JP3308225B2 - Ｎ−アシル及びｎ−アロイルアラルキルアミド - Google Patents

Ｎ−アシル及びｎ−アロイルアラルキルアミド

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規Ｎ−アシル及
びＮ−アロイルアラルキルアミド、それらを製造する際
の中間体、それらを含有する医薬組成物及びそれらの医
療用途に関する。本発明の化合物には、セロトニン１
（５−ＨＴ1）レセプター、特に５−ＨＴ1A及び５−Ｈ
Ｔ1Dレセプターのいずれか一つ、またはその両方の選択
的作用薬及び拮抗薬が含まれる。それらは、片頭痛、鬱
病、及び５−ＨＴ1作用薬または拮抗薬が必要とされる
他の疾患を治療または予防するのに有用である。
【０００２】
【従来技術】１９９１年６月２６日に公開された欧州特
許出願公開第４３４，５６１号は、７−アルキル、アル
コキシ及びヒドロキシ置換−１−（４−置換−１−ピペ
ラジニル）ナフタレンに関するものである。これらの化
合物は、５−ＨＴ1作用薬及び拮抗薬と称されるもの
で、片頭痛、鬱病、不安、精神分裂症、ストレス及び痛
みの治療に有用である。
【０００３】１９８９年１１月２３日に公開された欧州
特許出願公開第３４３，０５０号は、有用な５−ＨＴ1A
リガンド療法（ｌｉｇａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ）としての、７−無置換、ハロゲン化、及びメトキシ
置換−１−（４−置換−１−ピペラジニル）ナフタレン
に関するものである。
【０００４】１９９４年９月２９日に公開されたＰＣＴ
出願ＷＯ９４／２１６１９は、５−ＨＴ1作用薬及び拮
抗薬としての、ナフタレン誘導体に関するものである。
１９９６年１月１１日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９６
／００７２０は、有用な５−ＨＴ1作用薬及び拮抗薬と
しての、ナフチルエーテルに関するものである。
【０００５】１９９６年３月２０日に公開された欧州特
許出願公開第７０１，８１９号は、５−ＨＴ1作用薬及
び拮抗薬を、５−ＨＴ再取り込み阻害剤と組み合わせて
用いることに関するものである。
【０００６】Ｇｌｅｎｎｏｎ等は、彼らの報文“５−Ｈ
Ｔ1D Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”，Ｃ
ｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２２、
２５−３６（１９９１）の中で、有用な５−ＨＴ1リガ
ンドとしての７−メトキシ−１−（１−ピペラジニル）
ナフタレンについて言及している。
【０００７】Ｇｌｅｎｎｏｎの報文“Ｓｅｒｏｔｏｎｉ
ｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｐｌ
ｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎ
ｄＢｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１４、３５
−４７（１９９０）は、食欲抑制、体温調節、心血管／
低血圧効果、睡眠、精神病、不安、鬱病、悪心、嘔吐、
アルツハイマー病、パーキンソン症及びハンチントン舞
踏病を含む、セロトニンレセプターに関連する薬理学的
効果に関するものである。
【０００８】１９９５年１１月３０日に公開された国際
特許出願ＷＯ９５／３１９８８は、性的機能不全並び
に、鬱病、全身性不安、恐慌性障害、臨場恐怖症、社会
的恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、記憶
障害、神経性食思不振症及び神経性大食症のようなＣＮ
Ｓ障害、パーキンソン症、遅発性ジスキネジア、高プロ
ラクチン血症、血管痙攣（特に大脳血管における）及び
高血圧のような内分泌性疾患、運動性及び分泌における
変化を含めた胃腸管疾患の治療に、５−ＨＴ1D拮抗薬を
５−ＨＴ1A拮抗薬と組み合わせて用いることに関するも
のである。
【０００９】Ｇ．Ｍａｕｒａ等のＪ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅ
ｍ，６６（１），２０３−２０９（１９９６）には、５
−ＨＴ1Aレセプターに選択的な、または５−ＨＴ1A及び
５−ＨＴ1Dレセプターの両方に選択的な作用薬の投与
が、確固たる療法が見い出されてない多角的症候群であ
る、人の小脳性運動失調の治療に多大な進歩をもたらし
たことが記述されている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【００１１】
【化７】
【００１２】の化合物または医薬として使用可能なその
塩に関するものであり、式中Ｒ1は、下記の式Ｇ1、
Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5またはＧ6：
【００１３】
【化８】
【００１４】で表される基であり、その式中破線は二重
結合を示唆していてもよく；ａは０から８であり；ｍは
０、１、２、３または４であり；ｐは１、２または３で
あり；Ｄは酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ7であ
り；Ｅは酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ2であり；Ｘは水
素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）t（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル（ｔは０、１、または２）、−ＣＯ2Ｒ10または
−ＣＯＮＲ11Ｒ12であり；Ｒ2は−（ＣＨ2）tＢであ
り、その際のｔは０、１、２または３であり、Ｂは水
素、フェニル、ナフチル、または環を構成する１から４
個のヘテロ原子を含む五または六員環のヘテロアリール
基であり、さらに前記フェニル、ナフチル及びヘテロア
リール基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキ
シ、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯn（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ｎ
は０、１または２）から独立して選ばれた１個以上の置
換基で置換されていてもよく；Ｒ3及びＲ4は、それぞれ
が独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは−（ＣＨ
2）q−Ｊであり、その際のｑは０、１、２または３であ
り、Ｊはフェニルまたはナフチルであり、その前記フェ
ニルまたはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨ
ード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、トリフルオロメチル、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）k（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル（ｋは０、１または２）から成る群よ
り独立して選ばれた１から３個の置換基で置換されてい
てもよく；Ｒ5は水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであ
り；Ｒ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは１か
ら３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、または、アリール部分がフェニル、ナ
フチルまたはヘテロアリール−（ＣＨ2）q−である
［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アリールから成る群より選ば
れ、その際のヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミ
ジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ
イソオキサゾリル及びベンゾイソチアゾリルから成る群
より選ばれ、ｑは０、１、２、３または４であり、さら
にその前記アリール及びヘテロアリール部分は、クロ
ロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シ
アノ及び−ＳＯg（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ｇは０、１ま
たは２）から独立して選ばれた１個以上の置換基で置換
されていてもよく；Ｒ7は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、アリール部分がフェニル、ナフチルまたはヘテロア
リール−（ＣＨ2）r−である［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］
アリールから成る群より選ばれ、その際のヘテロアリー
ル部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベ
ンゾイソチアゾリルから選ばれ、ｒは０、１、２、３ま
たは４であり、さらにその前記アリール及びヘテロアリ
ール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフル
オロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シ
アノ及び−ＳＯj（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ｊは０、１ま
たは２）から成る群より独立して選ばれた１個以上の置
換基で置換されていてもよく；または、Ｒ6及びＲ7は一
緒になって２から４個の炭素鎖を形成しており；Ｒ8は
水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；Ｒ9は水素ま
たは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；または、Ｒ6及びＲ9
は、それらが結合している窒素原子と一緒になって五か
ら七員環のヘテロアルキル環を形成しており、それらの
環は、窒素、硫黄及び酸素から選ばれた０から４個のヘ
テロ原子を含んでいてもよく；Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそ
れぞれ、Ｒ3の定義で記載の基から独立して選ばれてお
り；または、Ｒ11及びＲ12はそれらが結合しているいる
窒素原子と一緒になって五から七員環のヘテロアルキル
環を形成しており、それらの環は、窒素、硫黄及び酸素
から選ばれた０から４個のヘテロ原子を含んでいてもよ
く；及び各Ｒ13は独立して、それぞれのＧ1またはＧ2の
ピペラジンまたはピペリジン環の環構成炭素の１個か
ら、可能な結合部位を有するそれぞれのＧ1またはＧ2の
ピペラジンまたはピペリジン環の同一または別な環構成
炭素または環構成窒素への、あるいは可能な結合部位を
有するＲ6の環構成炭素への橋架けになっている（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）メチレンであり；但
しＢが水素の場合、ｔは０ではなく；及び但し式Ｇ2の
破線が二重結合の場合、Ｒ8は存在しない。
【００１５】また本発明は、式Ｉの化合物の医薬として
使用可能な酸付加塩にも関する。本発明の前記塩基性化
合物の医薬として使用可能な酸付加塩を製造する際に用
いられる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸
水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ク
エン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酸性酒石酸塩、
琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、
糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン酸塩及
びパモエート（ｐａｍｏａｔｅ）［すなわち１，１´−
メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエー
ト）］のように、薬理学的に使用可能な陰イオンを含む
塩を形成する酸である。
【００１６】また本発明は、式Ｉの塩基付加塩にも関す
る。本質的には酸性である、式Ｉの化合物の医薬として
使用可能な塩基性塩を製造する際、試薬として用いるこ
とができる化学塩基は、このような化合物と無毒性の塩
基性塩を形成する塩基である。このような無毒性の塩基
性塩には、アルカリ金属陽イオン（例えばカリウム及び
ナトリウム）及びアルカリ土類金属陽イオン（例えば］
カルシウム及びマグネシウム）のような薬理学的に使用
可能な陽イオンから誘導される塩だけではなく、アンモ
ニウム塩またはＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）
のような水溶性のアミン付加塩、及び低級アルカノール
アンモニウム塩及び医薬として使用可能な有機アミンの
他の塩基性塩も含まれる。
【００１７】本発明の化合物には、式Ｉの化合物の立体
異性体（例えばシス及びトランス異性体）及びすべての
光学異性体（例えばＲ及びＳエナンチオマー）が含まれ
ると同時に、そのような異性体のラセミ、ジアステレオ
マー及び他の混合物も含まれる。
【００１８】本発明の化合物には、オレフィン様の二重
結合が含まれていてもよい。このような結合が存在する
場合、本発明の化合物はシス及びトランス配置、及びそ
れらの混合物として存在する。
【００１９】他に指示がない限り、本文に記載のアルキ
ル及びアルケニル基は、本文に記載の他の基のアルキル
部分（例えばアルコキシ）と同様、直鎖でも分枝鎖でも
よく、またそれらは、環状（例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）で
も、直鎖または分枝鎖で環状部分を含んでいてもよい。
他に指示がない限り、ハロゲンにはフッ素、塩素、臭素
及びヨウ素が含まれる。
【００２０】本文で用いる際、“環を構成する１から４
個のヘテロ原子を含む五または六員環のヘテロアリール
基”という用語には、他に指示がない限り、フリル、チ
エニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オ
キザゾリル、イソオキザゾリル、ピロリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサ
ジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，
