DE69729211T2

DE69729211T2 - Tetrahydro-beta carbolinverbindungen

Info

Publication number: DE69729211T2
Application number: DE69729211T
Authority: DE
Inventors: E. James AUDIA; L. David NELSON
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-03-25
Filing date: 1997-03-24
Publication date: 2005-05-04
Anticipated expiration: 2017-03-25
Also published as: NO984445D0; CZ298098A3; CN1225584A; KR20000004963A; PL329212A1; WO1997035578A1; NZ331827A; CA2248874A1; EP0942722A1; TR199801910T2; JP2001509130A; DE69729211D1; EA199800867A1; US5886004A; IL126062A0; BR9708347A; EP0942722A4; ATE267012T1; AU714024B2; NO984445L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der organischen Chemie. Die Erfindung liefert neue Tetrahydro-β-carbolinverbindungen mit außergewöhnlicher Selektivität und Stärke am 5HT_2B Rezeptor.
Die spezifischen 5-HT Rezeptorstellen umfassen 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT₃ und 5-HT₄ Stellen. Jeder dieser Rezeptoren vermittelt bestimmte physiologische Effekte. Siehe B. E. Leonard, International Clinical Psychopharmacology, 7: 13–21 (1992). Es ist besonders erwünscht, Verbindungen zu erhalten, die selektiv bestimmte 5-HT Rezeptorstellen beeinflussen. Die vorliegende Erfindung liefert neue Verbindungen, die zur Modulierung eines 5-HT_2B Rezeptors mit überraschender Selektivität und Stärke brauchbar sind.
Die WO 95/24200 A vom 14. September 1995 beschreibt 12 Klassen an chemischen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Zuständen, die mit 5-HT_2B zusammenhängen. Zusätzlich werden zwei dieser Klassen, die hierin als Formeln XI und XII bezeichnet sind, als neue Klassen der Verbindung beschrieben.
Die Erfindung liefert eine Gruppe an neuen Verbindungen mit 5-HT_2B Rezeptoraktivität. Zusätzlich sind die vorliegenden Erfindungen brauchbare Mittel zur Charakterisierung der Effekte des 5-HT_2B Rezeptors und zur Entwicklung von therapeutischen Mitteln, die auf der 5-HT_2B Rezeptormodulation beruhen.
Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der Formel I
worin
R¹ für Wasserstoff oder C₁-C₃ Alkyl steht,
R³ für Wasserstoff oder C₁-C₃ Alkyl steht,
R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, Halogen, Halogen-C₁-C₆-alkyl, Halogen-C₂-C₆-alkenyl, COR₅, C₁-C₁₀ Alkanoyl, CO₂R_5', (C₁-C₆ Alkyl)_m-amino, NO₂, -SR₅ und OR₅,
R⁷ und R⁸ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, NO₂, Halogen, Halogen-C₁-C₆-alkyl, Halogen-C₂-C₆-alkenyl, COR₅, C₁-C₁₀ Alkanoyl, C₇-C₁₆ Arylalkyl, CO₂R_5', (C₁-C₆ Alkyl)_m-amino, -SR₅ und OR₅,
n für 1, 2 oder 3 steht,
n' für 1, 2 oder 3 steht,
m für 1 oder 2 steht,
R₅ unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht,
R_5' für C₁-C₄ Alkyl steht,
------ für eine optionale Bindung steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
Der Ausdruck "behandeln", wie er hierin verwendet wird, umfasst die Prophylaxe des angegebenen physischen und/oder mentalen Zustands oder die Linderung oder Eliminierung des entwickelten physischen und/oder mentalen Zustands, wenn er sich einmal etabliert hat.
Die Ausdrücke "C₁-C_n Alkyl", worin n = 2–10, stehen, wie sie hierin verwendet werden, für eine verzweigte oder lineare Alkylgruppe mit einem bis zur angegeben Anzahl an Kohlenstoffatomen. Typische C₁-C₆ Alkylgruppen sind unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
Die Ausdrücke "C₂-C_n Alkenyl", worin n = 3–10 stehen kann, stehen, wie sie hierin verwendet werden, für eine olefinisch ungesättigte verzweigte oder lineare Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und zumindest einer Doppelbindung. Die Gruppen können verzweigt oder geradkettig sein. Beispiele für solche Gruppen sind unter anderem 1-Propenyl, 2-Propenyl, (-CH₂-CH=CH₂), 1,3-Butadienyl (-CH=CHCH=CH₂), 1-Butenyl (-CH=CHCH₂CH₃), Hexenyl, Pentenyl und dergleichen.
Die Ausdrücke "Halogenid" und "Halogen" umfassen Fluor, Chlor, Brom und Iod. Das bevorzugte Halogen ist Chlor.
Die Ausdrücke "Halogen-C₁-C₆-alkyl" und "Halogen-C₂-C₆-alkenyl" beziehen sich auf Alkyl- oder Alkenylsubstituenten mit einem oder mehreren unabhängig ausgewählten Halogenatomen, die an ein oder mehrere verfügbare Kohlenstoffatome gebunden sind. Diese Ausdrücke umfassen Chlormethyl, Bromethyl, Trifluorethyl, Trifluormethyl, Trifluorethylenyl, 3-Brompropyl, 3-Brom-1-propenyl, 2-Brompropyl, 2-Brom-1-propenyl, 3-Chlorbutyl, 3-Chlor-2-butenyl, 2,3-Dichlorbutyl, Chlorethylenyl, 5-Fluor-3-pentenyl, 3-Chlor-2-brom-5-hexenyl, 3-Chlor-2-brombutyl, Trichlormethyl, Dichlorethyl, 1,4-Dichlorbutyl, 3-Brompentyl, 1,3-Dichlorbutyl, 1,1-Dichlorpropyl und dergleichen. Bevorzugtere Halogen-C₁-C₆-alkylgruppen sind Trichlormethyl, Trichlorethyl und Trifuormethyl. Das am meisten bevorzugte Halogen-C₁-C₆-alkyl ist Trifluormethyl.
Der Ausdruck "C₁-C₁₀ Alkanoyl" steht für eine Gruppe der Formel C(O)-C₁-C₉-Alkyl. Typische C₁-C₁₀ Alkanoylgruppen umfassen Acetyl, Propanoyl, Butanoyl und dergleichen.
