CN1102386C - 5－ht摄取抑制剂与选择性5－ht1a拮抗剂的组合物 - Google Patents

5－ht摄取抑制剂与选择性5－ht1a拮抗剂的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为5-HT摄取抑制剂的第一种成分(a)与通式(I)的作为选择性5- HT1A拮抗剂的第二种成分(b)的组合物，其中R1是正丙基或环丁基；R2是异丙基、叔丁基、环丁 基、环戊基或环己基；R3是氢；R4是氢或甲基；所述5-HT1A拮抗剂是其R- 对映体形式，所述成分(a)和(b)为游离碱或其可药用盐形式。本发明还涉及所述组合物的制备方法，含有所述组合物的药物制剂，所述组合物用于治疗情感疾病如抑郁、焦虑和 OCD等的用途和方法，以及含有所述组合物的药盒。

Description

5-HT摄取抑制剂与选择性5-HT1A拮抗剂的组合物
发明领域
本发明涉及游离碱形式的或其可药用盐形式的5- HT摄取抑制剂与选择性5-HT1A拮抗剂、特别是(R)-5-氨基甲酰基-8-氟-3-N，N-二取代氨基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃类化合物的组合物，该组合物的制备方法含有所述组合物的药物制剂，以及将所述组合物联合给药或单独给药用于改善对情感疾病如抑郁、焦虑、强迫症(OCD)等的治疗的用途。
发明背景
现今认为，抗抑郁药包括选择性5-HT摄取抑制剂(SSRIs)需要2-4周才能达到完全的临床作用。相反，其副作用立即产生，并在治疗过程中均匀减少，因此，抗抑郁药发生作用缓慢给患者带来了脆弱期，在此期间患者会受到副作用的影响、而不能体验到药物的治疗作用。这经常为治疗医生说服患者在此期间连续治疗带来了很大的麻烦。此外，对于自杀的患者来说，由于作用逐渐产生，它们可能开始恢复而没有感受到症状完全逆转，使得窗户对于自杀者来说成为危险并且经常需要住院。快速发生作用的抗抑郁药不仅仅更快地使症状减少，也更易于为患者和医生所接受，并且减少了住院的需求和周期。在治疗其他情感疾病如焦虑和OCD中也表明同样长的时间可以到达完全的临床作用。
现有技术
在Arch.Gen.Phsychiatry(第51卷，1994年3月)中公开了β阻滞剂(如吲哚心安，它还对5-HT受体具有高度亲和性，并且拮抗5-HT1A介导的反应)使得用5- 羟色胺摄取抑制剂治疗的抑郁患者迅速改善。
发明概述选择性5-HT1A拮抗剂拮抗急性5- HT摄取抑制剂引起的5-HT产量减少的拮抗机理
选择性5- HT摄取抑制剂(SSRIs)通过负反馈反应(可能是在raphenuclei中由侧突5-HT轴突释放5-HT介导的)降低5-HT神经元中的脉冲传播。通过抑制体树突(somatodendritic)5-HT1A自体受体，该选择性拮抗剂抵消由5- HT摄取抑制剂引起的5-HT产量的下降。这表明，选择性阻断体树突自体受体，即5-HT1A拮抗剂，具有改善5-HT摄取抑制剂(SSRI)功效的潜在临床作用，并且提供新的、合理的、迅速发生的情感作用，例如抗抑郁作用。组合
因此，通过将为5- HT摄取抑制剂的第一种成分(a)与下式为选择性5-HT1A拮抗剂的第二种成分(b)组合，可以更快地发生作用，并且因此更有效地治疗患者，
Figure C9619481000051
其中R1是正丙基或环丁基；R2是异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基或环己基；R3是氢；R4是氢或甲基；所述5-HT1A拮抗剂是其(R)-对映体形式，所述成分(a)和(b)为游离碱或其可药用盐形式。
在本发明的组合物中可以包括下列5- HT1A拮抗剂作为成分(b)：(R)-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-5-甲基氨基甲酰基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-8-氟-3-(N-异丙基-N-正丙氨基)-5-氨基甲酰基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)- 5-氨基甲酰基-3-(N-叔丁基-N-正丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨基甲酰基-3-(N，N- 二环丁氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环丁基-N-丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1- 苯并吡喃(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环丁基-N-异丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-5- 氨基甲酰基-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环己基-N-正丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨基甲酰基-3- (N-环戊基-N-环丁氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
本文中公开的(R)-5-氨基甲酰基-8-氟-3-N，N-二取代氨基-3，4-二氢-2H-1- 苯并吡喃类化合物描述于WO 95/11891(PCT/SE94/01010)中。
(R)-5- 氨基甲酰基-8-氟-3-N，N-二取代氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃类化合物为游离碱或其可药用盐形式。可以使用有机酸和无机酸来形成本发明化合物的无毒可药用酸加成盐。典型的酸是硫酸、硝酸、磷酸、草酸、盐酸、甲酸、氢溴酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、pamoic、乙烷二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、丙酸、乙醇酸、苹果酸、葡糖酸、丙酮酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、氨茴酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、4-羟基苯甲酸、3，4-二羟基苯甲酸、3，5-二羟基苯甲酸、3-羟基-2- 萘甲酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、萘磺酸、抗坏血酸、环己基氨基磺酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。这些盐可以容易地通过本领域已知的方法制备。
那些(R)-5-氨基甲酰基-8-氟-3-N，N-二取代氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃类化合物对于CNS中特定的5- HT1A受体亚基具有高度的亲和性，并且用作5-HT1A受体的拮抗剂，并且在口服给药后也显示出足够的生物利用率。
所使用的合适的已知5- HT摄取抑制剂(SSRI)是norzimeldine、氟苯氧丙胺、氟苯哌苯醚、氰酞氟苯胺、氯丙咪嗪、舍曲林、三氟戊肟胺、丙氨苯丁酯，但是在本发明的组合物中成分(a)不仅限于那些SSRIs。
本发明的组合物可以被制成一种药物制剂，其中同时含有第一种活性成分(a)和第二种活性成分(b)，或者本发明的组合物可以被制成两种不同的药物制剂，一种制剂中含有第一种活性成分(a)，另一种制剂中含有第二种活性成分(b)。所述药物制剂可以是片剂或胶囊、粉末、混合物、溶液或其他适宜的药物剂型。
通过例如以常规的方式混合，将5- HT摄取抑制剂掺入如上所述的用作选择性5-HT1A拮抗剂的相同制剂中，可以制备本发明的组合物。
本发明还包括改善治疗作用发生的方法，该方法包括将本文所述的作为5-HT摄取抑制剂的第一种成分(a)与作为选择性5-HT1A拮抗剂的第二种成分(b)的组合物一同给药。
本发明再一个具体实施方案是药盒，其中含有作为5-HT摄取抑制剂的第一种成分(a)与作为选择性5-HT1A拮抗剂的第二种成分(b)的组合物，该药盒任意地按照推荐的用法使用。发明详述(R)-5-氨基甲酰基-8-氟-3-N，N-二取代氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃类化 合物的制备方法
在WO 93/07135中描述了(R)-3-氨基-5-甲氧基- 3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(化合物II)的制备。该内容全部结合在本文中作为参考。引入氟的优选方法是在8- 位将苯环选择性溴化。溴化反应可以在催化剂存在或不存在下、用溴进行。可以使用其他的溴化剂，例如HOBr和N-溴酰胺(特别是N- 溴琥珀酰胺)。溴化反应的合适溶剂是乙酸、二噁烷和氯化溶剂如二氯甲烷。在进行氟化之前，伯胺必须用上述R1和R2完全烷基化，或者用可以被随后除去的合适的基团(例如二苄基)保护。可以如下所述在氮上引入烷基：在合适的溶剂例如四氢呋喃(THF)、二噁烷、甲醇或乙醇中，使用合适的还原剂例如NaCNBH3将合适的醛或酮还原氨化，或者用氢以及合适的含钯、铂或镍的催化剂将合适的醛或酮还原氨化。还可以如下所述引入烷基：在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮或乙腈中，使用合适的碱例如碳酸钾，通过合适的烷基卤(例如氯、溴或碘)或者通过活化醇如甲磺酸烷基酯或甲苯磺酸烷基酯的烷基化作用进行。然后可以如下所述进行氟化：用烷基锂试剂例如正丁基锂将溴代化合物锂化，然后与合适的氟化剂、优选N-氟-N-烷基-/芳基磺酰胺例如N-氟苯磺酰亚胺进行反应。该反应所用溶剂可以是无水烷基醚例如四氢呋喃(THF)或乙醚，或者是非质子传递溶剂例如己烷或苯。温度可以在-100℃至室温的范围内变化，但是优选-78℃至-20℃。
按照已知方法例如还原氨化、N-烷基化、去甲基化以及转化为离去基Y，可以由(R)-3-氨基-8- 氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(如上所述)制备化合物IV。
可以按照下述方法制备式I化合物：
Figure C9619481000081
i，使用零价过渡金属(M)如Pd或Ni(可以就地产生并与芳基Y键进行氧化加成)进行催化环化，直接转化式IV化合物其中Y是离去基团例如三氟甲磺酸酯基(OSO2CF3)、卤素例如Cl、Br或I。用一氧化碳处理，然后用合适 的胺(氨或甲胺)进行氨化，得到式I化合物，之后根据需要将其转化成盐。ii，或者，使用能与芳基Y键(例如芳基- OSO2CF3键)进行氧化加成的零价过渡金属进行催化环化，将式IV化合物转化为式V化合物。其中Z是Cl、Br、OH或ORp1，其中Rp1为C1- C6烷基，通过用一氧化碳(CO)处理形成芳基-CO-金属-Y配合物。
另外，所用试剂为在惰性有机溶剂、优选极性非质子传递溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二恶烷、四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈等中的醇(如甲醇、乙醇)、叔胺(如三烷基胺例如三乙胺)。反应通常在+40℃至+120℃的温度下、在100- 500kPa(ii)的压力下进行。所得产物可以任意地被水解以及用亚硫酰卤例如亚硫酰氯进行处理，得到相应的酰卤衍生物。
在回流温度或者在0-100℃的温度下，在溶剂例如甲苯、二氯甲烷、苯、水中，用合适的胺(氨或甲胺)将式V化合物氨化(iib)，得到式I化合物。药物制剂
根据本发明，组合物中的化合物通常经口、直肠或注射途径、以药物制剂形式给药，所述药物制剂形式含有以可药用剂型存在的游离碱或其可药用无毒酸加成盐形式的活性成分，所述酸加成盐是例如盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、乙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐等。剂型可以是固体、半固体或液体制剂。通常，活性物质占制剂重量的0.1-99％，对于注射用制剂来说，活性物质更通常占制剂重量的0.5-20％；对于口服给药制剂来说，活性物质更通常占制剂重量的0.2-50％。
