CN109232443B - 嘧啶酮衍生物、其制备方法及医药用途 - Google Patents

嘧啶酮衍生物、其制备方法及医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和应用，
Figure DDA0001845423230000011
其中，R1选自氢、非取代或取代的C1‑C5碳的直链或支链烷基、非取代或取代的C3‑C6碳的环烷基、非取代或取代的烯丙基、非取代的苄基或苯环上取代的苄基；R2选自(C1‑C4)直链或支链烷基、(C3‑C6)环烷基、(C1‑C4)烷氧基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的芳杂基；n为0、1或2。相对于现有技术，本发明公开了一类结构新颖的且对视黄醛脱氢酶(ALDH1A1)有选择性抑制作用的嘧啶酮衍生物及其可药用盐，该化合物结构新颖，通过药理学实验证实，其对ALDH1A1具有显著的抑制作用，尤其可以作为治疗糖尿病药物。

Description

嘧啶酮衍生物、其制备方法及医药用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类新型嘧啶酮类衍生物以及含有这类化合物的药物组合物、制备方法以及作为选择性视黄醛脱氢酶抑制剂在治疗糖尿病等方面的医药用途。
背景技术
人体会从外部环境和体内生物分子代谢中接触多种醛类化合物。醛类化合物在人体中以足够多的量存在时会导致细胞毒性和癌变。作为众多酶系统中的一种，醛脱氢酶(ALDHs)在体内用来缓解醛压。人类基因组编码了19种醛脱氢酶(ALDHs)，这些酶可以把醛代谢为相应的羧酸及其衍生物。ALDHs在癌症、代谢失衡以及其他疾病领域中扮演着重要的生理学和毒理学作用。
ALDHs在体内生物活性和代谢路径的变化与一系列疾病的发生发展有关，诸如炎症、帕金森病和糖尿病等。ALDHs的过度表达，尤其是ALDH1A1,使得其在一些恶性肿瘤和癌症干细胞中作为一项至关重要的生物标记物。
ALDH1/2家族共有五种同工酶，分别是：ALDH1A1(视黄醛脱氢酶1，RALDH1)、ALDH1A2、ALDH1A3、ALDH2和ALDH1B1，其中ALDH1A1、ALDH1A2和ALDH1A3是胞质蛋白，ALDH2和ALDH1B1是线粒体酶。ALDH1A1是一个高度保守的胞质同型四聚体(约55kDa单体)，它与ALDH1A2、ALDH1A3有超过70％的序列相同性，与线粒体酶ALDH2、ALDH1B1有近70％的序列相同性。
ALDH1/2家族具有相同的基础催化机制：NAD(P)+通过多个结合位点与酶结合，接着半胱氨酸(ALDH2中的Cys302)被催化激活并对底物醛的羰基碳进行亲核进攻形成四面中间体。当NAD(P)+处于重要的结合位点时，醛上的氢负离子会转移到NAD(P)的烟酰胺环上形成NAD(P)H。然后该底物与酶形成的复合物构像改变，NAD(P)H离开，暴露出催化反应位点让水分子进攻。水分子通过谷氨酸残基(ALDH2中的Glu268)去除质子并对酰基和酶中间体的羰基碳进行亲核进攻，最后碳硫键被破坏，重新生成游离酶并得到最终的羧酸产物。
由于ALDH1/2家族具有相似的催化机制，基于机制设计的抑制剂可能缺乏选择性。但是根据底物结合通道上氨基酸残基的不同，ALDH家族的同工酶逐步形成了不同的醛结合位点，这些差异有助于选择性抑制剂的发现。
目前市售的抑制剂并不能区分ALDH1A1和其他高度相似的ALDH同工酶。例如，双硫仑(商业名：Antabuse)是一种ALDH1A1和ALDH2抑制剂，可以用来治疗酒精中毒和可卡因成瘾症。二乙基氨基苯甲醛(DEAB)在Aldefluor测定中，对至少三种ALDH1A1同工酶有有效抑制作用。因此寻找新结构类型的、成药性好的ALDH1A1小分子抑制剂，为ALDHs的研究提供认知以及治疗相关疾病等具有重要意义。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供一类结构新颖的且对ALDH1A 1有选择性抑制作用的嘧啶酮衍生物及其可药用盐。
本发明的另一个目的是提供一种上述嘧啶酮衍生物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供一种上述嘧啶酮衍生物作为视黄醛脱氢酶抑制剂的应用，尤其在治疗糖尿病方面的应用。
技术方案：本发明公开了通式I的嘧啶酮衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001845423220000021
其中，R1选自氢非取代或取代的C1-C5碳的直链或支链烷基、非取代或取代的C3-C6碳的环烷基、非取代或取代的烯丙基、非取代的苄基或苯环上取代的苄基；
R2选自(C1-C4)直链或支链烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的芳杂基；
n为0、1或2。
优选：
R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、异戊烯基、苄基、邻甲基苄基、间甲基苄基或对甲基苄基及其它取代苄基；
R2选自(C1-C4)直链烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的芳杂基；
n为0或1。
进一步优选：
R1选自乙基、异戊基、异戊烯基、苄基、间甲基苄基及其它各种取代苄基；
R2选自(C3-C6)环烷基、取代苯基、取代或非取代的芳杂基；\
n为0或1。
更优选地：
R1选自异戊烯基，R2选自环丙烷基、对位取代的苯基、含有N或O的5-6元环芳杂基，n＝0或1。
所述药学上可接受的盐，是指本发明的式I化合物可与药学上可接受的酸形成酸加成盐，所述酸包括：氯化氢、溴化氢、甲磺酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明优选的式(I)化合物如下：
Figure BDA0001845423220000031
Figure BDA0001845423220000041
Figure BDA0001845423220000051
Figure BDA0001845423220000061
Figure BDA0001845423220000071
本发明的另一个目的是提供如式I所示的嘧啶酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物1与化合物R1-X在碱性条件下得到化合物2；
(2)化合物2与化合物2-1在碱性条件下得到化合物3；
(3)化合物3与哌嗪在碱性条件下反应得到化合物4；
(4)化合物4与羧酸R2COOH在EDC存在下发生缩合反应得到化合物5，即式Ⅰ所示化合物；
Figure BDA0001845423220000072
其中，R1和R2同权利要求1，X选自碘、溴，n＝0,1或2。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料
本发明最后提供了所述化合物或其药学上可接受的盐在制备视黄醛脱氢酶抑制药物中的用途，优选的，所述视黄醛脱氢酶为糖尿病相关的脱氢酶。
本发明所述化合物在作为选择性视黄醛脱氢酶抑制剂时，可以单独使用，也可以与其他药物配合同时使用，或者与其他药物一起制成复方制剂使用，都可以达到抑制选择性视黄醛脱氢酶的目的。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指制备不同剂型时加入所需的各种常规辅料，例如稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、包合材料、吸附材料等以常规的制剂方法制备成任何一种常用的口服制剂，例如可以是颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液、汤剂、滴丸剂等。
技术效果：相对于现有技术，本发明公开了一类结构新颖的且对视黄醛脱氢酶(ALDH1A1)有选择性抑制作用的嘧啶酮衍生物及其可药用盐，该化合物结构新颖，通过药理学实验证实，其对ALDH1A1具有显著的抑制作用，尤其可以作为治疗糖尿病药物。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。
实施例1
1,3-二甲基-5–((3-甲基丁-2-烯-1-基)氨基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮的制备
将1,3-二甲基-5-氨基尿嘧啶(1.2g，7.73mmol)与碳酸钾(2.14g，15.47mmol)加到100mL茄型瓶中，然后加入30mL DMF作溶剂置于0℃下搅拌0.5h，再加入3,3-二甲基烯丙基溴(1.04g，6.96mmol)继续反应1.5h，将反应液倒入分液漏斗加入90mL水稀释，用乙酸乙酯(90mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得黄色固体0.78g，收率46.01％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：6.10(s,1H),5.25(s,1H),3.85(s,1H),3.45(d,J＝6.3Hz,2H),3.36(d,J＝4.8Hz,6H),1.69(d,J＝18.9Hz,6H).MS(ESI)m/z:224.1454[M+H]+。
实施例2
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氯丙酰氯的制备
