CN1245405C

CN1245405C - 哌嗪衍生物

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Publication number: CN1245405C
Application number: CNB028062876A
Authority: CN
Inventors: P·哈巴森; P·马太; M·米勒; H·里什泰; S·勒韦尔; S·泰勒
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG; Vernalis Research Ltd
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG; Ligand UK Research Ltd
Priority date: 2001-03-13
Filing date: 2002-03-06
Publication date: 2006-03-15
Anticipated expiration: 2022-03-06
Also published as: PA8540801A1; EP1370561B1; CA2438596C; MXPA03008338A; WO2002072584A3; ZA200306613B; CN1529706A; JP4230225B2; ATE422498T1; JP2004532823A; EP1370561A2; AU2002304833B2; US6844345B2; DE60231107D1; GT200200048A; KR20030080255A; WO2002072584A2; BR0208111A; ES2320739T3; PE20021043A1

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，以及它们的药用盐、溶剂化物和酯，其中R¹至R⁷具有说明书和权利要求给出的定义。它们可以以药物制剂的形式用于治疗或预防中枢神经系统疾病、中枢神经系统损伤、心血管疾病、胃肠道疾病、尿崩症、Ⅱ型糖尿病、肥胖症、和睡眠呼吸暂停。

Description

哌嗪衍生物

本发明涉及新的哌嗪衍生物，用于制备它们的方法和中间体，含有它们的药物组合物，以及它们的医药用途。本发明的化合物用于治疗肥胖和其它疾病。

本发明具体地涉及式I化合物，它们的药用盐、溶剂化物和酯：

其中

R¹、R²、R³和R⁴独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，环烷基，芳基烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亚磺酰基(sulfoxyl)，芳基亚磺酰基(sulfoxyl)，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，硝基，氰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，一-和二-烷基氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基和杂环基，或者R³和R⁴一起形成-CH₂-CH₂-CH₂-基团；

条件是R¹、R²、R³和R⁴部分中至少一个不是氢；

R⁵为氢，烷基或环烷基；

R⁶为氢，烷基，环烷基，羟基烷基或烷氧基烷基；和

R⁷为氢，卤素，烷基，环烷基，羟基烷基，羧基烷基，氨基甲酰基烷基，烷氧基羰基烷基，芳氧基羰基烷基，甲酰基，烷基羰基，烷氧基或烷硫基。

已经认识到，肥胖症是一种受环境因素影响的疾病过程，其中传统的节食和锻炼减重法需要治疗产品的补充(S.Parker，″Obesity：Trends andTreatments″，Scrip Reports，PJB Publications Ltd，1996)。

一个人是否属于超重或肥胖一般以其由体重(kg)除以身高的平方(m²)所计算的体质指数(BMI)为基础确定。这样，BMI的单位是kg/m²，并可以计算在每十年的最小死亡率相关的BMI范围。超重被定义在25-30kg/m²的范围，而肥胖症为BMI大于30kg/m²。这种定义的问题是它没有考虑体重中肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例。考虑到这一点，肥胖也可以以身体脂肪含量为基础定义：对于男性和女性分别为大于25％和30％。

随着BMI的增加，排除其它危险因素，死亡的危险也增加。伴随肥胖最常见的疾病是心血管病(尤其是高血压)，糖尿病(肥胖会加速糖尿病的发展)，胆囊病(尤其是癌症)和再生疾病。研究已经显示，即使是体重的有限减少也可能引起冠心病发展的明显降低。

已经上市的减肥剂包括奥利司他(Orlistat)(XENICAL^)和Sibutramine。奥利司他(一种脂肪酶抑制剂)抑制脂肪的直接吸收，并产生很不愉快(虽然相对无害)的副作用如腹泻。Sibutramine(一种混合的5-HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂)对一些患者会增加血压和心率。血清紧张素释放剂/再摄取抑制剂fenfluramine(Pondimin^)和dexfenfluramine(Redux^TM)已经被报道在很长的周期(多于6个月)减少食物吸收和体重。但是，在报道了与其使用有关的心脏瓣膜异常的初步证据之后，两个产品都被撤销。因此需要开发更安全的减肥剂。

非选择性5-HT_2C受体激动剂/部分激动剂m-氯苯基哌嗪(mCPP)和三氟甲基苯基哌嗪(TFMPP)已经对大鼠显示降低食物吸收(G.A.Kennett andG.Curzon，Psychopharmacol.，1988，96，93-100；G.A.Kennett，C T.Dourishand G.Curzon，Eur.J.Pharmacol.，1987，141，429-435)并加速行为饱感后果的出现(S.J.Kitchener and C T.Dourish，Psychopharmacol.，1994，113，369-377)。最近对正常的自愿者和肥胖者用mCPP研究发现都对食物吸收显示出降低。单剂量的mCPP对于女性自愿者降低食物吸收(A.E.S.Walsh等，Psychopharmacol.，1994，116，120-122)，而对于肥胖的男性和女性在14天疗程的亚慢性治疗都降低食欲和体重(P.A.Sargeant等，Psychopharmacol.，1997，133，309-312)。mCPP的厌食作用对于5-HT_2C受体剔除的突变小鼠不存在(L.H.Tecott等，Nature，1995，374，542-546)，并在大鼠体内被5-HT_2C受体拮抗剂SB-242084所拮抗(G.A.Kennett等，Neuropharmacol.，1997，36，609-620)。因此，似乎mCPP经对5-HT_2C受体的激动作用降低食物吸收。

其它已经被推荐为抗抑郁剂和抗生素的化合物，例如1，2，3，4，包括1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚和1-(2-氨基乙基)吲哚-2-羧酸乙酯(Rajur等(1989)Indian J.Chem.，28B(12)，1065-1068)，三环pyrazidole类似物(Grinev等(1984)，Khim.Farm.Zh.18(2)，159-163)，1-甲基氨基-9-甲基-1，2，3，4-四氢咔唑衍生物(Andreeva等(1976)，Khim.Farm.Zh.，10(11)，46-49)，和丝裂霉素类似物(Yamada等(1972)，Agr.Biol.Chem.，36(1)，106-111)在结构上是不同的。并且，美国专利3,317,524公开了结构上不同的1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚，其作为抗炎药、中枢神经系统抑制剂、镇痛药和抗惊阙剂。

本发明的一个目的是提供用于治疗，并且尤其是用作抗肥胖剂的选择性的、直接作用的5-HT₂受体配体。本发明的进一步目的是提供用于治疗，并且尤其是用作抗肥胖剂的直接作用的5-HT_2B和/或5-HT_2C受体选择性的配体。本发明的进一步目的是提供用于治疗，并且尤其是用作抗肥胖剂的选择性的、直接作用的5HT_2C受体配体，优选5HT_2C受体激动剂。

式(I)化合物还用于治疗和/或预防与升高的血糖有关的疾病，特别是糖尿病(包括II型或者非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，I型或者胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，和III型或者营养不良-相关的糖尿病)。该糖尿病可以是胰腺疾病继发性的糖尿病，或者与使用类固醇相关的糖尿病。式(I)化合物还用于治疗和/或预防高血糖症的后遗症，治疗和/或预防糖尿病并发症，以及治疗胰岛素依赖性。

本发明特别用于治疗和/或预防糖尿病(包括II型或者非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，I型或者胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，和III型或者营养不良-相关的糖尿病)，尤其用于治疗或预防II型糖尿病。

本发明包括按照式I的化合物在与升高的血糖有关的疾病的急性和/或慢性治疗和/或预防中的用途，特别是在与升高的血糖有关的疾病的急性和/或慢性治疗中的用途，尤其是在与升高的血糖有关的疾病的急性治疗中的用途。

糖尿病是患者的控制血中葡萄糖的能力损伤的疾病，因为适当地反应于胰岛素作用的能力已部分地丧失。对于II型糖尿病，通常被称为II型非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，其占发达国家中全部糖尿病患者的80-90％，胰腺中的胰岛依旧产生胰岛素。但是，目标器官，主要是肌肉、肝脏和脂肪组织，显示出对胰岛素刺激的很强的抗性，由此身体通过产生胰岛素的异常高的水平进行补偿。但是，在该疾病的后期，由于胰腺耗竭胰岛素分泌下降。

当前对于糖尿病的一线治疗通常包括采用低脂肪和葡萄糖的饮食，和进行常规的锻炼。但是，顺应性可以被缓和，随着疾病的发展，应用降血糖药例如磺酰脲或二甲双胍进行治疗已成为必须。最近?引入一类新的有希望的新药，使患者对其本身的胰岛素再次敏感(胰岛素敏化剂)，由此回复血中葡萄糖和甘油三酯水平至正常，由此停止，或至少是减少对外源性胰岛素的需求。Troglitazone(Resulin^TM)和rosiglitazone(Avandia^TM)属于噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ-激动剂，是在几个国家中批准用于NIDDM治疗的一类药物中最初的代表。但是，这些化合物有副作用，包括很少但严重的肝毒性(从troglitazone可以发现)，以及人体重增加。因此，迫切需要用于治疗高血糖症，特别是NIDDM的疾病的新的、更好的、和更有效的药物。最近的研究提供了下列证据：PPARα和PPARγ的共激动(coagonism)会导致产生具有提高的治疗潜力的化合物，即具有对葡萄糖和胰岛素水平的正常化的峰值的改善的脂质曲线作用(Keller andWahli：Trends Endocrin.Metab.1993；4：291-296，Macdonald and Lane：Current Biology Vol.5 pp.618-621(1995))。本发明的新的化合物可以用作治疗和预防糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病的有效的药物。

在本发明的说明书中，术语″烷基″，单独或组合使用，表示具有1至8个，优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链或支链的C₁-C₈烷基的例子有甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔-丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，优选甲基，乙基，丙基和异丙基。特别优选的是甲基和乙基。

术语″环烷基″，单独或组合使用，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，优选具有3至6个碳原子的环烷基环。C₃-C₈环烷基的例子有环丙基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，环己基，甲基环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基，优选环丙基，并且特别是环戊基。

术语″烷氧基″，单独或组合使用，表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有前面给出的意义，如甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，异丙氧基，n-丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。

术语″烷氧基羰基″是指式烷氧基-C(O)-的基团，其中术语″烷氧基″如上面所定义。

术语″烷氧基羰基烷基″是指式烷氧基-C(O)-烷基的基团，其中术语″烷氧基″和″烷基″如上面所定义。

术语″芳氧基″，单独或组合使用，表示式芳基-O-的基团，其中术语“芳基”具有前面给出的意义。苯氧基是这类芳氧基的一个例子。

术语″芳氧基羰基″，单独或组合使用，表示芳氧基-C(O)-基团，其中芳氧基如前所定义。

术语″卤代烷基″，单独或组合使用，表示如前所定义的烷基，其中一个或几个氢原子，优选一个、两个或三个氢原子已经被卤素取代。卤代烷基的实例有三氟甲基，五氟甲基和三氯甲基。优选的实例有三氟甲基和二氟甲基。

术语″卤代烷氧基″，单独或组合使用，表示如前所定义的烷氧基，其中一个或几个氢原子，优选一个、两个或三个氢原子已经被卤素取代。卤代烷氧基的实例有三氟甲氧基，二氟甲氧基和三氯甲氧基。

术语″羟基烷基″，单独或组合使用，表示如前所定义的烷基，其中一个或几个氢原子，优选一个，已经被羟基取代。优选为羟基甲基。

术语″烷氧基烷基″，单独或组合使用，表示如前所定义的烷基，其中一个或几个氢原子，优选一个，已经被如前所定义的烷氧基取代。

术语″羰基″，单独或组合使用，是指式-C(O)-的基团。

术语″烷基羰基″或″烷酰基″，单独或组合使用，是指式烷基-C(O)-的基团，其中烷基如上所定义。

术语″烷硫基″，单独或组合使用，表示式烷基-S-的基团，其中术语“烷基”具有此前给出的含义，如甲硫基，乙硫基，n-丙硫基，异丙硫基。优选为甲硫基和乙硫基。

术语″芳硫基″，单独或组合使用，表示式芳基-S-的基团，其中术语“芳基”具有此前给出的含义。苯硫基是该芳硫基的一个例子。

术语″磺酰基″，单独或组合使用，表示式-S(O)₂-的基团。

术语″亚磺酰基(sulfoxyl)″，单独或组合使用，表示式-S(O)-的基团。

术语″芳基″，单独或组合使用，表示任选地带有1至3个取代基的苯基，这些取代基各自独立地选自烷基，烷氧基，卤素，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基，羟基，氨基，硝基等，如苯基，p-甲苯基，4-甲氧基苯基，4-叔丁氧基苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4-羟基苯基，1-萘基和2-萘基。优选为苯基。