Der Ausdruck "(C₁-C₆ Alkyl)_m-amino", worin m = 1 bis 2, steht entweder für eine Mono- oder Dialkylaminogruppe, worin der Alkylteil der Gruppe gerade oder verzweigt sein kann. Beispiele für solche Gruppen sind Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, 2-Propylamino, 1-Propylamino, Di-(n-propyl)amino, Di-(iso-propyl)amino, Methyl-n-propylamino, t-Butylamino und dergleichen.
Der Ausdruck "C₃-C_n Cycloalkyl", worin n = 4 bis 8, steht für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Der Ausdruck "substituiertes C₅-C_n Cycloalkyl" bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe, wie sie oben beschrieben ist, worin die Cycloalkylgruppe mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, NO₂, Halogen, Halogen-C₁-C₆-alkyl, Halogen-C₁-C₆-alkenyl, C₂-C₆ Alkenyl, CO₂R₅, (C₁-C₆ Alkyl)_m-amino, -SR₅ und OR₅.
Der Ausdruck "C₃-C₈ Cycloalkyl-C₁-C₃-alkyl" steht für eine lineare Alkylgruppe, die am terminalen Kohlenstoff mit einer C₃-C₈ Cycloalkylgruppe substituiert ist. Typische Cycloalkylalkylgruppen umfassen Cyclohexylethyl, Cyclohexylmethyl, 3-Cyclopentylpropyl und dergleichen.
Der Ausdruck "C₅-C₈ Cycloalkenyl" steht für einen olefinisch ungesättigten Ring mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Phenyl, Cyclohexadienyl, Cyclohexenyl, Cyclopentenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptadienyl, Cyclooctatrienyl und dergleichen. Der Ausdruck "substituiertes C₅-C₈ Cycloalkenyl" bezieht sich auf eine Cycloalkenylgruppe, wie sie oben beschrieben ist, worin die Cycloalkenylgruppe mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, NO₂, Halogen, Halogen-C₁-C₆-alkyl, Halogen-C₂-C₆-alkenyl, C₂-C₆ Alkenyl, COR₅, C₁-C₁₀ Alkanoyl, C₇-C₁₆ Arylalkyl, CO₂R₅, (C₁-C₆ Alkyl)_m-amino, -SR₅ und OR₅.
Der Ausdruck "C₅-C₈ Cycloalkenyl-C₁-C₃-alkyl" steht für eine gerade C₁-C₃ Alkylgruppe, die am terminalen Kohlenstoff mit einer C₅-C₈ Cycloalkenylgruppe substituiert ist.
Der Ausdruck "Aryl" steht für Phenyl oder Napthyl. Die Arylgruppe kann unsubstituiert sein oder kann ein bis zwei Substituenten aufweisen, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C₁-C₆ Alkyl, C₃-C₈ Cycloalkyl, substituiertes C₃-C₈ Cycloalkyl, C₃-C₆ Alkenyl, C₃-C₈ Cycloalkyl-C₁-C₃-alkyl, Phenyl, C₅-C₈ Cycloalkenyl, substituiertes C₅-C₈ Cycloalkenyl, C₅-C₈ Cycloalkenyl-C₁-C₃-alkyl, COR₅, C₁-C₁₀ Alkanoyl, OR₅ und C₇-C₁₆ Arylalkyl. Die Substituenten können an jeder verfügbaren Position des Arylrings liegen.
Der Ausdruck "C₇-C₁₆ Arylalkyl" steht für einen Aryl-C₁-C₁₀-alkylsubstituenten, worin die Alkylgruppe linear ist, wie Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl oder Phenyl-t-butyl, oder verzweigt. Der Alkylteil ist an der Bindungsstelle des Grundmoleküls gebunden.
Der Ausdruck "selektive Bindung eines 5-HT_2B Rezeptors" bezieht sich auf ein Verfahren zur Bindung des 5-HT_2B Rezeptors in einem stärkeren Ausmaß, als die Bindung an 5-HT_2A und/oder 5-HT_2C Rezeptoren.
Der Ausdruck "Protonensäure" bezieht sich auf eine Säure, die einen Säurewasserstoff aufweist. Bevorzugte Protonensäuren umfassen Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure in einem wässrigen Medium. Die am meisten bevorzugte Protonensäuren sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Ameisensäure.
Der Ausdruck "organisches Lösemittel" umfasst Lösemittel, die Kohlenstoff enthalten, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Toluol, Xylol, Benzol und Tetrahydrofuran.
Der Ausdruck "umwälzen" umfasst solche Techniken, wie Rühren, Zentrifugation, Mischen und andere ähnliche Verfahren.
Der Ausdruck "aprotisches Lösemittel" bezieht sich auf polare Lösemittel mit einer moderat hohen Dielektrizitätskonstante, die keinen Säurewasserstoff enthalten. Beispiele für herkömmliche aprotische Lösemittel sind unter anderem Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid, Sulfolan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Methyl-t-butylether oder 1,2-Dimethoxyethan.
Der Ausdruck "protisches Lösemittel" bezieht sich auf ein Lösemittel, das Wasserstoff enthält, der an Sauerstoff gebunden ist und es so beträchtlich sauer ist. Herkömmliche protische Lösemittel umfassen Lösemittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, 2-Propanol und 1-Butanol.
Der Ausdruck "inerte Atmosphäre" bezieht sich auf Reaktionsbedingungen, worin das Gemisch mit einer Schicht Inertgas bedeckt wird, wie Stickstoff oder Argon.
Hierin verwendete Abkürzungen haben ihre anerkannten Bedeutungen, falls nichts anderes angegeben ist. Beispielsweise steht "Me" und "Et" jeweils für Methyl und Ethyl und "t-Bu" bezieht sich auf tertiäres Butyl. Die Abkürzung "RT" bezieht sich auf Raumtemperatur oder Umgebungsbedingungen, falls nichts anderes angegeben ist.
Der Ausdruck "Ligand" bezieht sich auf Verbindungen, die an den 5-HT_2B Rezeptor gebunden sind. Verbindungen, die als 5-HT_2B selektive Liganden brauchbar sind, können selektiv verwendet werden, um eine 5-HT_2B Rezeptorstelle zu besetzen oder können als selektiver Agonist an einer 5-HT_2B Rezeptorstelle wirken.
