ES2221049T3 - Compuestos de tetrahidrobetacarbolino. - Google Patents
Compuestos de tetrahidrobetacarbolino.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA NUEVOS COMPUESTOS A BASE DE TETRAHIDRO - BETA - CARBOLINA QUE TIENEN UNA ACTIVIDAD UTIL EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL. LA INVENCION PROPORCIONA FORMULACIONES Y PROCEDIMIENTOS PARA EL USO DE LA NUEVA TETRAHIDRO - BETA CARBOLINA Y LOS COMPUESTOS RELACIONADOS. ESTOS COMPUESTOS SON PARTICULARMENTE UTILES PARA LA MODULACION DE UN RECEPTOR DE LA 5 HT 2B .
Description
Compuestos de tetrahidrobetacarbolino.
La presente invención se refiere al campo de la
química orgánica. La invención proporciona compuestos de
tetrahidro-beta-carbolino nuevos con
selectividad y actividad excepcional en un receptor 5HT_{2B}.
Los sitios de unión al receptor
5-HT específicos incluyen los sitios
5-HT_{1A}, 5-HT_{1B},
5-HT_{1D}, 5-HT_{2A},
5-HT_{2B}, 5-HT_{2C},
5-HT_{3}, y 5-HT_{4}. Cada uno
estos receptores media sobre ciertos efectos fisiológicos. Véase
Leonard, B.E., Internacional Clinical Psychopharmacology,
7:13-21 (1992). Se desea de forma particular obtener
compuestos que medien de forma selectiva sobre ciertos sitios del
receptor 5-HT. La presente invención proporciona
nuevos compuestos que son de utilidad particular para la modulación
de un receptor 5-HT_{2B} con selectividad y
potencia sorprendentes.
La publicación de patente internacional (PCT) nº
WO 95/24200, publicada el 14 de Septiembre de 1995, describe doce
clases de compuestos químicos para su uso en el tratamiento o
prevención de afecciones relacionadas con el
5-HT_{2B}. Además, dos de estas clases,
designadas como fórmulas XI y XII, se describen como nuevas clases
de compuesto.
La presente invención proporciona un grupo de
compuestos nuevos con actividad por el receptor
5-HT_{2B}. De forma adicional, los presentes
compuestos son herramientas útiles para caracterizar los efectos
del receptor 5-HT_{2B} y para desarrollar agentes
terapéuticos basados en la modulación del receptor
5-HT_{2B}.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula I
en la
que
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{6} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, halo, haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalquenilo
(C_{2}-C_{6}), COR_{5}, alcanoílo
C_{1}-C_{10}, CO_{2}R_{5'}, (alquil
C_{1}-C_{6})_{m}-amino,
NO_{2}, -SR_{5} y OR_{5};
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, NO_{2}, halo, haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalquenilo
(C_{2}-C_{6}), COR_{5}, alcanoílo
C_{1}-C_{10}, aril
(C_{7}-C_{16})-aquilo,
CO_{2}R_{5'}, (alquil
C_{1}-C_{6})_{m}-amino,
SR_{5} y OR_{5};
n es 1, 2 ó 3;
n' es 1, 2 ó 3;
m es 1 ó 2;
R_{5} es independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{5'} es alquilo
C_{1}-C_{4},
- - - es opcionalmente un enlace;
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
El término "tratar" tal como se usa en el
presente documento incluye la profilaxis de la afección física y/o
mental mencionada o la mejora o eliminación de la afección física
y/o metal desarrollada una vez se haya establecido.
Los términos "alquilo
C_{1}-C_{n}", en el que n =
2-10, tal como se usan en el presente documento,
representan un grupo alquilo ramificado o lineal que presenta de uno
a un número especificado de átomos de carbono. Los grupos alquilo
C_{1}-C_{6} típicos incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, butilo,
iso-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, terc-butilo, pentilo,
hexilo y similares.
Los términos "alquenilo
C_{2}-C_{n}", en el que n =
3-10, tal como se usa en el presente documento,
representa un grupo ramificado o lineal olefínicamente insaturado
que presenta de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace.
Los grupos pueden ser cadenas ramificadas o lineales. Ejemplos de
tales grupos incluyen el 1-propenilo,
2-propenilo (-CH_{2}-CH=CH_{2}),
1,3-butadienilo (-CH=CHCH=CH_{2}),
1-butenilo (-CH=CHCH_{2}CH_{3}), hexenilo,
pentenilo y similares.
Los términos "haluro", "halógeno" y
"halo" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. El halógeno
preferido es el cloro.
Los términos "haloalquilo
(C_{1}-C_{6})" y "haloalquenilo
(C_{2}-C_{6})" se refieren a sustituyentes
alquilo o alquenilo que presentan uno o más átomos halo
seleccionados independientemente, unidos por uno o más átomos de
carbono disponibles. Estos términos incluyen clorometilo,
bromoetilo, trifluoroetilo, trifluorometilo, trifluoroetilenilo,
3-bromopropilo,
3-bromo-1-propenilo,
2-bromopropilo,
2-bromo-1-propenilo,
3-clorobutilo,
3-cloro-2-butenilo,
2,3-diclorobutilo, cloroetilenilo,
5-fluoro-3-pentenilo,
3-cloro-2-bromo-5-hexenilo,
3-cloro-2-bromobutilo,
triclorometilo, dicloroetilo, 1,4-diclorobutilo,
3-bromopentilo, 1,3-diclorobutilo,
1,1-dicloropropilo y similares. Los grupos
haloalquilo (C_{1}-C_{6}) más preferidos son el
triclorometilo, tricloroetilo y trifluorometilo. El haloalquilo
(C_{1}-C_{6}) más preferido es el
trifluorometilo.
El término "alcanoílo
C_{1}-C_{10}" representa un grupo de fórmula
C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{9}). Los grupos alcanoílo
C_{1}-C_{10} típicos incluyen acetilo,
propanoílo, butanoílo y similares.
El término "(alquil
C_{1}-C_{6})_{m}-amino",
en el que m = 1-2; se refiere bien a un grupo
monoalquilamino o dialquilamino en el que la parte de alquilo del
grupo puede ser lineal o ramificada. Ejemplos de tales grupos son el
metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino,
2-propilamino, 1-propilamino,
di(n-propil)amino,
di(iso-propil)amino,
metil-n-propilamino,
t-butilamino y similares.
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{n}", en el que n =
4-8, representa ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "cicloalquilo
(C_{5}-C_{n}) sustituido" se refiere a un
grupo cicloalquilo como se describió anteriormente en el que el
grupo cicloalquilo puede estar sustituido con uno a cuatro
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
NO_{2}, halo, haloalquilo (C_{1}-C_{6}),
haloalquenilo (C_{2}-C_{6}), alquenilo
C_{2}-C_{6}, CO_{2}R_{5}, (alquilo
C_{1}-C_{6})_{m}-amino,
-SR_{5} y OR_{5}.
