CN1225584A - 四氢β咔啉化合物 - Google Patents

四氢β咔啉化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1225584A
CN1225584A CN97194732A CN97194732A CN1225584A CN 1225584 A CN1225584 A CN 1225584A CN 97194732 A CN97194732 A CN 97194732A CN 97194732 A CN97194732 A CN 97194732A CN 1225584 A CN1225584 A CN 1225584A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chemical compound
alkyl
hydrogen
receptor
halo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN97194732A
Other languages
English (en)
Inventor
J·E·奥迪尔
D·L·G·纳尔逊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN1225584A publication Critical patent/CN1225584A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明提供新的具有有用的中枢神经系统活性的四氢－β－咔啉化合物。本发明提供使用该新的四氢－β－咔啉及其有关化合物的制剂和方法。这些化合物特别用于5－HT2B受体的调节。

Description

四氢β咔啉化合物
本发明涉及有机化学领域。本发明提供对5HT2B受体具有优越选择性和功效的新的四氢-β-咔啉化合物。
特异性的5-HT受体位点包括5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3和5-HT4位点。这些受体中的每一个都调节一定的生理作用。参见Leonard,B.E.,International ClinicalPsychopharmacology,7:13-21(1992)。特别需要选择性调节某些5-HT受体位点的化合物。本发明提供具有惊人的选择性和功效，特别用于调节5-HT2B受体的新化合物。
本发明提供具有5-HT2B受体活性的一组新的化合物。此外，本发明化合物是鉴定5-HT2B受体作用和开发基于5-HT2B受体的调节作用治疗剂的有用工具。
本发明提供式1化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A9719473200061
其中R1为氢或C1-3烷基；R3为氢或C1-3烷基；R6选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、卤代、卤代(C1-6)烷基、卤代(C2-6)链烯基、COR5、C1-10链烷酰基、CO2R5’、(C1-6烷基)m氨基、NO2、-SR5和OR5；R7和R8独立选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、NO2、卤代、卤代(C1-6)烷基、卤代(C2-6)链烯基、COR5、C1-10链烷酰基、C7-16芳基烷基、CO2R5’、(C1-6烷基)m氨基、-SR5和OR5；n是1,2或3；n’是1,2或3；m是1或2；R5独立为氢或C1-4烷基；R5’为C1-4烷基；---任选为键。
本文所用术语“治疗”包括预防机体和/或精神的病症，或者减轻或排除已发生的机体和/或精神的病症(一旦确立该病症已经产生)。
本文所用术语“C1-n烷基”，其中n=2-10，代表含有1个至指定数目的碳原子的支链或直链烷基。常见的C1-6烷基包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基等。
本文所用术语“C2-n链烯基”，其中n=3-10，代表含有2-10个碳原子和至少一个双键的不饱和支链或直链烯基。所述基团可以为支链和直链。这些基团的实例包括1-丙烯基、2-丙烯基(-CH2-CH=CH2)、1,3-丁二烯基(-CH=CHCH=CH2)、1-丁烯基(-CH=CHCH2CH3)、己烯基、戊烯基等。
术语“卤化物”、“卤素”和“卤代”包括氟、氯、溴、和碘。优选的卤素为氯。
术语“卤代(C1-6)烷基”和“卤代(C2-6)链烯基”指含有一个或多个独立选自连接于一个或多个可利用的碳原子上的卤原子的烷基或链烯基取代基。这些术语包括氯代甲基、溴代甲基、三氟乙基、三氟甲基、三氟乙烯基、3-溴丙基、3-溴-1-丙烯基、2-溴丙基、2-溴-1-丙烯基、3-氯丁基、3-氯-2-丁烯基、2,3-二氯丁基、氯乙烯基、5-氟-3-戊烯基、3-氯-2-溴-5-己烯基、3-氯-2-溴丁基、三氯甲基、二氯乙基、1,4-二氯丁基、3-溴代戊基、1,3-二氯丁基、1,1-二氯丙基等。更优选卤代(C1-6)烷基为三氯甲基、三氯乙基和三氟甲基。最优选的卤代(C1-6)烷基为三氟甲基。
术语“C1-10链烷酰基”代表一组式C(O)(C1-9)烷基。常见的C1-10链烷酰基包括乙酰基、丙酰基、丁烯基等。
术语“(C1-6烷基)m氨基”，其中m=1-2，指所述基团的烷基部分可以是直链或支链的一烷基氨基或二烷基氨基。这些基团的实例是甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、2-丙基氨基、1-丙基氨基、双(正-丙基)氨基、双(异-丙基)氨基、甲基-正-丙基氨基、叔-丁基氨基等
术语“C3-n环烷基”，其中n=4-6，代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“取代的C5-n环烷基”指上述的环烷基，其中所述环烷基可被独立选自下列的1-4个取代基取代：氢、C1-6烷基、NO2、卤代、卤代(C1-6)烷基、卤代(C2-6)链烯基、C2-6链烯基、CO2R5、(C1-6烷基)m氨基、-SR5和OR5。
术语“C3-8环烷基-(C1-3)烷基”代表在末端碳上被C3-8环烷基取代的直链烷基。常见的环烷基烷基包括环己基乙基、环己基甲基、3-环戊基丙基等。