术语″杂环基″，单独或组合使用，表示饱和的、部分不饱和的、或芳香的5-至10-元杂环，优选含有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元环。如果需要，它可以在一至三个碳原子位上被卤素，烷基，烷氧基，氧代等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)位上被烷基，环烷基，芳烷氧基羰基，烷酰基，苯基或苯基烷基取代，或在叔氮原子(即＝N-)位上被氧桥取代，优选卤素，烷基，环烷基和烷氧基。该杂环基的实例有吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡唑基，咪唑基(例如咪唑-4-基和1-苄氧基羰基-咪唑-4-基)，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，六氢-嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，吲哚基(例如2-吲哚基)，喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基和1-氧-2-喹啉基)，异喹啉基(例如1-异喹啉基和3-异喹啉基)，四氢喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-2-喹啉基)，1，2，3，4-四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-1-氧代-异喹啉基)和喹喔啉基。

术语″氨基″，单独或组合使用，是指基团-NH₂。

术语″卤素″或″卤代″表示氟，氯，溴或碘，并且优选氟，氯或溴，并且特别是氟和氯。

术语″羧基″，单独或组合使用，表示-COOH基团。

术语″羧基烷基″，单独或组合使用，表示如前所述的烷基，其中一个氢原子已经被羧基取代。优选羧基甲基，并且特别是羧基乙基。

术语″氨基甲酰基″是指式NH₂-C(O)-的基团。

术语″氨基甲酰基烷基″是指基团NH₂-C(O)-.烷基，其中术语″烷基″如上所定义。

术语″甲酰基″是指基团-CH＝O。

术语″氰基″，单独或组合使用，表示式-CN的基团。

式I化合物的药用盐的实例有与生理相容的无机酸如盐酸、硫酸或磷酸形成的盐；或与有机酸如甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸形成的盐。式I化合物中的游离羧基还可以与生理相容的碱形成盐。这些盐的例子有碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和烷基铵盐，如Na、K、Ca或四甲基铵盐。式I化合物也可以以两性离子形式存在。药用盐的优选实例为盐酸盐和草酸盐。

本发明明显地包括式I化合物的药用衍生物，特别是式I的药用酯。例如，R¹至R⁴或R⁶中的COOH基团可以被酯化。这类酯的例子有烷基酯和芳烷基酯。优选的酯为甲酯，乙酯，丙酯，丁酯，苄酯。尤其优选甲酯和乙酯。

式I化合物还可以被溶剂化，例如被水合。溶剂化作用在制造过程中进行，或可例如作为最初的无水的式I化合物的吸湿性(水合)的结果发生。

术语″脂肪酶抑制剂″指能够抑制脂肪酶作用的化合物，例如胃和胰腺脂肪酶。例如在美国专利US 4,598,089中所述的奥利司他(orlistat)和lipstatin是脂肪酶的强力抑制剂。Lipstatin是从微生物获得的天然产物，而奥利司他是lipstatin的氢化产物。其它脂肪酶抑制剂包括通称为panclicins的一类化合物。Panclicins是奥利司他的同系物(Mutoh等，1994)。术语″脂肪酶抑制剂″也指例如在国际专利申请WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中所述的结合了聚合物的脂肪酶抑制剂。这些聚合物的特征在于它们已经被一个或多个抑制脂肪酶的基团取代。术语″脂肪酶抑制剂″也包含这些化合物的药用盐。术语″脂肪酶抑制剂″优选地指奥利司他。

奥利司他是已知用于控制或预防肥胖症和高血脂的化合物。参见1986年7月1日颁发的美国专利4,598,089，该专利也披露了制造奥利司他的方法，而美国专利6,004,996公开了合适的药物组合物。更合适的药物组合物例如在国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中描述。其它制备奥利司他的方法在欧洲专利申请公开号No.185,359，189,577，443,449和524,495中公开。

式I化合物可以含有几个不对称中心，并可以以旋光纯对映体，对映体的混合物，例如外消旋体，旋光纯的非对映体，非对映体的混合物，非对映体外消旋体，或非对映体外消旋体的混合物的形式存在。旋光的形式可以例如通过拆分外消旋体，通过不对称合成或不对称色谱(用手性吸附剂或洗脱剂的色谱)获得。

术语″不对称碳原子(C^*)表示具有四个不同取代基的碳原子。按照Cahn-Ingold-Prelog-Convention，不对称碳原子可以是″R″或″S″构型。

优选的为式(I)的手性化合物，

其中R¹至R⁷如前所定义。

式(I)表示不对称碳原子C^*为R或S构型。特别优选的为式(I)的手性化合物，其中C^*为R构型，并且R¹至R⁷如前所定义。进一步特别优选的式(I)化合物为那些化合物，其中C^*为R构型，和其中R⁶表示氢，烷基或环烷基，R¹至R⁵和R⁷如前所定义。

进一步优选的为那些按照式(I)的化合物，其中C^*为S构型，和R⁶表示烷氧基甲基，或优选为羟基甲基，R¹至R⁵和R⁷如前所定义。

最优选的为式(I)的手性化合物，其中C^*为R构型，并且R¹至R⁷如前所定义，条件是如果R⁶表示烷氧基甲基，或优选为羟基甲基，那么优选C^*的S构型。在优选的情况下，R⁶取代基出现在3-维空间的等价的立体化学位置。

优选的为按照式(I)的化合物，其中R¹至R⁷如前所定义，以及它们的药用盐和酯。

优选的为按照式(I)的化合物

其中

R¹、R²、R³和R⁴独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，环烷基，芳基烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亚磺酰基(sulfoxyl)，芳基亚磺酰基(sulfoxyl)，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，硝基，氰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，一-和二-烷基氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基和杂环基，条件是R¹、R²、R³和R⁴部分中至少一个不是氢；

R⁵为氢，烷基或环烷基；

R⁶为烷基，或环烷基；

以及它们的药用盐、溶剂化物和酯。

本发明的优选实施方案是指上述化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，卤代烷氧基或卤代烷基。

在另一个实施方案中，上述化合物特征在于R¹、R²、R³或R⁴独立地选自氢，卤素，烷基，例如甲基和乙基，烷氧基，例如甲氧基，卤代甲基，和卤代甲氧基，更优选地选自氢氯，氟，溴，三氟甲基，甲基，乙基，甲氧基和三氟甲氧基。

优选地为按照式I的化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴独立地选自氢，卤素，烷基，卤代烷基，卤代烷氧基和氰基，或者R³和R⁴一起形成-CH₂-CH₂-CH₂-基团。

进一步优选地为按照式I的化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴独立地选自氢，卤素，烷基，三氟甲基和氰基。特别优选的式I化合物为那些化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴独立地选自氢，甲基，乙基，氟，氯，氰基和三氟甲基。

还优选地为式I的化合物，其中R⁴为甲基或乙基，和R¹、R²、和R³为氢。

进一步特别优选地为按照式I的化合物，其中R⁴为氟，氰基或三氟甲基，和R¹、R²、和R³独立地选自氢或甲基。

优选地，上述化合物中的R⁵为氢或烷基，更优选为氢或甲基，并且最优选为氢。

在进一步优选的实施方案中，上述化合物特征在于R⁶为烷基或环烷基，优选为烷基，更优选为甲基或乙基。进一步优选地为式I的化合物，其中R⁶为烷基或羟基烷基。特别优选地为式I的化合物，其中R⁶为甲基。

在另一个优选的实施方案中，上述化合物特征在于R⁷为氢，烷基或烷氧基，更优选为氢，甲基或甲氧基，更加优选为氢或甲基，最优选地R⁷为氢。

式(I)的优选化合物可以选自下组：

(R)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-9-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-7-氯-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-7，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-6，9-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-6-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-7-溴-9-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-7-氯-10-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-7-氯-4，6，10-三甲基-l，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4-甲基-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4-甲基-7，9-二-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-8-氟-1-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-8-溴-4，7-二甲基-1-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4，7，8-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-7-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-7，8-二氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢--吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-7-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-6-溴-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-6-乙基-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-7-氯-4，10-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-6，7-二氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-10-乙氧基-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-10-甲氧基-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4，7，9-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-8-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-6-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-腈；

(R)-6-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-6-氟-4，9-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-6-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-10-甲基-2，3，7，8，9，10-六氢-1H-8，10a-二氮杂-环戊二烯并[c]芴；

(R)-7-溴-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-7-氯-6-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-8-溴-7-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(S)-(7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇；和

(S)-(7-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇。

最优选的化合物可以选自下组：

(R)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-6-乙基-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-8-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-6-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-腈；和

(R)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚。

制备按照式I化合物的方法也是本发明的一个目的。除非相反地指出，用于下列反应路线的取代基和符号具有上述给出的意义。

反应路线1：

式A的吲哚可以按照本领域已知的方法制备(例如T.L.Gilchrist，″杂环化学″，1997或″杂环化合物化学″Vol.25，1972或Joule，J.A.″吲哚类，异吲哚类，它们的还原衍生物，以及咔唑类化合物″.Rodd′s Chem.CarbonCompd.1997或G.W.Gribble，J.Chem.Soc.Perkin I 2000，1045)。

式B的吲哚-2-羧酸酯可以按照本领域已知的方法制备(参见上述)，或者备选地按照下列方法从式A的吲哚类化合物制备：先用适当的保护基团(PG；例如叔-丁氧基羰基(Boc))保护吲哚的氮，在无水条件下用适当的碱处理保护的吲哚衍生物(例如用在THF中的2，2，6，6-四甲基哌啶锂)，将该中间体阴离子与氯甲酸酯(例如氯甲酸乙酯)反应，和除去保护基团(例如对于Boc保护基团，通过用酸处理)。反应路线1中的R^a为烷基，优选低级烷基，优选为甲基或乙基。

反应路线2：

式IA的四氢-吡嗪并吲哚可以通过下列方法制备：在适当的溶剂(例如DMF)和适当的碱(例如NaH)存在下，式B的吲哚-2-羧酸酯先与α-卤代烷烃腈(例如2-溴丙腈)反应。通过在适当的溶剂中与适当的还原剂反应(例如LiAlH₄在THF或二乙醚中)，中间体C被还原和环化，得到四氢-吡嗪并吲哚IA。反应路线2中的R^b为烷基，优选低级烷基，优选为甲基或乙基。

反应路线3：

式IA的四氢-吡嗪并吲哚还可以通过下列方法制备：在适当的溶剂(例如DMF)和适当的碱(例如叔-丁基钾(Potassium tert-butylate)或氢化钠)存在下，式B的吲哚-2-羧酸酯先与迄今为止未知的Boc-sulfamidate(III)反应，随后在碱(例如碳酸钾)存在下除去Boc保护基团和闭环。在该反应次序中，Boc-sulfamidate III中的连接到R⁶的碳原子的立体化学被反转(＞90％e.e.)。在适当的溶剂中用适当的还原剂还原中间体酰胺(D)(例如LiAlH₄在二乙醚中，或硼烷-二甲基硫化物复合物在THF中)。反应路线3中的R^a为烷基，优选低级烷基，优选为甲基或乙基。

如果该方法中使用外消旋的Boc-sulfamidate III，例如通过如反应路线4所描述的制备性手性HPLC可以获得中间体D的对映异构体。

反应路线4

四氢-吡嗪并吲哚IA的对映异构体可以通过下列方法获得：或通过应用手性的sulfamidate(III)，或通过制备性手性HPLC或用适当的手性酸结晶进行对映异构体的分离，非对映异构体的盐的分离，和从这些盐分离纯化对映异构体。获得吡嗪并吲哚IA的对映异构体的一个备选的方法包括例如通过制备性手性HPLC分离前体C的对映异构体。

反应路线5

按照反应路线6，从保护的o-碘代苯胺(适当的保护基团，PG¹例如是N-甲氧基羰基)开始，通过与适当取代的和任选保护的甲醇(优选的保护基团为甲硅烷基醚，尤其优选为叔-丁基-二甲基甲硅烷基)进行交叉偶合，可以制备吲哚衍生物F。在适当的溶剂(例如三乙胺)中、适当的催化剂(例如二-三苯膦二氯化钯和碘化铜(I)作为共催化剂)存在下，进行该反应。用碱(例如LiOH在THF/水中)处理该中间体，得到吲哚衍生物E。

反应路线6

PG¹和PG²为保护基团

在适当的溶剂(例如DMF)中、适当的碱(例如NaH或叔-丁基钾)存在下，E与迄今为止未知的Boc-sulfamidate(III)进行烷基化，随后在溶剂(例如DMF)中进行醇的去保护(例如用四丁基氟化铵)，和进行醇的氧化(例如用在二氯甲烷中的二氧化锰)，得到中间体F。在该反应次序中，Boc-sulfamidate III中的连接到R⁶的碳原子的立体化学被反转(＞90％e.e.)。

