JP4230225B2 - ピペラジン誘導体 - Google Patents
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Description
R1、R2、R3及びR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、モノ−及びジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ及びヘテロシクリルから独立して選択されるか、又はR3及びR4は、一緒にCH2−CH2−CH2−基を形成するが;
但し、基R1、R2、R3及びR4の少なくとも1つは水素ではなく;
R5は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり;
R6は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり;そして
R7は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシ又はアルキルチオである)で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物及びエステルに関する。
R1、R2、R3及びR4が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、モノ−及びジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ又はヘテロシクリルから独立して選択されるが;
但し、基R1、R2、R3及びR4の少なくとも1つは水素ではなく;
R5は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり;
R6は、アルキル又はシクロアルキルであり;
R7は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシ又はアルキルチオである)で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるそれらの塩、溶媒和物及びエステルである。
(R)−6−エチル−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4−メチル−7−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−7−ブロモ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−9−クロロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−7−クロロ−8−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4,8−ジメチル−7−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−7,9−ジクロロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−6,9−ジフルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−6−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−8−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−7−ブロモ−9−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−7−クロロ−10−メトキシ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−7−クロロ−4,6,10−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−7−ブロモ−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−7−ブロモ−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4−メチル−6−トリフルオロメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−7−クロロ−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4−メチル−7,9−ビス−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−7−クロロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4,6,9−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4,6,7−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−7−クロロ−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4,8−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−8−フルオロ−1−メチル−7−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−8−ブロモ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4,7,8−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−7−クロロ−4,8−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−7,8−ジクロロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4−メチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−7−フルオロ−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−6−ブロモ−8−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−8−フルオロ−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−6−エチル−8−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−7−クロロ−4,10−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−6,7−ジクロロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−10−エトキシ−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−10−メトキシ−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4,7,9−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−6−ブロモ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−8−フルオロ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−6−フルオロ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−6−カルボニトリル;
(R)−6−クロロ−4,8−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−6−フルオロ−4,9−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−6−ブロモ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−6−クロロ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−10−メチル−2,3,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−8,10a−ジアザ−シクロペンタ〔c〕フルオレン;
(R)−7−ブロモ−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−7−クロロ−6−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4,6,10−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−8−ブロモ−7−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(S)−(7−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−4−イル)メタノール;及び
(S)−(7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−4−イル)メタノールからなる群より選択されてもよい。
(R)−6−エチル−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−7−クロロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4−メチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−6−エチル−8−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−8−フルオロ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−6−フルオロ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−6−カルボニトリル;及び
(R)−4,6,10−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドールからなる群より選択されてもよい。
・Boc保護基を除去して(例えば、トリフルオロ酢酸で)イミン中間体を得て、それを単離しないで、水素化アルミニウムリチウムで直接還元して、分離しうるエピマーの混合物としてIBを得るか、又は
・スキーム8で示されるように、直接還元アミノ化し(例えば、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中の、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、モレキュラーシーブ及び酢酸を用いて)、続いて保護基を除去する(例えば、酢酸エチル中の塩酸により)か、
のいずれかにより式IBの化合物を更に調製することができる。
a)フィルスマイヤー反応(DMF−POCl3)によりアルデヒドHを得て、それを更に、例えば、
a1)アルコール誘導体Jに(例えば、NaBH4で還元して)変換し、これを化合物R20−X(ここで、R20はアルキル又はシクロアルキルであり、Xは、離脱基、好ましくはBr又はIである)でアルキル化して、Kを調製することができ;
a2)オレフィンLに〔例えば、ホスホランPh3P=CHR21(ここで、R21はH、アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアリールである)で処理して〕変換することができ;
a3)10−メチル−テトラヒドロピラジノ〔1,2−a〕インドールIDに(PG=Bocの場合、酢酸エチル中の塩化水素により脱保護し、続いて、例えば、トリエチルシランで還元して)変換することができ;
a4)ヒドロキシイミノ及びオキシムMに(それぞれヒドロキシルアミン又はヒドロキシアミン−O−エーテルと縮合して)変換し、それを、例えばトリフルオロ酢酸無水物で処理してニトリルNに変換することができ;及び
a5)カルボン酸誘導体Pに(例えば、塩化ナトリウムで酸化し、場合により続いてアルコールR21OHでエステル化して)変換することができる。
b1)化合物Rに〔当該技術で既知の方法(例えば、F. Diederich, P.J. Stang (eds.), Metal-catalysed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998)を使用してクロスカップリング反応により(ここで、R22=アルキル、アリール、アルケニル又はアルキニル)〕変換することができ;
b2)ニトリルNに(例えば、〔(Ph3P)4Pd〕及びCuIの存在下、アセトニトリル中、NaCNと反応させて)変換し、それを反応させて、例えば、カルボン酸誘導体Pを得ることができ;及び
b3)化合物Sに(例えば、パラジウム触媒、例えば〔PdCl2(dppf)〕及び塩基、例えば酢酸カリウムの存在下、ビス(ピナコラート)ジボロンとクロスカップリング反応させ、続いてボロン酸中間体を過酸化水素で酸化して)変換することができる。
a):
b)
c)
1.セロトニンレセプターへの結合
式(I)の化合物のセロトニンレセプターへの結合を標準方法によりインビトロで測定した。下記のアッセイに従って調製物を調査した。
式(I)の化合物の機能活性をFluorimetric Imaging Plate読取器(FLIPR)を使用してアッセイした。ヒト5−HT2C又はヒト5−HT2Aレセプターを発現するCHO細胞をカウントし、標準96ウエルマイクロタイタープレートに試験の前日にプレートし、コンフルエント単層を得た。次に細胞にカルシウム感受性染料Fluo-3-AMを充填した。自動細胞洗浄機を使用して非取り込み染料を除去し、総量100μL/ウエルのアッセイ緩衝液(20mM Hepes及び2.5mMプロベニシド含有Hanks平衡塩類溶液)を残留させた。薬剤(アッセイ緩衝液50μLに溶解)を蛍光測定の間にFLIPR 96ウエルの各ウエルに70μL/秒の速度で加えた。測定を1秒間隔で行い、最大蛍光信号を測定し(薬剤を添加した約10〜25秒後)、5−HT 10μMにより引き起こされる反応(100%と定義)と比較し、反応率(比較効果)として表した。用量反応曲線をGraphpad Prism (Graph Software Inc.)を使用して構築した。
a)(R)−6−エチル−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
水素化アルミニウムリチウム(532mg)を、テトラヒドロフラン(30mL)中の(R)−6−エチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン(800mg、3.50mmol)の溶液に少量ずつ加え、得られた懸濁液を1時間加熱還流した。冷却した後、1M酒石酸カリウムナトリウム水溶液(50mL)を注意深く加えて反応をクエンチした。次にメタノール(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、標記化合物(750mg、100%)を得た。白色の固体。ISP−MS:m/e=215.3(〔M+H〕+)。