术语“C5-8环烯基”代表含有5-8个碳原子的烯不饱和环，如苯基、环己二烯基、环己烯基、环戊烯基、环庚烯基、环辛烯基、环己二烯基、环庚二烯基、环辛三烯基等。
术语“取代的(C5-8)环烯基”指上述的环烯基，其中所述环烯基可被独立选自下列的1-4个取代基取代：氢、C1-6烷基、NO2、卤代、卤代(C1-6)烷基、卤代(C2-6)链烯基、C2-6链烯基、COR5、C1-10链烷酰基、C7-16芳基烷基、CO2R5、(C1-6烷基)m氨基、-SR5和OR5。
术语“C5-8环烯基-(C1-3)烷基”代表在末端碳上被C5-8环烯基取代的直链C1-3烷基。
术语“芳基”代表苯基或萘基。芳基可以是未取代的或可以含有一个或二个独立选自下列的取代基：C1-6烷基、C3-8环烷基、取代的C5-8环烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基-(C1-3)烷基、苯基、C5-8环烯基、取代的C5-8环烯基、C5-8环烯基-(C1-3)烷基、COR5、C1-10链烷酰基、OR5和C7-16芳基烷基。所述取代基可以位于该芳环的任何可利用的位置上。
术语“C7-16芳基烷基”代表芳基-(C1-10)烷基取代基，其中所述烷基为直链的，如苄基、苯乙基、3-苯丙基或苯基-叔-丁基；或为支链的。所述烷基部分在连接点结合到母体分子上。
术语“选择性地结合5-HT2B受体”指结合5-HT2B受体在很大程度上超过其结合5-HT2A和/或5-HT2C受体的方法。
术语“质子酸”指含有酸性氢的酸。优选的质子酸包括在含水介质中的盐酸、甲酸、高氯酸、硫酸及磷酸。最优选的质子酸为盐酸、硫酸和甲酸。
术语“有机溶剂”包括含碳的溶剂，如卤代烃、醚、甲苯、二甲苯、苯和四氢呋喃。
术语“搅拌”包括这类技术如搅拌、离心、混合及其它类似方法。
术语“非质子溶剂”指不含有酸性氢的较高介电常数的极性溶剂。常见的非质子溶剂的实例为二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、环丁砜、四氢呋喃、乙醚、甲基-叔-丁醚或1,2-二甲氧基乙烷。
术语“质子溶剂”指含有连接于氧上的氢，因而为一定酸性的溶剂。常见的质子溶剂包括这些溶剂如水、甲醇、乙醇、2-丙醇和1-丁醇。
术语“惰性气体”指反应条件，在该反应条件下，混合物被一层惰性气体如氮气或氩气覆盖。
除非另有说明，本文所用缩略语有其可接受的意义。例如，“Me”和“Et”分别指甲基、乙基，和“t-Bu”指叔-丁基。缩略语“RT”指室温或室温条件，除非另有说明。
术语“配体”指与5-HT2B受体结合的化合物。用作5-HT2B选择性配体的化合物可用来选择性占据5-HT2B受体位点或可作为5-HT2B受体位点的选择性激动剂。
术语“基本纯”意指与其它可能的构型比较，大约存在至少90％(摩尔)，更优选约至少95％(摩尔)，最优选约至少98％(摩尔)的所需对映体或立体异构体。
本文所用术语“功能性肠道紊乱”指功能性的胃肠道紊乱，临床表现为：(1)腹部疼痛和/或(2)障碍性排便症状(便急、肌牵张过度(straining)、排便不出感、改变的粪便形状(大便硬结)、改变的肠频率/定时)和/或(3)腹部气胀(膨胀)。术语“功能性肠道紊乱”包括，但不限于刺激性肠道综合症、运动过度、ichlasis、高张力的下食道括约肌、胃窦电活动亢进、便秘、与刺激性肠道综合症有关的运动过度。
已发现5-HT2B受体位于大鼠肺、胃底、子宫、膀胱及结肠。人体中5-HT2B受体位于的重要部位包括，但不限于脑和血管。因此，用调节5-HT2B受体的化合物治疗的疾病包括，例如精神病、抑郁、焦虑症、子宫病变如子宫内膜异位、纤维化以及其它异常子宫收缩，恐慌发作、偏头痛、吞咽困难、季节性情感障碍、消耗性疾病、心血管疾病如血栓形成、高血压、心绞痛、血管痉挛及其它血管阻塞性疾病，失禁、膀胱机能障碍、呼吸道/气道疾病包括哮喘、功能性肠道紊乱等。
本文权利要求的式(1)化合物能形成各种无机酸和有机酸的酸加成盐。常用的酸包括硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、连二磷酸、氢碘酸、氨基磺酸、柠檬酸、乙酸、马来酸、苹果酸、丁二酸、酒石酸、肉桂酸、苯甲酸、抗坏血酸、扁桃酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、马尿酸等。特别优选式(1)化合物的药学上可接受的酸加成盐。
如本文所用，特别是涉及以下表格提出的优选实施方案，将使用下面的编数系统：
本发明化合物对调节或阻断5-HT2B受体是有用的。为这种使用优选某些本发明化合物。下面以表格形式列出的本发明实施方案和化合物特征可以被独立选择或结合以产生各种优选的化合物和本发明的实施方案。以下列出的本发明实施例决非以任何方式打算限制本发明的范围。
A)R1为氢；
B)螺基为萘基类似物
C)R3为氢或甲基；
D)R3为氢；
E)n是1和n’是2；
F)---为双键以提供芳环；
G)n是1和n’是1；
H)n是1或2和n’是1；
I)R6位于苯环5-位上；
J)R6为氢、甲基、氯代或溴代；
K)n是3和n’是2；
L)R6为氢、甲基、氯代或溴代；R7和R8独立选自甲氧基和乙氧基；
M)R7和R8独立选自卤代和C1-4烷基；
N)R7和R8在3位和4位；
O)R7和R8各自为甲氧基或乙氧基；
P)具有上述优选特征的化合物；
Q)用一种或多种式(Ⅰ)化合物选择性结合5-HT2B受体的方法；
R)用一种或多种式(Ⅰ)化合物结合5-HT2B受体的方法；
S)用一种或多种式(Ⅰ)化合物治疗功能性肠道紊乱的方法；
T)包含式(Ⅰ)化合物和一种或多种药学上可接受的赋型剂的药用制剂；
U)特别优选的实施方案为本文的实施例1的化合物。
式(Ⅰ)化合物的实例包括但不限于：
螺-9,9-[2-(3,4-二氯代)-1,2,3,4-四氢化萘基]-5-甲氧基-1,2,3,9-四氢-8H-吡啶并吲哚，螺-9,9-[2-(3,4-二甲氧基)-1,2,3,4-四氢化萘基]-5-甲基-1,2,3,9-四氢-8H-吡啶并吲哚，螺-9,9-[2-(3,4-二乙氧基)-1,2,3,4-四氢化萘基]-5-甲基-1,2,3,9-四氢-8H-吡啶并吲哚，螺-9,9-[2-(3,5-二氯代)-1,2,3,4-四氢化萘基]-5-二甲基氨基-1,2,3,9-四氢-8H-吡啶并吲哚，螺-9,9-[2-(3-氟代，4-氯代)-1,2,3,4-四氢化萘基]-5-乙基-1,2,3,9-四氢-8H-吡啶并引哚，螺-9,9-[2-(3,4-二甲氧基)-1,2,3,4-四氢化萘基]-5-氯代-1,2,3,9-四氢-8H-吡啶并吲哚，螺-9,9-[2-(3,4-二甲氧基)-1,2,3,4-四氢化萘基]-5-溴代-1,2,3,9-四氢-8H-吡啶并吲哚，螺-9,9-[2-(3,4-二甲氧基)-1,2,3,4-四氢化萘基]-5-氯代-1,2,3,9-四氢-8H-吡啶并吲哚。
