JPH11322711A - 複素環式カルボキサミド - Google Patents

複素環式カルボキサミド

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JPH11322711A
JPH11322711A JP11103917A JP10391799A JPH11322711A JP H11322711 A JPH11322711 A JP H11322711A JP 11103917 A JP11103917 A JP 11103917A JP 10391799 A JP10391799 A JP 10391799A JP H11322711 A JPH11322711 A JP H11322711A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規複素環式カルボキサミド、それらの調製
用の中間体、及びそれらを含む医薬組成物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１】 で表される化合物〔例えば、５−［２−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）−フェニル］−フラン−２−カル
ボン酸４−クロロベンジルアミド〕。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規複素環式カル
ボキサミド、それらの調製用の中間体、それらを含む医
薬組成物、及びそれらの医学的使用に関する。本発明の
化合物は、セロトニン１（５−ＨＴ1）レセプター、特
に５−ＨＴ1Aレセプター及び５−ＨＴ1Dレセプターの一
方又は両方の選択的アゴニスト及びアンタゴニストを含
む。これらの化合物は、５−ＨＴ1アゴニスト又はアン
タゴニストを必要とする偏頭痛、うつ病、及びその他の
障害の治療及び予防に有用である。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】欧州特
許第４３４５６１号公報（１９９１年６月２６日発行）
には、７−アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシ置換
−１−（４−置換−１−ピペラジニル）−ナフタレンが
記載されている。前記化合物は、偏頭痛、うつ病、不
安、精神分裂症、ストレス、及び痛みの治療に有用な、
５−ＨＴ1アゴニスト及びアンタゴニストとして記載さ
れている。欧州特許第３４３０５０号公報（１９８９年
１１月２３日発行）には、有用な５−ＨＴ1Aリガンド治
療用材料として、７−不飽和、ハロゲン化、そしてメト
キシ置換−１−（４−置換−１−ピペラジニル）−ナフ
タレンが記載されている。
【０００３】ＰＣＴの公開であるＷＯ９４／２１６１９
号公報（１９９４年９月２９日公開）には、５−ＨＴ1
アゴニスト及びアンタゴニストとして、ナフタレン誘導
体が記載されている。ＰＣＴの公開であるＷＯ９６／０
０７２０号公報（１９９６年１月１１日公開）には、有
用な５−ＨＴ1アゴニスト及びアンタゴニストとして、
ナフチルエーテルが記載されている。欧州特許第７０１
８１９号公報（１９９６年３月２０日発行）には、５−
ＨＴ再取込阻害剤と組み合わせて、５−ＨＴ1アゴニス
ト及びアンタゴニストを使用することが記載されてい
る。Ｇｌｅｎｎｏｎらは、彼らの論文「５−ＨＴ1DＳｅ
ｒｏｔｏｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」，Ｃｌｉｎｉｃ
ａｌ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２２，２５−３６
（１９９１）中に、有用な５−ＨＴ1リガンドとして、
７−メトキシ−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレン
を記載している。Ｇｌｅｎｎｏｎの論文「Ｓｅｒｏｔｏ
ｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍ
ｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ
ａｎｄＢｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１４，
３５−４７（１９９０）には、セロトニンレセプターに
関連する薬理学的効果、例えば、食欲抑制、体温調節、
心臓血管／低血圧性効果、睡眠、精神病、不安、うつ
病、吐き気、嘔吐、アルツハイマー病、パーキンソン
病、及びハンチントン病が記載されている。
【０００４】国際特許出願ＷＯ９５／３１９８８号公報
（１９９５年１１月３０日公開）には、５−ＨＴ1Aアン
タゴニストと組み合わせる５−ＨＴ1Dアンタゴニストの
使用により、ＣＮＳ障害（例えば、うつ病、全般性不
安、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫障
害、心的外傷後ストレス症候群、記憶障害、神経性食欲
不振及び神経性多食症）、パーキンソン病、晩発性ジス
キネジー、内分泌障害〔例えば、過プロラクチン血症、
血管けいれん（特に、大脳血管系内におけるもの）、及
び高血圧症〕、胃腸管障害（運動性及び分泌における変
化を伴うもの）、並びに性的欠陥を治療することが記載
されている。Ｇ．Ｍａｕｒａら．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈ
ｅｍ，６６（１），２０３−２０９（１９９６）には、
５−ＨＴ1Aレセプターに選択的なアンタゴニスト又は５
−ＨＴ1Aレセプターと５−ＨＴ1Dレセプターとの両方に
選択的なアンタゴニストの投与が、ヒト小脳性運動失調
（確立された治療方法が存在していない多面的症候群）
の治療において大きな改善を示す可能性が記載されてい
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【化１３】 〔式中、Ｚは、酸素原子、Ｓ（Ｏ）m基、又はＮＱ基で
あり、ｍは、０、１、又は２であり、そしてＱは、水素
原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、又はフェニル基であ
り；Ｘは、水素原子、塩素原子、フッ素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ
1−Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ
（Ｏ）a基、又はフェニル基であり、ａは、０、１、又
は２であり；前記フェニル基は、場合により水素原子、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ
1−Ｃ6）アルコキシ基、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ
（Ｏ）b基で置換されていることがあり、そしてｂは、
０、１、又は２であり；Ｙは、式：
【化１４】 で表される基、式：
【化１５】 で表される基、又は式：
【化１６】 （式中、Ｍは、酸素原子又はイオウ原子である）で表さ
れる基であり；Ｘ2は、水素原子、フッ素原子、塩素原
子、トリフルオロメチル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−Ｓ（Ｏ）c基であり、Ｃは、０、１、又は２であり；
Ｒ1は、式（Ｇ1）：
【化１７】 で表される基、式（Ｇ2）：
【化１８】 （式中、破線は、場合により存在することのある二重結
合を意味する）で表される基、式（Ｇ3）：
【化１９】 で表される基、式（Ｇ4）：
【化２０】 で表される基、式（Ｇ5）：
【化２１】 で表される基、又は式（Ｇ6）：
【化２２】 で表される基であり；ｐは、１、２、又は３であり；Ｅ
は、酸素原子又はＳ（Ｏ）d基であり、ｄは、０、１、
又は２であり；Ｒ6は、水素原子、場合により（Ｃ1−Ｃ
6）アルコキシ基若しくは１〜３個のフッ素原子で置換
されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、又は
［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アリール基からなる群から選
択した基であり、前記アリール部分は、フェニル基、ナ
フチル基、又はヘテロアリール−（ＣＨ2）q−基であ
り、前記ヘテロアリール部分は、ピリジル基、ピリミジ
ル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベ
ンズイソオキサゾリル基、及びベンズイソチアゾリル基
からなる群から選択した基であり、ｑは、０、１、２、
３、又は４であり、前記アリール部分及び前記ヘテロア
リール部分は、場合により塩素原子、フッ素原子、臭素
原子、ヨウ素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ
基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）e基からなる
群から独立して選択した置換基１個以上で置換されてい
ることがあり、そしてｅは、０、１、又は２であり；Ｒ
7は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、及び［（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル］アリール基からなる群から選択した
基であり、前記アリール部分は、フェニル基、ナフチル
基、又はヘテロアリール−（ＣＨ2）r−基であり、前記
ヘテロアリール部分は、ピリジル基、ピリミジル基、ベ
ンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソ
オキサゾリル基、及びベンズイソチアゾリル基からなる
群から選択した基であり、ｒは、０、１、２、３、又は
４であり、前記アリール部分及び前記ヘテロアリール部
分は、場合により塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシ基、トリフルオロメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル基、シアノ基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−Ｓ（Ｏ）f基からなる群から独立して選択した置
換基１個以上で置換されていることがあり、そしてｆ
は、０、１、又は２であるか；あるいはＲ6及びＲ7は、
一緒になって、炭素原子２〜４個を含む炭素鎖を形成
し；Ｒ8は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であ
り；Ｒ9は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であ
るか；あるいはＲ6及びＲ9は、それらが結合する窒素原
子と一緒になって、場合により窒素原子、イオウ原子、
及び酸素原子から選択したヘテロ原子０〜４個を含むこ
とのある５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；Ｒ
10は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり；Ｒ
2は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、フェニル
基、又はナフチル基であり、前記フェニル基又はナフチ
ル基は、場合により塩素原子、フッ素原子、臭素原子、
ヨウ素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、及び
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）g基からなる群から独
立して選択した置換基１個以上で置換されていることが
あり、そしてｇは、０、１、又は２であり；そしてＲ3
は、−（ＣＨ2）tＢ基であり、ｔは、０、１、２、又は
３であり、Ｂは、水素原子、フェニル基、ナフチル基、
又は環中にヘテロ原子１〜４個を含む５又は６員のヘテ
ロアリール基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及
びヘテロアリール基は、いずれも場合により塩素原子、
フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル
基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシ
基、ＣＯＯＨ基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）
h基からなる群から独立して選択した置換基１個以上で
置換されていることがあり、そしてｈは、０、１、又は
２である〕で表される化合物、又は薬剤学的に許容する
ことのできるその塩に関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】本明細書において、「アルキル
基」とは、特に断らない限り、直鎖状、分枝鎖状、若し
くは環状部分、又はそれらの組合せを有する１価の飽和
炭化水素基を含む。本明細書において、「アルコキシ
基」とは、Ｏ−アルキル基（アルキル基は、前記の意味
である）を意味する。
【０００７】好ましい化合物としては、Ｚが、酸素原
子、Ｓ（Ｏ）m基、又はＮＨ基であり、そしてｍが０で
ある式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。
別の好ましい化合物としては、Ｙが、式：
【化２３】 （式中、Ｒ1は、４−メチルピペラジン−１−イル基で
あり、そしてＸ2は、水素原子、フッ素原子、又は塩素
原子である）で表される基である式（Ｉ）で表される化
合物を挙げることができる。
【０００８】別の好ましい化合物としては、Ｒ2が、水
素原子、フッ素原子、又は塩素原子である式（Ｉ）で表
される化合物を挙げることができる。別の好ましい化合
物としては、Ｒ3が、−（ＣＨ2）tＢ基であり、ｔが０
又は１であり、Ｂがフェニル基又はナフチル基であり、
前記フェニル基及びナフチル基が、場合により塩素原
子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ6）
アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメ
チル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキ
シ基、ＣＯＯＨ基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ
（Ｏ）h基からなる群から独立して選択した置換基１個
以上で置換されていることがあり、そしてｈが、０、
１、又は２である式（Ｉ）で表される化合物を挙げるこ
とができる。
【０００９】より好ましい化合物としては、Ｚが、酸素
原子、Ｓ（Ｏ）m基、又はＮＨ基であり、ｍが０であ
り、Ｙが、式：
【化２４】 （式中、Ｒ1は、４−メチルピペラジン−１−イル基で
あり、そしてＸ2は、水素原子、フッ素原子、又は塩素
原子である）で表される基であり、Ｒ2が、水素原子、
フッ素原子、又は塩素原子であり、Ｒ3が、−（ＣＨ2）
tＢ基であり、ｔが０又は１であり、Ｂがフェニル基又
はナフチル基であり、前記フェニル基及びナフチル基
は、場合により塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ
素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
基、シアノ基、ヒドロキシ基、ＣＯＯＨ基、及び（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）h基からなる群から独立して
選択した置換基１個以上で置換されていることがあり、