３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、
１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾ
リル，ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジ
ニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾ
イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニ
ル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾ
フラニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリ
ル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノオキ
サリニル、キナゾリニルまたはベンゾオキサジニルが含
まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】本文で用いる際、“窒素、硫黄及び酸素か
ら選ばれた１から４個のヘテロ原子を含むことが可能な
五から七員環のヘテロアルキル環”という用語には、他
に指示がない限り、ピロリジン、イソオキサゾリジン、
１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジ
ン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾ
リジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、
ピペリジン、チオモルホリン、１，２−テトラヒドロチ
アジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３
−イル、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、１，
２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラ
ヒドロジアジン−１−イル、ピペラジンが含まれるが、
これらに限定されるものではない。
【００２２】好ましい式Ｉの化合物には、式中のＲ1が
【００２３】
【化９】
【００２４】であり、Ｒ6が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであ
り、及びＲ3が水素である化合物が含まれる。他の好ま
しい式Ｉの化合物には、式中Ｒ2が、クロロ、フルオ
ロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはトリ
フルオロメチルで置換されていてもよい、フェニルまた
はベンジルである化合物が含まれる。
【００２５】他の好ましい式Ｉの化合物には、式中Ｒ4
が、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである化合物が含
まれる。より好ましい式Ｉの化合物には、式中Ｒ1が
【００２６】
【化１０】
【００２７】であり、Ｒ6が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであ
り、及びＲ3が水素であり；Ｒ2が、クロロ、フルオロ、
ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはトリフル
オロメチルで置換されていてもよい、フェニルまたはベ
ンジルであり；及びＲ4が水素または（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルである化合物が含まれる。
【００２８】特に好ましい式Ｉの化合物には、以下の化
合物：３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−［２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）フェニル］エチル）ベンズア
ミド；４−フルオロ−Ｎ−（２−［２−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）フェニル］エチル）ベンズアミ
ド；Ｎ−（２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）フェニル］エチル）ベンズアミド；３，４−ジクロ
ロ−Ｎ−（１−メチル−２−［２−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）フェニル］エチル）ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−２−［２−（４
−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］プロピル）
ベンズアミド；３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェ
ニル］エチル）ベンズアミド；Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２
−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニ
ル］エチル）ベンズアミド；Ｎ−（４−クロロベンジ
ル）−Ｎ−（２−［２−（４−メチルピペラジン−１−
イル）フェニル］エチル）ベンズアミド；３，４−ジク
ロロ−Ｎ−（２−｛２−［メチル−（１−メチルピロリ
ジン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝エチル）ベ
ンズアミド；３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（１
−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−６−イル）フェニル］エチル｝ベンズアミド；３，
４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（ヘキサヒドロ−ピロ
ロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル］エチ
ル｝ベンズアミド；３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２
−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチ
ル｝ベンズアミド；３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２
−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］エチル｝
ベンズアミド；３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−
（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）フェニ
ル］エチル｝ベンズアミド；３，４−ジクロロ−Ｎ−
｛２−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フ
ェニル］エチル｝ベンズアミド；４−クロロ−Ｎ−｛２
−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イ