El término "cicloalquil
C_{3}-C_{8}-alquilo
(C_{1}-C_{3})" representa un grupo alquilo
lineal sustituido en un carbono terminal con un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8}. Los grupos cicloalquilalquilo
típicos incluyen ciclohexiletilo, ciclohexilmetilo,
3-ciclopentilpropilo y similares.
El término "cicloalquenil
C_{5}-C_{8}" representa un anillo
olefínicamente insaturado que presenta de cinco a ocho átomos de
carbono, por ejemplo, fenilo, ciclohexadienilo, ciclohexenilo,
ciclopentenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo,
cicloheptadienilo, ciclooctatrienilo y similares.
El término "cicloalquenilo
(C_{5}-C_{8}) sustituido" se refiere a un
grupo cicloalquenilo como se describió anteriormente, en el que el
grupo cicloalquenilo puede estar sustituido con uno a cuatro
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
NO_{2}, halo, haloalquilo (C_{1}-C_{6}),
haloalquenilo (C_{2}-C_{6}), alquenilo
C_{2}-C_{6}, COR_{5}, alconoílo
C_{1}-C_{10}, arilalquilo
C_{7}-C_{16}, CO_{2}R_{5}, (alquil
C_{1}-C_{6})_{m}-amino,
SR_{5} y OR_{5}.
El término "cicloalquenil
C_{5}-C_{8}-alquilo
(C_{1}-C_{3})" representa un grupo aquilo
C_{1}-C_{3} lineal sustituido en el carbono
terminal con un grupo cicloalquenilo
C_{5}-C_{8}.
El término "arilo" representa fenilo o
naftilo. El grupo arilo puede estar no sustituido o puede presentar
uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquil
C_{3}-C_{8}-alquilo
(C_{1}-C_{3}), fenilo, cicloalquenilo
C_{5}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{8} sustituido, cicloalquenil
C_{5}-C_{8}-alquilo
(C_{1}-C_{3}), COR_{5}, alcanoílo
C_{1}-C_{10}, OR_{5} y aril
C_{7}-C_{16}-alquilo. Los
sustituyentes pueden estar localizados en cualquier posición
disponible del anillo de arilo.
El término "aril
C_{7}-C_{16}-alquilo"
representa un sustituyente de aril
(C_{1}-C_{10})-alquilo, en el
que el grupo alquilo es lineal, tal como bencilo, fenetilo,
3-fenilpropilo o
fenil-t-butilo; o ramificado. La
parte alquilo se une por el punto de unión a la molécula padre.
El término "unión selectiva de un receptor
5-HT_{2B}" se refiere a un procedimiento de
unión del receptor 5-HT_{2B} en una extensión
mayor de la que se une un receptor 5-HT_{2A} y/o
5-HT_{2C}.
El término "ácido prótico" se refiere a un
ácido que presenta un hidrógeno ácido. Los ácidos próticos
preferidos incluyen el ácido clorhídrico, ácido fórmico, ácido
perclórico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico en un medio acuoso.
Los ácidos próticos más preferidos son el ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico y el ácido fórmico.
El término "disolvente orgánico" incluye
disolventes que contienen carbono, tal como hidrocarburos
halogenados, éter, tolueno, xileno, benceno y tetrahidrofurano.
El término "agitado" incluye técnicas tales
como agitación, centrifugación, mezclado y otros procedimientos
similares.
El término "disolvente aprótico" se refiere
a disolventes polares de constante dieléctrica moderadamente alta,
que no contienen un hidrógeno ácido. Ejemplos de disolventes
apróticos comunes son el dimetilsulfóxido (DMSO), la
dimetilformamida, sulfolano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter
metil-t-butílico o
1,2-dimetoxietano.
El término "disolvente prótico" se refiere a
un disolvente que contiene hidrógeno que está unido a oxígeno, y
por tanto es apreciablemente ácido. Los disolventes próticos
comunes incluyen disolventes tales como agua, metanol, etanol,
2-propanol y 1-butanol.
El término "atmósfera inerte" se refiere a
condiciones de reacción en la que la mezcla se cubre con una capa
de gas inerte tal como nitrógeno o argón.
Las abreviaturas usadas en el presente documento
tienen su significado aceptado, a menos que se indique de otra
forma. Por ejemplo, "Me" y "Et" se refieren a metilo,
etilo respectivamente, y "t-Bu" se refiere a
butilo terciario. La abreviatura "RT" se refiere a temperatura
ambiente o condiciones ambientales a menos que se indique de otra
forma.
El término "ligando" se refiere a compuestos
que están unidos por el receptor 5-HT_{2B}. Se
pueden usar compuestos útiles como ligandos selectivos para el
5-HT_{2B} para ocupar de forma selectiva un sitio
del receptor 5-HT_{2B} o pueden actuar como un
agonista selectivo en un sitio del receptor
5-HT_{2B}.
Se pretende que el término "sustancialmente
puro" signifique que está presente al menos aproximadamente un
90 por ciento en moles, más preferiblemente al menos aproximadamente
un 95 por ciento en moles, y lo más preferiblemente al menos
aproximadamente un 98 por ciento en moles del enantiómero o
estereoisómero deseado en comparación con otras configuraciones
posibles.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "trastorno funcional del intestino" se refiere a un
trastorno funcional gastrointestinal manifestado mediante (1) dolor
abdominal y/o (2) síntomas de defecación alterada (urgencia,
estreñimiento, sensación de evacuación incompleta, evacuación de
vientre alterada (consistencia) y frecuencia/periodicidad intestinal
alterada) y/o (3) dilatación (distensión). El término "trastorno
funcional del intestino" incluye, pero sin limitarse a estos,
síndrome de intestino irritable, hipermotilidad, cardioespasmo,
esfinctor esofageal inferior hipertónico, taquigastria,
estreñimiento, hipermotilidad asociada con el síndrome de intestino
irritable.
Se ha descubierto que el receptor
5-HT_{2B} está localizado en el pulmón, fondo
estomacal, útero, vejiga y colon de la rata. Las zonas de interés de
localización del receptor 5-HT_{2B} en el humano
incluyen, pero sin limitarse a estas, el cerebro y los vasos
sanguíneos. Así pues, las afecciones que se pueden tratar usando un
compuesto que module un receptor 5-HT_{2B}
incluyen, por ejemplo, psicosis, depresión, trastornos de ansiedad,
trastornos uterinos tales como endometriosis, fibrosis y otra
contractibilidad uterina anormal, ataque de pánico, migraña,
trastornos de la alimentación, trastorno efectivo estacional,
trastornos de consumo, afecciones cardiovasculares, tales como
trombosis, hipertensión, angina, vasospasmo y otras enfermedades
oclusivas vasculares, incontinencia, disfunción de la vejiga,
trastornos respiratorios / vías aéreas incluyendo asma, trastornos
funcionales del intestino y similares.