本发明涉及式(Ⅰ)化合物的外消旋混合物及基本纯的立体异构体。本文使用的术语“对映体”作为有机化学常用的术语代表偏振平面旋转的化合物。因此，“-对映体”由右向左旋转偏振光平面，并包括式(Ⅰ)的左旋化合物。使用众所周知的普通拆分技术能够分离+和-对映体。一篇描述此类方法的极其有用的参考文献为Jacques等，Enantiomers,racemates,and Resolutions(John Wiley and Sons 1981)。适合的拆分技术包括直接结晶、夹带及在旋光性溶剂中结晶[Chrisey,L.A.Heterocycles,267:30(1990)]。优选的旋光性酸包括樟脑磺酸和酒石酸的衍生物。
本发明包括R和S两种构型。本文使用的术语“R”和“S”作为有机化学常用的术语代表手性中心的特定构型。参看R.T.Morrisonand R.N.Boyd,Organic Chemistry,pp 138-139(4th Ed.Allyn & Bacon,Inc.,Boston)和Orchin,et al.The Vocabulary of Organic Chemistry,p.126,(John Wiley and Sons,Inc.)。因此，本发明包括每一具体化合物的顺式和反式两种构象。
已知可用适当的溶剂使本发明化合物形成水合物和溶剂化物。制备溶剂化物形式的优选溶剂包括水、醇类、四氢呋喃、DMF及DMSO。优选的醇为甲醇和乙醇。其它适宜的溶剂可根据溶剂的分子大小进行选择，优选小的溶剂分子以利于对应的溶剂化物形成。溶剂化物或水合物通常在重结晶的过程或盐形成过程中形成。涉及溶剂化物的的一篇有用的参考文献为Sykes,Peter,A Guidebook to Mechanismin Organic Chmistry,6:56(1986,John Wiley & Sons,New York)。本文所用术语“溶剂化物”包括水合物如单水合物和二水合物形式。
本发明化合物可用本领域已知的化学方法制备。然而，制备式(Ⅰ)化合物的最优选方法由流程Ⅰ所说明：
                流程Ⅰ
如流程Ⅰ所说明，n、n’、R6、R7和R8取代基如上定义。
下列实施例进一步说明某些式(Ⅰ)化合物的制备。这些实施例仅仅是说明性的，并不打算限制本发明的范围。
柱层析方法采用标准快速层析技术。描述了适合的快速层析技术的一篇众所周知的参考文献为Still,W.C.Kahn,and Mitra,J.Org.Chem.,43,2932,(1978)。含有产物的部分一般经减压蒸发以提供产物。
使用甲醇、吡啶或其它适合的溶剂来获得旋光度。
具体化合物的盐酸盐可通过将游离碱置于含有醇如甲醇的乙醚中或其它适合的溶剂的混合物中来制备。搅拌这种醚溶液的同时，滴加HCl在乙醚中的溶液直至该溶液变成酸性。另外，可用干燥氯化氢气体处理醚溶液。
具体化合物的马来酸盐可通过将游离碱置于乙酸乙酯或其它适合的溶剂中并用马来酸处理来制备。过滤形成的沉淀并干燥以提供该游离碱的相应盐酸盐或马来酸盐。
对于下列应用的实施例，在使用前从二苯酮缩酮钠(Sodiumbenzophenone ketyl)中蒸馏乙醚。全部反应在氩气正压下进行。1H-NMR和13C-NMR数据记录在Bruker AC-200P(200MHz)中。IR谱在Nicolet 510 P-FT(液膜和KBr)上获得。熔点在Büchi仪上测定，未校准。分析TLC在预先用F254硅胶60(UV,254nm和碘)涂层的MerckTLC玻璃板上进行。层析分离用230-400目硅胶(Merck)进行。N-BOC-氮丙啶(2a-d)按照标准方法由对应的烯烃制备。
制备1
吲哚起始原料
下面的吲哚起始原料(1a,1b,和1c)中可以购买(1a)，可根据Bartoli氏方法制备(1b)(Bartoli,G.et al.Tetrahedron Lett.,1989,30,2129)制备或由2-吲哚4,6-二甲基苯胺(5)合成(1c)。该方法由以下流程Ⅳ说明：
2-吲哚-4,6-二甲基苯胺(5)的合成如下：在氩气下将三甲基甲硅烷基乙炔(1.1 equiv.)加入在30ml干燥三乙胺中的5(24mmol.)、CuI(0.05 equiv.)和(PPh3)2PdCl2(0.05 equiv.)的悬浮液中，并搅拌生成的混合物3小时。然后真空除去溶剂，残留物经快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂得到定量产率的6”。在氩气下，于100℃加热在50ml干燥二甲基甲酰胺中的6(23mmol.)和CuI(2 equiv.)的淤浆2.5小时。冷却至室温后，滤去反应混合物并用乙醚(20ml)洗涤该固体两次。用水(3×50m1)洗涤有机相，经硫酸钠干燥并蒸发溶剂至干。粗品经快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂提供1c(1.5g,45％)。
实施例1
Figure A9719473200161
将对应的盐酸色胺(3a)(1g)和对应的二甲氧基四氢萘酮(3b)(1g)在乙醇(10ml)中的悬浮液回流128小时。此后使反应混合物达到室温并过滤。洗涤固体粗品并干燥。
熔点261℃
     理论值    实测值
C    69.25     69.34
H     6.82      6.97
N     7.02      6.98
实施例2
将对应的盐酸色胺(2a)(575mg)和对应的酮(2b)(464mg)在乙醇(10ml)中的悬浮液回流128小时。此后使反应混合物达到室温并过滤。洗涤固体粗品并干燥。产率：525mg
   理论值   实测值C      74.43    74.36H       6.84     6.84N       8.27     8.25MS:301
实施例3
Figure A9719473200171
