA(1ml)。将该溶液在室温下搅拌1h，将混合物在真空中浓缩。将残留物溶解于少量MeOH或异丙醇中，通过加入二异丙醚沉淀出所需的盐。将固体滤掉，用二异丙醚洗，在45-50℃下真空干燥，以提供灰白色粉末状的三氟乙酸盐。
c)制备苯甲酸(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈(阿格列汀)
将粗产物(R)-叔丁基1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中。加入溶于乙醇的苯甲酸溶液，并将该混合物缓慢加热到65-70℃。在该温度下将溶液搅拌1h，然后通过冷却到0-5℃并搅拌12hr结晶。将溶液过滤，用醇洗。将湿滤饼在氮气下调整2h。将该滤饼在40-50℃干燥8h以提供白色结晶固体状的阿格列汀的苯甲酸盐。
实施例2：
通过6-氨基-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮制备(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈(阿格列汀)(方案4)。
Figure BPA00001443337300221
方案4
制备6-氨基-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)将1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲(0.2mol)和氰基乙酸(0.22mol)溶解到醋酸酐(400ml)中，将混合物加热到80℃2h。在减压下将醋酸酐蒸发掉，加入水(200ml)。将混合物冷却到0-5℃，加入2N NaOH溶液(220ml)，并继续搅拌2h。将获得的固体滤掉，用冷甲醇洗，并在真空下干燥。6-氨基-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的收率是72％。
b)在氮气环境下，将1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲(98.4g)和氰基乙酸(80.0g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(836ml)中。将混合物在室温下搅拌，在此温度下逐滴加入甲磺酰氯(72.8ml)并搅拌。将混合物在室温下搅拌4h，用水冷却，并逐滴加入水-异丙醇[2∶1(体积比)，1670ml]。将混合物在水冷却下搅拌1h，通过过滤收集沉淀的晶体并干燥，以得到3-(2-氰基-乙酰基)-3-甲基-1-(2-异氰苄基)-脲，收率为68％。
向3-(2-氰基-乙酰基)-3-甲基-1-(2-异氰苄基)-脲(120g)加入水(962ml)和2N氢氧化钠水溶液(24.9ml)，将混合物搅拌并在到80℃加热1h。在冷却到室温后，通过过滤收集晶体并干燥，得到6-氨基-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，收率为76％。
c)将6-氨基-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.1mol)与适当的盐酸胺和(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(0.1mol)的盐酸(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(0.1mol)混合。将混合物在100℃加热并持续沸腾(鼓泡，bubbling)3h。加入水至冷却的混合物并用二氯甲烷提取该混合物。用盐水洗该有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩，以获得N-叔丁氧基羰基保护的化合物，收率为约93-96％。
d)阿格列汀的苯甲酸盐的制备如上所述。
尽管举例说明和描述了本发明的某些实施方式，应当清楚，本发明不限于本文所述的实施方式。多种修改、改变、变体、替换和等同物对本领域技术人员将是明显，而不脱离本发明精神和权利要求书限定的范围。

Claims (38)

1.生产嘧啶二酮衍生物的方法，所述嘧啶二酮衍生物由式(I)的结构代表：
Figure FPA00001443337200011
其中：
R1和R5每一个独立地是H或(C1-C10)烷基，
R2是CH2Ar；和
R3和R4和其相连的氮共同形成4、5、6或7元环，所述环可以不被取代或被取代；
所述方法包括以下步骤：
1)使式(VIII)的尿素衍生物与丙二酸或其具有式RO2CCH(R5)CO2R或RO2CCH(R5)CN的衍生物反应，
反应条件足以形成式(VII)或(VII-A)的化合物：
Figure FPA00001443337200013
其中R是H、(C1-C10)烷基、苯基或N-氧基琥珀酰亚胺酯，其中所述烷基或苯基每个可以不被取代或被取代；
2)使化合物(VII)或(VII-A)与引入或形成基团X的试剂反应，反应条件足以形成式(II)的化合物：
Figure FPA00001443337200021
其中X是离去基团；和
3)使化合物(II)与式(III)：HNR3R4的试剂反应，反应条件足以形成式(I)的化合物：
Figure FPA00001443337200022
2.权利要求1所述的方法，其中X选自Hal(F、Cl、Br、I)、OTs、OMs、SMe、SPh、Im、Bta和NH2。
3.权利要求1所述的方法，还包括将式(I)的嘧啶二酮产物转化为式(IV)的盐的步骤
Figure FPA00001443337200023
