ES2320739T3 - Tetrahidro-pirazino (1,2-a)indoles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents

Tetrahidro-pirazino (1,2-a)indoles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Download PDF

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Abstract

Compuesto de la fórmula ** ver fórmula** caracterizado porque: R 1 , R 2 , R 3 y R 4 se seleccionan, independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, carboxi y heterociclilo. con la condición de que por lo menos una de las fracciones R 1 , R 2 , R 3 y R 4 no es hidrógeno; R 5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R 6 es alquilo o cicloalquilo; R 7 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, formilo, alquilcarbonilo, alcoxi o alquiltio y sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables, para uso como sustancia terapéuticamente activa.

Description

Tetrahidro-pirazino[1,2-a]indoles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperazina, a procedimientos e intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su empleo en medicina. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en el tratamiento de obesidad y otros trastornos.
La invención se refiere particularmente a compuestos de fórmula I y sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables
1
en donde
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, carboxi y heterociclilo.
con la condición de que por lo menos una de las fracciones R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no es hidrógeno;
R^{5}
es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
R^{6}
es alquilo o cicloalquilo;
R^{7}
es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxi-alquilo, carboxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxi-carbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, formilo, alquilcarbonilo, alcoxi o alquiltio
para uso como sustancia terapéuticamente activa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha reconocido que la obesidad es un proceso de enfermedad influenciado por factores ambientales en donde los métodos de pérdida de peso tradicionales de dieta y ejercicio precisan ser suplementados con productos terapéuticos (S. Parker, "Obesity: trends and Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996).
Si alguien se clasifica como de sobrepeso u obeso se determina generalmente en base de un índice de masa corporal (BMI), que se calcula dividiendo el peso corporal (Kg) por altura al cuadro (m^{2}). Así pues, las unidades de BMI son Kg/m^{2} y es posible calcular la gama de BMI asociado con mortalidad mínima en cada década de vida. El sobrepeso se define como un BMI en la gama de 25-30 Kg/m^{2}, y la obesidad como un BMI superior a 30 Kg/m^{2}. Existen problemas con esta definición por cuanto no se tiene en cuenta la proporción de la masa corporal o sea músculo en relación a grasa (tejido adiposo). Teniendo esto en cuenta la obesidad puede definirse también en base del contenido de grasa corporal; superior al 25 y 30% en varones y hembras, respectivamente.
A medida que aumenta el BMI existe un riesgo aumentado de muerte a partir de una serie de causas que es independiente de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes con la obesidad son enfermedad cardiovascular (particularmente hipertensión), diabetes, particularmente diabetes del tipo II, (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes), enfermedad de la vesícula biliar (particularmente cáncer) y enfermedad de reproducción. La investigación ha mostrado que aún una modesta reducción en el peso corporal puede corresponder a una reducción significante en el riesgo de desarrollar insuficiencias coronarias.
Compuestos comercializados como agentes anti-obesidad incluyen Orlistat (XENICAL^{R}) y Sibutramine. El orlistat (un inhibidor de lipasa) inhibe la absorción de grasa directamente y tiende a producir una alta incidencia de efectos secundarios desagradables (si bien relativamente inofensivos) tal como diarrea. Sibutramine (un inhibidor de reabsorción de 5-HT/noradrenalina mixto) puede aumentar la presión sanguínea y el ritmo cardíaco en algunos pacientes. Los inhibidores de liberación/reabsorción de serotonina fenfluramine (pondimin^{R}) y dexfenfluramina (Redux^{TM}) se han revelado como reductores de la admisión de alimentos y peso corporal durante un período prolongado (superior a 6 meses). Sin embargo, ambos productos se retiraron después de informes sobre evidencia preliminar de anormalidades de válvulas del corazón asociado con su empleo. Por consiguiente existe una necesidad para el desarrollo de un agente anti-obesidad seguro.
Los agonistas receptores/agonistas parciales de 5-HT_{2C} no selectivos m-clorofenilpiperazina (mCPP) y trifluoro-metilfenilpiperazina (TFMPP) han demostrado reducir la ingesta de alimentos en ratas (G.A. Kennett and G. Curzon, Psychopharmacol., 1988, 96, 93-100; G.A. Kennett, C.T. Dourish and G. Curzon, Eur. J. Pharmacol., 1987, 141, 429435) y acelerar la aparición de la secuencia de saciedad comportacional (S. J. Kitchener and C.T. Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113, 369-377). Recientes hallazgos a partir de estudios con mCPP en voluntarios humanos normales y sujetos obesos han demostrado también disminuciones en la ingesta de alimentos. Así pues, una dosis simple de mCPP disminuyó la ingesta de alimentos en voluntarios femeninos (A.E.S. Walsh et al., Psychopharmacol., 1994, 116, 120-122) y disminuyó el apetito y peso corporal de hombres y mujeres obesos durante tratamiento subcrónico durante un período de 14 días (P.A. Sargeant et al., Psychopharmacol., 1997, 133, 309-312). La acción anoréctica de mCPP está ausente en ratones mutantes narcotizados receptores de 5-HT_{2C} (L.H. Tecott et al. Nature, 1995, 374, 542-546) y se antagoniza mediante el antagonista receptor de 5-HT_{2C} SB-242084 en ratas (G. A. Kennett et al., Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620). Parece por consiguiente que el mCPP disminuye la ingesta de alimentos vía una acción agonista en el receptor 5-HT_{2C}.
Otros compuestos que se han propuesto como anti-depresivos y antibióticos, por ejemplo 1, 2, 3, 4 incluyen tetrahidropirazino[1,2-a]indoles y etil 1-(2-aminoetil)indol-2-carboxilatos (Rajur et al., (1989) Indian J. Chem., 28B(12), 1065-1068), análogos de pirazidol tricíclidos (Grinev et al. (1984), Khim. Farm. Zh. 18(2), 159-163), derivados de 1-metilamino-9-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol (Andreeva et al. (1976), Khim Farm. Zh., 10(11), 46-49), y análogos de mitomicina (Yamada et al. (1972), Agr. Biol. Chem., 36(1), 106-111) son estructuralmente diferentes. Además, la Patente Estadounidense No. 3.317.524 describe ,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indoles estructuralmente diferentes como agentes antiinflamatorios, como depresivos del sistema nervioso central, como analgésicos y como anticonvulsivos.
Constituye un objeto de esta invención el proporcionar ligandos receptores de 5HT_{2} de acción directa selectivos para uso en terapia y particularmente para empleo como agentes anti-obesidad. Constituye otro objeto de esta invención el proporcionar ligandos de acción directa selectivos para receptores de 5-HT_{2B} y/o 5-HT_{2C}, para uso en terapia y particularmente para uso como agentes anti-obesidad. Constituye otro objeto de esta invención el proporcionar ligandos receptores de 5-HY_{2C} de acción directa selectivos, de preferencia agonistas receptores de 5-HT_{2C}, para uso en terapia y particularmente para uso como agentes antiobesidad.
Los compuestos de fórmula (I) son también útiles en el tratamiento y/o prevención de trastornos que implican glucosa en sangre de plasma elevada, particularmente diabetes mellitus (incluyendo diabetes mellitus de tipo II o no dependiente de insulina (NIDDM); diabetes mellitus de Tipo I o dependiente de insulina (IDDM); y diabetes tipo III o relacionada con mal nutrición). La diabetes puede ser diabetes secundaria a enfermedad pancreática; o diabetes relacionada con uso de esteroides. Los compuestos de fórmula (I) son también útiles en el tratamiento y/o prevención de las secuelas de hiperglicemia; en el tratamiento y/o prevención de complicaciones diabéticas; y en el tratamiento de dependencia de insulina.
La invención es de particular uso en el tratamiento o prevención de diabetes mellitus (incluyendo diabetes mellitus de Tipo II o no dependiente de insulina (NIDDM); diabetes mellitus tipo I o dependiente de insulina (IDDM); y diabetes Tipo III o relacionada con malnutrición), y particularmente en el tratamiento o prevención de diabetes Tipo II.
La presente invención abarca el empleo de compuestos de conformidad con la fórmula I para el tratamiento agudo y/o crónico y/o prevención de trastornos que implican glucosa en sangre de plasma elevada, particularmente el tratamiento agudo y/o crónico de trastornos que implican glucosa en sangre de plasma elevada, y especialmente tratamiento agudo de trastornos que implican glucosa en sangre de plasma elevada.
La diabetes es una enfermedad en donde la capacidad del paciente para controlar los niveles de glucosa en la sangre está deteriorada, debido a que se ha perdido parcialmente la capacidad de responder apropiadamente a la acción de insulina. En la diabetes tipo II, con frecuencia referida como diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), que afecta al 80-90% de todos los pacientes diabéticos en países desarrollados, los islotes de Langerhans en el páncreas todavía producen insulina. Son embargo, los órganos objetivo, principalmente músculo, hígado y tejido adiposo, exhiben una profunda resistencia al estímulo de insulina, así pues el cuerpo lo compensa produciendo niveles anormalmente altos de insulina. En las últimas etapas de la enfermedad, no obstante, decrece la secreción de insulina debido al agotamiento del páncreas.
El primer tratamiento corriente para la diabetes generalmente implica la adopción de una dieta baja en grasa y glucosa y la realización de ejercicio regular. Sin embargo, el cumplimiento puede moderarse y a medida que progresa la enfermedad el tratamiento con fármacos hipoglicémicos, por ejemplo sulfonilureas o metformin resulta necesario. Una nueva clase prometedora de fármacos se ha introducido recientemente que resensitiza pacientes a su propia insulina (resensitizadores de insulina), con lo que revierten los niveles de glucosa en sangre y triglicéridos a normales, y por lo tanto suprimen, o al menos reducen, la exigencia de insulina exógena. La troglitazona (Resulin^{TM}) y rosiglitazona (Avandia^{TM}) pertenecen a la clase de las tiazolidindionas (TZD) de agonistas de PPAR\gamma y fueron los primeros representativos de la clase aprobada para tratamiento de NIDDM en varios países. Sin embargo, estos compuestos sufren de efectos secundarios incluyendo rara pero severa toxicidad de hígado (como se aprecia con triglitazona), y aumento de peso corporal en humanos. Por consiguiente, se precisa urgentemente de nuevos fármacos mejores y más eficaces para el tratamiento de condiciones que implican hiperglicemia, particularmente NIDDM. Estudios recientes proporcionan evidencia de que coagonismo de PPAR\alpha y PPAR\gamma resultarían en compuestos con potencial terapéutico mejorado, o sea con un efecto de perfil de lípidos mejorado sobre la cima de la normalización de niveles de glucosa e insulina (Keller and Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald and Lane: Current Biology Vol. 5 pags. 618-621 (1995)). Los nuevos compuestos de la presente invención pueden utilizarse como fármacos eficaces para el tratamiento y prevención de diabetes, particularmente de diabetes mellitus no dependiente de insulina.
En la presente descripción el término "alquilo" solo o en combinación, significa un grupo de alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia un grupo de alquilo de cadena lineal o ramificada con 1-4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos de alquilo de C_{1}-C_{8} de cadena lineal y ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilos isoméricos, hexilos isoméricos, heptilos isoméricos y los octilos isoméricos, de preferencia metilo, etilo propilo e isopropilo. Se prefiere particularmente metilo y etilo.
El término "cicloalquilo", sólo o en combinación, significa un anillo cicloalquil con 3 a 8 átomos de carbono y de preferencia un anillo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo de C_{3}-C_{8} son ciclopropilo, metil-ciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, dimetil-ciclohexilo, ciclopentilo y ciclo-octilo de preferencia ciclopropilo y particularmente ciclopentilo.
El término "alcoxi", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquilo-O- en donde el término "alquilo" tiene el significado antes indicado, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, butoxi secundario y butoxi terciario, de preferencia metoxi y etoxi.
El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de la fórmula alcoxi-C(O)-, en donde el término "alcoxi" es como se ha definido antes.
El término "alcoxicarbonilalquilo" se refiere a un grupo de la fórmula alcoxi-C(O)-alquilo, en donde el término "alcoxi" y "alquilo" son como se ha definido antes.
El término "ariloxi", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula arilo-O- en donde el término "arilo" tiene el significado antes indicado. Feniloxilo es un ejemplo de un grupo ariloxi de esta índole.
El término "ariloxicarbonilo", solo o en combinación, se refiere a un grupo de la fórmula ariloxi-C(O)-, en donde el término "ariloxi" es como se ha definido antes.
El término "haloalquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo como se ha definido previamente, en donde uno o varios átomos de hidrógeno, de preferencia uno, dos o tres átomo(s) de hidrógeno se ha(n) sustituido por halógeno. Ejemplos de grupos de haloalquilo son trifluormetilo, pentafluormetilo y triclorometilo. Ejemplos preferidos son trifluormetilo y difluormetilo.
El término "haloalcoxi", solo o en combinación, significa un grupo alcoxi como se ha definido previamente, en donde uno o varios átomos de hidrógeno, de preferencia uno, dos o tres átomo(s) de hidrógeno se ha(n) sustituido por halógeno. Ejemplos de grupos de haloalcoxi son trifluormetoxi, pentafluormetoxi y triclorometoxi.
El término "hidroxialquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo como se ha definido antes, en donde uno o varios átomos de hidrógeno, de preferencia uno, se ha(n) sustituido por hidroxi. Se prefiere hidroxi-metilo.
El término "alcoxialquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo como se ha definido antes, en donde uno o varios átomos de hidrógeno, de preferencia uno, se ha(n) sustituido por un grupo alcoxi como se ha definido previamente.
El término "carbonilo", solo o en combinación, se refiere a un grupo de la fórmula -C(O)-.
Los términos "alquilcarbonilo" o "alcanoilo", solo o en combinación, se refieren a un grupo de la fórmula alquilo-C(O)- siendo alquilo como se ha definido antes.
El término "alquiltio", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquilo-S- en donde el término "alquilo" tiene el significado antes indicado, tal como metilito, etiltio, n-propiltio, isopropiltio. Se prefiere metilito y etiltio.
El término "ariltio", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula arilo-S- en donde el término "arilo" tiene el significado antes indicado. Feniltio es un ejemplo de un grupo ariltio de esta índole.
El término "sulfonilo", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula -S(O)_{2}-.
El término "sulfoxilo", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula -S(O)-.
El término "arilo", solo o en combinación, significa un grupo de fenilo que comporta opcionalmente de uno a tres sustituyentes elegido cada uno, independientemente, entre alquilo, alcoxi, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxi, amino, nitro y similares, tal como fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-ter.butoxifenilo, 4-fluorfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. Se prefiere fenilo.
El término "heterociclilo", solo o en combinación, significa un heterociclo de 5 a 10 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático, de preferencia un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Si se desea, puede sustituirse es uno a tres átomos de carbono por halógeno, alquilo, alcoxi, oxo, etc. y/o en un átomo de nitrógeno secundario (o sea -NH-) por alquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoilo, fenilo o fenilalquilo o en un átomo de nitrógeno terciario (o sea =N-) por óxido, prefiriéndose halógeno, alquilo, cicloalquilo y alcoxi. Ejemplos de estos grupos de heterociclilo son pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazolilo, imidazoilo (por ejemplo imidazol-4-ilo y 1-benciloxicarbonil-imidazol-4-ilo), pirazoilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, hexahidro-pirimidinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, indolilo (por ejemplo 2-indolilo), quinolilo (por ejemplo 2-quinolilo, 3-quinolilo y 1-óxido-2-quinolilo), isoquinolilo (por ejemplo 1-isoquinolilo y 3-isoquinolilo), tetrahidroquinolilo (por ejemplo 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolilo), 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolilo (por ejemplo 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-isoquinolilo) y quinoxalinilo.