反应路线7

PG为保护基团

吲哚衍生物F可以按照反应路线7bis如下进行制备：从保护的o-碘代苯胺(适当的保护基团，PG1例如是N-甲氧基羰基)开始，通过在适当溶剂(例如三乙胺)中、适当的催化剂(例如二-三苯膦二氯化钯和碘化铜(I)作为共催化剂)存在下，与炔丙醇衍生物进行交叉偶合，随后用碱(例如LiOH在THF/水中)处理。例如用二氧化锰氧化该醇中间体，得到吲哚衍生物Z。在适当溶剂(例如DMF)、适合的碱(例如叔-丁基钾或NaH)存在下，用Boc-sulfamidate(III)对Z进行烷基化，得到中间体F。在该反应中，Boc-sulfamidate III中的连接到R⁶的碳原子的立体化学被反转(＞90％e.e.)。

反应路线7bis

PG为保护基团

通过下列任何一个方法可以将这些式F的中间体进一步加工成式IB化合物：

●除去Boc保护基团(例如用三氟乙酸)，得到亚胺中间体，其不经分离纯化，直接用氢化铝锂还原，得到作为可分离的差向异构体的混合物IB，

●或者，直接进行还原性胺化(例如使用在适当的溶剂例如二氯甲烷中的三乙酰氧基硼氢化钠、分子筛和乙酸)，随后如反应路线8所述除去保护基团(例如用在乙酸乙酯中的盐酸)。

反应路线8

可以从吡嗪并吲哚IC引入多个取代基R⁷，优选为不能忍受吡嗪并吲哚合成描述的方法的那些官能团。在这点上，IC的胺氮原子被保护，例如作为叔-丁基氨基甲酸酯(保护基团PG)，得到化合物G。

反应路线9

在反应路线10和11中突出显示了详细描述化合物G的几个实例(可以应用本领域已知的方法引入其它取代基R⁷，(例如A.R.Katritzky等(编辑)，′吲哚′(最佳合成方法)，Academic Press，London，1996，pp.105-134)：

a)Vilsmeier反应(DMF-POCl3)得到醛H，其可以进一步转化为例如：

a1)醇衍生物J(通过还原，例如用NaBH₄)，其可以被化合物R²⁰-X烷基化，得到K(R²⁰为烷基，环烷基，和X为离去基团，优选^Br或I)；

a2)烯烃L(通过例如用正膦Ph₃P＝CHR²¹处理)，其中R²¹为H，烷基，环烷基，烯基，芳基)；

a3)10-甲基-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚ID(通过去保护，例如在PG＝Boc的情况下，使用在乙酸乙酯中的氯化氢，随后例如用三乙基硅烷还原)；

a4)羟基亚氨基和肟M(通过分别与羟胺或羟胺-O-醚缩合)，其可以转化成腈N，例如通过用三氟乙酸酐处理；和

a5)羧酸衍生物P，其获得是通过例如亚氯酸钠氧化，任选随后与醇R²¹OH酯化。

反应路线10

b)卤化(优选使用在乙腈中的N-碘代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺)得到卤化物Q，其可以进一步转化为例如：

b1)化合物R，通过本领域已知方法进行交叉-偶合反应(R²²＝烷基，芳基，烯基，炔基)(例如F.Diederich，P.J.Stang(编辑)，金属催化的交叉-偶合反应，Wiley-VCH，1998)；

b2)腈N，通过例如在乙腈中的[(Ph₃P)₄Pd]和CuI存在下与NaCN反应)，其可以被例如加工成羧酸衍生物P；和

b3)化合物S，例如通过在钯催化剂例如[PdCl₂(dppf)]和碱例如乙酸钾存在下与二(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)反应，随后用过氧化氢氧化该硼酸中间体。

反应路线11

化合物H，J，K，L，M，N，P，Q，R，或S中保护基团的裂解(例如在PG＝Boc的情况下，使用在适当溶剂如乙酸乙酯中的酸如三氟乙酸或氯化氢)，得到四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚IB。

反应路线12

式IE的四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚还可以如反应路线13所示制备。卤化酰胺T(优选用在乙腈中的N-碘代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺)，制备化合物U，其可以应用本领域已知的方法进行交叉-偶合反应(例如F.Diederich，P.J.Stang(编辑)，金属催化的交叉-偶合反应，Wiley-VCH，1988)。还原交叉-偶合的产物W(例如用在Et₂O中的LiAlH₄)，得到IE，其中R²²如前所定义。

反应路线13

可以用本领域已知方法从能忍受吡嗪并吲哚合成所描述的方法的这些官能团制备不能忍受吡嗪并吲哚合成所描述的方法的官能团基团R¹至R⁴(例如March，高级有机化学，第4版，或Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations，1995)。

反应路线14

可以按照反应路线14如下制备迄今为止未知的Boc-sulfamidate III：通过在适合的溶剂例如THF或乙酸乙酯中、适合的碱例如三乙胺或咪唑存在下，用亚硫酰氯处理Boc-保护的乙醇胺衍生物，并在适合的溶剂(例如乙酸乙酯)中氧化该中间体(例如用偏高碘酸钠和氧化钌(IV))。在该次序内连接到R⁶的碳原子的立体化学保持未变(e.e.＞97％)。

可以进行上述方法，得到游离碱或酸加成盐形式的本发明的化合物。如果本发明的化合物以酸加成盐的形式获得，通过碱化酸加成盐的溶液可以获得游离碱。相反地，如果制备的产物为游离碱，按照从碱性化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解于适当的有机溶剂中，用酸处理溶液，可以得到酸加成盐，特别是药用酸加成盐。

本发明进一步的实施方案涉及制备式(I)化合物的方法，包括式(III)化合物

其中R⁶如上所定义，与选自下组的化合物反应

a)

其中R¹，R²，R³，R⁴和R⁷如上所定义，和R^a为烷基；和

b)

其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵和R⁷如上所定义，和PG′为氢或OH-保护基团，例如三甲基甲硅烷基，叔-丁基二甲基甲硅烷基，乙酰基，甲氧基甲基或2-四氢吡喃基；

c)

其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵和R⁷如上所定义；

本发明的另一个方面涉及式(III)的中间体

其中R⁶如上所定义，PG为氮保护基团，例如BOC。式(III)的尤其优选的实施方案为(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯和(R，S)-5-乙基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯。

式(I)化合物可以用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT₂受体功能有关的疾病。该化合物可以用作受体激动剂或拮抗剂。优选地，这些化合物可以用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT_2b和/或5-HT_2c受体功能有关的疾病。优选地，这些化合物可以用于治疗(包括预防性治疗)其中需要5-HT_2c受体激动剂的疾病。

式(I)化合物可以用于治疗或预防中枢神经系统疾病，如抑郁，非典型性抑郁，双相性精神障碍(bipolar disorder)，焦虑病，强迫观念与行为疾病，社会恐怖症或恐慌状态，睡眠障碍，性机能障碍，精神病，精神分裂症，偏头痛和其它与头部疼痛或其它疼痛有关的病症，升高的颅内压力，癫痫，人格障碍，与年龄有关的行为疾病，与痴呆有关的行为疾病，器质性精神障碍，儿童期精神障碍，攻击性，与年龄有关的记忆障碍，慢性疲乏综合症，药物和酒精上瘾，肥胖症，易饿病，神经性厌食，经期前紧张；中枢神经系统损伤，如外伤，中风，神经变性疾病，或毒性或传染性CNS疾病如脑炎或髓膜炎；心血管疾病，如血栓形成；胃肠道病症，如胃肠道运动机能障碍；尿崩症，II型糖尿病；和睡眠呼吸暂停。

本发明进一步的方面为用作治疗活性物质的按照式I的化合物。

按照本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物在制备用于治疗中枢神经系统系统疾病，中枢神经系统损伤，心血管疾病，胃肠道疾病，尿崩症，II型糖尿病或睡眠呼吸暂停的含有按照式I化合物的药物中的用途。

按照本发明的一个优选方面，所述中枢神经系统疾病选自抑郁，非典型性抑郁，双相性精神障碍(bipolar disorder)，焦虑病，强迫观念与行为疾病，社会恐怖症或恐慌状态，睡眠障碍，性机能障碍，精神病，精神分裂症，偏头痛和其它与头部疼痛或其它疼痛有关的病症，升高的颅内压力，癫痫，人格障碍，与年龄有关的行为疾病，与痴呆有关的行为疾病，器质性精神障碍，儿童期精神障碍，攻击性，与年龄有关的记忆障碍，慢性疲乏综合症，药物和酒精上瘾，肥胖症，易饿病，神经性厌食，经期前紧张。

按照本发明的一个优选方面，所述中枢神经系统损伤为外伤，中风，神经变性疾病，或毒性或传染性CNS疾病，特别地，其中所述毒性或传染性CNS疾病是脑炎或髓膜炎。

本发明进一步优选的实施方案为上述用途，其中所述心血管疾病是血栓形成。

另外优选的是按照式I化合物的上述用途，其中所述胃肠道病症是胃肠道运动机能障碍。

特别优选的是式I化合物在制备用于治疗肥胖的含有式I化合物的药物中的用途。

进一步优选的是治疗上述疾病中任何一个的方法，包括对需要该治疗的患者给药有效剂量的式(I)化合物。还优选的是此前提到的用途或方法，其中所述治疗是预防性冶疗。

按照本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，其含有式(I)化合物，并组合以药用载体或赋型剂，还提供了制备该组合物的方法，包括将式(I)化合物与药用载体或赋型剂组合。

按照本发明的另一个方面，提供了一种对需要治疗的人治疗肥胖症的方法，该方法包括对人给药治疗有效量的按照式I的化合物和治疗有效量的脂肪酶抑制剂，特别优选地，其中脂肪酶抑制剂是奥利司他。本发明的另一个目的为上述方法，其中给药是同时，分开或按序进行的。

本发明进一步的目的为式I化合物在制备用于治疗和预防患者的肥胖症的药物中的用途，其中所述患者还正接受脂肪酶抑制剂的治疗，特别优选地，其中脂肪酶抑制剂是奥利司他。

另外优选的是按照式I化合物在制备用于治疗和预防糖尿病(DM)包括I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病继发性的糖尿病、与使用类固醇相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不良相关的糖尿病)、尿崩症、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抗性的药物中的用途。

特别优选的是按照式I化合物在制备用于治疗和预防糖尿病(DM)包括I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病继发性的糖尿病、与使用类固醇相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不良相关的糖尿病)、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抗性的药物中的用途。

本发明进一步特别优选的目的是提供一种按照式I的化合物，其用于制备用于治疗和预防II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))的药物。

奥利司他优选地以分开的剂量每天2至3次，每天60-720mg口服给药。优选的是每天180至360mg，最优选360mg脂肪酶抑制剂对受治者给药，优选地以每天分为2或者特别是3次给药。该受治者优选地是肥胖或超重的人，即体重指数为25或更大的人。通常在食入含脂肪的膳食约1或2小时内施用脂肪酶抑制剂是优选的。一般说来，对于如上定义的脂肪酶抑制剂给药，优选的是对具有很强家族肥胖史的并且体重指数已经为25或更大的人施用治疗剂。

奥利司他可以由常规的口服组合物，如片剂，包衣片剂，硬和软胶囊，乳剂或混悬液对人给药。可用于片剂，包衣片剂，糖丸和硬胶囊的载体的例子有乳糖，其它糖类和如山梨糖醇，甘露糖醇，麦芽糊精的糖醇，或其它填料；如月桂基硫酸钠，Brij 96，或Tween 80的表面活性剂；如淀粉乙醇酸钠，玉米淀粉或其衍生物的崩解剂；如聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯聚吡咯烷酮；滑石；硬脂酸或其盐等。软胶囊的合适的载体有例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。而且，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂和抗氧化剂。它们也可以含有其它有治疗价值的物质。该制剂可以以单位剂量形式存在，并可以通过在制药领域已知的方法制备。优选地，奥利司他根据分别在实施例和美国专利6,004,996中所示的制剂给药。

本发明的组合物可以按常规的方式，用一种或多种药用载体配制成制剂。因而本发明的活性化合物可以配制成口服，颊内，鼻内，肠胃外(例如静脉内，肌内或皮下)，经皮或直肠给药，或以适合于吸入或喷射给药的形式。

对于口服给药，药物组合物可以采用例如，片剂或胶囊的形式，它们通过常规手段与药用赋形剂如粘合剂(例如预明胶化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)制备。片剂可以通过本领域已知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂可以采用例如溶液，糖浆或混悬液的形式，或者它们以在使用前与水或其它合适的载体配构的干产品存在。这类液体制剂可以通过常规方式与药用添加剂如混悬剂(例如山梨糖醇糖浆，甲基纤维素或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(例如杏仁油，油状酯或乙基醇)；和防腐剂(例如p-羟基苯甲酸甲基或丙基酯，或山梨酸)制备。

对于颊内给药，组合物可以采用由常规方式配制的片剂或锭剂的形式。

本发明的活性化合物可被配制用于通过注射，包括用常规导管插入技术或输注的肠胃外给药。用于注射的制剂可以以单位剂量形式，例如安瓿或带有附加的防腐剂多剂量容器中存在。组合物可以采用混悬液，溶液或在油或水载体中的乳液的形式，并可含有配制剂如混悬剂，稳定剂和/或分散剂。