为了制备口服给药的单位剂型的本发明组合物的药物制剂，将所选择的化合物与固体赋形剂(如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(如土豆淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物)、粘结剂(如明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(如淀粉甘醇酸钠、交联PVP、交联羧甲基纤维素钠(cross-caramellose sodium))和润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡)等混合。然后压成片如果需要包衣片，则用含有如阿拉伯胶、明胶、滑石和二氧化钛等的浓糖溶液将如上所述制备的片芯包衣。或者，可以用本领域专业人员已知的、溶解在易挥发有机溶剂或有机溶剂的混合物中的聚合物将片剂包衣。可以向这些包衣材料中加入染料，以使含有不同活性物质或含有不同含量活性化合物的片剂容易区分。
为了制备软明胶胶囊，将活性物质与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以含有使用上述片剂赋形剂(例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如土豆淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物)或明胶的活性物质的颗粒。还可以将液体或半固体的药物装入硬明胶胶囊中。
直肠给药的剂量单位可以是溶液或悬浮液，或者可以制备成栓剂，所述栓剂中含有与中性脂肪基质混合的活性成分，或者可以制备成明胶直肠胶囊，其中含有与植物油或石蜡油混合的活性物质。口服用液体制剂可以是糖浆或悬浮液，例如含有约0.2％至约20％(重量)本文所述活性物质以及余量为糖和乙醇、水、甘油与丙二醇混合物的溶液。该液体制剂可任意含有着色剂、矫味剂、糖精和羧甲基纤维素作为增稠剂或其他本领域专业人员已知的赋形剂。
非肠道注射用的溶液可以制备成活性物质的水溶性可药用盐的水溶液，优选其浓度为约0.5％至约10％(重量)。这些溶液还可以含有稳定剂和/或缓冲剂，并且可以方便地制成各种剂量单位的安瓿。
本发明组合物中活性化合物在治疗人体时的合适日剂量为：口服约0.01-100毫克/公斤体重，非肠道给药0.001-100毫克/公斤体重。活性5-HT1A拮抗剂的日剂量与5-HT摄取抑制剂的日剂量可以有很大的不同，两种活性化合物的剂量也可以相同。制备5-HT 1A 拮抗剂原料 制备1 (R)-3-氨基-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃a)(R)-3-氨基-8-溴-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-氨基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(25克，0.14摩尔；如WO93/07135所述制备)和无水乙酸钠(34克，0.42摩尔)溶解在乙酸(500毫升)中。在室温滴加溶解在乙酸(500毫升)中的溴(23.4克，0.15摩尔)。连续加溴约7天。真空除去溶剂，将残余物溶解在氢氧化钠(25％)/乙醚中(放热反应，该混合物在冰浴中冷却)。分离各层，用乙醚萃取碱水相三次。用硫酸钠干燥合并的乙醚层，并真空除去溶剂，得到35.5克油状残余物。将所得油溶解在乙醚中，并用冰浴(0℃)冷却该溶液，滴加溶解在乙醚中的盐酸，直到该悬浮液变为酸性(用pH试纸控制)。滤出结晶，然后从甲醇中重结晶，得到标题化合物，产率70％(28.5克)。熔点：281-282℃。将该盐酸盐在乙醚和2M氨水之间分配，通过用乙醚萃取碱水相得到游离碱。[α]21 D＝+40°(C＝0.1，在甲醇中的盐酸盐)。GC-MS(70eV)M+1＝259(53％)。b)(R)-8-溴-3-(N，N-二苄基氨基)-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-氨基-8-溴-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(11.5克，44毫摩尔)溶解在400毫升无水乙腈中，并向反应物中加入苄基溴(13毫升，110毫摩尔)、无水碳酸钾(研磨的)(16克，116毫摩尔)，并加入催化量的KI，然后加热至85℃，保持48小时。
真空除去溶剂，将剩余物溶解在2M氨溶液中，然后用乙醚萃取2次。合并的乙醚部分用盐水处理，用硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂，得到粗产物。在硅胶上进行色谱(洗脱剂：二氯甲烷)，得到15克(产率78％)标题化合物，为澄清的油。[α]21 D＝-155°(C＝0.1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝437(15％)。c)(R)-3-(N，N-二苄基氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-8-溴-3-(N，N-二苄基氨基)-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(4.35克，9.9毫摩尔)溶解在45毫升无水THF中，并冷却至-78℃。向其中滴加1.6M正丁基锂溶液(6.8毫升，10.9毫摩尔)，并在-78℃搅拌1小时。用45分钟，滴加溶解在30毫升无水THF中的N-氟苯磺酰亚胺(3.8克，11.9毫摩尔)，并在-78℃搅拌1小时。通过加入3毫升饱和氯化铵、然后加入9毫升由在100毫升水中的2克NH4OH×HCl和8克碳酸钠组成的溶液使反应停止，并将反应物温热至室温。加入2M氨溶液，用乙醚萃取反应物2次，用盐水处理，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到粗产物。通过粗分色谱(洗脱剂：25％二氯甲烷/己烷)从8-氢(15％)化合物中纯化8-氟化合物(所需的)，得到1.78克产物。该粗产物在硅胶上再进行色谱(洗脱剂：3％丙酮/己烷)纯化，得到1.5克澄清油状的标题化合物(产率40％)。[α]21 D＝-112.1°(C＝0.1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝377(37％)。d)(R)-3-氨基-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N，N-二苄基氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(13.0克，34.4毫摩尔)溶解在265毫升甲醇和115毫升THF中。向其中加入10％Pd/C(4克)和甲酸铵(51.5克，0.817摩尔)。将反应物加热至50℃，保持2.5小时。过滤反应物，并真空除去溶剂，将剩余物溶解在2M氢氧化钠溶液中，用乙醚萃取2次。合并的乙醚部分用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂，得到6.2克(产率91％)澄清油状的标题化合物。[α]21 D＝-15.3°(C＝1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝197(51％)。制备2 (R)-8-氟-3-(N-异丙基-N-丙氨基)-5-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并 吡喃a)(R)-8-溴-3-(N-异丙氨基)-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N-异丙氨基)-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(4.02克，18.2毫摩尔；如WO93/07135所述制备)和无水乙酸钠溶解在乙酸(80毫升)中。用1.5小时，向该搅拌着的混合物中滴加溶解在乙酸(40毫升)中的溴(0.93毫升，18.2毫摩尔)。
真空除去溶剂，将残余物溶解在2M氢氧化钠溶液中，并用乙醚萃取2次。用盐水洗涤合并的乙醚部分，并用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂，得到粗残余物。通过将上述制备的纯碱溶解在乙醚中并加入过量盐酸的乙醚溶液制备盐酸盐，得到白色固体。该盐从乙醇/乙醚中重结晶2次，得到3.8克(产率62％)产物。熔点：257-8℃。[α]21 D＝-97.7°(C＝0.1，氯仿)。
由盐酸盐制备游离碱，得到油状产物。GC-MS(70eV)M＝301(100％)。b)(R)-8-溴-3-(N-异丙基-N-丙氨基)-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-8-溴-3-(N-异丙氨基)-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(3.8克，11.3毫摩尔)溶解在80毫升无水甲醇中，并向其中加入丙醛(8.1毫升，0.113摩尔)。在冰浴中冷却反应物，然后加入氰基硼氢化钠(1.3克，20.3毫摩尔)，并将pH调至5，然后在室温搅拌反应物过夜。
真空除去溶剂，将剩余物溶解在1M碳酸钠溶液中，然后用乙醚萃取2次。合并的乙醚部分用盐水处理，用硫酸钠干燥，过滤，并真空除去溶剂。得到粗残余物。在硅胶上进行色谱(洗脱剂：7％乙酸乙酯/己烷)，得到3.75克(产率97％)标题化合物，为澄清的油。[α]21 D＝-82.5°(C＝0.1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝343(29％)。
通过将碱溶解在乙醚中，并滴加过量的盐酸的乙醚溶液，制备其盐酸盐。该盐从乙醇/乙醚中重结晶，得到白色固体。熔点：177-9℃。c)(R)-8-氟-3-(N-异丙基-N-丙氨基)-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-8-溴-3-(N-异丙基-N-丙氨基)-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(2.3克，6.72毫摩尔)溶解在无水THF(25毫升)中，并冷却至-78℃。向其中滴加1.6M正丁基锂溶液(4.83毫升，7.73毫摩尔)，并在-78℃搅拌1小时。用20-30分钟，滴加溶解在无水THF(15毫升)中的N-氟苯磺酰亚胺(2.55克，8.06毫摩尔)，并在-78℃搅拌4小时。通过加入1毫升饱和氯化铵水溶液、然后加入3毫升由在100毫升水中的2克NH4OH×HCl和8克碳酸钠组成的溶液使反应停止，并将反应物温热至室温。加入2M氨溶液，用乙醚萃取反应物2次，用盐水处理，用硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂，得到粗产物。在硅胶上进行色谱(洗脱剂：氯仿)纯化，得到1.0克(产率53％)澄清油状的标题化合物。[α]21 D＝-89.2°(C＝0.1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝281(32％)。
通过将上述制备的纯碱溶解在乙醚中，并滴加过量的盐酸的乙醚溶液，制备其盐酸盐，得到白色固体(在80℃熔结)。d)(R)-8-氟-3-(N-异丙基-N-丙氨基)-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-8-氟-3-(N-异丙基-N-丙氨基)-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃盐酸盐(1.03克，3.24毫摩尔)溶解在无水二氯甲烷(30毫升)中并冷却至-40℃。向该溶液中滴加溶解在无水二氯甲烷(5毫升)中的BBr3(0.77毫升，8.1毫摩尔)。移去冰浴并在室温保持3小时后反应完全。
将反应物倒入冰/2M氨溶液中，并用乙醚萃取该混合物2次。合并的乙醚部分用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂，得到粗残余物。