El término "amino", solo o en combinación, se refiere al grupo -NH_{2}.
El término "halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo y de preferencia flúor, cloro o bromo y particularmente flúor y cloro.
El término "carboxi", solo o en combinación, significa un grupo -COOH.
El término "carboxialquilo" solo o en combinación, significa un grupo de alquilo como se ha descrito previamente en donde un átomo de hidrógeno se ha sustituido por un grupo carboxi. Se refiere el grupo de carboximetilo y particularmente carboxietilo.
El término "carbamoilo" se refiere a un grupo de la fórmula NH_{2}-C(O)-.
El término "carbamoilalquilo" se refiere al grupo NH_{2}-C(O)-alquilo, en donde el término "alquilo" escomo se ha definido antes.
El término "formilo" se refiere al grupo -CH=O.
El término "ciano", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula -CN.
Ejemplo de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son sales con ácidos minerales fisiológicamente compatibles tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos tal como ácido metansulfónico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. Los compuestos de fórmula I pueden formar con los grupos carboxi libres sales con base fisiológicamente compatibles. Ejemplos de estas sales son sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y alquilamonio, tal como la sal de Na, KI, Ca o tetrametilamonio. El compuesto de fórmula I puede estar presente también en forma de anfóteros. Ejemplos preferidos de sales farmacéuticamente aceptables son sales clorhidrato y sales oxalato.
La invención incluye expresamente derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, particularmente ésteres farmacéuticamente aceptables de la fórmula I. Por ejemplo los grupos COOH pueden esterificarse en R^{1} a R^{4} o R^{6}. Los ésteres de alquilo o aralquilo son ejemplos de ésteres aceptables. Ésteres preferidos son los ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo. Se prefiere especialmente los ésteres de metilo y etilo.
Los compuestos de fórmula I pueden también solvatarse, por ejemplo hidratarse. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de preparación o puede tener lugar, por ejemplo, como una consecuencia de propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula I (hidratación).
El término "inhibidor de lipasa" se refiere a compuestos que son aptos para inhibir la acción de lipasas, por ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo orlistat y lipstatin, como se describe en la patente Estadounidense Nº 4.598.089, son inhibidores potentes de lipasas, Lipstatin es un producto natural de origen microbiano, y orlistat y es el resultado de una hidrogenación de lipstatin. Otros inhibidores de lipasa incluyen una clase de compuesto comúnmente referido como panclicins. Panclicins son análogos de orlistat (Mutoh et al., 1994). El término "inhibidor de lipasa" se refiere también a inhibidores de lipasa unida por polímero por ejemplo descrito en la Patente Internacional WO99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan porque se han sustituido con uno o más grupos que inhiben lipasas. El término "inhibidor de lipasa" también comprende sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" se refiere de preferencia a orlistat.
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Orlistat es un compuesto conocido útil para el control o prevención de obesidad e hiperlipidemia. Véase la Patente estadounidense Nº 4.598.089, concedida el 1º de julio de 1986, que también describe procedimientos para obtención de orlistat y la Patente Estadounidense Nº 6.004.996, que describe composiciones farmacéuticas apropiadas. Otras composiciones farmacéuticas apropiadas se describen, por ejemplo, en las Patentes Internacionales WO 00/09122 y Wo 00/09123. Procedimientos adicionales para la preparación de orlistat se describen en las Patentes Europeas N^{os} 185.359, 189.577, 443.449 y 524.495.
Los compuestos de fórmula I pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tal como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereo-isoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos.
Las formas ópticamente activas pueden obtenerse, por ejemplo, mediante resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimé5trica (cromatografía con absorbentes o eluentes quirales).
El término "átomos de carbono asimétrico (C*)" significa un átomo de carbono con cuatro sustituyentes diferentes. De conformidad con la Cahn-Ingold-Prelog-Convention el átomo de carbono asimétrico puede ser de la configuración "R" o "S".
Se prefieren los compuestos quirales de la fórmula (I),
2
en donde R^{1} a R^{7} son como se ha definido antes. La fórmula (I) significa que el átomo de carbono asimétrico C*
3
es de la configuración R o S. Se prefieren particularmente compuestos quirales de la fórmula (I), en donde C* es de la configuración R y en donde R^{6} significa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y R^{1} a R^{5} y R^{7} son como se definió anteriormente.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (I), en donde R^{1} a R^{7} son como se definió anteriormente y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables.
Se prefieren los compuestos de conformidad con la fórmula I
4
en donde:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquil-sulfonilo, arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, mono y di-alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, carboxi y heterociclilo; con la condición de que por lo menos una de las fracciones R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no es hidrógeno,
R^{5}
es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
R^{6}
es alquilo o cicloalquilo;
R^{7}
es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, formilo, alquilcarbonilo, alcoxi o alquiltio;
y sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables.
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Una modalidad preferida de la presente invención se refiere a los compuestos antes citados, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalcoxi o haloalquilo.
En otra modalidad, los compuestos anteriores se caracterizan porque R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halógeno, alquilo, por ejemplo metilo y etilo, alcoxi, por ejemplo metoxi, halometilo y halometoxi, más preferentemente entre hidrógeno, cloro, flúor, bromo, trifluormetilo, metilo, etilo, metoxi y trifluormetoxi.
Se prefieren compuestos de conformidad con la fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente, entre hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo y ciano. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son aquellos en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halógeno, alquilo, trifluorometilo y ciano. Compuestos particularmente preferidos de fórmula I son aquellos en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se eligen independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, flúor, cloro, ciano y trifluormetilo.
Se prefieren también compuestos de fórmula I, en donde R^{4} es metilo o etilo y R^{1}, R^{2}, R^{3} son hidrógeno.
Otros compuestos particularmente preferidos de conformidad con la fórmula I, en donde R^{4} es flúor, ciano o trifluormetilo, y R^{1}, R^{2}, R^{3} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno o metilo.
De preferencia R^{5} en los compuestos anteriores es hidrógeno o alquilo, más preferentemente hidrógeno o metilo, y más preferentemente hidrógeno.
En una modalidad preferida adicional, los compuestos antes citados se caracterizan porque R^{6} es alquilo o cicloalquilo, de preferencia alquilo, más preferentemente metilo o etilo. Se prefieren también compuestos de fórmula I, en donde R^{6} es alquilo. Se prefieren particularmente compuestos de fórmula I en donde R^{6} es metilo.
En otra modalidad preferida, los compuestos antes citados se caracterizan porque R^{7} es hidrógeno, alquilo o alcoxi, más preferentemente hidrógeno, metilo o metoxi, aún más preferentemente hidrógeno o metilo y más preferentemente R^{7} es hidrógeno.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) pueden elegirse del grupo constituido por:
(R)-6-etil-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino-[1,2-a]-indol;
(R)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-9-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-7-cloro-8-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino-[1,2-a]-indol;
(R)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-7,8-dicloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino-[1,2-a]indol;
(R)-6,9-diflúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino-[1,2-a]-indol;
(R)-6-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-8-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-7-bromo-9-flúor-1,2,3-4tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-7-cloro-10-metoxi-4_metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino-[1,2-a]-indol;
(R)-7-cloro-4,6-10-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino-[1,2-a]-indol;
(R)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-4-metil-6-trifluormetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-4-metil-6-trifluorometoxi-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4-metil-7,9-bis-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4.6.9-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4,8-dimetil-1,m2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-8-flúor-1-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7,8-dicloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4-metil-6-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7-flúor-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6-bromo-8-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-8-flúor-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6-etil-8-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7-cloro-4,10-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6,7-dicloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-10-etoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-10-metoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)4,7,9-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-8-flúor-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6-flúor-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-6-carbonitrilo;
(R)-6-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6-flúor-4,9-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-10-metil-2,3,7,8,9,10-hexahidro-1H-8,10a-diazaciclopenta[c]fluoreno;
(R)-7-bromo-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7-cloro-6-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4,6,10-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-8-bromo-7-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(S)-(7-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-4-il)-metanol; y
(S)-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-4-il)-metanol.
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El compuesto más preferido puede elegirse del grupo constituido por:
(R)-6-etil-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4-metil-6-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6-etil-8-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-8-flúor-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6-flúor-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-6-carbonitrilo; y
(R)-4,6-10-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
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Adicionalmente, constituyen un objeto de la presente invención procedimientos para la preparación de los compuestos de conformidad con la fórmula I. Los sustituyentes e índices utilizados en los Esquemas de reacción siguientes tienen el significado antes indicado a menos que se indique lo contrario.
Esquema de reacción 1
5
Pueden prepararse indoles de fórmula A con métodos conocidos en el arte, (por ejemplo T.L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 1997 o "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" Vol. 25, 1972 o Joule, J.A. "Indoles, isoindoles, their reduced derivates, and carbazoles". Rodd's Chem. Carbon Compd. 1997 o G.W. Gribble, J. Chem. Soc. Perkin I 2000, 1045).
Pueden prepararse indol-2-carboxilatos de la fórmula B con métodos conocidos en el arte (véase antes) o alternativamente a partir de indoles de fórmula A protegiendo primero el indol nitrógeno con un grupo protector apropiado (PG; por ejemplo ter-butoxicarbonilo (Boc)), tratando el derivado de indol protegido con una base apropiada bajo condiciones anhidras (por ejemplo con 2,2,6,6-tetrametilpiperidina lítica en THF), haciendo reaccionar el anión intermedio con un cloroformato (por ejemplo etil cloroformato) y separando el grupo protector (por ejemplo mediante tratamiento con ácido para el grupo protector Boc). R^{a} en el Esquema de reacción 1 es un grupo de alquilo, de preferencia un grupo de alquilo inferior, de preferencia metilo o etilo.
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Esquema de reacción 2
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6 
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Los tetrahidro-pirazinoindoles de fórmula IA pueden prepararse con un procedimiento en donde el indol-2-carboxilato de fórmula B se hace reaccionar primero con un alfa halo alcaninitrilo (por ejemplo 2-bromo propionitrilo) en un disolvente apropiado (por ejemplo DMF) con una base apropiada (por ejemplo NaH). El intermedio C se reduce y cicliza al tetrahidro-pirazino-indol IA mediante reacción con un agente reductor apropiado en un disolvente apropiado (por ejemplo LiAlH_{4} en THF o dietiléter). R^{b} en el Esquema de reacción 2 es un grupo alquilo, de preferencia un grupo de alquilo inferior, de preferencia metilo o etilo.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción 3
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7 
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Los tetrahidro-pirazinoindoles de fórmula IA pueden prepararse también con un procedimiento en donde el indol-2-carboxilato de fórmula B se hace reaccionar primero con el Boc-sulfamidato (III) hasta ahora desconocido en un disolvente apropiado (por ejemplo DMF) con una base apropiada (por ejemplo ter-butilato potásico o hidruro sódico) seguido de separación del grupo protector Boc y cierre de anillo en presencia de base (por ejemplo carbonato potásico). La estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{6} es Boc-sulfamidato III se invierte (>90% e.e.) en esta secuencia reaccional. Se reduce la amida intermedia (D) con un agente reductor apropiado en un disolvente apropiado (por ejemplo LiAlH_{4} en éter dietílico o complejo de borano-dimetilsulfuro en THF). R^{a} en el Esquema de reacción 3 es un grupo de alquilo, de preferencia un grupo de alquilo inferior, de preferencia metilo o etilo.
Si en este procedimiento se utiliza Boc-sulfamidato III racémico pueden obtenerse los enantiómeros de D intermedio, por ejemplo mediante HPLC quiral preparativa como se expone en el Esquema de reacción 4.
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Esquema de reacción 4
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8 
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Los enantiómeros de tetrahidro-pirazinoindoles IA pueden obtenerse utilizando un sulfamidato quiral (III) o mediante separación de los enantiómeros mediante HPLC quiral preparativa o mediante cristalización con ácidos quirales apropiados, separación de las sales diastereoméricas y aislamiento de los enantiómeros de estas sales. Un acceso alternativo a los enantiómeros de pirazinoindoles IA implica la separación de los enantiómeros del precursor C, por ejemplo mediante HPLC quiral preparativa.
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Esquema de reacción 5
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9 
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Los derivados de indol F pueden prepararse de conformidad con el Esquema de reacción 6, a partir de o-yodoanilinas protegidas (un grupo protector apropiado, PG^{1}, es, por ejemplo N-metoxicarbonilo mediante reacción de acoplamiento cruzado con carbinoles apropiadamente sustituidos y opcionalmente protegidos (grupos protectores preferidos son silil éteres, especialmente preferido es el ter-butil-dimetilsililo). La reacción se desarrolla en presencia de un catalizador apropiado (por ejemplo dicloruro de paladio de bis-trifenilfosfina y yoduro de cobre (I) como co-catalizador) en un disolvente apropiado (por ejemplo trietilamina). El intermedio se trata con una base (por ejemplo LiOH en THF/agua) para dar el derivado de indol E.
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Esquema de reacción 6
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10 
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La alquilación de E con Boc-sulfamidato (III) hasta ahora desconocido en un disolvente apropiado (por ejemplo DMF) en presencia de una base apropiada (por ejemplo NaH o ter-butilato potásico), seguido de desprotección del alcohol (por ejemplo con fluoruro de tetrabutilamonio) en un disolvente (por ejemplo THF) y oxidación del alcohol (por ejemplo con dióxido de manganeso en diclorometano) conduce al intermedio F. La estereoquímica del átomo decarbono unido a R^{6} en Boc-sulfamidato III se invierte (>90% e.e.) en esta secuencia de reacción.
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Esquema de reacción 7
11
Los derivados de indol F pueden prepararse también de conformidad con el Esquema de reacción 7bis, a partir de o-yodoanilinas protegidas (un grupo protector apropiado, PG^{1}, es, N-metoxicarbonilo mediante reacción de acoplamiento cruzado con derivados de alcohol propargílico en presencia de un catalizador apropiado (por ejemplo dicloruro de paladio de bis-trifenilfosfina y yoduro de cobre (I) como co-catalizador) en un disolvente apropiado (por ejemplo trietilamina), seguido de tratamientos con una base (por ejemplo LiOH en THF/agua). El intermedio alcohólico se oxida, por ejemplo, con dióxido de manganeso para dar el derivado de indol Z. La alquilación de Z con Boc-sulfamidato (III) en un disolvente apropiado (por ejemplo DMF) con una base apropiada (por ejemplo ter-butilato potásico o NaH) conduce al intermedio F. La estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{6} en Boc-sulfamidato III se invierte (>90% e.e.) en esta reacción.
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Esquema de reacción 7 bis
12 
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Estos intermedios de fórmula F pueden procesarse adicionalmente a compuestos de fórmula IB mediante
-
separación del grupo protector Boc (por ejemplo, con ácido trifluoracético) para dar un intermedio iminico que no se aísla sino que se reduce directamente con hidruro de litio aluminio para dar IB como una mezcla separable de epimeros,
-
o aminación reductiva directa (por ejemplo con triacetoxiborohidruro sódico, tamices moleculares y ácido acético en un disolvente apropiado, por ejemplo diclorometano) seguido de separación de l grupo protector (por ejemplo con ácido clorhídrico en acetato de etilo) como se expone en el Esquema de reacción.