Der Ausdruck "im wesentlichen rein" soll meinen, dass zumindest etwa 90 Molprozent, bevorzugter mindestens etwa 95 Molprozent und vor allem mindestens etwa 98 Molprozent des gewünschten Enantiomers oder Stereoisomers im Vergleich zu anderen möglichen Konfigurationen vorkommen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "funktionelle Darmstörung" auf eine funktionelle gastrointestinale Störung die sich manifestiert durch (1) Abdominalschmerz und/oder (2) Symptome der gestörter Defäkation (Drang, Spannungen, Gefühl der unvollständigen Entleerung, veränderte Stuhlform [Konsistenz] und veränderte Darmfrequenz/Rhythmus) und/oder (3) Blähung (Schwellung). Der Ausdruck "funktionelle Darmstörung" umfasst unter anderem das irritable Darmsyndrom, Hypermotilität, Ichlasie, hypertoner unterer Ösophagussphinkter, Tachygastrie, Verstopfung und Hypermotilität, die mit dem irritablen Darmsyndrom assoziiert ist.
Es wurde nun festgestellt, dass der 5-HT_2B Rezeptor in der Lunge, dem Magen, Uterus, Blase und Colon vorkommt. Interessante Bereiche der 5-HT_2B Rezeptorlokalisation beim Menschen sind unter anderem das Gehirn und die Blutgefäße. Daher umfassen Zustände, die mit einer Verbindung behandelt werden können, die einen 5-HT_2B Rezeptor moduliert, beispielsweise Psychose, Depression, Angstzustände, Uteruserkrankungen, wie Endometriose, Fibrose und andere abnormale Uteruskontraktilität, Panikattacke, Migräne, Essstörungen, saisonale affektive Störung, Konsumstörungen, cardiovaskuläre Zustände, wie Thrombose, Bluthochdruck, Angina, Vasospasmen und andere vaskulär okklusive Erkrankungen, Inkontinenz, Blasendysfunktion, respiratorische Erkrankungen/Atemwegserkrankungen, einschließlich Asthma, funktionelle Darmstörungen und dergleichen.
Die hierin beanspruchten Verbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze mit einer großen Vielzahl an anorganischen und organischen Säuren bilden. Typische Säuren, die verwendet werden können, umfassen Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Hypophosphor-, Iodwasserstoff-, Sulfamin-, Citronen-, Essig-, Malein-, Äpfel-, Bernstein-, Wein-, Zimt-, Benzoe-, Ascorbin-, Mandel-, p-Toluolsulfon-, Benzolsulfon-, Methansulfon-, Trifluoressig- Hippursäure und dergleichen. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind besonders bevorzugt.
Wie hierin verwendet soll insbesondere auf die hierin in Tabellenform beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen das folgende Nummerierungssystem angewendet werden:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Modulation oder Blockierung des 5-HT_2B Rezeptors brauchbar. Bestimmte der vorliegenden Verbindungen sind für diese Verwendung bevorzugt. Die folgenden Ausführungsformen der Erfindung und Verbindungseigenschaften, die in Tabellenform aufgeführt sind, können einzeln ausgewählt werden oder unter Bildung einer Vielzahl an bevorzugten Verbindungen und Ausführungsformen der Erfindung kombiniert werden. Die folgende Liste an Ausführungsformen der Erfindung soll den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.

A) R¹ steht für Wasserstoff,
B) Die Spirogruppe ist ein Naphthylanalogon,
C) R³ steht für Wasserstoff oder Methyl,
D) R³ steht für Wasserstoff,
E) n steht für 1 und n' steht für 2,
F) ------ sind Doppelbindungen unter Bildung eines aromatischen Rings,
G) n steht für 1 und n' steht für 1,
H) n steht für 1 oder 2 und n' steht für 1,
I) R⁶ befindet sich an der Position 5 des Phenylrings,
J) R⁶ steht für Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom,
K) n steht für 3 und n' steht für 2,
L) R⁶ steht für Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom, R⁷ und R⁸ sind unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Methoxy und Ethoxy besteht,
M) R⁷ und R⁸ sind unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Halogen und C₁-C₄ Alkyl besteht,
N) R⁷ und R⁸ befinden sich an den Positionen 3 und 4,
O) R⁷ und R⁸ stehen jeweils für Methoxy oder Ethoxy,
P) Eine Verbindung, die die oben beschriebenen bevorzugten Eigenschaften aufweist,
Q) Ein Verfahren zur selektiven Bindung an einen 5-HT_2B Rezeptor unter Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I,
R) Ein Verfahren zur Bindung an einen 5-HT_2B Rezeptor unter Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I,
S) Ein Verfahren zur Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I zur Behandlung einer funktionellen Darmstörung,
T Eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe umfasst,
U) Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung von Beispiel 1 hierin.

Beispiele für Verbindungen der Formel I umfassen unter anderem
Spiro-9,9-[2-(3,4-dichlor)-1,2,3,4-tetrahydronapthyl]-5-methoxy-1,2,3,9-tetrahydro-8H-pyridoindol,
Spiro-9,9-[2-(3,4-dimethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronapthyl]-5-methyl-1,2,3,9-tetrahydro-8H-pyridoindol,
Spiro-9,9-[2-(3,4-diethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronapthyl]-5-methyl-1,2,3,9-tetrahydro-8H-pyridoindol,
Spiro-9,9-[2-(3,5-dichlor)-1,2,3,4-tetrahydronapthyl]-5-dimethylamino-1,2,3,9-tetrahydro-8H-pyridoindol,
Spiro-9,9-[2-(3-fluor-4-chlor)-1,2,3,4-tetrahydronapthylj-5-ethyl-1,2,3,9-tetrahydro-8H-pyridoindol,
Spiro-9,9-[2-(3,4-dimethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronapthyl]-5-chlor-1,2,3,9-tetrahydro-8H-pyridoindol,
Spiro-9,9-[2-(3,4-dimethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronapthyl]-5-brom-1,2,3,9-tetrahydro-8H-pyridoindol,
Spiro-9,9-[2-(3,4-dimethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronapthyl]-5-chlor-1,2,3,9-tetrahydro-8H-pyridoindol.
Die vorliegende Erfindung umfasst razemische Gemische wie auch die im wesentlichen reinen Stereoisomere der Verbindungen der Formel I. Der Ausdruck "Enantiomer" wird hierin verwendet, wie er herkömmlich in der organischen Chemie verwendet wird, um eine Verbindung zu bezeichnen, die die Polarisationsebene dreht. So dreht das "– Enantiomer" die Ebene des polarisierten Lichts nach links und umfasst die linksdrehenden Verbindungen der Formel I. Die + und – Enantiomere können mittels gut bekannter klassischer Trenntechniken isoliert werden. Eine besonders brauchbare Literaturstelle, die solche Verfahren beschreibt, ist Jaques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (John Wiley and Sons 1981). Geeignete Trenntechniken umfassen direkte Kristallisation, Mitführen und Kristallisation durch optisch aktive Lösemittel. L. A. Chrisey, Heterocycles 267: 30 (1990). Bevorzugte optisch aktive Säuren umfassen Camphersulfonsäure und Derivate der Weinsäure.