将1,3-二甲基-5–((3-甲基丁-2-烯-1-基)氨基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(500mg，2.24mmol)加到100mL茄型瓶用5mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(45.32mg，0.448mmol)置于室温下搅拌0.5h，冷却至0℃后缓慢加入氯丙酰氯(569mg，4.48mmol)，继续反应2h后加入15mL冰水，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得白色固体400mg，收率57％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm)：7.92(s,1H),5.09(s,1H),4.33(dd,J＝14.7,6.4Hz,1H),3.70(s,3H),3.31(s,3H),3.19(s,3H),2.86–2.68(m,1H),2.41(dd,J＝16.7,6.3Hz,1H),1.57(d,J＝37.4Hz,6H).MS(ESI)m/z:315.1264[M+H]+。
实施例3
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺的制备
将N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氯丙酰胺(200mg，0.64mmol)加到50mL茄形瓶中，用5mL乙腈溶解，依次加入哌嗪(274.52mg，3.19mmol)、K2CO3(176.18mg，1.27mmol)、KI(211.62mg，1.27mmol)，室温下搅拌3h后，抽滤，二氯甲烷(15mL)洗涤，滤液用饱和食盐水(15mL×2)洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到黄色固体115mg，收率50％。MS(ESI)m/z:364.2404[M+H]+。
实施例4
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-氯乙酰氯的制备
将1,3-二甲基-5–((3-甲基丁-2-烯-1-基)氨基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(500mg，2.24mmol)加到100ml茄型瓶用5mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(45.32mg，0.448mmol)置于室温下搅拌0.5h，冷却至0℃后缓慢加入氯乙酰氯(506mg，4.48mmol)，继续反应2h后加入15mLl冰水，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得白色固体400mg，收率57％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.45(s,1H),5.14(s,1H),4.55(dd,J＝14.8,6.0Hz,1H),4.03–3.84(q,2H),3.77(dd,J＝14.6,8.2Hz,1H),3.47(s,3H),3.39(s,3H),1.72(s,3H),1.54(s,3H).MS(ESI)m/z:300.1137[M+H]+。
实施例5
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺的制备
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-氯乙酰胺(200mg，0.67mmol)加到50mL茄形瓶中，用5mL乙腈溶解，依次加入哌嗪(287.36mg，3.34mmol)、K2CO3(184.42mg，1.33mmol)、KI(221.52mg，1.33mmol)，室温下搅拌3h后，抽滤，二氯甲烷(15mL)洗涤，滤液用饱和食盐水(15mL×2)洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到黄色固体140mg，收率60％。MS(ESI)m/z:350.2214[M+H]+。
实施例6
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-1)的制备
将N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺(100mg，0.275mmol)加到50mL茄形瓶中，用5mL二氯甲烷溶解，依次加入4-氟苯甲酸(77.10mg，0.55mmol)、EDCI(105.49mg，0.55mmol)、三乙胺(139mg，1.38mmol),室温下搅拌16h后，用二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL×2)洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，制备HPLC纯化得到白色固体53mg，收率40％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.03–7.94(m,2H),7.35(t,J＝7.8Hz,2H),6.84(s,1H),5.76–5.66(m,1H),4.40(d,J＝6.2Hz,1H),4.22(d,J＝6.2Hz,1H),3.60(t,J＝5.0Hz,2H),3.50(t,J＝5.0Hz,2H),3.34(t,J＝5.1Hz,2H),3.27(s,3H),3.10(s,3H),2.80(t,J＝5.0Hz,2H),2.61(dt,J＝27.7,5.0Hz,4H),1.91(d,J＝0.6Hz,3H),1.83(d,J＝0.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.63,169.43,164.44,158.14,152.98,137.82,136.30,132.41,129.51,120.09,117.42,115.41,52.42,49.58,44.67,39.64,36.53,34.73,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:486.2538[M+H]+。
实施例7
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-2)的制备
参照I-1的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺(100mg，0.275mmol)和4-氯苯甲酸(86.15mg，0.55mmol)、EDCI(105.49mg，0.55mmol)、三乙胺(139mg，1.38mmol)反应得到I-2，制备HPLC纯化得到白色固体59mg，收率43％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.53(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(s,1H),5.12(t,J＝6.2Hz,1H),4.71(d,J＝6.2Hz,1H),4.13(d,J＝6.0Hz,1H),3.54(t,J＝5.2Hz,2H),3.44(dd,J＝9.5,5.0Hz,4H),3.30(s,3H),3.13(s,3H),2.68(dt,J＝9.8,5.1Hz,4H),2.58(t,J＝5.2Hz,2H),1.89(d,J＝0.9Hz,3H),1.81(d,J＝0.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.63,169.43,158.14,152.98,137.82,136.72,136.30,135.80,128.56,127.82,120.09,117.42,52.42,49.58,44.67,39.64,36.53,34.73,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:502.2243[M+H]+。
实施例8
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-3)的制备
参照I-1的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺(100mg，0.275mmol)和4-溴苯甲酸(110.61mg，0.55mmol)、EDCI(105.49mg，0.55mmol)、三乙胺(139mg，1.38mmol)反应得到I-3，制备HPLC纯化得到白色固体56mg，收率37％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.82(d,J＝7.5Hz,2H),7.68(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(s,1H),5.12(t,J＝6.2Hz,1H),4.71(d,J＝6.2Hz,1H),4.13(d,J＝6.2Hz,1H),3.54(t,J＝5.1Hz,2H),3.44(td,J＝5.0,3.2Hz,4H),3.30(s,3H),3.13(s,3H),2.68(dt,J＝19.0,5.0Hz,4H),2.58(t,J＝5.2Hz,2H),1.89(d,J＝0.9Hz,3H),1.81(d,J＝0.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.63,169.43,158.14,152.98,137.82,136.68,136.30,131.82,129.09,124.91,120.09,117.42,52.42,49.58,44.67,39.64,36.53,34.73,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:546.1738[M+H]+。