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Esquema de reacción 8
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13 
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Puede introducirse una variedad de sustituyentes R^{7}, de preferencia aquellos grupos funcionales que no toleran los métodos descritos para la síntesis de pirazinoindol, a partir de pirazinoindol IC. Para este fin el nitrógeno amínico de IC se protege, por ejemplo, como el ter-butil carbamato (grupo protector PG) para generar el compuesto G.
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Esquema de reacción 9
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14 
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Varios ejemplos para la elaboración del compuesto G se destacan en los Esquemas de reacción 10 y 11 (otros sustituyentes, R^{7}, pueden introducirse utilizando métodos conocidos en el arte (por ejemplo, A. R. Katritzky et al. (eds.), "Indoles" (Best Synthetic Methods), Academic Press, London, 1996, págs. 105-134):
a)
reacción de Vilsmeier (DMF-POCl_{3}) proporciona aldehído H que puede convertirse, por ejemplo, en:
a1)
derivado alcohólico J (mediante reducción, por ejemplo con NaBH_{4}), que puede alquilarse con un compuesto, R^{20}-X, para producir K (R^{20} es alquilo, cicloalquilo, y X es un grupo de partida, de preferencia Br o I);
a2)
olefina L (mediante, por ejemplo, tratamiento con un fosforano, Ph_{3}P=CHR^{21}), en donde R^{21} es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo).
a3)
10-metil-tetrahidro pirazino[1,2-a]indol ID (mediante desprotección, por ejemplo con cloruro de hidrógeno en acetato de etilo en el caso de PG = Boc, seguido de reducción, por ejemplo, con trietilsilano;
a4)
hidroxiimino y oxima M (mediante condensación con hidroxilamina o un hidroxilamina-O-éter respectiva-mente), que puede transformarse en nitrilo N, por ejemplo, mediante tratamiento con anhídrido trifluoroacético; y
a5)
derivado de ácido carboxílico P mediante oxidación, por ejemplo con clorito sódico, opcionalmente seguido de esterificación con alcoholes, R^{21}OH.
Esquema de reacción
15
b)
Halogenación (de preferencia con N-yodosuccinimida o N-bromosuccinimida en acetonitrilo) da haluro Q, que puede convertirse adicionalmente, por ejemplo, en
b1)
compuesto R, mediante reacción de acoplamiento cruzado (R^{22} = alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo) utilizando métodos conocidos en el arte (por ejemplo F. Diederich, P. J. Stang (eds.), Metal Catalysed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998);
b2)
nitrilo N, mediante reacción, por ejemplo, con NaCN en presencia de [(Ph_{3}P)_{4}Pd] y CuI en acetonitrilo), que puede elaborarse, por ejemplo, en derivado de ácido carboxílico, P; y
b3)
compuesto S, por ejemplo reacción de acoplamiento cruzado con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo, [PdCl_{2}(dppf)], y una base, por ejemplo acetato potásico, seguido de oxidación del intermedio de ácido borónico con peróxido de hidrógeno.
Esquema de reacción 11
16
Disociación del grupo protector en los compuestos H, J, K, L, M, N, P, Q, R o S (por ejemplo con ácido tal como ácido trifluoracético o cloruro de hidrógeno en un disolvente apropiado tal como acetato de etilo en el caso de PG=Boc) dA tetrahidropirazino[1,2-a]indoles IB.
Esquema de reacción 12
17
Pueden prepararse también tetrahidropirazino[1,2-a]indoles de fórmula IE como se muestra en el Esquema de reacción 13. La amida T se halogena (de preferencia con N-yodosuccinimida o N-bromosuccinimida en acetonitrilo) para producir el compuesto U, que se somete a reacción de acoplamiento cruzado utilizando métodos conocidos en el arte (por ejemplo, F. Diederich, P. J. Stang (eds.), Metalcatalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1988). Reducción del producto de acoplamiento cruzado W (por ejemplo, con LiAlH_{4} en Et_{2}O da IE con R^{22} definido como se ha indicado antes.
Esquema de reacción 13
18
Grupos funcionales R^{1} a R^{4} que no toleran los métodos descritos para la síntesis de pirazino-indol pueden prepararse a partir de estos grupos funcionales que lo hacen con métodos conocidos en el arte (por ejemplo March, Adavanced Organic Chemistry 4ª edición o Comprehensive Organic Functional Group Transformations, 1995).
Esquema de reacción 14
19
El Boc-sulfamidato III hasta ahora desconocido puede prepararse de conformidad con el Esquema de reacción 14 tratando derivados de etanolamina Boc-protegidos con cloruro de tionilo en un disolvente apropiado por ejemplo THF o acetato de etilo en presencia de una base apropiada, por ejemplo trietilamina o imidazol y oxidando el intermedio (por ejemplo con metaperyodato sódico y óxido de rutenio (IV) en un disolvente apropiado (por ejemplo acetato de etilo).
La estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{6} permanece sin cambio (e.e. >97%) sobre esta secuencia.
Los procedimientos como se han descrito antes pueden llevarse a cabo para dar un compuesto de la invención en forma de una base libre o como una sal de adición de ácido. Si el compuesto de la invención se obtiene como una sal de adición de ácido la base libre puede obtenerse basificando una solución de la sal de adición de ácido. Por el contrario, si el producto del procedimiento es una base libre, puede obtenerse una sal de adición de ácido, particularmente una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente apropiado y tratando la solución con un ácido, de conformidad con los procedimientos convencionales para la preparación de sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos.
El procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) comprende una reacción con un compuesto de fórmula (III)
20
en donde R^{6} es como se ha definido antes con un compuesto elegido del grupo constituido por
a)
21
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} son como se ha definido antes y R^{a} es alquilo; y
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b)
22
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son como se ha definido antes; y PG' es hidrógeno o un grupo OH-protector, por ejemplo trimetilsililo, ter-butildimetilsililo, acetilo, metoximetilo o 2-tetrahidropiranilo.
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c)
23
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son como se ha definido antes.
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Otro aspecto preferido de esta invención se refiere a intermedios de fórmula (III)
24
en donde R^{6} es como se ha definido antes y PG es un grupo protector de nitrógeno, por ejemplo BOC. Modalidades especialmente preferida de fórmula (III) son éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (R,S)-5-etil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico.
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Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse en el tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con función receptora de 5-HT_{2}-. Los compuestos pueden actuar como agonistas receptores o antagonistas. De preferencia, los compuestos pueden utilizarse en el tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con función receptora de 5-HT_{2B} y/o 5-HT_{2C}. De preferencia, los compuestos pueden utilizarse en el tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos en donde se requiere un agonista receptor de 5-HT_{2C}.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse en el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central tal como depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos del comportamiento relacionados con la edad, trastornos del comportamiento asociados con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la infancia, agresividad, trastornos de memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a drogas y alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual; lesión del sistema nervioso central tal como por trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades del SNC tóxicas o infectivas tal como encefalitis o meningitis; trastornos cardiovasculares tal como trombosis, trastornos gastrointestinales tal como disfunción de la motilidad gastrointestinal; diabetes insipidus, diabetes tipo II y apnea del sueño.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de conformidad con la fórmula I para uso como sustancia terapéuticamente activa.
De conformidad con otro aspecto de la presente invención se proporciona el empleo de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento que comprende un compuesto de conformidad con la fórmula I para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, lesión al sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales, diabetes insipidus, diabetes tipo II o apnea del sueño.
De conformidad con un aspecto preferido de esta invención los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan entre depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos del comportamiento relacionados con la edad, trastornos del comportamiento asociados con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales de la infancia, agresividad, trastornos de memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a drogas y alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa y tensión premenstrual.
De conformidad con un aspecto preferido de esta invención la lesión al sistema nervioso central es por trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades del SNC tóxicas o infectivas, particularmente en donde la enfermedad del SNC tóxica o infectiva es encefalitis o meningitis.
Otra modalidad preferida de la presente invención es el empleo antes citado en donde el trastornos cardiovascular es trombosis.
Se prefiere también el uso citado de los compuestos de conformidad con la fórmula I, en donde el trastorno gastrointestinal es disfunción de motilidad gastrointestinal.
Se prefiere particularmente el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento que comprende un compuesto de fórmula I para el tratamiento de obesidad.
También se prefiere un método de tratamiento de cualquiera de los trastornos antes citados que comprende administrar a un paciente que precise un tratamiento de esta índole una dosis efectiva de un compuesto de fórmula (I). Se prefiere también el uso o método como se ha indicado antes, en donde dicho tratamiento es tratamiento profiláctico.
De conformidad con otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica para uso en terapia que comprende un compuesto de fórmula (I) en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad preferida de la presente invención es el empleo de un compuesto de la fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento y prevención de obesidad en un paciente que es también receptor de tratamiento con un inhibidor de lipasa, particularmente preferido, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat.
Se prefiere también el empleo de un compuesto de conformidad con la fórmula I para la producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de diabetes mellitus (DM) incluyendo diabetes Tipo I (diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), diabetes Tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM)), diabetes secundaria a enfermedad pancreática, diabetes relacionada a uso de esteroides, diabetes Tipo II (diabetes relacionada con la malnutrición), diabetes insipidus, hiperglicemia, complicaciones diabéticas y resistencia a insulina.
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Se prefiere particularmente el empleo de un compuesto de conformidad con la fórmula I para la producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de diabetes mellitus (DM) incluyendo diabetes Tipo I (diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), diabetes Tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), diabetes secundaria a enfermedad pancreática, diabetes relacionada a uso de esteroides, diabetes Tipo III (diabetes relacionada con la malnutrición), hiperglicemia, complicaciones diabéticas y resistencia a insulina.
Constituye otro objeto particularmente preferido de la invención el proporcionar un compuesto de conformidad con la fórmula I para uso en la producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de diabetes de Tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM)).
El orlistat se administra de preferencia oralmente de 60 a 720 mg por día en dosis divididas dos a tres veces por día. Se prefiere en donde de 180 a 360 mg, más preferentemente 360 mg por día de un inhibidor de lipasa se administra a un sujeto, de preferencia en dosis divididas dos o, particularmente, tres veces, por día. El sujeto es de preferencia un humano obeso o con sobrepeso, o sea un humano con un índice de masa corporal de 25 o más. En general se prefiere que el inhibidor de lipasa se administra dentro de alrededor de una o dos horas de la ingestión de un alimento conteniendo grasa. En general para la administración de un inhibidor de lipasa como se ha definido antes se prefiere que el tratamiento se administre a un humano que tenga una historia familiar de obesidad fuerte y que haya obtenido un índice de masa corporal de 25 o más.
El orlistat puede administrarse a humanos en composiciones orales convencionales, tal como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura y blanda, emulsiones o suspensiones.
Ejemplos de vehículos que pueden utilizarse para comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura con lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcar como sorbitol, manitol, maltodextrina u otros rellenos; tensoactivos como lauril sulfato sódico, Brij 96, o Tween 80; desintegrantes como glicolato de almidón sódico, almidón de maíz o sus derivados, polímeros como povidona, crospovidona, talco; ácido esteárico o sus sales y similares. Vehículos apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares. Además los preparados farmacéuticos pueden contener agentes conservantes, solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de revestimiento y antioxidantes. Pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones puede presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse con cualquier método conocido en el arte farmacéutico. De preferencia orlistat se administra de conformidad con la formulación mostrada en los ejemplos y en la Patente Estadounidense Nº 6.004.996, respectivamente.
Las composiciones de la presente invención pueden formularse en una forma convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así pues, los compuestos activos de la invención pueden formularse para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea) transdermal o rectal o en forma apropiada para administración mediante inhalación o insuflación.
Para administración oral las composiciones farmacéuticas pueden adoptar forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados con medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tal como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetil-celulosa); rellenos (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo almidón de patata o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes (por ejemplo lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden revestirse con métodos bien conocidos en el arte. Los preparados líquidos para administración oral pueden adoptar forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo apropiado antes del uso. Estos preparados líquidos pueden prepararse con medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tal como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico).
Para administración bucal la composición puede adoptar la forma de comprimidos o trociscos formulados en forma convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, incluyendo la utilización de técnicas de cate-terización convencionales o infusión. Formulaciones para inyección pueden prepararse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o en contenedores multidosis, con un conservante adicionado. Las composiciones pueden adoptar formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tal como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes.
Alternativamente el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo apropiado, por ejemplo agua estéril exenta de pirógenos, antes del uso.
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Los compuestos activos de esta invención pueden formularse también en composiciones rectales tal como supositorios o enemas de retención, por ejemplo conteniendo bases de supositorio convencionales tal como manteca de cacao u otros glicéricos.
Para administración intranasal o administración mediante inhalación los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión a partir de un contenedor de pulverización que se comprime o bombea por el paciente como una presentación de pulverización de aerosol a partir de un contenedor sometido a presión o un nebulizador, con el empleo de un propulsor apropiado, por ejemplo diclorodifluormetano, triflorofluor-metano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol sometido a presión la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula que suministre una cantidad dosificada. El contenedor o nebulizador sometido a presión puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Cápsulas y cartuchos (obtenidos, por ejemplo, a partir de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo apropiada tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal al humano adulto medio para el tratamiento de las condiciones referidas antes (por ejemplo obesidad) es de 0,1 a 500 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que puede administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces por día.
Procedimientos de ensayo 1. Unión a receptores de serotonina
La unión de los compuestos de fórmula (I) a receptores de serotonina se determinó in vitro con métodos corrientes. Los preparados se investigaron de conformidad con los ensayos antes indicados.
Método (a): para la unión al receptor de 5-HT_{2C} los receptores de 5-HT_{2C} se radioseñalaron con [^{3}H]-5-HT. La afinidad de los compuestos para receptores de 5-HT_{2C} en una línea celular de CHO se determinó de conformidad con el procedimiento de D. Hoyer, G. Engel y H.O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13-23.
Método (b): para la unión al receptor de 5-HT_{2B} los receptores de 5-HT_{2B} se radioseñalaron con [^{3}H]-5-HT. La afinidad de los compuestos para receptores de 5-HT_{2B} en una línea celular de CHO se determinó de conformidad con el procedimiento de K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels and H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85-90.
Método (c): para la unión al receptor de 5-HT_{2A} los receptores de 5-HT_{2A} se radioseñalaron con [^{125}I]-DOI. La afinidad de los compuestos para receptores de 5-HT_{2A} en una línea celular de CHO se determinó de conformidad con el procedimiento de D. J. McKenna and S. J. Peroutka, Neurosci., 1989, 9, 3482-90.
La actividad así determinada del compuesto del ejemplo se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1
25
Compuestos preferidos de la formula I como se ha descrito antes tienen valores Ki (2C) por debajo de 10.000 nM; compuestos especialmente preferidos tienen valores Ki (2C) inferiores a 1.000 nM, compuestos particularmente preferidos tienen valores Ki (2C) inferiores a 100 nM. Compuestos más preferidos tienen valores Ki (2C) inferiores a 30 nM.
2. Actividad funcional
La actividad funcional de los compuestos de fórmula (I) se determinó utilizando un lector de Fluorimetric Imaging Plate (FLIPR). Se contaron células de CHO que expresan los receptores de 5-HT_{2C} o 5-HT_{2A} humanos y se dispusieron en placas de microtitulación de 96 pocillos corrientes el día antes de dar la prueba una monocapa confluente. Luego se cargaron las células con colorantes con el colorante sensible al calcio, Fluo-3-AM. Se separó el colorante no incorporado utilizando un lavador de células automático para dejar un volumen total de 100 \muL/pocillo de tampón de ensayo (solución de sal equilibrada de Hanks conteniendo 20 mH de Hepes y 2,5 mM de probencid). Se adicionó el fármaco (disuelto en 50 \muL del tampón de ensayo) a un ratio de 70 \muL/seg a cada pocillo de la placa de 96 pocillos FLIPR durante mediciones de fluorescencia. Las mediciones se tomaron a intervalos de 1 segundo y se midió la señal de fluorescencia máxima (aproximadamente 10-15 segundos después de la adición de fármaco) y se comparó con la respuesta producida por 10 \muM de 5-HT (definido como del 100%) con la que se expresó como una respuesta porcentual (eficacia relativa). Se construyeron curvas en respuesta a dosis utilizando Graphpad Prism (Graph Software Inc.).