Die vorliegende Erfindung umfasst sowohl die R als auch die S Konfigurationen. Die Ausdrücke "R" und "S" werden hierin verwendet, wie sie gewöhnlich in der organischen Chemie verwendet werden, um die spezifische Konfiguration eines chiralen Zentrums zu bezeichnen. Siehe R. T. Morrison und R. N. Boyd, Organic Chemistry, Seiten 138–139 (4. Ausgabe Allyn & Bacon, Inc., Boston) und Orchin et al., The Vocabulary of Organic Chemistry, Seite 126 (John Wiley and Sons, Inc.). Daher umfasst die vorliegende Erfindung sowohl die cis als auch die trans Konformation jeder einzelnen Verbindung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden bekanntermaßen Hydrate und Solvate mit geeigneten Lösemitteln. Bevorzugte Lösemittel für die Herstellung von Solvatformen umfassen Wasser, Alkohole, Tetrahydrofuran, DMF und DMSO. Bevorzugte Alkohole sind Methanol und Ethanol. Andere geeignete Lösemittel können auf der Grundlage der Größe des Lösemittelmoleküls ausgewählt werden. Es werden kleine Lösemittelmoleküle bevorzugt, um die entsprechende Solvatbildung zu erleichtern. Das Solvat oder Hydrat wird typischerweise im Verlauf der Umkristallisation oder im Verlauf der Salzbildung gebildet. Eine brauchbare Literaturangabe, die Solvate betrifft, ist Peter Sykes, A Guidebook to Mechanism in Organic Chemistry, 6. Ausgabe (1986, John Wiley & Sons, New York). Wie hierin verwendet, umfasst der Ausdruck "Solvat" Hydratformen, wie die Monohydrate und Dihydrate.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mittels chemischer Verfahren hergestellt werden, die in der Technik bekannt sind, jedoch ist ein am meisten bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I in Schema I gezeigt.
Schema I
Wie in Schema I gezeigt, sind die Substituenten n, n', R⁶, R⁷ und R⁸ wie oben definiert.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von bestimmten Verbindungen der Formel I. Die Beispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung nicht beschränken.
Die Säulenchromatographieverfahren verwenden Standardblitzchromatographietechniken. Eine gut bekannte Literaturangabe, die geeignete Blitzchromatographietechniken beschreibt, ist W. C. Still, Kahn und Mitra, J. Org. Chem., 43, 2932 (1978). Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden im allgemeinen unter verringertem Vakuum unter Bildung des Produkts eingedampft.
Optische Drehungen werden mittels Methanol, Pyridin oder eines anderen geeigneten Lösemittels erhalten.
Das Hydrochloridsalz der einzelnen Verbindung wird hergestellt, indem man die freie Base in Diethylether gibt, die einen Alkohol, wie Methanol, oder ein anderes geeignetes Lösemittelgemisch enthält. Während dem Rühren dieser Etherlösung wird eine Lösung aus HCl in Diethylether tropfenweise zugegeben, bis die Lösung sauer wird. Alternativ dazu wird die Etherlösung mit trockenem HCl Gas behandelt.
Das Maleatsalz der bestimmten Verbindung wird hergestellt, indem man die freie Base in Ethylacetat oder ein anderes geeignetes Lösemittel gibt und mit Maleinsäure behandelt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und unter Bildung des entsprechenden Hydrochlorid- oder Maleatsalzes der freien Base getrocknet.
Für die folgenden Beispiele wird, wo dies anwendbar ist, der Diethylether aus Natriumbenzophenonketyl vor der Verwendung destilliert. Alle Reaktionen werden unter einem positiven Argondruck ausgeführt. ¹H-NMR und ¹³C-NMR Daten werden auf einem Bruker AC-200P (200 MHz) aufgezeichnet. Die IR Spektren werden auf einem Nicolet 510 P-FT (Film und KBr) erhalten. Die Schmelzpunkte werden auf einem Büchi-Gerät bestimmt und sind nicht korrigiert. Die analytische TLC wird auf Merck TLC Glasplatten ausgeführt, die mit F₂₅₄ Silicagel vorbeschichtet sind (UV, 54 nm und Iod). Die chromatografischen Trennungen werden mittels 230–400 Mesh Silicagel (Merck) ausgeführt. N-BOC-Aziridine (2a–d) werden aus den entsprechenden Alkenen gemäß Standardverfahren hergestellt.
Präparation 1
Indolausgangsmaterialien
Die späteren Indolausgangsmaterialien (1, 1b und 1c) werden gekauft (1a), gemäß Bartoli's Verfahren hergestellt (1b) [G. Bartoli et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2129] oder aus 2-Iod-4,6-dimethylanilin (5''') synthetisiert (1c).
Schema IV
Die 2-Iod-4,6-dimethylanilinsynthese (5''') kann folgendermaßen ausgeführt werden: Zu einer Suspension aus 5''' (24 mmol), Cul (0,05 Äquivalente) und (PPh₃)₂PdCl₂ (0,05 Äquivalente) in 30 ml trockenem Triethylamin unter Argonatmosphäre wird Trimethylsilylacetylen (1,1 Äquivalente) gegeben und das entstehende Gemisch wird für 3 Stunden gerührt. Dann wird das Lösemittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie mittels Hexan/Ethylacetat (3 : 1) als Eluent unter Bildung von 6''' in quantitativer Ausbeute gereinigt. Eine Aufschlämmung von 6''' (23 mmol) und Cul (2 Äquivalente) in 50 ml trockenem Dimethylformamid wird für 2,5 Stunden unter Argonatmosphäre auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und der Feststoff wird zweimal mit Ether (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösemittel wird bis zur Trockne verdampft. Das Rohprodukt wird durch Blitzchromatographie mittels Hexan/Ethylacetat (3 : 1) als Eluent unter Bildung von 1c (1,5 g, 45%) gereinigt.
Beispiel 1
Eine Suspension des entsprechenden Tryptaminhydrochlorids (3a) (1 Gramm) und des entsprechenden Dimethoxytetralons (3b) (1 Gramm) in Ethanol (10 ml) wird für 128 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit kann das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreichen und wird abfiltriert. Der rohe Feststoff wird gewaschen und getrocknet.