在硅胶上进行色谱(洗脱剂：20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.84克(产率97％)澄清油状的标题化合物。[α]21 D＝-94.2°(C＝0.1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝267(26％)。
通过将上述制备的纯碱溶解在乙醚中，并滴加过量的盐酸的乙醚溶液，制备其盐酸盐。该盐从氯仿/乙醚/乙酸乙酯中重结晶，得到白色固体。熔点：220-2℃。e)(R)-8-氟-3-(N-异丙基-N-丙氨基)-5-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-8-氟-3-(N-异丙基-N-丙氨基)-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(0.71克，2.66毫摩尔)和可力丁(0.49毫升，3.72毫摩尔)溶解在无水二氯甲烷(25毫升)中，并冷却至-40℃。滴加三氟甲磺酸酐(0.54毫升，3.2毫摩尔)，并温热至室温，并在冷却至0℃下进行反应。反应物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到粗残余物。在硅胶上进行色谱(洗脱剂：二氯甲烷)，得到0.82克(产率77％)标题化合物，为澄清的油。[α]21 D＝-85.5°(C＝0.1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝399(6％)。
实施例1(R)-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-5-N-甲基氨基甲酰基-3，4-二氢-2H-1- 苯并吡喃a)(R)-3-N-环戊氨基-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-氨基-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(1.5克，7.6毫摩尔)、乙酸(0.45克，7.6毫摩尔)和环戊酮(2.5克，3毫摩尔)溶解在30毫升甲醇中。在搅拌下，用几分钟，分批加入氰基硼氢化钠(0.8g，13毫摩尔)。继续搅拌2小时。GC样品表明为100％新产物。蒸发溶剂，加入水、2M氨和乙酸乙酯。分离有机层，并用水洗涤。该层用硫酸钠干燥并蒸发，得到1.3克(产率64％)无色油。GC/MS的265分子峰证明为标题化合物。b)(R)-3-(N′-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-N-环戊氨基-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(1.3克，5毫摩尔)、乙酸(0.3克，5毫摩尔)和丙醛(1.5克，25毫摩尔)溶解在30毫升甲醇中。在搅拌下，用几分钟分批加入氰基硼氢化钠(0.8克，13毫摩尔)，并继续搅拌，3小时后，GC样品显示为100％新产物。蒸发溶剂，加入水、2M氨和乙酸乙酯。分离有机层，用水中和洗涤。该层用硫酸钠干燥并蒸发，得到1克(产率65％)无色的油。GC/MS的307分子峰证明为标题化合物。c)(R)-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(1克，5毫摩尔)溶解在25毫升二氯甲烷中。加入过量的盐酸乙醚溶液形成盐酸盐。在搅拌下(冰浴)、用10分钟，滴加在10毫升二氯甲烷中的BBr3溶液(4克，15毫摩尔)。在连续6小时的搅拌过程中，使反应混合物达到室温，将该混合物倒入水水中，加入氨使其碱化。分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发，得到深棕色油。经色谱纯化(二氧化硅，二异丙基醚和己烷1+1)，得到1.1克无色油。由所制备的碱和盐酸的乙醚溶液制备盐酸盐，从乙腈中重结晶，得到0.85克产物(产率52％)，熔点220-221℃。d)(R)-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(0.7克，3毫摩尔)溶解在25毫升二氯甲烷中，并加入三乙胺(0.3克，3毫摩尔)。在-20℃、用10分钟滴加三氟甲磺酸酐(1克，4毫摩尔)在5毫升二氯甲烷中的溶液。继续搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，加入氨调节pH至8，并用乙醚萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发，得到棕色油。经色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷+己烷，1+3)，得到0.5g无色油(产率44％)。GC/MS的425分子峰证明为标题化合物。e)(R)-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-5-N-甲基氨基甲酰基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(0.5克，1毫摩尔)溶解在15毫升1，4-二噁烷中。加入乙酸钯II(10毫克)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(20毫克)和甲胺(0.15克，5毫摩尔)，并在70℃和一氧化碳气氛下搅拌该混合物过夜。蒸发并进行色谱(二氧化硅，乙醚+己烷1+3)纯化，得到无色油状最终化合物。制备其盐酸盐，得到0.24克(产率65％)白色结晶。熔点108℃。
实施例2(R)-8-氟-3-(N-异丙基-N-正丙氨基)-5-氨基甲酰基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡 喃a)(R)-8-氟-3-(N-异丙基-N-正丙氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯
在50毫升三颈圆底烧瓶中，将(R)-8-氟-3-(N-异丙基-N-正丙氨基)-5-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(2.4克，6.0毫摩尔)、三乙胺(1.3克，12.9毫摩尔)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(95毫克，催化量)、乙酸钯(II)(48毫克，催化量)和DMF/MeOH(30毫升，3∶1)混合。将烧瓶抽真空，然后充入一氧化碳气体(重复两次)。在70℃搅拌反应混合物7.5小时。真空除去溶剂，并将残余物溶解在乙醚/饱和碳酸氢钠中。分离水层，用乙醚洗涤水相一次。合并的乙醚层用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，得到粗产物，该粗产物经闪式色谱(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯，9∶1)纯化，得到1.3克标题化合物(产率71％)。b)(R)-8-氟-3-(N-异丙基-N-正丙氨基)-5-氨基甲酰基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-8-氟-3-(N-异丙基-N-正丙氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯(1.3克，4.2毫摩尔)和氢氧化钾(0.52克，8.4毫摩尔)在甲醇(6毫升)中混合，并回流2.5小时。真空除去溶剂。将残余物溶解在水中，加入2M盐酸使其酸化。真空除去溶剂。将残余物溶解在SOCl2(30毫升)中，并回流2.5小时。真空除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中，并再次真空除去溶剂(重复三次，以除去过量的SOCl2)。然后将残余物溶解在乙醚(50毫升)中。将该溶液冷却至-30℃，然后向其中通入氨气。加入水，分离各层，水相用乙醚萃取合并的乙醚层用碳酸钾干燥，并真空除去溶剂，得到粗产物，该粗产物经闪式色谱纯化(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，1∶1)，得到1.0克标题化合物(产率80％)。从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到晶体。熔点139-140℃。实施例3(R)-3-(N-叔丁基-N-正丙氨基)-5-氨基甲酰基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡 喃a)(R)-8-氟-5-甲氧基-3-[N-(4-甲氧基亚苄基)-氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-氨基-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(7.85克，39.8毫摩尔)、4-甲氧基苯甲醛(5.42克，39.8毫摩尔)、无水碳酸钾(10.1克)和无水乙醇(200毫升)在回流温度下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，并加入乙醚(500毫升)。搅拌15分钟后，滤出所形成的盐，并真空浓缩所得溶液，得到米色固体(12.4克)。从异丙醚-己烷中重结晶，得到10.8克(产率86％)无色针状标题化合物。熔点：96.8-97.3℃。[α]21 D＝+20.1°(C＝1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝315(58％)。b)(R)-8-氟-3-羟氨基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
在搅拌和冷却(+4℃)下，向(R)-8-氟-5-甲氧基-3-[N-(4-甲氧基亚苄基)-氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(10.8克，34毫摩尔)和二氯甲烷(65毫升)的溶液中分批加入3-氯过苯甲酸(85％；7.6克，37.6毫摩尔)。在室温搅拌所得混合物过夜。过滤出沉淀的3-氯苯甲酸，并将澄清的黄色滤液真空浓缩。将油状残余物溶解在羟胺盐酸盐(2.83克，40.8毫摩尔)和无水甲醇(60毫升)溶液中，并在室温搅拌所得溶液2小时。蒸发溶剂，得到稠的橙色油。向该油中加入水，用饱和碳酸钠水溶液调节pH为8-9，并用乙醚(3×150毫升)洗涤该混合物。合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物在硅胶上经闪式色谱纯化，用EtOAc(15-50％)：己烷作洗涤剂。所得的不纯的产物再在硅胶上经闪式色谱纯化，用乙醇-氯仿(1∶99)作洗脱剂，得到6.45克(产率89％)无色结晶固体状的标题化合物。熔点：111-113℃。[α]21 D＝+66.4°(C＝1.3，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝213(56％)。c)(R)-3-叔丁氨基-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-8-氟-3-羟氨基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(6.30克，29.6毫摩尔)、无水硫酸钠(20克)和丙酮(500毫升)在氮气氛下回流4天，直至TLC表明反应完全。滤出盐，向滤液中加入乙醚(300毫升)，并将仍然含有细悬浮的盐的溶液经烧结玻璃滤器(4级)过滤。将澄清的滤液真空浓缩。加入干燥的(3埃筛)苯(50毫升)，并将所得溶液真空浓缩(最后用泵抽真空)。在氮气氛下，将玻璃状残余物溶解在干燥的(3埃筛)苯(150毫升)中，并将该溶液在冰浴(+4℃)中冷却。以保持内部温度低于+5℃的速度(该反应是放热反应)，向搅拌着的上述溶液中加入MeMgBr的乙醚溶液(3.0M；32.0毫升，96毫摩尔)。添加完成(30分钟)后，在+4℃搅拌该溶液0.5小时。移去冷浴，15分钟后，将该溶液倒入饱和碳酸氢钠和冰(总共300毫升)中，该混合物反复用乙醚(3×150毫升)洗涤。合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上经闪式色谱[洗脱剂：在氯仿中的乙酸乙酯(2和10％)]纯化，得到2.9克叔丁基羟胺衍生物。在氮气氛下将后者溶解在CS2(100毫升)中，并在室温搅拌该溶液4.5小时。真空蒸发溶剂，得到橙色油。加入丙酮(约50毫升)，并在室温短时间(15分钟)搅拌该溶液(以沉淀元素硫)，然后过滤并浓缩，得到油。在硅胶上经闪式色谱[洗脱剂：在己烷中的乙酸乙酯(10-25％)]纯化，得到2.34克(总产率31％)标题化合物，为黄色油。[α]21 D＝-828°(C＝1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝253(53％)。d)(R)-3-(N-叔丁基-N-正丙氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