ル）フェニル］エチル｝ベンズアミド；４−クロロ−Ｎ
−｛２−［２−［メチル−（２−モルホリン−４−イル
−エチル）アミノ］フェニル］エチル｝ベンズアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝アセ
トアミド；Ｎ−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−フェニルアセトア
ミド；Ｎ−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−
イル）フェニル］エチル｝イソニコチンアミド；Ｎ−
｛２−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト
−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチルベンズア
ミド；Ｎ−｛２−［２−（１，４−ジメチルピペリジン
−４−イル）フェニル］エチル｝−４−フルオロベンズ
アミド；４−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（９−メチル
−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イ
ル）フェニル］エチル｝ベンズアミド；Ｎ−（２−［２
−（１，４−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−４−
イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛１−メチル−２−［２−（５−メチル−２，５−
ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）フェ
ニル］エチル｝ベンズアミド；２，４−ジクロロ−Ｎ−
メチル−Ｎ−｛１−メチル−２−［２−（３−メチル−
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ
ル）フェニル］エチル｝ベンズアミド；Ｎ−｛２−［２
−（４−メチル−オクタヒドロキノキサリン−１−イ
ル）フェニル］エチル｝ベンズアミド；Ｎ−｛２−［２
−（１−エチルピロリジン−２−イルメトキシ）フェニ
ル］エチル｝ベンズアミド；５−フェニルオキサゾール
−２−カルボン酸｛２−［２−（４−メチルピペラジン
−１−イル）フェニル］エチル｝アミド；５−フェニル
チオフェン−２−カルボン酸｛２−［２−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミド；５
−メチルチオフェン−２−カルボン酸｛２−［２−（４
−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝ア
ミド；４−フルオロナフタレン−１−カルボン酸｛２−
［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］
エチル｝アミド；５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）フェニル］エチル｝アミド；４−クロロ−Ｎ−
｛２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１
−イル）フェニル］エチル｝ベンズアミド；３，４−ジ
クロロ−Ｎ−｛２−［２−（２，４，５−トリメチルピ
ペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝ベンズアミ
ド；及び３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（２，
４，６−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル］
エチル｝ベンズアミドが含まれる。
【００２９】また本発明は、哺乳動物、好ましくは人に
おける、高血圧、鬱病、全身性不安症、恐怖症（例え
ば、臨場恐怖症、社会的恐怖症及び単純性恐怖症）、心
的外傷後ストレス症候群、回避性性格障害、早発射精、
食行動異常（例えば、神経性食思不振症及び神経性大食
症）、肥満症、化学薬品依存症（例えば、アルコール、
コカイン、ヘロイン、フェノバルビトール、ニコチン及
びベンゾジアゼピンに対する嗜癖）、群発頭痛、片頭
痛、痛み、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障
害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘症及び加齢による認
識減退（ａｇｅｄ−ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖ
ｅ ｄｅｃｌｉｎｅ）（ＡＲＣＤ））、パーキンソン症
（例えば、パーキンソン症における痴呆、神経弛緩によ
るパーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジア）、内分
泌系疾患（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣
（特に大脳血管における）、小脳性運動失調、胃腸管疾
患（運動性及び分泌における変化を含む）、精神分裂症
の負の症候群、月経前症候群、フィブロミアルギア症候
群（Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、
ストレス尿失禁、トューレット症候群、抜毛癖、窃盗
癖、男性の不能症、癌（例えば、小細胞肺癌）、慢性発
作性片頭痛及び頭痛（血管疾患に関連する）から選ばれ
た疾患または症状を治療または予防するための医薬組成
物に関するものであり、この組成物には、そのような疾
患または症状を治療または予防するのに有効な量の式Ｉ
の化合物または医薬として使用可能なその塩と、医薬と
して使用可能なキャリヤーとが含まれる。
【００３０】また本発明は、哺乳動物、好ましくは人に
おいて、セロトニン作動性の神経伝達を亢進することに
より、治療または予防が可能な疾患または症状を治療ま
たは予防するための医薬組成物に関するものであり、こ
の組成物には、そのような疾患または症状を治療または
予防するのに有効な量の式Ｉの化合物または医薬として
使用可能なその塩と、医薬として使用可能なキャリヤー
とが含まれる。そのような疾患または症状の例は前節に
列挙されている。
【００３１】また本発明は、哺乳動物、好ましくは人に
おける、高血圧、鬱病（例えば、癌患者における鬱病、
パーキンソン症患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、
症候群症状下における（ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ ｓ
ｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ）鬱病、不妊女性における鬱病、
小児の鬱病、重症の鬱病（ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓ
ｉｏｎ）、シングルエピソード（ｓｉｎｇｌｅ ｅｐｉ
ｓｏｄｅ）鬱病、再発性鬱病、幼児虐待による鬱病及び
分娩後の鬱病）、全身性不安症、恐怖症（例えば、臨場
恐怖症、社会的恐怖症及び単純性恐怖症）、心的外傷後
ストレス症候群、回避性性格障害、早発射精、食行動異
常（例えば、神経性食思不振症及び神経性大食症）、肥
満症、化学薬品依存症（例えば、アルコール、コカイ