そしては、ｈが、０、１、又は２である式（Ｉ）で表さ
れる化合物を挙げることができる。
【００１０】式（Ｉ）で表される具体的な好ましい化合
物としては、５−［２−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸４−クロ
ロベンジルアミド；５−［２−（４−メチルピペラジン
−１−イル）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸４
−クロロフェニルアミド；５−［２−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−フェニル］−チオフェン−２−カ
ルボン酸４−クロロフェニルアミド；５−［２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−フラン−
２−カルボン酸［２−（４−クロロフェニル）エチル］
−アミド；４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸４−クロロ
ベンジルアミド；５−［２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボン酸
ベンジルアミド；５−［２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボン酸
４−フルオロベンジルアミド；５−［２−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−フェニル］−チオフェン−２
−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド；５−［２−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−チ
オフェン−２−カルボン酸［２−（４−クロロフェニ
ル）エチル］−アミド；３−メチル−５−［２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−チオフェ
ン−２−カルボン酸４−クロロベンジルアミド；５−
［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボン酸４−ク
ロロベンジルアミド；及び５−［２−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸４−クロロベンジルアミドを挙げることが
できる。
【００１１】また、本発明は、哺乳動物（好ましくはヒ
ト）における、高血圧症、うつ病、全般性不安障害、恐
怖症（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症、及び単純な恐
怖症）、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、
早発射精、摂食障害（例えば、神経性食欲不振及び神経
性多食症）、肥満症、化学物質依存症〔例えば、アルコ
ール、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビトール
（ｐｈｅｎｏｌｂａｒｂｉｔｏｌ）、ニコチン、及びベ
ンゾジアゼピンに対する中毒〕、群発性頭痛、偏頭痛、
痛み、アルツハイマー病、強迫障害、パニック障害、記
憶障害〔例えば、痴呆症、健忘障害、及び年齢関連認知
的衰弱（ＡＲＣＤ：ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｇｎ
ｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ）〕、パーキンソン病（例
えば、パーキンソン病における痴呆、神経弛緩剤誘発パ
ーキンソン病、及び晩発性ジスキネジー）、内分泌障害
（例えば、過プロラクチン血症）、血管けいれん（特
に、大脳血管系内におけるもの）、小脳性運動失調、胃
腸管障害（運動性及び分泌における変化を伴うもの）、
精神分裂症の陰性症状、月経前症候群、繊維筋痛症候
群、緊張性失禁、ツレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性
のインポテンス、癌（小細胞肺癌腫）、慢性的発作性偏
頭痛及び頭痛（血管障害に関連するもの）から選択した
障害又は状態を治療又は予防するのに有効な量の式
（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することの
できるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担
体を含む、前記障害又は状態の治療又は予防用医薬組成
物に関する。
【００１２】また、本発明は、哺乳動物（好ましくはヒ
ト）内のセロトニン神経伝達を向上することによって治
療又は予防することができる障害又は状態を治療又は予
防するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬
剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に
許容することのできる担体を含む、前記障害又は状態の
治療又は予防用医薬組成物に関する。前記障害及び状態
としては、前記段落に列挙したものを挙げることができ
る。
【００１３】また、本発明は、哺乳動物（好ましくはヒ
ト）における、高血圧症、うつ病〔例えば、癌患者にお
けるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋
梗塞後うつ病、サブ症候群的症候性うつ病、不妊女性に
おけるうつ病、小児うつ病、大（メジャー）うつ病、シ
ングルエピソ−ドうつ病、再発性うつ病、小児虐待誘発
うつ病、及び分娩後うつ病〕、全般性不安障害、恐怖症
（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症、及び単純な恐怖
症）、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早
発射精、摂食障害（例えば、神経性食欲不振及び神経性
多食症）、肥満症、化学物質依存症（例えば、アルコー
ル、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビトール、ニ
コチン、及びベンゾジアゼピンに対する中毒）、群発性
頭痛、偏頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫障害、パ
ニック障害、記憶障害〔例えば、痴呆症、健忘障害、及
び年齢関連認知的衰弱（ＡＲＣＤ）〕、パーキンソン病
（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経弛緩剤誘
発パーキンソン病、及び晩発性ジスキネジー）、内分泌
障害（例えば、過プロラクチン血症）、血管けいれん
（特に、大脳血管系内におけるもの）、小脳性運動失
調、胃腸管障害（運動性及び分泌における変化を伴うも
の）、精神分裂症の陰性症状、月経前症候群、繊維筋痛
症候群、緊張性失禁、ツレット症候群、抜毛癖、盗癖、
男性のインポテンス、癌（小細胞肺癌腫）、慢性的発作
性偏頭痛及び頭痛（血管障害に関連するもの）から選択
した障害又は状態を治療又は予防するのに有効な量の式
（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することの
できるその塩を、前記治療又は予防が必要な動物に投与
することを含む、前記障害又は状態の治療又は予防方法
に用いることができる。
【００１４】また、本発明は、哺乳動物（好ましくはヒ
ト）内のセロトニン神経伝達を向上することによって治
療又は予防することができる障害又は状態を治療又は予
防するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬
剤学的に許容することのできるその塩を、前記治療又は
予防が必要な動物に投与することを含む、前記障害又は
状態の治療又は予防方法に用いることができる。
【００１５】また、本発明は、セロトニンレセプターア
ンタゴナイズ有効量又はアゴナイズ有効量の式（Ｉ）で
表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含
む、哺乳動物（好ましくはヒト）における、高血圧症、
うつ病（例えば、癌患者におけるうつ病、パーキンソン
病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、サブ症候群
的症候性うつ病、不妊女性におけるうつ病、小児うつ
病、大うつ病、シングルエピソ−ドうつ病、再発性うつ
病、小児虐待誘発うつ病、及び分娩後うつ病）、全般性
不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症、
及び単純な恐怖症）、心的外傷後ストレス症候群、回避
性人格障害、早発射精、摂食障害（例えば、神経性食欲
不振及び神経性多食症）、肥満症、化学物質依存症（例
えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノールバ
ルビトール、ニコチン、及びベンゾジアゼピンに対する
中毒）、群発性頭痛、偏頭痛、痛み、アルツハイマー
病、強迫障害、パニック障害、記憶障害〔例えば、痴呆
症、健忘障害、及び年齢関連認知的衰弱（ＡＲＣ
Ｄ）〕、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病にお
ける痴呆、神経弛緩剤誘発パーキンソン病、及び晩発性
ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、過プロラクチン
血症）、血管けいれん（特に、大脳血管系内におけるも
の）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動性及び分泌に
おける変化を伴うもの）、精神分裂症の陰性症状、月経
前症候群、繊維筋痛症候群、緊張性失禁、ツレット症候
群、抜毛癖、盗癖、男性のインポテンス、癌（小細胞肺
癌腫）、慢性的発作性偏頭痛及び頭痛（血管障害に関連
するもの）から選択した障害又は状態の治療又は予防用
医薬組成物に関する。
【００１６】また、本発明は、セロトニンレセプターア
ンタゴナイズ有効量又はアゴナイズ有効量の式（Ｉ）で
表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含
む、哺乳動物（好ましくはヒト）内のセロトニン神経伝
達を向上することによって治療又は予防することができ
る障害又は状態の治療又は予防用医薬組成物に関する。
【００１７】また、本発明は、哺乳動物（好ましくはヒ
ト）における、高血圧症、うつ病（例えば、癌患者にお
けるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋
梗塞後うつ病、サブ症候群的症候性うつ病、不妊女性に
おけるうつ病、小児うつ病、大うつ病、シングルエピソ
−ドうつ病、再発性うつ病、小児虐待誘発うつ病、及び
分娩後うつ病）、全般性不安障害、恐怖症（例えば、広
場恐怖症、社会恐怖症、及び単純な恐怖症）、心的外傷
後ストレス症候群、回避性人格障害、早発射精、摂食障
害（例えば、神経性食欲不振及び神経性多食症）、肥満
症、化学物質依存症（例えば、アルコール、コカイン、
ヘロイン、フェノールバルビトール、ニコチン、及びベ
ンゾジアゼピンに対する中毒）、群発性頭痛、偏頭痛、
痛み、アルツハイマー病、強迫障害、パニック障害、記
憶障害〔例えば、痴呆症、健忘障害、及び年齢関連認知
的衰弱（ＡＲＣＤ）〕、パーキンソン病（例えば、パー
キンソン病における痴呆、神経弛緩剤誘発パーキンソン
病、及び晩発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、
過プロラクチン血症）、血管けいれん（特に、大脳血管
系内におけるもの）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運
動性及び分泌における変化を伴うもの）、精神分裂症の
陰性症状、月経前症候群、繊維筋痛症候群、緊張性失
禁、ツレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性のインポテン
ス、癌（小細胞肺癌腫）、慢性的発作性偏頭痛及び頭痛
（血管障害に関連するもの）から選択した障害又は状態
の治療又は予防が必要な哺乳動物に、セロトニンレセプ
ターアンタゴナイズ有効量又はアゴナイズ有効量の式
（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することの
できるその塩を投与することを含む、前記障害又は状態
の治療又は予防方法に用いることができる。
【００１８】また、本発明は、哺乳動物（好ましくはヒ
ト）内のセロトニン神経伝達を向上することによって治
療又は予防することができる障害又は状態の治療又は予
防が必要な哺乳動物に、セロトニンレセプターアンタゴ
ナイズ有効量又はアゴナイズ有効量の式（Ｉ）で表され
る化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を
投与することを含む、前記障害又は状態の治療又は予防
方法に用いることができる。
【００１９】本発明は、（ａ）薬剤学的に許容すること
のできる担体；（ｂ）式（Ｉ）で表される化合物又は薬
剤学的に許容することのできるその塩；及び（ｃ）５−
ＨＴ再取込阻害剤（好ましくはセルトラリン）又は薬剤
学的に許容することのできるその塩を含み、前記活性化
合物（すなわち、前記式（Ｉ）で表される化合物及び前
記５−ＨＴ再取込阻害剤）の量が、前記組合せが哺乳動
物（好ましくはヒト）内のセロトニン神経伝達を向上す
ることによって治療又は予防することができる障害又は
状態の治療又は予防に有効となる量である、前記障害又
は状態の治療又は予防用医薬組成物に関する。
【００２０】本発明は、哺乳動物（好ましくはヒト）内
のセロトニン神経伝達を向上することによって治療又は
予防することができる障害又は状態の治療又は予防が必
要な哺乳動物に、（ａ）前記式（Ｉ）で表される化合物
又は薬剤学的に許容することのできるその塩；及び
（ｂ）５−ＨＴ再取込阻害剤（好ましくはセルトラリ
ン）又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、前
記活性化合物（すなわち、前記式（Ｉ）で表される化合
物及び前記５−ＨＴ再取込阻害剤）の量が、前記組合せ
が前記障害又は状態の治療又は予防に有効となる量で投
与することを含む、前記障害又は状態の治療又は予防方
法に用いることができる。
【００２１】また、本発明は、（ａ）５−ＨＴ1Aアンタ
ゴニスト又は薬剤学的に許容することのできるその塩、
及び（ｂ）式（Ｉ）で表される５−ＨＴ1Dアンタゴニス
ト又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、前記
活性化合物（すなわち、前記５−ＨＴ1Aアンタゴニスト
及び前記５−ＨＴ1Dアンタゴニスト）の量が、前記組合
せが哺乳動物（好ましくはヒト）内のセロトニン神経伝
達を向上することによって治療又は予防することができ
る障害又は状態の治療又は予防に有効となる量で、前記
治療又は予防が必要な前記の哺乳動物に投与することを
含む、前記障害又は状態の治療又は予防方法に用いるこ
とができる。
【００２２】また、本発明は、（ａ）５−ＨＴ1Aアンタ
ゴニスト又は薬剤学的に許容することのできるその塩、
及び（ｂ）式（Ｉ）で表される５−ＨＴ1Dアンタゴニス
ト又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含み、
前記活性化合物（すなわち、前記５−ＨＴ1Aアンタゴニ
スト及び前記５−ＨＴ1Dアンタゴニスト）の量が、前記
組合せが前記障害又は状態の治療又は予防に有効となる
量である、哺乳動物（好ましくはヒト）内のセロトニン