b)(R)−6−エチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
カリウムtert−ブチラート(2.17g、19.3mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の7−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(4.00g、18.4mmol)の溶液に0℃で加え、次に1時間後、(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.81g、20.2mmol)を加え、溶液を16時間かけて室温にした。溶液を1MHCl水溶液(100mL)とヘキサン/酢酸エチル1:1(200mL)に分配した。有機層を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残渣をジクロロメタン(80mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20mL)により0℃で処理した。氷浴から取り外した後、溶液を30分間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール(100mL)に溶解し、次にK2CO3(25.4g、184mmol)を加えた後、混合物を室温で16時間撹拌した。次に水(200mL)及び酢酸エチル(200mL)を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2 70g、ヘキサン/酢酸エチルの勾配)により泡状物を得て、それをヘキサンに沈殿させて、標記化合物(1.20g、29%)を得た。白色の固体。EI−MS:m/e=228.3(M+)。光学純度を、キラルBGB-176-SEカラム(15m×0.25mm)を使用するガスクロマトグラフィーにより測定し、96.2%e.e.であった。
7−エチルインドール(106.0g、0.73mol)をアセトニトリル(1l)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボナート(191.0g、0.87mol)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(4.43g、36.0mmol)を連続して加えた。4.5時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を、溶離剤としてn−ヘキサン/tert−ブチルメチルエーテル(9/1)を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(0.032〜0.060mm)により精製して、目的生成物を無色の油状物(179g、100%)として得た。EI−MS:m/e=245.2(〔M〕)。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(2.21g、15.6mmol)をテトラヒドロフラン30mLに溶解し、−75℃に冷却した。温度を−70℃より低く保ちながら、n−ブチルリチウム(9mL、14.3mmol、n−ヘキサン中の1.6M溶液)を加えた。50分後、テトラヒドロフラン15mL中の7−エチル−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル3.2g(13.0mmol)の溶液を加え、温度を再び−70℃より低く保持した。50分後、クロロギ酸エチル(1.4mL、14.3mmol)を加え、温度を−50℃に上昇させた。1時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液30mLに注ぎ、相を分離した。水相をジエチルエーテル50mLで1回抽出し、合わせた有機抽出物を、飽和塩化アンモニウム水溶液及び水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗反応生成物を、溶離剤としてn−ヘキサン/tert−ブチルメチルエーテル(39/1)を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0.030〜0.060mm)に付して、生成物を黄色の油状物(2.3g、56.2%)として得た。EI−MS:m/e=317.2(〔M〕)。
7−エチル−インドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル(76.6g、0.24mol)をジクロロメタン450mLに溶解し、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(150.0mL、1.96mol)を30分以内で加え、更に45分後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジクロロメタン300mLに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液500mLに注意深く注いだ。相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をn−ヘキサン400mLに懸濁し、超音波浴に15分間入れた。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをn−ヘキサン100mLで洗浄した。この手順を繰り返して、目的生成物を明褐色の固体(40.2g、76.6%)として得た。EI−MS:m/e=217.1(〔M〕)。
テトラヒドロフラン100mL中の(S)−カルバミン酸、(2−ヒドロキシプロピル)−、1,1−ジメチルエチルエステル11.15gの溶液に、n−ヘキサン中のn−ブチルリチウム1.6M溶液80mLを−78℃で15分間かけて加えた。得られた混合物を−15℃に温め、45分間撹拌した。テトラヒドロフラン50mL中の塩化チオニル7.5gの溶液を5分間かけて加えた。次に混合物を−15℃に温め、90分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと10%クエン酸に分配した。相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、3:1のヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。中間体スルファミダイト(sulfamidite)を酢酸エチル60mLに取り、メタ過ヨウ素酸ナトリウム10%溶液100mLを加えた。混合物を0℃に冷却し、二酸化ルテニウム二水和物0.21gを加え、混合物をこの温度で45分間撹拌した。相を分離し、有機相を、2:1のヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、エタノールから再結晶させて、標記化合物5.3gを白色の結晶(融点:111.6〜115℃)α20 D=+37.1として得た。
a)(R)−4−メチル−7−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−4−メチル−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物、ISP−MS:m/e=255.1(〔M+H〕+)を調製した。黄色の固体、融点:123〜125℃。
b)(R)−4−メチル−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
6−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=268.2(M+))を調製した。白色の固体、融点:201〜204℃。
a)(R)−7−ブロモ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−7−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物、ISP−MS:m/e=265.2,267.2(〔M+H〕+)を調製した。無色で無定形の固体。
b)(R)−7−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
6−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=279.1,281.1(M+))を調製した。無色で無定形の固体。
a)(R)−9−クロロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
(R)−9−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物、ISP−MS:m/e=221.2(〔M+H−Cl〕+)を調製し、HCl塩として結晶化した。無色の固体、融点:234〜237℃、分解。
b)(R)−9−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
4−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=234.1(M+))を調製した。無色の固体、融点:180〜184℃。
a)(R)−7−クロロ−8−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−7−クロロ−8−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物、ISP−MS:m/e=239.2(〔M+H〕+)を調製した。無色で無定形の固体。
b)(R)−7−クロロ−8−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=253.1(M+))を調製した。無色の固体、融点:>250℃。
a)(R)−4,8−ジメチル−7−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
(R)−4,8−ジメチル−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物、ISP−MS:m/e=269.3(〔M+H〕+)を調製した。
b)(R)−4,8−ジメチル−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
5−メチル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=253.1(M+))を調製した。無色の固体、融点:>250℃。
5−メチル−6−トリフルオロメチル−1H−インドールから、実施例1c)〜1e)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=271.1(M+))を調製した。無色の固体、融点:176〜178℃。
a)(R)−7,9−ジクロロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
(R)−7,9−ジクロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=255.1(〔M+H+〕))を調製し、HCl塩として結晶化した。無色で無定形の固体。
b)(R)−7,9−ジクロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
4,6−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=269.2(〔M+H+〕))を調製した。無色の固体。
a)(R)−6,9−ジフルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
(R)−6,9−ジフルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=223.2(〔M+H+〕))を調製し、HCl塩として結晶化した。無色で無定形の固体。
b)(R)−6,9−ジフルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
4,7−ジフルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=237.1(〔M+H+〕))を調製した。無色の固体。
a)(R)−6−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−6−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−2−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=205.2(〔M+H+〕))を調製した。黄色の油状物。
b)(R)−6−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
7−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=219.2(〔M+H+〕))を調製した。無色の固体。
a)(R)−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=201.2(〔M+H+〕))を調製した。黄色の油状物。
b)(R)−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=215.3(〔M+H+〕))を調製した。無色の油状物。
a)(R)−8−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−8−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=205.2(〔M+H+〕))を調製した。黄色の油状物。
b)(R)−8−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=219.2(〔M+H+〕))を調製した。無色の固体。
a)(R)−7−ブロモ−9−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−7−ブロモ−9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=285.0(〔M+H+〕))を調製した。無色の固体。
b)(R)−7−ブロモ−9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
6−ブロモ−4−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=297.2(〔M+H+〕))を調製した。無色の固体。
a)(R)−7−クロロ−10−メトキシ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−7−クロロ−10−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物、ISP−MS:m/e=251.2(〔M+H〕+)を調製した。黄色の油状物。
b)(R)−7−クロロ−10−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
6−クロロ−3−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=264.1(M+))を調製した。白色の固体。