Los compuestos de fórmula (I) reivindicados en el
presente documento pueden formar sales de adición de ácido con una
amplia variedad de ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos
típicos que se pueden usar incluyen el ácido sulfúrico,
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, hipofosfórico, yodhídrico,
sulfámico, cítrico, acético, maleico, málico, succínico, tartárico,
cinnámico, benzoico, ascórbico, mandélico,
p-toluenosulfónico, bencenosulfónico,
metanosulfónico, trifluoroacético, hipúrico y similares. Se
prefieren especialmente las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I).
Tal como se usa en el presente documento, de
forma particular respecto a las realizaciones preferidas indicadas
de forma tabular a continuación, se aplicará el siguiente sistema
de numeración:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención son
útiles para la modulación o bloqueo del receptor
5-HT_{2B}. Se prefieren para tal uso algunos de
los compuestos presentes. Las siguientes realizaciones de la
invención y características de compuesto enumerada de forma tabular
se pueden seleccionar de forma independiente o combinar para
producir una variedad de compuestos y realizaciones preferidas de
la invención. No se pretende en modo alguno que la siguiente lista
de realizaciones de esta invención limite el alcance de esta
invención.
- A)
- R^{1} es hidrógeno;
- B)
- el grupo espiro es un análogo de naftilo;
- C)
- R^{3} es hidrógeno o metilo;
- D)
- R^{3} es hidrógeno;
- E)
- n es 1 y n' es 2;
- F)
- - - - son enlaces dobles para proporcionar un anillo aromático;
- G)
- n es 1 y n' es 1;
- H)
- n es 1 ó 2 y n' es 1;
- I)
- R^{6} está localizado en la posición 5 del anillo de fenilo;
- J)
- R^{6} es hidrógeno, metilo, cloro o bromo;
- K)
- n es 3 y n' es 2;
- L)
- R^{6} es hidrógeno, metilo, cloro o bromo; R_{7} y R_{8} se seleccionan independientemente del grupo constituido por metoxi y etoxi;
- M)
- R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo constituido por halo y alquilo C_{1}-C_{4};
- N)
- R^{7} y R^{8} están en las posiciones 3 y 4;
- O)
- R^{7} y R^{8} son cada uno metoxi o etoxi;
- P)
- Un compuesto que presenta las características preferidas descritas anteriormente;
- Q)
- Un procedimiento para la unir de forma selectiva un receptor 5HT_{2B} usando uno o más compuestos de fórmula I;
- R)
- Un procedimiento para unir un receptor 5HT_{2B} usando uno o más compuestos de fórmula I;
- S)
- Un procedimiento de uso de uno o más compuestos de fórmula I para el tratamiento de un trastorno funcional del intestino;
- T)
- Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
- U)
- Una realización particularmente preferida es el compuesto del ejemplo 1 del presente documento.
Ejemplos de compuestos de fórmula I incluyen,
pero sin limitarse a estos:
espiro-9,9[2-(3,4-dicloro)-1,2,3,4-tetrahidronaftil]-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidro-8H-piridoindol,
espiro-9,9[2-(3,4-dimetoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftil]-5-metil-1,2,3,9-tetrahidro-8H-piridoindol,
espiro-9,9[2-[3,4-dietoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftil]-5-metil-1,2,3,9-tetrahidro-8H-piridoindol,
espiro-9,9-[2-(3,5-dicloro)-1,2,3,4-tetrahidronaftil]-5-dimetilamino-1,2,3,9-tetrahidro-8H-piridoindol,
espiro-9,9-[2-(3-fluoro,4-cloro)-1,2,3,4-tetrahidronaftil]-5-etil-1,2,3,9-tetrahidro-8H-piridoindol,
espiro-9,9[2-(3,4-dimetoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftil]-5-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-8H-piridoindol,
espiro-9,9[2-(3,4-dimetoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftil]-5-bromo-1,2,3,9-
tetrahidro-8H-piridoindol,
espiro-9,9-[2-(3,4-dimetoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftil]-5-cloro-,2,3,9-tetrahidro-8H-piridoindol.
La presente invención contempla mezclas racémicas
así como también estereoisómeros sustancialmente puros de los
compuestos de fórmula I. El término "enantiómero" se usa en el
presente documento como se usa comúnmente en la química orgánica
para denotar un compuesto que rota el plano de polarización. Por
tanto el "enantiómero -" rota el plano de luz polarizada hacia
la izquierda, y contempla el compuesto levógiro de fórmula I. Los
enantiómeros + y - se pueden aislar usando técnicas de resolución
clásicas bien conocidas. Una referencia particularmente útil que
describe tales procedimientos es Jacques y col., Enantiomers,
Racemates and Resolutions (John Wiley and Sons 1981).
Procedimientos de resolución apropiados incluyen cristalización
directa, arrastre y cristalización mediante disolventes ópticamente
activos. Chrisey, L.A. Heterocycles 267: 30 (1990).
Los ácidos ópticamente activos preferidos incluyen el ácido
camforsulfónico y derivados de ácido tartárico.
La presente invención comprende tanto las
configuraciones R como S. Los términos "R" y "S" se usan
en el presente documento como se usan comúnmente en la química
orgánica para denotar la configuración específica de un centro
quiral. Véase R.T. Morrison y R.N. Boyd, Organic Chemistry,
páginas 138-139 (cuarta edición Allyn & Bacon,
Inc., Boston) y Orchin, y col., The Vocabulary of Organic
Chemistry, página 126, (John Wiley and Sons, Inc.). Por tanto
la presente invención comprende tanto la conformación cis como la
trans de cada compuesto particular.
Se sabe que los compuestos de la presente
invención forman hidratos y solvatos con disolvente apropiados. Los
disolventes preferidos para la preparación de las formas de solvato
incluyen agua, alcoholes, tetrahidrofurano, DMF y DMSO. Los
alcoholes preferidos son el metanol y etanol. Se pueden seleccionar
otros disolventes apropiados en base al tamaño de la molécula de
disolvente. Se prefieren moléculas de disolvente pequeñas para
facilitar la formación de solvato correspondiente. El solvato o
hidrato se forma típicamente en el curso de la recristalización o
en el curso de la formación de la sal. Una referencia útil
referente a los solvatos es Sykes, Peter, A Guidebook to
Mechanism in Organic Chemistry, 6: 56 (1986, John Wiley
& Sons, Nueva York). El término "solvato" tal como se usa
en el presente documento incluye formas hidrato tales como
monohidrato y dihidratos.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar usando procedimientos químicos que se entienden en la
técnica; sin embargo, un procedimiento más preferido para la
preparación de los compuestos de fórmula I se ilustra mediante el
esquema I
Esquema
I
Tal como se ilustra en el esquema I, n, n',
sustituyentes R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definieron
anteriormente.
Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente
la preparación de algunos de los compuestos de fórmula I. Los
ejemplos son sólo a título ilustrativo y no se pretende que limiten
el alcance de la invención.
Los procedimientos de cromatografía en columna
usaban técnicas de cromatografía ultrarrápida convencional. Una
referencia bien conocida que describe técnicas de cromatografía
ultrarrápida apropiadas es Still, W.C. Kahn, y Mitra, J. Org.
Chem., 43, 2932 (1978). Las fracciones que contienen el
producto se evaporaban por lo general a presión reducida para dar
lugar al producto.
Se obtuvieron las rotaciones ópticas usando
metanol, piridina u otro disolvente adecuado.
Se prepara la sal clorhidrato del compuesto
particular poniendo la base libre en éter dietílico que contiene un
alcohol tal como el metanol u otra mezcla disolvente adecuada.
Mientras se agita esta solución de éter se añade gota a gota una
solución de HCl en éter dietílico hasta que la solución comienza a
ser ácida. De forma alternativa se trata la solución de éter con
HCl gas seco.
Se prepara la sal maleato del compuesto
particular colocando la base libre en acetato de etilo u otro
disolvente adecuado y tratándolo con ácido maleico. Se filtra el
precipitado formado y se seca para proporcionar la sal clorhidrato o
maleato correspondiente de la base libre.
Para los siguientes ejemplos, cuando sea
aplicable, se separa por destilación el éter dietílico de la
benzofenonacetil de sodio antes del uso. Todas las reacciones se
llevan a cabo en presión positiva de argón. Se registran los datos
de RMN ^{1}H y RMN ^{13}C en un Brucker AC-200P
(200 MHz). Se obtiene el espectro IR en un Nicolet 510
P-FT (lámina y KBr). Se determinan los puntos de
fusión en un aparato Büchi y no se corrigieron. Se lleva a cabo
cromatografía en capa fina analítica (TLC) sobre placas de vidrio
Merck TLC recubiertas previamente con gel de sílice F_{254} 60
(UV, 254 nm y yodo). Se llevan a cabo las separaciones
cromatográficas mediante el uso de gel de sílice de malla 230–400
(Merck). Se preparan
N-BOC-aziridinas
(2a-d) a partir de los alquenos correspondientes
siguiendo procedimientos convencionales.
Preparación
1
Los materiales de partida de indol (1a, 1b y 1c)
bien fueron adquiridos (1a), preparados de acuerdo con el
procedimiento de Bartoli (1b) [Bartoli, G. y col. Tetrahedron
Lett., 1989, 30, 2129] o se sintetizaron (1c) a partir de
2-yodo-4,6-dimetilanilina
(5'''). El procedimiento se ilustra mediante el siguiente esquema
IV:
Esquema
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede llevar a cabo la síntesis de
2-yodo-4,6-dimetilanilina
(5''') como sigue: a una suspensión de 5''' (24 mmol), CuI (0,05
equivalentes) y (PPH_{3})_{2}PdCl_{2} (0,05
equivalentes) en 30 ml de trietilamina seca en atmósfera de argón se
añade trimetilsililacetileno (1,1 equivalentes) y se agita la mezcla
resultante durante 3 horas. Luego se elimina el disolvente a
presión reducida y se purifica el residuo mediante cromatografía
ultrarrápida usando hexano / acetato de etilo (3:1) como eluente
para dar 6'' en rendimiento cuantitativo. Se calienta una suspensión
de 6''' (23 mmol) y CuI (2 equivalentes) en 50 ml de
dimetilformamida seca durante 2,5 horas en atmósfera de argón a
100ºC. Después de enfriar hasta temperatura ambiente se separa la
mezcla de reacción mediante filtración y se lava el sólido dos
veces con éter (20 ml). Se lava la fase orgánica con agua (3
\times 50 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el
disolvente hasta sequedad. Se purifica el producto bruto mediante
cromatografía ultrarrápida usando hexano / acetato de etilo (3:1)
como eluente para dar 1c (1,5 g, 45%).
Se mantiene a reflujo una suspensión del
clorhidrato de triptamina correspondiente (3a) (1 gramo) y la
dimetoxitetralona correspondiente (3b) (1 gramo) en etanol (10 ml)
durante 128 horas. Después de este tiempo se deja que la mezcla de
reacción alcance la temperatura ambiente y se separa por
filtración. Se lava y seca el sólido bruto.
Punto de fusión 261ºC
| Teórico | Encontrado | |
| C | 69,25 | 69,34 |
| H | \; 6,82 | \; 6,97 |
| N | \; 7,02 | \; 6,98 |
Se mantiene a reflujo una suspensión del
clorhidrato de triptamina correspondiente (2a) (575 mg) y la cetona
correspondiente (2b) (464 mg) en etanol (10 ml) durante 128 horas.
Después de este tiempo se deja que la mezcla de reacción alcance la
temperatura ambiente y se separa por filtración. Se lava y seca el
sólido bruto.
Rendimiento: 525 mg
| Teórico | Encontrado | |
| C | 74,43 | 74,36 |
| H | \; 6,84 | \; 6,84 |
| N | \; 8,27 | \; 8,25 |
EM: 301
Se somete a reflujo una suspensión del
clorhidrato de triptamina correspondiente (2a) (500 mg) y la cetona
correspondiente (2b) (396 mg) en etanol (10 ml) durante 72 horas.
Después de este tiempo se enfría la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 0ºC y se separa por filtración. Se lava y seca el
sólido bruto.
Rendimiento: 262 mg
EM: 274
Se somete a reflujo una suspensión del
clorhidrato de triptamina correspondiente (4a) (500 mg) y la cetona
correspondiente (4b) (396 mg) en etanol (10 ml) durante 72 horas.
Después de este tiempo se enfría la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 24 horas y se separa
por filtración. Se lava y seca el sólido bruto.
Se somete a análisis de espectro de masas y se
encuentra un mi de 274.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se somete a reflujo una suspensión del
clorhidrato de triptamina correspondiente (5a) (500 mg) y la cetona
correspondiente (5b) (397 \mul) en etanol (10 ml) durante 72
horas. Después de este tiempo la mezcla de reacción se enfría hasta
aproximadamente 0ºC durante 14 horas y se separa por filtración. Se
lava y seca el sólido bruto.
Rendimiento: 630 mg
| Teórico | Encontrado | |
| C | 73,95 | 73,32 |
| H | \; 6,52 | \; 6,73 |
| N | \; 8,62 | \; 8,59 |
EM: 288
Se somete a reflujo una suspensión del
clorhidrato de triptamina correspondiente (4a) (1 g) y la cetona
correspondiente (4b) (800 mg) en etanol (10 ml) durante 72 horas.