神経伝達を向上することによって治療又は予防すること
ができる障害又は状態の治療又は予防用医薬組成物に関
する。
【００２３】本明細書において、「向上したセロトニン
神経伝達」とは、ニューロンプロセスが増加又は向上す
ること（これによって、セロトニンが、興奮においてシ
ナプス前細胞によって放出され、そして前記シナプスを
クロスしてシナプス後細胞を刺激又は阻害する）を意味
する。本明細書において、「化学物質依存症」とは、薬
剤に対する異常な渇望若しくは欲望、又は薬剤に対する
中毒を意味する。前記薬剤は、種々の任意の投与方法、
例えば経口投与、非経口投与、鼻孔投与、又は吸入によ
る投与によって、罹病した人に対して一般的に投与され
る。本発明の方法によって治療可能な化学物質依存症と
しては、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、
フェノールバルビトール、及びベンゾジアゼピン〔例え
ば、Ｖａｌｉｕｍ（商品名）〕における依存症を挙げる
ことができる。本明細書において、「化学物質依存症を
治療する」とは、前記依存症を削減又は緩和することを
意味する。
【００２４】本明細書において、セルトラリン〔（１
Ｓ，シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレ
ンアミン〕は、化学式がＣ17Ｈ17ＮＣｌ2であり、そし
て以下の構造式：
【化２５】 を有する。セルトラリンの合成方法は、米国特許第４５
３６５１８号公報（ＰｆｉｚｅｒＩｎｃ．に譲渡）中に
記載されている。セルトラリン塩酸塩は、抗うつ剤及び
食欲抑制剤として有用であり、また、うつ病、化学物質
依存症、不安強迫障害、恐怖、パニック障害、心的外傷
後ストレス障害、並びに早発射精の治療においても有用
である。
【００２５】本発明の化合物の調製方法を、以下の反応
工程式に示す。特に断らない限り、前記反応工程式及び
それに続く説明中のＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、及びＲ3は、前記
と同じ意味である。
【００２６】《反応工程式１》
【化２６】
【００２７】《反応工程式２》
【化２７】
【００２８】反応工程式１は、Ｒ1が、芳香族環基（例
えばフェニル基又はナフチル基）又はヘテロ芳香族環基
（例えば、チエニル基又はフラニル基）に結合する式
（Ｇ1）〜式（Ｇ6）で表される基である式（Ｉ）で表さ
れる化合物の合成方法を示す。反応工程式１の工程１で
は、当業者に公知の標準的技術を用いるか又は前記化学
文献に記載のとおりに、式（III）で表される酸を、式
（II）で表されるアミド中間体に変換する。例えば、Ｖ
ｏｇｅｌ（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａ
ｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，Ｌ
ｏｎｇｍａｎＧｒｏｕｐ Ｌｔｄ．，ロンドン，１９７
８）には、三塩化リン、五塩化リン、又は塩化チオニル
（好ましい試薬は、塩化チオニル）の存在下で、変換が
完了するまでカルボン酸を加熱することによる、カルボ
ン酸から酸塩化物への変換が記載されている。同様に、
適当な反応不活性溶媒（例えば、ＣＨＣｌ3又はＣＨ2Ｃ
ｌ2）の存在下又は不在下の塩化オキサリルを用いて、
酸塩化物を調製することができる。続いて、前記酸塩化
物を、一般式：ＨＮＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2及びＲ3は、前記
と同じ意味である）で表されるアミンと反応させること
によって、式（II）で表される化合物に変換することが
できる。前記の反応は、適当な溶媒（例えば、ＣＨＣｌ
3又はＣＨ2Ｃｌ2）中で、適当な酸スカベンジャー〔例
えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、炭酸ナ
トリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、又は炭酸カリウム（Ｋ2Ｃ
Ｏ3）〕の存在下又は不在下で、約０℃〜おおよそ使用
溶媒の沸点の温度で実施することができる。
【００２９】あるいは、適当な塩基（例えば、水酸化ナ
トリウム）の存在下、水性媒体中、そして約０℃〜約１
００℃の便利な温度（典型的には、室温）のショッテン
−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）条件
下で、前記酸塩化物と、式：ＨＮＲ2Ｒ3で表される前記
アミノ化合物とを反応させて、式（II）で表されるアミ
ドを調製することができる。
【００３０】別の方法としては、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３４，７６８５」中
に記載のとおりに、適当な反応不活性溶媒〔例えば、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジエチルエーテル〕中
の脱水剤〔例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＡ）、
又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド（ＤＥＣ）〕によって、式（III）で表
される酸及び式：ＨＮＲ2Ｒ3で表される前記アミンを、
式（II）で表される化合物に直接変換することができ
る。
【００３１】反応工程式１の工程２では、例えばＬ1が
臭素原子又はヨウ素原子であり、そしてＸが臭素原子、
ヨウ素原子、又はヒドロキシ基以外の基である式（II）
で表される化合物と、反応工程式２に記載の構造〔ここ
で、Ｌ3は、例えばＢ（ＯＨ）2基である〕を有する式
（IV）で表される化合物とを反応させることによって、
式（II）で表される化合物を式（Ｉ）で表される化合物
へ変換することができる。
【００３２】あるいは、前記の通りに、Ｌ1が臭素原子
であり、Ｘが臭素原子、ヨウ素原子、又はヒドロキシ基
以外の基であり、そしてＲ2及びＲ3のいずれも水素原子
以外の基である式（II）で表される化合物から、Ｌ1が
Ｂ（ＯＨ）2基である式（II）で表される化合物を調製
することができる。次に、式（Ｉ）で表される化合物を
得ることに関する前段落中に記載の方法と同様の方法
で、式（II）で表される前記中間体〔すなわち、Ｌ1が
臭素原子であり、Ｘが臭素原子、ヨウ素原子、又はヒド
ロキシ基以外の基であり、そしてＲ2及びＲ3のいずれも
水素原子以外の基である式（II）で表される化合物〕
と、式（Ｖ）で表される化合物とを反応させることがで
きる。
【００３３】反応工程式２は、式（IV）で表される化合
物及び式（Ｖ）で表される化合物の調製方法を示す。式
（Ｖ）で表される化合物は、式（VIII）で表される化合
物から調製することができる。式（VIII）で表される化
合物は、市販されているか、又は合成有機化学の技術者
に知られている標準的技術を用いて容易に到達すること
ができる。反応工程式２において、例えば、Ｘ1が離脱
基（例えば、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子）で
ある式（VIII）で表される化合物と、アミン、アルコー
ル、又は式：Ｒ1Ｈ（式中、Ｒ1は、Ｇ1、Ｇ3、Ｇ4、
Ｇ5、又はＧ6である）で表されるチオールとを反応させ
て、式（VII）で表される化合物を形成することができ
る。前記の反応は、一般的に、適当な反応不活性溶媒
〔例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）〕の存在下又は不在下で、
約０℃〜約１６０℃の温度で実施する。典型的には、前
記の反応を室温で実施する。
【００３４】次に、式（VII）で表されるニトロ化合物
中間体のニトロ基を還元することによって、式（VI）で
表されるアミノ化合物に変換することができる。この還
元工程は、前記文献中に良好な先例があり、適当な触媒
（例えば、ラニーニッケル又は炭素上パラジウム）の存
在下で、不活性反応溶媒（例えば、メタノール又はエタ
ノール）中で、約２０℃〜約６０℃の温度で、そして水
素雰囲気（約１〜約５気圧）で水素ガスを用いて実施す
ることができる。あるいは、酸性媒体（例えば、塩酸又
は酢酸）中で、金属（例えば、錫又は亜鉛）を使用し
て、式（VII）で表される化合物を、式（VI）で表され
る化合物に変換することができる。
【００３５】次に、式（VI）で表される化合物を、サン
ドメイヤー（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ）反応と称する工程を
用いて、ジアゾニウム塩を介して、Ｌ2が臭素原子又は
ヨウ素原子である式（Ｖ）で表される化合物に変換する
ことができる。この方法に対する条件が、Ｖｏｇｅｌ，
ｐｐ６８９−６９３及びＣｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅ
ｗｓ，１９５２，６，３５８中に記載されているので、
参照されたい。また、前記ジアゾニウム中間体は、式
（VI）で表される化合物及び亜硝酸アルキルを用いて、
「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｃ，１９６６，１２
４９」中に記載の手順によって調製することもできる。
【００３６】式（IV）で表される化合物は、強塩基（例
えば、ｎ−ブチルリチウム）及び式：Ｂ（ＯＲ11）
3（式中、Ｒ11は、低級アルキル基である）で表される
ホウ酸エステルを、「Ｄ．Ｒｅｉｎｈｏｕｄｔら，Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３（２３），５４８
４」に記載のとおりに使用して、Ｌ2が例えば臭素原子
である相当する式（Ｖ）で表される化合物から調製する
ことができる。前記の反応は、少量の水を添加して又は
添加しないで、反応不活性溶媒〔例えば、１．２−ジメ
トキシエタン（ＤＭＥ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）〕中で、多量の遷移金属触媒〔例えば、テトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム（０）〕の存在下で
強塩基（例えば、Ｎａ2ＣＯ3）を使用して、例えば欧州
特許出願第５３３２６８号公報（１９９３年３月２４日
公開）に記載のとおりに実施する。この結合反応の別の
例を、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９５，１６７９−１６
８２；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８５，５９９７−６０
００；及びＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９２，３４
（７），１３９５中に見いだすことができる。
【００３７】Ｒ1が式（Ｇ2）で表される基である式
（Ｉ）で表される化合物に関しては、Ｒ 1が式（Ｇ2）で
表される基であってＬ2が臭素原子である式（Ｖ）で表
される中間体を、英国出願第２０８３４７６号公報
（Ｔ．Ｗａｒｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｙｅｔｈ ＆ Ｂｒ
ｏ．，１９８２年３月２４日公開）及び米国特許第２８
９１０６６（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ ＆ Ｃｏ．）中
に記載のとおりに調製し、続いて式（II）で表される相
当する中間体と、前記の通りに反応させることができ
る。
【００３８】前記反応における各圧力は、特に断らない
限り、臨界的ではない。前記反応は、一般的に、約１〜
約３気圧、好ましくは周囲圧力（約１気圧）で実施され
るであろう。本質的に塩基性な式（Ｉ）で表される化合
物は、種々の無機酸及び有機酸によって、広範で多様な
種々の塩を形成することができる。前記の塩は、動物に
投与するためには薬剤学的に許容されるものでなければ
ならないが、実際上は、最初に式（Ｉ）の化合物を反応
混合物から薬剤学的に許容されない塩として単離し、次
に単にこれをアルカリ性試薬で処理することにより単純
に変換して遊離塩基化合物に戻し、続いてこの遊離塩基
を薬剤学的に許容することのできる酸付加塩に変換する
ことがしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付
加塩は、塩基性化合物を実質的に当量の選択される鉱酸
又は有機酸で、水性溶媒媒質中又は適切な有機溶媒（例
えば、メタノール又はエタノール）中で処理することに
より容易に調製される。溶媒を注意深く留去して、目的
の固体塩が得られる。
【００３９】本発明の前記塩基性化合物の薬剤学的に許
容することのできる酸付加塩を形成するのに用いる酸
は、無毒な酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容するこ
とのできるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン
酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモ酸塩
［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロ
キシ−３−ナフトエ酸）塩］を形成する酸である。
【００４０】本質的に酸性でもある本発明の化合物（例
えば、Ｒ3基がＣＯＯＨ基又はテトラゾール部分を含む
場合）は、多様な薬剤学的に許容することのできるカチ
オンと、塩基塩を形成することができる。前記の塩とし
ては、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、
特にナトリウム及びカリウム塩を挙げることができる。
これらの塩は、全て従来技術によって調製される。本発
明の薬剤学的に許容することのできる塩基塩を調製する
ための試薬として使用される化学的塩基は、本明細書に
記載の式（Ｉ）で表される酸性化合物と、無毒性の塩基
性塩を形成する塩基である。前記無毒性の塩基性塩とし
ては、薬剤学的に許容されることのできるカチオン（例
えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネ
シウムなど）由来の塩を挙げることができる。これらの
塩は、所望の薬理学的に許容されることのできるカチオ
ンを含む水溶液で、相当する酸性化合物を処理し、次
に、得られた溶液を蒸発乾固（好ましくは減圧下で）す
ることによって、容易に調製することができる。あるい
は、前記酸性化合物の低級アルカン酸溶液と所望のアル
カリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次に、得られ
る溶液を、前記と同じ方法で留去することによって、こ
れらの塩を調製することもできる。いずれの場合でも、
反応の完全さと所望の生成物の最大収率とを保証するた
めに、化学量論的量の薬剤を使用することが好ましい。
【００４１】式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に
許容することのできるその塩（以下、まとめて「活性化
合物」と称する）は、有用な精神治療用材料（ｐｓｙｃ
ｈｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）であり、そしてセロト
ニン１Ａ（５−ＨＴ1A）及び／又はセロトニン１Ｄ（５
−ＨＴ1D）レセプターの有力なアゴニスト及び／又はア
ンタゴニストである。活性化合物は、高血圧症、うつ
病、全般性不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、社
会恐怖症、及び単純な恐怖症）、心的外傷後ストレス症
候群、回避性人格障害、性的欠陥（例えば、早発射