a)(R)−7−クロロ−4,6,10−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドールオキサラート
水素化アルミニウムリチウム(64mg、1.67mmol)を(R)−7−クロロ−4,6,10−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン(200mg、0.76mmol)の溶液に少量ずつ加え、得られた懸濁液を5時間加熱還流した。冷却した後、1M酒石酸カリウムナトリウム水溶液(20mL)を注意深く加えて反応をクエンチした。次にエーテル(20mL)を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をエーテル(3mL)に溶解し、エタノール(1mL)中のシュウ酸(200mg、2.22mmol)の溶液で処理した。沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて、標記化合物(116mg、45%)を得た。オフホワイトの固体。ISP−MS:m/e=249.2(〔M+H−C2H2O4〕+)。分析:C16H19ClN2O4(338.79)の計算値:C56.72,H5.65,N8.27;実測値:C56.64,H5.41,N8.22。
b)(R)−7−クロロ−4,6,10−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
6−クロロ−3,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=262.1(M+))を調製した。白色の固体。
a)(RS)−7−ブロモ−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(RS)−7−ブロモ−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物、ISP−MS:m/e=279.1,281.2(〔M+H〕+)を調製した。無色の油状物。鏡像異性体をクロマトグラフィーのような当該技術に既知の方法により分離することができる。(S)−7−ブロモ−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドールを得ることができる。更に、好ましい(R)−7−ブロモ−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドールを得ることができる。
b)(RS)−7−ブロモ−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
6−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(RS)−5−エチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=293.2,295.2(〔M+H〕+))を調製した。白色の固体。
a)(R)−7−ブロモ−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(RS)−7−ブロモ−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール(230mg、0.82mmol)を、Chiralcel(登録商標)OD-Hカラム及び溶離剤としてヘプタン/2−プロパノール95:5を使用して、クロマトグラフ分離に付した。標記化合物(89mg、39%、無色の油状物、El−MS:m/e=278.1(M+)、α20 D:−65.8°(c=0.25、CH2Cl2)及びその鏡像異性体(S)−7−ブロモ−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール(89mg、39%)、無色の油状物、α20 D:+65.0°(c=0.32、CH2Cl2を得た。
a)(R)−4−メチル−6−トリフルオロメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
テトラヒドロフラン(4mL)中の(R)−4−メチル−6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン(800mg、2.81mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(4mL)中の水素化アルミニウムリチウム(420mg、11.1mmol)の懸濁液に加え、得られた混合物を90分間加熱還流した。冷却した後、反応混合物を冷却した飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液にゆっくりと加えた。得られた懸濁液をdicaliteで濾過し、有機抽出物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチルから酢酸エチル/メタノールの勾配)により精製して、標記化合物を明黄色の固体(385mg、51%)として得た。融点:58〜60℃、EI−MS:m/e=270.1(M+)。
b)(R)−4−メチル−6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
水素化ナトリウム(280mg、鉱油中60%分散、7mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の7−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(1.53g、5.6mmol)及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.53g、6.45mmol)の溶液に0℃で加えた。溶液を室温にして、36時間撹拌した。更なる水素化ナトリウム(56mg)及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(306mg)の量を加えて、反応を完了させた。溶液に、10%クエン酸水溶液を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。有機物を酢酸エチル(2×)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をジクロロメタン(25mL)に溶解し、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(12mL)で処理した。氷浴から取り外した後、溶液を30分間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール(20mL)に取り、K2CO3(2.52g、19.5mmol)を加え、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配)により精製して、生成物を淡黄色の泡状物(89mg、64%)として得た。ISP−MS:m/e=285.1(M++H)。
7−トリフルオロメトキシ−1H−インドールから、実施例1c)〜1e)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=273.1(M+))を調製した。明褐色で無定形の固体。
水酸化カリウム(17.9g、321mmol)をt−ブタノール(500mL)中で2時間沸騰した。t−ブタノール(500mL)に溶解した(2−トリフルオロメトキシ−6−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)カルバミン酸エチルエステル(52.8g、153mmol)を加え、沸騰を2時間続けた。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、プールし、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、褐色を帯びた油状物31.8gを得て、それをヘキサン/酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物(30.2g、98%)を黄色の油状物として得た。(EI−MS:m/e=201.0(M+))。
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.1g、1.6mmol)及びヨウ化銅(I)(0.3g、1.6mmol)をトリエチルアミン(600mL)に加え、撹拌しながら20分間加熱した。混合物を室温に冷却し、(2−ヨード−6−トリフルオロメトキシ−フェニル)カルバミン酸エチルエステル(60.2g、160mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、トリメチルシリルアセチレン(21.1g、152mmol)を加え、混合物を室温で更に2時間撹拌した。トリエチルアミンを真空下で除去し、残渣を水とジエチルエーテルに分配した。有機相を1N HCl、ブラインで洗浄し、プールし、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、褐色を帯びた固体57gを得て、それをヘキサン/酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物(52.8g、95%)をベージュ色で無定形の固体として得た。(EI−MS:m/e=345.0(M+))。
(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)カルバミン酸エチルエステル(42.4g、0.17mol)をTHF(800mL)に溶解し、−70℃に冷却した。シクロヘキサン中のsec−BuLi(280mL、1.3M)をこの温度で撹拌しながら滴加した。添加が完了した後、撹拌を1時間続けた。THF(160mL)中のヨウ素(43.2g、0.17mol)の溶液を−70℃で滴加した。添加が完了した後、撹拌を1時間続け、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を40%重亜硫酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、プールし、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物(60.2g、94%)を無色で無定形の固体として得た。(EI−MS:m/e=374.9(M+))。
2−(トリフルオロメトキシ)アニリン(50g、0.282mol)をDME(1000mL)に溶解し、−5℃に冷却した。水素化ナトリウム(12.3g、55%、0.282mol)を少量ずつ加え、懸濁液を室温に温めた。クロロギ酸エチル(23.5mL、0.245mol)を一滴ずつ加え、添加が完了した後、混合物を室温で2時間、還流下で1.5時間撹拌した。水(110mL)で加水分解した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、プールし、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、褐色の油状物70.6gを得て、それをヘキサン/酢酸エチル(6:1)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物(44.2g、62%)をベージュ色の油状物として得た。(EI−MS:m/e=249.1(M+))。
a)(R)−7−クロロ−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−7−クロロ−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=235.3(〔M+H+〕))を調製した。黄色の油状物。
b)(R)−7−クロロ−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
6−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(RS)−5−エチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従い調製し、続いて実施例16a)のChiralPak AD-カラムでの鏡像異性体のクロマトグラフ分離により、標記化合物(ISP−MS:m/e=249.2(〔M+H+〕))を得た。明褐色の固体。
a)(R)−4−メチル−7,9−ビス−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−4−メチル−7,9−ビス−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=322.1(〔M+〕))を調製した。黄色の油状物。
b)(R)−4−メチル−7,9−ビス−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
4,6−ビス−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=336.0(〔M+〕))を調製した。
a)(R)−7−クロロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−7−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=221.3(〔M+H+〕))を調製した。黄色の固体。
b)(R)−7−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
6−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=235.2(〔M+H+〕))を調製した。オフホワイトの固体。
a)(R)−4,6,9−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−4,6,9−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=215.4(〔M+H+〕))を調製した。黄色の油状物。
b)(R)−4,6,9−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
4,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=229.2〔M+H+〕)を調製した。黄色の泡状物。
a)(R)−4,6,7−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−4,6,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=215.4(〔M+H+〕))を調製した。黄色の固体。
b)(R)−4,6,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
6,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=229.2.〔M+H+〕))を調製した。黄色の泡状物。
a)(R)−7−クロロ−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−7−クロロ−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=235.2(〔M+H+〕))を調製した。黄色で低融点の固体。