Schmelzpunkt 261°C.
Beispiel 2
Eine Suspension des entsprechenden Tryptaminhydrochlorids (2a) (575 mg) und des entsprechenden Ketons (2b) (464 mg) in Ethanol (10 ml) wird für 128 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit kann das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreichen und wird abfiltriert. Der rohe Feststoff wird gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 525 mg.
MS: 301
Beispiel 3
Eine Suspension des entsprechenden Tryptaminhydrochlorids (2a) (500 mg) und des entsprechenden Ketons (2b) (396 mg) in Ethanol (10 ml) wird für 72 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch auf etwa 0°C gekühlt und abfiltriert. Der Feststoff wird gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 262 mg.
Beispiel 4
Eine Suspension des entsprechenden Tryptaminhydrochlorids (4a) (500 mg) und des entsprechenden Ketons (4b) (396 mg) in Ethanol (10 ml) wird für 72 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch für 24 Stunden auf etwa 0°C gekühlt und abfiltriert. Der Feststoff wird gewaschen und getrocknet.
Dieser wird einer Massenspektrumsanalyse unterzogen und mit 274 bestimmt.
Beispiel 5
Eine Suspension des entsprechenden Tryptaminhydrochlorids (5a) (500 mg) und des entsprechenden Ketons (5b) (397 μl) in Ethanol (10 ml) wird für 72 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch für 14 Stunden auf etwa 0°C gekühlt und abfiltriert. Der Feststoff wird gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 630 mg
MS: 288
Beispiel 6
Eine Suspension des entsprechenden Tryptaminhydrochlorids (4a) (1 g) und des entsprechenden Ketons (4b) (800 mg) in Ethanol (10 ml) wird für 72 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch für 24 Stunden auf etwa 0°C gekühlt und abfiltriert. Der Feststoff wird gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 550 mg
Wie oben erwähnt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Blockierung des Effekts von Serotonin oder anderen Agonisten am 5-HT_2B Rezeptor brauchbar. Daher liefert die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Blockierung eines 5-HT_2B Rezeptors bei Säugern, das die Verabreichung einer 5-HT_2B Rezeptor-blockierenden Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen behandlungsbedürftigen Säuger umfasst.
Der Ausdruck "Rezeptor-blockierende Dosis" meint eine Menge einer Verbindung, die zur Blockierung eines gezielten Rezeptors in einem Säuger erforderlich ist. Die Wirkstoffe sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise liegen die Dosierungen pro Tag normalerweise im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist der Bereich von etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg in einer einzelnen oder in verteilten Dosen bevorzugt. Die Bereiche von etwa 5 mg/kg bis etwa 60 mg/kg und etwa 10 mg/kg bis etwa 50 mg/kg sind besonders bevorzugt. Es ist jedoch verständlich, dass die Menge der tatsächlich verabreichten Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, der Wahl der zu verabreichenden Verbindung, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des ein zelnen Patienten, der Schwere der Symptome des Patienten und des gewählten Verabreichungswegs, und daher sollen die oben genannten Dosierungsbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, wie auf oralen, transdermalen, subkutanen, intranasalen, intramuskulären und intravenösen Wegen.
Eine besonders brauchbare Ausführungsform der Erfindung ist, dass sie selektive Liganden für den 5-HT_2B Rezeptor bereitstellt. Verbindungen mit einer hohen Affinität für den 5-HT_2B Rezeptor sind im allgemeinen mit dem 5-HT_2C Rezeptor kreuzreaktiv. Nun können 5-HT_2B Rezeptoren selektiv mittels erfindungsgemäßer Verbindungen mit Geschwindigkeiten moduliert werden, die oben für die Blockierung der Effekte der Agonisten an den 5-HT_2B Rezeptoren angegeben sind. Die selektive Affinität kann Behandlungen mit weniger Nebenwirkungen bereitstellen und erleichtert die Entwicklung von zusätzlichen therapeutischen Mitteln.
Testverfahren
Die Bindungstests mit radiaktiven Liganden für die 5-HT_2B Rezeptoren werden gemäß beschriebener Verfahren ausgeführt. Jonathan Kursar et al., Molecular Pharmacology, 42: 549–557 (1992), David Wainscott et al., Molecular Pharmacology, 43: 419–426 (1992), David Wainscott et al., The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276: 720–727 (1996).
Bestimmte Verbindungen und Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung sind zur Modulation der 5-HT_2B Rezeptoren brauchbar. Die Verbindungen, die zur Bindung am 5-HT_2B am brauchbarsten sind, können unter Verwendung der folgenden Verfahren identifiziert werden. Ferner wird ein brauchbares in vivo Modell unten bereitgestellt, das die 5-HT_2B Aktivität zeigt.
Bindungsstudien mit radioaktiv markierten Liganden für den 5-HT_2B Rezeptor
Membranpräparation aus transformierten Zellen
Zellsuspensionen, die den klonierten humanen 5-HT_2B Rezeptor exprimieren, werden durch Zentrifugation bei 2200 × g für 15 Minuten bei 4°C geerntet. J. D. Kursar, D. L. Nelson, D. B. Wainscott, M. L. Cohen und M. Baez, Mol. Pharmacol. 42: 549–557 (1992). Die Membranen für die Bindungstests werden durch Vortexen des Pellets in 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 (0,5 × 10⁹ Zellen/30 ml) präpariert. Die Gewebesuspension wird dann bei 39 800 × g für 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Dieses Verfahren wird für insgesamt 3 Waschschritte mit einer Inkubation bei 37°C zwischen dem ersten und dem zweiten Waschschritt wiederholt. Das schließliche Pellet wird in 67 mM Tris-HCl, pH 7,4 (bei 20–40 und 12,5 Millionen Zellen/ml, der ursprünglichen Zellzahl für Zellen, die jeweils relativ geringe und große Mengen des 5-HT_2B Rezeptors exprimieren) mittels eines Tissumizers (Tekmar, Cincinnati, OH) und der Einstellung 65 für 15 Sekunden homogenisiert.