在65℃和氮气氛下搅拌(R)-3-叔丁氨基-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(2.20克，8.7毫摩尔)、烯丙基溴(7.5毫升，87毫摩尔)、细磨的无水碳酸酸钾(6.0克，43毫摩尔)和无水THF(6.0毫升)。70小时后，GC分析表明原料部分转化(67％的产物对30％原料)。此时终止反应。吸出盐，用几份少量的DMF洗涤，并浓缩澄清的滤液。将如此得到的油在饱和碳酸钠水溶液和乙醚(4×70毫升)之间分配。合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上经闪式色谱[洗脱剂：在己烷中的丙酮(2和15％)]纯化，得到0.80克原料和1.47克(以回收的原料计，产率为87％)烯丙基化的产物，为无色油[α]21 D＝-77.6°(C＝0.8，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝293(40％)。
将烯丙基化产物(1.30克)与DMF(50毫升)和5％铝载Rh混合，并在常压和21℃氢化。5小时后，GC和TLC表明反应完全。在硅藻土上滤出催化剂，用几份少量的DMF洗涤滤垫，并真空浓缩滤液。粗产物在硅胶上经闪式色谱[洗脱剂：在二氯甲烷中的乙酸乙酯(0和3％)]纯化，得到1.27克(产率97％)饱和的化合物。GC-MS(70eV)M＝295(28％)。[α]21 D(碱)＝-83.4°(C＝0.9，氯仿)。
将该碱溶解在无水乙醚中，在冰浴中冷却该溶液，并向搅拌着的该溶液中加入过量盐酸的乙醚溶液。滤出盐，用无水乙醚洗涤并在50℃真空干燥，得到1.39克(产率98％)标题化合物，为白色结晶。熔点：175-176℃。e)(R)-3-(N-叔丁基-N-正丙氨基)-8-氟-5-N-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
在氮气氛下，将在无水二氯甲烷(40毫升)中的(R)-3-(N-叔丁基-N-正丙氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃盐酸盐(1.3克，3.9毫摩尔)在干冰-乙醇浴中冷却至-50℃。向搅拌着的上述溶液中滴加(1分钟)三溴化硼(0.75毫升，7.8毫摩尔)。添加完三溴化硼后5分钟，将干冰浴换成冰浴(+4℃)。在同样的温度下搅拌4小时后，将该溶液倒入冰(100克)中，并加入固体碳酸氢钠将pH调至8-9。当冰融化时，该混合物用乙醚(4×75毫升)萃取。合并乙醚提取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1.1克(产率96％)淡黄色油状标题化合物。[α]21 D＝-91.7°(C＝1.0，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝281(6％)。f)(R)-3-(N-叔丁基-N-正丙氨基)-8-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
 将(R)-3-(N-叔丁基-N-正丙氨基)-8-氟-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(1.0克，3.6毫摩尔)和2，4，6-可力丁(0.52毫升，3.9毫摩尔)溶解在无水二氯甲烷(40毫升)中，并冷却至-30℃。用20分钟，滴加溶解在无水二氯甲烷(10毫升)中的三氟甲磺酸酐(0.66毫升，3.9毫摩尔)。将该溶液温热至室温，并在冷却至0℃后进行反应。反应物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)洗涤，水相用乙醚(2×40毫升)反萃取。合并有机相并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗残余物。在硅胶上经闪式色谱[洗脱剂：乙酸乙酯-己烷(3∶97)]纯化，得到1.40克(产率95％)标题化合物，为无色油。[α]21 D＝-73.7°(C＝1.1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝413(1％)。g)(R)-3-(N-叔丁基-N-正丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯
将(R)-3-(N-叔丁基-N-正丙氨基)-8-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(1.4克，3.3毫摩尔)和三乙胺(1.0毫升，7.4毫摩尔)溶解在DMF/MeOH(6∶2；30毫升)溶液中，然后脱气，之后通入一氧化碳气体(4×)。在略微正压的一氧化碳下，加入乙酸钯(II)(0.030克)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.060克)，并使反应混合物脱气，再次通入一氧化碳。在一氧化碳气氛下，将反应加热至70℃(油浴温度)、并剧烈搅拌12小时。GC表明反应不完全(68％产物对21％原料)，将该溶液冷却，然后通过硅藻土过滤。加入更多的乙酸钯(II)(0.030克)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.060克)，并恢复上述反应。再过3小时后，GC表明比例略有增加(77％对12％)，并将反应物冷却。随后的一天真空除去溶剂。将剩余的红棕色油溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物酯。在硅胶上经闪式色谱[洗脱剂：在己烷中的乙酸乙酯(15和30％)]纯化，得到0.178克原料和0.842克(以回收的原料计，产率为89％)澄清油状的标题化合物。[α]21 D＝-121.1°(C＝0.9，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝323(14％)。h)(R)-3-(N-叔丁基-N-正丙氨基)-5-氨基甲酰基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N-叔丁基-N-正丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯(0.84克，2.6毫摩尔)、甲醇(10毫升)和1.7M氢氧化钠水溶液(3.0毫升，5.2毫摩尔)回流3小时。将澄清的溶液冷却，汽提甲醇，剩余的含水溶液用乙醚-己烷(1∶1)洗涤2次，然后用2M盐酸酸化(pH≤2)。真空蒸发水，在50℃真空干燥剩余的盐2小时。加入无水二氯甲烷(20毫升)和亚硫酰氯(3.0毫升，41毫摩尔)，在氮气氛下，将该混合物回流11小时。蒸发掉挥发性物质，加入更加干燥的二氯甲烷并蒸发。重复该操作一次。将粗品酰氯溶解(悬浮)在无水二氯甲烷(50毫升)中，并在用冰浴冷却下，滴加至搅拌着的浓氨水(40毫升)中。使该混合物温热至室温，分离有机相，水相用二氯甲烷(100毫升)和乙醚(50毫升)洗涤。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品酰胺。在硅胶上经闪式色谱[洗脱剂：乙酸乙酯-己烷(4∶5)]纯化，得到0.73克(产率91％)(R)-3-(N-叔丁基-N-正丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺，为固体。熔点：70-75℃。[α]21 D＝-132.4°(C＝1.0，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝308(3％)。
将上述得到的碱溶解在无水乙醚中，所得溶液在干冰浴(-20℃)中冷却，并向搅拌着的该溶液中加入过量盐酸的乙醚溶液。滤出盐，用无水乙醚洗涤，并在50℃真空干燥，得到0.78克(产率96％)白色结晶状的盐酸盐。熔点120℃熔结。
实施例4(R)-5-氨基甲酰基-3-(N，N-二环丁氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃a)(R)-3-N-环丁氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃和(R)-3-(N，N-二环丁氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-氨基-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(1.67克，8.47毫摩尔)溶解在20毫升无水甲醇中，并向其中加入环丁酮(5.0克，71.3毫摩尔)。将反应物在冰浴中冷却，然后加入氰基硼氢化钠(0.96克，15.3毫摩尔)，并在室温搅拌过夜。24小时后，用乙酸调节pH为4-5，然后搅拌反应物一天以上。
真空除去溶剂，将剩余物溶解在2M氨溶液中，然后用乙醚萃取3次。合并的乙醚部分用硫酸钠干燥，过滤，并真空除去溶剂，得到粗产物  在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂：15％乙酸乙酯/己烷用于洗脱二烷基化产物，然后是乙酸乙酯用于洗脱一烷基化产物)，得到1.01克(产率48％)一烷基化的标题产物，为澄清的油[GC-MS(70eV)M＝251(6％)]和0.71克(产率27％)二烷基化的标题产物，为澄清的油。[α]21 D＝-101.0°(C＝0.1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝305(3％)。b)(R)-8-氟-3-(N，N-二环丁氨基)-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N，N-二环丁氨基)-8-氯-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃盐酸盐(0.77克，2.26毫摩尔)溶解在无水二氯甲烷(20毫升)中，并冷却至-40℃。向该溶液中滴加溶解于无水二氯甲烷(3毫升)中的BBr3(0.54毫升，5.7毫摩尔)。移去冷浴，在室温2小时后反应完全。
将反应物倒入冰/2M氨溶液中，并用乙醚萃取该混合物2次。合并的乙醚部分用硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂，得到粗残余物。在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂：50％乙酸乙酯/己烷)，得到0.58克(产率89％)标题化合物，为白色固体。熔点：170-2℃。[α]21 D＝-114.4°(C＝0.1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝291(2％)。c)(R)-3-(N，N-二丁氨基)-8-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N，N-二环丁氨基)-8-氟-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(0.59克，2.02毫摩尔)和可力丁(0.37毫升，2.8毫摩尔)溶解在无水二氯甲烷(40毫升)中，并冷却至-40℃。滴加三氟甲磺酸酐(0.41毫升，2.4毫摩尔)，并使其温热至室温，在冷却至0℃后进行反应。反应物用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到粗残余物。在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)，得到0.84克(产率99％)澄清油状的标题化合物。[α]21 D＝-90.9°(C＝0.1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝423(3％)。d)(R)-3-(N，N-二环丁氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯
将(R)-3-(N，N-二环丁氨基)-8-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(0.82克，1.94毫摩尔)溶解在DMF/甲醇(6∶2；15毫升)溶液中，然后脱气，之后通入一氧化碳气体(×3)。在略微正压的一氧化碳下，加入乙酸钯(II)(14毫克)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(25毫克)和三乙胺(0.60毫升，4.3毫摩尔)，并使反应混合物脱气，再次通入一氧化碳。在一氧化碳气氛下，将反应加热至70℃并剧烈搅拌5.5小时。将反应物冷却，真空除去溶剂。将剩余物溶解在2M氨溶液中，然后用乙醚萃取2次。合并的乙醚部分用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂，得到粗残余物。在硅胶上经色谱(洗脱剂：12.5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到501毫克(产率78％)澄清油状的标题化合物。[α]21 D＝-138.2°(C＝0.1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝333(4％)。e)(R)-5-氨基甲酰基-3-(N，N-二环丁氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N，N-二环丁氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯(490毫克，1.47毫摩尔)与6M盐酸溶液(20毫升)一起回流3.5小时。将该溶液冷却，真空浓缩至干，加入无水甲苯，并真空除去溶剂(×4)。
向白色固体中加入亚硫酰氯(15毫升)，并在室温搅拌该溶液过夜。真空除去过量的亚硫酰氯，加入无水甲苯，并真空除去溶剂。
将所得酰氯溶解在二氯甲烷(20毫升)中，并滴加至冷却(冰浴)的浓氨水(20毫升)中。在室温搅拌该反应物30分钟。分离二氯甲烷相，含水部分用二氯甲烷(×3)反萃取。合并的二氯甲烷部分用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到粗残余物。在硅胶上经色谱(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化，得到430毫克(产率92％)白色固体。熔点：141.2-142.2℃。[α]21 D＝-151.5°(C＝0.1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝318(3％)。
将上述得到的纯碱溶解在乙醚中，并滴加过量盐酸的乙醚溶液制备盐酸盐。该盐用乙醚洗涤，得到白色固体。熔点120℃熔结。
实施例5(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环丁基-N-正丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡 喃a)(R)-3-(N-环丁基-N-正丙氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N-环丁氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(1.01克，4.02毫摩尔)溶解在20毫升元水甲醇中，并向其中加入正丙醛(3.0毫升，40.2毫摩尔)。1小时后，将反应物在冰浴中冷却，然后加入氰基硼氢化钠(0.46克，7.24毫摩尔)，用乙酸调节pH至4-5，并在室温搅拌反应物过周未。真空除去溶剂，将剩余物溶解在2M氨溶液中，然后用乙醚萃取3次。合并的乙醚部分用硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂，得到粗残余物。在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂：11％乙酸乙酯/己烷)，得到0.95克(产率80％)澄清油状的标题化合物。[α]21 D＝-95.4°(C＝0.1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝293(1％)。b)(R)-3-(N-环丁基-N-正丙氨基)-8-氟-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N-环丁基-N-正丙氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃盐酸盐(1.0克，3.03毫摩尔)溶解在无水二氯甲烷(25毫升)中，并冷却至-40℃。向该溶液中滴加溶解于无水二氯甲烷(4毫升)中的BBr3(0.72毫升，7.6毫摩尔)。移去冷浴，在室温2小时后反应完全。
将反应物倒入冰/2M氨溶液中，分离二氯甲烷部分，水层用二氯甲烷反萃取2次。合并的二氯甲烷部分用硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂，得到粗残余物。在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂：25％乙酸乙酯/己烷，然后是50％乙酸乙酯/己烷)，得到0.83克(产率98％)标题化合物，为胶状。[α]21 D＝-80.5°(C＝0.1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝279(0.2％)。c)(R)-3-(N-环丁基-N-正丙氨基)-8-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N-环丁基-N-正丙氨基)-8-氟-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(0.80克，2.86毫摩尔)和可力丁(0.53毫升，4.0毫摩尔)溶解在无水二氯甲烷(30毫升)中，并冷却至-40℃。滴加三氟甲磺酸酐(0.60毫升，3.6毫摩尔)，并使其温热至室温，在冷却至0℃后进行反应。反应物用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水相用二氯甲烷反萃取2次，合并的二氯甲烷部分用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到粗残余物。在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)，得到1.01克(产率86％)澄清油状的标题化合物。[α]21 D＝-78.6°(C＝0.1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝411(1％)。d)(R)-3-(N-环丁基-N-正丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯
将(R)-3-(N-环丁基-N-正丙氨基)-8-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(1.00克，2.43毫摩尔)溶解在DMF/甲醇(6∶2；20毫升)溶液中，然后脱气，之后通入一氧化碳惰性气体(3×)。在略微正压的一氧化碳下，加入乙酸钯(II)(18毫克)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(25毫克)和三乙胺(0.75毫升，5.3毫摩尔)，并使反应混合物脱气，再次通入一氧化碳。在一氧化碳气氛下，将反应加热至70℃并剧烈搅拌6小时。将反应物冷却，真空除去溶剂。将剩余物溶解在2M氨溶液中，然后用乙醚萃取2次。合并的乙醚部分用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂，得到粗残余物。在硅胶上经色谱(洗脱剂：15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.73毫克(产率94％)澄清油状的标题化合物。[α]21 D＝-130.1°(C＝0.1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝321(2％)。e)(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环丁基-N-正丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N-环丁基-N-正丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯(0.71毫克，2.21毫摩尔)与6M盐酸溶液(30毫升)一起回流3.5小时。将该溶液冷却，真空浓缩至干，加入无水甲苯，并真空除去溶剂(×4)。
向白色固体中加入亚硫酰氯(20毫升)，并在室温搅拌该溶液过夜。真空除去过量的亚硫酰氯，加入无水甲苯，并真空除去溶剂。
将所得酰氯溶解在二氯甲烷(30毫升)中，并滴加至冷却(冰浴)的浓氨水(30毫升)中。在室温搅拌该反应物40分钟。分离二氯甲烷相，含水部分用二氯甲烷(×3)反萃取。合并的二氯甲烷部分用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到粗残余物。在硅胶上经色谱(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化，得到622毫克(产率92％)白色半结晶固体。将一部分该固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到絮状白色固体。熔点：107-9℃。[α]21 D＝-133.0°(C＝0.1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝306(0.5％)。
实施例6(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环丁基-N-异丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡 喃a)(R)-8-氟-3-(N-异丙氨基)-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-氨基-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(1.62克，8.21毫摩尔)溶解在20毫升无水甲醇中，并向其中加入丙酮(6.0毫升，82.1毫摩尔)。将反应物在冰浴中冷却，然后加入氰基硼氢化钠(0.92克，14.8毫摩尔)，用乙酸调节pH至4-5，并在室温搅拌反应物过夜。真空除去溶剂，将剩余物溶解在2M氨溶液中，然后用乙醚萃取3次。合并的乙醚部分用硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂，得到粗残余物。该粗产物用于下一步反应中。GC-MS(70ev)M＝239(81％)b)(R)-3-(N-环丁基-N-异丙氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-8-氟-3-(N-异丙氨基)-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(1.96克，8.19毫摩尔)溶解在20毫升无水甲醇中，并向其中加入环丁酮(6.1毫升，81.9毫摩尔)。将反应物在冰浴中冷却，然后加入氰基硼氢化钠(2.0克，16.4毫摩尔)，用乙酸调节pH至4-5，加入3埃分子筛，并在室温搅拌反应物过夜。24小时后，将pH再调至4-5，并搅拌反应物3天以上。将反应物过滤，真空除去溶剂，将剩余物溶解在2M氨溶液中，然后用乙醚萃取3次。合并的乙醚部分用硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂，得到粗残余物。在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂：10％乙酸乙酯/己烷)，得到1.60克(产率77％)澄清油状的标题化合物。[α]21 D＝-95.1°(C＝0.1；氯仿)。GC-MS(70eV)M＝293(3％)。c)(R)-3-(N-环丁基-N-异丙氨基)-8-氟-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N-环丁基-N-异丙氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃盐酸盐(1.76克，5.34毫摩尔)溶解在无水二氯甲烷(45毫升)中，并冷却至-40℃。向该溶液中滴加溶解于无水二氯甲烷(7毫升)中的BBr3(1.3毫升，13.4毫摩尔)。移去冷浴，在室温2小时后反应完全。