b)(R)−7−クロロ−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
6−クロロ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=248.1(〔M+〕))を調製した。黄色で低融点の固体。
a)(R)−4,8−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−4,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=200.2(〔M+〕))を調製した。ロウ状の固体。
b)(R)−4,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
5−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=214.2(〔M+〕))を調製した。ロウ状の固体。
a)(R)−8−フルオロ−1−メチル−7−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
ラセミ混合物をChiralPak ADカラムでキラルクロマトグラフィーに付し、実施例16a)に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=273.2(〔M+H+〕))を得た。明黄色の固体。
b)(RS)−8−フルオロ−1−メチル−7−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
〔2−(2−アセチル−5−フルオロ−6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物(ISP−MS:m/e=272.1(〔M+〕)を下記のように調製した。
〔2−(2−アセチル−5−フルオロ−6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル(205mg)を塩化メチレン(6mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(6mL)により室温で1時間処理した。反応混合物をNaOH水溶液に注ぎ、pHを14にした。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をエーテル(15mL)に取り、水素化アルミニウムリチウム(50mg)で処理した。反応を3時間還流した。反応混合物を塩酸水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:95/5塩化メチレン/メタノール)に付した。標記化合物を明黄色の樹脂として収率78%で得た。
2−〔1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)エチル〕−5−フルオロ−6−トリフルオロメチル−1H−インドールから、標記化合物(ISP−MS:m/e=272.1(〔M+〕)を下記のように調製した。
2−〔1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)エチル〕−5−フルオロ−6−トリフルオロメチル−1H−インドール(1520mg)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、水素化ナトリウム(275mg、油中50%)により0℃で処理し、30分後、2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(1410mg)を加え、反応を一晩続けた。反応混合物を塩酸水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル85/15)に付した。N−アルキル化生成物1.47g(収率69%)を得た。
(4−フルオロ−2−ヨード−5−トリフルオロメチル−フェニル)カルバミン酸メチルエステルから、標記化合物(ISP−MS:m/e=361.2(〔M+〕)を下記のように調製した。
(4−フルオロ−2−ヨード−5−トリフルオロメチル−フェニル)カルバミン酸メチルエステル(1520mg)をトリエチルアミン(20mL)に溶解した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(193mg、5mol%)、ヨウ化銅(I)(52mg、5mol%)及びtert−ブチル−ジメチル(1−メチル−プロパ−2−イニルオキシ)シラン(1.22g、1.2当量)を加え、反応混合物を、酸素を除去して50℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却した塩酸水溶液(25%)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル95/5)に付した。{2−〔3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)ブタ−1−イニル〕−4−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル}カルバミン酸メチルエステル2.44g(定量収率)を得た。
a)(R)−8−ブロモ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
酢酸エチル中の塩酸2M溶液3mL中の(R)−8−ブロモ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル0.12gの溶液をアルゴン下、室温で2時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、恒量に乾燥して、標記化合物(0.065g)をオフホワイトの結晶として得た。融点:241℃(分解);MS:M+H=279.1;HNMR:(250MHz,DMSO−d6,δ〔ppm〕)1.50(d,J=6.5Hz,3H);2.45(s,3H);3.48−3.74(m,2H);4.36−4.58(m,2H);4.74−4.89(m,1H);6.35(s,1H);7.54(s,1H);7.78(s,1H)。
b)(R)−8−ブロモ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール7.5mL中の(R)−(2−{5−ブロモ−2−〔ジメチル−(1,1,2−トリメチル−プロピル)シラニルオキシメチル〕−6−メチル−インドール−1−イル}プロピル)カルバミン酸tert−ブチルエステル0.75g及びフッ化アンモニウム0.52gの混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を10%クエン酸、10%重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン6mLに取り、二酸化マンガン0.59gを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。固体をdicaliteで濾過することにより除去し、濾液を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン5mLに取り、酢酸0.072mL及びモレキュラーシーブ(粉末、4Å)1.00gを加えた。得られた懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.536gを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。更なるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.536gを加え、混合物を1時間撹拌した。固体をdicaliteで濾過することにより除去し、濾液を、2:1のヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.295gを黄色の固体、融点:113〜114℃(ヘキサン)として得た。
N,N−ジメチルホルムアミド10mL中の5−ブロモ−2−〔ジメチル(1,1,2−トリメチル−プロピル)シラニルオキシメチル〕−6−メチル−1H−インドール0.95gの溶液に、水素化ナトリウム(55〜65%、鉱油)0.143gを加え、混合物を室温で30分間撹拌した。得られた混合物に(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.703g)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を10%クエン酸及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、5:1のヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.789gを僅かに黄色の油状物として得た。MS:M+H=541.3。
ジメチルスルホキシド37mLと水3.7mL中の水酸化リチウム0.5144gの懸濁液に、(4−ブロモ−2−{3−〔ジメチル(1,1,2−トリメチル−プロピル)シラニルオキシ〕プロパ−1−イニル}−5−メチル−フェニル)カルバミン酸メチルエステル1.800gを加え、混合物を80℃で2時間加熱した。水及び酢酸エチルを加えた。塩酸を加えてpHを6.0に調整した。相を分離し、有機相を10%重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、9:1のヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.97gを無色の油状物として得た。MS:M=383.1。
トリエチルアミン25mL中の(4−ブロモ−2−ヨード−5−メチル−フェニル)カルバミン酸メチルエステル3.70g、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド0.070g及びヨウ化第一銅0.038gの溶液に、ジメチル(2−プロピニルオキシ)(1,1,2−トリメチルプロピル)シラン2.38gを加え、混合物を還流下、2時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を1N塩酸、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、4:1のヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物1.92gを明褐色の油状物として得た。MS:M+NH4 +=457.0、M+Na+=462.2。
アセトニトリル50mL中の(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)カルバミン酸メチルエステル5.00gの溶液に、N−ヨードスクシンイミド4.84g及びトリフルオロメタンスルホン酸0.18mLを0℃で加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。固体を濾過により収集し、冷アセトニトリルで洗浄し、恒量に乾燥して、標記化合物5.800gを融点140〜141℃の白色の結晶として得た。
ジクロロメタン50mL中の4−ブロモ−3−メチルアニリン10.00gの溶液に、水中の重炭酸ナトリウム10%溶液80mLを加えた。混合物を0℃に冷却し、クロロギ酸メチル6.2mL(7.62g)を撹拌しながら10分間かけて加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。相を分離した。有機相を水中のクエン酸10%溶液、水中の重炭酸ナトリウム10%溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物12.94gを明褐色の固体、融点:71〜72℃として得た。
a)(R)−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
(R)−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例26a)の一般的方法に従って、標記化合物(MS:M+H=201.2、融点:245℃(分解))を調製した。
HNMR:(250MHz,DMSO−d6,δ〔ppm〕)1.51(d,J=6.5Hz,3H);2.43(s,3H);3.50−3.74(m,2H);4.36−4.58(m,2H);4.74−4.89(m,1H);6.34(s,1H);6.82(d,J=7Hz,1H);7.38(s,1H);7.41(d,J=7Hz,1H)。
b)(R)−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール15mL中の(R)−8−ブロモ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル1.52gの溶液に、10%パラジウム担持炭0.15gを加え、混合物を水素雰囲気下、6時間撹拌した。更なる10%パラジウム担持炭0.15gを加え、混合物を水素雰囲気下、更に6時間撹拌した。再び、更なる10%パラジウム担持炭0.15gを加え、混合物を水素雰囲気下、更に6時間撹拌した。触媒をdicaliteで濾過することにより除去し、濾液を蒸発させた。残渣を、4:1のヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.59gを白色の泡状物として得た。MS:(M+H)=301.3。
a)(R)−4,7,8−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−4,7,8−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例26a)の一般的方法に従って、標記化合物(MS:M+H=215.3)を調製した。ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(9:1:0.1)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、物質を遊離アミン塩基として明黄色の油状物の形態で単離した。
HNMR:(250MHz,CDCl3,δ〔ppm〕)1.47(d,J=6.5Hz,3H);2.33(s,3H);2.38(s,3H);3.07−3.42(m,2H);4.06−4.26(m,2H);4.34−4.42(m,1H);6.02(s,1H);7.07(s,1H);7.31(s,1H)。
b)(R)−4,7,8−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン12mL中の(R)−8−ブロモ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル1.18gの溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.36g、炭酸カリウム1.29g及びトリメチルボロキシン0.39gを加え、混合物を還流下、1時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を10%重炭酸ナトリウム、10%クエン酸及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ヘキサン:酢酸エチル(3:1)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.62gを僅かに黄色の泡状物として得た。MS:(M+H)=315.4。