[³H]-5-HT Bindungsstudien
Es werden Bindungstests mittels eines Biomek 1000 (Beckman Instruments, Fullerton, CA) automatisiert und dreifach in 0,8 ml Gesamtvolumen ausgeführt. Die Membransuspension, nämlich 200 μl (0,04–0,27 mg Protein) und 200 μl der Arzneimittelverdünnung in Wasser werden zu 400 μl 67 mM Tris-HCl, pH 7,4 gegeben, worin [³H]-5-HT, Pargylin, CaCl₂ und L-Ascorbinsäure enthalten sind. Die Endkonzentrationen von Pargylin, CaCl₂ und L-Ascorbinsäure sind jeweils 10 μM, 3 mM und 0,1%. Die Röhrchen werden bei 37°C für 15 Minuten oder bei 0°C für 2 Stunden inkubiert (die Bindungsgleichgewichte werden für beide Zustände verifiziert), dann schnell mittels Brandel Zellerntegeräten (Modell MB-48R, Brandel, Gaithersburg, MD) durch Whatman GF/B Filterfiltriert, die in 0,5% Polyethylenimin vorgequollen sind und mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl mit pH 7,4 vorgekühlt sind. Die Filter werden dann schnell viermal mit 1 ml eiskaltem 50 mM Tris-HCl mit pH 7,4 gewaschen. Die Menge an [³H]-5-HT, die an den Filtern festgehalten wird, wird durch Flüssigscintillationsspektrometrie (Ready Protein und Beckman LS-6000 IC, Beckman Instruments, Fullerton, CA) bestimmt. Für Sättigungsexperimente werden die Konzentrationen an tatsächlichem freiem radioaktivem Liganden durch die Probenahme im Überstand von parallelen Sättigungsexperimenten bestimmt, worin die gebundene Radioaktivität durch Zentrifugation abgetrennt wurde. Die Konzentration an [³H]5-HT reicht von 0,02 bis 5 nM und 0,6 bis 63 nM für Sättigungsexpermente, die jeweils bei 0°C und 37°C inkubiert wurden. 5-T, 10 μM oder 1-Naphthylpiperazin (1-NP), 10 μM, definieren die unspezifische Bindung. Für Kompetitionsexperimente werden 6 bis 12 Konzentrationen des verdrängenden Arzneimittels verwendet, die 6 Logarithmuseinheiten umfassen und die Endkonzentration an [³H]5-HT beträgt 2 nM. Das Protein wird durch das Verfahren von Bradford mittels Serumalbumin als Standard bestimmt. M. M. Bradford, Anal. Biochem. 72: 248–254 (1976).
[³H]Rauwolscin-Bindungsstudien
Zusätzlich zur Messung des 5-HT_2B Rezeptors mit dem Agonisten [³H]5-HT wird auch der Antagonist [³H]Rauwolscin verwendet (D. L. Nelson et al., Soc. Neurosci. Abstr. 21, Teil 2: 1124 (1995). Die Memranen aus AV-12 Zellen (ATCC Nr. CRL 1573), die stabil mit dem humanen 5-HT_2B Rezeptor transfiziert sind, werden wie oben beschrieben hergestellt. Die Bindungstests werden dreifach in 0,8 ml Gesamtvolumen ausgeführt. Die Membransuspension, 200 μl, und 200 μl der Arzneimittelverdünnung in Wasser werden zu 400 μl an 67 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit Efaroxan zur Maskierung der α-adrenergen Rezeptoren zugegeben. Die Endkonzentrationen an Efaroxan und Tris sind jeweils 500 nM und 50 mM. Die Röhrchen werden bei 37°C für 20 Minuten inkubiert (das Gleichgewicht wird für diese Bedingungen bestätigt) und dann werden sie schnell durch Whatman GF/B Filter filtriert (die in 0,5% Polyethylenimin vorbenetzt wurden). Die Filter werden dann viermal mit 1 ml eiskaltem 50 mM Tris-HCl pH 7,4 gewaschen. Die Menge an [³H)Rauwolscin, die sich auf den Filtern befindet, wird durch Flüssigscintillationsspektrometrie bestimmt. Die unspezifische Bindung wird durch 1-Naphthylpiperazin mit 10 μM definiert. Die tatsächliche Konzentration an freiem radioaktivem Liganden wird durch Probenahme im Überstand von identischen Röhrchen bestimmt, worin der gebundene radioaktive Ligand vom freien radioaktiven Liganden durch Zentrifugation getrennt wird. Für Kompetitionsexperimente beträgt die Endkonzentration an [³H]Rauwolscin 2 nM.
Statistische Analyse
Die K_d und B_max Werte aus den Sättigungstests werden für die beste Kurve bei einem Einstellen- oder einem Zweistellenbindungsmodell mittels eines Partial-F-Tests bestimmt. A. De Lean, A. A. Hancock und R. J. Lefkowitz, Mol. Pharmacol. 21: 5–16 (1981). Die folgende Gleichung wird für das Einstellenbindungsmodell verwendet:
worin "Gebunden" der Menge an spezifisch gebundenem [³H]-5-HT entspricht, "B_max" der maximalen Anzahl an Bindungsstellen entspricht, "K_d" der Gleichgewichtsdissoziationskonstante entspricht und [L] die freie Konzentration an [³H]-5-HT ist, oder für ein Zweistellenbindungsmodell
worin "Gebunden" der Menge an spezifisch gebundenem [³H]-5-HT entspricht, "B_max" der maximalen Anzahl an hochaffinen Bindungsstellen entspricht, "B_max2" der maximalen Anzahl an niedrigaffinen Bindungsstellen entspricht, "K_d1" der Gleichgewichtsdissoziationskonstante für die hochaffine Stelle entspricht, "K_d2" der Gleichgewichtsdissoziationskonstante für die niedrigaffine Stelle entspricht und [L] die freie Konzentration an [³H]-5-HT ist. Die HK₅₀ Werte aus den Kompetitionstests, die Bindungsparameter für die IP₃ Standardkurve und die EK₅₀ und E_max Werte aus den IP3 Tests werden durch nicht-lineare Regressionsanalyse der logischen Gleichungen mit vier Parametern bestimmt (Systet, Systat Inc., Evanston, IL). A. De Lean, A. A. Hancock und R. J. Lefkowitz, Mol. Pharmacol. 21: 5–16 (1981). Die HK₅₀ Werte werden mittels der Cheng-Prusoff Gleichung in K_i Werte umgewandelt. Y. Cheng und W. H Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099–3108 (1973).
Beispielsweise verwenden die folgenden Zelltests humane Zellen.
III. 5-HT_2B Testverfahren In vitro
Männliche Wistarratten (150–375 g, Laboratory Supply, Indianapolis, IN) werden durch Abtrennen des Kopfes getötet und ein Längsschnitt des Magenfundus wird für eine in vitro Untersuchung ausgeführt. Man erhält vier Präparationen aus einem Rattenfundus. Ringpräparationen der entnommenen Jugularvene werden hergestellt, wie dies von Hooker, Blood Vessels 14: 1 (1997) und M. L. Cohen J. Pharmacol. Exp. Ther. 227: 327 (1983) beschrieben ist. Die Gewebe werden in Organbädern angebracht, die 10 ml modifizierte Krebs-Lösung mit der folgenden Zusammensetzung enthalten (Konzentrationen in mmol/l): NaCl 118,2, KCl 4,6, CaCl₂ × H₂O 1,6, KH₂PO₄ 1,2, MgSO₄ 1,2, Dextrose 10,0 und NaHCO₃ 24,8. Die Gewebebadlösungen werden auf 37°C gehalten und mit 95% O₂ und 5% CO₂ äquilibriert. Die Gewebe werden unter eine optimale Ruhespannung (4 g) gesetzt und können sich für etwa 1 Stunde äquilibrieren, bevor sie der Testverbindung ausgesetzt werden. Es werden isometrische Kontraktionen als Veränderungen in Gramm der Kraft auf einem Beckman Dynograph mit Statham UC-3 Umwandlern aufgezeichnet.
Bestimmung der scheinbaren Antagonistdissoziationskonstante
Man erhält nicht-kumulative kontraktile Konzentrations-Reaktionskurven für Serotonin im Fundus und die kummulativen Konzentrations-Reaktionskurven in der Jugularvene werden erhalten, indem man die Konzentration nach dem Auswaschen der vorhergehenden Konzentrationen alle 15–20 Minuten schrittweise erhöht. Jede Agonistkonzentration bleibt mit dem Gewebe für etwa 2 Minuten in Kontakt und es wird die maximale Reaktion auf jede Verbindungskonzentration gemessen. Die ED₅₀ Werte werden als die Agonistkonzentration genommen, die die halbmaximale Kontraktion hervorruft. Nachdem die Kontrollreaktionen erhalten wurden, werden die Gewebe mit einer geeigneten Konzentration an Puffer oder Antagonist für 1 Stunde inkubiert. Die Reaktionen gegenüber Serotonin werden dann in Gegenwart eines Antagonisten wiederholt. Die Konzentrationsreaktionen verwenden nur eine Agonist- und eine Antagonistkonzentration pro Gewebe. Im allgemeinen sind nachfolgende Agonistreaktionen in Gegenwart einer Pufferbehandlung unverändert (die mittlere Dosis beträgt 1,28 ± 0,21).
Es werden die scheinbaren Antagonistdissoziationskonstanten (K_B) für jede Antagonistkonzentration gemäß der folgenden Gleichung bestimmt: KB = [B]/(Dosisverhältnis – 1)worin [B] für die Konzentration des Antagonisten steht und das Dosisverhältnis die ED₅₀ des Agonisten in Gegenwart des Antagonisten dividiert durch die ED₅₀ der Kontrolle ist. Im allgemeinen treten Parallelverschiebungen in den Konzentrations-Reaktionskurven in Gegenwart von Antagonisten auf. Die Ergebnisse werden als negativer Logarithmus der K_B (das heißt -log K_B) ausgedrückt. Die Berechnungen werden mittels bekannter Verfahren vervollständigt. B. R. Zabrowsky, J. Pharmacol. Methods 4: 4165 (1980).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden getestet und zeigen eine 5-HT_2B Rezeptoraktivität mittels des beschriebenen in vitro Verfahrens.
In vivo Studien
Sprague-Dawley Ratten (250–300 g) lässt man über Nacht fasten. Die Ratten werden mit Urethan (250 mg) betäubt, das intraperitoneal verabreicht wird. Der Abdominalraum wird geöffnet und Spannungsmessumwandler werden an die antimesenteriale Grenze des Colon genäht. Die Umwandler werden so orientiert, dass sie zirkuläre Muskelkontraktionen aufnehmen. Die Tierkörpertemperatur wird durch ein Heizkissen aufrechterhalten. Ein intravenöser Katheter wird zur Arzneimittelverabreichung in die Jugularvene eingeführt. Der Blutdruck in der Arteria carotis wird ebenfalls aufgezeichnet. Das Signal der Spannungsmessumwandler wird auf einem Beckman Dynograph aufgezeichnet. Die Grundlinienmotilität wird für 30 Minuten aufgezeichnet. Am Ende der 30 minütigen Periode wird eine Trägerkontrolldosis verabreicht und die Motilität wird für weitere 15 Minuten aufgezeichnet. Es wird eine Serotonindosisreaktion entwickelt. Zunehmend höhere Serotonindosen werden in Intervallen von 15 Minuten verabreicht. Es wird eine ED₅₀ Dosis berechnet, die die Dosis ist, welche die halbmaximale Kontraktion hervorruft. In Antagonistenexperimenten wird die historische ED₅₀ Dosis verabreicht, um die experimentelle Einstellung zu validieren. Als nächstes wird eine Dosis eines Antagonisten verabreicht. Die Motilität wird für 15 Minuten aufgezeichnet. Nach der Aufzeichnung für 15 Minuten wird eine ED₅₀ Dosis verabreicht. Die Motilität wird durch die Messung der Anzahl an Kontraktionen und ihrer Multiplikation mit der Kontraktionsamplitude über eine feste Zeitspanne evaluiert, um einen Motilitätsindex bereitzustellen. Die prozentuale Hemmung wird aus der mit Träger (kein Antagonist) behandelten Gruppe berechnet. Ein Minimum aus 3 Ratten wird für jede Konzentration verwendet und die Daten aus den unterschiedlichen Tieren wird zur Bestimmung der ED₅₀ Werte vereinigt.
Verbindungen, die eine Aktivität am 5-HT_2B Rezeptor zeigen, sind zur Behandlung von Störungen brauchbar, die mit der Modulation des 5-HT_2B Rezeptors zusammenhängen. Beispielsweise reduzieren Verbindungen mit Antagonistenaktivität am 5-HT_2B Rezeptor die Spastizität des Colons. Daher sind diese Verbindungen brauchbar zur Behandlung von funktionellen Darmerkrankungen, einschließlich irritablem Dramsyndrom und Symptomen, die mit dem irritablen Darmsyndrom zusammenhängen. Der antispamodische Effekt solcher Verbindungen kann abdominalen Schmerz reduzieren, der mit funktionellen Darmstörungen assoziiert ist. Zusätzlich ist der 5-HT_2B Rezeptor in anderen Organen lokalisiert, wie dem Gehirn, der Blase, den Blutgefäßen, dem Magen und dem Uterus, was zeigt, dass zusätzliche Zustände durch 5-HT_2B vermittelt werden.
Während es möglich ist, eine erfindungsgemäße Verbindung direkt ohne Formulierung zu verwenden, werden die Verbindungen vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Formulierung verwendet, die einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung enthält. Solche Zusammensetzungen enthalten etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 90,0 Gewichtsprozent einer vorliegenden Erfindung. Daher liefert die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Formulierungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff hierfür enthalten.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Hilfsstoff gemischt, der ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann, oder mit einem Hilfsstoff verdünnt oder in einem solchen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Suspensionen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium) und Weich- und Hartgelatinekapseln vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können erforderlichenfalls transdermal verabreicht werden. Transdermale Permeationsförderer und Abgabesysteme, einschließlich Pflaster und dergleichen, sind dem Fachmann bekannt.
Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Tragacanth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat, Wasser und Mineralöl. Die Formulierungen können auch Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können transdermal mittels bekannter transdermaler Abgabesysteme und Hilfsstoffe verabreicht werden. Am bevorzugtesten wird eine erfindungsgemäße Verbindung mit Permeationsförderern gemischt, wie unter anderem Propylenglycol, Polyethylenglycolmonolaurat und Azacycloalkan-2-one und in ein Pflaster oder ein ähnliches Abgabesystem eingearbeitet. Zusätzliche Hilfsstoffe, wie Geliermittel, Emulgiermittel und Puffer können zur transdermalen Formulierung gegeben werden, wie dies gewünscht wird.
Zur oralen Verabreichung kann eine erfindungsgemäße Verbindung idealerweise mit Trägern und Verdünnungsmitteln gemischt und zu Tabletten geformt oder in Gelatinekapseln eingeschlossen werden.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosis etwa 1 bis etwa 500 mg, gewöhnlicher etwa 5 bis etwa 300 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
Um die Ausführung der Erfindung breiter zu erläutern, werden die folgenden Formulierungsbeispiele bereitgestellt. Die Beispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung nicht beschränken. Die Formulierungen können als Wirkstoffe jede der erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden.
Formulierung 1
Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Bestandteile hergestellt:
Die obigen Bestandteile werden gemischt und in 460 mg Portionen in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Formulierung 2
Kapseln, die jeweils 20 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Formulierung 3
Kapseln, die jeweils 100 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Die obigen Bestandteile werden sorgfältig gemischt und in eine leere Gelatinekapsel gegeben.
Formulierung 4
Tabletten, die jeweils 10 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern vermischt und dann durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C–60°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die 100 mg wiegen.

Claims

Verbindung der Formel I
worin R¹ für Wasserstoff oder C₁-C₃ Alkyl steht, R³ für Wasserstoff oder C₁-C₃ Alkyl steht, R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, Halogen, Halogen-C₁-C₆-alkyl, Halogen-C₂-C₆-alkenyl, COR₅, C₁-C₁₀ Alkanoyl, CO₂R_5', (C₁-C₆ Alkyl)_m-amino, NO₂, -SR₅ und OR₅, R⁷ und R⁸ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht. aus Wasserstoff C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, NO₂, Halogen, Halogen-C₁-C₆-alkyl, Halogen-C₂-C₆-alkenyl, COR₅, C₁-C₁₀ Alkanoyl, C₇-C₁₆ Arylalkyl, CO₂R_5', (C₁-C₆ Alkyl)_m-amino, -SR₅, OR₅, n für 1, 2 oder 3 steht, n' für 1, 2 oder 3 steht, m für 1 oder 2 steht, R₅ unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht, R_5' für C₁-C₄ Alkyl steht, ------ für eine optionale Bindung steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R' für Wasserstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ für Wasserstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 3, worin der spiro-Substituent die folgende Formel hat
Verbindung nach Anspruch 3, worin der spiro-Substituent die folgende Formel hat
Verbindung nach Anspruch 3, worin der spiro-Substituent die folgende Formel hat
Verbindung nach Anspruch 1, worin ------ für Doppelbindungen unter Bildung eines aromatischen Rings stehen.
Verbindung nach Anspruch 3, worin n für 1 steht und n' für 1 steht.
Verbindung nach Anspruch 3, worin n für 2 steht und n' für 1 steht.
Verbindung nach Anspruch 3, worin n für 1 oder 2 steht und n' für 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R⁶ sich an der Position 5 des Phenylrings befindet.
Verbindung nach Anspruch 11, worin R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff Methyl, Chlor und Brom.
Verbindung nach Anspruch 12, worin R⁷ und R⁸ unabhängig aus der Gruppe ausgewält sind, die besteht aus Methoxy und Ethoxy.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R⁷ und R⁸ sich an den Positionen 3 und 4 befinden.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R⁷ und R⁸ aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Methoxy und Ethoxy.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe hierfür enthält.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung bei der Behandlung eines Säugers, der an einem Zustand leidet oder hierfür empfindlich ist, der mit einer 5HT_2B Modulierung assoziiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung bei der selektiven Bindung an einen 5-HT_2B Rezeptor.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugers, der an einem Zustand leidet oder hierfür empfindlich ist, der mit einer 5HT_2B Modulierung assoziiert ist.
Verwendung nach Anspruch 20, worin das Arzneimittel zur Behandlung eines Säugers vorgesehen ist, der an einer funktionellen Darmstörung leidet oder hierfür empfindlich ist.
Verwendung nach Anspruch 21, worin das Arzneimittel zur Behandlung des irritablen Darmsyndroms, der Hypermotilität, der Ichlasie, des hypertonen unteren ösophagealen Sphinkters, Tachygastrie, Verstopfung oder Hypermotilität, die mit einem irritablen Darmsyndrom assoziiert ist, vorgesehen ist.
Verwendung nach Anspruch 20, worin das Arzneimittel zur Behandlung von Psychose, Depression, Angstzuständen, einer Uteruserkrankung, Panikattacke, Migräne, einer Essstörung, einer saisonalen affektiven Störung, einer Konsumstörung, einem cardiovaskulären Zustand, Inkontinenz, Blasendysfunktion oder einer respiratorischen Atemwegserkrankung vorgesehen ist.