Después de este tiempo se enfría la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 24 horas y se separa
por filtración. Se lava y seca el sólido bruto.
Rendimiento: 550 mg
| Teórico | Encontrado | |
| C | 70,67 | 70,88 |
| H | \; 7,06 | \; 7,16 |
| N | \; 7,85 | \; 7,88 |
Como se señaló anteriormente los compuestos de la
presente invención son útiles en el bloqueo del efecto de la
serotonina u otros agonistas en los receptores
5-HT_{2B}. Por tanto, la presente invención
también proporciona un procedimiento para el bloqueo de un receptor
5-HT_{2B} en mamíferos, que comprende la
administración a un mamífero que requiera de bloqueo de un receptor
5-HT_{2B} de una dosis de bloqueo del receptor de
un compuesto de la invención.
El término "dosis de bloqueo del receptor"
significa una cantidad de compuesto necesaria para bloquear un
receptor diana en un mamífero. Los compuestos activos son efectivos
en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las
dosificaciones por día estarán normalmente dentro del intervalo de
aproximadamente 0,05 a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal.
En el tratamiento de los humanos adultos se prefiere el intervalo
de aproximadamente 0,5 a 100 mg/kg, en dosis única o dividida. Los
intervalos de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg y
de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg son
especialmente preferidos. Sin embargo, se entenderá que la cantidad
de compuesto que se administra exactamente se determinará por parte
de un facultativo a la luz de las circunstancias relevantes,
incluyendo la afección a tratar, la elección del compuesto a
administrar, la edad, el peso y la respuesta del paciente
individual, la gravedad de los síntomas del paciente y la ruta de
administración elegida, y por tanto no se pretende que los
anteriores intervalos de dosificación limiten el alcance de la
invención en modo alguno. Se pueden administrar los compuestos
mediante una variedad de rutas tales como oral, transdermal,
subcutánea, intranasal, intramuscular e intravenosa.
Una realización particularmente útil de esta
invención es aquella que proporciona ligandos selectivos para el
receptor 5-HT_{2B}. Los compuestos con una
afinidad alta por el receptor 5-HT_{2B} son
también por lo general reactivos con el receptor
5-HT_{2C}. Ahora los receptores
5-HT_{2B} se pueden modular de forma selectiva
usando los compuestos de esta invención en las proporciones
indicadas anteriormente para el bloqueo de los efectos de los
agonistas en los receptores 5-HT_{2B}. La afinidad
selectiva puede proporcionar tratamientos con menos efectos
secundarios y facilitará el desarrollo de agentes terapéuticos
adicionales.
Se llevan a cabo ensayos de unión a ligandos
radiactivos para los receptores 5-HT_{2B} de
acuerdo con los procedimientos descritos. Kursar, Jonathan, y col.,
MOLECULAR PHARMACOLOGY, 42: 459-557 (1992),
Wainscott, David y col. MOLECULAR PHARMACOLOGY, 43:
319-426 (1992), Wainscott, David y col. THE AMERICAN
SOCIETY POR PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, 276:
270-727 (1996).
Ciertos compuestos e intermedios de la presente
invención son útiles para la modulación de los receptores
5-HT_{2B}. Los compuestos más útiles para la
unirse a un receptor 5-HT_{2B} se pueden
identificar usando los siguientes procedimientos. Además, se
proporciona más adelante un modelo in vivo usual para la
demostración de la actividad del 5-HT_{2B}.
Preparación de membrana a partir de células
transformadas. Se cultivan células en suspensión que expresan el
receptor 5-HT_{2B} de rata clonado mediante
centrifugación a 2.200 \times g durante 15 minutos a 4ºC. Kursar,
J. D., D. L. Nelson, D. B. Wainscott, M. L. Cohen, y M. Baez,
Mol. Pharmacol., 42: 549-557 (1992).
Se preparan membranas para los ensayos de unión mediante agitación
del agregado en tris-HCl 50 mM, pH 7,4 (0,5
\times 10^{9} células / 30 ml). Se centrifuga luego la
suspensión de tejido a 39.800 \times g durante 10 minutos a 4ºC.
Se repite este procedimiento durante un total de tres lavados, con
una incubación de 10 minutos a 37ºC entre el primer y el segundo
lavado. Se homogeniza el agregado final en tris-HCl
67 mM, pH 7,4 (a 20-40 y 12,5 millones de células /
ml, número de células originales, para la células que expresan
cantidades bajas y relativamente altas del receptor
5-HT_{2B}, respectivamente) usando un Tissumizer
(Tekmar, Cincinnati, OH), regulado a 65 durante 15 segundos.
Estudios de unión
[^{3}H]5-HT. Se automatizan los ensayos de
unión usando un Biomek 1000 (Beckman Instruments, Fullerton, CA) y
se llevan a cabo por triplicado en un volumen total de 0,8 ml. Se
añade la suspensión de membrana, 200 \mul
(0,04-0,27 mg de proteína) y 200 \mul de dilución
de fármaco en agua a 400 \mul de tris-HCl 67 mM,
pH 7,4, que contiene [^{3}H]5-HT,
pargilina, CaCl_{2} y ácido L-ascórbico. Las
concentraciones finales de pargilina, CaCl_{2} y ácido
L-ascórbico fueron de 10 \muM, 3 mM y 0,1%
respectivamente. Se incubaron los tubos a 37ºC durante 15 minutos o
a 0ºC durante 2 horas (se verifica el equilibrio de unión para estas
dos condiciones), luego se filtra rápidamente usando un cultivador
celular Brandel (modelo MB-48R; Brandel
Gaithersburg, MD) a través de filtros Whatman GF/B, los cuales se
habían remojado previamente en polietilenimina al 0,5% y enfriado
previamente con tris-HCl 50 mM enfriado con hielo,
pH 7,4. Se lavan luego los filtros rápidamente cuatro veces con un
ml de tris-HCl 50 mM enfriado con hielo, pH 7,4. La
cantidad de [^{3}H]5-HT atrapado en los
filtros se determina mediante espectrometría de centelleo en
líquido (Ready Protein and Beckman LS 6000IC, Beckman Instruments,
Fullerton, CA). Para los experimentos de saturación se determinaron
las concentraciones de ligando radiactivo libre exactas mediante
muestreo del sobrenadante de los experimentos de saturación en
paralelo en los que se separó la radiactividad unida mediante
centrifugación. La concentración de
[^{3}H]5-HT varía de 0,02 a 5 nM y de 0,6 a
63 nM para los experimentos de saturación incubados a 0ºC y 37ºC,
respectivamente. El 5-HT, 10 \muM, o
1-naftilpiperazina (1-NP), 10
\muM, definieron la unión no específica. Para los experimentos de
competición se usaron de seis a doce concentraciones de fármacos de
desplazamiento, distanciados seis unidades logarítmicas, y la
concentración final de [^{3}H]5-HT fue de
2 nM. Se determina la proteína mediante el procedimiento de
Bradford, usando albúmina de suero bovino como el patrón. Bradford,
M. M., Anal. Biochem. 72: 248-254
(1976).
Además de la medida del receptor
5-HT_{2B} con el agonista
[^{3}H]5-HT, se usa también el antagonista
[^{3}H]rauwolscina (Nelson, D.L., y col. Soc. Neurosci.
Abstr. 21 parte 2: 1124 (1995). Se preparan membranas de
células AV-12 (ATCC nº CRL 1573) transfectadas de
forma estable con el receptor 5-HT_{2B} humano
como se describió anteriormente. Se llevan a cabo ensayos de unión
por triplicado en un volumen total de 0,8 ml. Se añade suspensión de
membrana, 200 \mul, y 200 \mul de dilución de fármaco en agua a
400 \mul de tris-HCl 67 mM, pH 7,4, con efaroxano
para enmascarar los receptores alfa-adrenérgicos.
Las concentraciones finales de efaroxano y de tris fueron de 500 nM
y 50 mM respectivamente. Se incubaron los tubos a 37ºC durante 20
minutos (se verifica el equilibrio para estas condiciones), luego
se filtra rápidamente a través de filtros Watman GF/B (remojados
previamente en polietilenimina al 0,5%). Se lavan luego los filtros
4 veces con un ml de tris-HCl 50 mM enfriado con
hielo, pH 7,4. La cantidad de [^{3}H]rauwolscina atrapada
en los filtros se determina mediante espectrometría de centelleo en
líquido. Se define la unión no específica mediante
1-naftilpiperazina, 10 \muM. Se determina la
concentración de ligando radiológico libre exacta mediante muestreo
del sobrenadante de tubos idénticos en los que el ligando
radiactivo unido se separa del ligando radiactivo libre mediante
centrifugación. Para los experimentos de competición la
concentración final de [^{3}H]rauwolscina fue de
2 nM.
2 nM.
Se determinaron los valores K_{d} y B_{max} a
partir de los ensayos de saturación que mejor se ajustan a un
modelo de unión de un sitio o de dos sitios usando un ensayo F
parcial. De Lean, A., A. A. Hancock, y R. J. Lefkowitz, Mol.
Pharmacol. 21: 5 -16 (1981). Se usa la siguiente
ecuación para un modelo de unión de un sitio,
Cantidad \ unida =
\frac{B_{max}\times [L]}{K_{d} +
[L]}
en la que cantidad unida = cantidad de
[^{3}H]5-HT específicamente unido,
B_{max} = número máximo de sitios de unión, K_{d} = constante de
disociación en equilibrio y [L] = concentración libre de
[^{3}H]5-HT, o un modelo de unión de
dos
sitios,
sitios,
Cantidad \ unida =
\frac{B_{max1}\times [L]}{K_{d1}+[L]} + \frac{B_{max2}\times
[L]}{K_{d2} +
[L]}
en la que cantidad unida = cantidad de
[^{3}H]5-HT específicamente unido,
B_{max1} = número máximo de sitios de unión de alta afinidad,
B_{max2} = número máximo de sitios de unión de menor afinidad,
K_{d1} = constante de disociación en equilibrio para el sitio de
alta afinidad, K_{d2} = constante de disociación de equilibrio
para el sitio de baja afinidad y [L] = concentración libre de
[^{3}H]5-HT. Los valores IC_{50} de los
ensayos de competición, los parámetros de unión para la curva patrón
IP_{3} y los valores EC_{50} y E_{max} de los ensayos IP_{3}
se determinaron mediante análisis de regresión no lineal de
ecuaciones logísticas de cuatro parámetros (Systat, Systat Inc,
Evanston, IL). De Lean, A., A. A. Hancock, y R. J. Lefkowitz,
Mol. Pharmacol., 21; 5-16 (1981). Se
transformaron los valores IC_{50} en valores Ki usando la ecuación
de Cheng-Prusoff. Cheng, Y., y W. H. Prusoff,
Biochem. Pharmacol., 22: 3099-3108
(1973).
Por ejemplo, los siguientes ensayos con
células usan células
humanas
| Compuesto | Células 5HT_{2B} | Células 5HT_{2A} | Células 5HT_{2C} |
| Ejemplo 1 | 5,97 | 1892,69 | 914,17 |
Se sacrifican ratas Wistar macho
(150-375 g; Laboratory Supply, Indianápolis, IN)
mediante dislocación cervical y se prepara la sección longitudinal
del fondo del estómago para examen in vitro. Se obtienen
cuatro preparaciones a partir de un fondo de rata. Se preparan
preparaciones anulares a partir de vena yugular extraída tal como
describe Hooker; Blood Vessels 14: 1 (1997) y Cohen,
M. L. J. Pharmacol. Exp. Ther. 227: 327 (1983). Se
colocan tejidos en baños de órgano que contienen 10 ml de solución
de Krebs modificada de la siguiente composición (concentraciones
milimoles): NaCl, 118,2, KCl, 4,6; CaCl_{2} \cdot H_{2}O, 1,6;
KH_{2}PO_{4}, 1,2; MgSO_{4}, 1,2; dextrosa, 10,0; y
NaHCO_{3}, 24,8. Se mantienen las soluciones de baño de tejido a
37ºC y se equilibran con O_{2} al 95% y CO_{2} al 5%. Se colocan
los tejidos bajo una fuerza de restitución óptima (4 g) y se deja
que se equilibren durante aproximadamente 1 hora antes de la
exposición al compuesto de prueba. Se registran las contracciones
isométricas como cambios en gramos de fuerza sobre un dinógrafo
Beckman con transductores Statham UC-3.
Se obtienen curvas de respuesta a la
concentración contráctil no acumulativa para la serotonina en el
fondo estomacal y curvas de respuesta a la concentración
acumulativa en la vena yugular mediante un aumento paso a paso en la
concentración después de lavar por arrastre de las concentraciones
precedentes cada 15-20 minutos. Cada concentración
de agonista permaneció en contacto con el tejido durante
aproximadamente 2 minutos y se mide la respuesta máxima para cada
concentración de compuesto. Se tomaron valores de ED_{50} como la
concentración de agonista que produjo la mitad de la contracción
máxima. Una vez obtenidas las respuestas de control se incubaron los
tejidos con una concentración apropiada de tampón o antagonista
durante 1 hora. Se repiten luego las repuestas a la serotonina en
presencia de un antagonista. Las respuestas a la concentración
utilizaron solo una concentración de agonista y una concentración
de antagonista por tejido. En general, las respuestas de los
sucesivos agonistas en presencia de tratamiento con tampón eran
inalteradas (la proporción de dosis media fue de 1,28 +/-
0,21).
Se determinaron las constantes de disociación de
antagonista aparentes (K_{B}) para cada concentración de
antagonista de acuerdo con la siguiente ecuación:
K_{B} = [B] / (dosificación
-
1)
en la que [B] es la concentración de antagonista
y la dosificación es la ED_{50} del agonista en presencia del
antagonista dividida por la ED_{50} del control. Por lo general,
tienen lugar desplazamientos en paralelo en las curvas de respuesta
a la concentración en presencia de antagonistas. Los resultados se
expresan como el logaritmo negativo de K_{B} (es decir, -log
K_{B}). Los cálculos se realizan usando procedimientos conocidos.
Zaborowsky, B. R. J. Pharmacol. Methods 4: 4165
(1980).
Se ensayaron los compuestos de esta invención y
mostraron actividad por el receptor 5-HT_{2B}
usando este procedimiento in vitro descrito.
Se mantuvieron en ayunas ratas
Sprague-Dawley (250-300 g) durante
la noche. Se anestesian las ratas con uretano (250 mg) suministrado
de forma intraperitoneal. Se abre la cavidad abdominal y se cosen
transductores de medida de la tensión en el borde antimesentérico
del colon. Los transductores se orientan para gravar las
contracciones del músculo circular. Se mantiene la temperatura
corporal del animal mediante una almohadilla calefactora. Se
inserta un catéter intravenoso en la vena yugular para la
administración de fármaco. Se registra también la presión sanguínea
en la carótida. Se representan los datos de salida de los
transductores de medida de la tensión en un dinógrafo Beckman. Se
registra la motilidad del basal durante 30 minutos. Al final del
periodo de 30 minutos se administra una dosis de control vehículo y
se grava la motilidad durante unos 15 minutos más. Se desarrolla una
respuesta a la dosis de serotonina. Se administran dosis
sucesivamente mayores de serotonina a intervalos de 15 minutos. Se
calcula una dosis ED_{50}, la cual era la dosis que produce la
mitad de la contracción máxima. En los experimentos con antagonista
se administra la dosis ED_{50} histórica para validar las
condiciones del experimento. A continuación se administra una dosis
de antagonista. Se registra la motilidad durante 15 minutos. Después
de 15 minutos de registro se administra una dosis ED_{50}. Se
evalúa la motilidad mediante medida del número de contracciones y
multiplicando las mismas por la amplitud de las contracciones
durante un periodo de tiempo fijo para proporcionar un índice de
motilidad. La inhibición en porcentaje se calcula a partir del grupo
tratado con vehículo (no antagonista). Se usaron un mínimo de tres
ratas para cada concentración y se recogen los datos de los
distintos animales para determinar los valores
de ED_{50}.
de ED_{50}.
Los compuestos que muestran actividad en el
receptor 5HT_{2B} son útiles para el tratamiento de los
trastornos relacionados con la modulación del receptor 5HT_{2B}.
Por ejemplo, los compuestos que presentan actividad antagonista de
5HT_{2B} reducen la espasticidad del colon. Por tanto, estos
compuestos son útiles para el tratamiento de trastornos funcionales
del intestino incluyendo el síndrome del intestino irritable y
síntomas relacionados con el síndrome del intestino irritable. El
efecto antiespasmódico de tales compuestos puede reducir el dolor
abdominal asociado con los trastornos funcionales del intestino. De
forma adicional, el receptor 5HT_{2B} se localiza en otros
órganos tales como el cerebro, vejiga, vasos sanguíneos, estómago y
útero, indicando que otras afecciones son mediadas por el
5HT_{2B}.
Mientras sea posible administrar un compuesto de
la invención directamente sin formulación alguna, los compuestos se
emplean preferiblemente en forma de una formulación farmacéutica que
comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un
compuesto de la invención. Tales composiciones contienen de
aproximadamente un 0,1 por ciento en peso a aproximadamente un 90,0
por ciento en peso de un compuesto presente. Por tanto, la presente
invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que
comprenden un compuesto de la invención y un excipiente
farmacéuticamente aceptable para el mismo.
En la preparación de las composiciones de la
presente invención, el ingrediente activo se mezcla usualmente con
un excipiente que puede ser un vehículo o un diluyente o puede
estar diluido por un vehículo, o encerrado dentro de un vehículo que
puede estar en forma de una cápsula, bolsa, papel u otro
recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, este puede ser
un material sólido, semi-sólido o líquido que actúa
como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Así
pues, la composición puede estar en forma de comprimidos, píldoras,
polvos, grageas, bolsas, trociscos, elixires, emulsiones,
soluciones, jarabes, suspensiones, aerosoles (como un sólido o en un
medio líquido) y cápsulas de gelatina blanda y dura.
Los compuestos de la invención se pueden liberar
de forma transdermal si se desea. Son bien conocidos por los
especialistas en la técnica los potenciadotes de permeación
transdermal y los sistemas de liberación, incluyendo los parches y
similares.
Ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes
adecuados incluyen la lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol,
manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos,
silicatos de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona,
celulosa, tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa, metil y
propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio, agua y aceite
mineral. Las formulaciones también pueden incluir agentes
humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes
conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las
formulaciones de la invención se pueden formular de forma que
proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del
ingrediente activo tras la administración al paciente mediante el
uso de procedimientos bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de esta invención se pueden
liberar de forma transdermal usando sistemas de liberación
transdermales y excipientes conocidos. Lo más preferiblemente se
mezcla un compuesto de esta invención con potenciadores de
permeación incluyendo, pero sin limitarse a estos, propilenglicol,
monolaurato de polietilenglicol y
azacicloalcan-2-onas e se incorpora
a un parche o sistema de liberación similar. Se pueden añadir a la
formulación transdermal si se desea excipientes adicionales,
incluyendo agentes gelificantes, emulsionantes y tampones.
Para la administración oral se puede mezclar de
forma ideal un compuesto de esta invención con vehículos y
diluyentes y moldear en comprimidos o embeber en cápsulas de
gelatina.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
una forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene de
aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, más usualmente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg, del ingrediente activo.
El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a
unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones
unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad
contiene una cantidad predeterminada del material activo calculada
para producir el efecto terapéutico deseado junto con un vehículo
farmacéutico adecuado.
Con el fin de ilustrar más detalladamente la
operación de esta invención se proporcionan los siguientes ejemplos
de formulación. Los ejemplos son sólo a título ilustrativo y no se
pretende que limiten el alcance de la invención. Las formulaciones
pueden emplear como compuestos activos cualquiera de los compuestos
de la presente invención.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los
siguientes ingredientes:
| Cantidad por | Concentración en peso | |
| cápsula | (porcentaje) | |
| Clorhidrato de espiro-9,9[3,5-dimetoxi)-1,2,3,4- | ||
| tetrahidronaftil]-5-metil-1,2,3,9-tetrahidro-8H- | ||
| piridoindol | 250 mg | 55,0 |
| Almidón seco | 200 mg | 43,0 |
| Estearato de magnesio | \; 10 mg | \; 2,0 |
| 460 mg | 100,0 \; |
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
cargan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.