将对应的盐酸色胺(2a)(500mg)和对应的酮(2b)(396mg)在乙醇(10ml)中的悬浮液回流72小时。此后使反应混合物冷却至约0℃并过滤。洗涤固体粗品并干燥。
得量：262mg
MS:274
实施例4
Figure A9719473200172
将对应的盐酸色胺(4a)(500mg)和对应的酮(4b)(396mg)在乙醇(10ml)中的悬浮液回流72小时。此后使反应混合物冷却至约0℃约24小时并过滤。洗涤固体粗品并干燥。
经质谱分析，实测mi为274。
实施例5
将对应的盐酸色胺(5a)(500mg)和对应的酮(5b)(397μl)在乙醇(10ml)中的悬浮液回流72小时。此后使反应混合物冷却至约0℃达14小时并过滤。洗涤固体粗品并干燥。
产率：630mg
     理论值    实测值
C     73.95    73.32
H      6.52     6.73
N      8.62     8.59
MS:288
实施例6
Figure A9719473200191
将对应的盐酸色胺(4a)(1g)和对应的酮(4b)(800mg)在乙醇(10ml)中的悬浮液回流72小时。此后使反应混合物冷却至约0℃达约24小时并过滤。洗涤固体粗品并干燥。
产率：550mg
     理论值    实测值
C     70.67    70.88
H      7.06     7.16
N      7.85     7.88
如上所述，本发明化合物可用于阻断血清素或其它5-HT2B受体激动剂的作用。因此，本发明也提供一种阻断哺乳动物5-HT2B受体的方法，该方法包括对需要阻断5-HT2B受体的哺乳动物给予受体阻断剂量的本发明化合物。
术语“受体阻断剂量”，意指阻断哺乳动物靶向受体所必需的化合物的量。活性化合物在一个较宽的剂量范围内都是有效的。例如，每日剂量通常在约0.05-约250mg/kg体重。在成人的治疗中，优选约0.5-100mg/kg的范围内以单剂量或分剂量给药。特别优选约5-约60mg/kg的范围和约10-约50mg/kg的范围。然而，应该理解，实际给予的化合物的量应由临床医师根据有关情况，包括接受治疗的症状，所给予化合物的选择，具体病人的年龄、体重及反应，病人症状的严重程度和给药途径的选择，因而上述剂量范围并不以任何方式限制本发明的范围。所述化合物可以通过各种途径如口服、经皮、皮下、鼻内、肌内及静脉途径给药。
本发明的一个特别有用的实施方案是提供对5-HT2B受体的选择性配体。通常对5-HT2B受体具有高度亲和力的化合物也对5-HT2C受体有着交叉反应性。这样，现在使用以上述提出的用于阻断激动剂对5-HT2B受体作用比例的本发明化合物可以选择性调节5-HT2B受体。所述选择性亲和力可以提供带有较少副作用的治疗并将促进其它治疗剂的开发。
测试方法
根据所述的方法进行5-HT2B受体的放射配体结合分析[Kursar,Jonathan,et al,MOLECULAR PHARMACOLOGY,42:549-557(1992),Wainscott,David,et al MOLECULAR PHARMACOLOGY,43:419-426(1992),Wainscott,David,et al,THE AMERICAN SOCIETY FORPHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS,276:720-727(1996)]。
某些本发明化合物和中间体可用于调节5-HT2B受体。可使用下列方法鉴定最有用的结合5-HT2B受体的化合物。而且，以下还提供了证实5-HT2B活性的有用的体内模型。
5-HT2B受体的放射配体结合研究：
由转化细胞制备膜。通过于4℃以2200×g离心15分钟收获表达克隆大鼠5-HT2B受体的悬浮细胞[Kursar,J.D.,D.L.Nelson,D.B.Wainscott,M.L.Cohen,and M.Baez,Mol.Pharmacol.,42:549-557(1992)]。通过在50mM Tris-HCl,pH7.4(0.5×109细胞/ml)使粒状沉淀物旋转来制备用于结合分析的膜。然后将组织悬浮液于4℃以39800×g离心10分钟。对总共3份洗液重复这种步骤，在第一次和第二次洗涤之间于37℃孵育10分钟。在67mM Tris-HCl,pH7.4(在20-40和12.5×106细胞/ml，原始细胞数，分别用于表达低和相对高浓度水平5-HT2B受体的细胞)中，用Tissumizer(Tekmar,Cincinnati,OH)设置在65的情况下匀化最终的粒状沉淀物15秒钟。
[3H]5-HT结合研究。使用Biomek 1000(Beckman Instruments,Fullerton,CA)可自动进行结合分析并按0.8ml的总体积一式三份进行操作。将200μl的膜悬浮液(0.04-0.27mg蛋白)和200μl用水稀释的药物加入含有[3H]5-HT、优降宁、氯化钙及L-抗坏血酸的400μl 67mMTris-HCl(pH 7.4)中。伏降宁、氯化钙和L-抗坏血酸的最终浓度分别为10μl、3mM和0.1％。将试管于37℃孵育15分钟或于0℃孵育2小时(结合平衡根据两种条件的不同而变化)，然后用Brandel细胞收获器(Model MB-48R；Brandel,Gaithersburg,MD)，通过预先用0.5％聚乙烯亚胺浸泡并用冰冷的50mM Tris-HCl(pH7.4)预冷的Whatman GF/B滤器快速过滤。然后用1ml冰冷的50mM Tris-HCl(pH7.4)快速洗涤滤器4次。在滤器上截留的[3H]5-HT的量通过液体闪烁光谱测定法(Ready Protein and Beckman LS 6000IC,Beckman Instruments,Fullerton,CA)测定。对于饱和试验，实际的游离放射配体的浓度通过对平行饱和试验的上清液取样来测定，其中结合放射活性通过离心分离。对在0℃和37℃孵育的饱和试验来说，[3H]5-HT的浓度范围分别在0.02-5nM和0.6-63nM之间。5-HT(10μM)或1-萘基哌嗪(1-NP)(10μM)定义为非特异性结合。对于竞争性试验，使用6-12种浓度的代替药物，跨度为6个对数单位，及[3H]5-HT的最终浓度是2nM。蛋白通过Bradford方法，用牛血清白蛋白作为标准来确定[Bradford,M.M.,Anal.Biochem.72:248-254(1976)]。