实施例9
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-4)的制备
参照I-1的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺(100mg，0.275mmol)和4-三氟甲基苯甲酸(104.62mg，0.55mmol)、EDCI(105.49mg，0.55mmol)、三乙胺(139mg，1.38mmol)反应得到I-4，制备HPLC纯化得到白色固体59mg，收率40％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.72(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(s,1H),5.36–5.26(m,1H),4.82(d,J＝6.2Hz,1H),4.40(d,J＝6.2Hz,1H),3.59(t,J＝5.0Hz,2H),3.48(q,J＝4.9Hz,4H),3.31(s,3H),3.09(s,3H),2.69(dt,J＝12.6,4.9Hz,4H),2.55(t,J＝5.0Hz,2H),1.87(d,J＝0.9Hz,3H),1.78(d,J＝0.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.63,169.43,158.14,152.98,141.57,137.82,136.30,132.20,128.37,125.80,124.46,120.09,117.42,52.42,49.58,44.67,39.64,36.53,34.73,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:536.2506[M+H]+。
实施例10
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-5)的制备
参照I-1的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺(100mg，0.275mmol)和4-硝基苯甲酸(91.96mg，0.55mmol)、EDCI(105.49mg，0.55mmol)、三乙胺(139mg，1.38mmol)反应得到I-5，制备HPLC纯化得到白色固体59mg，收率42％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.28(d,J＝7.5Hz,2H),7.72(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(s,1H),5.69(t,J＝6.6Hz,1H),4.72(d,J＝6.2Hz,1H),4.11(d,J＝6.2Hz,1H),3.57(t,J＝5.1Hz,2H),3.46(t,J＝5.2Hz,2H),3.35(t,J＝4.9Hz,2H),3.28(s,3H),3.10(s,3H),2.79(dd,J＝7.4,3.0Hz,4H),2.57(t,J＝5.2Hz,2H),1.91(d,J＝0.6Hz,3H),1.82(d,J＝0.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.63,169.43,158.14,152.98,145.98,141.49,137.82,136.30,127.70,123.71,120.09,117.42,52.42,49.58,44.67,39.64,36.53,34.73,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:513.2483[M+H]+。
实施例11
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(4-(4-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-6)的制备
参照I-1的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺(100mg，0.275mmol)和4-氰基苯甲酸(80.96mg，0.55mmol)、EDCI(105.49mg，0.55mmol)、三乙胺(139mg，1.38mmol)反应得到I-6，制备HPLC纯化得到白色固体51mg，收率38％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.10–8.01(m,4H),6.84(s,1H),5.12(t,J＝6.2Hz,1H),4.71(d,J＝6.2Hz,1H),4.13(d,J＝6.2Hz,1H),3.54(t,J＝5.2Hz,2H),3.49–3.41(m,4H),3.30(s,3H),3.13(s,3H),2.74–2.56(m,6H),1.89(d,J＝0.6Hz,3H),1.81(d,J＝0.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.63,169.43,158.14,152.98,137.82,137.51,136.30,131.25,128.20,120.09,119.12,117.42,113.97,52.42,49.58,44.67,39.64,36.53,34.73,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:493.2585[M+H]+。
实施例12
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(4-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-7)的制备
参照I-1的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺(100mg，0.275mmol)和4-甲基苯甲酸(74.92mg，0.55mmol)、EDCI(105.49mg，0.55mmol)、三乙胺(139mg，1.38mmol)反应得到I-7，制备HPLC纯化得到白色固体54mg，收率41％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.30(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(s,1H),5.15(t,J＝6.2Hz,1H),4.52(d,J＝6.2Hz,1H),4.33(d,J＝6.0Hz,1H),3.57(t,J＝5.1Hz,2H),3.51–3.45(m,4H),3.30(s,3H),3.10(s,3H),2.73(dt,J＝24.2,5.1Hz,4H),2.62(t,J＝5.2Hz,2H),2.46(s,3H),1.91(d,J＝0.6Hz,3H),1.82(d,J＝0.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.63,169.43,158.14,152.98,140.24,137.82,136.30,134.20,129.17,127.23,120.09,117.42,52.42,49.58,44.67,39.64,36.53,34.73,28.60,24.85,21.13,17.99.MS(ESI)m/z:482.2789[M+H]+。
实施例13
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(4-(4-乙基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-8)的制备
参照I-1的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺(100mg，0.275mmol)和4-乙基苯甲酸(82.64mg，0.55mmol)、EDCI(105.49mg，0.55mmol)、三乙胺(139mg，1.38mmol)反应得到I-8，制备HPLC纯化得到白色固体53mg，收率39％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.80(d,J＝7.5Hz,2H),7.42(s,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,2H),5.52(t,J＝6.6Hz,1H),4.59(d,J＝6.0Hz,1H),4.50(d,J＝6.2Hz,1H),3.59(t,J＝5.0Hz,2H),3.47(dt,J＝16.1,4.9Hz,4H),3.31(s,3H),3.11(s,3H),2.77–2.67(m,6H),2.58(t,J＝5.1Hz,2H),1.83(d,J＝0.6Hz,3H),1.75(d,J＝0.6Hz,3H),1.26(t,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.63,169.43,158.14,152.98,147.63,137.82,136.30,134.22,128.84,127.40,120.09,117.42,52.42,49.58,44.67,39.64,36.53,34.73,28.60,28.23,24.85,17.99,13.22.MS(ESI)m/z:496.2946[M+H]+。