Formulación
2
Se preparan cápsulas que contienen cada una 20 mg
de medicamento como sigue:
| Cantidad por | Concentración en peso | |
| cápsula | (porcentaje) | |
| Clorhidrato de espiro-9,9[2-(3,4-dimetoxi)-1,2,3,4- | ||
| tetrahidronaftil]-5-metil-1,2,3,9-tetrahidro-8H- | ||
| piridoindol | \; 20,0 mg | \; 10,0 |
| Almidón | \; 89,0 mg | \; 44,5 |
| Celulosa microcristalina | \; 89,0 mg | \; 44,5 |
| Estearato de magnesio | \; \; 2,0 mg | \; \; 1,0 |
| 200,0 mg | 100,0 |
Se mezclan el ingrediente activo, celulosa,
almidón y estearato de magnesio, se pasan a través de un tamiz de
Estados Unidos de malla nº 45 y se carga en una cápsula de gelatina
dura.
Formulación
3
Se preparan cápsulas que contienen cada una 100
mg de medicamento como sigue:
| Cantidad por | Concentración en peso | |
| cápsula | (porcentaje) | |
| Clorhidrato de espiro-9,9[2-(3-metoxi4-cloro)-1,2,3,4- | ||
| tetrahidronaftil]-5-etil-1,2,3,9-tetrahidro-8H- | ||
| piridoindol | 100 mg | 30,00 |
| Monooleato de polioxietilensorbitano | \; 50 mg | \; 0,02 |
| Polvo de almidón | 250 mg | 69,98 |
| 350 mg | 100,0 |
Se mezclan completamente los anteriores
ingredientes y se colocan en una cápsula de gelatina vacía.
\newpage
Formulación
4
Se preparan comprimidos que contienen 10 mg de
ingrediente activo como sigue:
| Cantidad por | Concentración en peso | |
| comprimido | (porcentaje) | |
| Tartrato de espiro-9,9[2-(3,4-dicloro)-1,2,3,4- | ||
| tetrahidronaftil]-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidro-8H- | ||
| piridoindol | \; 10,0 mg | \; 10,0 |
| Almidón | \; 45,0 mg | \; 45,0 |
| Celulosa microcristalina | \; 35,0 mg | \; 35,0 |
| Polivinilpirrolidona (como solución al 10% | ||
| en agua) | \; \; 4,0 mg | \; \; 4,0 |
| Carboximetilalmidón sódico | \; \; 4,5 mg | \; \; 4,5 |
| Estearato de magnesio | \; \; 0,5 mg | \; \; 0,5 |
| Talco | \; \; 1,0 mg | \; \; 1,0 |
| 100,0 mg | 100,0 |
Se pasan por un tamiz de malla nº 45 de Estados
Unidos el ingrediente activo, el almidón y la celulosa y se mezclan
completamente. Se mezcla la solución de polivinilpirrolidona con los
polvos resultantes que se pasan luego por un tamiz de malla nº 14
de Estados Unidos. Se seca el granulado así producido a 50º-60ºC y
se pasa por un tamiz de malla nº 18 de Estados Unidos. Se añaden
luego el carboximetilalmidón sódico, el estearato de magnesio y el
talco, pasados previamente por un tamiz de malla nº 60 de Estados
Unidos, al granulado, el cual, una vez mezclado, se comprime en una
máquina de formación de comprimidos para dar un comprimido de 100
mg de peso.
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
que
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{6} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, halo, haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalquenilo
(C_{2}-C_{6}), COR_{5}, alcanoílo
C_{1}-C_{10}, CO_{2}R_{5'}, (alquil
C_{1}-C_{6})_{m}-amino,
NO_{2}, -SR_{5} y OR_{5};
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, NO_{2}, halo, haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalquenilo
(C_{2}-C_{6}), COR_{5}, alcanoílo
C_{1}-C_{10}, aril
(C_{7}-C_{16})-aquilo,
CO_{2}R_{5'}, (alquil
C_{1}-C_{6})_{m}-amino,
SR_{5} y OR_{5};
n es 1, 2 ó 3;
n' es 1, 2 ó 3;
m es 1 ó 2;
R_{5} es independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{5'} es alquilo
C_{1}-C_{4},
- - - es opcionalmente un enlace;
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es hidrógeno.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que
R^{3} es hidrógeno.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que
el sustituyente espiro tiene por fórmula:
5. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que
el sustituyente espiro tiene por fórmula:
6. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que
el sustituyente espiro tiene por fórmula:
7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
- - - son enlaces dobles para proporcionar un anillo aromático.
8. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que
n es 1 y n' es 1.
9. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que
n es 2 y n' es 1.
10. Un compuesto de la reivindicación 3, en el
que n es 1 ó 2 y n' es 2.
11. Un compuesto de la reivindicación 3, en el
que R^{6} está localizado en la posición 5 del anillo de
fenilo.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, en el
que R^{6} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno,
metilo, cloro y bromo.
13. Un compuesto de la reivindicación 12, en el
que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo
constituido por metoxi y etoxi.
14. Un compuesto de la reivindicación 3, en el
que R^{7} y R^{8} están en las posiciones 3 y 4.
15. Un compuesto de la reivindicación 3, en el
que R^{7} y R^{8} se selecciona cada uno del grupo constituido
por metoxi y etoxi.
16. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que el compuesto se selecciona entre el grupo constituido por
17. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y uno o
más excipientes farmacéuticamente aceptables para el mismo.
18. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 para su uso en el tratamiento de un
mamífero que sufre, o es susceptible de sufrir, una afección
asociada con la modulación de 5HT_{2B}.
19. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 para su uso en la unión selectiva de un
receptor 5HT_{2B}.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un mamífero que sufre, o es
susceptible de sufrir, una afección asociada con la modulación del
5HT_{2B}.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20 en el
que el medicamento es para el tratamiento de un mamífero que sufre,
o es susceptible de sufrir, un trastorno funcional del
intestino.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en
el que el medicamento es para el tratamiento del síndrome del
intestino irritable, hipermotilidad, cardioespasmo, esfinctor
esofageal inferior hipertónico, taquigastria, estreñimiento o
hipermotilidad asociada con síndrome del intestino irritable.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en
el que el medicamento es para el tratamiento de la psicosis,
depresión, trastornos de la ansiedad, una enfermedad uterina,
ataque de pánico, migraña, un trastorno de la alimentación,
trastorno afectivo estacional, un trastorno del consumo, una
afección cardiovascular, incontinencia, disfunción de la vejiga o
un trastorno respiratorio / vías aéreas.
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