备选地，活性成分可以为在使用前与合适的载体例如无菌的无热源水重构的粉末形式。

本发明的活性化合物也可以配制成直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。

对于鼻内给药或吸入给药，本发明的活性化合物以溶液或混悬液的形式从泵式喷雾容器由患者挤压或泵压而方便地传送，或者作为气雾剂从加压的容器或喷雾器用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体传送。在加压的气雾剂的情况下，剂量单位可以通过安装一个输送计量阀来确定。加压的容器或喷雾器可以装有活性化合物的溶液或混悬液。用于吸入或喷射的胶囊和药盒(例如由明胶制造的)可以配制成含有本发明化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。

用于为普通的成人口服，肠胃外或颊内给药以治疗上述病症(例如肥胖症)的本发明活性化合物的推荐剂量是每单位剂量0.1至500mg活性成分，可以每天给药例如1至4次。

检测程序

1.与5-羟色胺受体结合

式(I)化合物与5-羟色胺受体的结合在体外通过标准方法测定。该制剂根据后面给出的检测进行研究。

方法(a)：用于与5-HT_2C受体结合，5-HT_2C受体用[³H]-5-HT放射标记。化合物与在CHO细胞系中的5-HT_2C受体的亲和力根据D.Hoyer，G.Engel和H.O.Kalkman，European J.Pharmacol.，1985，118，13-23的程序测定。

方法(b)：用于与5-HT_2B受体结合，5-HT_2B受体用[³H]-5-HT放射标记。化合物与在CHO细胞系中人5-HT_2B受体的亲和力根据K.Schmuck，C.Ullmer，P.Engels和H.Lubbert，FEBS Lett.，1994，342，85-90的程序测定。

方法(c)：用于与5-HT_2A受体结合，5-HT_2A受体用[¹²⁵I]-DOI放射标记。化合物与在CHO细胞系中5-HT_2A受体的亲和力根据D.J.McKenna和S.J.Peroutka，J.Neurosci.，1989，9，3482-90的程序测定。

所测定的实施例的化合物的活性示于表1中。

表1：

化合物	方法(a)Ki(2C)	方法(b)Ki(2B)	方法(c)Ki(2A)
化合物	方法(a)Ki(2C)	方法(b)Ki(2B)	方法(c)Ki(2A)	实施例1	5.0nM	86nM	205nM
实施例20	2.8nM	44nM	23nM	实施例1	5.0nM	86nM	205nM

如上所述的式I优选的化合物具有低于10000nM的Ki(2C)值；尤其优选的化合物具有低于1000nM的Ki(2C)值；特别优选的化合物具有低于100nM的Ki(2C)值。最优选的化合物具有低于30nM的Ki(2C)值。

2.功能活性

式(I)化合物的功能活性用荧光计成像板计数器(FLIPR)分析。表达人5-HT_2C或5-HT_2A受体的CHO细胞系被计数并在试验的前一天平铺到标准的96孔微滴板上给出一铺满的单层。该细胞然后用钙敏染料Fluo-3-AM进行染料加载。未掺入的染料用自动细胞洗涤器除去，留下总体积100μl/孔试验缓冲液(含有20mM Hepes和2.5mM probenecid的Hanks平衡盐溶液)。在荧光测量期间，药物(溶于50μl试验缓冲液)以70μl/秒的速率被加入FLIPR 96孔板的各孔。以1秒的间隔进行测量，测出最大荧光信号(在药物加入后大约10-15秒)并与由10μM 5-HT(定义为100％)产生的响应对比，被表示为响应百分数(相对效力)。剂量响应曲线用Graphpad Prism(Graph Software Inc.)作图。

表2

化合物	h5-HT_2C		h5-HT_2A
化合物	h5-HT_2C		h5-HT_2A			EC₅₀(nM)	相对效力(％)	EC₅₀(nM)	相对效力(％)
实施例1	22nM	83％	640nM	23％		EC₅₀(nM)	相对效力(％)	EC₅₀(nM)	相对效力(％)
实施例1	22nM	83％	640nM	23％	实施例20	7nM	91％	163nM	49％
实施例21	5nM	80％	121nM	76％	实施例20	7nM	91％	163nM	49％
实施例21	5nM	80％	121nM	76％	实施例14	0.4nM	88％	536nM	34％

式(I)化合物对于h5-HT_2C受体具有10000至0.1nM范围的活性。

如上所述的式I优选的化合物具有低于10000nM的h5-HT_2C受体活性；尤其优选的化合物具有低于1000nM的h5-HT_2C受体活性；特别优选的化合物具有低于100nM的h5-HT_2C受体活性。最优选的化合物具有低于30nM的h5-HT_2C受体活性。

实施例

实施例1

a)(R)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

将氢化铝锂(532mg)分几次加入到(R)-6-乙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(800mg，3.50mmol)在四氢呋喃(30mL)的溶液中，得到的混悬液加热回流1小时。冷却后，通过小心地加入1M酒石酸钠钾水溶液(50mL)淬灭反应。然后加入甲醇(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并蒸发得到题述化合物(750mg，100％)。白色固体。ISP-MS：m/e＝215.3([M+H]⁺)。

中间体

b)(R)-6-乙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

在0℃下，将叔-丁基钾(2.17g，19.3mmol)加入到7-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.00g，18.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，然后在1小时后加入(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯(4.81g，20.2mmol)，然后在16小时内将该溶液升温至室温。将该溶液在1M盐酸水溶液(100mL)和己烷/乙酸乙酯1∶1(200mL)之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，并蒸发。将残渣溶解于二氯甲烷(80mL)，并在0℃下用三氟乙酸(20mL)处理。除去冰浴后，搅拌溶液30分钟，然后在减压下蒸发。将残渣溶解于甲醇(100mL)中，然后加入碳酸钾(25.4g，184mmol)后，在室温下搅拌混合物16小时。然后加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并蒸发。色谱层析(70g SiO₂，己烷/乙酸乙酯梯度)，得到泡沫状产物，将其用己烷沉淀，得到题述化合物(1.20g，29％).白色固体.EI-MS：m/e＝228.3(M⁺)。应用手性BGB-176-SE柱(15m×0.25mm)，通过气相色谱测定光学纯度为96.2％e.e.。

c)7-乙基-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯

将7-乙基吲哚(106.0g，0.73mol)溶解于乙腈(1升)中，连续加入二碳酸二叔-丁基酯(191.0g，0.87mol)和4-(二甲基氨基)吡啶(4.43g，36.0mmol)。4.5h小时后，浓缩反应混合物，通过应用n-己烷/叔-丁基甲基醚(9/1)作为洗脱剂的硅胶柱色谱(0.032-0.060mm)纯化残渣，得到无色油状的所需产物(179g，100％).EI-MS：m/e＝245.2([M])

d)7-乙基-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯

将2，2，6，6-四甲基哌啶(2.21g，15.6mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，冷却至-75℃。加入n-丁基锂(9mL，14.3mmol，在n-己烷中1.6M溶液)，同时维持温度低于-70℃。50分钟后，加入3.2g(13.0mmol)7-乙基-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯的15mL四氢呋喃溶液，加入氯甲酸乙酯(1.4mL(14.3mmol)，温度升高至-50℃。1小时后，将反应混合物倒入30mL饱和氯化铵水溶液中，进行相分离。水相用50mL二乙醚萃取一次，连续用饱和氯化铵水溶液和水洗涤合并的有机萃取液，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗反应产物通过n-己烷/叔-丁基甲基醚(39/1)作为洗脱液的快速硅胶色谱(0.030-0.060mm)纯化，得到黄色油状产物(2.3g，56.2％).EI-MS：m/e＝317.2([M])

e)7-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

将7-乙基-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基醚(76.6g，0.24mol)溶解于450mL二氯甲烷中，并冷却至0℃。在30分钟内加入三氟乙酸(150.0mL，1.96mol)，再经过45分钟后，在旋转蒸发仪上浓缩反应混合物。将残渣溶解于300mL二氯甲烷中，小心地倒入500mL饱和碳酸氢钠水溶液中。进行相分离，水相用二氯甲烷萃取两次。用盐水洗涤合并的有机萃取液，通过硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。将残渣混悬于400mL n-己烷中，置于超声浴中15分钟。过滤混悬液，滤饼用100mL n-己烷洗涤。重复该程序，得到淡棕色固体状的所需产物(40.2g，76.6％).EI-MS：m/e＝217.1([M])。

f)(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯

在-78℃下，在15分钟内向11.15g(S)-氨基甲酸，(2-羟基丙基)-，1，1-二甲基乙基酯的100mL四氢呋喃溶液中，加入1.6M n-丁基锂的n-己烷溶液。将得到的混合物升温至-15℃，搅拌45分钟。在5min时间内，加入7.5g亚硫酰氯的50mL四氢呋喃溶液。然后将混合物升温至-15℃，搅拌90分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和10％柠檬酸之间分配。进行相分离，有机相用碳酸氢钠和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，蒸发，并通过应用3∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将中间体sulfamidite置于60mL乙酸乙酯中，加入100mL 10％偏高碘酸钠溶液。将混合物冷却至0℃，加入0.21g二氧化钌二水合物，在该温度下搅拌混合物45分钟。进行相分离，通过应用2∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱纯化，从乙醇中重结晶后，得到5.3g白色结晶状题述化合物(m.p.：111.6-115℃)α²⁰ _D＝+37.1。

实施例2

a)(R)-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-4-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物，ISP-MS：m/e＝255.1([M+H]⁺)，黄色固体，m.p.123-125℃。

中间体

b)(R)-4-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(EI-MS：m/e＝268.2(M⁺))，白色固体，m.p.201-204℃。

实施例3

a)(R)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-7-溴-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物，ISP-MS：m/e＝265.2，267.2([M+H]⁺)，无色无定形固体。

中间体

b)(R)-7-溴-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从6-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(EI-MS：m/e＝279.1，281.1(M⁺))，无色无定形固体。

实施例4

a)(R)-9-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-9-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮和结晶为盐酸盐制备题述化合物，ISP-MS：m/e＝221.2([M+H-Cl]⁺)，无色固体，m.p.234-237℃dec.。

中间体

b)(R)-9-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从4-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(EI-MS：m/e＝234.1(M⁺))，无色固体，m.p.180-184℃dec.。

实施例5

a)(R)-7-氯-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-7-氯-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物，ISP-MS：m/e＝239.2([M+H]⁺)，无色无定形固体。

中间体

b)(R)-7-氯-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(EI-MS：m/e＝253.1(M⁺))，无色固体，m.p.＞250℃。

实施例6

a)(R)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物，ISP-MS：m/e＝269.3([M+H]⁺)。

中间体

b)(R)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从5-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(EI-MS：m/e＝253.1(M⁺))，无色固体，m.p.＞250℃。

c)5-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

按照实施例1c至1e)的一般性方法，从5-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚制备题述化合物(EI-MS：m/e＝271.1(M⁺))，无色固体，m.p.176-178℃。

实施例7

a)(R)-7，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-7，9-二氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮和结晶为盐酸盐制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝255.1([M+H⁺]))，无色无定形固体。

中间体

b)(R)-7，9-二氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝269.2([M+H⁺]))，无色固体。

实施例8

a)(R)-6，9-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-6，9-二氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮和结晶为盐酸盐制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝223.2([M+H⁺]))，无色无定形固体。

中间体

b)(R)-6，9-二氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从4，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝237.1([M+H⁺]))，无色固体。

实施例9

a)(R)-6-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-6-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝205.2([M+H⁺]))，黄色油。

中间体

b)(R)-6-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝219.2([M+H⁺]))，无色固体。

实施例10

a)(R)-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝201.2([M+H⁺]))，黄色油。

中间体

b)(R)-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝215.3([M+H⁺]))，无色油。

实施例11

a)(R)-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝205.2([M+H⁺]))，黄色油。

中间体

b)(R)-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝219.2([M+H⁺]))，无色固体。

实施例12

a)(R)-7-溴-9-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-7-溴-9-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝285.0([M+H⁺]))，无色固体。

中间体

b)(R)-7-溴-9-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从6-溴-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝297.2([M+H⁺]))，无色固体。

实施例13

a)(R)-7-氯-10-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-7-氯-10-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物，ISP-MS：m/e＝251.2([M+H]⁺)，黄色油。

中间体

b)(R)-7-氯-10-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从6-氯-3-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(EI-MS：m/e＝264.1(M⁺))，白色固体。

实施例14

a)(R)-7-氯-4，6，10-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚草酸盐

将氢化铝锂(64mg，1.67mmol)加入到(R)-7-氯-4，6，10-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(200mg，0.76mmol)的溶液中，得到的混悬液加热回流5小时。冷却后，通过小心地加入1M酒石酸钠钾水溶液(20mL)淬灭反应。然后加入醚(20mL)；分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并蒸发。将残渣溶解于乙醚(3mL)中，用草酸(200mg，2.22mmol)的乙醇(1mL)溶液处理。通过过滤收集沉淀，干燥得到题述化合物(116mg，45％).灰白色固体.ISP-MS：m/e＝249.2([M+H-C₂H₂O₄]⁺).分析计算值C₁₆H₁₉ClN₂O₄(338.79)：C 56.72，H 5.65，N 8.27；实测值：C 56.64，H 5.41，N8.22。