[3H]Rauwolscine结合研究。
除了用激动剂[3H]5-HT测定5-HT2B受体外，也可使用拮抗剂[3H]Rauwolscine(Nelson,D.L.,et al.Soc.Neurosci.Abstr.21,Part 2:1124(1995))。如上所述制备来自用人5-HT2B受体稳定转染AV-12细胞(ATCC No.CRL 1573)的膜。按0.8ml的总体积一式三份进行结合分析。将200μl的膜悬浮液和200μl的用水稀释的药物加入400μl 67mMTris-HCl(pH7.4)中，用efaroxan掩蔽α-肾上腺素能受体。Tris中efaroxan的最终浓度分别为500nM和50mM。将试管于37℃孵育20分钟(平衡根据这些条件的不同而变化)，然后用Whatman GF/B滤器快速过滤(预先用0.5％聚乙烯亚胺浸泡)。然后用1ml冰冷的50mMTris-HCl(pH7.4)洗涤滤器4次。在滤器上截留的[3H]Rauwolscine的量通过液体闪烁光谱测定法测定。非特异性结合由1-萘基哌嗪(10μM)定义。实际游离放射配体的浓度通过对相同试管的上清液取样来测定，其中结合放射配体通过离心与游离放射配体分离。对于竞争性试验，[3H]Rauwolscine的最终浓度是2nM。
统计分析：
用部分F-检验确定最适于一个位点或两个位点结合模型的饱和分析的Kd和Bmax值[De Lean,A.,A.A.Hancock,and R.J.Lefkowitz,Mol.Pharmacol.21:5-16(1981)]。下面的方程式用于一个位点结合模型：
Figure A9719473200221
这里，结合=[3H]5-HT特异性结合的量，Bmax=结合位点的最大数目，Kd=平衡离解常数和[L]=[3H]5-HT的游离浓度，或用于两个位点的结合模型：
Figure A9719473200222
这里，结合=[3H]5-HT特异性结合的量，Bmax1=高亲和力结合位点的最大数目，Bmax2=低亲和力结合位点的最大数目，Kd1=高亲和力结合位点的离解平衡常数，Kd2=低亲和力结合位点的离解平衡常数和[L]=[3H]5-HT的游离浓度。来自竞争分析的IC50值、IP3标准曲线的结合参数和来自IP3分析的EC50和Emax值通过四参数对数方程(Systat,SystatInc,Evanston,IL)的非线性回归分析确定[De Lean,A.,A.A.Hancock,and R.J.Lefkowitz,Mol.Pharmacol.21:5-16(1981)]。用Cheng-Prusoff方程将IC50值转变为Ki值[Cheng,Y.,and W.H.Prusoff,Biochem.Pharmacol.,22:3099-3108(1973)]。
例如，下列细胞分析采用人细胞化合物    5-HT2B细胞   5-HT2A细胞   5-HT2C细胞实施例1    5.79          1892.68        914.17
Ⅲ．体外5-HT2B分析方法：
通过颈部脱位处死雄性Wistar大鼠(150-375g；LaboratorySupply Indianapolis,IN)，并制备其胃底的纵截面以供体外检查。从一个大鼠的胃底获得4份制备物。按Hooker[Blood Vessels 14:1(1977)]和Cohen,M.L.[J.Pharmacol.Exp.Ther.227:327(1983)]所述制备来自颈静脉的环状制备物。将组织固定在含有下列成分(mmol浓度)：NaCl,118.2；KCl,4.6；CaCl2.H2O,1.6；KH2PO4,1.2；MgSO4,1.2；葡萄糖，10.0；和NaHCO3,24.8的10ml改良Krebs溶液的器官浴中。将组织浴溶液维持于37℃并用95％氧气和5％二氧化碳平衡。使组织置于最佳静力(4g)下并在接触试验药物之前允许平衡大约1小时。记录当Beckman Dynograph(附有Statham UC-3转换器)上静力克数变化时的等长收缩。
表观拮抗剂离解常数的确定：
通过每次15-20分钟洗掉前一次浓度后逐步增加浓度来获得胃底血清素的非累积收缩浓度-反应曲线和颈静脉的累积浓度反应曲线。每种激动剂浓度维持与组织接触约2分钟并测量每种化合物浓度的最大反应。以产生半数-最大收缩的激动剂浓度为ED50值。获得对照应答后，将组织与适当浓度的缓冲液或拮抗剂孵育1小时。然后在拮抗剂的存在下重复对血清素的反应。每种组织仅使用一种激动剂和一种拮抗剂的浓度反应。一般来说，不会改变缓冲液处理下的连续激动剂反应(平均剂量比率为1.28+/-0.21)。根据以下方程确定每种拮抗剂浓度的表观拮抗剂离解常数(KB)：
KB=[B]/(剂量比率-1)其中[B]为拮抗剂浓度和剂量比率为在拮抗剂存在下由对照ED50除以激动剂的ED50。一般来说，在拮抗剂存在下会出现浓度-反应曲线的平行推移。结果表示为KB的负对数(即-log KB)。用已知方法完成计算。Zaborowsky,B.R.J.Pharmacol.Methods 4:4165(1980)。
采用该体外方法测试本发明化合物并显示5-HT2B受体活性。
体内研究：
使Sprague-Dawley大鼠(250-300g)禁食过夜。腹膜内给予乌拉坦(250mg)麻醉大鼠。打开腹腔，将牵张测量传感器缝在结肠的系膜对向部的边缘上。调整传感器以便记录环肌的收缩。通过加热垫保持动物体温。将静脉导管插入颈静脉以便于给药。还要监测颈总动脉的血压。牵张测量传感器的输出被绘制在Beckman Dynograph绘图仪上。监测基底运动30分钟。30分钟过后，给予溶媒对照剂量并再记录运动另外15分钟。产生血清素剂量反应。在15分钟间隔内给予连续的高剂量血清素。计算ED50剂量，即产生半数最大收缩的剂量。在拮抗剂试验中，给予经验的ED50剂量以评价提出的试验。然后给予拮抗剂剂量。监测运动15分钟。监测15分钟后，给予ED50剂量。通过测量收缩数并乘以一定时间的收缩幅度来提供运动指数以评价运动。从溶媒(无拮抗剂)处理组计算抑制百分数。采用每种浓度最低三只大鼠并将来自不同动物的数据汇总以确定ED50值。