a)(R)−7−クロロ−4,8−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−7−クロロ−4,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物、ISP−MS:m/e=235.2(〔M+H+〕)を調製した。黄色の泡状物。
b)(R)−7−クロロ−4,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
6−クロロ−5−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=249.2(M++H))を調製した。収率:34%。黄色の固体。
c)(R,S)−5−エチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
カルバミン酸、(2−ヒドロキシブチル)−、1,1−ジメチルエステル(融点:116〜118℃)から、実施例1f)の一般的方法に従って、標記化合物を調製した。
a)(R)−7,8−ジクロロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
(R)−7,8−ジクロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンをトルエンに懸濁し、混合物を加熱還流して、微量の水を除去した。混合物を0℃に冷却し(氷浴)、その後、テトラヒドロフラン中のボランをシリンジを介して加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、加熱還流した。4時間後、混合物を冷却し、10%炭酸ナトリウム溶液(10mL)をゆっくと加えて、過剰のボランを分解した。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた油状物を酢酸エチル(5mL)に溶解し、酢酸エチル中のHClの溶液を滴加した。短時間後、生成物が溶液に沈殿した。それを濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体(収率65%)として得た。ISP−MS:m/e=255.0(〔M+H〕+)。
b)(R)−7,8−ジクロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
6,7−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=268.1(M+))を調製した。収率67%。明橙色の固体。
a)(R)−4−メチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
(R)−4−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=255.3(〔M+H+〕)を調製した。
b)(R)−4−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
7−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物を調製した。収率8%。オフホワイトの固体。
a)(R)−7−フルオロ−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−7−フルオロ−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=218.1(M+))を調製した。オフホワイトの固体。収率:79%。
b)(R)−7−フルオロ−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
6−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=233.1(〔M+H+〕))を調製した。収率7%。白色の固体。
(E)/(Z)−2−〔(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)ヒドラジノ〕プロピオン酸エチルエステル7.6gとp−トルエンスルホン酸(トルエンとの共沸蒸留により乾燥)8.2gの混合物をトルエンで還流しながら1時間加熱した。溶液を冷却し、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(8:1〜6:1のヘキサン/酢酸エチル溶離剤)により精製して、標記化合物を明褐色の固体(収率24%、融点:149℃、EI−MS:m/e=221.1(M+))として得た。
エタノール中の(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)ヒドラジン(8.4g)の冷却した(氷浴)溶液に、ピルビン酸エチルを加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕した。形成された沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体(9.1g、64%、EI−MS:m/e=238.1(M+)))として得た。
3−フルオロ−2−メチル−アニリン24gを25%塩酸120mlに加え、混合物を0℃に冷却した。水80ml中の亜硝酸ナトリウム15gの溶液を、得られた懸濁液に、温度が8℃を超えない速度で滴加した。添加が完了したとき、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を0℃に保持しながら、25%塩酸水溶液230ml中の塩化スズ(II)195gの懸濁液を30分間かけて加えた。混合物を更に20分間撹拌し、形成された沈殿物を濾過した。粗塩酸塩を水とジクロロメタンに分配し、水酸化ナトリウム溶液、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてpHをpH8に上昇させた。相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた固体残渣をヘキサンから再結晶させて、標記化合物を明褐色の固体(9.2g、収率34%、融点:69℃、EI−MS:m/e=140.1(M+))として得た。
a)(R)−6−ブロモ−8−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
8−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドールと共に、(R)−6−ブロモ−8−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=283.0(〔M+H〕+))を調製した。化合物の混合物(196mg)をN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、トリエチルアミン及びジ−tert−ブチル−ジカルボナートを加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、6−ブロモ−8−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得て、それをジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸に0℃で溶解した。混合物を0℃で1時間撹拌し、蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンに取り、重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。収率44%。
b)(R)−6−ブロモ−8−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
7−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=297.2(M+H+))を調製した。収率56%。オフホワイトの固体。
(E)−2−〔(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)ヒドラゾノ〕プロピオン酸エチルエステル57gをEaton試薬600mlに溶解し、50℃で3時間加熱した。冷却した混合物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(5:1〜1:0のトルエン/ヘキサン溶離剤)により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。EI−MS:m/e=285.0(〔M+H〕+)。収量:28.6g。
エタノール550ml中の5−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニルアゾ)−2,2,5−トリメチル〔1,3〕ジオキサン−4,6−ジオン126gの冷却した(氷浴)溶液に、エタノール200ml中のナトリウム7.8gの溶液を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、水200mlに注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた橙色の油状物を真空下で乾燥することにより凝固して、標記化合物を得た。収量:102g。ISP−MS:m/e=303.2(〔M+H〕+)。
2−ブロモ−4−フルオロ−アニリン130gを氷700ml及び3M塩酸600mlに溶解した。水45ml中の亜硝酸ナトリウム47.3gの溶液を加えている間、得られた懸濁液を約5℃に保持した。添加が完了したとき、混合物を約5℃で45分間撹拌した。得られた褐色の懸濁液を、水400mlとエタノール700ml中の2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン108.3g及び酢酸ナトリウム932gの冷却した混合物に、温度を3〜8℃に保持しながらゆっくりと加えた。黄色の沈殿物が形成された。混合物を3〜8℃で更に2時間撹拌し、濾過し、沈殿物を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ISP−MS:m/e=359(〔M+H〕+)。収量:231g、融点:92〜93℃。
a)(R)−8−フルオロ−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
(R)−8−フルオロ−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、溶媒としてテトラヒドロフランの代わりにtert−ブチルメチルエーテルを使用し、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=219.3(〔M+H〕+))を調製した。生成物(20mg)をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中のHClの溶液で処理して、塩酸塩を沈殿させた。収量:18mg。
b)(R)−8−フルオロ−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
(R)−6−ブロモ−8−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン1.2gをN,N−ジメチルホルムアミド12mlにアルゴン下で溶解した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.45g、炭酸カリウム1.56g及びトリメチルボロキシン0.55mlを加えた。混合物を110℃で一晩加熱し、室温に冷却し、dicaliteで濾過し、テトラヒドロフランで十分に洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(1:1〜1:3のトルエン/酢酸エチル)により精製して、標記生成物をオフホワイトの固体として得た。収量:300mg、ISP−MS:m/e=233.1(〔M+H〕+)。
a)(R)−6−エチル−8−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
(R)−6−エチル−8−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、溶媒としてテトラヒドロフランの代わりにtert−ブチルメチルエーテルを使用し、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=233.3(〔M+H〕+))を調製した。生成物をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中のHClの溶液で処理して、塩酸塩を沈殿させた。収率:62%。オフホワイトの固体。
b)(R)−6−エチル−8−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
(R)−6−ブロモ−8−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン6.2gをN,N−ジメチルホルムアミド150mlにアルゴン下で溶解した。(Dppf)PdCl2 1.43g、炭酸セシウム39g及びテトラヒドロフラン中のトリエチルボラン1M溶液41.6mlを加えた。混合物を50℃で15時間加熱し、室温に冷却し、水に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を逆相シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(6:4〜3:7の水/メタノール)により精製して、生成物をオフホワイトの固体として得た。収量:1.8g。ISP−MS:m/e=247.3(〔M+H〕+)。
a)(R)−7−クロロ−4,10−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドールオキサラート
(R)−7−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例14a)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=234.1(〔M−C2H2O4〕+))を調製した。明黄色の固体。
b)(R)−7−クロロ−4,10−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
6−クロロ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=249.2(〔M+H〕+))を調製した。白色の固体。
水(7mL)中の亜硝酸ナトリウム(5.95g、86.2mmol)の溶液を、水(27mL)及び37%塩酸水溶液(16mL)中の3−クロロアニリン(10.0g、78.4mmol)の混合物に−5℃で滴加し、15分後、次に酢酸ナトリウム(5.47g、66.6mmol)を加えた。別のフラスコで、エタノール(50mL)中のエチルα−エチルアセトアセタート(13.6g、86.2mmol)の溶液を、水(6mL)中の85%水酸化カリウム(5.69g、86.2mmol)の溶液により0℃で処理し、次に氷(80g)及び上記で調製したアリールジアゾニウム溶液を急激に加えた。得られた2相混合物を0℃で3時間撹拌し、4℃で一晩保持し、次に酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。得られた赤色の油状物を、エタノール(100mL)と塩化アセチル(25mL)の沸騰している混合物に30分以内に加えた。還流下で2時間後、混合物を室温に冷却し、次に濾過した。濾液を蒸発させ、次に水とクロロホルムに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。固体をジクロロメタン/ヘキサン1:1(100mL)及びエーテル(50mL、2回)で連続して粉砕して、標記化合物(4.06g、22%)を得た。白色の固体、EI−MS:m/e=237.1(M+)。