TABLA 2
26
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad en el receptor h5-HT_{2C} en la gama de 10.000 a 0,1 nM.
Los compuestos preferidos de fórmula I como se ha descrito antes tienen actividad en el receptor de h5-HT_{2C} por debajo de 10.000 nM; compuestos especialmente preferidos están por debajo de 1.000 nM, compuestos particularmente preferidos están por debajo de 100 nM. Los compuestos más preferidos tienen actividad en el receptor de h5-HT_{2C} por debajo de 30 nM.
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Ejemplos Ejemplo 1 a) (R)-6-etil-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol
se adicionó hidruro de litio aluminio (532 mg) en porciones a una solución de (R)-6-etil-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (800 mg, 3,50 mmol) en tetrahidrofurano (320 ml) y se calentó la suspensión resultante hasta reflujo durante 1 hora. Después de refrigeración la reacción se enfrió mediante la adición cuidadosa de solución de tartrato de sodio potasio acuosa 1M (50 ml). Luego se adicionó metanol (50 ml) y acetato de etilo (50 ml), se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó para dar el compuesto del título (750 mg, 100%). Sólido blanco. ISP-MS: m/e = 215,3 ([M+H]^{+}).
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Intermedios b) (R)-6-etilo-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se adicionó ter-butilato potásico (2,17 g, 19,3 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 7-etil-1H-indol-2-carboxílico (4,00 g, 18,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) a 0ºC, después de 1 hora se adicionó éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico (4,81 g, 20,2 mmol) y se dejó que la solución alcanzara la temperatura ambiente durante 16 horas. Se repartió la solución entre solución de HCl acuosa 1 M (100 ml) y hexano/acetato de etilo 1:1 (200 ml). Se lavó la fase orgánica con solución saturada acuosa de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se disolvió el residuo en diclorometano (80 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (20 ml) a 0ºC. Después de separación de baño de hielo se agitó la solución durante 30 minutos, luego se evaporó bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en metanol (100 ml), luego después de la adición de K_{2}CO_{2} (25,4 g, 184 mmol) se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se adicionó agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml), se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. La cromatografía (70 g de SiO_{2}), gradiente de hexano/acetato de etilo) dio una espuma que se precipitó con hexano para producir el compuesto del título (1,20 g, 29%). Sólido blanco. EI-MS: m/e = 228,3 (M^{+}). La pureza óptica se determinó mediante cromatografía de gas, utilizando una columna BGB-176-SE quiral (15 m x 0,25 mm), siendo del 96,2% e.e.
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c) Éster ter-butílico del ácido 7-etil-indol-1-carboxílico
Se disolvió 7-etilindol (106,0 g, 0,73 mol) en acetonitrilo (1 l) y se adicionó sucesivamente di-ter-butil dicarbonato (191,0 g, 0,87 mol) y 4-(dimetilamino)piridina (4,43 g, 36,0 mmol).
Después de 4,5 horas se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (0,32-0,060 m) con n-hexano/ter-butil metil éter (9/1) como eluente, lo que dio el producto deseado en forma de aceite incoloro (179 g, 100%). EI-MS: m/e = 245,2 ([M]).
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d) Éster 1-ter-butil éster 2-etílico del ácido 7-etil-indol-1,2-dicarboxílico
Se disolvió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,21 g, 15,6 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano y se enfrió hasta -75ºC. Se adicionó n-butil-litio (9 ml, 14,3 mmol, solución 1,6 M en n-hexano) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -70ºC. Después de 50 minutos se adicionó una solución de 3,2 g (13,0 mmol) de éster ter-butílico del ácido 7-etil-indol-1-carboxílico en 15 ml de tetrahidrofurano y se mantuvo la temperatura de nuevo por debajo de -70ºC. Después de 50 minutos se adicionó cloroformiato de etilo (1,4 ml, 14,3 mmol) y se dejó elevar la temperatura hasta -50ºC. Después de 1 hora se vertió la mezcla de reacción en 30 ml de solución acuosa saturada de cloruro amónico y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa una vez con 50 ml de éter dietílico y se lavaron los extractos orgánicos combinados sucesivamente con solución acuosa saturada de cloruro amónico y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El producto reaccional crudo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0,030-0,060 mm) con n-hexano/éter ter-butil metílico (39/l) como eluente, lo que dio el producto en forma de un aceite amarillo (2,3 g, 56,2%). EI-MS: m/e = 318,2 ([M]).
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e) Éster etílico del ácido 7-etil-1H-indol-2-carboxílico
Se disolvió éster 1-ter-butil éster 2-etílico del ácido 7-etil-indol-1,2-dicarboxílico (76,6 g, 0,24 mmol) en 450 ml de diclorometano y se enfrió hasta 0ºC. Se adicionó ácido trifluoroacético (150,0 ml, 1,96 mol) dentro de 30 minutos y después de 45 minutos adicionales se concentró la mezcla de reacción en un evaporador giratorio. Se disolvió el residuo en 300 ml de diclorometano y vertió cuidadosamente en 500 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró sobre un evaporador giratorio. Se suspendió el residuo en 400 ml de n-hexano y se puso en un baño ultrasónico durante 15 minutos. Se filtró la suspensión y se lavó la torta de filtración con 100 ml de n-hexano. Este procedimiento se repitió, lo que dio el producto deseado en forma de un sólido pardo claro (40,2 g, 76,6%). EI-MS: m/e = 217,1 ([M]).
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f) Éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
A una solución de 11,15 g de ácido (S)-carbámico, (2-hidroxipropil)-, éster 1,1-dimetiletílico, en 100 ml de tetrahidrofurano se adicionó a -78ºC 80 ml de una solución 1,6 M de n-butil-litio en n-hexano durante 15 minutos. Se calentó la mezcla resultante hasta -15ºC y se agitó durante 45 minutos. Se adicionó una solución de 7,5 g de cloruro de tionilo en 50 ml de tetrahidrofurano durante 5 minutos. Luego se calentó la mezcla hasta -15ºC y se agitó durante 90 minutos. Se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y ácido cítrico al 10%. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano:acetato de etilo 3:1. Se recogió la sulfamidita intermedia en 60 ml de acetato de etilo y se adicionaron 100 ml de una solución al 10% de metaperiodato sódico. Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se adicionaron 0,21 g de dihidrato de dióxido de rutenio y se agitó la mezcla a esta temperatura durante 45 minutos. Se separaron las fases y se purificó la fase orgánica mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano:acetato de etilo 2:1, lo que dio 5,3 g del título en forma de cristales blancos después de recristalización en etanol (punto de fusión: 111.6-115ºC) alfa^{20}_{D} = +37,1.
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Ejemplo 2 a) (R)-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-4-metil-7-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e = 255,1 ([M+H]^{+}). Sólido amarillo, punto de fusión 123-125ºC.
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Intermedio b) (R)-4-metil-7-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]-indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 6-trifluormetil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título, (EI-MS: m/e = 268,2 (M^{+})). Sólido blanco, punto de fusión 201-204ºC.
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Ejemplo 3 a) (R)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-7-bromo-4-metil-7,3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e = 265,2, 267,2 ([M+H]^{+}). Sólido amorfo incoloro.
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Intermedio b) (R)-7-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 6-bromo-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título, (EI-MS: m/e = 279,1, 281,2(M^{+}). Sólido amorfo incoloro.
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Ejemplo 4 a) Clorhidrato de (R)-9-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-9-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e = 221,2 ([M+H-Cl]^{+}) y cristalizó como sal HC. Sólido incoloro, punto de fusión 234-237ºC desc.
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Intermedio b) (R)-9-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 4-cloro-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e = 234,1 (M^{+})). Sólido incoloro, punto de fusión 180-184ºC.
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Ejemplo 5 a) (R)-7-cloro-8-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-7-cloro-8-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e = 239,2 ([M+H]^{+}) sólido incoloro amorfo.
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Intermedio b) (R)-7-cloro-8-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 6-cloro-5-flúor-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título, (EI-MS: m/e = 253,1 (M^{+})). Sólido incoloro, punto de fusión 250ºC.
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Ejemplo 6 a) Clorhidrato de (R)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e = 269,3 ([M+H]^{+}).
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Intermedios b) (R)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 5-metil-6-trifluormetil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico de ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico. Sólido incoloro, punto de fusión >250ºC.
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c) Éster etílico del ácido 5-metil-6-trifluormetil-1H-indol-2-carboxílico
De conformidad con el método general del ejemplo 1c) a 1e) a partir de 5-metil-6-trifluormetil-1H-indol se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e = 271,1 (M^{+})). Sólido incoloro, punto de fusión 176-178ºC.
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Ejemplo 7 a) Clorhidrato de (R)-7,9-dicloro-4-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-7,9-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 255,1 ([M+H^{+}])) y se cristalizó como la sal HCl. Sólido amorfo incoloro.
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Intermedio b) (R)-7,9-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 269,2 ([M+H^{+}])). Sólido incoloro.
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Ejemplo 8 a) Clorhidrato de (R)-6,9-diflúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-6,9-diflúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 223,2 ([M+H^{+}])) y se cristalizó como la sal HCl. Sólido amorfo incoloro.
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Intermedio b) (R)-6,9-diflúor-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 4,7-diflúor-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 237,1 ([M+H^{+}])). Sólido incoloro.
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Ejemplo 9 a) (R)-6-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-6-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 205,2 ([M+H^{+}])). Sólido amarillo.
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Intermedio b) (R)-6-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol 1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 7-flúor-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 219,2 ([M+H]^{+})). Sólido incoloro.
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Ejemplo 10 a) (R)-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 201,2 ([M+H^{+}])). Aceite amarillo.
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Intermedio b) (R)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 7-metil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 215,3 ([M+H]^{+})). Aceite incoloro.
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Ejemplo 11 a) (R)-8-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-8-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 205,2 ([M+H^{+}])). Aceite amarillo.
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Intermedio b) (R)-8-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 5-flúor-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 219,2 ([M+H]^{+})). Sólido incoloro.
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Ejemplo 12 a) (R)-7-bromo-9-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-7-bromo-9-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 285,0 ([M+H^{+}])). Sólido incoloro.
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Intermedio b) (R)-7-bromo-9-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 6-bromo-4-fluoro-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 297,2 ([M+H^{+}])). Sólido incoloro.
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Ejemplo 13 a) (R)-7-cloro-10-metoxi-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-7-cloro-10-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 251,2 ([M+H^{+}])). Aceite amarillo.
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Intermedio b) (R)-7-cloro-10-metoxi-4_metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 6-cloro-3-metoxi-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (IE-MS: m/e = 264,1 ([M^{+}]). Sólido blanco.
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Ejemplo 14 a) (R)-7-cloro-4,6,10-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol oxalato
Se adicionó en porciones hidruro de litio aluminio (64 mg, 1,67 mmol) a una solución de (R)-7-cloro-4,6,10-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2,a]indol-1-ona (200 mg, 0,76 mmol) y se calentó la suspensión resultante hasta reflujo durante 5 horas. Después de refrigeración se enfrió la reacción mediante adición cuidadosa de solución de tartrato de sodio potásico acuosa 1M (20 ml). Luego se adicionó éter (20 ml); se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó. Se disolvió el residuo en éter (3 ml) y se trató con una solución de ácido oxálico (200 mg, 2,22 mmol) en etanol (1 ml). Se recogió el precipitado por filtración y se secó, lo que dio el compuesto del título (116 mg, 45%). Sólido desteñido. ISP-MS: m/e = 249,2 ([M+H-C_{2}H_{2}O_{4}]^{+}). Análisis, calculado para C_{16}H_{19}ClN_{2}O_{4} (338,79): C 56,72, H 5,65, N 8,27; hallado: C 56,64, H 5,41, N 8,22.
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Intermedio b) (R)-7-cloro-4,6,10-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino-[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 6-cloro-3,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e = 262,1 (M^{+})). Sólido blanco.
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Ejemplo 15 a) (RS)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (RS)-7-bromo-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del epígrafe, ISP-MS: m/e = 279,1, 281,2 ([M+H^{+}]). Aceite incoloro. Los enantiómeros pueden separarse con métodos conocidos en el arte tal como cromatografía. Pueden separarse los enantiómeros con métodos conocidos en el arte tal como cromatografía. Puede obtenerse (S)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol. Además puede obtenerse el (R)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol preferido.
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Intermedio b) (RS)-7-bromo-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 6-bromo-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (RS)-5-etil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 293,2, 295,2 ([M+H^{+}])). Sólido blanco.
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Ejemplo 16 a) (R)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
(RS)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol (230 mg, 0,82 mmol) se sometió a separación cromatográfica utilizando una columna OD-H Chiralcel^{R} y heptano/2-propanol 95:5 como eluente. Esto dio el compuesto del título (89 mg, 39%; aceite incoloro; EI-MS: m/e = 278,1 (M^{+}); alfa^{20}_{D}: -65,8º (C = 0,25, CH_{2}Cl_{2}) y su enantiómero (7)-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol (89 mg, 39%). Aceite incoloro, alfa^{20}_{D}: +65, 0ºC (c = 0,32, CH_{2}Cl_{2}).
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Ejemplo 17 a) (R)-4-metil-6-trifluormetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Una solución de (R)-4-metil-6-trifluormetoxi-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (800 mg, 2,81 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se adicionó a una suspensión de hidruro de litio aluminio (420 mg, 11,1 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y se calentó la mezcla resultante hasta reflujo durante 90 minutos. Después de refrigeración se adicionó lentamente la mezcla de reacción a una solución de tartrato de sodio potasio acuosa saturada. Se filtró la suspensión resultante sobre dicalite y se extrajeron los orgánicos dos veces con aceite de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (n/hexano/acetato de etilo frente a acetato de etilo/metanol de gradiente), lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (385 mg, 51%). Punto de fusión: 58-60ºC; EI-MS: m/e = 270,1 (M^{+}).
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Intermedios b) (R)-4-metil-6-trifluormetoxi-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se adicionó hidruro sódico (280 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 7 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 7-trifluormetoxi-1H-indol-2-carboxílico (1,53 g, 5,6 mmol) y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico (1,53 g, 6,45 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a 0ºC. Se dejó que la solución alcanzara la temperatura ambiente y se agitó 36 horas. Para completar la reacción se agregaron cantidades adicionales de hidruro sódico (56 ml) y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-1,2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico (306 mg). A la solución se adicionó solución de ácido cítrico acuoso al 10% y se agitó la mezcla 1 hora a temperatura ambiente. Se extrajeron los orgánicos con acetato de etilo (2 x), se lavaron las fases orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó. Se disolvió el residuo en diclorometano (25 ml), se enfrió hasta 0ºC y se trató con ácido trifluoracético (12 ml). Después de la separación del baño de hielo se agitó la solución durante 30 minutos y se evaporó bajo presión reducida. Se recogió el residuo en metanol (20 ml) y se adicionó K_{2}CO_{3} (2,52 g, 19,5 mmol) y se agitó la mezcla 15 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla, se diluyó el filtrado con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de hexano/acetato de etilo), lo que dio el producto en forma de una espuma amarilla pálida (89 mg, 64%). SP-MS: m/e = 285,1 (M^{+}-H).