ン、ヘロイン、フェノバルビトール、ニコチン及びベン
ゾジアゼピンに対する嗜癖）、群発頭痛、片頭痛、痛
み、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障害、記憶
障害（痴呆、健忘症及び加齢による認識減退（ＡＲＣ
Ｄ））、パーキンソン症（例えば、パーキンソン症にお
ける痴呆、神経弛緩によるパーキンソン症候群及び遅発
性ジスキネジア）、内分泌系疾患（例えば、高プロラク
チン血症）、血管痙攣（特に大脳血管における）、小脳
性運動失調、胃腸管疾患（運動性及び分泌における変化
を含む）、精神分裂症の負の症候群、月経前症候群、フ
ィブロミアルギア症候群、ストレス尿失禁、トューレッ
ト症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性の不能症、癌（例え
ば、小細胞肺癌）、慢性発作性片頭痛及び頭痛（血管疾
患に関連する）から選ばれた疾患または症状を治療また
は予防する方法に関するものであり、この方法には、そ
のような治療または予防を必要とする哺乳動物に対し、
そのような疾患または症状を治療または予防するのに有
効な量の式Ｉの化合物または医薬として使用可能なその
塩を投与することが含まれる。
【００３２】または本発明は、哺乳動物、好ましくは人
において、セロトニン作動性の神経伝達を亢進すること
により、治療または予防が可能な疾患または症状を治療
または予防する方法に関するものであり、この方法に
は、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に
対し、そのような疾患または症状を治療または予防する
のに有効な量の式Ｉの化合物または医薬として使用可能
なその塩を投与することが含まれる。
【００３３】また本発明は、哺乳動物、好ましくは人に
おける、高血圧、鬱病（例えば、癌患者における鬱病、
パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、
症候群症状下における鬱病、不妊女性における鬱病、小
児の鬱病、重症の鬱病、シングルエピソード鬱病、再発
性鬱病、幼児虐待による鬱病及び分娩後の鬱病）、全身
性不安症、恐怖症（例えば、臨場恐怖症、社会的恐怖症
及び単純性恐怖症）、心的外傷後ストレス症候群、回避
性性格障害、早発射精、食行動異常（例えば、神経性食
思不振症及び神経性大食症）、肥満症、化学薬品依存症
（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバ
ルビトール、ニコチン及びベンゾジアゼピンに対する嗜
癖）、群発頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、強
迫性障害、恐慌性障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘
症及び加齢による認識減退（ＡＲＣＤ））、パーキンソ
ン症（例えば、パーキンソン症における痴呆、神経弛緩
によるパーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジア）、
内分泌系疾患（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙
攣（特に大脳血管における）、小脳性運動失調、胃腸管
疾患（運動性及び分泌における変化を含む）、精神分裂
症の負の症候群、月経前症候群、フィブロミアルギア症
候群、ストレス尿失禁、トューレット症候群、抜毛癖、
窃盗癖、男性の不能症、癌（例えば、小細胞肺癌）、慢
性発作性片頭痛及び頭痛（血管疾患に関連する）から選
んだ疾患または症状を治療または予防するための医薬組
成物に関するものであり、この組成物には、セロトニン
レセプターに拮抗する、または作用するのに有効な量の
式Ｉの化合物または医薬として使用可能なその塩、及び
医薬として使用可能なキャリヤーとが含まれる。
【００３４】また本発明は、哺乳動物、好ましくは人に
おいて、セロトニン作動性の神経伝達を亢進することに
より、治療または予防が可能な疾患または症状を治療ま
たは予防するための医薬組成物に関するものであり、こ
の組成物には、セロトニンレセプターに拮抗する、また
は作用するのに有効な量の式Ｉの化合物または医薬とし
て使用可能なその塩、及び医薬として使用可能なキャリ
ヤーとが含まれる。
【００３５】また本発明は、哺乳動物、好ましくは人に
おける、高血圧、鬱病（例えば、癌患者における鬱病、
パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、
症候群症状下における鬱病、不妊女性における鬱病、小
児の鬱病、重症の鬱病、シングルエピソード鬱病、再発
性鬱病、幼児虐待による鬱病及び分娩後の鬱病）、全身
性不安症、恐怖症（例えば、臨場恐怖症、社会的恐怖症
及び単純性恐怖症）、心的外傷後ストレス症候群、回避
性性格障害、性的機能不全（例えば、早発射精）、食行
動異常（例えば、神経性食思不振症及び神経性大食
症）、肥満症、化学薬品依存症（例えば、アルコール、
コカイン、ヘロイン、フェノバルビトール、ニコチン及
びベンゾジアゼピンに対する嗜癖）、群発頭痛、片頭
痛、痛み、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障
害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘症及び加齢による認
識減退（ＡＲＣＤ））、パーキンソン症（例えば、パー
キンソン症における痴呆、神経弛緩によるパーキンソン
症候群及び遅発性ジスキネジア）、内分泌系疾患（例え
ば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に大脳血管に
おける）、小脳性運動失調、胃腸管疾患（運動性及び分
泌における変化を含む）、精神分裂症の負の症候群、月
経前症候群、フィブロミアルギア症候群、ストレス尿失
禁、トューレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性の不能
症、癌（例えば、小細胞肺癌）、慢性発作性片頭痛及び
頭痛（血管疾患に関連する）から選んだ疾患または症状
を治療または予防するための方法に関するものであり、
この方法には、そのような治療または予防を必要とする
哺乳動物に対し、セロトニンレセプターに拮抗する、ま
たは作用するのに有効な量の式Ｉの化合物または医薬と
して使用可能なその塩を投与することが含まれる。
【００３６】また本発明は、哺乳動物、好ましくは人に
おいて、セロトニン作動性の神経伝達を亢進することに
より、治療または予防が可能な疾患または症状を治療ま
たは予防する方法に関するものであり、この方法には、
このような治療または予防を必要とする哺乳動物に対
し、セロトニンレセプターに拮抗する、または作用する
のに有効な量の式１の化合物または医薬として使用可能
なその塩を投与することが含まれる。
【００３７】本発明は、哺乳動物、好ましくは人におい
て、セロトニン作動性の神経伝達を亢進することによ
り、治療または予防が可能な疾患または症状を治療また
は予防するための医薬組成物に関するものであり、この
組成物には、 ａ）医薬として使用可能なキャリヤー； ｂ）式１の化合物または医薬として使用可能なその塩；
及び ｃ）５−ＨＴ再摂取阻害剤、好ましくはセルトラリン、
または医薬として使用可能なその塩； が含まれており、その際の活性化合物（すなわち、式１
の化合物及び５−ＨＴ再摂取阻害剤）の量は、そのよう