a)(R)−6,7−ジクロロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
(R)−7−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例17a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=255.1(〔MH−Cl〕+))を調製し、塩酸塩として単離した。白色の固体。
b)(R)−6,7−ジクロロ−4,10−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
6,7−ジクロロ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=269.2(〔M+H+〕))を調製した。白色の固体。
a)(R)−10−エトキシ−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
(R)−10−エトキシ−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例17a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=245.3(〔MH−Cl〕+))を調製し、塩酸塩として単離した。白色の固体。
b)(R)−10−エトキシ−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
3−エトキシ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=259.1(〔M+H〕+))を調製した。明黄色の泡状物。
トルエン−4−スルホン酸エチルエステル(274mg、1.37mmol)及び炭酸カリウム(378mg、2.74mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の3−ヒドロキシ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(300mg、1.37mmol)の溶液に加えた。混合物を50℃で16時間撹拌し、次に室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル6:1)に付して、標記化合物(250mg、74%)を得た。白色の固体、ISP−MS:m/e=248.2(〔M+H+〕)。
a)(R)−10−メトキシ−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−10−メトキシ−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例17a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=231.2(〔M+H〕+))を調製した。黄色の油状物。
b)(R)−10−メトキシ−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
3−メトキシ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=245.3(〔M+H+〕))を調製した。明黄色の泡状物。
3−ヒドロキシ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及びトルエン−4−スルホン酸メチルエステルから、実施例38c)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=233.2(M+))を調製した。オフホワイトの固体。
a)(R)−4,7,9−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−4,7,9−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例17a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=215.4(〔M+H+〕))を調製した。明黄色の固体。
b)(R)−4,7,9−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
4,6−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=228.3(〔M〕))を調製した。無色の固体。
a)(R)−6−ブロモ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
(R)−6−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例17a)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=264.1(〔M〕))を調製した。遊離塩基を酢酸エチル3mlに溶解し、酢酸エチル中の6M塩酸溶液0.30mlを滴下して処理した。得られた懸濁液を30分間撹拌し、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、目的化合物をオフホワイトの固体として得た。
b)(R)−6−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
ジクロロメタン65ml中の(R)−7−ブロモ−1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチルエチル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル6.10g(14.3mmol)の溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸32ml(28.7mmol)を滴加して処理した。冷却浴を取り外し、室温で45分間撹拌した後、揮発成分をロータリーエバポレーターで全て除去し、残留油状物をメタノール35mlに溶解した。この溶液に、炭酸カリウム7.93g(57.4mmol)を加え、反応を16時間撹拌した。懸濁液を水及び酢酸エチルに注ぎ、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、tert−ブチルメチルエーテルを加え、白色の沈殿物が形成し始めるまで、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。懸濁液を濾過し、固体物質をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、目的化合物を白色の結晶質固体として得た。ISP−MS:m/e=2381.1(〔M+H+〕)。
N,N−ジメチルホルムアミド120ml中の7−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル8.1g(30.1mmol)の溶液を0℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド3.55g(31.6mmol)を加えた。30分後、(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル7.86g(33.1mmol)を加え、冷却浴を取り外した。20時間後、反応混合物を10%クエン酸水溶液及び酢酸エチルに注いだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた黄色の油状物を、溶離剤としてtert−ブチルメチルエーテル:n−ヘキサン(1:8)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)のクロマトグラフィーに付して、目的化合物を黄色の油状物として得た。ISP−MS:m/e=427.3(〔M+H+〕)。
a)(R)−8−フルオロ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
(R)−8−フルオロ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ〔1,2−a〕インドールから、実施例41a)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=218.1(〔M〕))を調製した。オフホワイトの固体。実測値:C 61.17;H 6.54;Cl 13.65;F 7.20;N 10.83、C13H16ClFN2計算値:C 61.30;H 6.33;Cl 13.92;F 7.46;N 11.00%。
b)(R)−8−フルオロ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−8−フルオロ−4,7−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例17a)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=218.1(〔M〕))を調製した。明褐色の固体。
5−フルオロ−6−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=232.1(〔M〕))を調製した。無色の固体。
a)(R)−6−フルオロ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
(R)−6−フルオロ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドールから、実施例41a)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=218.1(〔M〕))を調製した。無色の固体。
b)(R)−6−フルオロ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−6−フルオロ−4,7−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例17a)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=218.1(〔M〕))を調製した。明褐色の固体。
5−フルオロ−6−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=232.1(〔M〕))を調製した。無色の固体。
a)(R)−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
ジクロロメタン3ml中の6−シアノ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル80.0mg(0.26mmol)の溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸1mlを滴加して処理した。30分後、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル:メタノール:アンモニア(9:1:0.1)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)のクロマトグラフィーに付した。生成物をジエチルエーテル3mlに溶解し、酢酸エチル中の6M塩酸溶液43μlを滴加して処理した。懸濁液を濾過し、固体を高真空下で乾燥させて、目的化合物を明黄色の結晶として得た。EI−MS:m/e=211.2(〔M〕)。
b)6−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン10ml中の6−ブロモ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール1.0g(3.77mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート0.99g(4.53mmol)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を、溶離剤としてn−ヘキサン:酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)のクロマトグラフィーに付して、化合物を明黄色の泡状物として得た。EI−MS:m/e=307.1(〔M〕)。
ジオキサン6ml中の6−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル0.30g(0.82mmol)、シアン化銅(I)0.29g(3.3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)34.0mg(0.030mmol)、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン72.9mg(0.013mmol)及びテトラエチルアンモニウムシアニド128.3mg(0.82mmol)の懸濁液を還流下、18時間加熱した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸水溶液、10%重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を、溶離剤としてn−ヘキサン:酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)のクロマトグラフィーにより精製して、生成物を明黄色の泡状物として得た。ISP−MS:m/e=312.2(〔M+H+〕)。
a)6−クロロ−4,8−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
6−クロロ−4,8−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドールから、実施例41a)の一般的方法に従って、標記化合物(IPS−MS:m/e=235.3(〔M+H+〕))を調製した。白色の結晶質固体。
b)6−クロロ−4,8−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
6−クロロ−4,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例17a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=235.3(〔M+H+〕))を調製した。白色の結晶質固体。
6−クロロ−4,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例41b)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=248.2(〔M〕))を調製した。白色の結晶質固体。