实施例14
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(4-(4-异丙基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-9)的制备
参照I-1的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺(100mg，0.275mmol)和4-异丙基苯甲酸(90.36mg，0.55mmol)、EDCI(105.49mg，0.55mmol)、三乙胺(139mg，1.38mmol)反应得到I-9，制备HPLC纯化得到白色固体56mg，收率40％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.80(d,J＝7.3Hz,2H),7.50–7.40(m,3H),5.52(t,J＝6.6Hz,1H),4.59(d,J＝6.0Hz,1H),4.50(d,J＝6.2Hz,1H),3.59(t,J＝5.0Hz,2H),3.47(dt,J＝16.2,5.0Hz,4H),3.31(s,3H),3.13–2.99(m,4H),2.70(td,J＝5.0,0.9Hz,4H),2.58(t,J＝5.0Hz,2H),1.83(d,J＝0.6Hz,3H),1.75(d,J＝0.6Hz,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.63,169.43,158.14,152.98,146.97,137.82,136.30,134.46,128.62,125.19,120.09,117.42,52.42,49.58,44.67,39.64,36.53,34.73,34.20,28.60,24.85,23.37,17.99.MS(ESI)m/z:510.3102[M+H]+。
实施例15
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-10)的制备
参照I-1的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺(100mg，0.275mmol)和4-甲氧基苯甲酸(83.72mg，0.55mmol)、EDCI(105.49mg，0.55mmol)、三乙胺(139mg，1.38mmol)反应得到I-10，制备HPLC纯化得到白色固体51mg，收率37％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.79(d,J＝7.3Hz,2H),7.01(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(s,1H),5.10(t,J＝6.6Hz,1H),4.70(d,J＝6.2Hz,1H),4.12(d,J＝6.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.56(t,J＝5.0Hz,2H),3.43(dt,J＝26.8,5.0Hz,4H),3.29(s,3H),3.12(s,3H),2.65(td,J＝5.0,1.8Hz,4H),2.53(t,J＝5.0Hz,2H),1.90(d,J＝0.6Hz,3H),1.82(d,J＝0.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.63,169.43,161.63,158.14,152.98,137.82,136.30,129.26,128.60,120.09,117.42,113.14,56.04,52.42,49.58,44.67,39.64,36.53,34.73,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:498.2738[M+H]+。
实施例16
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-11)的制备
参照I-1的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺(100mg，0.275mmol)和3，4-亚甲二氧基苯甲酸(91.42mg，0.55mmol)、EDCI(105.49mg，0.55mmol)、三乙胺(139mg，1.38mmol)反应得到I-11，制备HPLC纯化得到白色固体59mg，收率42％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.37(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.30(d,J＝1.4Hz,1H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(s,1H),6.06(s,2H),5.17–5.06(m,1H),4.68(d,J＝6.2Hz,1H),4.13(d,J＝6.2Hz,1H),3.53(t,J＝5.2Hz,2H),3.45(dt,J＝11.3,5.0Hz,4H),3.30(s,3H),3.13(s,3H),2.67(dt,J＝10.4,5.0Hz,4H),2.54(t,J＝5.2Hz,2H),1.89(d,J＝0.6Hz,3H),1.80(d,J＝0.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.63,168.35,158.14,152.98,149.64,148.32,137.82,136.30,131.50,122.44,120.09,117.42,108.41,108.25,102.12,52.42,49.58,44.67,39.64,36.53,34.73,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:512.2531[M+H]+。
实施例17
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-12)的制备
参照I-1的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺(100mg，0.275mmol)和2-呋喃甲酸(61.68mg，0.55mmol)、EDCI(105.49mg，0.55mmol)、三乙胺(139mg，1.38mmol)反应得到I-12，制备HPLC纯化得到白色固体54mg，收率43％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.68(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),6.93(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.50(t,J＝7.5Hz,1H),5.21–5.11(m,1H),4.65(d,J＝6.2Hz,1H),4.15(d,J＝6.2Hz,1H),3.57(t,J＝5.3Hz,2H),3.43(t,J＝4.9Hz,2H),3.36–3.29(m,5H),3.13(s,3H),2.81(t,J＝5.3Hz,2H),2.52(dt,J＝15.7,5.1Hz,4H),1.91(d,J＝0.9Hz,3H),1.83(d,J＝0.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.63,161.28,158.14,152.98,145.54,144.04,137.82,136.30,120.09,117.42,117.14,112.60,52.42,49.58,44.90,39.64,36.53,34.73,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:458.2425[M+H]+。
实施例18
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(3-烟酰基哌嗪-1-基)丙酰胺(I-13)的制备
参照I-1的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺(100mg，0.275mmol)和3-吡啶甲酸(67.74mg，0.55mmol)、EDCI(105.49mg，0.55mmol)、三乙胺(139mg，1.38mmol)反应得到I-13，制备HPLC纯化得到白色固体45mg，收率35％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.89(d,J＝1.4Hz,1H),8.72(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),8.02(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(s,1H),5.71(t,J＝6.6Hz,1H),4.45(d,J＝6.2Hz,1H),4.24(d,J＝6.2Hz,1H),3.47–3.39(m,4H),3.36–3.26(m,5H),3.11(s,3H),2.78(t,J＝5.2Hz,2H),2.70(t,J＝8.0Hz,2H),2.58(t,J＝5.1Hz,2H),1.92(d,J＝0.9Hz,3H),1.83(d,J＝0.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.63,166.91,158.14,152.98,149.94,148.56,137.82,136.57,136.30,135.48,123.32,120.09,117.42,52.42,49.58,44.67,39.64,36.53,34.73,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:469.2585[M+H]+。