精）、摂食障害（例えば、神経性食欲不振及び神経性多
食症）、肥満症、化学物質依存症（例えば、アルコー
ル、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビトール、ニ
コチン、及びベンゾジアゼピンに対する中毒）、群発性
頭痛、偏頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫障害、パ
ニック障害、記憶障害〔例えば、痴呆症、健忘障害、及
び年齢関連認知的衰弱（ＡＲＣＤ）〕、パーキンソン病
（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経弛緩剤誘
発パーキンソン病、及び晩発性ジスキネジー）、内分泌
障害（例えば、過プロラクチン血症）、血管けいれん
（特に、大脳血管系内におけるもの）、小脳性運動失
調、胃腸管障害（運動性及び分泌における変化を伴うも
の）、精神分裂症の陰性症状、月経前症候群、繊維筋痛
症候群、緊張性失禁、ツレット症候群、抜毛癖、盗癖、
男性のインポテンス、癌（例えば、小細胞肺癌腫）、慢
性的発作性偏頭痛及び頭痛（血管障害に関連するもの）
の治療に有用である。
【００４２】種々のセロトニン−１レセプターに対する
本発明の化合物の親和力は、前記文献中に記載の標準的
放射性リガンド結合アッセイを用いて決定することがで
きる。５−ＨＴ１Ａ親和力は、Ｈｏｙｅｒら〔Ｂｒａｉ
ｎ Ｒｅｓ．，３７６，８５（１９８６）〕の手順を用
いて測定することができる。５−ＨＴ１Ｄ親和力は、Ｈ
ｅｕｒｉｎｇ及びＰｅｒｏｕｔｋａ〔Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉ．，７，８９４（１９８７）〕の手順を用いて測定
することができる。
【００４３】本発明の化合物の５−ＨＴ1D結合部位にお
けるイン・ビトロ活性は、以下の手順に従って決定する
ことができる。ウシ尾状組織を、ホモジェナイズし、そ
して５０ｍＭトリス・塩酸（トリス［ヒドロキシメチ
ル］アミノメタンヒドロクロライド）を含む緩衝液２０
容量中に、ｐＨ７．７で懸濁する。次に、前記ホモジェ
ネートを、４５，０００Ｇで１０分間遠心分離する。次
に、上清を捨て、そして得られたペレットを、５０ｍＭ
トリス・塩酸緩衝液（約２０容量）中にｐＨ７．７で再
び懸濁する。次に、この懸濁液を３７℃で１５分間予備
インキュベートし、その後、前記懸濁液を、４５，００
０Ｇで１０分間再び遠心分離し、そして上清を捨てる。
得られたペレット（約１ｇ）を、１５ｍＭトリス・塩酸
〔最終的ｐＨ７．７で０．０１％アスコルビン酸を含
み、そして１０μＭパルジリン及び４ｍＭ塩化カルシウ
ム（ＣａＣｌ2）も含む〕（１５０ｍｌ）中に、再び懸
濁する。その懸濁液を、使用するまで少なくとも３０分
間氷上で維持する。
【００４４】次に、阻害剤、対照、又はベヒクルを、以
下の手順に従ってインキュベートする。２０％ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）／８０％蒸留水の溶液５０μ
ｌに、５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．７で０．
０１％アスコルビン酸を含み、そして１０μＭパルジリ
ン及び４μＭ塩化カルシウムも含む）中のトリチウム化
５−ヒドロキシトリプタミン（２ｎＭ）に１００ｎＭ８
−ヒドロキシ−ＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリ
ン）及び１００ｎＭメスレルジン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉ
ｎｅ）を加えたもの２００μｌを加えた。この混合物
に、ウシ尾状組織７５０μｌを加え、そして得られた懸
濁液を攪拌して、均一な懸濁液を保証する。次に、前記
懸濁液を、２５℃の振盪水浴中で３０分間インキュベー
トする。インキュベートが完了した後に、ガラス繊維フ
ィルター〔例えば、ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂ−フィルタ
ー（商品名）〕を用いて懸濁液をろ過する。次に、その
ペレットを５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）
４ｍｌで３回洗浄する。次に、前記ペレットを、シンチ
レーション液〔ａｑｕａｓｏｌ２（商品名）〕５ｍｌと
一緒にシンチレーションバイアル中に入れ、そして一晩
放置する。化合物の各投与量に対する阻害％を計算する
ことができる。次に、前記阻害％の値から、ＩＣ50値を
計算することができる。
【００４５】５−ＨＴ1A結合能力に関する本発明の化合
物の活性は、以下の手順に従って決定することができ
る。ラット脳皮質組織をホモジェナイズし、そして１ｇ
ロットのサンプルに分け、そして０．３２Ｍスクロース
溶液（１０容量）で希釈する。次に、前記懸濁液を９０
０Ｇで１０分間遠心分離し、上清を分取し、そして７
０，０００Ｇで１５分間再び遠心分離する。上清を捨
て、そしてペレットを１５ｍＭトリス・塩酸（ｐＨ７．
５）１０容量中に再び懸濁する。その懸濁液を、３７℃
で１５分間放置してインキュベートする。予備インキュ
ベーションが完了した後に、前記懸濁液を７０，０００
Ｇで１５分間遠心分離し、そしてその上清を捨てる。得
られた組織ペレットを、５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液
（ｐＨ７．７；４ｍＭ塩化カルシウム及び０．０１％ア
スコルビン酸を含む）中に再び懸濁する。実験の準備が
できるまで、その組織を−７０℃で貯蔵する。前記組織
は、使用直前に解凍し、１０μｍパルジリンで希釈し
て、氷上で維持することができる。
【００４６】次に、前記組織を、以下の手順に従ってイ
ンキュベートする。種々の投与量で、１５μｌの対照、
阻害剤、又はベヒクル（ＤＭＳＯ最終濃度１％）を調製
する。この溶液に、５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ
７．７；４ｍＭ塩化カルシウム、０．０１％アスコルビ
ン酸、及びパルジリンを含む）中の濃度１．５ｎｍのト
リチウム化ＤＰＡＴ２００μｌを加える。次に、この溶
液に、組織７５０μｌを加え、そして得られた懸濁液を
攪拌して、均一性を保証する。次に、前記懸濁液を、３
７℃の振盪水浴中で３０分間インキュベートする。次
に、その溶液をろ過し、１０ｍＭトリス・塩酸（ｐＨ
７．５；塩化ナトリウム１５４ｍＭを含む）４ｍｌで２
回洗浄する。化合物、対照、又はベヒクルの各投与量に
対する阻害％を計算する。前記の阻害％値から、ＩＣ50
値を計算する。
【００４７】以下の実施例に記載の式（Ｉ）で表される
本発明の化合物について、前記の手順を用いて、５−Ｈ
Ｔ1A及び５−ＨＴ1D親和性に関してアッセイした。試験
を行った本発明の化合物の全ての化合物が、５−ＨＴ1D
親和性に関して０．６０μＭより低いＩＣ50値、及び５
−ＨＴ1A親和性に関して１．０μＭより低いＩＣ50値を
示した。
【００４８】５−ＨＴ1Aレセプター及び５−ＨＴ1Dレセ
プターにおける本発明の化合物のアゴニスト及びアンタ
ゴニスト活性は、単一飽和濃度を用いて、以下の手順に
従って決定することができる。雄性ハートレイ（Ｈａｒ
ｔｌｅｙ）モルモットを断頭し、そして海馬から５−Ｈ
Ｔ1Aレセプターを摘出し、一方で、Ｍｃｌｌｗａｉｎ組
織細断機上で３５０ｍＭでスライスし、そして適当なス
ライスから黒質を摘出することによって５−ＨＴ1Dレセ
プターを得る。個々の組織を、手持ち大のガラス−テフ
ロン（商品名）ホモジェナイザーを用いて、１ｍＭ−Ｅ
ＧＴＡを含む５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）
中でホモジェナイズし、そして４℃、３５，０００×ｇ
で１０分間遠心分離する。そのペレットを、１ｍＭ−Ｅ
ＧＴＡを含む１００ｍＭ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．
５）中に再び懸濁して、最終タンパク質濃度（チューブ
当たりのタンパク質）を、２０ｍｇ（海馬）又は５ｍｇ
（黒質）とする。以下の試薬を加えて、各チューブ中の
反応混合物が、２．０ｍＭ−ＭｇＣｌ2、０．５ｍＭ−
ＡＴＰ、１．０ｍＭ−ｃＡＭＰ、０．５ｍＭ−ＩＢＭ
Ｘ、１０ｍＭホスホクレアチン、０．３１ｍｇ／ｍｌク
レアチンホスホキナーゼ、１００μＭ−ＧＴＰ、及び
０．５〜１マイクロキューリーの［32Ｐ］−ＡＴＰ（３
０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＧ−００３−Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ
ａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）を含むようにする。シリコン
処理されたマイクロヒュージチューブ（３重試験）に、
３０℃、１５分間で、組織を加えることによってインキ
ュベーションを開始する。各チューブには、組織２０μ
ｌ、薬剤又は緩衝液１０μｌ（最終濃度１０倍）、３２
ｎＭアゴニスト又は緩衝液１０μｌ（最終濃度１０
倍）、２０μｌフォルスコリン（最終濃度３μＭ）、及
び前記反応混合物４０μｌを入れる。２％ＳＤＳ１００
μｌ、１．３ｍＭ−ｃＡＭＰ、及び４０，０００ｄｐｍ
［ 3Ｈ］−ｃＡＭＰを含む４５ｍＭ−ＡＴＰ溶液（３０
Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＴ−２７５−Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａ
ｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）の添加によってインキュベーシ
ョンを終了して、ｃＡＭＰの前記カラムからの回収を監
視する。Ｓａｌｏｍｏｎら，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７４，５８，５４１−５
４８の方法を用いて、［32Ｐ］−ＡＴＰと［32Ｐ］−ｃ
ＡＭＰとの分離を実施する。液体シンチレーション計数
によって、放射能を定量する。最大阻害を、５−ＨＴ1A
レセプターに対して１０μＭ（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡ
Ｔによって定義し、そして５−ＨＴ1Dレセプターに対し
て３２０ｎＭ５−ＨＴによって定義する。次に、前記供
試化合物による阻害％を、５−ＨＴ1Aレセプターに対す
る（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの阻害効果、又は５−Ｈ
Ｔ1Dレセプターに対する５−ＨＴの阻害効果に関して計
算する。フォルスコリン刺激アデニル酸シクラーゼ活性
のアゴニスト誘発阻害の反転を、３２ｎＭアゴニスト効
果に関して計算する。
【００４９】以下の手順に従って、モルモットにおける
５−ＨＴ1Dアゴニスト誘発低体温症の拮抗作用に関する
イン・ビボ活性について、本発明の化合物を試験するこ
とができる。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ社より入手し
た雄性ハートレイモルモット（到着時体重＝２５０〜２
７５ｇ；試験時体重３００〜６００ｇ）を、実験対象と
する。前記モルモットを、午前７時から午後７時までを
照明時間とする標準的実験室条件下で、実験前に少なく
とも７日間飼育する。試験する時まで、食料及び水は、
自由に摂取できるようにしておく。
【００５０】本発明の化合物は、容量１ｍｌ／ｋｇの溶
液として投与することができる。使用するベヒクルは、
化合物の可溶性によって変化する。供試化合物は、典型
的に、５−ＨＴ1Dアゴニスト〔例えば、［−（１−メチ
ルピロリジン−２−イルメチル）１Ｈ−インドール−５
−イル］−（３−ニトロピリジン−３−イル）−アミ
ン；これは、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／１１１０６号公
報（１９９３年６月１０日公開）に記載されているとお
りに調製することができる〕を５．６ｍｇ／ｋｇの投与
量で皮下投与する６０分前に経口的に投与するか、又は
０分前に皮下投与する。最初の温度計測を行う前に、各
モルモットを、木片及び金属格子床を収容した透明なプ
ラスチック製靴箱の中に入れ、そして３０分間周囲に慣
れさせる。次に、それぞれ温度計測してから、動物を同
じ靴箱に戻す。それぞれの温度計測の前に、片手で３０
秒間、各動物を堅く握る。小動物探針を備えたデジタル
温度計を用いて、温度を計測する。前記探針は、セミフ
レキシブルナイロン製であり、エポキシ製先端部を有す
る。温度探針を直腸中に６ｃｍ入れ、そして３０秒間又
は安定した記録が得られるまで保持する。次に、温度を
記録する。
【００５１】経口スクリーニング実験では、「プレ−ド
ラッグ」ベースライン温度計測を９０分前に行い、計測
６０分前と、更に３０分前に、供試化合物を与える。次
に、０分の時点で５−ＨＴ1Dアゴニストを投与し、そし
て３０、６０、１２０、及び２４０分後に温度を計測す
る。皮下スクリーニング実験では、プレ−ドラッグベー
スライン温度計測を、３０分前に行う。供試化合物及び
５−ＨＴ1Dアゴニストを同時に与え、そして３０、６
０、１２０、及び２４０分後に温度を計測する。Ｎｅｗ
ｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ ｐｏｓｔ ｈｏｃ分析における繰
り返し計測による変化を、二方法分析することによっ
て、データを分析する。
【００５２】単離したイヌ伏在静脈ストリップの収縮に
おいて、本発明の活性化合物がスマトリプタン（ｓｕｍ
ａｔｒｉｐｔａｎ）をまねする程度を試験することによ
って、本発明の活性化合物を、抗偏頭痛剤として評価す
ることができる〔Ｐ．Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙら，Ｂ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９４，１１２８（１９
８８）〕。この効果は、セロトニンアンタゴニストとし
て公知のメチオテピン（ｍｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎ）に
よりブロックすることができる。スマトリプタンは、偏
頭痛の治療に有用であることが知られており、そして麻
酔したイヌにおける頸動脈管抵抗の選択的増加を生じ
る。スマトリプタン効果の薬理学的根拠が、Ｗ．Ｆｅｎ
ｗｉｃｋら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９６，
８３（１９８９）中で検討されている。
【００５３】セロトニン５−ＨＴ1アゴニスト活性は、
レセプター源としてラット皮質を用い、そして放射線リ
ガンドとして［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを用いる５
−ＨＴ1Aレセプターに関する記載〔Ｄ．Ｈｏｙｅｒら，
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１１８，１３（１９８
５）〕、並びにレセプター源としてのウシ尾状核、及び
放射性リガンドとしての［3Ｈ］セロトニンを用いる５
−ＨＴ1Dに関する記載〔Ｒ．Ｅ．Ｈｅｕｒｉｎｇ ａｎ
ｄ Ｓ．Ｊ．Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
ｅｎｃｅ，７，８９４（１９８７）〕のとおりのイン・
ビトロレセプター結合アッセイによって決定することが
できる。試験した全ての活性化合物が、いずれのアッセ
イにおいても１μＭ以下のＩＣ50値を示した。
【００５４】式（Ｉ）で表される化合物は、別の治療剤
１種以上と組み合わせて有利に使用することができる。