对5-HT2B受体显示活性的化合物可用于治疗与5-HT2B受体调节有关的紊乱。例如，具有5-HT2B拮抗活性的化合物可减少结肠的痉挛状态。因此，这些化合物可用以治疗功能性肠道紊乱包括刺激性肠道综合症和与刺激性肠道综合症有关的症状。这类化合物的镇痉作用可以减轻与功能性肠道紊有关的腹痛。此外，5-HT2B受体位于其它器官如脑、膀胱、血管、胃和子宫，表明其它的疾病与5-HT2B受体的调节有关。
尽管有可能不用任何制剂而直接给予本发明化合物，但仍优选以药用制剂形式使用所述化合物，所述制剂包含药学上可接受的赋型剂和至少一种本发明化合物。这类制剂含有从约0.1％至约90.0％(重量)的本发明化合物。因而，本发明也提供包含本发明化合物及其药学上可接受的赋型剂的药用制剂。
在制备本发明组合物的制备中，通常将活性成分与赋型剂混合，所述赋型剂可以是载体或稀释剂，或用载体稀释，或包封在可为胶囊、小囊、纸或其它容器形式的载体中。当所述载体作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或作为所述活性成分溶媒、赋型剂或介质的液体物质。因此，本组合物可以为片剂、丸剂、粉末、锭剂、小囊、扁囊剂、酏剂、乳剂、溶液、糖浆剂、悬浮液、气溶胶(作为固体或在液体介质中)及软和硬明胶胶囊。
如果需要，本发明化合物可以经皮传递。透皮渗透促进剂和传递系统包括贴剂等为技术人员所熟知。
适合的载体、赋型剂及稀释剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、水及矿物油。所述制剂还可以包含润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。本发明的制剂可以采用本领域熟知的方法配制成经病人服用后会提供活性成分的速释、延释或缓释。
本发明化合物可通过已知的透皮传递系统和赋型剂经皮传递。本发明化合物最优选与渗透促进剂混合，这些促进剂包括，但不限于丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯和氮杂环烷-2-酮，并掺入到贴剂或类似的传递系统中。包括胶凝剂、乳化剂及缓冲剂的其它的赋型剂也可以根据需要加入到透皮制剂中。
对于口服给药，较为理想的是将本发明化合物与载体和稀释剂混合并模压成片剂或用明胶胶囊包封。
组合物优选配制成单位剂量形式，每剂量含有约1-约500mg，更优选为约5-约300mg的活性成分。术语“单位剂量形式”指适用于患者和其它动物的单一剂量的物理独立单位，每一单位包含与适当的药用载体结合的，经计算可产生所需治疗效果的预定量的活性物质。
为了更充分阐明本发明的操作，提供了下列制剂实施例。这些实施例仅仅为了说明，并非打算限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明的任何化合物作为活性化合物。
制剂1
硬明胶胶囊可用下列成分制备：
                                  每胶囊含量  浓度(重量％)螺-9,9-[2-(3,5-二甲氧基)-1,2,3,4-四氢化萘基]-5-甲基-1,2,3,9-四氢-8H-吡啶并吲哚盐酸盐                       250mg       55.0干燥淀粉                                  200mg       43.0硬脂酸镁                                   10mg        2.0
                                      460mg      100.0混合上述成分并按460mg的装量填充到硬胶囊中。制剂2每粒含20mg药物的胶囊可如下制备：
                                  每胶囊含量   浓度(重量％)螺-9,9-[2-(3,4-二甲氧基)-1,2,3,4-
四氢化萘基]-5-甲基-1,2,3,9-四氢-
8H-吡啶并吲哚盐酸盐                      20mg     10.0
淀粉                                     89mg     44.5
微晶纤维素                               89mg     44.5
硬脂酸镁                                  2mg      1.0
                                        200mg    100.0
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，过45目美国筛，并填充到硬明胶胶囊中。
制剂3
每粒含100mg药物的胶囊可如下制备：
                                     每胶囊含量  浓度(重量％)
螺-9,9-[2-(3-甲氧基-4-氯)-1,2,3,4-
四氢化萘基]-5-乙基-1,2,3,9-四氢-
8H-吡啶并吲哚盐酸盐                     100mg      30.0
聚氧乙烯
脱水山梨醇单油酸酯                       50mg      0.02
淀粉粉末                                250mg     69.98
                                        350mg    100.00
将上述成分充分混合并填充到空明胶胶囊中。
制剂4
含10mg活性成分的片剂可如下制备：
                                      每片含量  浓度(重量％)
螺-9,9-[2-(3,4-二氯)-1,2,3,4-
四氢化萘基]-5-甲氧基-1,2,3,9-四氢-
8H-吡啶并吲哚酒石酸盐         10mg    10.0
淀粉                          45mg    45.0
微晶纤维素                    35mg    35.0
聚乙烯吡咯烷酮
(为10％的水溶液)               4mg     4.0
羧甲基淀粉钠                 4.5mg     4.5
硬脂酸镁                     0.5mg     0.5
滑石粉                         1mg     1.0