中间体

b)(R)-7-氯-4，6，10-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从6-氯-3，7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(EI-MS：m/e＝262.1(M⁺))，白色固体。

实施例15

a)(RS)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(RS)-7-溴-4-乙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物，ISP-MS：m/e＝279.1，281.2([M+H]⁺)，无色油。通过本领域已知的方法如色谱可以分离对映异构体。可以获得(S)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚。进一步可以获得优选的(R)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚。

中间体

b)(RS)-7-溴-4-乙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从6-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(RS)-5-乙基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝293.2，295.2([M+H]⁺))，白色固体。

实施例16

a)(R)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

应用Chiralcel^(R)OD-H柱和庚烷/2-丙醇95∶5作为洗脱剂对(RS)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(230mg，0.82mmol)进行色谱分离。得到题述化合物(89mg，39％；无色油；EI-MS：m/e＝278.1(M)；α²⁰ _D-65.8度(c＝0.25，CH₂Cl₂)，和其对映异构体(S)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(89mg，39％).无色油。α²⁰ _D：+65.0度(c＝0.32，CH₂Cl₂)。

实施例17

a)(R)-4-甲基-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

将(R)-4-甲基-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(800mg，2.81mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液加入到氢化铝锂(420mg，11.1mmol)在四氢呋喃(4mL)的混悬液中，将得到的混合物加热回流90分钟。冷却后，将反应混合物缓慢加入到冷却的酒石酸钠钾饱和水溶液中。通过dicalite过滤得到的混悬液，用乙酸乙酯萃取有机相两次。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)，并蒸发。通过硅胶柱色谱(n-己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇梯度)纯化残渣，得到题述化合物，其为黄色固体(385mg，51％).Mp：58-60℃；EI-MS：m/e＝270.1(M⁺)。

中间体

b)(R)-4-甲基-6-三氟甲氧基-3，4二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

在0℃下，将氢化钠(280mg 60％在矿物油中的混悬液，7mmol)加入到7-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.53g，5.6mmol)和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯(1.53g，6.45mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的溶液中。将该溶液升温至室温，搅拌36小时。加入另外量的氢化钠(56mg)和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯(306mg)以完成反应。向该溶液中加入10％柠檬酸水溶液，在室温下搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯(2x)萃取有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)，并蒸发。将残渣溶解于二氯甲烷(25mL)中，冷却至0℃，并用三氟乙酸(12mL)处理。除去冰浴后，搅拌该溶液30分钟，在减压下蒸发。将残渣置于甲醇(20mL)中，加入碳酸钾(2.52g，19.5mmol)，在室温下搅拌该混合物15分钟。过滤混合物，用乙酸乙酯稀释滤液，用水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残渣，得到浅黄色泡沫状产物(89mg，64％)。ISP-MS：m/e＝285.1(M⁺+H)。

c)7-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

按照实施例1c至1e)的一般性方法，从7-三氟甲氧基-1H-吲哚制备题述化合物(EI-MS：m/e＝273.1(M⁺))，淡棕色无定形固体。

d)7-三氟甲氧基-1H-吲哚

将氢氧化钾(17.9g，321mmol)在t-丁醇(500mL)中煮沸2小时。加入溶解于t-丁醇(500mL)中的(2-三氟甲氧基-6-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-氨基甲酸乙酯(52.8g，153mmol)，连续煮沸2小时。在真空下除去溶剂，残渣在二乙醚和水之间分配。用盐水洗涤洗涤有机相，合并，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到31.8g棕色油，其通过应用己烷/乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂的硅胶色谱纯化。得到题述化合物，(30.2g，98％)，其为黄色油。(EI-MS：m/e＝201.0(M⁺))。

e)(2-三氟甲氧基-6-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-氨基甲酸乙酯

将二(三苯膦)二氯化钯(II)(1.1g，1.6mmol)和碘化铜(I)(0.3g，1.6mmol)加入到三乙胺(600mL)中，搅拌下加热20分钟。将混合物冷却至室温，加入(2-碘-6-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯(60.2g，160mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入三甲基甲硅烷基乙炔(21.1g，152mmol)，在室温下再搅拌混合物2小时。真空下除去三乙胺，残渣在水和二乙醚之间分配。用1N HCl，盐水洗涤有机相，合并并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到57g呈褐色的固体，将其通过应用己烷/乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂的硅胶色谱纯化。得到题述化合物，(52.8g，95％)，其为浅灰色无定形固体.(EI-MS：m/e＝345.0(M⁺))。

f)(2-碘-6-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯

将(2-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯(42.4g，0.17mol)溶解于THF(800mL)中，并冷却至-70℃。在该温度、搅拌下逐滴加入在环己烷中的叔-BuLi(280mL，1.3M)。加入完成后持续搅拌1小时。在-70℃下逐滴加入在THF(160mL)中的碘(43.2g，0.17mol)。加入完成后持续搅拌1小时，应用饱和氯化铵溶液水解该混合物。加入水，用二乙醚萃取混合物。用40％亚硫酸氢钠，水，盐水洗涤有机相，合并并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到题述化合物，(60.2g，94％)，其为无色无定形固体。(EI-MS：m/e＝374.9(M⁺))。

g)(2-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯

将2-(三氟甲氧基)苯胺(50g，0.282mol)溶解于DME(1000mL)中，并冷却至-5℃。分几次加入氢化钠(12.3g，55％，0.282mol)，并将混悬液升温至室温。逐滴加入氯甲酸乙酯(23.5mL，0.245mol)，加入完成后在室温下搅拌2小时，回流1.5小时。用水(110mL)水解。进行相分离，水相用乙酸乙酯萃取。用用盐水洗涤有机相，合并并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到70.6g棕色油，将其通过应用己烷/乙酸乙酯(6∶1)作为洗脱剂的硅胶色谱纯化。得到题述化合物，(44.2g，62％)，其为浅灰色黄色油。(EI-MS：m/e＝249.1(M⁺))。

实施例18

a)(R)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-7-氯-4-乙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝235.3([M+H⁺]))，黄色油。

中间体

b)(R)-7-氯-4-乙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(RS)-5-乙基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯，随后按照实施例16a通过ChiralPak AD-柱进行色谱分离，制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝249.2([M+H⁺]))，淡棕色固体。

实施例19

a)(R)-4-甲基-7，9-二-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-4-甲基-7，9-二-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝322.1([M⁺]))，黄色油。

中间体

b)(R)-4-甲基-7，9-二-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从4，6-二-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝336.0([M⁺]))。

实施例20

a)(R)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-7-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝221.3([M+H⁺]))，黄色固体。

中间体

b)(R)-7-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝235.2([M+H⁺]))，灰白色固体。

实施例21

a)(R)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-4，6，9-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝215.4([M+H⁺]))，黄色油。

中间体

b)(R)-4，6，9-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从4，7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝229.2([M+H⁺]))，黄色泡沫。

实施例22

a)(R)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-4，6，7-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝215.4([M+H⁺]))，黄色固体。

中间体

b)(R)-4，6，7-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从6，7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝229.2([M+H⁺]))，黄色泡沫。

实施例23

a)(R)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-7-氯-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝235.2([M+H⁺]))，黄色低熔点固体。

中间体

b)(R)-7-氯-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从6-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝248.1([M⁺]))，黄色低熔点固体。

实施例24

a)(R)-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝200.2([M⁺]))，蜡状固体。

中间体

b)(R)-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝214.2([M⁺]))，蜡状固体。

实施例25

a)(R)-8-氟-1-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例16a，对外消旋混合物进行ChiralPak AD-柱的手性色谱分离，得到题述化合物(ISP-MS：m/e＝273.2([M+H⁺]))，淡黄色固体。

中间体

b)(RS)-8-氟-1-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

从[2-(2-乙酰基-5-氟-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯如下制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝272.1([M⁺]))：

将[2-(2-乙酰基-5-氟-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(205mg)溶解于二氯甲烷(6mL)中，在室温下用三氟乙酸(6mL)处理1小时。将反应混合物倒入NaOH水溶液中，调节pH值至14。用乙酸乙酯萃取混合物三次，合并有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。将残渣置于乙醚(15mL)中，并用氢化铝锂(50mg)处理。回流反应3小时。将反应混合物倒入盐酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物三次，合并有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(洗脱剂：95/5二氯甲烷/甲醇)纯化残渣，得到淡黄色树脂状题述化合物，产率78％。

c)[2-(2-乙酰基-5-氟-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯

从2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-5-氟-6-三氟甲基-1H-吲哚如下制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝272.1([M⁺]))：

将2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-5-氟-6-三氟甲基-1H-吲哚(1520mg)溶解于四氢呋喃(30mL)中，在0℃下用氢化钠(275mg；50％在油中)处理，30分钟后，加入2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯(1410mg)，使反应进行过夜。将反应混合物倒入盐酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物三次，合并有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯85/15)纯化残渣，得到1.47g N-烷基化产物(69％产率)。

将该化合物(1.43g)溶解于四氢呋喃(20mL)中，用N-叔丁基氟化铵(3当量)处理，并搅拌5小时。将反应混合物倒入盐水中。用乙酸乙酯萃取混合物三次，合并有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(洗脱剂：己烷/异丙醇87/13)纯化残渣，得到1.04g去保护的化合物(94％产率)。

将该化合物(250mg)溶解于二氯甲烷(8mL)中，用二氧化锰(15当量)处理，然后搅拌18小时。通过dicalite过滤反应混合物，并除去溶剂。通过硅胶色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯65/35)纯化残渣，得到214mg题述化合物(86％产率)，其为淡黄色固体。

d)2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-5-氟-6-三氟甲基-1H-吲哚

从(4-氟-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯如下制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝361.2([M⁺]))：

将(4-氟-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯(1520mg)溶解于三乙胺(20mL)中。加入二-(三苯膦)-二氯化钯(II)(193mg；5mol％)，碘化铜(I)(52mg；5mol％)和叔-丁基-二甲基-(1-甲基-丙-2-炔基氧基)-硅烷(1.22g；1.2当量)，在50℃、排除氧气下，加热反应混合物3小时。将该反应混合物倒入冷却的盐酸(25％)水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯95/5)纯化残渣，得到2.44g{2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-1-炔基]-4-氟-5-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸甲酯(定量产率)。

将该化合物(2.31g)溶解于四氢呋喃(35mL)中，用2N氢氧化锂水溶液(6当量)处理，加热回流4小时。将反应混合物倒入盐水中。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯95/5)纯化残渣，得到棕色液体状题述化合物(1.54g；77％产率)。

实施例26

a)(R)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐

在室温、氩气氛下搅拌0.12g(R)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔-丁基酯在3mL 2M盐酸(在乙酸乙酯中)中的溶液2小时。通过过滤收集沉淀，干燥至恒重，得到题述化合物(0.065g)，其为灰白色结晶。m.p.：241℃(dec.)；MS：M+H＝279.1；HNMR：(250MHz，DMSO-d6，δ[ppm])1.50(d，J＝6.5Hz，3H)；2.45(s，3H)；3.48-3.74(m，2H)；4.36-4.58(m，2H)；4.74-4.89(m，1H)；6.35(s，1H)；7.54(s，1H)；7.78(s，1H)。

中间体

b)(R)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔-丁基酯

在室温下，搅拌0.75g(R)-(2-{5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基甲基]-6-甲基-吲哚-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯和0.52g氟化铵在7.5mL甲醇重的混合物18小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，用10％柠檬酸，10％碳酸氢钠和盐水洗涤有机相，通过硫酸镁干燥，蒸发至干燥。将残渣置于6mL二氯甲烷中，加入0.59g二氧化锰。在室温下搅拌混合物2小时。通过dicalite过滤除去固体，蒸发滤液至干燥。将残渣置于5mL二氯甲烷中，加入0.072mL乙酸和1.00g分子筛(粉末，4A)。向得到的混悬液中加入0.536g三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌混合物1小时。加入另外的0.536g三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌混合物1小时。通过dicalite过滤除去固体，并通过应用2∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱纯化滤液，得到0.295g题述化合物，其为黄色固体；熔点113-114℃(己烷)。

c)(R)-(2-{5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基甲基]-6-甲基-吲哚-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯

向0.95g 5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基甲基]-6-甲基-1H-吲哚的10mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入0.143g氢化钠(55-65％，矿物油)，在室温下搅拌混合物30分钟。向得到的混合物中加入(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯(0.703g)，在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，用10％柠檬酸和盐水洗涤有机相，通过硫酸镁干燥，通过应用5∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，得到0.789g题述化合物，其为淡黄色油。MS：M+H＝541.3。

d)5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基甲基]-6-甲基-1H-吲哚

向0.5144g氢氧化锂在37mL二甲基亚砜和3.7mL水的混悬液中，加入1.800g(4-溴-2-{3-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基]丙-1-炔基}-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯，在80℃下搅拌混合物2小时。加入水和乙酸乙酯。通过加入盐酸调节pH值至6.0。进行相分离，并用10％碳酸氢钠和盐水洗涤有机相，通过应用9∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，得到0.97g题述化合物，其为无色油。MS：M＝383.1

e)(4-溴-2-{3-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基]-丙-1-炔基}-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯

向3.70g(4-溴-2-碘-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯和0.070g二-三苯膦二氯化钯和0.038g碘化亚铜的25mL三乙胺溶液中，加入2.38g二甲基(2-丙炔基氧基)(1，1，2-三甲基丙基)-硅烷，加热回流混合物2小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，有机相用1N盐酸，碳酸氢钠和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，通过应用4∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，得到1.92g题述化合物，其为淡棕色油。MS：M+NH₄ ⁺＝457.0M+Na⁺＝462.2。

f)(4-溴-2-碘-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯

在0℃下，向5.00g(4-溴-3-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯的50mL乙腈溶液中加入4.84g N-碘代琥珀酰亚胺和0.18-mL三氟甲磺酸。在室温下搅拌混合物18小时。通过过滤收集固体，用冷的乙腈洗涤，干燥至恒重，得到5.800g题述化合物，其为白色结晶，熔点在140-141℃。

g)(4-溴-3-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯

向10.00g 4-溴-3-甲基苯胺的50mL二氯甲烷溶液中加入10％碳酸氢钠水溶液。将混合物冷却至0℃，在搅拌下，在10分钟内加入6.2mL(7.62g)氯甲酸甲酯。在室温下搅拌反应混合物1小时。进行相分离。用10％柠檬酸水溶液、10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，通过硫酸镁干燥，并蒸发得到12.94g of题述化合物，其为淡棕色固体；熔点71-72℃。

实施例27

a)(R)-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐

按照实施例26a)的一般性方法，从(R)-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(MS：M+H＝201.2；mp.：245℃(dec))。

HNMR：(250MHz，DMSO-d6，δ[ppm])1.51(d，J＝6.5Hz，3H)；2.43(s，3H)；3.50-3.74(m，2H)；4.36-4.58(m，2H)；4.74-4.89(m，1H)；6.34(s，1H)；6.82(d，J＝7Hz，1H)；7.38(s，1H)；7.41(d，J＝7Hz，1H)。

中间体

b)(R)-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔-丁基酯

向1.52g(R)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔-丁基酯的15mL乙醇溶液中，加入0.15g 10％碳载钯，在氢气氛下搅拌混合物6小时。加入另外量的0.15g 10％碳载钯，在氢气氛下再搅拌混合物6小时。再加入0.15g 10％碳载钯，在氢气氛下再搅拌混合物6小时。通过dicalite过滤除去催化剂，并蒸发滤液。通过应用4∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，得到0.59g of题述化合物，其为白色泡沫。MS：(M+H)＝301.3。

实施例28

a)(R)-4，7，8-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例26a)的一般性方法，从(R)-4，7，8-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(MS：M+H＝215.3)。通过应用二氯甲烷∶甲醇∶氨水(9∶1∶0.1)作为洗脱剂的硅胶色谱分离得到淡黄色油形式的游离胺碱的物质。

HNMR：(250MHz，CDCl₃，δ[ppm])1.47(d，J＝6.5Hz，3H)；2.33(s，3H)；2.38(s，3H)；3.07-3.42(m，2H)；4.06-4.26(m，2H)；4.34-4.42(m，1H)；6.02(s，1H)；7.07(s，1H)；7.31(s，1H)。

中间体

b)(R)-4，7，8-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔-丁基酯

1.18g(R)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔-丁基酯的12mL二噁烷溶液中，加入0.36g四(三苯膦)钯，1.29g碳酸钾和0.39三甲基环硼氧烷(boroxine)，加热回流混合物1小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，用10％碳酸氢钠，10％柠檬酸和盐水洗涤有机相，通过硫酸镁干燥，通过应用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，得到0.62g of题述化合物，其为淡黄色泡沫。MS：(M+H)＝315.4。

实施例29

a)(R)-7-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-7-氯-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物，ISP-MS：m/e＝235.2([M+H]⁺)，黄色泡沫。

中间体

b)(R)-7-氯-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从6-氯-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝249.2(M⁺+H))。产率：34％.黄色固体。

中间体Sulfamidate

c)(R，S)-5-乙基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯

按照实施例1f)的一般性方法，从氨基甲酸，(2-羟基丁基)-，1，1-二甲基乙基酯制备题述化合物(m.p.：116-118℃)。

实施例30

a)(R)-7，8-二氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐

将(R)-7，8-二氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮混悬于甲苯中，加热回流混合物以除去痕量的水。在通过注射器加入在四氢呋喃中的硼烷前将混合物冷却至0℃(冰浴)。在0℃下搅拌混合物15分钟，并加热回流。4小时后，冷却混合物，通过缓慢加入10％碳酸钠溶液(10ml)破坏过量的硼烷。进行相分离，水相用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，用盐水洗涤合并的有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发。将得到的油溶解于乙酸乙酯(5ml)中，逐滴加入HCl的乙酸乙酯溶液。短暂时间之后从溶液中沉淀产物。过滤，用少量乙酸乙酯洗涤，干燥得到白色固体状题述化合物(产率65％)。ISP-MS：m/e 255.0([M+H]⁺)。

中间体

b)(R)-7，8-二氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从6，7-二氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(EI-MS m/e：268.1(M⁺))。产率67％。淡橙色固体。

实施例31

a)(R)-4-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-4-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-l-酮制备题述化合物(ISP-MS m/e：255.3([M+H]⁺))。

中间体

b)(R)-4-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物。产率8％。灰白色固体。

实施例32

a)(R)-7-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-7-氟-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(EI-MS m/e：218.1(M⁺))。灰白色固体，产率：79％。

中间体

b)(R)-7-氟-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从6-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS m/e：233.1([M+H]⁺))。产率7％。白色固体。

c)6-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

将7.6g(E)/(Z)-2-[(3-氟-2-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯和8.2g p-甲苯磺酸(通过与甲苯共沸蒸馏进行干燥)的混合物在甲苯中加热回流1小时。冷却溶液，倒入半饱和的碳酸氢钠水溶液中，水相用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机相，通过硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱(8∶1至6∶1己烷/乙酸乙酯洗脱液)纯化残渣，得到题述化合物，其为淡棕色固体，(24％产率，mp 149℃；EI-MS m/e：221.1(M⁺))。

d)(E)和(Z)-2-[(3-氟-2-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯

向冷却(冰浴)的(3-氟-2-甲基-苯基)-肼(8.4g)的乙醇溶液中，加入丙酮酸乙酯。在室温下搅拌溶液过夜并蒸发。用己烷研制残渣。通过过滤收集形成的沉淀，在真空下干燥，得到题述化合物，其为白色固体(9.1g，64％产率；EI-MS m/e：238.1(M⁺))。

e)(3-氟-2-甲基-苯基)-肼

将24g 3-氟-2-甲基-苯胺加入到120ml 25％盐酸中，并将混合物冷却至0℃。以温度不升高至8℃以上的速率，将15g亚硝酸钠在80ml水中的溶液加入到得到的混悬液中。当加入完成后，在0℃下搅拌混合物。在维持混合物的温度在0℃下，在30分钟内加入195g二氯化锡(II)在230ml 25％盐酸水溶液中的混悬液。再搅拌混合物20分钟，过滤形成的沉淀。在水和二氯甲烷之间分配粗制的盐酸盐，通过加入氢氧化钠溶液，随后加入饱和碳酸氢钠溶液，将pH值升高至pH8。进行相分离，用二氯甲烷萃取水相，通过硫酸钠干燥合并的有机相，并蒸发。从己烷重结晶得到的固体残渣，得到淡棕色固体状题述化合物(9.2g，34％产率，mp 69℃；EI-MS m/e：140.1(M⁺))。

实施例33

a)(R)-6-溴-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-6-溴-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮以及8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备题述化合物(ISP-MS：m/e 283.0([M+H]⁺)。将化合物(196mg)的混合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺和二碳酸二-叔-丁基酯。在室温下搅拌混合物5小时，用乙酸乙酯稀释，水、盐水洗涤，并通过硫酸镁干燥。蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残渣，得到浅黄色油状6-溴-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔-丁基酯，在0℃下溶解于二氯甲烷和三氟乙酸中。在0℃下搅拌混合物1小时，蒸发至干燥，将残渣置于二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液、水洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残渣，得到黄色油状题述化合物。产率44％。中间体

b)(R)-6-溴-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS m/e：297.2(M+H)⁺)。产率56％.灰白色固体。

c)7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

将57g(E)-2-[(2-溴-4-氟-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯溶解于600ml Eaton试剂，并在50℃下加热。用二氯甲烷稀释冷却的混合物，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。进行相分离，水相用二氯甲烷萃取，用水洗涤合并的有机相，通过硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱(5∶1至1∶0甲苯/己烷洗脱液)纯化残渣，得到黄色固体状题述化合物。EI-MS m/e：285.0([M+H]⁺).产率：28.6g。

d)(E)-2-[(2-溴-4-氟-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯

向冷却(冰浴)的126g 5-(2-溴-4-氟-苯偶氮基)-2，2，5-三甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮在550ml乙醇的混悬液中，加入7.8g钠在200ml乙醇中的溶液。在室温下搅拌混合物5小时，倒入200ml水中，用乙酸乙酯萃取有机相。用盐水洗涤合并的有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发。通过在真空下干燥固化得到的橙色油，得到题述化合物。产率：102g。ISP-MS：m/e303.2([M+H]⁺)。

e)5-(2-溴-4-氟-苯偶氮基)-2，2，5-三甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮

将130g 2-溴4-氟-苯胺溶解于700ml冰和600ml 3M盐酸中。在加入47.3g亚硝酸钠在45ml水的溶液的过程中，将得到的混悬液维持在大约5℃。当加入完成后，在大约5℃下搅拌混合物45min。将得到的棕色混悬液缓慢加入到108.3g 2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮和932g乙酸钠在400ml水和700ml乙醇中的冷却的混合物，同时维持温度在3至8℃之间。形成黄色沉淀。在3-8℃下再搅拌混合物2小时，过滤，用水洗涤沉淀，在真空下干燥，得到题述化合物，其为黄色固体。ISP-MS：m/e359([M+H]⁺)。产率231g，mp 92-93℃。

实施例34

a)(R)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐

按照实施例1a)的一般性方法，应用叔-丁基-甲基醚代替四氢呋喃作为溶剂，从(R)-8-氟-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(ISP-MS：m/e 219.3([M+H]⁺))。将该产物(20mg)溶解于二氯甲烷中，用HCl的二乙醚溶液处理，沉淀盐酸盐。产率：18mg。

中间体

b)(R)-8-氟-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

在氩气氛下，将1.2g(R)-6-溴-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮溶解于12ml N，N-二甲基甲酰胺中。加入0.45g四-(三苯膦)钯，1.56g碳酸钾和0.55ml三甲基boroxine。在110℃下加热过夜，冷却至室温，通过dicalite过滤，用四氢呋喃洗涤。在减压下蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱(1∶1至1∶3甲苯/乙酸乙酯)纯化残渣，得到题述产物，其为灰-白色固体。产率：300mg ISP-MS：m/e 233.1([M+H]⁺)。

实施例35

a)(R)-6-乙基-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐

按照实施例1a)的一般性方法，应用叔-丁基-甲基醚代替四氢呋喃作为溶剂，从(R)-6-乙基-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(ISP-MS：m/e 233.3([M+H]⁺))。将该产物溶解于二氯甲烷中，用HCl的二乙醚溶液处理，沉淀盐酸盐。产率：62％。灰-白色固体。

中间体

b)(R)-6-乙基-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

在氩气氛下，将6.2g(R)-6-溴-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮溶解于150ml N，N-二甲基甲酰胺中。加入1.43g(Dppf)PdCl₂、39g碳酸铯和41.6ml 1M三乙基硼烷在四氢呋喃的溶液。在50℃下加热混合物15小时，将其冷却至室温，并倒入水中。用乙酸乙酯萃取水性混合物。用盐水洗涤合并的有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发。通过反相硅胶柱色谱(6∶4至3∶7水/甲醇)纯化残渣，得到题述产物，其为灰-白色固体。产率：1.8g.ISP-MS：m/e 247.3([M+H]⁺)。

实施例36

a)(R)-7-氯-4，10-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚草酸盐

按照实施例14a)的一般性方法，从(R)-7-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(EI-MS：m/e＝234.1([M-C₂H₂O₄]⁺))。淡黄色固体。