将反应物倒入冰/2M氨溶液中，分离二氯甲烷部分，水层用二氯甲烷反萃取2次。合并的二氯甲烷部分用硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂，得到粗残余物。在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂：30％乙酸乙酯/己烷)，得到1.46克(产率98％)标题化合物，为胶状。[α]21 D＝-95.7°(C＝0.1；氯仿)。GC-MS(70eV)M＝279(0.7％)。
将所制备的纯碱溶解在乙醚中，并滴加过量盐酸的乙醚溶液，制备盐酸盐。该盐用乙醚洗涤，得到白色固体。熔点：120℃熔结。d)(R)-3-(N-环丁基-N-异丙氨基)-8-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N-环丁基-N-并丙氨基)-8-氟-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(1.36克，4.87毫摩尔)和可力丁(0.90毫升，6.8毫摩尔)溶解在无水二氯甲烷(50毫升)中，并冷却至-40℃。滴加三氟甲磺酸酐(1.05毫升，6.1毫摩尔)，并使其温热至室温，在冷却至0℃后进行反应。反应物用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水相用二氯甲烷反萃取2次，合并的二氯甲烷部分用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到粗残余物。在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂：70％己烷/二氯甲烷)，得到1.67克(产率83％)淡黄色油状的标题化合物。[α]21 D＝-86.8°(C＝0.1；氯仿)。GC-MS(70eV)M＝411(0.3％)。e)(R)-3-(N-环丁基-N-异丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯
将(R)-3-(N-环丁基-N-异丙氨基)-8-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(1.65克，4.01毫摩尔)溶解在DMF/甲醇(6∶2；30毫升)溶液中，然后脱气，之后通入一氧化碳气体(×3)。在略微正压的一氧化碳下，加入乙酸钯(II)(30毫克)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(55毫克)和三乙胺(1.25毫升，8.8毫摩尔)，并使反应混合物脱气，再次通入一氧化碳。在一氧化碳气氛下，将反应加热至70℃并剧烈搅拌6小时。将反应物冷却，真空除去溶剂。将剩余物溶解在2M氨溶液中，然后用乙醚萃取2次。合并的乙醚部分用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂，得到粗残余物。在硅胶上经色谱(洗脱剂：8％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1.18毫克(产率92％)澄清油状的标题化合物。[α]21 D＝-139.1°(C＝0.1；氯仿)。GC-MS(70eV)M＝321(3％)。f)(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环丁基-N-异丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N-环丁基-N-异丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯(1.16毫克，3.61毫摩尔)与6M盐酸溶液(30毫升)一起回流3.5小时。将该溶液冷却，真空浓缩至干，加入无水甲苯，并真空除去溶剂(×4)。
向白色胶中加入亚硫酰氯(35毫升)，并在室温搅拌该溶液过夜。真空除去过量的亚硫酰氯，加入无水甲苯，并真空除去溶剂。
将所得酰氯溶解在二氯甲烷(50毫升)中，并滴加至冷却(冰浴)的浓氨水(50毫升)中。在室温搅拌该反应物40分钟。分离二氯甲烷相，含水部分用二氯甲烷(×3)反萃取。合并的二氯甲烷部分用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到粗残余物。在硅胶上经色谱(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化，得到1.06克(产率95％)白色泡沫。用二氯甲烷/己烷结晶所得包沫，得到白色固体。熔点：127.8-128.4℃。[α]21 D＝-1430°(C＝0.1，氯仿)。GC-MS(70eV)M＝306(0.3％)。
将所制备的纯碱溶解在乙醚中，并滴加过量盐酸的乙醚溶液，制备盐酸盐。该盐用乙醚洗涤，得到白色固体。熔点：120℃熔结。
实施例7(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡 喃a)(R)-3-(N-环戊氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
在室温下，向在25毫升甲醇中的(R)-3-氨基-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(2.5克，12毫摩尔)、环戊酮(3.3克，36毫摩尔)和乙酸(0.7克，12毫摩尔)中分批加入氰基硼氢化钠(2.5克，40毫摩尔)。在室温搅拌该溶液过夜，得到定量产率的标题化合物。GC/MS(70eV) M＝265(30％)。b)(R)-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
向(R)-3-(N-环戊氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃在25毫升甲醇中的溶液中加入丙醛(2克，36毫摩尔)和氰基硼氢化钠(2克，40毫摩尔)。搅拌该溶液过夜，得到所需产物，GC表明产率为97％。真空除去溶剂，通过萃取处理残余物，得到3.7克无色油状的标题化合物。GC/MS(70eV)M＝307(40％)。c)(R)-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
通过向碱的乙醚溶液中加入过量盐酸的乙醚溶液，制备(R)-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃盐酸盐。真空蒸发溶剂，将残余物溶解在48％ HBr水溶液(50毫升)中。在120℃搅拌该溶液1.5小时。通过小心地加入浓氨水中和该溶液。经萃取处理，得到棕色油，经二氧化硅插塞过滤(乙酸乙酯作洗脱剂)。分离标题化合物(3.7克)，为淡黄色油。GC/MS(70eV)M＝293(40％)。d)(R)-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃溶解在乙醚(100毫升)中。加入三乙胺(3克，30毫摩尔)，并将该混合物冷却至-20℃。用5分钟，滴加溶解在乙醚(20毫升)中的三氟甲磺酸酐(4.2克，15毫摩尔)。搅拌30分钟后，将深棕色混合物倒入水中。分离有机层。经闪式色谱纯化(乙酸乙酯作洗脱剂)，得到3.7克(产率69％)黄色油状的标题化合物。GC/MS(70eV)M＝425(10％)。e)(R)-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯
将(R)-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(3.7克，8.7毫摩尔)、DMF(50毫升)、三乙胺(2.5克，25毫摩尔)、甲醇(4克，130毫摩尔)、乙酸钯(II)(100毫克，0.45毫摩尔)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(200毫克，0.48毫摩尔)置于圆底烧瓶中。在75℃和一氧化碳气氛下搅拌该溶液4小时。真空蒸发溶剂后，将粗产物经闪式色谱纯化，分离出2.5克(产率86％)无色油状的标题化合物。GC/MS(70eV)M＝335(20％)。f)(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯(1.4克，4毫摩尔)水解(6M盐酸，回流2小时)，并真空除去溶剂。粗产物酸在室温用亚硫酰氯处理5分钟，形成酰氯，真空除去过量的亚硫酰氯后，加入浓氨水形成酰胺。分离粗产物，经闪式色谱纯化。通过向所制备的纯碱的乙醚溶液中加入过量盐酸的乙醚溶液，制备盐酸盐，得到标题化合物(0.5克，产率35％)，为白色结晶。熔点：85℃分解。[α]20 D(碱)＝-91°(C＝0.2，二氯甲烷)。GC/MS(70eV)M＝320(25％)。
实施例8(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环己基-N-正丙氨基)-8-氟-34-二氢-2H-1-苯并吡 喃a)(R)-3-(N-环己氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
在室温下，向在25毫升甲醇中的(R)-3-氨基-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(0.45克，2.2毫摩尔)、环己酮(0.7克，7.2毫摩尔)和乙酸(0.14克，2.3毫摩尔)中分批加入氰基硼氢化钠(0.5克，8毫摩尔)。在室温搅拌该溶液过夜，得到定量产率的标题化合物。GC/MS(70eV)M＝279(30％)。b)(R)-3-(N-环己基-N-正丙氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
向(R)-3-(N-环己氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃在25毫升甲醇中的溶液中加入丙醛(1.3克，23毫摩尔)和氰基硼氢化钠(0.15克，2.3毫摩尔)。搅拌该溶液过夜，得到所需产物，GC表明产率为97％。真空除去溶剂，通过萃取处理残余物，得到0.克无色油状的标题化合物。GC/MS(70eV)M＝321(40％)。c)(R)-3-(N-环己基-N-正丙氨基)-8-氟-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
通过向碱的乙醚溶液中加入过量盐酸的乙醚溶液，制备(R)-3-(N-环己基-N-正丙氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃盐酸盐。真空蒸发溶剂，将残余物溶解在48％HBr水溶液(20毫升)中。在120℃搅拌该溶液1.5小时。通过小心地加入浓氨水中和该溶液。经萃取处理，得到棕色油，经二氧化硅插塞过滤(乙酸乙酯作洗脱剂)。分离标题化合物(0.6克)，为淡黄色油。GC/MS(70eV)M＝307(40％)。d)(R)-3-(N-环己基-N-正丙氨基)-8-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N-环己基-N-正丙氨基)-8-氟-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃溶解在乙醚(30毫升)中。加入三乙胺(0.8克，8毫摩尔)，并将该混合物冷却至-20℃。用5分钟，滴加溶解在乙醚(10毫升)中的三氟甲磺酸酐(0.8克，2.8毫摩尔)。搅拌30分钟后，将深棕色混合物倒入水中。分离有机层。经闪式色谱纯化(乙酸乙酯/己烷1+1作洗脱剂)，得到0.8克黄色油状的标题化合物。GC/MS(70eV)M＝439(20％)。e)(R)-3-(N-环己基-N-正丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯
将(R)-3-(N-环己基-N-正丙氨基)-8-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(0.8克，1.8毫摩尔)(4)、DMF(30毫升)、三乙胺(0.5克，5毫摩尔)、甲醇(0.8克，13毫摩尔)、乙酸钯(II)(30毫克，0.14毫摩尔)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(60毫克，0.14毫摩尔)置于圆底烧瓶中。在75℃和一氧化碳气氛下搅拌该溶液4小时。真空蒸发溶剂后，将粗产物经闪式色谱纯化，分离出0.6克(产率76％)无色油状的示题化合物。GC/MS(70eV)M＝349(30％)。f)(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环己基-N-正丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N-环己基-N-正丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯(5)(0.6克，1.7毫摩尔)用碱水解(2％氢氧化钾的乙醇溶液，回流2小时)。真空除去溶剂，粗产物酸在室温用亚硫酰氯处理5分钟，形成酰氯，真空除去过量的亚硫酰氯后，加入浓氨水形成酰胺。分离粗产物，经闪式色谱纯化。通过向所制备的纯碱的乙醚溶液中加入过量盐酸的乙醚溶液，制备盐酸盐，得到标题化合物(86毫克，产率14％)，为白色结晶。熔点：75℃分解。[α]20 D＝-73°(C＝0.2，二氯甲烷)。GC/MS(70eV)M＝334(35％)。
实施例9(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环戊基-N-环丁氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡 喃a)(R)-3-(N-环戊氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
在室温下，向在25毫升甲醇中的(R)-3-氨基-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(0.7克，3.4毫摩尔)、环戊酮(0.7克，8.3毫摩尔)和乙酸(0.2克，3.5毫摩尔)中分批加入氰基硼氢化钠(0.7克，10毫摩尔)。在室温搅拌该溶液过夜。蒸发甲醇。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂，得到0.9克(产率100％)的标题化合物，为无色油。GC表明纯度为99.6。GC/MS(70eV)M＝265(30％)。b)(R)-3-(N-环戊基-N-环丁氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
在室温下，向(R)-3-(N-环戊氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(0.9克，3.4毫摩尔)、乙酸(0.22克，3.6毫摩尔)和环丁酮(2克，30毫摩尔)在25毫升甲醇中的溶液中分批加入氰基硼氢化钠(1克，16毫摩尔)。搅拌4天后，GC表明37％产物。用乙酸调pH至5，并再加(1g，15毫摩尔)环丁酮。再搅拌6天后，GC表明转化率为64％。蒸发溶剂，通过萃取处理残余物。经闪式色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚，1+1)，得到0.53克(产率53％)无色油状的标题化合物。GC-MS(70eV)M＝319(3％)。c)(R)-3-(N-环戊基-N-环丁氨基)-8-氟-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N-环戊基-N-环丁氨基)-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(0.53克，1.6毫摩尔)溶解在47％HBr(15毫升)中，并在120℃搅拌1.5小时。加入冰使该溶液冷却，并用14M氨水使其碱化。经萃取处理，得到0.5克淡棕色油状标题化合物。IR中在3654cm-1处包括典型的OH谱带。d)(R)-3-(N-环戊基-N-环丁氨基)-8-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N-环戊基-N-环丁氨基)-8-氟-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃溶解在乙醚和二氯甲烷的混合物(90+10，20毫升)中，加入三乙胺(0.7克，7毫摩尔)，并将该混合物冷却至-20℃。用5分钟，滴加溶解在乙醚(10毫升)中的三氟甲磺酸酐(0.85克，3毫摩尔)。搅拌30分钟后，将深棕色混合物倒入水中。蒸发溶剂。将残余物溶解在己烷中，并用活性炭处理。经硅藻土过滤，并蒸发溶剂，得到0.67克无色油状的标题化合物。GC-MS(70eV)M＝437(1％)。e)(R)-3-(N-环戊基-N-环丁氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯
将(R)-3-(N-环戊基-N-环丁氨基)-8-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(0.67克，1.5毫摩尔)(4)、DMF(20毫升)、三乙胺(0.6克，6毫摩尔)、甲醇(0.8克，12.7毫摩尔)、乙酸钯(II)(22毫克，0.1毫摩尔)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(44毫克，0.1毫摩尔)置于圆底烧瓶中。在75℃和一氧化碳气氛下搅拌该溶液4小时。真空蒸发溶剂后，将残余物溶解在乙醚中，用活性炭处理。蒸发溶剂，得到380毫克无色油状的标题化合物。GC-MS(70eV)M＝347(3％)。f)(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环戊基-N-环丁氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(R)-3-(N-环戊基-N-环丁氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯(1.4克，4毫摩尔)水解(6M盐酸，回流2小时)，并真空除去溶剂。在室温空气干燥过夜后，粗品氨基酸盐酸盐在室温用亚硫酰氯处理5分钟，形成酰氯，真空除去过量的亚硫酰氯后，将其溶解在二氯甲烷中，并加入浓氨水形成酰胺。分离粗产物，经闪式色谱纯化，得到220毫克无色油，放置使其结晶。从乙醚和己烷的混合物中重结晶，得到白色结晶状的标题化合物。产量：110毫克。熔点：138-140℃。[α]20 D＝-146°(C＝0.2，二氯甲烷)。药理学 实验方法(i)5-HT1A受体结合实验
为了评价对5-HT1A受体的亲和性，可以使用大鼠的脑进行如下所述的实验。
组织制备：解剖Spraque-Dawley大鼠的大脑皮质和海马，并使用Ultra-Turrax(Janke & Kunkel，Staufen，FRG)将其在15毫升冰冷却的含4.0mM氯化钙和5.7mM抗坏血酸的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.5，“缓冲液A”)中打匀浆10秒钟。以17,000rpm的转速离心12.5分钟(39800×g，带有冷冻JA-17转子的Beckman离心机(Beckman，PaloAlto，CA，USA))，将沉淀物再悬浮于缓冲液A中，并再次打匀浆和离心。将每一沉淀物悬浮于5毫升冰冷却的0.32M蔗糖中，并打匀浆5秒钟。在-70℃冷冻保存匀浆样品。使用时，将该样品用缓冲液A稀释为8毫克组织/毫升，并打匀浆10秒钟。将组织匀浆在37℃保温10分钟，然后加入10μm甲丙苄胺，之后再保温10分钟。
按照Peroutka，J.Neurochem.47，529-540，(1986)所述进行结合实验。实际上，该实验用于测量所述竞争分子抑制3H-8-OH-DPAT与5-HT1A受体结合的能力。所培养的混合物(2毫升)含有3H-8-OH-DPAT(0.25至8nM)、所需浓度的实验(竞争)化合物和在50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.5)中的5毫克/毫升组织匀桨，所述缓冲液中含有4.0mM氯化钙和5.7mM抗坏血酸。分析6种不同浓度的3H-8-OH-DPAT。加入组织匀浆、然后在37C保温10分钟开始结合试验。所培养的混合物经Whatman GF/B玻璃滤器过滤，用Brandel Cell Harvester(Gaithersburg，MD，USA)收集。滤液用5毫升冰冷却的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.5)洗涤2次，并用Beckman LS 3801闪烁计数器用5ml Ultuma GoldTM计数。通过向反应混合物中加入10μM5-HT，测量非特异性结合。用非线性最小二乘法分析(Munson和Rodbard，Anal.Biochem.107，220-239，(1980))处理结合数据。(ii)通过阻断突触前的5-HT1A受体拮抗8-OH-DPAT诱导的5-HT合成减少的拮抗机理。
在芳族L-氨基酸脱羧酶被间羟基苄基肼2HCl(100毫克/公斤，腹膜内注射，购自Sigma)抑制后30分钟期间，分别作为5-羟色氨酸(5-HTP)和(DOPA)3，4-二羟基苯丙氨酸(5-HTP)的积聚，测量5-羟色胺(5-HT)和多巴胺/去甲肾上腺素(DA/NA)的合成比例。在处死大鼠之前75分钟施用实验物质、之前60分钟施用8-OH-DPAT和之前30分钟施用间羟基苄基肼*2HCl。迅速解剖所检查的脑组织，在干冰上冷冻，并于分析前在-70℃贮存。
用含有内标(异丙肾上腺素)的高氯酸从脑组织中萃取DOPA、5-HT及其代谢物。将脑匀浆上清液注射到包括前柱和分析柱的液相色谱系统中。通过库仑氧化测定儿茶酚胺和吲哚胺。(iii)选择性5-HT1A拮抗剂拮抗急性5-HT摄取抑制剂(SSRI)引起的5-HT产量降低的拮抗机理。动物
在控制的温度(21℃)和湿度下于笼中饲养180-220克重的雄性Spraque-Dawley大鼠(B & K International AB，Sollentuna，Sweden)，每笼5只，采用12小时亮暗循环(在早晨6点开始进行光照)。随意取食和饮水。将这些大鼠在这些条件下饲养至少4天，然后用于试验。口服(po)或经皮下注射(sc)施用化合物。5-HT产量(turnover)
在注射5-HT摄取抑制剂(例如去甲肾上腺素＝(Z)-3-(4-溴苯基)-N-甲基-3-(3-吡啶基)烯丙基胺二盐酸盐一水合物)前15分钟，给每组5只的各组大鼠施用5-HT1A拮抗剂。30分钟后注射间羟基苄基肼*2HCl(NSD 1015)，注射摄取抑制剂(NSD 1015)后30分钟，用铡除刀处死大鼠。迅速切下脑，并将解剖出的脑组织立即在干冰中冷冻。分析前在-70℃贮存该样品。
按照Magnusson(J.Chromatogr.1980；221：237-247)的方法，使用带有电化学检测装置的高效液相色谱(HPLC)测定各脑组织中的内源化合物、5-HT和5-HT1A。流动相是含有1nM硫酸辛酯的0.1M磷酸盐缓冲液(pH2.5)∶甲醇∶乙腈-89∶9∶2v/v。将冷冻样品称重，并在含有2.5nM亚硫酸氢钠、1nM乙二胺四乙酸(EDTA)的(0.1M高氯酸中打成匀浆。将上清液直接注射到与设置为0.05/0.30V的检测装置(ESA Coulochem5100A)连接的Supelcosil C18(3μM)柱上。通过库仑氧化测定儿茶酚胺和吲哚胺。