                             100mg   100.0
将活性成分、淀粉和纤维素通过45目美国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与形成的粉末混合，然后通过14目美国筛。于50-60℃干燥如此制成的颗粒并通过18目美国筛。然后将先前已通过60目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加到所述颗粒中，混合后在压片机压制成重100mg的片子。

Claims (24)

1．式Ⅰ化合物及其药学上可接收的盐或溶剂化物：
Figure A9719473200021
其中R1为氢或C1-3烷基；R3为氢或C1-3烷基；R6选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、卤代、卤代(C1-6)烷基、卤代(C2-6)链烯基、COR5、C1-10链烷酰基、CO2R5’、(C1-6烷基)m氨基、NO2、-SR5和OR5；
R7和R8独立选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、NO2、卤代、卤代(C1-6)烷基、卤代(C2-6)链烯基、COR5、C1-10链烷酰基、C7-16芳基烷基、CO2R5’、(C1-6烷基)m氨基、-SR5和OR5；n是1、2或3；n’是1、2或3；m是1或2；R5独立为氢或C1-4烷基；R5’为C1-4烷基；---任选为键。
2．权利要求1的化合物，其中R1为氢。
3．权利要求2的化合物，其中R3为氢。
4．权利要求3的化合物，其中所述螺取代基为萘基类似物。
5．权利要求3的化合物，其中所述螺取代基具有下式：
Figure A9719473200031
6．权利要求4的化合物，其中所述螺取代基具有下式：
7．权利要求3的化合物，其中所述螺取代基具有下式：
Figure A9719473200033
8．权利要求1的化合物，其中---为提供芳环的双键。
9．权利要求3的化合物，其中n是1和n’是1。
10．权利要求3的化合物，其中n是2和n’是1。
11．权利要求3的化合物，其中n是1或2和n’是2。
12．权利要求3的化合物，其中R6位于所述苯环5位上。
13．权利要求12的化合物，其中R6选自氢、甲基、氯及溴。
14．权利要求13的化合物，其中R7和R8独立选自甲氧基和乙氧基。
15．权利要求4的化合物，其中R7和R8在3和4位上。
16．权利要求4的化合物，其中R7和R8各选自甲氧基和乙氧基。
17．权利要求1的化合物，其中所述化合物选自以下结构：
Figure A9719473200041
18．含有权利要求1的化合物及其一种或多种药学上可接收的赋型剂的药用制剂。
19．治疗患有或易于感染与5-HT2B介导有关的病症的哺乳动物的方法，它包括给予所述哺乳动物以有效量的权利要求1的化合物。
20．权利要求19的方法，用于治疗患有或易于感染功能性肠道紊乱的哺乳动物。
21．用于选择性结合哺乳动物5-HT2B受体的权利要求19的方法，它包括对需要选择性结合5-HT2B受体的哺乳动物给予受体结合剂量的化合物，其中所述化合物能选择性结合5-HT2B受体。
22．治疗患有或易于感染与5-HT2B介导有关的病症的哺乳动物的方法，它包括给予受体结合剂量的权利要求1的5-HT2B结合化合物。
23．权利要求1的化合物用于治疗患有或易于感染与5-HT2B介导有关的病症的哺乳动物。
24．权利要求1的化合物用于选择性结合5-HT2B受体。
CN97194732A 1996-03-25 1997-03-24 四氢β咔啉化合物 Pending CN1225584A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1411996P 1996-03-25 1996-03-25
US60/014,119 1996-03-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1225584A true CN1225584A (zh) 1999-08-11

Family

ID=21763645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97194732A Pending CN1225584A (zh) 1996-03-25 1997-03-24 四氢β咔啉化合物

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5886004A (zh)
EP (1) EP0942722B1 (zh)
JP (1) JP2001509130A (zh)
KR (1) KR20000004963A (zh)
CN (1) CN1225584A (zh)
AT (1) ATE267012T1 (zh)
AU (1) AU714024B2 (zh)
BR (1) BR9708347A (zh)
CA (1) CA2248874A1 (zh)
CZ (1) CZ298098A3 (zh)
DE (1) DE69729211T2 (zh)
EA (1) EA199800867A1 (zh)
ES (1) ES2221049T3 (zh)
IL (1) IL126062A0 (zh)
NO (1) NO984445L (zh)
NZ (1) NZ331827A (zh)
PL (1) PL329212A1 (zh)
TR (1) TR199801910T2 (zh)
WO (1) WO1997035578A1 (zh)
YU (1) YU41998A (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5886003A (en) * 1996-03-25 1999-03-23 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of venomous bites and stings
ES2152860B1 (es) * 1998-10-23 2001-08-16 Finaf 92 Sa Forma cristalina de la nefazodona y procedimiento para su preparacion.