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c) Éster etílico del ácido 7-trifluormetoxi-1H-indol-2-carboxílico
De conformidad con el método general del ejemplo 1c) a 1e) a partir de 7-trifluormetoxi-1H-indol se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e = 273,1 (M^{+}). Sólido amorfo pardo claro.
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d) 7-trifluormetoxi-1H-indol
Se hirvió durante 2 horas hidróxido potásico (17,9 g, 321 mmol) en t-butanol (500 ml). Se adicionó éster etílico del ácido (2-trifluormetoxi-6-trimetilsilaniletinil-fenil)-carbámico (52,8 g, 153 mmol) disuelto en t-butanol (500 ml) y se prosiguió la ebullición durante 2 horas. Se separó el disolvente en vacío y se repartió el residuo entre éter dietílico y agua. Se lavaron las fases orgánicas con salmuera, se agruparon y se secó con MgSO_{4}. La evaporación del disolvente did 31,8 g de aceite parduzco, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (9:1). Esto dio el compuesto del título (30,2 g, 98%) en forma de un aceite amarillo. (EI-MS: m/e = 201,0 (M^{+})).
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e) Éster etílico del ácido (2-trifluormetoxi-6-trimetil-silaniletinil-fenil)-carbámico
Se adicionó dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,1 g, 1,6 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,3 g, 1,6 mmol) a trietilamina (600 ml) y se calentó con agitación durante 20 minutos. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se adicionó éster etílico del ácido (2-yodo-6-trifluormetoxifenil)-carbámico (60,2 g, 160 mol). Después de agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente se adicionó trimetilsilacetileno (21,1 g, 162 mmol) y se agitó la mezcla durante otras 2 horas a temperatura ambiente. Se separó trietilamina en vacío y se repartió el residuo entre agua y éter dietílico. Se lavaron las fases orgánicas con HCl 1N, salmuera, se agruparon y se secó con MgSO_{4}. La evaporación del disolvente dio 57 g de sólido parduzco, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (9:1). Esto dio el compuesto del título, (52,8 g, 95%) en forma de un sólido amorfo beige. (EI-MS) m/e = 345,0 (M^{+})).
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f) Éster etílico del ácido (2-yodo-6-trifluormetoxi-fenil)-carbámico
Se disolvió éster etílico del ácido (2-trifluormetoxi-fenil)carbámico (42,4 g, 0,17 mol) en THF (800 ml) y se enfrió hasta -70ºC, se adicionó a gotas sec-BuLi en ciclohexano (280 ml, 1,3 M) a esta temperatura con agitación. Se prosiguió la agitación durante 1 hora después de completada la adición. Se adicionó a gotas, a -70ºC, una solución de yodo (43,2 g, 0,17 mmol) en THF (160 ml). Se prosiguió la agitación durante 1 hora después de completada la adición y se hidrolizó la mezcla con solución saturada de cloruro amónico. Se adicionó agua y se extrajo la mezcla con éter dietílico. Se lavaron las fases orgánicas con bisulfito sódico al 40%, agua, salmuera, se agruparon y se secó con MgSO_{4}. La evaporación del disolvente dio el compuesto del título (60,2 g, 94%) en forma de un sólido amorfo incoloro. (EI-MS: m/e = 374,9 (M^{+})).
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g) Éster etílico del ácido (2-trifluormetoxi-fenil)-carbámico
Se disolvió 2-(trifluormetoxi)anilina (50 g, 0,282 mol) en DME (1.000 ml) y se enfrió hasta -5ºC. Se adicionó hidruro sódico (12,3 g, 55%, 0,282 mol) en porciones y se dejó calentar la suspensión hasta temperatura ambiente. Se adicionó gota a gota etil cloroformado (23,5 ml, 0,245 mmol) y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente y durante 1 hora y media en reflujo después de completada la adición. La hidrólisis se efectuó con agua (110 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas con salmuera, se agruparon y se secó con MgSO_{4}. La evaporación del disolvente dio 70,6 g de aceite pardo, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (6:1). Esto dio el compuesto del título (44,2 g, 62%) en forma de un aceite amarillo beige. (EI-MS: m/e = 249,1 (M^{+})).
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Ejemplo 18 a) (R)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-7-cloro-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 235,3 ([M+H^{+}])).
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Intermedio b) (R)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 6-cloro-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (RS)-5-etil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título, (ISP-MS: m/e = 249,2 ([M+H^{+}])), seguido de una separación cromatográfica de enantiómeros sobre una columna AD ChiralPak de conformidad con el ejemplo 16a. Sólido pardo claro.
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Ejemplo 19 a) (R)-4-metil-7,9-bis-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-4-metil-7,9-bis-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 322,1 ([M^{+}])). Aceite amarillo.
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Intermedio b) (R)-4-metil-7,9-bis-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 4,6-bis-trifluormetil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-cloro-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 336,0 ([M^{+}])).
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Ejemplo 20 a) (R)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a), a partir de (R)-7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 221,3 ([M+H^{+}])). Sólido amarillo.
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Intermedio b) (R)-7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 6-cloro-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[ 1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 235,2 ([M+H^{+}])). Sólido desteñido.
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Ejemplo 21 a) (R)-4,6,9-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-4,6,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 215,4 ([M+H^{+}])). Aceite amarillo.
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Intermedio b) (R)-4.6.9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 47-dimetil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 229,2 ([M+H^{+}])). Espuma amarilla.
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Ejemplo 22 a) (R)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-4,6,7-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se produjo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 215,4 ([M+H^{+}])). Sólido amarillo.
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Intermedio b) (R)-4,6,7-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 6,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 229,2 ([M+H^{+}])). Espuma amarilla.
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Ejemplo 23 a) (R)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-7-cloro-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino [1,2-a]indol-1-ona se produjo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 235,2 ([M+H^{+}])). Sólido amarillo de bajo punto de fusión.
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Intermedio b) (R)-7-cloro-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 6-cloro-7-metil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 248,1 ([M^{+}])). Sólido amarillo de bajo punto de fusión.
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Ejemplo 24 a) (R)-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-4-8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se produjo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 200,2 ([M^{+}])). Sólido céreo.
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Intermedio b) (R)-4-8,dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 5-metil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 214,2 ([M^{+}])). Espuma amarilla.
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Ejemplo 25 a) (R)-8-flúor-1-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 16a) mediante cromatografía quiral sobre una columna AD ChiralPak de la mezcla racémica se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 273,2 ([M+H^{+}])). Sólido amarillo claro.
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Intermedio b) (RS)-8-fluoro-1-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4-tetra-hidro-pirazino[1,2-a]indol
A partir del éster ter-butílico del ácido [2-(2-acetil-5-flúor-6-trifluormetil-indol-1-il)-etil]-carbámico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 272,1 ([M^{+}])) como sigue:
Se disolvió éster ter-butílico del ácido [2-(2-acetil-5-flúor-6-trifluormetil-indol-1-il)-etil]-carbámico (2005 mg) en cloruro de metileno (6 ml) y se trató a temperatura ambiente con ácido trifluoracético (6 ml) durante una hora. Se vertió la mezcla de reacción en NaOH acuoso y se llevó el pH a 14. se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo, se agruparon las fases orgánicas, se secó sobre sulfato sódico y se separó el disolvente. Se recogió el residuo en éter (15 ml) y se trató con hidruro de litio aluminio (50 mg). La reacción se sometió a reflujo durante tres horas. Se vertió la mezcla de reacción en ácido clorhídrico acuoso. Se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo, se agruparon las fases orgánicas, se secó sobre sulfato sódico y se separó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluente: cloruro de metileno/metanol 95/5). Se obtuvo el compuesto del título en forma de una resina amarillo claro con rendimiento del 78%.
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c) Éster terbutílico del ácido [2-(2-acetil-5-flúor-6-trifluormetil-idol-1-il)-etil]-carbámico
A partir de 2-[1-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-flúor-6-trifluormetil-1H-indol se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 282,1 ([M^{+}])), como sigue:
Se disolvió 2-[1-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-flúor-6-trifluormetil-1H-indol (1.520 mg) en tetrahidro-furano (30 ml) y se trató con hidruro sódico (275 mg; 50% en aceite), después de 30 minutos, se adicionó éster ter-butílico del ácido 2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico (1.410 mg) y se dejó proseguir la reacción durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en ácido clorhídrico acuoso. Se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo, se agruparon las fases orgánicas, se secó sobre sulfato sódico y se separó el disolvente. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (eluente: hexano/acetato de etilo 85/15). Se obtuvo 1,47 g de producto N-alquilado (rendimiento del 69%).
Se disolvió este compuesto (1,43 g) en tetrahidrofurano (20 ml) y se trató con fluoruro de N-tetrabutil-amonio (3 equivalentes) y se agitó 5 horas. Se vertió la mezcla reaccional en salmuera. Se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo, se agruparon las fases orgánicas, se secó sobre sulfato sódico y se separó el disolvente. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (eluente: hexano/isopropanol 87/13). Se obtuvo 1,04 g de compuesto desprotegido (rendimiento del 94%).
Se disolvió este compuesto (250 mg) en diclorometano (8 ml) y se trató con dióxido de manganeso (15 equivalentes) luego se agitó 18 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de dicalite y se separó el disolvente. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (eluente: hexano/acetato de etilo 65/35), lo que dio 214 mg del compuesto del título (rendimiento del 86%) en forma de un sólido amarillo claro.
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d) 2-[1-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-flúor-6-trifluorometil-1H-indol
A partir de éster metílico del ácido (4-flúor-2-yodo-5-trifluormetil-fenil)-carbámico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 361,2 ([M^{+}])) como sigue:
Se disolvió éster metílico del ácido (4-flúor-2-yodo-5-trifluormetil-fenil)-carbámico (1.520 mg) en trietilamina (20 ml). Se adicionó dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio (II) /193 mg; 5 mol %), yoduro de cobre (I) (52 mg; 5% molar) y ter-butil-dimetil-(1-metil-prop-2-iniloxi)-silano (1,22 g; 1,2 equivalente) y se calentó la mezcla de reacción 3 horas a 50ºC bajo exclusión de oxígeno. Se vertió la mezcla de reacción en ácido clorhídrico acuoso enfriado (25%) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se agruparon las fases orgánicas, se secó sobre sulfato sódico y se separó el disolvente. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (eluente: hexano/acetato de etilo 95/5). Se obtuvo 2,44 g del éster metílico del ácido (2-[3-ter-butil-dimetil-silaniloxi)-but-1-inil]-4-flúor-5-trifluormetil-fenil)-carbámico (rendimiento cuantitativo).
Se disolvió este compuesto (2,31 g) en tetrahidrofurano (35 ml), se trató con hidróxido lítico acuoso 2N (6 equivalentes) y se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Se vertió la mezcla de reacción en salmuera. Se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo, se agruparon las bases orgánicas, se secó sobre sulfato sódico y se separó el disolvente. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (eluente: hexano/acetato de etilo 95/5). Se obtuvo el compuesto del título (1,54 g; rendimiento del 77%) en forma de un líquido pardo.
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Ejemplo 26 a) Clorhidrato de (R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidro-pirazino[1,2-a]indol
Una solución de 0,12 g de éster butílico del ácido (R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico en 3 ml de una solución 2M de ácido clorhídrico en acetato de etilo se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2 horas. Se recogió el precipitado mediante filtración y se secó con peso constante hasta obtener el compuesto del título (0,065 g) en forma de cristales desteñidos, punto de fusión: 241ºC (desc.), MS: M+H = 279,1; MNR: (250 MHz, DMSO-d6, delta [ppm] 1,50 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 2,45 (s, 3H); 3,48-3,74 (m, 2H); 4,36-4,58 (m, 2H); 4,74-4,89 (m, 1H); 6,35 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,78 (s, 1H).
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Intermedios b) Éster ter-butílico del ácido (R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico
Una mezcla de 0,75 g de éster ter-butílico del ácido (R)-2-{5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-metil-indol-1-il}-propil-carbámico y 0,52 g de fluoruro amónico en 7,5 ml de metanol se agitó 18 horas a temperatura ambiente. Se repartió la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con ácido cítrico al 10%, bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad. Se recogió el residuo en 6 ml de diclorometano y se adicionó 0,59 g de dióxido de manganeso. Se agitó la mezcla 3 horas a temperatura ambiente. Se separaron los sólidos mediante filtración sobre dicalite y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se recogió el residuo en 5 ml de diclorometano y 0,072 ml de ácido acético y se adicionó 1,00 g de tamiz molecular (polvo, 4\ring{A}). A la suspensión resultante se adicionó 0,536 g de triacetoxiborohidruro sódico y se agitó la mezcla 1 hora a temperatura ambiente. Se adicionó otros 0,536 g de triacetoxiborohidruro sódico y se agitó la mezcla 1 hora. Se separaron los sólidos mediante filtración sobre dicalite y se purificó el filtrado mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano:acetato de etilo 2:1, lo que dio 0,295 g del compuesto del título, en forma de un sólido amarillo; punto de fusión 113-114ºC (hexano).
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c) Éster ter-butílico del ácido (R)-(2-{5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-metil-indol-1-il}-propil)-carbámico
A una solución de 0,95 g de 5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-metil-1H-indol en 10 ml de N,N-dimetilformamida se adicionó 0,143 g de hidruro sódico (55-65% de aceite mineral) y se agitó la mezcla 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción resultante se adicionó éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxitiazolidin-3-carboxílico (0,703) y se agitó la mezcla 2 horas a temperatura ambiente. Se repartió la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con ácido cítrico al 10% salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo 5:1, rendimiento de 0,789 g del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillo. MS: M+H = 541,3.
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d) 5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi-metil]-6-metil-1H-indol
A una suspensión de 0,5144 g de hidróxido de litio en 37 ml de sulfóxido de dimetilo y 3,7 ml de agua se adicionaron 1.000 g de éster metílico del ácido (4-bromo-2-{3-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-prop-1-inil} -5-metil-fenil)-carbámico y se calentó la mezcla 2 horas a 80ºC. Se adicionó agua y acetato de etilo. Se ajustó el pH a 6,0 mediante la adición de ácido clorhídrico. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con bicarbonato sódico al 10% y salmuera y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano:acetato de etilo 9:1, lo que dio 0,97 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS: M = 383,1.
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e) Éster metílico del ácido (4-bromo-2-{3-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-prop-1-inil}-5-metil-fenil)-carbámico
A una solución de 3,70 g de éster metílico del ácido (4-bromo-2-yodo-5-metil-fenil)-carbámico y 0,070 g de dicloruro de bis-trifenilfosfina paladio y 0,038 g de yoduro cuproso en 25 ml de trietilamina se adicionaron 2,38 g de dimetil (2-propiniloxi)(1,1,2-trimetilpropil)-silano y se calentó la mezcla 2 horas en reflujo. Se repartió la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y se lava la fase orgánica con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato sódico y salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano:acetato de etilo 4:1, dando 1,92 g del compuesto del título en forma de un aceite pardo claro. MS: M + NH_{4}^{+} = 457,0 M + Na^{+}= 462,2.