前記の別の治療剤としては、例えば、種々の抗うつ剤
［例えば、三環式抗うつ剤〔例えば、アミトリプチリ
ン、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドキセピン、
トリミプラミン、ブトリピリン（ｂｕｔｒｉｐｙｌｉｎ
ｅ）、クロミフラミン、デシプラミン、イミプラミン、
イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、ロフェプラミ
ン（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン、又
はプロトリプチリン〕、モノアミンオキシダーゼ阻害剤
〔例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン、又はト
ラニルシクロプラミン〕、又は５−ＨＴ再取込阻害剤
〔例えば、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎ
ｅ）、セルトラリン、フルオキセチン、又はパーオキセ
チン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）〕］、及び／又は抗パー
キンソン病剤［例えば、ドーパミン作動性抗パーキンソ
ン病剤〔例えば、レボドパ、好ましくは末梢デカルボキ
シラーゼ阻害剤（例えば、ベンゼラジド若しくはカルビ
ドーパ）又はドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモク
リプチン、リスライド（ｌｙｓｕｒｉｄｅ）、若しくは
ペルゴライド）と組み合わせたレボドパ〕］を挙げるこ
とができる。本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物
又は薬剤学的に許容することのできるその塩若しくは溶
媒和物と、別の治療剤１種以上との組み合わせの使用も
含むものと考えられたい。
【００５５】５−ＨＴ再取込阻害剤（例えば、フルボキ
サミン、セルトラリン、フルオキセチン、又はパーオキ
セチン、好ましくはセルトラリン）又は薬剤学的に許容
することのできるその塩若しくは多形物（ｐｏｌｙｍｏ
ｒｐｈ）と組み合わせた式（Ｉ）で表される化合物及び
薬剤学的に許容することのできるその塩〔本明細書にお
いて、５−ＨＴ再取込阻害剤と式（Ｉ）で表される化合
物との組合せを、「活性組合せ」と称する〕は、有用な
精神治療用材料であり、そしてセロトニン神経伝達の向
上によって治療又は予防を促進することができる障害
〔例えば、高血圧症、うつ病、全般性不安障害、恐怖
症、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、性的
欠陥、摂食障害、肥満症、化学物質依存症、群発性頭
痛、偏頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫障害、パニ
ック障害、記憶障害（例えば、痴呆症、健忘障害、及び
年齢関連記憶損傷）、パーキンソン病（例えば、パーキ
ンソン病における痴呆、神経弛緩剤誘発パーキンソン
病、及び晩発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、
過プロラクチン血症）、血管けいれん（特に、大脳血管
系内におけるもの）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運
動性及び分泌における変化を伴うもの）、慢性的発作性
偏頭痛及び頭痛（血管障害に関連するもの）〕の治療又
は予防に使用することができる。
【００５６】セロトニン（５−ＨＴ）再取込阻害剤（好
ましくはセルトラリン）は、セロトニンのシナプトソー
ム取込をブロックするそれらの能力を原因の一部とし
て、哺乳動物（ヒトを含む）における、うつ病；化学物
質依存症；不安障害（パニック障害、全般性不安障害、
広場恐怖症、単純な恐怖症、社会恐怖症、及び心的外傷
後ストレス障害を含む）；強迫障害；回避性人格障害；
早発射精に対するプラスの活性を示す。米国特許第４５
３６５１８号明細書には、セルトラリンの合成方法、医
薬組成物、及びうつ病に対する使用が記載されているの
で、参照されたい。
【００５７】抗うつ病剤としての活性組合せの活性、及
び関連する薬理学的特性は、Ｋｏｅ，Ｂ．ら，Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅ
ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，
２２６（３），６８６−７００（１９８３）に記載され
ている以下の（１）〜（４）の方法によって決定するこ
とができる。具体的には、（１）スイム−タンクから逃
げようとするマウスの努力に影響を与える能力の実験
〔ポルソルト（Ｐｏｒｓｏｌｔ）マウス“行動あきらめ
（ｂｅｈａｖｉｏｒ ｄｅｓｐａｉｒ）”試験〕、
（２）マウスにおける５−ヒドロキシトリプトファン誘
発行動症状を増強する能力のイン・ビボ実験、（３）ラ
ット脳内におけるｐ−クロロアンフェタミン塩酸塩のセ
ロトニン放出活性をアンタゴナイズする能力のイン・ビ
ボ実験、及び（４）ラット脳シナプトソーム細胞によ
る、セロトニン、ノルエピネフリン、及びドーパミンの
取込をブロックする能力のイン・ビトロ試験を行うこと
によって、活性を決定することができる。マウスにおけ
るレセルピン低体温症を中和する活性組合せのイン・ビ
ボでの能力は、米国特許第４０２９７３１号明細書に記
載の方法に従って決定することができる。
【００５８】本発明の組成物は、薬剤学的に許容するこ
とのできる担体１種以上を使用して、通常の方法で製剤
化することができる。従って、本発明の活性化合物は、
経口、経頬、鼻腔内、非経口（例えば、静脈、筋肉内、
若しくは皮下）、若しくは直腸投与用に、又は吸入若し
くはガス注入による投与用に適する形状に製剤化するこ
とができる。経口投与用の医薬組成物は、薬剤学的に許
容することのできる賦形剤、例えば、結合剤（例えば、
プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロ
リドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロー
ス、若しくはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）；
崩壊剤［例えば、ポテトデンプン若しくはナトリウムデ
ンプングリコレート］；又は湿潤剤（例えば、ラウリル
硫酸ナトリウム）と共に、通常の方法によって調製さ
れ、例えば、錠剤又はカプセルの形状をとることができ
る。錠剤は、当業界に周知の方法でコートすることがで
きる。経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロ
ップ、又は懸濁液の形状をとることができるか、あるい
は、使用前に水又は他の適当なベヒクルと構成させるた
めの乾燥生成物として提供することができる。前記液体
調製物は、薬剤学的に許容することのできる添加剤、例
えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチル
セルロース、又は水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、
レクチン又はアラビアゴム）；非水性ベヒクル（例え
ば、アーモンドオイル、油状エステル類、又はエチルア
ルコール）；及び防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソ
ルビン酸）と共に、通常の方法により調製することがで
きる。
【００５９】経頬投与用の組成物は、通常の方法で製剤
化される錠剤又はロゼンジの形状をとることができる。
本発明の活性化合物は、注射（通常のカテーテル技術又
は注入の使用を含む）による非経口投与用に製剤化する
ことができる。注射用の製剤は、防腐剤を添加して、単
位投与形態（例えば、アンプル又は複数回投与量容器）
で提供することができる。前記組成物は、例えば、油性
又は水性ベヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳液の形態を
とることができ、そして製剤化剤（例えば、懸濁剤、安
定剤、及び／又は分散剤）を含むことができる。あるい
は、使用前に適当なベヒクル（例えば、発熱物質が無い
滅菌水）と再構成させる粉末形態で、活性成分を製剤化
することができる。また、本発明の活性化合物は、直腸
用組成物、例えば座薬又は停留浣腸〔例えば、通常の座
薬基剤（例えば、ココアバター若しくは他のグリセリ
ド）を含むもの〕中に配合することもできる。
【００６０】鼻腔内投与又は吸入による投与用に、本発
明の活性化合物を、ポンプスプレー容器から患者がしぼ
り出すか又はポンプ輸送する溶液又は懸濁液の形状で、
あるいは、適当な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロ
メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフ
ルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適当なガス）を使
用する加圧容器又は噴霧器からのエーロゾルスプレー提
供物として送出するのが好都合である。加圧エーロゾル
の場合には、バルブを提供することによって投与量単位
を決定して、計量した量を送出することができる。加圧
容器又は噴霧器は、活性化合物の溶液又は懸濁液を含む
ことができる。吸入器又は注入器に用いるカプセル及び
カートリッジ（例えば、ゼラチンから作製）は、本発明
の化合物と適当な粉末基剤（例えば、ラクトース若しく
はデンプン）との粉末混合物を含んで製剤化することが
できる。
【００６１】前記状態（例えば、うつ病）を治療するた
めの平均的成人（ヒト）への経口、非経口、又は投与に
対する、本発明活性化合物の推奨投与量は、単位投与量
当たりの活性成分が０．１〜２００ｍｇで、例えば１日
当たり１回〜４回投与することができる。
【００６２】平均的成人（ヒト）における前記状態（例
えば、片頭痛）の治療用のエーロゾル製剤は、好ましく
は、各計量投与量又はエーロゾルの「パフ（ｐｕｆ
ｆ）」が、本発明の化合物２０μｇ〜１０００μｇを含
むように調整する。エーロゾルによる１日の全投与量
は、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内となろう。投与は、
１日数回、例えば、各回、例えば１、２、又は３投与と
すると、２、３、４、又は８回行うことができる。
【００６３】任意の前記状態を有する患者の治療への５
−ＨＴ再取込阻害剤（好ましくは、セルトラリン）と本
発明の活性化合物との使用に関連して、これらの化合物
を薬剤学的に許容することのできる担体と組み合わせる
か又は組み合わせずに投与することができること、並び
に前記投与を単回又は多数回投与で実施することができ
ることに注意されたい。より具体的には、広範で多様な
種々の投与形態で、活性組合せを投与することができ
る。すなわち、それらを、種々の薬剤学的に許容するこ
とのできる不活性担体と組み合わせて、錠剤、カプセ
ル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉剤、噴
霧剤、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、及びシロッ
プなどの形態にすることができる。前記の担体として
は、固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体、及び種々の
無毒有機溶媒などが含まれる。更に、前記経口医薬製剤
に、甘味及び／又は香味を付与する目的で普通に用いら
れるタイプの種々の試薬を使用して、適当に甘味及び／
又は香味を付与することができる。一般的に、式（Ｉ）
で表される化合物を、全組成物重量当たり約０．５重量
％〜約９０重量％の範囲の濃度レベルで（すなわち、所
望の単位投与量を提供するのに充分な量で）前記投与形
態中に存在させ、そして５−ＨＴ再取込阻害剤（好まし
くは、セルトラリン）を、全組成物重量当たり約０．５
重量％〜約９０重量％の範囲の濃度レベルで（すなわ
ち、所望の単位投与量を提供するのに充分な量で）前記
投与形態中に存在させる。
【００６４】前記状態を治療するための平均的成人（ヒ
ト）への経口、非経口、直腸、又は経頬投与用の組合せ
製剤（すなわち、本発明の活性化合物及び５−ＨＴ再取
込阻害剤を含む製剤）中の本発明活性化合物の１日当た
りの推奨投与量は、単位投与量当たりの式（Ｉ）で表さ
れる活性成分量が約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好
ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇとなる量であり、
これを、例えば１日当たり１〜４回投与することができ
る。前記状態を治療するための平均的成人（ヒト）への
経口、非経口、直腸、又は経頬投与用の組合せ製剤中の
５−ＨＴ再取込阻害剤（好ましくは、セルトラリン）の
１日当たりの推奨投与量は、単位投与量当たりの５−Ｈ
Ｔ再取込阻害剤量が約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好
ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇとなる量であり、これ
を、例えば１日当たり１〜４回投与することができる。
【００６５】前記状態を治療するための平均的成人（ヒ
ト）への経口、非経口、直腸、又は経頬投与用の組合せ
製剤中の、本発明の活性化合物に対するセルトラリンの
好ましい投与割合は、約０．００００５〜約２０，００
０、好ましくは約０．２５〜約２，０００である。
【００６６】平均的成人（ヒト）における前記状態治療
用のエーロゾル組合せ製剤は、好ましくは、エアロゾー
ルの「パフ」又は各計量投与量が、本発明の活性化合物
約０．０１μｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは前記化合物
約１μｇ〜約１０ｍｇを含むように調整する。投与は、
各回、例えば、１、２、又は３投与量を、１日数回、例
えば、２、３、４、又は８回行うことができる。
【００６７】平均的成人（ヒト）における前記状態治療
用のエーロゾル製剤は、好ましくは、エーロゾルの「パ
フ（ｐｕｆｆ）」又は各計量投与量が、５−ＨＴ再取込
阻害剤（好ましくはセルトラリン）約０．０１ｍｇ〜約
２０００ｍｇ、好ましくはセルトラリン約１ｍｇ〜約２
００ｍｇを含むように調整する。投与は、各回、例え
ば、１、２、又は３投与量を、１日数回、例えば、２、
３、４、又は８回行うことができる。
【００６８】前記のように、式（Ｉ）で表される化合物
と組み合わせた５−ＨＴ再取込阻害剤（好ましくはセル
トラリン）は、抗うつ病剤としての治療用に容易に適合
させることができる。一般的に、５−ＨＴ再取込阻害剤
（好ましくはセルトラリン）及び式（Ｉ）で表される化
合物を含む抗うつ病組成物は、５−ＨＴ再取込阻害剤
（好ましくはセルトラリン）を、１日当たり約０．０１
ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の投与量〔好
ましくは、セルトラリンを、１日当たり約０．１ｍｇ〜
約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の投与量〕で、そして
式（Ｉ）で表される化合物を、１日当たり約０．００１
ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の投与量〔好
ましくは、式（Ｉ）で表される化合物を、１日当たり約
０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の投与