实施例19
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(4-烟酰基哌嗪-1-基)丙酰胺(I-14)的制备
参照I-1的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺(100mg，0.275mmol)和4-吡啶甲酸(67.74mg，0.55mmol)、EDCI(105.49mg，0.55mmol)、三乙胺(139mg，1.38mmol)反应得到I-13，制备HPLC纯化得到白色固体47mg，收率37％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.74(d,J＝7.4Hz,2H),7.65(d,J＝7.4Hz,2H),6.84(s,1H),5.71(t,J＝6.6Hz,1H),4.45(d,J＝6.2Hz,1H),4.24(d,J＝6.2Hz,1H),3.42(dt,J＝7.8,6.5Hz,4H),3.36–3.26(m,5H),3.11(s,3H),2.78(t,J＝5.2Hz,2H),2.70(t,J＝8.0Hz,2H),2.57(t,J＝5.1Hz,2H),1.92(d,J＝0.6Hz,3H),1.83(d,J＝0.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.63,169.43,158.14,152.98,150.66,143.84,137.82,136.30,122.47,120.09,117.42,52.42,49.58,44.67,39.64,36.53,34.73,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:469.2585[M+H]+。
实施例20
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺(I-15)的制备
将N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(100mg，0.286mmol)加到50mL茄形瓶中，用5mL二氯甲烷溶解，依次加入4-氟苯甲酸(80.19mg，0.57mmol)、EDCI(109.72mg，0.57mmol)、三乙胺(145mg，1.43mmol),室温下搅拌16h后，用二氯甲烷(15ml×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL×2)洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，制备HPLC纯化得到白色固体51mg,收率40％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.98–7.89(m,2H),7.34(t,J＝7.8Hz,2H),6.84(s,1H),5.61–5.50(m,1H),4.41(d,J＝6.2Hz,1H),4.29(d,J＝6.2Hz,1H),3.60(t,J＝5.0Hz,2H),3.48(t,J＝5.1Hz,2H),3.28(s,3H),3.22(s,2H),3.10(s,3H),2.84(t,J＝5.0Hz,2H),2.49(t,J＝5.0Hz,2H),1.84(d,J＝0.6Hz,3H),1.75(d,J＝0.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.02,169.43,164.44,158.14,152.98,137.82,136.30,132.41,129.51,120.09,117.42,115.41,60.42,51.80,44.67,39.64,36.53,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:472.2382[M+H]+。
实施例21
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺(I-16)的制备
参照I-15的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(100mg，0.286mmol)和4-氯苯甲酸(89.16mg，0.57mmol)、EDCI(109.72mg，0.57mmol)、三乙胺(145mg，1.43mmol)反应得到I-16，制备HPLC纯化得到白色固体58mg，收率42％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.54(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(s,1H),5.28(t,J＝6.2,1H),4.63(d,J＝6.2Hz,1H),4.28(d,J＝6.1Hz,1H),3.57(t,J＝5.1Hz,2H),3.46(t,J＝5.2Hz,2H),3.29(s,5H),3.10(s,3H),2.76(t,J＝5.1Hz,2H),2.61(t,J＝5.1Hz,2H),1.91(d,J＝0.6Hz,3H),1.83(d,J＝0.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.02,169.43,158.14,152.98,137.82,136.72,136.30,135.80,128.56,127.82,120.09,117.42,60.42,51.80,44.67,39.64,36.53,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:488.2086[M+H]+。
实施例22
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺(I-17)的制备
参照I-15的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(100mg，0.286mmol)和4-溴苯甲酸(115.05mg，0.57mmol)、EDCI(109.72mg，0.57mmol)、三乙胺(145mg，1.43mmol)反应得到I-17，制备HPLC纯化得到白色固体62mg，收率41％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.84(d,J＝7.5Hz,2H),7.69(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(s,1H),5.25(t,J＝6.6Hz,1H),4.61(d,J＝6.0Hz,1H),4.27(d,J＝6.2Hz,1H),3.59(t,J＝5.1Hz,2H),3.52(t,J＝5.1Hz,2H),3.30(d,J＝7.9Hz,5H),3.10(s,3H),2.73(dt,J＝27.2,5.0Hz,4H),1.91(d,J＝0.9Hz,3H),1.83(d,J＝0.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.02,169.43,158.14,152.98,137.82,136.68,136.30,131.82,129.09,124.91,120.09,117.42,60.42,51.80,44.67,39.64,36.53,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:532.1581[M+H]+。
实施例23
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺(I-18)的制备
参照I-15的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(100mg，0.286mmol)和4-三氟甲基苯甲酸(108.82mg，0.57mmol)、EDCI(109.72mg，0.57mmol)、三乙胺(145mg，1.43mmol)反应得到I-18，制备HPLC纯化得到白色固体61mg，收率41％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.78(d,J＝7.5Hz,2H),7.71(d,J＝7.4Hz,2H),6.84(s,1H),5.10(t,J＝6.6Hz,1H),4.80(d,J＝6.2Hz,1H),4.15(d,J＝6.2Hz,1H),3.52(t,J＝5.2Hz,2H),3.41(t,J＝5.1Hz,2H),3.30(s,5H),3.12(s,3H),2.70(t,J＝5.1Hz,2H),2.57(t,J＝5.2Hz,2H),1.89(d,J＝0.9Hz,3H),1.81(d,J＝0.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.02,169.43,158.14,152.98,141.57,137.82,136.30,132.20,128.37,125.80,124.46,120.09,117.42,60.42,51.80,44.67,39.64,36.53,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:522.2350[M+H]+。