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f) Éster metílico del ácido (4-bromo-2-yodo-5-metil-fenil)-carbámico
A una solución de 5,00 g de éster metílico del ácido (4-bromo-3-metil-fenil)-carbámico en 50 ml de acetonitrilo se adicionó a 0ºC 4,84 g de N-yodosuccinimida y 0,18 ml de ácido trifluormetansulfónico. Se agitó la mezcla 18 horas a temperatura ambiente. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con acetonitrilo frío y se secó hasta peso constante, lo que dio 5.800 g del compuesto del título en forma de cristales blancos fundentes a 140-141ºC.
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g) Éster metílico del ácido (4-bromo-3-metil-fenil)-carbámico
A una solución de 10,00 g de 4-bromo-3-metilanilina en 50 ml de diclorometano se adicionaron 80 ml de una solución al 10 de bicarbonato sódico en agua. Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se adicionó 6,2 ml (7,62 g) de metil cloroformato durante 10 minutos con agitación. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con una solución al 10% de ácido cítrico en agua, solución al 10% de bicarbonato sódico en agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó, lo que dio 12,94 g del compuesto del título en forma de sólido pardo claro; punto de fusión 71-72ºC.
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Ejemplo 27 a) Clorhidrato de (R)-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 26a) a partir de éster ter-butílico del ácido (R)-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (MS: M+H = 201,2; mp.: 245ºC (dec)). MNR: (250 MHz, DMSO-d6, delta [ppm] 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 2,43 (s, 3H); 3,50-3,74 (m, 2H); 4,36-4,58 (m, 2H); 4,74-4,89 (m, 1H); 6,34 (s, 1H); 6,82 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,41 (d, J = 7 Hz, 1H).
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Intermedio b) Éster ter-butílico del ácido (R)-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico
A una solución de éster butílico del ácido (R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico en 15 ml de etanol se adicionó 15 g de paladio sobre carbón al 10% y se agitó la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. Se adicionó 0,15 g más de paladio sobre carbón al 10% y se agitó la mezcla 6 horas más bajo una atmósfera de hidrógeno. De nuevo se adicionó 0,15 g de paladio sobre carbón al 10% y se agitó la mezcla otras 6 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se separó el catalizador mediante filtración sobre dicalite y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano:acetato de etilo 4:1, lo que dio 0,59 g del compuesto del título en forma de una espuma blanca. MS: (M+H) = 301,3.
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Ejemplo 28 a) (R)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 26a) a partir de éster ter-butílico del ácido (R)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (MS: M+H = 215,3). El material se aisló como la base amínica libre mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano: metanol:amoníaco (9:1:0,1) en forma de un aceite amarillo claro.
HNMR: (250 MHz, CDCl_{3}, delta [ppm] 1,37 (d, J = 6, 5 Hz, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 3,07-3,42 (m, 2H); 4,06-4,26 (m, 2H); 4,34-4,42 (m, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,31 (s, 1H).
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Intermedio b) Éster ter-butílico del ácido (R)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico
A una solución de 1,18 g de éster ter-butílico del ácido (R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indol-2-carboxílico en 12 ml de dioxano se adicionó 0,36 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, 1,29 g de carbonato potásico y 0,39 g de trimetilboroxina y se calentó la mezcla 1 hora en reflujo. Se repartió la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con bicarbonato sódico al 10%, ácido cítrico al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano:acetato de etilo (3:1), lo que dio 0,62 g del compuesto del título e forma de espuma ligeramente amarilla. MS: (M+H) = 315,4.
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Ejemplo 29 a) (R)-7-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a), a partir de (R)-7-cloro-4,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-piracino [1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e = 235,2 ([M+H]^{+}). Espuma amarilla.
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Intermedio b) (R)-7-cloro-4,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 6-cloro-5-metil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico. Rendimiento: 34%. Sólido amarillo.
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Sulfamidato intermedio c) Éster ter-butílico del ácido (R,S)-5-etil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
De conformidad con el método general del ejemplo 1f) a partir de ácido carbámico, éster (2-hidroxibutil)-dimetiletílico (punto de fusión: 116-118ºC).
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Ejemplo 30 a) Clorhidrato de (R)-7,8-dicloro-4-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-pirazino[1,2-a]indol
Se suspendió (R)-7,8-dicloro-4-metilo-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona en tolueno y se calentó la mezcla hasta reflujo para separar vestigios de agua. Se enfrió la mezcla hasta 0ºC (baño de hielo) antes de la adición, vía jeringa, de borano en tetrahidrofurano. Se agitó la mezcla 15 minutos a 0ºC y se calentó hasta reflujo. Después de 4 horas se enfrió la mezcla y se destruyó el borano en exceso mediante la lenta adición de una solución de carbonato sódico al 10% (10 ml). Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 25 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo (5 ml) y se adicionó a gotas una solución de HCl en acetato de etilo. El producto se precipitó de la solución después de un corto tiempo. Se filtró, lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo y se secó, lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento 65%). ISP-MS: m/e 255,0 ([M+H^{+}]).
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Intermedio b) (R)-7,8-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 6,7-dicloro-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (EI-MS m/e: 268,1 (M^{+})). Rendimiento 67%. Sólido naranja claro.
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Ejemplo 31 a) Clorhidrato de (R)-4-metil-6-trifluormetil-1,2,3,4-tetra-hidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-4-metil-6-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 255,3 ([M+H^{+}])).
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Intermedio b) (R)-4-metil-6-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 7-trifluormetil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 8%. Sólido desteñido.
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Ejemplo 32 a) (R)-7-fluoro-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-7-flúor-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino [1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e = 218,1 (M^{+})). Sólido desteñido. Rendimiento: 79%.
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Intermedios b) (R)-7-flúor-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 6-flúor-7-metil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 233,1 ([M+H]^{+})). Rendimiento del 7%. Sólido blanco.
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c) Éster etílico del ácido 6-flúor-7-metil-1H-indol-2-carboxílico
Una mezcla de 7,6 g de éster etílico del ácido (E)/(Z)-2-[(3-flúor-2-metil-fenil)-hidrazono]-propiónico y 8,2 g de ácido p-toluensulfónico (secado mediante destilación azeotrópica con tolueno) se calentó 1 hora en reflujo en tolueno. Se enfrió la solución, vertió en solución de bicarbonato sódico acuosa semisaturada, y se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente hexano/acetato de etilo 8:1 a 6:1), lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro, (rendimiento del 24%, punto de fusión 149ºC; EI-MS m/e: 221,1 (M^{+}).
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d) Éster etílico del ácido (E) y (Z)-2-[3-flúor-2-metil-fenil)-hidrazono]propiónico
A una solución enfriada (baño de hielo) de 3-flúor-2-metil-fenil)-hidracina (8,4 g) en etanol se adicionó etil piruvato. Se agitó la solución durante la noche a temperatura ambiente y se evaporó. Se trituró el residuo con hexano. Se recogió el precipitado formado mediante filtración y se secó bajo vacío, lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco desteñido (9,1 g, rendimiento 64%); EI-MS m/e: 238,1 (M^{+}).
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e) (3-flúor-2-metil-fenil)-hidracina
se adicionaron 24 g de 3-flúor-2-metil-anilina a 120 ml de ácido clorhídrico al 25% y se enfrió la mezcla hasta 0ºC. Una solución de 15 g de nitrito sódico en 80 ml de agua se adicionó a gotas a la suspensión resultante a un ratio tal que la temperatura no excediese 8ºC. Una vez completada la adición se agitó la mezcla 1 hora a 0ºC. Mientras se mantenía la mezcla a 0ºC, se adicionó durante 30 minutos una suspensión de 195 g de cloruro de estaño (II) en 230 ml de ácido clorhídrico acuoso al 25%. Se agitó la mezcla otros 20 minutos, y se filtró el precipitado formado. Se repartió la sal clorhidrato cruda entre agua y diclorometano, y se elevó el pH hasta pH8 mediante la adición de solución de hidróxido sódico seguido de solución saturada de bicarbonato sódico. Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa dos veces con diclorometano y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se evaporó. Se recristalizó el residuo sólido resultante en hexano, lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro (9,2g, 34% de rendimiento, punto de fusión 69ºC; EI/MS m/e: 140,1 (M^{+})).
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Ejemplo 33 a) (R)-6-bromo-8-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-6-bromo-8-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, junto con 8-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol, se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 283,0 ([M+H]^{+})). Se disolvió la mezcla de compuestos (196 mg) en N,N-dimetilformamida y tri-etilamina y se adicionó di-ter-butil-dicarbonato. Se agitó la mezcla 5 horas a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente y purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, lo que dio éster ter-butílico del ácido 6-bromo-8-flúor-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico en forma de un aceite amarillo pálido que se disolvió en diclorometano y ácido trifluóracetico a 0ºC. Se agitó la mezcla 1 hora a 0ºC, se evaporó hasta sequedad y se recogió el residuo en diclorometano, se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico, agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, lo que dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. Rendimiento 44%.
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Intermedios b) (R)-6-bromo-8-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 7-bromo-5-flúor-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 297,2 (M+H)^{+}). Rendimiento del 56%. Sólido desteñido.
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c) Éster etílico del ácido 7-bromo-5-flúor-1H-indol-2-carboxílico
Se disolvieron 57 g de éster etílico del ácido (E)-2-[(2-bromo-4-flúor-fenil)-hidrazono]-propiónico en 60 ml de reactivo de Eaton y se calentó 3 horas a 50ºC. Se diluyó la mezcla enfriada con diclorometano y se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa con diclorometano y se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente tolueno/hexano 5,1 a 1:0), lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EI-MS m/e: 285,0 ([M+H]^{+}). Rendimiento: 28,6 g.
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d) Éster etílico del ácido (E)-2-[(2-bromo-4-flúor-fenil)-hidrazono]-propiónico
A una suspensión enfriada (baño de hielo) de 126 g de 5-(2-bromo-4-flúor-fenilazo)-2,2,5-trimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona en 550 ml de etanol se adicionó una solución de 7,8 de sodio en 200 ml de etanol. Se agitó la mezcla 5 horas a temperatura ambiente, se vertió en 200 ml de agua y se extrajeron los orgánicos con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El aceite naranja resultante solidificó con el secado bajo vacío, lo que dio el compuesto del titulo. Rendimiento: 102 g, ISP-MS: m/e 303,2 
\hbox{([M+H] ^{+} ).}
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e) 5-(2-bromo-4-flúor-fenilazo)-2,2,5-trimetil-[1,3]di-oxano-4,6-diona
Se disolvieron 130 g de 2-bromo-4-flúor-anilina en 700 ml de hielo y 600 ml de ácido clorhídrico 3M. Se mantuvo la suspensión resultante a alrededor de 5ºC durante la adición de una solución de 47,3 g de nitrito sódico en 45 ml de agua. Una vez completada la adición se agitó la mezcla 45 minutos a alrededor de 5ºC. Se adicionó lentamente la suspensión parda resultante a una mezcla enfriada de 108,3 g de 2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-4,6-diona y 932 g de acetato sódico en 400 ml de agua y 700 ml de etanol, manteniendo la temperatura entre 3 y 8ºC. Se formó un precipitado amarillo. Se agitó la mezcla otras 2 horas a 3-8ºC, se filtró y se lavó el precipitado con agua y se secó bajo vacío, lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. ISP-MS: m/e 359 ([M+H]^{+}). Rendimiento 231 g, punto de fusión 92-93ºC.
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Ejemplo 34 a) Clorhidrato de (R)-8-flúor-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a), utilizando éter ter-butil-metílico en lugar de tetrahidrofurano como disolvente, a partir de (R)-8-flúor-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e 219,3 ([M+H]^{+})). Se disolvió el producto (20 mg) en diclorometano y se trató con una solución de HCl en éter dietílico para precipitar la sal clorhidrato. Rendimiento: 18 mg.
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Intermedio b) (R)-8-flúor-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se disolvió 1,2 g de (R)-6-bromo-8-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona en 12 ml de N,N-di-metilformamida bajo argón. Se adicionó 0,45 g de tetrakis-(trifenilfosfina)paladio, 1,56 g de carbonato potásico y 0,55 ml de trimetilboroxina. Se calentó la mezcla durante la noche a 110ºC, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró sobre dicaliete y se lava con tetrahidrofurano. Se evaporaron los disolventes bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (tolueno/acetato de etilo 1:1 a 1:3), lo que dio el producto del título en forma de un sólido desteñido. Rendimiento: 300 mg ISP-MS: m/e 233,1 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 35 a) Clorhidrato de (R)-6-etil-8-flúor-4-metil-1,2,4-tetra-hidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a), utilizando éter ter-butil-metílico en lugar de tetrahidrofurano como disolvente, a partir de (R)-6-etil-8-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e 233,3 ([M+H]^{+})). Se disolvió el producto en diclorometano y se trató con una solución de HCl en éter dietílico para precipitar la sal clorhidrato. Rendimiento: 62%. Sólido desteñido.
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Intermedios b) (R)-6-etil-8-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se disolvió 6,2 g de (R)-6-bromo-8-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona en 150 ml de N,N-dimetilformamida bajo argón. Se adicionó 1,43 g de (Dppf)PdCl_{2}, 39 g de carbonato de cesio y 41,6 ml de una solución 1M de trietilborano en tetrahidrofurano. Se calentó la mezcla 15 horas a 50ºC, se dejó enfriara temperatura ambiente y se vertió en agua. Se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice de fase inversa (agua/metanol 6:4 a 3:7), lo que dio el producto del título en forma de un sólido desteñido. Rendimiento: 1,8 g. ISP-MS: m/e 247,3 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 36 a) (R)-7-cloro-4,10-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-oxalato
De conformidad con el método general del ejemplo 14a) a partir de (R)-7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e = 234,1 ([M-C_{2}H_{2}O_{4}]^{+})) sólido amarillo claro.
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Intermedios b) (R)-7-cloro-4,10-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 6-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido 6-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 249,2 ([M+H]^{+})). Sólido blanco.
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c) Éster etílico del ácido 6-cloro-3-metilindol-1H-indol-2-carboxílico
Se adicionó a gotas a -5ºC una solución de nitrito sódico (5,95 g, 66,2 mmol) en agua (7 ml) a una mezcla de 3-cloroanilina (10,0 g, 78,3 mmol) en agua (27 ml) y solución de ácido clorhídrico acuosa al 37% (16 ml), luego después de 15 minutos se adicionó acetato sódico (5,47 g, 66,6 mmol). En un matraz separado se trató una solución de alfa-etilacetoacetato de etilo (13,6 g, 86,2 mmol) en etanol (50 ml) con una solución de hidróxido potásico al 85% (5,69 g, 86,2 mmol) en agua (6 ml) a 0ºC, luego se adicionó rápidamente hielo (80 g) y la solución de arildiazonio antes preparada. Se agitó durante 3 horas a 0ºC la mezcla de dos fases obtenida y se mantuvo a 4ºC durante la noche, luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El aceite rojo resultante se adicionó dentro de 30 minutos a una mezcla hirviente de etanol (100 ml) y cloruro de acetilo (25 ml). Después de 2 horas en reflujo se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y luego se filtró. Se evaporó el filtrado, luego se repartió entre agua y cloroformo. Se lavó la fase orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. Se trituró el sólido sucesivamente en diclorometano/hexano 1:1 (100 ml) y éter (50 ml, dos veces) lo que dio el compuesto del título (4,06 g, 22%). Sólido blanco, EI-MS: m/e = 237,1 (M^{+}).
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Ejemplo 37 a) Clorhidrato de (R)-6,7-dicloro-4-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 17a) a partir de (R)-7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 255,1 ([MH-Cl]^{+})) y se aisló como la sal clorhidrato. Sólido blanco.