7−クロロ−5−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例41c)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=394.3(〔M〕))を調製した。無色の油状物。
a)6−フルオロ−4,9−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
6−フルオロ−4,9−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ〔1,2−a〕インドールから、実施例41a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=219.3(〔M+H+〕))を調製した。白色の結晶質固体。
b)6−フルオロ−4,9−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
6−フルオロ−4,9−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例17a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=219.3(〔M+H+〕))を調製した。明黄色の固体。
7−フルオロ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例17b)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=232.2(〔M〕))を調製した。明黄色の結晶質固体。
a)(R)−6−ブロモ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
(R)−6−ブロモ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドールから、実施例41a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=281.1(〔M+H+〕))を調製した。明黄色の結晶質固体。
b)(R)−6−ブロモ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−6−ブロモ−4,7−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例17a)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=279.1(〔M+H+〕))を調製した。明黄色の油状物。
7−ブロモ−1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチル−エチル)−6−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルから、実施例41b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=293.2(〔M+H+〕))を調製した。ベージュ色の固体。
7−ブロモ−6−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例41c)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=441.3(〔M+H+〕))を調製した。明黄色の油状物。
a)(R)−6−クロロ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−6−クロロ−4,7−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例1a)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=234.1(M+))を調製した。明黄色の固体。収率:74%。融点:103〜105℃。
b)(R)−6−クロロ−4,7−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
7−クロロ−6−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=249.2(〔M+H+〕))を調製した。収率72%。明褐色の樹脂。
(E)及び(Z)−2−〔(2−クロロ−3−メチル−フェニル)ヒドラジノ〕プロピオン酸エチルエステルの混合物から、実施例32c)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=237.1(〔M+〕))を調製した。黄色の固体。収率67%、融点:73〜75℃。
(2−クロロ−3−メチル−フェニル)ヒドラジンから、実施例32d)の一般的方法に従って、標記化合物(EI−MS:m/e=254.1(〔M〕+))を調製した。黄色の固体。収率:91%。
a)(R)−10−メチル−2,3,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−8,10a−ジアザ−シクロペンタ〔c〕フルオレン塩酸塩
(R)−10−メチル−2,3,9,10−テトラヒドロ−1H,8H−8,10a−ジアザ−シクロペンタ〔c〕フルオレン−7−オン(0.45g、2mmol)をジエチルエーテル(200mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(0.15g、4mmol)を冷却しながら少量ずつ加えた。溶液を還流下、2時間撹拌し、冷却し、水(0.6mL)、水酸化ナトリウム溶液(15%、1.2mL)及び水(1.2mL)を連続して加えることにより加水分解した。ジエチルエーテル(100mL)を加え、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をヘキサン(20mL)及びジエチルエーテル(1mL)と一緒に撹拌して、標記化合物を白色の固体、ISP−MS:m/e=227.2(M+H+)を得て、HCl塩として結晶化した。α20 D=−210.2。
b)(R)−10−メチル−2,3,9,10−テトラヒドロ−1H,8H−8,10a−ジアザ−シクロペンタ〔c〕フルオレン−7−オン
(R)−1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチル−エチル)−1,6,7,8−テトラヒドロ−1−アザ−as−インダセン−2−カルボン酸エチルエステル(7.2g、約17mmol)をジクロロメタン(110mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(29mL)により0℃で処理した。氷浴から取り外した後、溶液を1時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール(120mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(110mL)及び炭酸カリウム2.6gを加えた後、混合物を室温で20時間撹拌した。水(100mL)を加え、混合物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。ジエチルエーテルから結晶化させて、標記化合物を無色の固体(2.6g、57%)として得た。EI−MS:m/e=240.2(M+)。
水素化ナトリウム(0.91g、21mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)に懸濁し、N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の1,6,7,8−テトラヒドロ−1−アザ−インダセン−2−カルボン酸エチルエステル(4.0g、17mmol)の溶液を5℃に冷却しながら加えた。1時間後、(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.0g、21mmol)を加え、溶液を一晩かけて室温にした。溶液を氷水(1000mL)とジエチルエーテル(2×250mL)に分配した。有機層を氷水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。生成物(7.2g)を更に精製しないで使用した。EI−MS:m/e=386.2(M+)。
2−〔(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)ヒドラゾノ〕プロピオン酸エチルエステルから、実施例32c)の一般的方法に従って、標記化合物、EI−MS:m/e=229.21(M+)を調製した。黄色の固体。収率98%。
(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)ヒドラジン及びピルビン酸エチルから、溶媒としてジクロロメタンを使用し、実施例32d)の一般的方法に従って、標記化合物、ISP−MS:m/e=247.3(M+H+)を調製した。褐色の固体。収率86%。
a)(R)−7−ブロモ−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−7−ブロモ−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例49a)の一般的方法に従って、標記化合物、ISP−MS:m/e=279.1,281.1(M+H+)を調製した。
b)(R)−7−ブロモ−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
(R)−6−ブロモ−7−メチル−1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチル−エチル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルから、実施例49b)の一般的方法に従って、標記化合物、ISP−MS:m/e=293.2,295.2(M+H+)及びα20 D=−35.7を調製した。
6−ブロモ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例49c)の一般的方法に従って、標記化合物、ISP−MS:m/e=439.5,441.5(M+H+)を調製した。
2−〔(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)ヒドラゾノ〕プロピオン酸エチルエステルから、実施例32c)の一般的方法に従って、標記化合物、ISP−MS:m/e=284.2(M+H+)を調製した。
(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)ヒドラジン及びピルビン酸エチルから、溶媒としてジクロロメタンを使用し、実施例32d)の一般的方法に従って、標記化合物、ISP−MS:m/e=301.2(M+H+)を調製した。
3−ブロモ−2−メチルアニリンから、実施例32e)の一般的方法に従って、標記化合物、EI−MS:m/e=200.0(M+)を調製した。黄色の固体。収率81%。
a)(R)−7−クロロ−6−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール
(R)−7−ブロモ−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オンから、実施例49a)の一般的方法に従って、標記化合物、ISP−MS:m/e=239.2(M+H+)を調製した。
b)(R)−7−クロロ−6−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
(R)−1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチル−エチル)−6−クロロ−7−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルから、実施例49b)の一般的方法に従って、標記化合物、EI−MS:m/e=252.1(M+)を調製した。
6−クロロ−7−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例49c)の一般的方法に従って、標記化合物、ISP−MS:m/e=399.4(M+H+)を調製した。
2−〔(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)ヒドラゾノ〕プロピオン酸エチルエステルから、実施例32c)の一般的方法に従って、標記化合物、EI−MS:m/e=241.0(M+)を調製した。
(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)ヒドラジン及びピルビン酸エチルから、実施例32d)の一般的方法に従って、標記化合物、EI−MS:m/e=258.1(M+)を調製した。
3−クロロ−2−フルオロアニリンから、実施例32e)の一般的方法に従って、標記化合物、EI−MS:m/e=160(M+)を調製した。
(R)−4,6,10−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドールオキサラート
(R)−4,6,10−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン(200mg、0.88mmol)を、実施例1a)の一般的方法に従って水素化アルミニウムリチウムと反応させた。得られた粗物質をエーテル(10mL)に溶解し、ショウ酸溶液(エタノール中20%、7mL)で処理した。沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて、標記化合物(196mg、74%)を得た。白色の固体。分析:C16H20N2O4の計算値:C63.14,H6.62,N9.20;実測値:C62.86,H6.87,N8.92%。
(R)−4,6,10−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
3,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例1b)の一般的方法に従って、標記化合物(ISP−MS:m/e=229.2(〔M+H〕+))を調製した。白色の固体。
a)(R)−8−ブロモ−7−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール塩酸塩
(R)−8−ブロモ−7−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例26a)の一般的方法に従って、標記化合物、融点:232℃を調製した
b)(R)−8−ブロモ−7−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−2−〔ジメチル−(1,1,2−トリメチル−プロピル)−シラニルオキシメチル〕−6−フルオロ−1H−インドール及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例26b)及びC)の一般的方法に従って、標記化合物、ISP−MS:m/e=383.2(〔M+H〕+)及び融点:116〜118℃を調製した。