实施例24
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺(I-19)的制备
参照I-15的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(100mg，0.286mmol)和4-硝基苯甲酸(95.65mg，0.57mmol)、EDCI(109.72mg，0.57mmol)、三乙胺(145mg，1.43mmol)反应得到I-19，制备HPLC纯化得到白色固体57mg，收率40％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.25(d,J＝7.5Hz,2H),7.69(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(s,1H),5.56(t,J＝6.2Hz,1H),4.41(d,J＝6.2Hz,1H),4.29(d,J＝6.0Hz,1H),3.60(t,J＝5.0Hz,2H),3.48(t,J＝5.0Hz,2H),3.28(s,3H),3.22(s,2H),3.10(s,3H),2.84(t,J＝5.0Hz,2H),2.49(t,J＝5.1Hz,2H),1.84(d,J＝0.6Hz,3H),1.76(d,J＝0.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.02,169.43,158.14,152.98,145.98,141.49,137.82,136.30,127.70,123.71,120.09,117.42,60.42,51.80,44.67,39.64,36.53,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:499.2327.[M+H]+。
实施例25
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(4-(4-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺(I-20)的制备
参照I-15的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(100mg，0.286mmol)和4-氰基苯甲酸(84.21mg，0.57mmol)、EDCI(109.72mg，0.57mmol)、三乙胺(145mg，1.43mmol)反应得到I-20，制备HPLC纯化得到白色固体57mg，收率42％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.08(d,J＝7.4Hz,2H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(s,1H),5.20(t,J＝6.6Hz,1H),4.68(d,J＝6.2Hz,1H),4.23(d,J＝6.0Hz,1H),3.59(t,J＝5.0Hz,2H),3.47(t,J＝5.0Hz,2H),3.29(d,J＝11.7Hz,5H),3.10(s,3H),2.74(t,J＝5.0Hz,2H),2.53(t,J＝5.0Hz,2H),1.93(d,J＝0.6Hz,3H),1.84(d,J＝0.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.02,169.43,158.14,152.98,137.82,137.51,136.30,131.25,128.20,120.09,119.12,117.42,113.97,60.42,51.80,44.67,39.64,36.53,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:479.2429.[M+H]+。
实施例26
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(4-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺(I-21)的制备
参照I-15的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(100mg，0.286mmol)和4-甲基苯甲酸(77.93mg，0.57mmol)、EDCI(109.72mg，0.57mmol)、三乙胺(145mg，1.43mmol)反应得到I-21，制备HPLC纯化得到白色固体47mg，收率35％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.72(d,J＝7.5Hz,2H),7.30(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(s,1H),5.59–5.49(m,1H),4.50(d,J＝6.2Hz,1H),4.23(d,J＝6.2Hz,1H),3.56(t,J＝5.2Hz,2H),3.37–3.26(m,7H),3.14(s,3H),2.73(t,J＝5.2Hz,2H),2.59(t,J＝5.2Hz,2H),2.46(s,3H),1.85(d,J＝0.6Hz,3H),1.76(d,J＝0.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.02,169.43,158.14,152.98,140.24,137.82,136.30,134.20,129.17,127.23,120.09,117.42,60.42,51.80,44.67,39.64,36.53,28.60,24.85,21.13,17.99.MS(ESI)m/z:468.2633.[M+H]+。
实施例27
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(4-(4-乙基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺(I-22)的制备
参照I-15的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(100mg，0.286mmol)和4-乙基苯甲酸(85.95mg，0.57mmol)、EDCI(109.72mg，0.57mmol)、三乙胺(145mg，1.43mmol)反应得到I-22，制备HPLC纯化得到白色固体49mg，收率36％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.74(d,J＝7.5Hz,2H),7.06(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(s,1H),5.89(t,J＝6.2Hz,1H),4.46(d,J＝6.2Hz,1H),4.25(d,J＝6.2Hz,1H),3.58(t,J＝5.0Hz,2H),3.45(t,J＝5.0Hz,2H),3.29(d,J＝13.2Hz,5H),3.09(s,3H),2.71(q,J＝6.6Hz,2H),2.61(t,J＝5.0Hz,2H),2.46(t,J＝5.0Hz,2H),1.92(d,J＝0.9Hz,3H),1.83(d,J＝0.6Hz,3H),1.26(t,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.02,169.43,158.14,152.98,147.63,137.82,136.30,134.22,128.84,127.40,120.09,117.42,60.42,51.80,44.67,39.64,36.53,28.60,28.23,24.85,17.99,13.22.MS(ESI)m/z:482.2789.[M+H]+。
实施例28
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(4-(4-异丙基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺(I-23)的制备
参照I-15的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(100mg，0.286mmol)和4-异丙基苯甲酸(93.98mg，0.57mmol)、EDCI(109.72mg，0.57mmol)、三乙胺(145mg，1.43mmol)反应得到I-23，制备HPLC纯化得到白色固体52mg，收率37％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.78(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(s,1H),5.10(t,J＝6.6Hz,1H),4.80(d,J＝6.1Hz,1H),4.15(d,J＝6.2Hz,1H),3.53(t,J＝5.2Hz,2H),3.41(t,J＝5.2Hz,2H),3.30(s,5H),3.14–2.98(m,4H),2.70(t,J＝5.2Hz,2H),2.57(t,J＝5.2Hz,2H),1.89(d,J＝0.9Hz,3H),1.81(d,J＝0.9Hz,3H),1.27(d,J＝6.5Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.02,169.43,158.14,152.98,146.97,137.82,136.30,134.46,128.62,125.19,120.09,117.42,60.42,51.80,44.67,39.64,36.53,34.20,28.60,24.85,23.37,17.99.MS(ESI)m/z:496.2946.[M+H]+。
实施例29
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺(I-24)的制备
参照I-15的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(100mg，0.286mmol)和4-甲氧基苯甲酸(87.08mg，0.57mmol)、EDCI(109.72mg，0.57mmol)、三乙胺(145mg，1.43mmol)反应得到I-24，制备HPLC纯化得到白色固体48mg，收率35％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.02(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(s,1H),5.29(t,J＝6.6Hz,1H),4.64(d,J＝6.2Hz,1H),4.29(d,J＝6.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.60(t,J＝5.2Hz,2H),3.47(t,J＝5.2Hz,2H),3.29(s,5H),3.10(s,3H),2.76(t,J＝5.2Hz,2H),2.59(t,J＝5.2Hz,2H),1.92(d,J＝0.9Hz,3H),1.83(d,J＝0.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.02,169.43,161.63,158.14,152.98,137.82,136.30,129.26,128.60,120.09,117.42,113.14,60.42,56.04,51.80,44.67,39.64,36.53,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:484.2582.[M+H]+。
实施例30
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酰胺(I-25)的制备
参照I-15的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(100mg，0.286mmol)和2-呋喃甲酸(64.15mg，0.57mmol)、EDCI(109.72mg，0.57mmol)、三乙胺(145mg，1.43mmol)反应得到I-25，制备HPLC纯化得到白色固体45mg，收率36％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.66(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),6.90(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.52(t,J＝7.5Hz,1H),5.11(t,J＝6.6Hz,1H),4.81(d,J＝6.2Hz,1H),4.17(d,J＝6.2Hz,1H),3.44(t,J＝5.2Hz,2H),3.30(s,5H),3.23(t,J＝5.2Hz,2H),3.12(s,3H),2.68(t,J＝5.2Hz,2H),2.54(t,J＝5.2Hz,2H),1.90(d,J＝0.9Hz,3H),1.82(d,J＝0.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.02,161.28,158.14,152.98,145.54,144.04,137.82,136.30,120.09,117.42,117.14,112.60,60.42,51.80,44.90,39.64,36.53,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:444.2269.[M+H]+。
实施例31
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(3-烟酰基哌嗪-1-基)乙酰胺(I-26)的制备
参照I-15的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(100mg，0.286mmol)和3-吡啶甲酸(70.46mg，0.57mmol)、EDCI(109.72mg，0.57mmol)、三乙胺(145mg，1.43mmol)反应得到I-26，制备HPLC纯化得到白色固体45mg，收率35％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：δ8.69–8.62(m,2H),7.96(dt,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(s,1H),5.18(t,J＝6.2Hz,1H),4.48(d,J＝6.2Hz,1H),4.37(d,J＝6.2Hz,1H),3.42(t,J＝5.0Hz,2H),3.35–3.25(m,7H),3.09(s,3H),2.62(t,J＝5.0Hz,2H),2.42(t,J＝5.1Hz,2H),1.82(d,J＝0.9Hz,3H),1.74(d,J＝0.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.02,166.91,158.14,152.98,149.94,148.56,137.82,136.57,136.30,135.48,123.32,120.09,117.42,60.42,51.80,44.67,39.64,36.53,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:455.2429.[M+H]+。
实施例32
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(4-烟酰基哌嗪-1-基)乙酰胺(I-27)的制备
参照I-15的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(100mg，0.286mmol)和4-吡啶甲酸(70.46mg，0.57mmol)、EDCI(109.72mg，0.57mmol)、三乙胺(145mg，1.43mmol)反应得到I-26，制备HPLC纯化得到白色固体45mg，收率35％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.73(d,J＝7.4Hz,2H),7.65(d,J＝7.4Hz,2H),6.84(s,1H),5.28(t,J＝6.2Hz,1H),4.63(d,J＝6.2Hz,1H),4.28(d,J＝6.2Hz,1H),3.40(t,J＝5.2Hz,2H),3.33–3.26(m,7H),3.10(s,3H),2.73(t,J＝5.2Hz,2H),2.58(t,J＝5.2Hz,2H),1.91(d,J＝0.9Hz,3H),1.83(d,J＝0.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.02,169.43,158.14,152.98,150.66,143.84,137.82,136.30,122.47,120.09,117.42,60.42,51.80,44.67,39.64,36.53,28.60,24.85,17.99.MS(ESI)m/z:455.2429.[M+H]+。
实施例33
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)乙酰胺(I-28)的制备
参照I-15的合成方法，由N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(100mg，0.286mmol)和环丙甲酸(49.27mg，0.57mmol)、EDCI(109.72mg，0.57mmol)、三乙胺(145mg，1.43mmol)反应得到I-28，制备HPLC纯化得到白色固体42mg，收率35％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：6.84(s,1H),5.37–4.96(m,1H),4.57(d,J＝6.2Hz,1H),4.26(d,J＝6.2Hz,1H),3.77(t,J＝5.1Hz,2H),3.39(t,J＝5.2Hz,2H),3.33(s,3H),3.30(s,2H),3.15(s,3H),2.68(t,J＝5.2Hz,2H),2.50(t,J＝5.2Hz,2H),2.00–1.87(m,4H),1.81(d,J＝0.6Hz,3H),1.08–0.90(m,2H),0.83–0.69(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：172.02,158.14,152.98,137.82,136.30,120.09,117.42,60.42,51.80,44.98,39.64,36.53,28.60,24.85,17.99,16.23,10.41.MS(ESI)m/z:418.2476.[M+H]+。
本发明中通式I的部分化合物的药理学实验及结果如下：