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Intermedio b) (R)-6,7-dicloro-4,10-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 6,7-dicloro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 269,2 ([M+H]^{+})). Sólido blanco.
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Ejemplo 38 a) Clorhidrato de (R)-10-etoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 17a) a partir de (R)-10-etoxi-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino [1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 245,3 ([MH-Cl]^{+})) y se aisló como la sal clorhidrato. Sólido blanco.
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Intermedios b) (R)-10-etoxi-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de éster etílico del ácido 3-etoxi-7-metil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 259,1 ([M+H]^{+})). Espuma amarillo claro.
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c) Éster etílico del ácido 3-etoxi-7-metil-1H-indol-2-carboxílico
Se adicionó éster etílico del ácido toluen-4-sulfónico (274 mg, 1,37 mmol) y carbonato potásico (378 mg, 2,74 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 3-hidroxi-7-metil-1H-indol-2-carboxílico (300 mg, 1,38 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml). Se agitó la mezcla a 50ºC durante 16 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. La cromatografía (SiO_{2}, hexano/acetato de tilo 6:1) dio el compuesto del título (250 mg, 74%). Sólido blanco, ISP-MS: m/e = 248,2 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 39 a) (R)-10-metoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 17a) a partir de (R)-10-metoxi-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino [1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 231,2 ([M+H]^{+})). Aceite amarillo.
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Intermedios b) (R)-10-metoxi-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 3-metoxi-7-metil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-22-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 245,3 ([M+H]^{+})). Espuma amarillo claro.
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c) Éster etílico del ácido 3-metoxi-7-metil-1H-indol-2-carboxílico
De conformidad con el método general del ejemplo 38c) a partir de éster etílico del ácido 3-hidroxi-7-metil-1H-indol-2-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e = 233,2 (M^{+})). Sólido desteñido.
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Ejemplo 40 a) (R)-4,7,9-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 17a) a partir de (R)-4,7,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e 215,4 ([M+H]^{+})). Sólido amarillo claro.
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Intermedio b) (R)-4,7,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2a-]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e = 228,3 ([M])). Sólido incoloro.
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Ejemplo 41 a) Clorhidrato de (R)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 17a) a partir de (R)-6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e = 264,1 ([M])). Se disolvió la base libre en 3 ml de acetato de etilo y trató a gotas con 0,30 ml de una solución de ácido clorhídrico 6M en acetato de etilo. Se agitó la suspensión resultante durante 30 minutos, se filtró y se lavó el sólido con acetato de etilo y se secó bajo alto vacío, lo que dio el compuesto deseado en forma de un sólido desteñido.
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Intermedios b) (R)-6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Una solución de 6,10 g (145,3 mmol) de éster etílico del ácido (R)-7-bromo-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1H-indol-2-carboxílico en 65 ml de diclorometano se enfrió hasta 0ºC y trató a gotas con 32 ml (28,7 mmol) de ácido trifluoracético. Se separó el baño refrigerante y después de 45 minutos de agitación a temperatura ambiente se separaron todos los componentes volátiles en un evaporador giratorio y se disolvió el aceite restante en 35 ml de metanol. A esta solución se adicionó 7,93 (57,4 mmol) de carbonato potásico y se agitó la reacción durante 16 horas. Se vertió la suspensión en agua y acetato de etilo; se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. Se disolvió el residuo en diclorometano, se adicionó éter ter-butil metílico y se concentró la solución en un evaporador giratorio hasta que empezó a formarse un precipitado blanco. Se filtró la suspensión, se lavó el material sólido con éster ter-butil metílico y se secó bajo alto vacío, lo que dio el compuesto deseado en forma de un sólido cristalino blanco. ISP-MS: m/e = 2.381,1 ([M+H]^{+}).
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c) Éster etílico del ácido (R)-7-bromo-1-(2-ter-butoxi-carbonilamino-1-metil-etil)-1H-indol-2-carboxílico
Una solución de 8,1 g (30,1 mmol) de éster etílico del ácido 7-bromo-1H-indol-2-carboxílico en 120 ml de
N,N-dimetilformamida se enfrió hasta 0ºC y se adicionaron 3,55 g (31,6 mmol) de ter-butóxido potásico. Después de 30 minutos se adicionaron 7,86 g (33,1 mmol) de éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico y se separó el baño refrigerante. Después de 20 horas se vertió la mezcla de reacción sobre solución de ácido cítrico acuosa al 10% y acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. Se cromatografió el aceite amarillo sobre gel de sílice (0,032-0,063 mm) con éter ter-butil metílico:n-hexano (1:8) como eluente, lo que dio el compuesto deseado en forma de un aceite amarillo. ISP-MS: m/e 427,3
([M+H]^{+}).
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Ejemplo 42 Clorhidrato de (R)-8-flúor-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 41a) a partir de (R)-8-flúor-4,7-dimetil-1,2,3-tetrahidro-pirazino[1,2-a] se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e = 218,1 ([M]). Sólido desteñido. hallado: C, 61,17; H, 6,54; Cl, 13,65; F, 7,20; N, 10,83. C_{13}H_{16}ClFN_{2} requiere C, 61,30; H, 6,33; Cl, 13,92; F, 7,45; N, 11,00%.
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Intermedios b) (R)-8-flúor-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 17a) a partir de (R)-8-flúor-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino [1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e = 218,1 ([M])).
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c) (R)-8-flúor-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 5-flúor-6-metil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e = 231,1 ([M])). Sólido incoloro.
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Ejemplo 43 a) Clorhidrato de (R)-6-flúor-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 41a) a partir de (R)-6-flúor-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e = 218,1 ([M])). Sólido incoloro.
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Intermedios b) (R)-6-flúor-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 17a) a partir de (R)-6-flúor-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino [1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e = 218,1 ([M])). Sólido pardo claro.
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c) (R)-6-flúor-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 5-flúor-6-metil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e = 232,1 ([M])). Sólido incoloro.
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Ejemplo 44 a) Clorhidrato de (R)-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-6-carbonitrilo
Una solución de 80,0 mg (0,26 mmol) de éster ter-butílico del ácido 6-ciano-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico en 3 ml de diclorometano se enfrió hasta 0ºC y se trató a gotas con 1 ml de ácido trifluoracético. Después de 30 minutos se concentró la solución en un evaporador giratorio y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (0,032 g, 0,063 mm) con acetato de etilo metanol amoníaco (9:1:0,1) como eluente. Se disolvió el producto en 3 ml de éter dietílico y se trató a gotas con 43 \mul de una solución de ácido clorhídrico 6M en acetato de etilo. Se filtró la suspensión y se secó el sólido bajo alto vacío, lo que dio el compuesto deseado en forma de cristales amarillos claro. EI-MS: m/e = 211,2 ([M]).
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Intermedios b) Éster ter-butílico del ácido 6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico
A una solución de 1,0 g (3,77 mmol) de 6-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol en 10 ml de dicloro-metano se adicionó 0,99 g (4,53 mmol) de di-terbutildi-carbonato. Se agitó la solución durante 1 hora a temperatura ambiente, se separó el disolvente en un evaporador giratorio y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (0,032 g-0,063 mm) con n-hexano:acetato de etilo (9:1) como eluente, lo que dio el compuesto en forma de una espuma amarillo claro. EI-MS: m/e = 307,1 ([M]).
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c) Éster ter-butílico del ácido 6-ciano-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico
Una suspensión de 0,30 g (0,82 mmol) de éster ter-butílico del ácido 6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico, 0,29 g (3,3 mmol) de cianuro de cobre(I), 34,0 mg (0,030 mmol) de tris (dibencilidenacetona)dipaladio(0), 72,9 mg (0,013 mmol) de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y 128,3 mg (0,82 mmol) de cianuro de tetraetilamino en 6 ml de dioxano se calentó durante 18 horas. Se filtró la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con ácido cítrico acuoso al 10%,m solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y salmuera. Después de secado sobre sulfato de magnesio y filtración se separó el disolvente en un evaporador giratorio y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (0,032-0,063 mm) con n-hexano:acetato de etilo (9:1) como eluente, lo que dio el producto en forma de una espuma amarillo claro. ISP-MS: m/e = 312,2 ([M+H^{+}]).
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Ejemplo 45 a) Clorhidrato de 6-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 41a) a partir de 6-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino [1,2-a]indol se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e 235,3 ([M+H^{+}])). Sólido cristalino blanco.
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Intermedios b) 6-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 17a) a partir de6-cloro-4,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 235,4 ([M+H]^{+})). Sólido cristalino blanco.
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c) 6-cloro-4,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 41b) a partir de 6-cloro-4,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtiene el compuesto del título (EI-MS: m/e = 248,2 ([M])). Sólido cristalino blanco.
d) Éster etílico del ácido 1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-7-cloro-5-metil-1H-indol-2-carboxílico
De conformidad con el método general del ejemplo 41c) a partir de éster etílico del ácido 7-cloro-5-metil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e = 394,3 ([M])). Aceite incoloro.
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Ejemplo 46 a) Clorhidrato de 6-flúor-4,9-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 41a) a partir de 6-flúor-4,9-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino [1,2-a]indol se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 219,3 ([M+H^{+}])). Sólido cristalino blanco.
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Intermedios b) 6-flúor-4,9-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 17a), a partir de 6-flúor-4,9-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 219,3 ([M+H])). Sólido amarillo claro.
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c) 6-flúor-4,9-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 17b) a partir de éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e = 232,2 ([M])). Sólido cristalino amarillo claro.
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Ejemplo 47 a) Clorhidrato de (R)-6-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 41a) a partir de (R)-6-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 281,1 ([M+H]^{+})). Sólido cristalino amarillo claro.
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Intermedios b) (R)-6-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 17a) a partir de (R)-6-bromo-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino [1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 279,1 ([M+H^{+}])). Aceite amarillo claro.
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c) (R)-6-bromo-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 41b) a partir de éster etílico del ácido 7-bromo-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-metil-1H-indol-2-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 293,2 ([M+H^{+}])). Sólido beige.
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d) Éster etílico del ácido 7-bromo-1-(2-ter-butoxi-carbonilamino-1-metil-etil)-6-metil-1H-indol-2-carboxílico
De conformidad con el método general del ejemplo 41c) a partir de éster etílico del ácido 7-bromo-6-metil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 441,3 ([M+H^{+}])). Aceite amarillo claro.
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Ejemplo 48 a) (R)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 1a) a partir de (R)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino [1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título (EI-MS m/e = 234,1 (M^{+})). Rendimiento del 74%. Punto de fusión 103-105ºC.
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Intermedios b) (R)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 7-cloro-6-metil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 249,2 ([M+H]^{+})). Resina pardo claro.
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c) Éster etílico del ácido 7-cloro-6-metil-1H-indol-2-carboxílico
De conformidad con el método general del ejemplo 32c) a partir de una mezcla de éster etílico del ácido (E) y (Z)-2-[(2-cloro-3-metil-fenil)-hidrazono]-propiónico se obtuvo el compuesto del título (EI-MS m/e: 237,1 ([M^{+}])). Sólido amarillo. Rendimiento: 67%, punto de fusión 73-75ºC.
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d) Éster etílico del ácido (E) y (Z)-2-[(2-cloro-3-metil-fenil)-hidrazono]-propiónico
De conformidad con el método general del ejemplo 32d) a partir de (2-cloro-3-metil-fenil)-hidracina, se obtuvo el compuesto del título (EI-MS m/e: 254,1 ([M]^{+})). Sólido amarillo. Rendimiento: 91%.
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Ejemplo 49 a) Clorhidrato de (R)-10-metil-2,3,7,9,10-hexahidro-1H-8,10a-diazaciclopenta[C]fluoreno
Se disolvió (R)-10-metil-2,3,9,10-tetrahidro-1H-8H-8,10a-diazaciclopenta[c]fluoren-7-ona (0,45 g; 2 mmol) en éter dietílico (200 ml) y se adicionó en porciones, con enfriamiento hidruro de litio aluminio (0,15 g, 4 mmol). Se agitó la solución durante 2 horas bajo reflujo, se enfrió y se hidrolizó mediante adición secuencial de agua (0,6 ml) solución de hidróxido sódico (15%, 1,2 ml) y agua (1,2 ml). Se adicionó éter dietílico (100 ml), se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado. Se agitó el residuo con hexano (20 ml) y éter dietílico (1 ml), lo que dio el compuesto del título en forma de sólido blanco; ISP-MS: m/e = 227,2 ([M+H^{+}]), y cristalizó como sal HCl Alfa^{20}_{D} = 210,2.
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Intermedios b) (R)-10-metil-2,3,9,10-tetrahidro-1H,8H-8,10a-diazaciclopenta[c]fluoren-7-ona
Éster etílico del ácido (R)-1-(2-ter-butoxi-carbonil-amino-1-metil-etil)-1,6,7,8-tetrahidro-1-aza-as-indacen-2-carboxílico (7,2 g, \sim 7 mmol) se disolvió en diclorometano (110 ml) y se trató con ácido trifluoracético (29 ml) a 0ºC. Después de la separación del baño de hielo se agitó la solución durante 1 hora y se evaporó bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en metanol (120 ml); después de la adición de solución saturada de bicarbonato sódico (110 ml) y 2,6 g de carbonato potásico se agitó la mezcla durante 20 horas a temperatura ambiente. Se adicionó agua (100 ml) y se extrajo la mezcla con diclorometano (2 x 100 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cristalización en éter dietílico dio el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (2,6 g, 57%). EI-MS: m/e = 240,2 (M^{+}).
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c) Éster etílico del ácido (R)-1-(2-ter-butoxicarbonil-amino-1-metil-etil)-1,6,7,8-tetrahidro-1-aza-as-indacen-2-carboxílico
Se suspendió hidruro sódico (0,91 g, 21 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) y se adicionó con enfriamiento a 5ºC una solución de éster etílico del ácido 1,6,7,8-tetrahidro-1-aza-indacen-2-carboxílico (4,0 g, 17 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml). Después de 1 hora se adicionó éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico (5,0 g, 21 mmol) y se dejó que la solución alcanzara la temperatura ambiente durante la noche. Se repartió la solución entre agua helada (1.000 ml) y éter dietílico (2 x 250 ml). Se lavó la fase orgánica con agua helada y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El producto se utilizó sin ulterior purificación (7,2 g). EI-MS: m/e = 386,2 (M^{+}).
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d) Éster etílico del ácido 1,6,7,8-tetrahidro-1-aza-as-indacen-2-carboxílico
De conformidad con el método general del ejemplo 32c) a partir de éster etílico del ácido 2-[(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-hidrazono]propiónico se obtuvo el compuesto del título, EI-MS: m/e = 229,21 (M^{+}). Sólido amarillo. Rendimiento del 98%.
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e) Éster etílico del ácido 2-[(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-hidrazono]-propiónico
De conformidad con el método general del ejemplo 32d), utilizando diclorometano como disolvente, a partir de (2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-hidracina y etil piruvato se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e = 247,3 (M+H^{+}). Sólido pardo. Rendimiento 86%.
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Ejemplo 50 a) (R)-7-bromo-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 49a), a partir de (R)-7-bromo-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e = 279,1, 281,1 (M+H^{+}).
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Intermedios b) (R)-7-bromo-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 49b) a partir de éster etílico del ácido (R)-6-bromo-7-metil-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1H-indol-2-carboxílico se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e = 293,2, 295,2 (M+H^{+}) y alfa^{20}_{D} = -35,7.