な疾患または症状を治療または予防するのに有効な組み
合わせになっている。
【００３８】また本発明は、哺乳動物、好ましくは人に
おいて、セロトニン作動性の神経伝達を亢進することに
より、治療または予防が可能な疾患または症状を治療ま
たは予防するための方法に関するものであり、この方法
には、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物
に対し、 ａ）先に定義の式Ｉの化合物、または医薬として使用可
能なその塩；及び ｂ）５−ＨＴ再摂取阻害剤、好ましくはセルトラリン、
または医薬として使用可能なその塩； を投与することが含まれており、その際の活性化合物
（すなわち、式１の化合物及び５−ＨＴ再摂取阻害剤）
の量は、そのような疾患または症状を治療または予防す
るのに有効な組み合わせになっている。
【００３９】また本発明は、哺乳動物、好ましくは人に
おいて、セロトニン作動性の神経伝達を亢進することに
より、治療または予防が可能な疾患または症状を治療ま
たは予防するための方法に関するものであり、この方法
には、そのような治療または予防を必要とする前記哺乳
動物に対し、 ａ）５−ＨＴ1A拮抗薬または医薬として使用可能なその
塩：及び ｂ）式Ｉの５−ＨＴ1D拮抗薬または医薬として使用可能
なその塩； を投与することが含まれており、その際の活性化合物
（すなわち、５−ＨＴ1A拮抗薬及び５−ＨＴ1D拮抗薬）
の量は、そのような疾患または症状を治療または予防す
るのに有効な組み合わせになっている。
【００４０】また本発明は、哺乳動物、好ましくは人に
おいて、セロトニン作動性の神経伝達を亢進することに
より、治療または予防が可能な疾患または症状を治療ま
たは予防するための医薬組成物に関するものであり、こ
の組成物には、 ａ）５−ＨＴ1A拮抗薬または医薬として使用可能なその
塩：及び ｂ）式Ｉの５−ＨＴ1D拮抗薬または医薬として使用可能
なその塩； が含まれており、その際の活性化合物（すなわち、５−
ＨＴ1A拮抗薬及び５−ＨＴ1D拮抗薬）の量は、そのよう
な疾患または症状を治療または予防するのに有効な組み
合わせになっている。
【００４１】また本発明は、式
【００４２】
【化１１】
【００４３】の化合物に関するものであり、式中点線は
二重結合を示唆していてもよく、Ｒ1は、下記の式Ｇ1、
Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5またはＧ6：
【００４４】
【化１２】
【００４５】の基であり、その式中破線は二重結合を示
唆していてもよく、ａは０から８であり；ｍは０、２、
３または４であり；ｐは１、２または３であり；Ｄは酸
素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ7であり；Ｅは酸素、
硫黄、ＳＯまたはＳＯ2であり；Ｘは水素、クロロ、フ
ルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルコキシ、−Ｓ（Ｏ）t（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ｔは
０、１、または２）、−ＣＯ2Ｒ10または−ＣＯＮＲ11
Ｒ12であり；Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは
−（ＣＨ2）q−Ｊであり、その際のｑは０、１、２また
は３であり、Ｊはフェニルまたはナフチルであり、及び
その前記フェニルまたはナフチルは、クロロ、フルオ
ロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−
Ｓ（Ｏ）k（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ｋは０、１または
２）から成る群より選ばれた１から３個の置換基で置換
されていてもよく；Ｒ5は水素または（Ｃ1−Ｃ3）アル
キルであり；Ｒ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシま
たは１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または、アリール部分がフェニ
ル、ナフチルまたはヘテロアリール−（ＣＨ2）q−であ
る［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アリールから成る群より選
ばれ、その際のヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリ
ミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾイソオキサゾリル及びベンゾイソチアゾリルから成る
群より選ばれ、ｑは０、１、２、３または４であり、及
びその前記アリール及びヘテロアリール部分は、クロ
ロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シ
アノ及び−ＳＯg（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ｇは０、１ま
たは２）から成る群より独立して選ばれた１個以上の置
換基で置換されていてもよく；Ｒ7は、水素、（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル、アリール部分がフェニル、ナフチルまた
はヘテロアリール−（ＣＨ2）r−である［（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル］アリールから成る群より選ばれ、その際のヘ
テロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリ
ル及びベンゾイソチアゾリルから選ばれ、ｒは０、１、
２、３または４であり、及びその前記アリール及びヘテ
ロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨー
ド、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、シアノ及び−ＳＯj（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ｊは
０、１または２）から成る群より独立して選ばれた１個
以上の置換基で置換されていてもよく；または、Ｒ6及
びＲ7は一緒になって２から４個の炭素鎖を形成してお
り；Ｒ8は水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；Ｒ9
は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；または、Ｒ
6及びＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
って五から七員環のヘテロアルキル環を形成しており、
その際それらの環は、窒素、硫黄及び酸素から選んだ０
から４個のヘテロ原子を含んでいてもよく；Ｒ10、Ｒ11
及びＲ12はそれぞれ、Ｒ3の定義に記載の基から独立し
て選ばれており；または、Ｒ11及びＲ12は、それらが結
合している窒素原子と一緒になって、五から七員環のヘ
テロアルキル環を形成しており、その際それらの環は、
窒素、硫黄及び酸素から選んだ０から４個のヘテロ原子
を含んでいてもよく；及び各Ｒ13は独立して、それぞれ
のＧ1またはＧ2のピペラジンまたはピペリジン環の環構
成炭素の１個から、可能な結合部位を有するそれぞれの
Ｇ1またはＧ2のピペラジンまたはピペリジン環の同一ま
たは別な環構成炭素または環構成窒素への、あるいは可
能な結合部位を有するＲ6の環構成炭素への橋架けにな
っている（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）メチ
レンであり；Ｒ14はアミノまたはニトロであり；但しＲ
14がアミノの場合、破線は二重結合を表さず；及び但し
式Ｇ2の破線が二重結合の場合、Ｒ8は存在しない。
【００４６】本文で用いる際、“亢進されたセロトニン
作動性の神経伝達”とは、ニュウロンの工程を増強また
は改善することを指しており、これにより、興奮時にセ
ロトニンがシナプス前部の細胞より放出され、シナプス
を通ってシナプス後部の細胞を刺激または阻害する。
【００４７】本文で用いる際、“化学薬品依存症”と
は、薬物に対する異常な渇望または要求、または嗜癖を
指している。通常このような薬品は、経口、非経口、鼻
から、または吸入による投与を含む、様々な投与方法の
いずれかによって、患者個人に投与される。本発明の方
法によって治療が可能な化学薬品依存症には、アルコー
ル、ニコチン、コカイン、ヘロイン、フェノバルビトー
ル及びベンゾジアゼピン（例えばバリウム（Ｖａｌｉｕ
ｍ）（商標））への依存症がある。本文で用いる際、
“化学薬品依存症の治療”とは、そのような依存症の軽
減または緩和を意味している。
【００４８】本文で用いる際、セルトラリン、（１Ｓ−
シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンア
ミンの化学式はＣ17Ｈ17ＮＣｌ2であり、次の構造式を
有している。
【００４９】
【化１３】
【００５０】その合成は、ファイザー社の米国特許４，
５３６，５１８に記載されている。塩酸セルトラリン
は、抗鬱薬及び食欲減退薬として有用であり、また鬱
病、化学薬品依存症、不安、強迫性障害、恐怖症、恐慌
性障害、心的外傷後ストレス疾患及び早発射精の治療に
おいても有用である。
【００５１】次の反応スキームは、本発明化合物の製法
を図示している。他に指示がない限り、反応スキーム及
び論説中のｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸは、上
記定義の通りである。
【００５２】
【化１４】
【００５３】
【化１５】
【００５４】
【化１６】
【００５５】
【化１７】
【００５６】スキーム１は、式Ｉの化合物の合成法を図
示したもので、式中のＲ1は芳香族（例えばフェニル）
環に付いた式Ｇ1からＧ6の基であり、Ｒ5はＨまたは
（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである。スキーム１について述べ
ると、式ＩＩの化合物は、有機溶媒中、塩基の存在下で
式Ｒ4ＣＨ2ＮＯ2のニトロアルキル化合物と反応して、
一般式ＩＩＩのニトロアルケンとなる。通常、使用する
塩基は、Ｒ．ＲｏｙｅｒのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８
４，１２，１０５４、またはＨ．Ｚｈａｏ等のＪ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０（８），１１８６の中
に記載されているような、塩酸ジメチルアミンまたは酢
酸アンモニウムのような塩として存在している。
【００５７】上記のようにして合成した中間体である式
ＩＩＩのニトロアルケンは、続く二つの連続した工程の
うちの一つにおいて、一般式ＩＶのアルキルアミンへと
転化できる。まずは、特殊な還元条件を用いることによ
り、ニトロ基の存在下でニトロアルケンの炭素−炭素二
重結合のみを選択的に還元することが可能である。この
ような条件には、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化
ホウ素リチウムのような選択的還元剤を、約０℃から約
５０℃の温度で、約１０分間から約１２時間で用いるこ
とが含まれる。通常、この還元は、０℃から２０℃でメ
タノールを用い、薄層クマトグラフィー（ｔｌｃ）によ
って、または1Ｈ−ＮＭＲまたは質量スペクトルのよう
な機器技術によって、反応の完結が確認されるまで行わ
れる。代表的な条件は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ
ｕｎ．，１９８５，１５１に記載がある。
【００５８】また、クロロトリス（トリフェニルホスフ
ィン）ロジウム（Ｉ）（すなわちウィルキンソン触媒）
のような均質触媒の存在下で行う水素化条件を用いると
（参考文献：Ｒ．Ｅ．Ｈａｒｍａｎ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．，１９６９，３４，３６８４）ニトロ基を還元
することなく、炭素−炭素二重結合のみを選択的に還元
することが報告されている。
【００５９】続いて、このようにして合成された対応す
るニトロアルキル中間体は、技術熟練者にはよく知られ
た還元法を用いて、一般式ＩＶの化合物へと還元するこ
とができる。例えば、このような中間体のニトロアルキ
ル化合物は、酢酸または塩酸水溶液のような酸性溶媒
中、鉄または亜鉛のような金属を用い、約０℃から約５
０℃の温度で、式ＩＶのアミノアルキル化合物へと還元
可能である。
【００６０】別法として、一般式ＩＩＩの中間体は、炭
素−炭素二重結合もニトロ基も還元可能な、選択性のな
い試薬を用いることによって、一般式ＩＶの中間体へと
直接転化することもできる。このような試薬には、水素
化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）または水素化ホウ素
化ナトリウム／ボランのような金属水素化物が含まれ、
これらは同様な転化を行う際に用いられてきたが、ＬＡ
Ｈが好ましい。代表的な反応溶媒には、ジエチルエーテ
ルまたはＴＨＦのようなエーテルが含まれ、反応温度
は、約０℃から使用溶媒のほぼ沸点までである。メタノ
ール、エタノールまたは酢酸エチルのような不活性溶媒
中、ＰｄまたはＰｔのような金属触媒の存在下に、水素
の圧力を約１から約５気圧とする水素化もこの転化法の
一つである。
【００６１】さらに一般式ＩＶの中間体は、これを式
（Ｒ2ＣＯ）−Ｏ−（ＣＯＲ14）の酸無水物、または式
Ｒ2−ＣＯ−Ａの酸ハロゲン化物と反応させることによ
って、一般式Ｉ（式中Ｒ3＝Ｈ）のアミド化合物へと転
化可能であり、その際のＡはＣｌ、ＢｒまたはＩであ
り、さらにＲ14は、例えば水素またはＲ2である。この
転化は、文献中でよく論じられている；例えば、Ｖｏｇ
ａｌのＴｅｘｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，４巻、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｇｒｏｕｐ社，
ロンドン，１９７８を参照のこと。通常、この反応は、
反応に不活性な溶媒中、約０℃からそのアミド生成に使
用する溶媒のほぼ沸点の温度までで行われ、その際、ト
リエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ
2ＣＯ3等のような酸掃去剤が存在していてもよい。
【００６２】別法として、式Ｒ2ＣＯＡの酸ハロゲン化
物を、ショッテン−バウマンの条件下、水性溶媒中、約
０℃から約１００℃の適当な温度、通常は室温で、Ｎａ
ＯＨのような適当な塩基の存在下に式ＩＶのアミノ化合
物と反応させ、式Ｉ（式中Ｒ 3＝Ｈ）のアミドを合成す
ることもできる。
【００６３】また別法として、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３４，７６８５に記載の