图1表示了由选择性拮抗剂如(R)-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-5-N-甲基氨基甲酰基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(实施例1；NDL 249)阻断5-HT1A体树突受体，通过使serptoniniergic未梢能释放更多的5-HT从而产生快速冶疗作用的基础，以剂量依赖的方式加强5-HT摄取阻断剂的抗抑郁作用。

Claims (12)

1.作为5-HT摄取抑制剂的氟苯氧丙胺、氟苯哌苯醚、氰酞氟苯胺、氯丙咪嗪、舍曲林或三氟戊肟胺的第一种成分(a)与下式的作为选择性5-HT1A拮抗剂的第二种成分(b)的组合物，其中R1是正丙基或环丁基；R2是异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基或环己基；R3是氢；R4是氢或甲基；所述5-HT1A拮抗剂是其R-对映体形式，所述成分(a)和(b)为游离碱或其可药用盐形式。
2.权利要求1的组合物，其中选择性5-HT1A拮抗剂是游离碱形式的(R)-3-(N-叔丁基-N-正丙氨基)-5-氨基甲酰基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃或其可药用盐。
3.权利要求1的组合物，其中选择性5-HT1A拮抗剂是游离碱形式的(R)-5-氨基甲酰基-3-(N，N-二环丁氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃或其可药用盐。
4.权利要求1的组合物，其中选择性5-HT1A拮抗剂是游离碱形式的(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环丁基-N-正丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃或其可药用盐。
5.权利要求1的组合物，其中选择性5-HT1A拮抗剂是游离碱形式的(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环丁基-N-异丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃或其可药用盐。
6.权利要求1的组合物，其中选择性5-HT1A拮抗剂是游离碱形式的(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环戊基-N-正丙氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃或其可药用盐。
7.权利要求1的组合物，其中选择性5-HT1A拮抗剂是游离碱形式的(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环戊基-N-环丁氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃或其可药用盐。
8.权利要求1-7中任何一项的组合物在制备治疗情感疾病药物中的应用。
9.权利要求8的组合物的应用，是用于制备治疗抑郁的药物。
10.用于治疗情感疾病的药物制剂，其中活性成分是任意与稀释剂、赋形剂和/或惰性载体结合的权利要求1-7中任何一项的组合物。
11.权利要求10的药物制剂，其中所说的疾病是抑郁症。
12.权利要求1的组合物的制备方法，其中将5-HT摄取抑制剂掺入权利要求1-7中任何一项所定义的用作选择性5-HT1A拮抗剂的相同药物制剂中。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9501567D0 (sv) * 1995-04-27 1995-04-27 Astra Ab A new combination
SE9703374D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
AU4100699A (en) * 1998-05-28 1999-12-13 Sepracor, Inc. Compositions and methods employing r(-) fluoxetine and other active ingredients
SE9803158D0 (sv) * 1998-09-16 1998-09-16 Astra Ab A new composition
SE9803157D0 (sv) * 1998-09-16 1998-09-16 Astra Ab A new composition
SE9803155D0 (sv) * 1998-09-16 1998-09-16 Astra Ab A new composition
SE9803156D0 (sv) * 1998-09-16 1998-09-16 Astra Ab A new composition
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
UA77650C2 (en) * 1999-12-06 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane
US6331233B1 (en) 2000-02-02 2001-12-18 Honeywell International Inc. Tantalum sputtering target with fine grains and uniform texture and method of manufacture
EP1757600A2 (en) 2000-10-13 2007-02-28 NeuroSearch A/S Treatment of affective disorders by the combined action of a nicotinic receptor agonist and a monoaminergic substance
US20030166554A1 (en) * 2001-01-16 2003-09-04 Genset, S.A. Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists
US20030185754A1 (en) * 2001-01-16 2003-10-02 Genset, S.A. Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists
MXPA03008777A (es) * 2001-05-01 2004-02-12 Lundbeck & Co As H El uso de escitalopram enantiomericamente puro.
US7034059B2 (en) 2001-07-02 2006-04-25 Sepracor Inc. Methods of using norfluoxetine
US6855735B2 (en) 2002-03-20 2005-02-15 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Ketamine treatment of restless legs syndrome
AU2003256430A1 (en) * 2002-08-15 2004-03-03 Wyeth AGONISM OF THE 5HT2a RECEPTOR FOR TREATMENT OF THERMOREGULATORY DYSFUNCTION
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
US7695601B2 (en) * 2006-05-09 2010-04-13 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Electrochemical test apparatus and method for its use
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
US20160154928A1 (en) * 2013-07-12 2016-06-02 Immuneering Corporation Systems, methods, and environment for automated review of genomic data to identify downregulated and/or upregulated gene expression indicative of a disease or condition
CA3049464A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Research Triangle Institute Proline-based neuropeptide ff receptor modulators

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995011891A1 (en) * 1993-10-28 1995-05-04 Astra Aktiebolag Novel (r)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-n,n-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2h-1-benzopyranes

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4698342A (en) * 1985-07-16 1987-10-06 Serotonin Industries Of Charleston Method and compositions for controlling pain, depression and sedation
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
SE9501567D0 (sv) * 1995-04-27 1995-04-27 Astra Ab A new combination

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995011891A1 (en) * 1993-10-28 1995-05-04 Astra Aktiebolag Novel (r)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-n,n-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2h-1-benzopyranes

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Publication number Publication date
BR9608252A (pt) 1999-05-04
EP0822813A1 (en) 1998-02-11
ATE216579T1 (de) 2002-05-15
TW458777B (en) 2001-10-11
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NZ306602A (en) 1999-04-29
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HUP9801946A3 (en) 2000-12-28
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DE69620878T2 (de) 2002-11-14
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IS1821B (is) 2002-08-27
KR19990008068A (ko) 1999-01-25
US6184218B1 (en) 2001-02-06
IL117988A0 (en) 1996-08-04

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