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c) Éster etílico del ácido (R)-6-bromo-7-metil-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1H-indol-2-carboxílico
De conformidad con el método general del ejemplo 49c) a partir de éster etílico del ácido 6-bromo-7-metil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e = 439,5, 441,5 (M+H^{+}).
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d) Éster etílico del ácido 6-bromo-7-metil-1H-indol-2-carboxílico
De conformidad con el método general del ejemplo 32c) a partir de éster etílico del ácido 2-[(3-bromo-2-metil-fenil)-hidrazono]-propiónico se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e = 284,2 (M+H^{+}).
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e) Éster etílico del ácido 2-[(3-bromo-2-metil-fenil) hidrazono)-propiónico
De conformidad con el método general del ejemplo 32d), utilizando diclorometano como disolvente, a partir de (3-bromo-2-metil-fenil)-hidracina y etil piruvato, se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e = 301,2 (M+H^{+}).
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f) (3-bromo-2-metil-fenil)-hidracina
De conformidad con el método general del ejemplo 32e) a partir de 3-bromo-2-metilanilina se obtuvo el compuesto del título, EI-MS: m/e = 200,0 (M^{+}). Sólido amarillo. Rendimiento del 81%.
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Ejemplo 51 a) (R)-7-cloro-6-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 49a), a partir de (R)-7-bromo-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino [1,2-a]indol-1-ona se obtuvo el compuesto del título. ISP-MS: m/e = 239,2 (M+H^{+}).
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Intermedios b) (R)-7-cloro-6-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 49b) a partir de éster etílico del ácido (R)-1-(2-ter-butoxi-carbonilamino-1-metil-etil)-6-cloro-7-flúor-1H-indol-2-carboxílico se obtuvo el compuesto del título, EI-MS: m/e = 252,1 (M^{+}).
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c) Éster etílico del ácido (R)-1-(2-ter-butoxicarbonil-amino-1-metil-etil)-6-cloro-7-flúor-1H-indol-2-carboxílico
De conformidad con el método general del ejemplo 49c) a partir de éster etílico del ácido 6-cloro-7-flúor-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e = 399,4 (M+H^{+}).
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d) Éster etílico del ácido 6-cloro-7-flúor-1H-indol-2-carboxílico
De conformidad con el método general del ejemplo 32c) a partir de éster etílico del ácido 2-[(3-cloro-2-flúor-fenil)-hidrazono]-propiónico se obtuvo el compuesto del título, EI-MS: m/e = 241,0 (M^{+}).
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e) Éster etílico del ácido 2-[(3-cloro-2-flúor-fenil) hidrazono]-propiónico
De conformidad con el método general del ejemplo 32d) a partir de (3-cloro-2-flúor-fenil)-hidracina y etil piruvato se preparó el compuesto del título, EI-MS: m/e = 258,1 (M^{+}).
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f) (3-cloro-2-flúor-fenil)-hidracina
De conformidad con el método general del ejemplo 32e) a partir de 3-cloro-2-fluoranilina se obtuvo el compuesto del título, EI-MS: m/e = 160 (M^{+}).
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Ejemplo 52 (R)-4,6,10-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se hizo reaccionar (R)-4,6,10-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (200 mg, 0,8 mmol) con hidruro de litio aluminio de conformidad con el método general del ejemplo 1a). Se disolvió el material crudo obtenido en éter (10 ml) y se trató con solución de ácido oxálico (20% en etanol, 7 ml). Se recogió el precipitado mediante filtración y se secó, lo que dio el compuesto del título (196 mg, 74%). Sólido blanco. Análisis calculado para C_{16}H_{20}N_{2}O_{4}: c, 63,14; h, 6,62; n, 9,20; Hallado: c, 62,86; h, 6,87; n, 8,92%.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio (R)-4,6,10-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
De conformidad con el método general del ejemplo 1b) a partir de éster etílico del ácido 3,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e = 229,2 ([M+H^{+}])). Sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 a) Clorhidrato de (R)-8-bromo-7-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
De conformidad con el método general del ejemplo 26a) a partir de éster ter-butílico del ácido (R)-8-bromo-7-flúor-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico se obtuvo el compuesto del título, punto de fusión 232ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios b) Éster ter-butílico del ácido (R)-8-bromo-7-flúor-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico
De conformidad con el método general del ejemplo 26b) y c) a partir de 5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-flúor-1H-indol y éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e = 383,2 ([M+H]^{+}) y punto de fusión 116-118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
c) 5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-flúor-1H-indol
De conformidad con el método general del ejemplo 26d) y e) a partir de éster metílico del ácido (4-bromo-5-flúor-2-yodo-fenil)-carbámico se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e = 302,0, 300,0 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
d) Éster metílico del ácido (4-bromo-5-flúor-2-yodo-fenil)-carbámico
De conformidad con el método general del ejemplo 26f) a partir de éster metílico del ácido (4-bromo-3-flúor-fenil)-carbámico se obtuvo el compuesto del título, punto de fusión 101-102ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
e) Éster metílico del ácido (4-bromo-3-flúor-fenil)-carbámico
De conformidad con el método general del ejemplo 26g) a partir de 4-bromo-3-fluoranilina y metil cloroformato se obtuvo el compuesto del título, punto de fusión 121-122ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 a) (S)-(7-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-4-il)-metanol
A una solución de 0,240 g de (S)-4-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-7-trifluormetil-3,4-di-hidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona en 3 ml de THF se adicionó 1,2 ml de una solución 1M de hidruro de litio aluminio en THF. Se calentó la mezcla en reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se adicionó los 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. Se separaron las fases y se purificó la fase orgánica mediante cromatografía sobre gel de sílice con 190:10:1 de diclorometano:amoníaco acuoso al 25% como eluente, lo que dio 0,11 g el compuesto en forma de cristales blancos (punto de fusión: 126-127ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios b) (S)-4-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-7-trifluormetilo-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
A una solución de 0,700 g de 6-(trifluormetil)indol-2-carboxilato de etilo en 7 ml de DMF se adicionó 0,13 g de hidruro sódico (55% en aceite mineral) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución resultante se adicionó 1,20 g de éster ter-butílico del ácido (R)-5-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se distribuyó la mezcla de reacción entre ácido cítrico acuoso al 10% y diclorometano y se purificó la fase orgánica mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano como eluente. Se recogió el producto (1,15 g) en 1 ml de THF y se agitó a 0ºC durante 45 minutos. Se evaporó el disolvente y se recogió el residuo en 10 ml de metanol. A la solución resultante se adicionó 1,00 g de carbonato potásico y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se purificó la mezcla reaccional mediante cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo, lo que dio 0,36 g del compuesto del título (punto de fusión: 143-144ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sulfamidato intermedio Éster ter-butílico del ácido (R)-5-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
Se preparó el compuesto del título a partir de éster ter-butílico del ácido (R)-{3-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-2-hidroxi-propil}-carbámico con el método general descrito en el ejemplo 1f). Se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con elusión de gradiente de mezclas de hexano-acetato de etilo y se obtuvo como un aceite incoloro viscoso. MS: m/e = 396,1 (M^{+}). Alfa^{20}_{D} = +8,26.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 a) (S)-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-4-il)-metanol
A una solución de 0,100 g de éster ter-butílico del ácido 8-bromo-4-hidroximetil-7-metilo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico en 1,00 ml de tolueno se adicionó 0,014 g de azabisisobutironitrilo y 0,2 ml de hidruro de tri-n-butilestaño y se calentó la mezcla hasta reflujo. En intervalos de alrededor de 30 minutos, se adicionó 1,00 g de hidruro de tri-n-butilestaño en porciones de 0,1 ml y se calentó luego la mezcla bajo reflujo durante 18 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se concentró, luego se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano:acetato de etilo 2:1 como eluente. Se trató el intermedio con TFA a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se purificó el producto mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano: metanol:amoníaco 9:1:0,1 como eluente, lo que dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca. MS: 217,3 (M+H)^{+}.
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Intermedio b) Éster ter-butílico del ácido 8-bromo-4-hidroximetil-7-metil-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico
A una solución de 0,38 g de 5-bromo-6-metil-1H-indol-2-carbaldehído en 5 ml de dimetilformamida se adicionó 0,090 g de hidruro sódico (55-65% en aceite) y se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la solución naranja resultante se adicionaron 0,884 g de éster ter-butílico del ácido (R)-5-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se repartió la mezcla de reacción entre ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se concentró, purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano:acetato de etilo = 4:1 como eluente y se secó bajo alto vacío, lo que dio 0,780 g de un aceite incoloro. A una solución de 0,78 g de este aceite en 8 ml de diclorometano se adicionó 0,427 g de triacetoxiborohidruro sódico y 0,1 ml de ácido acético; se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se purificó el producto mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano:acetato de etilo 4:1 como eluente y se cristalizó en metanol, lo que dio 0,320 g en forma de cristales blancos. Una suspensión de 0,30 g de estos cristales y 0,150 g de fluoruro amónico en 3 ml de metanol se calentó hasta reflujo durante 18 horas. Se purificó el producto mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano:acetato de etilo 2:1 como eluente, lo que dio 0,186 g de éster ter-butílico del ácido 8-bromo-4-hidroximetil-7-metil-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico en forma de una espuma blanca. MS: 395,3 (M+H).
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Ejemplo 56 Composición farmacéutica
De forma convencional pueden prepararse comprimidos conteniendo los ingredientes siguientes:
27

Claims (23)

1. Compuesto de la fórmula
28
caracterizado porque:
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, carboxi y heterociclilo.
con la condición de que por lo menos una de las fracciones R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no es hidrógeno;
R^{5}
es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
R^{6}
es alquilo o cicloalquilo;
R^{7}
es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, formilo, alquilcarbonilo, alcoxi o alquiltio
y sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables, para uso como sustancia terapéuticamente activa.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{6} es alquilo.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R^{6} es metilo.
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{5} es hidrógeno.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{7} es hidrógeno, alquilo o alcoxi.
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde R^{7} es hidrógeno o metilo.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R^{1} , R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi y ciano.
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, trifluormetilo y ciano.
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, flúor, cloro, ciano y trifluormetilo.
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde R^{4} es metilo o etilo y R^{1}, R^{2} y R^{3} y son hidrógeno.
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde R^{4} es flúor, ciano o trifluormetilo y R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre hidrógeno o metilo.
12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, seleccionado entre:
(R)-6-tienil-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6-etil-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4-metil-7-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-9-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-cloro-8-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4,8-dimetil-7-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7,9-dicloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6,9-difluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-8-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-bromo-9-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-cloro-10-metoxi-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-cloro-4,6,10-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4-metil-6-trifluorometoxi-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4-metil-7,9-bis-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4,6,9-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-8-fluoro-1-metil-7-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7,8-dicloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4-metil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-fluoro-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidropiracino[1,2-a]indole;
(R)-6-bromo-8-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-8-fluoro-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6-etil-8-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-cloro-4,10-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6,7-dicloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-10-etoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-10-metoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4,7,9-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-8-fluoro-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6-fluoro-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole-6-carbonitrile;
(R)-6-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6-fluoro-4,9-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-10-metil-2,3,7,8,9,10-hexahidro-1H-8,10a-diazaciclopenta[c]fluoreno;
(R)-7-bromo-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-cloro-6-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4,6,10-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-8-bromo-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(S)-(7-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indol-4-il)-metanol; y
(S)-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indol-4-il)-metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, lesión del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales, diabetes insipidus, diabetes tipo II y apnea del sueño.
14. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan entre depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos del comportamiento relacionados con la edad, trastornos del comportamiento asociados con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la infancia, agresividad, trastornos de memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a drogas y alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual.
15. Uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde la lesión al sistema nervioso central es por trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades del SNC tóxicas o infecciosas.
16. Uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde dicha enfermedad del SNC tóxica o infecciosa es encefalitis o meningitis.
17. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el trastorno cardiovascular es trombosis.
18. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el trastorno gastrointestinal es disfunción de la motilidad gastrointestinal.
19. Uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de obesidad.
20. Uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, caracterizado porque dicho tratamiento es tratamiento profiláctico.
21. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en combinación con un portador o excipiente para uso en terapia.
22. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de obesidad en un paciente que recibe también tratamiento con un inhibidor de lipasa.
23. Uso, de conformidad con la reivindicación 24, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6762132B1 (en) * 2000-08-31 2004-07-13 Micron Technology, Inc. Compositions for dissolution of low-K dielectric films, and methods of use
AU2003243089B2 (en) 2002-06-19 2010-01-07 Biovitrum Ab (Publ) Novel compounds, their use and preparation
CL2004000826A1 (es) 2003-04-25 2005-03-04 Pfizer Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129
JP4917018B2 (ja) * 2004-05-03 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 選択的アンドローゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍｓ）としての新規インドール化合物
EP2248524A3 (en) 2004-08-25 2011-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives/remedies for stress urinary incontinence and method of screening the same
EP1966199B1 (en) * 2005-11-18 2010-10-20 F. Hoffmann-La Roche AG Azaindole-2-carboxamide derivatives
ES2333672T3 (es) * 2005-12-09 2010-02-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de amida triciclica para tratamiento de obesidad.
JP5528699B2 (ja) 2006-05-16 2014-06-25 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物およびその用途
EP2789338A3 (en) 2007-11-15 2015-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed pyridine derivate and use thereof
EP2254886B1 (en) 2008-03-28 2016-05-25 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 3,4-dihydro-2h-pyrazino[1,2-a]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP2510949A4 (en) 2009-12-11 2013-11-13 Astellas Pharma Inc THERAPEUTICS FOR FIBROMYALGIA
WO2011149036A1 (ja) * 2010-05-27 2011-12-01 国立大学法人 東京大学 抗炎症薬
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
WO2013138565A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver x receptor modulators
MX354820B (es) * 2012-03-16 2018-03-21 Vitae Pharmaceuticals Inc Moduladores del receptor x del higado.
EP2880036B1 (en) * 2012-08-06 2017-03-08 F. Hoffmann-La Roche AG Piperazino[1,2-a]indol-1-ones and [1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-one
JP6212623B2 (ja) * 2013-04-02 2017-10-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ピペラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン及び［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
CN106317058B (zh) * 2016-08-17 2018-10-02 广东省微生物研究所 化合物dichotocejpin A及其制备方法和在制备治疗糖尿病药物中的应用
JOP20190239A1 (ar) 2017-04-19 2019-10-09 Neurocrine Biosciences Inc مركبات مثبطة لـ vmat2 وتركيبات منها
JPWO2019131902A1 (ja) 2017-12-27 2020-12-10 武田薬品工業株式会社 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3317524A (en) * 1965-02-04 1967-05-02 American Home Prod Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydro-pyrazino[1, 2-a]indoles
CA1247547A (en) * 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
CA1270837A (en) 1984-12-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Limited Oxetanones
CA1328881C (en) 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
CA2035972C (en) 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
US5274143A (en) 1991-07-23 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
EP0572863A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag ZNS Pyrazinoindole
WO1996012721A1 (en) * 1994-10-20 1996-05-02 American Home Products Corporation Indole derivatives useful as serotonergic agents
US5854245A (en) * 1996-06-28 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6004996A (en) * 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
BR9912980B1 (pt) 1998-08-14 2013-10-22 Composição farmacêutica administrável oralmente, tablete de mascar contendo a mesma e utilização da mesma
WO2000009123A1 (en) 1998-08-14 2000-02-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors and chitosan
GB9902047D0 (en) * 1999-01-29 1999-03-17 Cerebrus Ltd Chemical compounds XI
KR100539139B1 (ko) * 2000-07-31 2005-12-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 피페라진 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
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