中间体

b)(R)-7-氯-4，10-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从6-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝249.2([M+H]⁺))。白色固体。

c)6-氯-3-甲基吲哚-1H-吲哚-2羧酸乙酯

将亚硝酸钠(5.95g，86.2mmol)的水(7mL)溶液在-5℃下逐滴加入到3-氯苯胺(10.0g，78.4mmol)在水(27mL)和37％盐酸水溶液(16mL)的混合物中，15分钟后，加入乙酸钠(5.47g，66.6mmol)。在分开的烧瓶中，在0℃下用85％氢氧化钾(5.69g，86.2mmol)的水(6mL)溶液处理α-乙酰乙酸乙酯(13.6g，86.2mmol)的乙醇(50mL)溶液，然后迅速加入冰(80g)和上述制备的芳基重氮物溶液。在0℃下搅拌得到的两相混合物3小时，并保持在4℃下过夜，然后用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，并蒸发。在30分钟内，将得到的红色油加入到乙醇(100mL)和乙酰氯(25mL)的沸腾的混合物中。回流2小时后，将混合物冷却至室温，然后过滤。蒸发滤液，然后在水和氯仿之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，并蒸发。连续用二氯甲烷/己烷1∶1(100mL)和乙醚(50mL，两次)研制固体，得到题述化合物(4.06g，22％).白色固体，EI-MS：m/e＝237.1(M⁺)。

实施例37

a)(R)-6，7-二氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐

按照实施例17a)的一般性方法，从(R)-7-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮，并分离为盐酸盐，制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝255.1([MH-Cl]⁺))。白色固体。

中间体

b)(R)-6，7-二氯-4，10-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从6，7-二氯-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝269.2([M+H]⁺))。白色固体。

实施例38

a)(R)-10-乙氧基-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐

按照实施例17a)的一般性方法，从(R)-10-乙氧基-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮，并分离为盐酸盐，制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝245.3([MH-Cl]⁺))。白色固体。

中间体

b)(R)-10-乙氧基-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1a)的一般性方法，从3-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝259.1([M+H]⁺))。淡黄色泡沫。

c)3-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

将甲苯-4-磺酸乙酯(274mg，1.37mmol)和碳酸钾(378mg，2.74mmol)加入到3-羟基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(300mg，1.37mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中。在50℃下搅拌混合物16小时，然后冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并蒸发。色谱层析(SiO₂，己烷/乙酸乙酯6∶1)，得到题述化合物(250mg，74％)。白色固体，ISP-MS：m/e＝248.2([M+H⁺])。

实施例39

a)(R)-10-甲氧基-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例17a)的一般性方法，从(R)-10-甲氧基-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝231.2([M+H]⁺))。黄色油。

中间体

b)(R)-10-甲氧基-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从3-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝245.3([M+H⁺]))。淡黄色泡沫。

c)3-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

按照实施例38c)的一般性方法，从3-羟基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和甲苯-4-磺酸甲酯制备题述化合物(EI-MS：m/e＝233.2(M⁺))。灰白色固体。

实施例40

a)(R)-4，7，9-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例17a)的一般性方法，从(R)-4，7，9-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝215.4([M+H⁺]))。黄色固体。

中间体

b)(R)-4，7，9-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从4，6-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(EI-MS：m/e＝228.3([M]))。无色固体。

实施例41

a)(R)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐

按照实施例17a)的一般性方法，从(R)-6-溴-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(EI-MS：m/e＝264.1([M]))。将该游离碱溶解于3ml乙酸乙酯中，用0.30ml在乙酸乙酯中的6M盐酸溶液逐滴处理。搅拌得到的混悬液30分钟，过滤，并用乙酸乙酯洗涤固体，在高真空下干燥，得到所需的化合物，其为灰白色固体。

中间体

b)(R)-6-溴-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

将6.10g(14.3mmol)(R)-7-溴-1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在65ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，逐滴用32ml(28.7mmol)三氟乙酸处理。除去冷却浴，在室温下搅拌45分钟后，在旋转蒸发仪上除去全部的挥发成分，将残余的油溶解于35ml甲醇中。向该溶液中加入7.93g(57.4mmol)碳酸钾，搅拌反应16小时。将该混悬液倒入水和乙酸乙酯中；用水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残渣溶解于二氯甲烷中，加入叔-丁基甲基醚，在旋转蒸发仪上浓缩溶液，知道开始形成白色沉淀。过滤混悬液，用叔-丁基甲基醚洗涤该固体材料，在高真空下干燥，得到所需的化合物，其为白色结晶状固体。ISP-MS：m/e＝2381.1([M+H⁺])。

c)(R)-7-溴-1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

将8.1g(30.1mmol)7-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在120ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液冷却至0℃，加入3.55g(31.6mmol)叔丁醇钾。30分钟后，加入7.86g(33.1mmol)(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯，并除去冷却浴。20小时后，将反应混合物倒入10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯中。通过硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发。通过应用叔-丁基甲基醚∶n-己烷(1∶8)作为洗脱剂的硅胶色谱(0.032-0.063mm)纯化得到的黄色油，给出黄色油状的所需化合物。ISP-MS：m/e＝427.3([M+H⁺])。

实施例42

a)(R)-8-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐

按照实施例41a)的一般性方法，从(R)-8-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备题述化合物(EI-MS：m/e＝218.1([M]))。灰白色固体。实测值：C，61.17；H，6.54；Cl，13.65；F，7.20；N，10.83.C₁₃H₁₆ClFN₂理论值C，61.30；H，6.33；Cl，13.92；F，7.46；N，11.00％。

中间体

b)(R)-8-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例17a)的一般性方法，从(R)-8-氟-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(EI-MS：m/e＝218.1([M]))。淡棕色固体。

c)(R)-8-氟-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从5-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(EI-MS：m/e＝232.1([M]))。无色固体。

实施例43

a)(R)-6-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐

按照实施例41a)的一般性方法，从(R)-6-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备题述化合物(EI-MS：m/e＝218.1([M]))。无色固体。

中间体

b)(R)-6-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例17a)的一般性方法，从(R)-6-氟-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(EI-MS：m/e＝218.1([M]))。淡棕色固体。

c)(R)-6-氟-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

实施例44

a)(R)-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-腈盐酸盐

将80.0mg(0.26mmol)6-氰基-4-甲基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔-丁基酯在3ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，用1ml三氟乙酸逐滴处理。30分钟后，在旋转蒸发仪上浓缩溶液，残渣通过应用乙酸乙酯∶甲醇∶氨水(9∶1∶0.1)作为洗脱剂的硅胶色谱(0.032-0.063mm)纯化。碱该产物溶解于3ml二乙醚中，43μl在乙酸乙酯中的6M盐酸逐滴处理。过滤混悬液，在高真空下干燥，得到所需的化合物，其为淡黄色结晶。EI-MS∷m/e＝211.2([M])。

中间体

b)6-溴-4-甲基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔-丁基酯

向1.0g(3.77mmol)6-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚在10ml二氯甲烷的溶液中加入0.99g(4.53mmol)二碳酸二叔-丁基酯。在室温下搅拌溶液1小时，在旋转蒸发仪上除去溶剂，通过应用n-己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂的硅胶色谱(0.032-0.063mm)纯化残渣，得到淡黄色泡沫状化合物。EI-MS：m/e＝307.1([M])。

c)6-氰基-4-甲基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔-丁基酯

将0.30g(0.82mmol)6-溴-4-甲基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔-丁基酯，0.29g(3.3mmol)氰化铜(I)，34.0mg(0.030mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，72.9mg(0.013mmol)1，1′-二(二苯膦)二茂铁和128.3mg(0.82mmol)四乙基氰化胺在6ml二噁烷中的混悬液加热回流18小时。过滤反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸水溶液、10％碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。通过硫酸镁干燥后，过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂，通过应用n-己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂的硅胶色谱(0.032-0.063mm)纯化残渣，得到淡黄色泡沫状产物。EI-MS：m/e＝312.2([M+H⁺])。

实施例45

a)6-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐

按照实施例41a)的一般性方法，从6-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝235.3([M+H⁺]))。白色结晶状固体。

中间体

b)6-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例17a)的一般性方法，从6-氯-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝235.3([M+H⁺]))。白色结晶状固体。

c)6-氯-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例41b)的一般性方法，从6-氯-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(EI-MS：m/e＝248.2([M]))。白色结晶状固体。

d)1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氯-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

按照实施例41c)的一般性方法，从7-氯-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(EI-MS：m/e＝394.3([M]))。无色油。

实施例46

a)6-氟-4，9-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐

按照实施例41a)的一般性方法，从6-氟-4，9-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝219.3([M+H⁺]))。白色结晶状固体。

中间体

b)6-氟-4，9-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例17a)的一般性方法，从6-氟-4，9-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝219.3([M+H⁺]))。淡黄色固体。

c)6-氟-4，9-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例17b)的一般性方法，从7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(EI-MS：m/e＝232.2([M]))。淡黄色结晶状固体。

实施例47

a)(R)-6-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；盐酸盐

按照实施例41a)的一般性方法，从(R)-6-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝281.1([M+H⁺]))。淡黄色结晶状固体。

中间体

b)(R)-6-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例17a)的一般性方法，从(R)-6-溴-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝279.1([M+H⁺]))。淡黄色油。

c)(R)-6-溴-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例41b)的一般性方法，从7-溴-1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝293.2([M+H⁺]))。淡灰色固体。

d)7-溴-1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

按照实施例41c)的一般性方法，从7-溴-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS：m/e＝441.3([M+H⁺]))。淡黄色油。

实施例48

a)(R)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例1a)的一般性方法，从(R)-6-氯-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物(EI-MS m/e：234.1(M⁺))。淡黄色固体。产率：74％.Mp：103-105℃。

中间体

b)(R)-6-氯-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从7-氯-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS m/e：249.2([M+H]⁺))。产率72％。淡棕色树脂。

c)7-氯-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

按照实施例32c)的一般性方法，从(E)和(Z)-2-[(2-氯-3-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯的混合物制备题述化合物(EI-MS m/e：237.1([M⁺]))。黄色固体。产率：67％，mp 73-75℃。

d)(E)和(Z)-2-[(2-氯-3-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯

按照实施例32d)的一般性方法，从(2-氯-3-甲基-苯基)-肼制备题述化合物(EI-MS m/e：254.1([M]⁺))。黄色固体，产率：91％。

实施例49

a)(R)-10-甲基-2，3，7，8，9，10-六氢-1H-8，10a-二氮杂-环戊二烯并[c]芴盐酸盐

将(R)-10-甲基-2，3，9，10-四氢-1H，8H-8，10a-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-7-酮(0.45g；2mmol)溶解于二乙醚(200mL)中，在冷却下分几批加入氢化铝锂(0.15g，4mmol)。在回流下搅拌溶液2小时，冷却，通过依次加入水(0.6mL)、氢氧化钠溶液(15％，1.2mL)和水(1.2mL)进行水解。加入二乙醚(100mL)，过滤混合物，并蒸发滤液。将残渣与己烷(20mL)和二乙醚(1mL)搅拌，得到白色固体状题述化合物；ISP-MS：m/e＝227.2(M+H⁺)，并结晶为盐酸盐α₂₀ ^D＝-210.2。

中间体

b)(R)-10-甲基-2，3，9，10-四氢-1H，8H-8，10a-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-7-酮

将(R)-1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙基)-1，6，7，8-四氢-1-氮杂-as-indacene-2-羧酸乙酯(7.2g，17mmol)溶解于二氯甲烷(110mL)中，在0℃下用三氟乙酸(29mL)处理。除去冰浴后，搅拌溶液1小时，在减压下蒸发。将残渣溶解于甲醇(120mL)中，加入饱和碳酸氢钠溶液(110mL)和2.6g碳酸钾后，在室温下搅拌混合物20小时。加入水(100mL)，用二氯甲烷(2×100mL)萃取混合物。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并蒸发。从二乙醚中结晶，得到无色固体状题述化合物(2.6g，57％).EI-MS：m/e＝240.2(M⁺)。

c)(R)-1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙基)-1，6，7，8-四氢-1-氮杂-as-indacene-2-羧酸乙酯

将氢化钠(0.91g，21mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中，在5℃冷却下加入1，6，7，8-四氢-1-氮杂-indacene-2-羧酸乙酯(4.0g，17mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液。1小时后，加入(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯(5.0g，21mmol)，使溶液升温至室温过夜。将该溶液在冰水(1000mL)和二乙醚(2×250mL)之间分配。用冰水和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，并蒸发。不经过进一步纯化使用该产物(7.2g)。EI-MS：m/e＝386.2(M⁺)。

d)1，6，7，8-四氢-1-氮杂-as-indacene-2-羧酸乙酯

按照实施例32c)的一般性方法，从2-[((2，3-二氢-1H-茚-4-基)-亚肼基]-丙酸乙酯制备题述化合物，EI-MS：m/e＝229.21(M⁺)，黄色固体，产率98％。

e)2-[((2，3-二氢-1H-茚-4-基)-亚肼基]-丙酸乙酯

按照实施例32d)的一般性方法，应用二氯甲烷作为溶剂，从(2，3-二氢-1H-茚-4-基)-肼和丙酮酸乙酯制备题述化合物，EI-MS：m/e＝247.3(M+H⁺)，棕色固体，产率86％。