(4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヨード−フェニル)カルバミン酸メチルエステルから、実施例26d及びe)の一般的方法に従って、標記化合物、ISP−MS:m/e=302.0,300.0(〔M+H〕+)を調製した。
(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)カルバミン酸メチルエステルから、実施例26f)の一般的方法に従って、標記化合物、融点:101〜102℃を調製した。
4−ブロモ−3−フルオロアニリン及びクロロギ酸メチルから、実施例26g)の一般的方法に従って、標記化合物、融点:121〜122℃を調製した。
a)(S)−(7−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−4−イル)メタノール
THF 3ml中の(S)−4−〔ジメチル(1,1,2−トリメチル−プロピル)シラニルオキシメチル〕−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン0.240gの溶液に、THF中の水素化アルミニウムリチウム1M溶液1.2mlを加えた。混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル10ml及び水10mlを加えた。相を分離し、有機相を、190:10:1ジクロロメタン:メタノール:25%アンモニア水の溶離剤を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.11gを白色の結晶(融点:126〜127℃)として得た。
b)(S)−4−〔ジメチル−(1,1,2−トリメチル−プロピル)−シラニルオキシメチル〕−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−1−オン
DME 7ml中のエチル6−(トリフルオロメチル)インドール−2−カルボキシラート0.700gの溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中55%)0.13gを加え、混合物を室温で30分間撹拌した。得られた溶液に、(R)−5−〔ジメチル−(1,1,2−トリメチル−プロピル)−シラニルオキシメチル〕−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル1.30gを加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液とジクロロメタンに分配し、有機相を、溶離剤としてジクロロメタンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物(1.15g)をTFA 11mlに取り、0℃で45分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をメタノール(10ml)に取った。得られた溶液に、炭酸カリウム1.00gを加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.36g(融点:143〜144℃)を得た。
(R)−5−〔ジメチル−(1,1,2−トリメチル−プロピル)−シラニルオキシメチル〕−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
(R)−{3−〔ジメチル−(1,1,2−トリメチル−プロピル)−シラニルオキシ〕−2−ヒドロキシ−プロピル}カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例1f)の一般的方法に従って、標記化合物を調製した。それを、ヘキサン−酢酸エチル混合物の勾配溶離を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、粘性で無色の油状物を得た。MS:m/e=396.1(M+)。α20 D=+8.26。
a)(S)−(7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−4−イル)メタノール
トルエン1.00ml中の8−ブロモ−4−ヒドロキシメチル−7−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル0.100gの溶液に、アザビスイソブチロニトリル0.014g及びトリ−n−ブチルスズヒドリド0.2mlを加え、混合物を加熱還流した。約30分間隔で、トリ−n−ブチルスズヒドリド1.00gを0.1mlずつ加え、次に混合物を還流下、18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、次に溶離剤として2:1のヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。中間体をTFAにより室温で30分間処理した。生成物を、溶離剤として9:1:0.1のジクロロメタン:メタノール:アンモニアを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の泡状物、MS:217.3(M+H)+として得た。
b)8−ブロモ−4−ヒドロキシメチル−7−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド5ml中の5−ブロモ−6−メチル−1H−インドール−2−カルバルデヒド0.38gの溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中55〜65%)0.090gを加え、混合物を室温で30分間撹拌した。得られた橙色の溶液に、(R)−5−〔ジメチル−(1,1,2−トリメチル−プロピル)−シラニルオキシメチル〕−2,2−ジオキソ〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル0.884gを加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸と酢酸エチルに分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、濃縮し、溶離剤としてヘキサン:酢酸エチル=4:1を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、高真空下で乾燥させて、無色の油状物0.780gを得た。ジクロロメタン8ml中のこの油状物0.78gの溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.427g及び酢酸0.1mlを加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。生成物を、溶離剤として4:1のヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、メタノールから結晶化させて、白色の結晶0.320gを得た。メタノール3ml中のこの結晶0.30g及びフッ化アンモニウム0.150gの懸濁液を18時間加熱還流した。生成物を、溶離剤として2:1のヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、8−ブロモ−4−ヒドロキシメチル−7−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル0.186gを白色の泡状物、MS:395.3(M+H)として得た。
医薬組成物
下記の成分を含有する錠剤は常法により製造することができる。
Claims (32)
- 式(I):
R1、R2、R3及びR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、モノ−及びジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ及びヘテロシクリルから独立して選択されるか、又はR3及びR4は、一緒に−CH2−CH2−CH2−基を形成するが;
但し、基R1、R2、R3及びR4の少なくとも1つは水素ではなく;
R5は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり;
R6は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり;
R7は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシ又はアルキルチオである)で示される化合物、又は薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物若しくはエステル。 - R1、R2、R3及びR4が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、モノ−及びジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ又はヘテロシクリルから独立して選択されるが;
但し、基R1、R2、R3及びR4の少なくとも1つが水素ではなく;
R6が、アルキル又はシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。 - R6が、アルキル又はヒドロキシアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R6がメチルである、請求項3記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R7が、水素、アルキル又はアルコキシである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- R7が、水素又はメチルである、請求項6記載の化合物。
- R1、R2、R3及びR4が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びシアノから独立して選択されるか、又はR3及びR4が、一緒に−CH2−CH2−CH2−基を形成する、請求項1記載の化合物。
- R1、R2、R3及びR4が、水素、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル及びシアノから独立して選択される、請求項8記載の化合物。
- R1、R2、R3及びR4が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルから独立して選択される、請求項9記載の化合物。
- R4が、メチル又はエチルであり、R1、R2及びR3が水素である、請求項8〜10のいずれか1項記載の化合物。
- R4が、フルオロ、シアノ又はトリフルオロメチルであり、R1、R2及びR3が、水素又はメチルから独立して選択される、請求項8〜10のいずれか1項記載の化合物。
- (R)−6−チエニル−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−7−クロロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4−メチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−6−エチル−8−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−8−フルオロ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−6−フルオロ−4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール;
(R)−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドール−4−カルボニトリル;及び
(R)−4,6,10−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ〔1,2−a〕インドールから選択される、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。 - 治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜13のいずれか記載の化合物。
- 中枢神経系障害、中枢神経系の損傷、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症、II型糖尿病及び睡眠時無呼吸を処置するための薬剤の製造における、請求項1〜13のいずれか1項記載の式(I)の化合物の使用。
- 中枢神経系障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫反応障害、対人恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、精神分裂病、片頭痛及び頭痛又は別の疼痛に関連する他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢関連行動障害、痴呆関連行動障害、器質性精神障害、小児精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール中毒、肥満、過食、神経性食欲不振、並びに月経前緊張から選択される、請求項15記載の使用。
- 中枢神経系の損傷が、外傷、発作、神経変性疾患又は毒性若しくは伝染性CNS疾患によるものである、請求項15記載の使用。
- 前記毒性又は伝染性CNS疾患が脳炎又は髄膜炎である、請求項17記載の使用。
- 心臓血管障害が血栓症である、請求項15記載の使用。
- 胃腸障害が胃腸運動機能障害である、請求項15記載の使用。
- 肥満を処置するための薬剤の製造における、請求項1〜13のいずれか1項記載の式(I)の化合物の使用。
- 前記処置が予防処置である、請求項15〜21のいずれか記載の使用。
- 請求項1〜13のいずれか1項記載の式(I)の化合物を、薬学的に許容されうる担体又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
- 請求項15〜21に記載の障害のいずれかを処置するための請求項24記載の医薬組成物。
- 前記処置が予防処置である、請求項25記載の医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれか1項記載の式(I)の化合物を薬学的に許容されうる担体又は賦形剤と組み合わせることを含む、請求項24記載の組成物の調製方法。
- 肥満の処置の必要なヒトにおける肥満を処置するための医薬組成物であって、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物の治療有効量及びリパーゼインヒビターの治療有効量を含む組成物。
- リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項28記載の医薬組成物。
- 同時投与、個別投与又は連続投与のための、請求項28又は29記載の医薬組成物。
- リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者の肥満を処置及び予防するための薬剤の製造における、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物の使用。
- リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項31記載の使用。
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