量〕で、普通に投与する。しかし、治療される患者の状
態及び選択した特定の投与経路によって、変化が必然的
に発生する。
【００６９】
【実施例】以下の実施例は、本発明の化合物の調製を説
明するものである。融点は補正していない。ＮＭＲデー
タは、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）
（δ）で示し、サンプル溶媒（特に断らない限り、ジュ
ーテロクロロホルム）からの重水素ロックシグナルを参
照する。比旋光度は、ナトリウムＤライン（５８９ｎ
ｍ）を使用し、室温で測定した。市販の試薬は、更に精
製することなく利用した。ＴＨＦは、テトラヒドロフラ
ンを意味する。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドを意味する。クロマトグラフィーは、３２〜６３μｍ
シリカゲルを使用して実施したカラムクロマトグラフィ
ーを意味し、窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィ
ー）条件下で実施した。室温又は周囲温度は、２０〜２
５℃を意味する。全ての非水性反応は、便宜上及び収率
を最大にするために、窒素雰囲気下で実施した。減圧下
で濃縮とは、回転蒸発器を用いることを意味する。
【００７０】
【実施例１】《５−［２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸４−ク
ロロベンジルアミドヒドロクロライド水素化物》１，２
−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）中の５−ブロモフラン
−２−カルボン酸４−クロロベンジルアミド（０．９１
０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）及び２−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）−フェニルホウ素酸（０．５ｇ，２．２
７ｍｍｏｌ）及び水（３０ｍｌ）の混合物に、無水炭酸
ナトリウム（０．７５ｇ，７．１ｍｍｏｌ）及びテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（０．０５０ｇ，０．０４ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を加えた。前記混合物を窒
素下で８５℃で１６時間加熱した。その時に、メタノー
ル：塩化メチレン（１０：９０）を用いる薄層クロマト
グラフィー（ｔｌｃ）処理したところ、出発アミドが残
っていないことが示された。前記反応物を室温まで冷却
し、そして真空条件下で濃縮して溶媒を除去した。その
残さをシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上に吸収
させ、そしてメタノール：塩化メチレン：濃ＮＨ4ＯＨ
（２．５：９７．３：０．２）で溶離した。生成物を含
む分画（ｔｌｃを用いて決定）を一緒にし、そして真空
条件下で濃縮して、透明油状体とし、これをエーテル中
に溶解し、ジオキサン中４Ｎ塩酸で処理して、塩酸塩
０．８０３ｇを得た。 融点：１１０℃（分解） マススペクトル：４１０（Ｍ+1），４１２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ，遊離塩基）δ
７．８（１Ｈ，ｄｄ），７．４−７．２（７Ｈ，ｍ），
７．２−７．０（２Ｈ，ｍ），６．９（１Ｈ，ｔ），
４．７（２Ｈ，ｄ），３．０（４Ｈ，ｔ），２．５（４
Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３（３Ｈ，ｓ） Ｃ23Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ2・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏに対する元素分析： 理論値：Ｃ，５８．３６，Ｈ，５．９６，Ｎ，８．８８ 実測値：Ｃ，５７．９６，Ｈ，５．８０，Ｎ，８．８６
【００７１】
【実施例２】《５−［２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸４−ク
ロロフェニルアミドヒドロクロライド水素化物》 融点：１４５℃（分解） マススペクトル：３９６（Ｍ+1），３９８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ，遊離塩基）δ
８．３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７（１Ｈ，ｄｄ），
７．６５（２Ｈ，ｄｄ），７．２（５Ｈ，ｍ），７．１
（２Ｈ，ｍ），３．０（４Ｈ，ｔ），２．６（４Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），２．３（３Ｈ，ｓ） Ｃ22Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ2・ＨＣｌ・２．５Ｈ2Ｏに対する元素分析： 理論値：Ｃ，５５．３５，Ｈ，５．９１，Ｎ，８．８０ 実測値：Ｃ，５５．３３，Ｈ，５．９２，Ｎ，８．５９
【００７２】
【実施例３】《５−［２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボン酸４
−クロロフェニルアミドヒドロクロライド》 融点：１４９℃（分解） マススペクトル：４１２（Ｍ+1），４１４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ，遊離塩基）δ
８．１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７−７．５（４Ｈ，
ｍ），７．４（１Ｈ，ｄ），７．３−７．０（５Ｈ，
ｍ），３．０（４Ｈ，ｔ），２．６（４Ｈ，ｂｒ
ｓ），２．４（３Ｈ，ｓ）
【００７３】
【実施例４】《５−［２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボン酸４
−クロロベンジルアミドヒドロクロライド水素化物》 融点：２５６−２５７℃ マススペクトル：４２６（Ｍ+1），４２８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ，遊離塩基）δ
７．５（２Ｈ，ｍ），７．４（１Ｈ，ｄ），７．３（５
Ｈ，ｍ），７．２（１Ｈ，ｍ），７．１（１Ｈ，ｍ），
６．５（１Ｈ，ｔ），４．６（２Ｈ，ｄ），３．０（４
Ｈ，ｔ），２．６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３（３Ｈ，
ｓ） Ｃ23Ｈ24ＣｌＮ3ＯＳ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する元素分析： 理論値：Ｃ，５７．５０，Ｈ，５．６６，Ｎ，８．７５ 実測値：Ｃ，５７．３１，Ｈ，５．８８，Ｎ，８．６４
【００７４】
【実施例５】《５−［２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸２−
（４−クロロ−フェネチル）アミド》 マススペクトル：４２４（Ｍ+1），４２６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ，遊離塩基）δ
７．６（１Ｈ，ｄｄ），７．３５−７．１０（９Ｈ，
ｍ），６．４（１Ｈ，ｔ），３．６５（２Ｈ，ｑ），
２．９５（２Ｈ，ｔ），２．９０（４Ｈ，ｍ），２．６
（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４（３Ｈ，ｓ）
【００７５】
【実施例６】《４−［２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸４−ク
ロロベンジルアミド》 非結晶性固体 マススペクトル：４１０（Ｍ+1），４１２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ，遊離塩基）δ
８．０５（１Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ，ｓ），７．４−
７．２（６Ｈ，ｍ），７．１（２Ｈ，ｍ），６．７（１
Ｈ，ｍ），４．６（２Ｈ，ｔ），２．９５（４Ｈ，
ｔ），２．５（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３（３Ｈ，ｓ）
【００７６】
【実施例７】《５−［２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボン酸ベ
ンジルアミドヒドロクロライド二水素化物》 融点：１４５℃（分解） マススペクトル：３９２（Ｍ+1）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ，遊離塩基）δ
７．６−７．１（１０Ｈ，ｍ），６．４（１Ｈ，ｔ），
４．６（２Ｈ，ｄ），３．０（４Ｈ，ｔ），２．６（４
Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４（３Ｈ，ｓ） Ｃ23Ｈ25Ｎ3ＯＳ・ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏに対する元素分析： 理論値：Ｃ，５９．５３，Ｈ，６．５２，Ｎ，９．０６ 実測値：Ｃ，５９．３９，Ｈ，６．４６，Ｎ，８．９９
【００７７】
【実施例８】《５−［２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボン酸４
−フルオロベンジルアミドヒドロクロライド水素化物》 融点：１８７−１８８℃ マススペクトル：４１０（Ｍ+1）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ，遊離塩基）δ
７．５−６．９（１０Ｈ，ｍ），６．４（１Ｈ，ｔ），
４．６（２Ｈ，ｄ），２．９（４Ｈ，ｔ），２．５（４
Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４（３Ｈ，ｓ） Ｃ23Ｈ24ＦＮ3ＯＳ・ＨＣｌ・１．２５Ｈ2Ｏに対する元素分析： 理論値：Ｃ，５８．９６，Ｈ，５．９２，Ｎ，８．９７ 実測値：Ｃ，５８．８６，Ｈ，５．８１，Ｎ，９．０３
【００７８】
【実施例９】《５−［２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボン酸４
−メトキシベンジルアミドヒドロクロライド》 融点：１４０℃（分解） マススペクトル：４２２（Ｍ+1）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ，遊離塩基）δ
７．５−７．１（７Ｈ，ｍ），６．９（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．４（１Ｈ，ｔ），４．６（２Ｈ，ｄ），３．
９（３Ｈ，ｓ），３．０（４Ｈ，ｔ），２．６（４Ｈ，
ｂｒ ｓ），２．４（３Ｈ，ｓ） Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ2Ｓ・ＨＣｌに対する元素分析： 理論値：Ｃ，６０．５５，Ｈ，６．３５．Ｎ，８．８３ 実測値：Ｃ，６０．３０，Ｈ，６．４２，Ｎ，８．７６
【００７９】
【実施例１０】《５−［２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボン酸
２−（４−クロロフェネチル）アミド》 非結晶性固体 マススペクトル：４４０（Ｍ+），４４２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ，遊離塩基）δ
７．５（１Ｈ，ｄ），７．４（２Ｈ，ｍ），７．２（３
Ｈ，ｍ），７．１（４Ｈ，ｍ），６．１（１Ｈ，ｔ），
３．７（２Ｈ，ｔ），３．０（６Ｈ，ｍ），２．６（４
Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３（３Ｈ，ｓ）
【００８０】
【実施例１１】《３−メチル−５−［２−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−フェニル］−チオフェン−２
−カルボン酸４−クロロベンジルアミド》 非結晶性固体 マススペクトル：４４０（Ｍ+），４４２
【００８１】
【実施例１２】《５−［５−フルオロ−２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−フェニル］−チオフェン−
２−カルボン酸４−クロロベンジルアミド一水素化物》 融点：１７５−１７６．５℃ マススペクトル：４４４（Ｍ+1）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ，遊離塩基）δ
７．５（２Ｈ，ｍ），７．４（１Ｈ，ｄ），７．３（５
Ｈ，ｍ），７．２（１Ｈ，ｍ），７．１（１Ｈ，ｍ），
６．５（１Ｈ，ｔ），４．６（２Ｈ，ｄ），３．０（４
Ｈ，ｔ），２．６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３（３Ｈ，
ｓ） Ｃ23Ｈ23ＣｌＦＮ3ＯＳ・Ｈ2Ｏに対する元素分析： 理論値：Ｃ，５９．８０，Ｈ，５．４５，Ｎ，９．１０ 実測値：Ｃ，５９．７３，Ｈ，５．３８，Ｎ，９．０４
【００８２】
【実施例１３】《５−［２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボ
ン酸４−クロロベンジルアミドヒドロクロライド》 融点：８０℃（分解） マススペクトル：４０９（Ｍ+1），４１１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ，遊離塩基）δ
１２．７（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．６（１Ｈ，ｔｍ），７．３−７．０（６Ｈ，
ｍ），６．７（２Ｈ，ｍ），６．５（１Ｈ，ｍ），４．
６（２Ｈ，ｄ），３．７−３．２（６Ｈ，ｍ＋ｔ），
３．１（２Ｈ，ｄ），２．９（３Ｈ，ｓ）
【００８３】
【調製例１】《２−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−フェニルホウ素酸》凝縮器及び添加漏斗を備えた
丸底フラスコ中で、２−フルオロニトロベンゼン（１
４．１ｇ，０．１ｍｏｌ）を窒素下で滴下しながら、Ｎ
−メチルピペラジン（１０．０ｇ，０．１ｍｏｌ）を攪
拌した。２−フルオロニトロベンゼンを約２０％加えた
ところで激しく発熱するので注意されたい。前記の添加
が終了（〜３０分）した後に、その反応物を室温で更に
６０分間攪拌し、塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈
し、そして水性飽和Ｎａ2ＣＯ3及び水性飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄した。硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾
燥した後に、真空条件下で溶媒を除去して、オレンジ油
状体２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ニ
トロベンゼン２０．４ｇを得た。 マススペクトル：２２１（Ｍ+），１７４（Ｍ−ＨＮ
Ｏ2）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ７．８−
７．０（４Ｈ，ｍ），３．０５（４Ｈ，ｍ），２．５５
（４Ｈ，ｔ），２．３（３Ｈ，ｓ）
【００８４】メタノール４００ｍｌ中の前記油状体（４
５ｇ）を、炭素上１０％パラジウム５ｇで処理し、そし
てパー（Ｐａｒｒ）振盪器上で、５０ｐｓｉで、２時間
水素添加した。次に、珪藻土（ｄ．ｅ．）パッドを通す
ろ過により触媒を除去し、そして濃縮して粘性油状体４
０ｇとし、この油状体を放置して凝固させた。ヘキサン
を用いてトリチュレートして、淡紫粉末として２−（４
−メチルピペラジン−１−イル）−アニリン３２．８ｇ
を得た。 融点：９４−９７℃ マススペクトル：１９１（Ｍ+）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ７．０（１
Ｈ，ｄｄ），６．９（１Ｈ，ｄｔ），６．７（２Ｈ，
ｍ），３．９５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９５（４Ｈ，
ｔ），２．５５（４Ｈ，ｔ），２．３（３Ｈ，ｓ）
【００８５】４８％臭化水素酸（８０ｍｌ）中の２−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−アニリン（２
３．７７ｇ，０．１２４ｍｏｌ）の溶液を２０℃に冷却
し、そして温度を２０〜２５℃に維持しながら、水３５
ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム（８．６ｇ，０．１２４ｍｏ
ｌ）の溶液で処理した。これに、４８％ＨＢｒ（１２ｍ
ｌ）中の臭化銅（II）（３．５ｇ，０．０２４ｍｏｌ）
の溶液を加えた。その混合物を８５℃で約３０分間加熱
し、大ビーカー中の砕いた氷上に注ぎ、そして水性希水
酸化ナトリウムで中和した。その粗生成物をジエチルエ
ーテル中に抽出し、そして真空条件下で濃縮して黒色油
状体とし、これを、溶離液としてトリエチルアミン：メ
タノール：塩化メチレン（０．５：１０：９０）を用い
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。その生
成物である１−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）ベンゼン２０ｇを、褐色油状体として得た。 マススペクトル：２５４（Ｍ+），２５６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ７．５５
（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．０５（１
Ｈ，ｄ），６．９（１Ｈ，ｔ），３．０５（４Ｈ，ｂｒ
ｓ），２．５５（４Ｈ，ｔ），２．３５（３Ｈ，ｓ）
【００８６】無水ＴＨＦ５０ｍｌ中の前記中間体（５．
１ｇ，０．０２ｍｏｌ）の窒素化の溶液を、ドライアイ
ス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却し、そしてヘキ
サン（９．０ｍｌ，０．０２２５ｍｏｌ）中２．５Ｍｎ
−ブチルリチウムで処理した。得られたスラリーを、−
７８℃で更に１５分間攪拌し、そしてホウ酸トリメチル
（２．６ｍｌ，０．０２２５ｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ミルウォーキー，ウイスコ
ンシン州）で１回で処理した。反応フラスコを冷却浴か
ら出し、そしてその暗色溶液を２５℃で攪拌しながら一
晩放置した。次に、その混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ3
（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）中に注
ぎ、追加量の酢酸エチルで水性層を抽出し、そして一緒
にした有機物質を水性飽和水酸化ナトリウムで洗浄し、
そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空条件下で酢酸
エチルを除去して、オレンジ半固体状の２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−フェニルホウ素酸とし、こ
れをヘキサンでトリチュレートし、そして乾燥して、黄
褐色固体２．０５ｇを得た。 マススペクトル：２２１（Ｍ+1）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ８．９（２
Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．４５（１
Ｈ，ｔ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，
ｔ），３．０（４Ｈ，ｍ），２．６（４Ｈ，ｍ），２．
３５（３Ｈ，ｓ）
【００８７】
【調製例２】《５−ブロモフラン−２−カルボン酸４−
クロロベンジルアミド》塩化メチレン１００ｍｌ中の５
−ブロモフラン−５−カルボン酸（１０．２ｇ，５３．
４ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化オキサリル（５．０ｍｌ，
５７．３ｍｍｏｌ）で１０分間かけて滴下処理した。次
に、その溶液をＤＭＦ０．２ｍｌで処理し（泡が発生す
るので注意されたい）、そして室温で更に１時間攪拌を
続けた。真空条件下で溶媒を除去し、そして得られた固
形の酸塩化物を、真空条件下で乾燥した。前記塩化物を
塩化メチレン８０ｍｌ中で再び希釈した。この溶液の半
分をトリエチルアミン（３．６ｍｌ，２５．８ｍｍｏ
ｌ）で処理し、続いて塩化メチレン１０ｍｌ中の４−ク
ロロベンジルアミン（３．５ｍｌ，２８．８ｍｍｏｌ）
の溶液を滴下して発熱を制御した。室温で一晩攪拌した
後に、１Ｎ塩酸を加えてｐＨをおおよそ７にし、そして
珪藻土を通してその反応混合物をろ過した。次に、その
有機層を、１Ｎ塩酸、水性飽和ＮａＨＣＯ3、及び飽和
塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥
し、活性炭で処理した後に、珪藻土を通して有機層をろ
過し、そして真空条件下で濃縮して褐色固体とし、これ
を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶化して、黄褐色固体
４．９１ｇを得た。 マススペクトル：３１６（Ｍ+1），３１８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ７．３（４
Ｈ，ｍ），７．０（１Ｈ，ｄ），６．７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．４（１Ｈ，ｄ），４．５（２Ｈ，ｄ）
【００８８】調製例１〜２に記載の方法と類似の方法に
よって、調製例３〜１２の標記化合物を調製した。
【００８９】
【調製例３】《５−ブロモフラン−２−カルボン酸４−
クロロフェニルアミド》 明黄褐色固体 マススペクトル：３０２（Ｍ+1），３０４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ８．０（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６（２Ｈ，ｄ），７．２（２Ｈ，
ｄ），７．１（１Ｈ，ｄ），６．５（１Ｈ，ｄ）
【００９０】
【調製例４】《５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸
４−クロロフェニルアミド》 白色固体 融点：１９２−１９３℃ マススペクトル：３１８（Ｍ+1），３２０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ８．０（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６（２Ｈ，ｄ），７．２（２Ｈ，
ｄ），７．１（１Ｈ，ｄ），６．５（１Ｈ，ｄ）
【００９１】
【調製例５】《５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸
４−クロロベンジルアミド》 白色固体 融点：１４２−１４３℃ マススペクトル：３３２（Ｍ+1），３３４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ９．２（１
Ｈ，ｔ），７．６（１Ｈ，ｄ），７．２（５Ｈ，ｍ），
４．５（２Ｈ，ｄ）
【００９２】
【調製例６】《５−ブロモフラン−２−カルボン酸２−
（４−クロロフェネチル）アミド》 黄褐色固体 マススペクトル：３２８（Ｍ+1），３３０，３３２
【００９３】
【調製例７】《４−ブロモフラン−２−カルボン酸４−
クロロベンジルアミド》 白色非結晶質固体 マススペクトル：３１４（Ｍ+1），３１６，３１８
【００９４】
【調製例８】《５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸
ベンジルアミド》 白色固体 マススペクトル：２９６（Ｍ+1），２９８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ７．４（５
Ｈ，ｍ），７．２（１Ｈ，ｄ），７．０（１Ｈ，ｄ），
６．４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５（２Ｈ，ｄ）
【００９５】
【調製例９】《５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸
４−フロオロベンジルアミド》 白色固体 マススペクトル：３１４（Ｍ+1），３１６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ７．４−
７．２（３Ｈ，ｍ），７．１（３Ｈ，ｍ），６．２（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５（２Ｈ，ｄ）
【００９６】
【調製例１０】《５−ブロモチオフェン−２−カルボン
酸４−メトキシベンジルアミド》 白色固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ７．４−
７．２（３Ｈ，ｍ），７．０（１Ｈ，ｄ），６．９（１
Ｈ，ｑ），６．１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５（２Ｈ，
ｄ），３．７（３Ｈ，ｓ）
【００９７】
【調製例１１】《５−ブロモチオフェン−２−カルボン
酸２−（４−クロロフェニルエチル）アミド》 黄色固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ８．６５
（１Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．３（４Ｈ，
ｑ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），
２．７５（２Ｈ，ｔ）
【００９８】
【調製例１２】《５−ブロモ−３−メチルチオフェン−
２−カルボン酸４−クロロベンジルアミド》 黄色固体 マススペクトル：３４３（Ｍ+），３４５，３４７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ７．４−
７．２（４Ｈ，ｍ），６．９（１Ｈ，ｓ），６．０（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５（２Ｈ，ｄ），２．４５（３
Ｈ，ｓ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｌ ６２６Ｋ ６２６Ｈ ６２６Ａ ６２６ ６２６Ｎ ６２６Ｆ ６２６Ｇ ６３５ ６３５ ６４３ ６４３Ｇ ６４３Ｄ 31/495 ６０１ 31/495 ６０１ Ｃ０７Ｄ 307/54 Ｃ０７Ｄ 307/54 333/40 333/40

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｚは、酸素原子、Ｓ（Ｏ）m基、又はＮＱ基で
    あり、ｍは、０、１、又は２であり、そしてＱは、水素
    原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、又はフェニル基であ
    り；Ｘは、水素原子、塩素原子、フッ素原子、臭素原
    子、ヨウ素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ
    1−Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ
    （Ｏ）a基、又はフェニル基であり、ａは、０、１、又
    は２であり、前記フェニル基は、場合により水素原子、
    ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ
    1−Ｃ6）アルコキシ基、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ
    （Ｏ）b基で置換されていることがあり、そしてｂは、
    ０、１、又は２であり；Ｙは、式： 【化２】 で表される基、式： 【化３】 で表される基、又は式： 【化４】 （式中、Ｍは、酸素原子又はイオウ原子である）で表さ
    れる基であり；Ｘ2は、水素原子、フッ素原子、塩素原
    子、トリフルオロメチル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    −Ｓ（Ｏ）c基であり、Ｃは、０、１、又は２であり；
    Ｒ1は、式（Ｇ1）： 【化５】 で表される基、式（Ｇ2）： 【化６】 （式中、破線は、場合により存在することのある二重結
    合を意味する）で表される基、式（Ｇ3）： 【化７】 で表される基、式（Ｇ4）： 【化８】 で表される基、式（Ｇ5）： 【化９】 で表される基、又は式（Ｇ6）： 【化１０】 で表される基であり；ｐは、１、２、又は３であり；Ｅ
    は、酸素原子又はＳ（Ｏ）d基であり、ｄは、０、１、
    又は２であり；Ｒ6は、水素原子、場合により（Ｃ1−Ｃ
    6）アルコキシ基若しくは１〜３個のフッ素原子で置換
    されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、又は
    ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アリール基からなる群から選
    択した基であり、前記アリール部分は、フェニル基、ナ
    フチル基、又はヘテロアリール−（ＣＨ2）q−基であ
    り、前記ヘテロアリール部分は、ピリジル基、ピリミジ
    ル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベ
    ンズイソオキサゾリル基、及びベンズイソチアゾリル基
    からなる群から選択した基であり、ｑは、０、１、２、
    ３、又は４であり、前記アリール部分及び前記ヘテロア
    リール部分は、場合により塩素原子、フッ素原子、臭素
    原子、ヨウ素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ
    基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）e基からなる
    群から独立して選択した置換基１個以上で置換されてい
    ることがあり、そしてｅは、０、１、又は２であり；Ｒ
    7は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、及び［（Ｃ1
    −Ｃ4）アルキル］アリール基からなる群から選択した
    基であり、前記アリール部分は、フェニル基、ナフチル
    基、又はヘテロアリール−（ＣＨ2）r−基であり、前記
    ヘテロアリール部分は、ピリジル基、ピリミジル基、ベ
    ンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソ
    オキサゾリル基、及びベンズイソチアゾリル基からなる
    群から選択した基であり、ｒは、０、１、２、３、又は
    ４であり、前記アリール部分及び前記ヘテロアリール部
    分は、場合により塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨ
    ウ素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    コキシ基、トリフルオロメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル基、シアノ基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−Ｓ（Ｏ）f基からなる群から独立して選択した置
    換基１個以上で置換されていることがあり、そしてｆ
    は、０、１、又は２であるか；あるいはＲ6及びＲ7は、
    一緒になって、炭素原子２〜４個を含む炭素鎖を形成
    し；Ｒ8は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であ
    り；Ｒ9は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であ
    るか；あるいはＲ6及びＲ9は、それらが結合する窒素原
    子と一緒になって、場合により窒素原子、イオウ原子、
    及び酸素原子から選択したヘテロ原子０〜４個を含むこ
    とのある５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；Ｒ
    10は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり；Ｒ
    2は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、フェニル
    基、又はナフチル基であり、前記フェニル基又はナフチ
    ル基は、場合により塩素原子、フッ素原子、臭素原子、
    ヨウ素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、及び
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）g基からなる群から独
    立して選択した置換基１個以上で置換されていることが
    あり、そしてｇは、０、１、又は２であり；そしてＲ3
    は、−（ＣＨ2）tＢ基であり、ｔは、０、１、２、又は
    ３であり、Ｂは、水素原子、フェニル基、ナフチル基、
    又は環中にヘテロ原子１〜４個を含む５又は６員のヘテ
    ロアリール基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及
    びヘテロアリール基は、いずれも場合により塩素原子、
    フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    コキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル
    基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシ
    基、ＣＯＯＨ基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）
    h基からなる群から独立して選択した置換基１個以上で
    置換されていることがあり、そしてｈは、０、１、又は
    ２である〕で表される化合物、又は薬剤学的に許容する
    ことのできるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｚが、酸素原子、Ｓ（Ｏ）m基、又はＮ
    Ｈ基であり、そしてｍが０である、請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｙが、式： 【化１１】 （式中、Ｒ1は、４−メチルピペラジン−１−イル基で
    あり、そしてＸ2は、水素原子、フッ素原子、又は塩素
    原子である）で表される基である、請求項１に記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キル基であり、そしてＸ2が、水素原子、フッ素原子、
    又は塩素原子である、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3が、−（ＣＨ2）tＢ基であり、ｔが
    ０又は１であり、Ｂがフェニル基又はナフチル基であ
    り、前記フェニル基及びナフチル基が、場合により塩素
    原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、トリフル
    オロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒ
    ドロキシ基、ＣＯＯＨ基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    Ｓ（Ｏ）h基からなる群から独立して選択した置換基１
    個以上で置換されていることがあり、そしてｈが、０、
    １、又は２である、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｚが、酸素原子、Ｓ（Ｏ）m基、又はＮ
    Ｈ基であり、ｍが０であり、Ｙが、式： 【化１２】 （式中、Ｒ1は、４−メチルピペラジン−１−イル基で
    あり、そしてＸ2は、水素原子、フッ素原子、又は塩素
    原子である）で表される基であり、Ｒ2が、水素原子又
    は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であり、Ｒ3が、−（ＣＨ2）
    tＢ基であり、ｔが０又は１であり、Ｂがフェニル基又
    はナフチル基であり、前記フェニル基及びナフチル基
    は、場合により塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ
    素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
    キシ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
    基、シアノ基、ヒドロキシ基、ＣＯＯＨ基、及び（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）h基からなる群から独立して
    選択した置換基１個以上で置換されていることがあり、
    そしてｈが、０、１、又は２である、請求項１に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 ５−［２−（４−メチルピペラジン−１
    −イル）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸４−ク
    ロロベンジルアミド；５−［２−（４−メチルピペラジ
    ン−１−イル）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸
    ４−クロロフェニルアミド；５−［２−（４−メチルピ
    ペラジン−１−イル）−フェニル］−チオフェン−２−
    カルボン酸４−クロロフェニルアミド；５−［２−（４
    −メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−チオフ
    ェン−２−カルボン酸４−クロロベンジルアミド；５−
    ［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニ
    ル］−フラン−２−カルボン酸［２−（４−クロロフェ
    ニル）エチル］−アミド；４−［２−（４−メチルピペ
    ラジン−１−イル）−フェニル］−フラン−２−カルボ
    ン酸４−クロロベンジルアミド；５−［２−（４−メチ
    ルピペラジン−１−イル）−フェニル］−チオフェン−
    ２−カルボン酸ベンジルアミド；５−［２−（４−メチ
    ルピペラジン−１−イル）−フェニル］−チオフェン−
    ２−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；５−［２
    −（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−
    チオフェン−２−カルボン酸４−メトキシベンジルアミ
    ド；５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
    フェニル］−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−
    クロロフェニル）エチル］−アミド；３−メチル−５−
    ［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニ
    ル］−チオフェン−２−カルボン酸４−クロロベンジル
    アミド；５−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラ
    ジン−１−イル）−フェニル］−チオフェン−２−カル
    ボン酸４−クロロベンジルアミド；及び５−［２−（４
    −メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−
    ピロール−２−カルボン酸４−クロロベンジルアミドか
    らなる群から選択した、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 哺乳動物における、高血圧症、うつ病、
    全般性不安障害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、
    回避性人格障害、早発射精、摂食障害、肥満症、化学物
    質依存症、群発性頭痛、偏頭痛、痛み、アルツハイマー
    病、強迫障害、パニック障害、記憶障害、パーキンソン
    病、内分泌障害、血管けいれん、小脳性運動失調、胃腸
    管障害、精神分裂症の陰性症状、月経前症候群、繊維筋
    痛症候群、緊張性失禁、癌、慢性的発作性偏頭痛及び頭
    痛から選択した障害又は状態を治療又は予防するのに有
    効な量の請求項１に記載の化合物、及び薬剤学的に許容
    することのできる担体を含む、前記障害又は状態の治療
    又は予防用医薬組成物。
  9. 【請求項９】 哺乳動物内のセロトニン神経伝達を向上
    することによって治療又は予防することができる障害又
    は状態を治療又は予防するのに有効な量の請求項１に記
    載の化合物、及び薬剤学的に許容することのできる担体
    を含む、前記障害又は状態の治療又は予防用医薬組成
    物。
  10. 【請求項１０】 セロトニンレセプターアンタゴナイズ
    有効量又はアゴナイズ有効量の請求項１に記載の化合
    物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、
    哺乳動物における、高血圧症、うつ病、全般性不安障
    害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障
    害、早発射精、摂食障害、肥満症、化学物質依存症、群
    発性頭痛、偏頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫障
    害、パニック障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌
    障害、血管けいれん、小脳性運動失調、胃腸管障害、精
    神分裂症の陰性症状、月経前症候群、繊維筋痛症候群、
    緊張性失禁、癌、慢性的発作性偏頭痛及び頭痛から選択
    した障害又は状態の治療又は予防用医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 セロトニンレセプターアンタゴナイズ
    有効量又はアゴナイズ有効量の請求項１に記載の化合
    物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、
    哺乳動物内のセロトニン神経伝達を向上することによっ
    て治療又は予防することができる障害又は状態の治療又
    は予防用医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 （ａ）薬剤学的に許容することのでき
    る担体、（ｂ）請求項１に記載の化合物、及び（ｃ）５
    −ＨＴ再取込阻害剤又は薬剤学的に許容することのでき
    るその塩を含み、前記活性化合物の量が、前記組合せが
    哺乳動物内のセロトニン神経伝達を向上することによっ
    て治療又は予防することができる障害又は状態の治療又
    は予防に有効となる量である、前記障害又は状態の治療
    又は予防用医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 ５−ＨＴ再取込阻害剤が、セルトラリ
    ン又は薬剤学的に許容することのできるその塩である、
    請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 （ａ）請求項１に記載の化合物、及び
    （ｂ）５−ＨＴ再取込阻害剤又は薬剤学的に許容するこ
    とのできるその塩を含み、前記活性化合物の量が、前記
    組合せが、哺乳動物における高血圧症、うつ病、全般性
    不安障害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、回避性
    人格障害、性機能障害、摂食障害、肥満症、化学物質依
    存症、群発性頭痛、偏頭痛、痛み、アルツハイマー病、
    強迫障害、パニック障害、記憶障害、パーキンソン病、
    内分泌障害、血管けいれん、小脳性運動失調、胃腸管障
    害、精神分裂症の陰性症状、月経前症候群、繊維筋痛症
    候群、緊張性失禁、癌、慢性的発作性偏頭痛及び頭痛か
    ら選択した障害又は状態の治療又は予防に有効となる量
    である、前記障害又は状態の治療又は予防用医薬組成
    物。
  15. 【請求項１５】 （ａ）５−ＨＴ1Aアンタゴニスト又は
    薬剤学的に許容することのできるその塩、及び（ｂ）式
    （Ｉ）で表される５−ＨＴ1Dアンタゴニスト又は薬剤学
    的に許容することのできるその塩を含み、前記活性化合
    物の量が、前記組合せが哺乳動物内のセロトニン神経伝
    達を向上することによって治療又は予防することができ
    る障害又は状態の治療又は予防に有効となる量である、
    前記障害又は状態の治療又は予防用医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 （ａ）５−ＨＴ1Aアンタゴニスト又は
    薬剤学的に許容することのできるその塩、及び（ｂ）式
    （Ｉ）で表される５−ＨＴ1Dアンタゴニスト又は薬剤学
    的に許容することのできるその塩を含み、前記活性化合
    物の量が、前記組合せが哺乳動物における、高血圧症、
    うつ病、全般性不安障害、恐怖症、心的外傷後ストレス
    症候群、回避性人格障害、性機能障害、摂食障害、肥満
    症、化学物質依存症、群発性頭痛、偏頭痛、痛み、アル
    ツハイマー病、強迫障害、パニック障害、記憶障害、パ
    ーキンソン病、内分泌障害、血管けいれん、小脳性運動
    失調、胃腸管障害、精神分裂症の陰性症状、月経前症候
    群、繊維筋痛症候群、緊張性失禁、癌、慢性的発作性偏
    頭痛及び頭痛から選択した障害又は状態の治療又は予防
    に有効となる量である、前記障害又は状態の治療又は予
    防用医薬組成物。
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