WO2000069437A1 (en) 1999-05-18 2000-11-23 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of agonists or antagonists of the 5-ht7 receptor to treat disorders of the bladder
US6444477B1 (en) * 2000-11-28 2002-09-03 Pharmagene Laboratories Limited Assay method for detecting 5-HT2B antagonists
DE10252667A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
EP1716867A4 (en) * 2004-02-20 2009-09-23 Astellas Pharma Inc PRENENT AGENTS FOR MIGRAINE
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
MX2007008434A (es) * 2005-01-19 2007-07-25 Squibb Bristol Myers Co Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos.
WO2006085510A1 (ja) * 2005-02-08 2006-08-17 Astellas Pharma Inc. 過敏性腸症候群の治療薬
DE602006017694D1 (de) * 2005-06-27 2010-12-02 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1-rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
AU2006261828A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1896417B1 (en) 2005-06-27 2011-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007002634A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
CA2617473A1 (en) * 2005-08-08 2007-02-15 Astellas Pharma Inc. Acylguanidine derivative or salt thereof
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2012051502A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to neuroactive thiazoline compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5500431A (en) * 1993-04-14 1996-03-19 Eli Lilly And Company Tetrahydro-β-carbolines
CA2185236A1 (en) * 1994-03-11 1995-09-14 James Edmund Audia Method for treating 5ht2b receptor related conditions
US5663178A (en) * 1995-02-06 1997-09-02 Eli Lilly And Company Tetrahydro-beta carbolines
JP2000507269A (ja) * 1996-03-15 2000-06-13 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 一般かぜまたはアレルギー性鼻炎の処置方法
US5886003A (en) * 1996-03-25 1999-03-23 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of venomous bites and stings

Also Published As

Publication number Publication date
EP0942722A4 (en) 2002-06-05
US5886004A (en) 1999-03-23
DE69729211D1 (en) 2004-06-24
AU714024B2 (en) 1999-12-16
NO984445L (no) 1998-11-20
PL329212A1 (en) 1999-03-15
DE69729211T2 (de) 2005-05-04
EA199800867A1 (ru) 1999-02-25
IL126062A0 (en) 1999-05-09
EP0942722B1 (en) 2004-05-19
KR20000004963A (ko) 2000-01-25
BR9708347A (pt) 1999-08-03
ES2221049T3 (es) 2004-12-16
NZ331827A (en) 2000-02-28
TR199801910T2 (xx) 1998-12-21
WO1997035578A1 (en) 1997-10-02
JP2001509130A (ja) 2001-07-10
ATE267012T1 (de) 2004-06-15
NO984445D0 (no) 1998-09-24
CZ298098A3 (cs) 1999-02-17
YU41998A (sh) 1999-07-28
CA2248874A1 (en) 1997-10-02
AU2536197A (en) 1997-10-17
EP0942722A1 (en) 1999-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1225584A (zh) 四氢β咔啉化合物
US5760051A (en) Tetrahydro-beta-carbolines
JP4180365B2 (ja) ピペラジン誘導体
US6380238B1 (en) Indoline derivatives as 5-HT2B and or 5-HTC receptor ligands
EP0731802B1 (en) N-substituted azabicycloalkane derivatives as neuroleptics etc.
US5663178A (en) Tetrahydro-beta carbolines
US7202268B2 (en) Derivatives of indole-3-carboxamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
US5488053A (en) Tetrahydro-pyrido-indole
JPH06508354A (ja) トリプタミン類似体、その合成法およびその５−ｈｔ↓１様または５−ｈｔ↓２受容体作用物質としての使用
ES2320739T3 (es) Tetrahidro-pirazino (1,2-a)indoles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
EP0749313A1 (en) Method for treating 5ht 2b receptor related conditions
EP1567492B1 (en) N-arylsulfonyl-3-aminoalkoxyindoles
US5869691A (en) Aminoalkyl-indoles
CN1784230A (zh) 烟碱性乙酰胆碱受体的正向调节剂
CA2720275A1 (en) Indolinone compound
IL198821A (en) Compounds 5– (Phiprazinylmethyl) –1– (Arylsulfonyl) –Indol
US5500431A (en) Tetrahydro-β-carbolines
DK2121602T3 (en) 4- (Heterocyclyl) alkyl-N- (arylsulfonyl) -INDOLFORBINDELSER and their use as 5-HT 6 ligands
WO2001064641A1 (fr) Derives d'hydroxyethoxybenzamide et medicaments les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication