JP2001509130A - テトラヒドロベータ―カルボリン化合物群 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は有用な中枢神経系活性を有する新規テトラヒドロ−ベーターカルボリン化合物群を提供する。本発明は新規テトラヒドロ−ベーターカルボリンおよびその関連化合物を用いる製剤および方法を提供する。上記化合物は５−ＨＴ_2Bレセプターの調節に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 テトラヒドロベータ−カルボリン化合物群 本発明は有機化学分野に関する。本発明は５ＨＴ_2Bレセプターにおける例外的 な選択性と強さを有する新規テトラヒドローベータ−カルボリン化合物群を提供 するものである。 具体的な５−ＨＴレセプター部位には５−ＨＴ_1A、５−ＨＴ_1B、５−ＨＴ_1D、 ５−ＨＴ_2A、５−ＨＴ_2B、５−ＨＴ_2C、５−ＨＴ₃および５−ＨＴ₄部位が含まれ る。これらのレセプターの各々が一定の生理作用を媒介する。Leonard，B．E.， International Clinical Psychopharmacology，7：13−21（1992）参照。特定の ５−ＨＴレセプター部位を選択的に媒介する化合物を得ることが特に望ましい。 本発明は驚くべき選択性と強さを有する、５−ＨＴ_2Bレセプターの調節に特に有 用な新規化合物を提供する。 本発明は５−ＨＴ_2Bレセプター活性を有する新規化合物群を提供する。さらに 、本発明化合物は５−ＨＴ_2Bレセプターの作用を特性化し、５−ＨＴ_2Bレセプタ ー調節に基づく治療薬を開発するのに有用である。 本発明は式Ｉ： ［ここに Ｒ¹は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり； Ｒ³は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり； Ｒ⁶は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆） アルキル、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ＣＯＲ₅、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイル、Ｃ Ｏ₂Ｒ_5'、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）_mアミノ、ＮＯ₂、−ＳＲ₅およびＯＲ₅からなる 群から選択され； Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ＮＯ₂ 、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ＣＯＲ₅、 Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイル、Ｃ₇−Ｃ₁₆アリールアルキル、ＣＯ₂Ｒ_5'、（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル）_mアミノ、−ＳＲ₅およびＯＲ₅からなる群から選択され； ｎは１、２または３であり； ｎ’は１、２または３であり； ｍは１または２であり； Ｒ₅は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり； Ｒ_5'はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり； −−−は結合であることもあることを表す］ で示される化合物、製薬的に許容されるその塩または溶媒和物を提供する。 本明細書中に用いる用語「処置」は指定の肉体的および／または精神的症状の 予防、または確立した後は、進行した肉体的および／または精神的症状の改善も しくは除去を含む。 本明細書中に用いる用語「Ｃ₁−Ｃ_nアルキル」（ここにｎ＝２〜１０である） は、１から指定した数の炭素原子を有する分岐鎖状または直鎖状アルキル基を表 す。代表的なＣ₁−Ｃ₆アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロ ピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ ルなどを含む。 本明細書中に用いる用語「Ｃ₂−Ｃ_nアルケニル」（ここにｎ＝３〜１０である ）は、２〜１０の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有しているオレ フィン系不飽和分岐鎖状または直鎖状基を表す。この基は分岐鎖または直鎖であ り得る。このような基の例には、１−プロペニル、２−プロペニル（−ＣＨ₂− ＣＨ＝ＣＨ₂）、１，３−ブタジエニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ₂）、１−ブテ ニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₃）、ヘキセニル、ペンテニルなどが含まれる。 用語「ハライド」、「ハロゲン」および「ハロ」はフッ素、塩素、臭素および ヨウ素を含む。好ましいハロゲンは塩素である。 用語「ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル」および「ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル」 は１つまたはそれ以上の利用可能な炭素原子に結合している１つまたはそれ以上 の独立して選択されるハロ原子を有するアルキルまたはアルケニル置換分を表す 。これらの用語はクロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロエチル、トリフル オロメチル、トリフルオロエチレニル、３−ブロモプロピル、３−ブロモ−１− プロペニル、２−ブロモプロビル、２−ブロモ−１−プロペニル、３−クロロブ チル、３−クロロ−２−ブテニル、２，３−ジクロロブチル、クロロエチレニル 、５−フルオロ−３−ペンテニル、３−クロロ−２−ブロモ−５−ヘキセニル、 ３−クロロ−２−ブロモブチル、トリクロロメチル、ジクロロエチル、１，４− ジクロロブチル、３−ブロモペンチル、１，３−ジクロロブチル、１，１−ジク ロロプロピルなどを含む。より好ましいハロ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基はトリク ロロメチル、トリクロロエチルおよびトリフルオロメチルである。最も好ましい ハロ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基はトリフルオロメチルである。 用語「Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイル」は式Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₉）アルキルで示され る基を表す。代表的なＣ₁−Ｃ₁₀アルカノイル基にはアセチル、プロパノイル、 ブタノイルなどが含まれる。 用語「（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）_mアミノ」（ここにｍ＝１〜２である）は基のア ルキル部分が直鎖または分岐鎖状であるモノ−またはジアルキルアミノ基のどち らかを表す。このような基の例にはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミ ノ、ジエチルアミノ、２−プロピルアミノ、１−プロピルアミノ、ジ（ｎ−プロ ピル）アミノ、ジ（イソ−プロピル）アミノ、メチル−ｎ−プロピルアミノ、ｔ −ブチルアミノなどが含まれる。 用語「Ｃ₃−Ｃ_nシクロアルキル」（ここにｎ＝４〜８である）はシクロプロピ ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシ クロオクチルを表す。 用語「置換（Ｃ₅−Ｃ_n）シクロアルキル」はシクロアルキル基が水素、Ｃ₁− Ｃ₆アルキル、ＮＯ₂、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アル ケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ＣＯ₂Ｒ₅、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）_mアミノ、−Ｓ Ｒ₅およびＯＲ₅からなる群から独立して選択される１〜４つの置換分によって置 換されていることもある上記シクロアルキル基を表す。 用語「Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル」は末端の炭素原子が Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル基で置換されている直鎖状アルキル基を表す。典型的シ クロアルキルアルキル基にはシクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、３ −シクロペンチルプロピルなどが含まれる。 用語「Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル」は５〜８個の炭素原子を有しているオレフ ィン系不飽和環、例えばフェニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘキセニル、 シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニ ル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタトリエニルなどを表す。 用語「置換（Ｃ₅−Ｃ₈）シクロアルケニル」は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＯ₂ 、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ アルケニル、ＣＯＲ₅、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイル、Ｃ₇−Ｃ₁₆アリールアルキル、 ＣＯ₂Ｒ₅、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）_mアミノ、−ＳＲ₅およびＯＲ₅からなる群から 独立して選択される１〜４つの置換分によって置換されていることもある上記シ クロアルケニル基を表す。 用語「Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル」は末端炭素原子が Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル基で置換されている直鎖状Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基を表す 。 用語「アリール」はフェニルまたはナフチルを表す。アリール基は非置換であ り得るし、あるいはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₈ シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₃ ）アルキル、フェニル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₅−Ｃ₈シクロアル ケニル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、ＣＯＲ₅、Ｃ₁−Ｃ₁₀ アルカノイル、ＯＲ₅およびＣ₇−Ｃ₁₆アリールアルキルからなる群から選択さ れる１つまたは２つの置換分を有していることもあり得る。置換分はアリール環 上の利用可能ないずれかの位置に存在できる。 用語「Ｃ₇−Ｃ₁₆アリールアルキル」はアルキル基が直鎖状である（例えばベ ンジル、フェネチル、３−フェニルプロピルまたはフェニル−ｔ−ブチル）また は分岐鎖状であるアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル置換分を表す。アルキル部 分は母核分子への結合点に結合している。 用語「５−ＨＴ_2Bレセプターへの選択的結合」は５−ＨＴ_2Aおよび／または５ −ＨＴ_2Cレセプターと結合するよりも強い程度で５−ＨＴ_2Bレセプターと結合す る方法を表す。 用語「プロトン酸」は酸性水素を有する酸を表す。好ましいプロトン酸には水 性溶媒中の塩酸、ギ酸、過塩素酸、硫酸およびリン酸が含まれる。最も好ましい プロトン酸は塩酸、硫酸およびギ酸である。 用語「有機溶媒」は炭素を含有する溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、エーテ ル、トルエン、キシレン、ベンゼンおよびテトラヒドロフランを含む。 用語「かきまわす」は攪拌、遠心、混合および他の類似の方法のような技術を 含む。 用語「非プロトン性溶媒」は適度に高い誘電率を有する、酸性水素を含まない 極性溶媒を表す。一般的非プロトン溶媒の例には、ジメチルスルホキシド（ＤＭ ＳＯ）、ジメチルホルムアミド、スルホラン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ ーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテルまたは１，２−ジメトキシエタンがある。 用語「プロトン性溶媒」は酸素に結合している水素を含有し、それゆえに酸性 であるといえる溶媒を表す。一般的プロトン溶媒には、水、メタノール、エタノ ール、２−プロパノールおよび１−ブタノールのような溶媒が含まれる。 用語「不活性雰囲気」は混合物が窒素またはアルゴンのような不活性ガス層で 覆われている反応条件を表す。 本明細書中に用いる略語は特に記載しない限り、一般に認められている意味を 有する。例えば、「Ｍｅ」および「Ｅｔ」はそれぞれメチル、エチルを表し、「 ｔ−Ｂｕ」はtertiary−ブチルを表す。略語「ＲＴ」は特に断らない限り、室温 または環境条件を表す。 用語「リガンド」は５−ＨＴ_2Bレセプターが結合する化合物を表す。５−ＨＴ_2B 選択的リガンドとして有用な化合物を用いて５−ＨＴ_2Bレセプター部位を選択 的に占有させることができ、あるいは５−ＨＴ_2Bレセプター部位における選択的 アゴニストとして働かせることができる。 用語「実質的に純粋」とは、他の可能な立体配置と比べて少なくとも約９０モ ル％、より好ましくは少なくとも約９５モル％、最も好ましくは少なくとも約９ ８モル％の所望の鏡像異性体または立体異性体が存在することを意味する。 本明細書中に用いている用語「機能的腸障害」は（１）腹痛および／または（ ２）乱れている排泄症状（切迫、緊張、不完全排泄感、変化した便通形態、［堅 さ］および変化した便通頻度／時期）および／または（３）鼓脹（膨脹）によっ て徴候を現す機能的胃腸障害を表す。用語「機能的腸障害」は過敏腸症候群、運 動過剰、ichlasia、下部食道括約筋緊張過度（hypertonic lower esophogeal sp hinctor）、急速胃炎（tachygastria）、便秘、過敏腸症候群に付随する運動過 剰を含むがこれらに限定されない。 ５−ＨＴ_2Bレセプターがラット肺、胃基底部、子宮、膀胱および結腸に存在す ることが発見されている。ヒトにおける５−ＨＴ_2Bレセプター局在の興味ある領 域は脳および血管を含むがこれに限定されない。したがって、５−ＨＴ_2Bレセプ ターを調節する化合物を用いて処置できる症状には、例えば精神病、うつ病、不 安障害、子宮内膜症のような子宮疾患、繊維症および他の異常子宮病、パニック 発作、偏頭痛、摂食障害、季節性情緒障害、消費障害、心血管症状、例えば血栓 症、高血圧症、アンギナ、血管痙攣および他の血管閉塞疾患、尿失禁、膀胱機能 不全、喘息を含む呼吸／気道障害、機能的腸障害などが含まれる。 特許請求している式（Ｉ）の化合物は広い種類の無機および有機酸と酸付加塩 を形成できる。用いることができる典型的な酸は硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン 酸、次リン酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、クエン酸、酢酸、マレイン酸、 リンゴ酸、琥珀酸、酒石酸、桂皮酸、安息香酸、アスコルビン酸、マンデル酸、 ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオ ロ酢酸、馬尿酸などを含む。式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容される酸付加塩は 特に好ましい。 本明細書中では、特に後に表形式で記載する好ましい態様に関して、以下の番 号システムを適用する。 本発明の化合物は５−ＨＴ_2Bレセプターの調節またはブロッキングに有用であ る。本発明化合物の少なくとも一部はこの用途に好ましい。以下に表形式で記載 する本発明の態様および化合物の特徴は、種々の好ましい本発明の化合物および 態様を作り出すために独立して選択され、組み合わされる。以下の本発明の態様 のリストは決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。 Ａ）Ｒ¹は水素であり； Ｂ）スピロ基はナフチル類似基であり； Ｃ）Ｒ³は水素またはメチルであり； Ｄ）Ｒ³は水素であり； Ｅ）ｎは１であり、ｎ’は２であり； Ｆ）−−−は芳香環を形成する二重結合であり； Ｇ）ｎは１であり、ｎ’は１であり； Ｈ）ｎは１または２であり、ｎ’は１であり； Ｉ）Ｒ⁶はフェニル環の第５位に存在し； Ｊ）Ｒ⁶は水素、メチル、クロロまたはブロモであり； Ｋ）ｎは３であり、ｎ’は２であり； Ｌ）Ｒ⁶は水素、メチル、クロロまたはブロモであり；Ｒ₇およびＲ₈はメトキシ およびエトキシからなる群から独立して選択され； Ｍ）Ｒ⁷およびＲ⁸はハロおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルからなる群から独立して選択さ れ； Ｎ）Ｒ⁷およびＲ⁸は第３位および第４位にあり； Ｏ）Ｒ⁷およびＲ⁸は各々メトキシまたはエトキシであり； Ｐ）上記の好ましい特徴を有する化合物； Ｑ）１つまたはそれ以上の式Ｉで示される化合物を用いて選択的に５−ＨＴ_2Bレ セプターに結合させる方法； Ｒ）１つまたはそれ以上の式Ｉで示される化合物を用いて５−ＨＴ_2Bレセプター に結合させる方法； Ｓ）機能的腸障害の処置に１つまたはそれ以上の式Ｉで示される化合物を用いる 方法； Ｔ）式Ｉで示される化合物および１つまたはそれ以上の製薬的に許容される賦形 剤を含有する医薬製剤； Ｕ）特に好ましい態様は本明細書中の実施例１に記載の化合物である。 式Ｉで示される化合物の例には： スピロ−９，９［２−（３，４−ジクロロ）−１，２，３，４−テトラヒドロナ フチル］−５−メトキシ−１，２，３，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリドインド ール、スピロ−９，９［２−（３，４−ジメトキシ）−１，２，３，４−テトラ ヒドロナフチル］−５−メチル−１，２，３，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド インドール、スピロ−９，９［２−（３，４−ジエトキシ）−１，２，３，４− テトラヒドロナフチル］−５−メチル−１，２，３，９−テトラヒドロ−８ Ｈ−ピリドインドール、スピロ−９，９［２−（３，５−ジクロロ）−１，２， ３，４−テトラヒドロナフチル］−５−ジメチルアミノ−１，２，３，９−テト ラヒドロ−８Ｈ−ピリドインドール、スピロ−９，９［２−（３−フルオロ，４ −クロロ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル］−５−エチル−１，２， ３，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリドインドール、スピロ−９，９［２−（３， ４−ジメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル］−５−クロロ−１ ，２，３，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリドインドール、スピロ−９，９［２− （３，４−ジメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル］−５−ブロ モ−１，２，３，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリドインドール、スピロ−９，９ ［２−（３，４−ジメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル］−５ −クロロ−１，２，３，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリドインドールを含むがこ れらに限定されない。 本発明はラセミ混合物および実質的に純粋な式Ｉの化合物の立体異性体を含む 。本明細書中では用語「鏡像異性体」を有機化学において一般に用いられている ように用いて、偏光面を旋回させる化合物を表す。したがって、「−鏡像異性体 」は偏光面を左へ旋回させ、式Ｉの左旋性化合物を表す。＋および−鏡像異性体 は周知の古典的分割技術を用いて単離できる。このような方法を記載している特 に有用な文献の１つはJACQUESら、ENANTIOMERS，RACEMATES，AND RESOLUTIONS（ John WileyおよびSons 1981）である。適当な分割方法は直接結晶化、エントレ インメントおよび光学活性溶媒による結晶化を含む。Chrisey，L．A．Heterocyc les，267：30（1990）。好ましい光学活性酸はカンファースルホン酸および酒石 酸誘導体を含む。 本発明ではＲおよびＳ配置両者を含む。本明細書中では用語「Ｒ」および「Ｓ 」を有機化学において一般に用いられているように用いて、キラル中心の特定配 置を表す。R．T．MorrisonおよびR．N．Boyd，Organic Chemistry，pp 138−139 （4th Ed．Allyn & Bacon，Inc.，Boston）およびOrchin，ら、The Vocabulary of Organic Chemistry，p．126，（John WileyおよびSons，Inc．）参照。した がって、本発明は各々特定の化合物のシス型およびトランス 型両者を含む。 本発明の化合物は水和物および適当な溶媒との溶媒和物を形成することが知ら れている。溶媒和物の調製に好ましい溶媒は水、アルコール、テトラヒドロフラ ン、ＤＭＦおよびＤＭＳＯを含む。好ましいアルコールはメタノールおよびエタ ノールである。他の適当な溶媒は溶媒分子のサイズに基づいて選択されることが ある。小さい溶媒分子は対応する溶媒和物形成を促進するのに好ましい。溶媒和 物または水和物は典型的に再結晶過程または塩形成過程において形成される。溶 媒和物に関する有用な参考文献の１つはSykes，Peter，A Guidebook to Mechani sm in Organic Chemistry，6:56（1986，John WileyおよびSons，New York）で ある。本明細書中に用いる用語「溶媒和物」は一水和物および二水和物のような 水和物形態を含む。 本発明の化合物は当分野に理解されている化学工程を用いて製造できる。しか し、最も好ましい式Ｉの化合物の製造方法は反応式Ｉに例示されているものであ る。 反応式Ｉに例示されているｎ、ｎ’、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸置換分は上記定義の とおりである。 以下に実施例を挙げ、式Ｉの化合物の製造方法をさらに例示する。これらの実 施例は単に本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を限定するための ものではない。 カラムクロマトグラフィー手法には標準フラッシュクロマトグラフィー技術を 用いた。適当なフラッシュクロマトグラフィー技術を記載している周知の参考文 献の１つはStill，W．C．Kahn，およびMitra、J．Org．Chem.，43，2932，（197 8）である。一般に生成物を含むフラクションを減圧下で蒸発させ、生成物を得 た。 旋光度はメタノール、ピリジンまたは他の適当な溶媒中で得た。 メタノールのようなアルコールを含むジエチルエーテル、または他の適当な溶 媒混合物中に遊離塩基を入れることによって個々の化合物の塩酸塩を製造した。 このエーテル溶液を攪拌しながら、この溶液が酸性になるまで塩化水素のジエチ ルエーテル溶液を滴加した。一方、このエーテル溶液を乾燥塩化水素ガスで処理 した。 酢酸エチルまたは他の適当な溶媒中に遊離塩基を入れ、マレイン酸で処理する ことによって個々の化合物のマレイン酸塩を製造した。形成された沈殿をろ過し 、乾燥し、遊離塩基に対応する塩酸塩またはマレイン酸塩を得た。 以下の実施例において該当する場合、ジエチルエーテルはナトリウムベンゾフ ェノンケチルから蒸留して使用した。すべての反応はアルゴンの陽圧下で行った 。¹Ｈ−ＮＭＲおよび¹³Ｃ−ＮＭＲデータはＢｒｕｋｅｒ ＡＣ−２００Ｐ（２０ ０ＭＨｚ）にて記録した。ＩＲスペクトルはＮｉｃｏｌｅｔ ５１０ Ｐ−ＦＴ していない。分析用ＴＬＣはＦ₂₅₄シリカゲル６０（ＵＶ、２５４ｎｍおよびヨ ウ素）でプレコーティングしたＭｅｒｃｋ ＴＬＣガラスプレートを用いて行っ た。クロマトグラフィー分離は２３０−４００メッシュシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ）を用いて行った。Ｎ−ＢＯＣ−アジリジン（２ａ−ｄ）は標準手法に従い、対 応するアルケンから調製した。 製造例１ インドール出発物質 後述のインドール出発物質（１ａ、１ｂおよび１ｃ）は購入するか（１ａ）、 Bartoliの手法にしたがって製造するか（１ｂ）［Bartoli，G．ら、Tetrahedron Lett.，1989，30,2129］、あるいは（１ｃ）２−ヨード−４，６− ジメチルアニリン（５”’）から合成した。この工程は以下の反応式IVで示され る。 ２−ヨード−４，６−ジメチルアニリン（５”’）の合成は以下のようにして 達成することができる。すなわち、アルゴン雰囲気下、乾燥トリエチルアミン３ ０ml中の５”’（２４mmol）、ＣｕＩ（０．０５当量）および（ＰＰｈ₃）₂Ｐｄ Ｃｌ₂（０．０５当量）の懸濁液にトリメチルシリルアセチレン（１．１当量） を加え、得られた混合物を３時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残留 物を溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いるフラッシュクロマト グラフィーによって精製し、定量的収量で化合物６”を得た。ジメチルホルムア ミド５0ml中の６”’（２３mmol）およびＣｕＩ（２当量）のスラリーをアルゴ ン雰囲気下、１００℃で２．５時間加熱した。室温にまで冷却後、この反応混合 物をろ過し、固形物をエーテル（２０ml）で２回洗浄した。有機層を水（３×５ ０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固した。粗生成物をヘ キサン／酢酸エチル（３：１）を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフ ィーによって精製し、１ｃ（１．５ｇ.，４５％）を得た。実施例１ エタノール（１０ml.）中の対応するトリプタミン塩酸塩（３ａ）（１ｇ）お よび対応するジメトキシテトラロン（３ｂ）（１ｇ）の懸濁液を１２８時間還流 した。この時間後、反応混合物を室温にまで戻し、ろ過した。粗固形物を洗浄し 、乾燥した。 融点２６１℃ 実施例２ エタノール（１０ml.）中の対応するトリプタミン塩酸塩（２ａ）（５７５ｍ ｇ）および対応するケトン（２ｂ）（４６４ｍｇ）の懸濁液を１２８時間還流し た。この時間後、尽応混合物を室温にまで戻し、ろ過した。粗固形物を洗浄し、 乾燥した。 収量：５２５ｍｇ ＭＳ：３０１ 実施例３ エタノール（１０ml.）中の対応するトリプタミン塩酸塩（２ａ）（５００ｍ ｇ）および対応するケトン（２ｂ）（３９６ｍｇ）の懸濁液を７２時間還流した 。この時間後、反応混合物を約０℃にまで冷却し、ろ過した。粗固形物を洗浄し 、乾燥した。 収量：２６２ｍｇ ＭＳ：２７４実施例４ エタノール（１０ml.）中の対応するトリプタミン塩酸塩（４ａ）（５００ｍ ｇ）および対応するケトン（４ｂ）（３９６ｍｇ）の懸濁液を７２時間還流した 。この時間後、反応混合物を約２４時間、約０℃にまで冷却し、ろ過した。粗固 形物を洗浄し、乾燥した。 質量スペクトル分析にかけ、実測値ｍｉ２７４を得た。 実施例５ エタノール（１０ml.）中の対応するトリプタミン塩酸塩（５ａ）（５００ｍ ｇ）および対応するケトン（５ｂ）（３９７ｕＬ）の懸濁液を７２時間還流した 。この時間後、反応混合物を１４時間、約０℃にまで冷却し、ろ過した。粗固形 物を洗浄し、乾燥した。 収量：６３０ｍｇ ＭＳ：２８８ 実施例６ エタノール（１０ml.）中の対応するトリプタミン塩酸塩（４ａ）（１ｇ）お よび対応するケトン（４ｂ）（８００ｍｇ）の懸濁液を７２時間還流した。この 時間後、反応混合物を約２４時間、約０℃にまで冷却し、ろ過した。粗固形物を 洗浄し、乾燥した。 収量：５５０ｍｇ 上記のように、本発明の化合物は５−ＨＴ_2Bレセプターでのセロトニンまたは 他のアゴニストの作用をブロックするのに有用である。したがって、本発明はま た、５−ＨＴ_2Bレセプターのブロッキングを必要としている哺乳類にレセプター ブロッキング量の本発明化合物を投与することを特徴とする、哺乳類における５ −ＨＴ_2Bレセプターをブロックする方法を提供する。 用語「レセプターブロッキング量」は哺乳類における標的レセプターをブロッ クするのに必要な化合物量を意味する。活性な化合物は広い投与量範囲において 有効である。例えば、通常一日当たりの投与量は約０．０５〜約２５０ｍｇ／体 重ｋｇの範囲内にある。ヒト成人の処置では、単回または分割による投与量が約 ０．５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であることが好ましい。約５ｍｇ／ｋｇ〜約６ ０ｍｇ／ｋｇおよび約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲が特に好ましい 。しかし、実際に投与する化合物量は処置する症状、投与する化合物の選択、個 々の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度、および選択される投与 経路を含む関連状況に照らして医師が決定することが理解されるであろうし、し たがって上記投与量範囲はいかなる意味においても本発明の範囲を限定するため のものではない。本発明化合物は経口、経皮、皮下、鼻腔内、筋肉内および静脈 内経路のような種々の経路によって投与できる。 １つの特に有用な本発明の態様は５−ＨＴ_2Bレセプターに対する選択的リガン ドを提供することである。一般に５−ＨＴ_2Bレセプターに対して高アフィニティ ーを有する化合物は同様に５−ＨＴ_2Cレセプターと交差反応性である。現に５− ＨＴ_2Bレセプターでのアゴニスト作用のブロッキングに対し、本発明の化合物を 上記割合で用いて５−ＨＴ_2Bレセプターを選択的に調節できる。選択的なアフィ ニティーによってほとんど副作用を伴わない処置が可能となり、またこれはさら なる治療薬の開発を促進するであろう。アッセイ手法 ５−ＨＴ_2Bレセプターに対する放射性リガンド結合アッセイはKrusar，Jonath anら、MOLECULAR PHARMACOLOGY，42：549−557（1992）、Wainscott，Davidら、 MOLECULAR PHARMACOLOGY，43：419−426（1992）、Wainscott，Davidら、THE AM ERICAN SOCIETY FOR PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS，276：720 −727（1996）に記載の方法にしたがって行った。 本発明の化合物および中間体のあるものは５−ＨＴ_2Bレセプターの調節に有用 である。５−ＨＴ_2Bレセプターと結合するのに最も有用な化合物は以下の手法を 用いて同定できる。さらに５−ＨＴ_2B活性を例証するのに有用なインビボ モデルは後に提供する。 ５−ＨＴ_2Bレセプターに対する放射性リガンド結合試験： 形質転換細胞からの膜調製。クローンしたラット５−ＨＴ_2Bレセプターを発現 する懸濁細胞を２，２００×ｇ、１５分間、４℃での遠心によって収集した。Ku rsar，J．D.，D．L．Nelson，D．B．Wainscott，M．L．Cohen，およびM．Baez， Mol．Pharmacol.，42：549−557（1992）。結合アッセイ用の膜は、５０ｍＭト リス−塩酸、ｐＨ７．４中、得られたペレット（０．５×１０⁹細胞／３０ｍｌ ）を攪拌することによって調製した。次いでこの組織懸濁物を３９，８００×ｇ にて10分間、４℃で遠心した。この手順を繰り返し、１回目と２回目の洗浄の間 に３７℃で１０分間のインキュベーションを行い、全部で３回の洗浄を行った。 Tissumizer（Tekmar，Cincinnati，OH）を１５秒間に６５の設定で用いて６７ｍ Ｍトリス−塩酸、ｐＨ７．４中、最終のペレットをホモジナイズした（少量およ び比較的大量の５−ＨＴ_2Bレセプターを発現する細胞について、原細胞数でそれ ぞれ２０００〜４０００万および１２５０万細胞／ｍｌで）。 ［³Ｈ］５−ＨＴ結合試験。結合アッセイはBiomek 1000（Beckman Instrument ，Fullerton，CA）を用いてオートメーション化し、０．８ｍｌ総容量中で３回 行った。膜懸濁物、２００μｌ、（０．０４−０．２７ｍｇタンパク質）および 薬物の水希釈物２００μｌを［³Ｈ］５−ＨＴ、パルギリン、塩化カルシウムお よびＬ−アスコルビン酸を含有する６７ｍＭトリス一塩酸、ｐＨ７．４、４００ μｌ中に加えた。パルギリン、塩化カルシウムおよびＬ−アスコルビン酸の最終 濃度はそれぞれ１０μＭ、３ｍＭおよび０．１％であった。試験管を３７℃で１ ５分間または０℃で２時間（これらの条件両方について結合平衡を確認した）イ ンキュベートし、次いでBrandel細胞収集器（cell harvester）（Model MB−48R ；Brandel，Gaithersburg，MD）を用い、０．５％ポリエチレンイミンに前もっ て浸しておき、氷冷５０ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ７．４で前もって冷却しておい たWhatman GF／Bフィルターに通してすばやくろ過した。次いで氷冷５０ｍＭト リス−塩酸、ｐＨ７．４、１ｍｌですばやく４回フィルターを洗浄した。このフ ィルター上に残る［³Ｈ］５−ＨＴ量を液体シンチレーション分 析（Ready ProteinおよびBeckman LS 6000IC，Beckman Instruments，Fullerton ，CA）によって求めた。飽和実験について、結合放射能が遠心によって分離され た並行飽和実験の上清をサンプリングすることによって実際に遊離している放射 性リガンド濃度を求めた。［³Ｈ］５−ＨＴ濃度は０℃および３７℃でインキュ ベートした飽和実験に対してそれぞれ０．０２〜５ｎＭおよび０．６〜６３ｎＭ の範囲であった。５−ＨＴ、１０μＭ、または１−ナフチルピペラジン（１−Ｎ Ｐ）、１０μＭは，非特異的結合と定義した。競合実験については、６〜１２濃 度の置換薬物を用いた。これは、６対数単位に及び、［³Ｈ］５−ＨＴの最終濃 度は２ｎＭであった。タンパク質はウシ血清アルブミンを基準として用いるBrad fordの方法によって求めた。Bradford，M．M，Anal．Biochem．72：248−254（1 976）。［³Ｈ］Rauwolscine結合試験 アゴニスト［³Ｈ］５−ＨＴでの５−ＨＴ_2Bレセプターの測定に加え、アンタ ゴニスト［³Ｈ］Rauwolscineを用いた（Nelson，D．L.，ら、Soc．Neurosci．Ab str．21，Part 2：1124（1995）。ヒト５−ＨＴ_2Bレセプターを安定にトランス フェクションしたＡＶ−１２細胞由来の膜（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１５７３）を上 記のように調製した。総容量０．８ｍｌ中にて結合アッセイを３回行った。膜懸 濁物、２００μｌ、および薬物の水希釈物２００μｌをアルファ−アドレナリン 作動性レセプターをマスクするためのエファロキサン（efaroxan）とともに６７ ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ７．４、４００μｌ中に加えた。トリスのエファロキサ ンの最終濃度はそれぞれ５００ｎＭおよび５０ｍＭであった。試験管を３７℃で ２０分間インキュベートし（これらの条件について平衡を確認した）、次いでWh atman GF／Bフィルター（０．５％ポリエチレンイミンに前もって浸しておいた ）に通してすばやくろ過した。次いでこのフィルターを氷冷５０ｍＭトリス−塩 酸、ｐＨ７．４，１ｍｌで４回洗浄した。フィルターに残る［³Ｈ］Rauwolscine 量を液体シンチレーション分析によって求めた。非特異的結合を１−ナフチルピ ペラジン、１０μＭで定義した。遠心によって結合放射性リガンドが遊離放射性 リガンドから分離された同定試験管の上清をサンプリングすること によって実際の遊離放射性リガンド濃度を求めた。競合実験について、［³Ｈ］R auwolscineの最終濃度は２ｎＭであった。統計分析： 部分的Ｆ検定を用いて片側または両側結合モデルに最もよく合うように、飽和 アッセイのＫ_dおよびＢ_max値を求めた。De Lean，A.，A．A．Hancock，およびR ．J．Lefkowitz，Mol．Pharmacol．21：5−16（1981）。以下の等式は片側結合 モデル用に用い： ［ここに、結合＝［³Ｈ］５−ＨＴ特異的結合量、Ｂ_max＝結合部位の最大数、Ｋ_d ＝平衡解離定数および［Ｌ］＝［³Ｈ］５−ＨＴの遊離濃度］、両側結合モデル 用には： ［ここに、結合＝［³Ｈ］５−ＨＴ特異的結合量、Ｂ_max1＝高アフィニティー結 合部位の最大数、B_max2＝低アフィニティー結合部位の最大数、Ｋ_d1＝高アフィ ニティー部位に対する平衡解離定数、Ｋ_d2＝低アフィニティー部位に対する平衡 解離定数および［Ｌ］＝［³Ｈ］５−ＨＴの遊離濃度］ を用いた。競合アッセイからのＩＣ₅₀値、ＩＰ３標準曲線の結合パラメーターお よびＩＰ₃アッセイのＥＣ₅₀およびＥ_max値は４パラメータロジスティック等式の 非直線回帰分析（Systat，Systat Inc，Evanston，IL）によって求めた。De Lea n，A.，A．A．Hancock，およびR．J．Lefkowitz，Mol．Pharmacol.，21：5−16 （1981）。ＩＣ₅₀値はCheng−Prusoff等式を用いてＫｉ値に変換する。 Cheng，Y.，およびW．H．Prusoff，Biochem．Pharmacol.，22：3099−3108（197 3）。例、ヒト細胞を用いる以下の細胞アッセイ III．インビトロ５−ＨＴ２Ｂアッセイ方法 雄性Wisterラット（１５０−３７５ｇ；Laboratory Supply，Indianapolis，I N）を頸脱臼させて殺し、インビトロ試験用に胃基底部の縦断片を調製した。１ つのラット基底部から４つの調製物が得られた。抽出頚静脈の環調製物はHooker ；Blood Vessels 14：１（1977）およびCohen，M．L．J．Pharmacol．Exp．Ther ．227：327（1983）に記載のように調製した。組織は以下の組成（ｍＭ濃度）の 修正Krebs溶液１０ｍｌを含む器官浴にマウントした：塩化ナトリウム、１１８ ．２；塩化カリウム、４．６；塩化カルシウム一水和物、１．６；リン酸二水素 ナトリウム、１．２；硫酸マグネシウム、１．２；デキストロース、１０．０； および炭酸水素ナトリウム、２４．８。組織浴溶液を３７℃で維持し、９５％酸 素および５％二酸化炭素で平衡化した。組織を最適弛緩力下に置き、およそ１時 間平衡化した後、試験化合物に暴露した。Statham UC-3変換器を用いて等張収縮 をBeckman Dynographで力のグラムにおける変化として記録した。 見かけのアンタゴニスト解離定数の決定： 基底部におけるセロトニンに対する非累積的収縮濃度応答曲線および頚静脈 における累積的濃度応答曲線を、先の濃度を洗浄した後、１５から２０分毎に、 濃度を段階的に増加させることによって得た。各々のアゴニスト濃度のものをお よそ２分間組織と接触させ、各々の化合物濃度に対する最大応答を測定した。Ｅ Ｄ₅₀値は最大の半分の収縮を生じるアゴニスト濃度としてとられた。対照標準応 答を得た後、組織を適当な濃度の緩衝液またはアンタゴニストと１時間インキュ ベートした。次いでセロトニン応答をアンタゴニストの存在下に繰り返した。濃 度応答は組織当たりただ１つのアゴニストおよび１つのアンタゴニスト濃度を用 いた。概して、緩衝液処理の存在下における連続アゴニスト応答は変化しなかっ た（平均投与量比は１．２８＋／−０．２１であった）。 見かけのアンタゴニスト解離定数（Ｋ_B）は各々のアンタゴニスト濃度に対し 以下の等式にしたがって求めた： Ｋ_B＝［Ｂ］／（投与量比−１） ［ここに［Ｂ］はアンタゴニスト濃度であり、投与量比は対照標準ＥＤ₅₀で割 ったアンタゴニストの存在下におけるアゴニストのＥＤ₅₀である］。一般に、ア ンタゴニストの存在下に濃度応答曲線の平行移動が生じた。この結果はＫ_Bの負 の対数（すなわち、−ｌｏｇ Ｋ_B）で表す。計算は既知の方法を用いて行った。 Zaborowsky，B．R.，J．Parmacol．Methods 4：4165（1980）。 本発明化合物を試験したところ、ここに記載のインビトロ法により５−ＨＴ_2B レセプター活性を示した。 インビボ試験： Sprague−Dawleyラット（２５０〜３００ｇ）を一晩絶食させた。このラット に腹膜内投与のウレタン（２５０ｍｇ）で麻酔をかけた。腹腔を開き、ひずみゲ ージ変換器を結腸の抗腸間膜境界上に縫い付けた。この変換器は環状筋肉収縮を 記録するように修正されたものであった。動物の体温は加熱用パッドによって維 持した。薬物投与のために静脈内カテーテルを頚静脈に挿入した。また頚動脈の 血圧をモニターした。ひずみゲージ変換器の出力をBeckman Dynographでグラフ にした。ベースライン運動性を３０分間モニターした。３０分間の終わりに、ビ ヒクル対照標準投与量を投与し、運動性をさらに１５分間記録した。セロトニン 投与量応答を生じさせた。続いて、より高い投与量のセロトニンを１５分間隔で 投与した。最大収縮の半分を生じさせる投与量であるＥＤ₅₀投与量を計算した。 アンタゴニスト実験において、実験設定を確認するために伝統的ＥＤ₅₀投与量を 投与した。次に、一定量のアンタゴニストを与えた。運動性を１５分間モニター した。１５分間モニターした後、ＥＤ₅₀投与量を投与した。収縮回数を測定し、 それらに設定時間にわたる収縮の大きさを掛けて運動性指数を得ることによって 運動性を評価した。阻害パーセントはビヒクル（アンタゴニストなし）処理した 群から計算した。各々の濃度について最低３匹のラットを用い、別々の動物から のデータをプールし、ＥＤ₅₀値を求めた。 ５ＨＴ_2Bレセプターにおいて活性を示す化合物は５ＨＴ_2Bレセプターの調節に 関連する障害の処置に有用である。例えば、５ＨＴ_2Bアンタゴニスト活性を有す る化合物は結腸の痙攣性を減じる。したがって、これらの化合物は過敏性腸症候 群および過敏性腸症候群関連症状を含む機能的腸障害の処置に有用である。 上記化合物の抗痙攣効果は機能的腸障害に付随する腹痛を減じることができる。 さらに、５ＨＴ_2Bレセプターは脳、膀胱、血管、胃および子宮のような他の器官 に存在し、これよりさらにそれ以外の症状が５ＨＴ_2B媒介性であることがわかる 。 本発明の化合物は、いかなる製剤化も行わずに直接投与することができるが、 製薬的に許容される賦形剤および少なくとも１つの本発明化合物を含む医薬製剤 の形で用いるのが好ましい。このような組成物は約０．１重量％〜約９０．０重 量％の本発明化合物を含む。上記のように、本発明はまた本発明化合物および製 薬的に許容されるその賦形剤を含む医薬製剤を提供する。 本発明組成物を製造するには、活性成分を通常、担体または希釈剤でもあり得 る賦形剤あるいは担体で希釈し得る賦形剤と混合するか、あるいはカプセル、サ シエ、ペーパーまたはその他の容器の形であり得る担体中に封入することができ る。担体が希釈剤として働く場合、これは、活性成分用のビヒクル、賦形剤また は媒体として働く固形物、半固形物または液状物であり得る。したがって、この 組成物は錠剤、ピル剤、粉末剤、トローチ剤、サシエ剤、カシェ剤、エリキシル 剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、エアロゾル剤（固形物として、あるい は液状媒体中）およびゼラチン軟および硬カプセル剤の剤型とするとができる。 本発明の化合物は所望ならば、経皮投与することができる。パッチなどを含む 経皮浸透エンハンサーおよび投与システムは当業者に周知である。 適当な担体、賦形剤および希釈剤の例はラクトース、デキストロース、スクロ ース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウ ム、アルギン酸塩、珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン 、セルロース、トラガカントゴム、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メ チル−およびプロピルヒドロキシ−安息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシ ウム、水および鉱油を含む。また製剤は湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、 甘味料または香料を含むことができる。本発明の製剤は当分野に周知の手法を用 いて、患者に投与後、敏速に、持続してあるいは遅延して活性成分を放出するよ うに製剤化することができる。 本発明の化合物は既知の経皮的投与システムおよび賦形剤を用いて経皮的に投 与できる。本発明の化合物を浸透エンハンサー（プロピレングリコール、ポリエ チレングリコールモノラウリン酸塩およびアザシクロアルカン−２−オン類を含 むがこれに限定されない）と混合し、パッチまたは類似の投与システムに含ませ るのが最も好ましい。さらに所望ならばゲル化剤、乳化剤および緩衝液を含む賦 形剤を経皮製剤に加えることができる。 経口投与用には、本発明の化合物を担体および希釈剤と混合し、錠剤に成形し 、あるいはゼラチンカプセルに封入するのが望ましい。 本組成物は各々の投与量が約１〜約５００ｍｇ、より通常には約５〜約３００ ｍｇの活性成分を含む、単位投与剤型に製剤化するのが好ましい。用語「単位投 与剤型」はヒト患者および他の哺乳類に対する単一投与量に適した物理的分離単 位であって、各々の単位が所望の治療効果を生じさせるために前もって決められ た量の活性物質を、適当な製薬的担体とともに含むものを表す。 本発明の実施をより完全に例示するため、以下に製剤例を挙げる。これらの製 剤例は単に本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を限定するための ものではない。これらの製剤例は活性化合物としていずれの本発明化合物用いて もよい。 製剤例１ 以下の成分を用いてゼラチン硬カプセル剤を調製する： 上記成分を混合し、４６０ｍｇ量をゼラチン硬カプセル中に充填する。製剤例２ 薬物２０ｍｇを含む各カプセル剤を以下のように調製する： 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、 Ｎｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、ゼラチン硬カプセルに充填する。 製剤例３ 薬物１００ｍｇを含む各カプセル剤を以下のように調製する： 上記成分を充分に混合し、空のゼラチンカプセルに入れる。 製剤例４ 活性成分１０ｍｇを含む錠剤を以下のように調製する： 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通 し、充分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次 いでこれをＮｏ．１４メッシュ米国ふるいに通す。生じた顆粒を５０〜６０℃で 乾燥し、Ｎｏ．１８米国ふるいに通す。次いで、前もってＮｏ．６０メッシュ米 国ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸ナ トリウムおよびタルクを顆粒に加え、混合後これを錠剤成形装置で圧縮し、各１ ００ｍｇ重量の錠剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［ここに Ｒ¹は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり； Ｒ³は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり； Ｒ⁶は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆） アルキル、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ＣＯＲ₅、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイル、Ｃ Ｏ₂Ｒ_5'、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）_mアミノ、ＮＯ₂、−ＳＲ₅およびＯＲ₅からなる 群から選択され； Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ＮＯ₂ 、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ＣＯＲ₅、 Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイル、Ｃ₇−Ｃ₁₆アリールアルキル、ＣＯ₂Ｒ_5'、（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル）_mアミノ、−ＳＲ₅およびＯＲ₅からなる群から選択され； ｎは１、２または３であり； ｎ’は１、２または３であり； ｍは１または２であり； Ｒ₅は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり； Ｒ_5'はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり； −−−は結合であることもあることを表す］ で示される化合物、製薬的に許容されるその塩または溶媒和物。 ２．Ｒ¹が水素である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ³が水素である請求項２に記載の化合物。 ４．スピロ置換分がナフチル類似基である請求項３に記載の化合物。 ５．スピロ置換分が式： で示される請求項３に記載の化合物。 ６．スピロ置換分が式： で示される請求項４に記載の化合物。 ７．スピロ置換分が式： で示される請求項３に記載の化合物。 ８．−−−が芳香環を形成する二重結合である請求項１に記載の化合物。 ９．ｎが１であり、ｎ’が１である請求項３に記載の化合物。 １０．ｎが２であり、ｎ’が１である請求項３に記載の化合物。 １１．ｎが１または２であり、ｎ’が２である請求項３に記載の化合物。 １２．Ｒ⁶がフェニル環の第５位に存在する請求項３に記載の化合物。 １３．Ｒ⁶が水素、メチル、クロロおよびブロモからなる群から選択される請求 項１２に記載の化合物。 １４．Ｒ⁷およびＲ⁸が独立してメトキシおよびエトキシからなる群から選択され る請求項１３に記載の化合物。 １５．Ｒ⁷およびＲ⁸が第３位および第４位にある請求項４に記載の化合物。 １６．Ｒ⁷およびＲ⁸がそれぞれメトキシおよびエトキシからなる群から選択され る請求項４に記載の化合物。 １７．化合物がからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。 １８．請求項１に記載の化合物および１つまたはそれ以上の製薬的に許容される 賦形剤を含む医薬製剤。 １９．５ＨＴ_2B調節に関連する症状を患っているか、あるいは該症状に罹患しや すい哺乳類の処置方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１の化合物を投与す ることを特徴とする方法。 ２０．機能的腸障害を患っているか、あるいは該症状に罹患しやすい哺乳類を処 置するための請求項１９に記載の方法。 ２１．レセプター結合投与量の、５−ＨＴ_2Bレセプターに選択的に結合する化合 物を、５−ＨＴ_2Bレセプターへの選択的結合を必要とする哺乳類に投与すること を特徴とする、哺乳類における５−ＨＴ_2Bレセプターに選択的に結合させる請求 項１９に記載の方法。 ２２．５ＨＴ_2B調節に関連する症状を患っているか、あるいは該症状に罹患しや すい哺乳類の処置方法であって、請求項１に記載のレセプター結合投与量の５Ｈ Ｔ_2B結合化合物を投与することを特徴とする方法。 ２３．５ＨＴ_2B調節に関連する症状を患っているか、あるいは該症状に罹患しや すい哺乳類の処置において用いるための請求項１に記載の化合物。 ２４．５−ＨＴ_2Bレセプターへの選択的結合に用いるための請求項１に記載の化 合物。