实施例50

a)(R)-7-溴-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例49a)的一般性方法，从(R)-7-溴-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物，ISP-MS：m/e＝279.1，281.1(M+H⁺)。

中间体

b)(R)-7-溴-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例49b)的一般性方法，从(R)-6-溴-7-甲基-1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备题述化合物，ISP-MS：m/e＝293.2，295.2(M+H⁺)和α²⁰ _D＝-35.7。

c)(R)-6-溴-7-甲基-1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

按照实施例49c)的一般性方法，从6-溴-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物，ISP-MS：m/e＝439.5，441.5(M+H⁺)。

d)6-溴-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

按照实施例32c)的一般性方法，从2-[(3-溴-2-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯制备题述化合物，ISP-MS：m/e＝284.2(M+H⁺)。

e)2-[(3-溴-2-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯

按照实施例32d)的一般性方法，应用二氯甲烷作为溶剂，从(3-溴-2-甲基-苯基)-肼和丙酮酸乙酯制备题述化合物，ISP-MS：m/e＝301.2(M+H⁺)。

f)(3-溴-2-甲基-苯基)-肼

按照实施例32e)的一般性方法，从3-溴-2-甲基苯胺制备题述化合物，EI-MS：m/e＝200.0(M⁺)，黄色固体，产率81％。

实施例51

a)(R)-7-氯-6-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚

按照实施例49a)的一般性方法，从(R)-7-溴-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备题述化合物，ISP-MS：m/e＝239.2(M+H⁺)。

中间体

b)(R)-7-氯-6-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例49b)的一般性方法，从(R)-1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备题述化合物，EI-MS：m/e＝252.1(M⁺)。

c)(R)-1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

按照实施例49c)的一般性方法，从6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物，ISP-MS：m/e＝399.4(M+H⁺)。

d)6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

按照实施例32c)的一般性方法，从2-[(3-氯-2-氟-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯制备题述化合物，EI-MS：m/e＝241.0(M⁺)。

e)2-[(3-氯-2-氟-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯

按照实施例32d)的一般性方法，从(3-氯-2-氟-苯基)-肼和丙酮酸乙酯制备题述化合物，EI-MSz：m/e＝258.1(M⁺)。

f)(3-氯-2-氟-苯基)-肼

按照实施例32e)的一般性方法，从3-氯-2-氟苯胺制备题述化合物，EI-MS：m/e＝160(M⁺)。

实施例52

(R)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚草酸盐

按照实施例1a)的一般性方法，(R)-4，6，10-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(200mg，0.88mmol)与氢化铝锂反应。将得到的粗制品溶解于乙醚(10mL)中，用草酸溶液(20％在乙醇中，7mL)处理。通过过滤收集沉淀，干燥得到题述化合物(196mg，74％)。白色固体。分析计算值C₁₆H₂₀N₂O₄：C 63.14，H 6.62，N 9.20；实测值：C 62.86，H 6.87，N8.92％。

中间体

(R)-4，6，10-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

按照实施例1b)的一般性方法，从3，7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物(ISP-MS m/e＝229.2([M+H]⁺)。白色固体。

实施例53

a)(R)-8-溴-7-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐

按照实施例26a)的一般性方法，从(R)-8-溴-7-氟-4-甲基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物，m.p.232℃。

中间体

b)(R)-8-溴-7-氟-4-甲基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔-丁基酯

按照实施例26b)和c)的一般性方法，从5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基甲基]-6-氟-1H-吲哚和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备题述化合物，ISP-MS：m/e＝383.2([M+H]⁺)和m.p.116-118℃。

c)5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基甲基]-6-氟-1H-吲哚

按照实施例26d)和e)的一般性方法，从(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲酯制备题述化合物，ISP-MS：m/e＝302.0，300.0([M+H]⁺)。

d)(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲酯

按照实施例26f)的一般性方法，从(4-溴-3-氟-苯基)-氨基甲酸甲酯制备题述化合物，m.p.101-102℃。

e)(4-溴-3-氟-苯基)-氨基甲酸甲酯

按照实施例26g)的一般性方法，从4-溴-3-氟苯胺和氯甲酸甲酯制备题述化合物，m.p.121-122℃。

实施例54

a)(S)-(7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇

向0.240g(S)-4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基甲基]-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮的3ml THF溶液中，加入1.2ml1M氢化铝锂在THF中的溶液。加热回流混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，加入10ml乙酸乙酯和10ml水。进行相分离，通过应用190∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶25％氨水作为洗脱液的硅胶色谱纯化有机相，得到0.11g题述化合物，其为白色结晶(m.p.：126-127℃)。

中间体

b)(S)-4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基甲基]-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮

向0.700g 6-(三氟甲基)吲哚-2-羧酸乙酯在7ml DMF的溶液中，加入0.13g氢化钠(55％在矿物油)，在室温下搅拌混合物30分钟。向得到的溶液中加入1.30g(R)-5-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基甲基]-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯，在室温下搅拌混合物18小时。将反应混合物在10％柠檬酸水溶液和二氯甲烷之间分配，通过应用二氯甲烷作为洗脱液的硅胶色谱纯化有机相。将产物(1.15g)置于11ml TFA中，在0℃下搅拌45分钟。蒸发溶剂，将残渣置于10ml甲醇中。向得到的溶液中加入1.00g碳酸钾，在室温下搅拌混合物3小时。通过应用乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱纯化反应混合物，得到0.36g题述化合物(m.p.：143-144℃)。

中间体Sulfamidate

(R)-5-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基甲基]-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯

按照实施例1f)描述的一般性方法，从(R)-{3-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸叔-丁基酯制备题述化合物。通过应用己烷-乙酸乙酯混合物梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到粘性的无色油。MS：m/e＝396.1(M⁺)。α²⁰ _D＝+8.26。

实施例55

a)(S)-(7-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇

向0.100g 8-溴-4-羟基甲基-7-甲基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔-丁基酯的1.00ml甲苯溶液中，加入0.014g氮杂二异丁腈和0.2ml三-n-丁基锡氢化物(tri-n-butyltinhydride)，将该混合物加热至回流。以大约30分钟的间隔，以0.1ml份加入1.00g三-n-丁基锡氢化物，然后加热回流混合物18小时。将混合物冷却至室温，浓缩，然后通过应用2∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱进行纯化。在室温下用TFA处理中间体30分钟。通过应用9∶1∶0.1二氯甲烷∶甲醇∶氨水作为洗脱液的硅胶色谱纯化产物，得到白色泡沫状题述化合物，MS：217.3(M+H)⁺。

中间体

b)8-溴-4-羟基甲基-7-甲基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔-丁基酯

向0.38g 5-溴-6-甲基-1H-吲哚-2-甲醛在5ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入0.090g氢化钠(55-65％在油中)，在室温下搅拌混合物30分钟。向得到的橙色溶液中加入0.884g(R)-5-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基甲基]-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯，在室温下搅拌混合物3小时。在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间分配反应混合物。用水和盐水洗涤有机相，浓缩，通过应用己烷∶乙酸乙酯＝4∶1作为洗脱液的硅胶色谱纯化，在高真空下干燥，得到0.780g无色油。向0.78g该油在8ml二氯甲烷的溶液中，加入0.427g三乙酰氧基硼氢化钠和0.1ml乙酸；在室温下搅拌得到的混合物18小时。通过应用4∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱纯化产物，并从甲醇结晶，得到0.320g白色结晶。将0.30g这些结晶和0.150g氟化铵在3ml甲醇中的混悬液加热回流18小时。通过应用2∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱纯化产物，得到0.186g 8-溴-4-羟基甲基-7-甲基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔-丁基酯，其为白色泡沫，MS：395.3(M+H)。

实施例56

药物组合物

按照常规方法，可以制备含有下列成分的片剂：

成分	每片
成分	每片	式I化合物，例如式(I)化合物，例如(R)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚	10.0-100.0mg
乳糖	125.0mg	式I化合物，例如式(I)化合物，例如(R)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚	10.0-100.0mg
乳糖	125.0mg	玉米淀粉	75.0mg
滑石	4.0mg	玉米淀粉	75.0mg
滑石	4.0mg	硬脂酸镁	1.0mg

Claims

1.式(I)化合物、它们的药用盐、溶剂化物或酯：

其中

R¹、R²、R³和R⁴独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，环烷基，芳基烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，硝基，氰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，一-和二-烷基氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基和杂环基，或者R³和R⁴一起形成-CH₂-CH₂-CH₂-基团；

条件是R¹、R²、R³和R⁴部分中至少一个不是氢；

R⁵为氢，烷基或环烷基；

R⁶为烷基，环烷基，羟基烷基或烷氧基烷基；和

2.按照权利要求1的化合物，其中

R¹、R²、R³和R⁴独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，环烷基，芳基烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，硝基，氰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，一-和二-烷基氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基和杂环基，条件是R¹、R²、R³和R⁴部分中至少一个不是氢；

R⁶为烷基或环烷基。

3.按照权利要求1的化合物，其中R⁶为烷基或羟基烷基。

4.按照权利要求3的化合物，其中R⁶为甲基。

5.按照权利要求1-4任何一项的化合物，其中R⁵为氢。

6.按照权利要求1-4任何一项的化合物，其中R⁷为氢、烷基或烷氧基。

7.按照权利要求6的化合物，其中R⁷为氢或甲基。

8.按照权利要求1-4任何一项的化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴独立地选自氢，卤素，烷基，卤代烷基，卤代烷氧基和氰基，或者R³和R⁴一起形成-CH₂-CH₂-CH₂-基团。

9.按照权利要求8的化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴独立地选自氢，卤素，烷基，三氟甲基和氰基。

10.按照权利要求9的化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴独立地选自氢，甲基，乙基，氟，氯，氰基和三氟甲基。

11.按照权利要求10任何一项的化合物，其中R⁴为甲基或乙基，R¹、R²和R³为氢。

12.按照权利要求10任何一项的化合物，其中R⁴为氟，氰基或三氟甲基，R¹、R²和R³独立地选自氢或甲基。

13.按照权利要求1的化合物，其选自：

(R)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-6-乙基-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-8-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-6-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；

(R)-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-腈；和

(R)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚。

14.按照权利要求1-13中任何一项的化合物在制备用于治疗中枢神经系统疾病、中枢神经系统损伤、心血管疾病、胃肠道疾病、尿崩症、II型糖尿病或睡眠呼吸暂停的药物中的用途。

15.按照权利要求14的用途，其中所述中枢神经系统疾病选自抑郁，非典型性抑郁，双相性精神障碍，焦虑病，强迫观念与行为疾病，社会恐怖症或恐慌状态，睡眠障碍，性机能障碍，精神病，精神分裂症，偏头痛和其它与头部疼痛或其它疼痛有关的病症，升高的颅内压力，癫痫，人格障碍，与年龄有关的行为疾病，与痴呆有关的行为疾病，器质性精神障碍，儿童期精神障碍，攻击性，与年龄有关的记忆障碍，慢性疲乏综合症，药物和酒精上癮，肥胖症，易饿病，神经性厌食，经期前紧张。

16.按照权利要求14的用途，其中所述中枢神经系统损伤为外伤，中风，神经变性疾病，或毒性或传染性CNS疾病。

17.按照权利要求16的用途，其中所述毒性或传染性CNS疾病是脑炎或髓膜炎。

18.按照权利要求14的用途，其中所述心血管疾病是血栓形成。

19.按照权利要求14的用途，其中所述胃肠道病症是胃肠道运动机能障碍。

20.按照权利要求1-13中任何一项所述的式(I)化合物在制备用于治疗肥胖症的药物中的用途。

21.按照权利要求1-13中任何一项的化合物的制备方法，包括式(III)化合物

其中R⁶如权利要求1-13中任何一项所定义，与选自下组的化合物反应

其中R¹，R²，R³，R⁴和R⁷如权利要求1-13中所定义，和R^a为烷基；和

其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵和R⁷如权利要求1-13中所定义，和PG′为氢或OH-保护基团；和

其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵和R⁷如权利要求1-13中所定义。

22.一种药物组合物，含有权利要求1-13中任何一项所述的式(I)化合物，并组合以药用载体或赋型剂。

23.一种制备按照权利要求22的药物组合物方法，包括将权利要求1-13中任何一项所述的式(I)化合物与药用载体或赋型剂组合。

24.按照权利要求1-13中任何一项的化合物在制备用于治疗和预防患者的肥胖症的药物中的用途，其中所述患者还正接受脂肪酶抑制剂的治疗。

25.按照权利要求24的用途，其中所述脂肪酶抑制剂是奥利司他。