实验方法：
将20μL混合物(含5μL浓度为100μM待筛选化合物和15μL超纯水)加入到10μLALDH1A1重组酶(25μg/mL)中于25℃避光预温孵10min，结束后加入20μL底物混合物(4μL 1MTris pH＝8.5；2μL 2.5M KCl；2μL 25mMβ-NAD；2μL 250mM丙醛；2μL 50mM DTT和8μL超纯水)启动反应，温孵反应时间为2min(25℃避光)，温孵反应结束后加入100μL碱化冰乙腈终止反应。以反应体系中生成的NADH量表征酶促反应的程度。
实验操作过程将待测化合物平行测定三次，通过与不加待测物的正常组比较体系中NADH的生成量，计算待测化合物对ALDH1A1的抑制率。
表1部分化合物对ALDH1A1的抑制率：
Figure BDA0001845423220000241
Figure BDA0001845423220000251
受试化合物I-14在整体动物水平降血糖作用的药理实验研究方法
雄性清洁级SD小鼠，体重20±5g，实验期间环境温度22-24℃，湿度52％-58％，采用高脂饲料喂饲1个月，测定禁食5h血糖，血糖≥8mmol/L者视为高血糖模型成功动物。选高血糖模型成功动物30只，按血糖水平随机分为1个模型对照组和2个模型给药组，模型对照组和给药组动物继续给予高脂饲料喂养。各给药组分别灌胃给予受试化合物I-10(5、10mg/kg)，正常小鼠和模型对照小鼠给药空白溶媒，每天给药1次，30天后，于最后一次给药6h后测空腹血糖值，比较各组动物血糖值及血糖下降百分率。血糖下降百分率＝(给药实验前血糖值-给药试验后血糖值)/给药实验前血糖值×100％。
表2受试化合物I-14对高血糖模型小鼠空腹血糖的影响
Figure BDA0001845423220000252
表2中数据是10只小鼠空腹血糖的平均值±标准差，用one-way anova进行方差分析，从表中可以看出受试化合物I-14能显著降低高血糖小鼠空腹血糖，显著提高给药前后血糖下降百分率(P<0.05)。

Claims (7)

1.通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 471275DEST_PATH_IMAGE001
I
其中，R1 为
Figure 372366DEST_PATH_IMAGE002
；
R2 选自环丙基和含有N或O的5-6元环芳杂基；
n为0或1。
2.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-3-（4-（4-氟苯甲酰基）哌嗪-1-基）丙酰胺（I-1）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-3-（4-（4-氯苯甲酰基）哌嗪-1-基）丙酰胺（I-2）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-3-（4-（4-溴苯甲酰基）哌嗪-1-基）丙酰胺（I-3）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-3-（4-（4-三氟甲基苯甲酰基）哌嗪-1-基）丙酰胺（I-4）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-3-（4-（4-硝基苯甲酰基）哌嗪-1-基）丙酰胺（I-5）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-3-（4-（4-氰基苯甲酰基）哌嗪-1-基）丙酰胺（I-6）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-3-（4-（4-甲基苯甲酰基）哌嗪-1-基）丙酰胺（I-7）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-3-（4-（4-乙基苯甲酰基）哌嗪-1-基）丙酰胺（I-8）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-3-（4-（4-异丙基苯甲酰基）哌嗪-1-基）丙酰胺（I-9）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-3-（4-（4-甲氧基苯甲酰基）哌嗪-1-基）丙酰胺（I-10）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-3-（4-（苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基）哌嗪-1-基）丙酰胺（I-11）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-3-（4-（呋喃-2-羰基）哌嗪-1-基）丙酰胺（I-12）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-3-（3-烟酰基哌嗪-1-基）丙酰胺（I-13）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-3-（4-烟酰基哌嗪-1-基）丙酰胺（I-14）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-2-（4-（4-氟苯甲酰基）哌嗪-1-基）乙酰胺（I-15）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-2-（4-（4-氯苯甲酰基）哌嗪-1-基）乙酰胺（I-16）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-2-（4-（4-溴苯甲酰基）哌嗪-1-基）乙酰胺（I-17）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-2-（4-（4-三氟甲基苯甲酰基）哌嗪-1-基）乙酰胺（I-18）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-2-（4-（4-硝基苯甲酰基）哌嗪-1-基）乙酰胺（I-19）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-2-（4-（4-氰基苯甲酰基）哌嗪-1-基）乙酰胺（I-20）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-2-（4-（4-甲基苯甲酰基）哌嗪-1-基）乙酰胺（I-21）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-2-（4-（4-乙基苯甲酰基）哌嗪-1-基）乙酰胺（I-22）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-2-（4-（4-异丙基苯甲酰基）哌嗪-1-基）乙酰胺（I-23）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-2-（4-（4-甲氧基苯甲酰基）哌嗪-1-基）乙酰胺（I-24）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-2-（4-（呋喃-2-羰基）哌嗪-1-基）乙酰胺（I-25）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-2-（3-烟酰基哌嗪-1-基）乙酰胺（I-26）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-2-（4-烟酰基哌嗪-1-基）乙酰胺（I-27）；
N-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-N-（1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基）-2-（4-（环丙烷羰基）哌嗪-1-基）乙酰胺（I-28）。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是所述化合物与下列酸所形成的盐：氯化氢、溴化氢、甲磺酸、乙酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
4.权利要求 1-3 任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）化合物 1 与化合物 R1-X 在碱性条件下得到化合物 2；
（2）化合物 2 与化合物 2-1 在碱性条件下得到化合物 3；
（3）化合物 3 与哌嗪在碱性条件下反应得到化合物 4；
（4）化合物 4 与羧酸 R2COOH 在 EDC 存在下发生缩合反应得到化合物 5,
即式Ⅰ所示化合物；
Figure 967295DEST_PATH_IMAGE003
其中，X 选自碘、溴。
5.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求 1-3 任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
6.权利要求 1-3 任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备视黄醛脱氢酶抑制药物中的用途。
7.根据权利要求 6 所述的用途，其特征在于，所述视黄醛脱氢酶是与糖尿病相关的脱氢酶。
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