其中Y是选自醋酸根、三氟醋酸根、柠檬酸根、氢氯化物、L-乳酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和L-酒石酸根的相反离子。
4.权利要求3所述的方法，其中所述转化步骤包含使式(I)的化合物与酸HY反应。
5.权利要求1所述的方法，其中式(III)的HNR3R4是式(V)：HNR6R7-NHR8的二胺，其中R6和R7和与其相连的氮共同形成4、5、6或7元环，NHR8是所述环的取代基，R8是H或氮保护基团。
6.权利要求5所述的方法，其中HNR6R7-NHR8由以下结构代表：
Figure FPA00001443337200031
其中R8是H或氮保护基团，n是0、1或2。
7.权利要求6所述的方法，其中HNR6R7-NHR8由以下结构代表：
8.权利要求5-7任一项所述的方法，其中R8是氮保护基团，其优选地是酸不稳定氮保护基团。
9.权利要求5-8任一项所述的方法，其中R8是叔丁基氧基羰基(boc)。
10.权利要求1所述的方法，其中步骤(3)包含使式(II)的化合物与式(V)：HNR6R7-NHR8的二胺反应，反应条件足以形成式(VI)的化合物：
Figure FPA00001443337200033
其中R1、R2和R5如权利要求1所限定；
R6和R7和与其相连的氮原共同形成4、5、6或7元环，NHR8是所述环的取代基；和
R8是氮保护基团。
11.权利要求10所述的方法，其中式(VI)的化合物由式(VI-A)的结构代表：
Figure FPA00001443337200041
12.权利要求10所述的方法，其中式(VI)的化合物由式(VI-B)的结构代表：
Figure FPA00001443337200042
13.权利要求10-12任一项所述的方法，还包括使式(VI)的化合物与酸HY反应的步骤，其中Y是选自醋酸根、三氟醋酸根、柠檬酸根、氢氯化物、L-乳酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和L-酒石酸根的相反离子。
14.权利要求10-13任一项所述的方法，还包括以下步骤：
(a)在足以形成化合物(VI)的条件下使式(II)的化合物与式(V)的二胺反应；
(b)使化合物(VI)与酸HY反应以形成盐，作为一步合成，不分离和纯化化合物(VI)；和
(c)任选地，如果需要，除去所述保护基团从而形成式(I)的化合物。
15.权利要求14所述的方法，其中所述保护基团在步骤(b)中用酸HY处理时除去，并且不进行步骤(c)。
16.前述权利要求任一项所述的方法，其中R1是(C1-C10)烷基。
17.权利要求16所述的方法，其中R1是甲基。
18.权利要求1所述的方法，其中R2是-(CH2)-(2-氰基苯)。
19.前述权利要求任一项所述的方法，其中R3和R4和与其相连的氮共同形成如以下结构所代表的环：
Figure FPA00001443337200051
其中R8是H或氮保护基团，n是0、1或2。
20.权利要求19所述的方法，其中R3和R4和与其相连的氮共同形成如以下结构所代表的环：
Figure FPA00001443337200052
21.前述权利要求任一项所述的方法，其中式(III)或(V)的化合物是(R)-3-哌啶基氨基甲酸叔丁酯。
22.前述权利要求任一项所述的方法，其中R5是H。
23.前述权利要求任一项所述的方法，其中式(I)的嘧啶二酮是2-[6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈(阿格列汀)或其盐。
24.权利要求23所述的方法，其中所述盐是苯甲酸盐(苯甲酸阿格列汀)。
25.权利要求1所述的方法，其中X是Hal，步骤(2)包含使式(VII)的化合物与含卤素的试剂在足以引入或形成X基团的条件下反应：
Figure FPA00001443337200053
26.权利要求25所述的方法，其中所述含卤素试剂选自磷酰氯、五氯化磷、亚硫酰氯、三溴化磷和N-溴琥珀酰亚胺。
27.权利要求1所述的方法，其中所述丙二酸衍生物是丙二酸酯。
28.权利要求27所述的方法，其中所述酯是甲酯、乙酯、未取代或取代的苯基酯或N-氧基琥珀酰亚胺酯。
29.式(VII)的化合物，其中所述化合物由以下结构代表：
Figure FPA00001443337200061
其中：
R1是H或(C1-C10)烷基，
R2＝CH2Ar，和
R5＝H。
30.权利要求29所述的化合物，其由以下结构代表：
Figure FPA00001443337200062
31.式(VII-A)的化合物，其中所述化合物由以下结构代表：
Figure FPA00001443337200063
其中
R1是H或(C1-C10)烷基，
R2＝CH2Ar，和
R5＝H。
32.权利要求31所述的化合物，其由以下结构代表：
Figure FPA00001443337200071
33.式(VIII)的化合物，其中所述化合物由以下结构代表：
Figure FPA00001443337200072
34.式(VI)的化合物，其中所述化合物由以下结构代表：
Figure FPA00001443337200073
35.式(I)的化合物，其根据权利要求1所述的方法制备。
36.式(IV)的化合物，其根据权利要求3所述的方法制备。
37.权利要求35或36的化合物，用于治疗糖尿病，优选地II型糖尿病。
38.治疗糖尿病，优选地II型糖尿病的方法，包括向需要的对象施用权利要求35或36的化合物的步骤。
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