ように、式Ｒ2ＣＯＯＨと式ＩＶのアミンとを、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジエチルエーテルのよう
な反応に不活性な適当な溶媒中、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド
（ＤＰＡ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド（ＤＥＣ）のような脱水剤
を用いることによって、直接式Ｉ（式中Ｒ3＝Ｈ）の化
合物へ転化することも可能である。
【００６４】最後に一般式Ｉ（式中Ｒ3＝Ｈ）の化合物
は、有機合成の技術熟練者にはよく知られた条件及び方
法を用い、そのアミドを窒素下、アルキル化することに
より、一般式Ｉ（式中Ｒ3≠Ｈ）の化合物へ転化するこ
とができる。例えば、式Ｉ（式中Ｒ3＝Ｈ）の化合物
を、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、
ＴＨＦ等のような反応に不活性な溶媒中、約−８０℃か
ら約１００℃の温度で、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、ナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピル
アミド（ＬＤＡ）のような強塩基と処理する方法が、中
間体であるアミド陰イオンを発生させるための代表的な
例である。好ましい条件は、２５℃で、水素化ナトリウ
ムとＤＭＦを用いる条件である。続いてこの陰イオン
を、式（Ｒ3）2ＳＯ4またはＲ3−Ｌ1のアルキル化剤と
反応させ、一般式Ｉの化合物を合成することができる。
その際、式中のＲ3は前記定義のとおりであり、Ｌ1はＣ
ｌ、ＢｒまたはＩのような脱離基である。
【００６５】スキーム２は、スキーム１の出発原料であ
る式ＩＩの化合物の合成法を図示したものであり、その
式中のＲ1は、式Ｇ1、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5またはＧ6の基であ
る。スキーム２について述べると、式ＶＩＩの化合物
は、塩基存在下で式Ｒ1Ｈの化合物と反応して対応する
式ＩＩの化合物になる。その際、式ＶＩＩ中のＱは適当
な脱離基（例えばクロロ、フルオロ、ブロモ、メシレー
ト、トシレート等）であり、式Ｒ1Ｈ中のＨは、基Ｄま
たはＥ上の水素原子、または式Ｇ1、Ｇ3、Ｇ5またはＧ6
の窒素原子上の水素原子を指しており、Ｒ1は式Ｇ1、Ｇ
3、Ｇ4、Ｇ5またはＧ6の基である。通常、この反応は、
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド（ＤＭＡ）またはＮ−メチル−２−ピロリジノン（Ｎ
ＭＰ）のような極性溶媒中、好ましくはＤＭＦ中、約０
℃から約１４０℃の温度、好ましくはほぼ還流温度で進
行する。塩基を存在させる場合、適当な塩基には、ピロ
リジン、トリエチルアミン及びピリジンのようなアミン
と同様、無水の炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、炭酸カ
リウム（Ｋ2ＣＯ3）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）及
び水酸化カリウム（ＫＯＨ）が含まれる。無水炭酸カリ
ウムが好ましい。
【００６６】式ＶＩＩの出発原料は、購入可能である
か、または技術的に既知のものであるかのいずれかであ
る。例えば式中のＲ5が水素である式ＶＩＩの化合物
は、化学文献に記載の方法を用い、市販の原料から容易
に得られる。また式ＶＩＩの化合物は、対応する購入可
能なカルボン酸またはエステル（すなわち、式ＶＩＩに
おいてＲ5＝ＯＨまたはＯ−アルキル）から製造するこ
とも可能である。これらの酸またはエステルは、下記の
対応する式ＸＩＶ（式中Ｑは式ＩＩに関するのと同様に
定義される）のアルコールを、置換基Ｑ及びＸの性質に
より、様々な還元剤及び条件の内の１つ以上を用いて還
元することが可能である。
【００６７】
【化１８】
【００６８】このような還元剤には、メタノール、エタ
ノール、ＴＨＦ、ジエチルエーテル及びジオキサン中に
おける、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ3）、水素化
アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）及びボラン／Ｔ
ＨＦ（ＢＨ3・ＴＨＦ）が含まれる。式ＸＩＶのアルコ
ールの、式ＶＩＩ（Ｒ5＝Ｈ）の対応するアルデヒドへ
の酸化は、ジョーンズ試薬（クロム酸（Ｈ2Ｃｒ
Ｏ4））、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）また
は二酸化マンガン（ＭｎＯ2）のような選択的酸化剤を
用いて行うことができる。このような転化に関する参考
例は容易に得られる（例えばＫ．Ｂ．Ｗｉｂｅｒｇ，Ｏ
ｘｉｄａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ，ＰａｒｔＡ，アカデミックプレス社、ニュー
ヨーク、６９−７２（１９６５））。
【００６９】式ＶＩＩの中間体を製造する際に用いられ
る、式Ｒ1Ｈの化合物は、容易に入手可能であるか、ま
たは技術熟練者には既知の標準的有機合成法、及び化学
文献に記載の方法の改良法を用いて合成することが可能
である。例えばＲ1がＧ1である、式Ｒ1Ｈの化合物の合
成は、購入可能なＮ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジ
ン（ＸＶ）を出発原料とし、以下の反応手順で行うこと
ができる。
【００７０】
【化１９】
【００７１】アセトンのような極性溶媒中、約１０℃か
らほぼ溶媒の還流温度で、酸掃去剤（例えば、炭酸水素
ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、炭酸水素カリウム（ＫＨ
ＣＯ3）、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）または炭酸カ
リウム（Ｋ2ＣＯ3））の存在下に式Ｒ6Ｌ2（Ｌ2は脱離
基であり、これは先にＱに関するのと同様に定義され、
さらにＲ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール部分がフ
ェニルまたはナフチルであるアリール（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル、またはヘテロアリール（ＣＨ2）q−であり、その
際のｑは０、１、２、３または４であり、そのヘテロア
リール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及び
ベンゾイソチアゾリルから選択される）の化合物を用い
て式ＸＶの化合物をアルキル化すると、式ＸＶＩの中間
体が生成するであろう。ｔ−ブトキシカルボニル基の除
去は、反応が完了したと判定されるまで、酸性条件、例
えば酢酸またはトリフルオロ酢酸中、ＨＢｒを用いるこ
とで行うことができる。
【００７２】Ｒ1がテトラヒドロピリジンまたはピペリ
ジン（すなわち式Ｇ2の化合物）であり、Ｒ2が水素であ
る式ＩＩの化合物は、その多くが購入可能な式ＶＩＩの
化合物から、スキーム３に記載のようにして合成可能で
ある。スキーム３について述べると、式ＶＩＩの化合物
は、まず技術的によく知られた方法を用い、式ＶＩＩＩ
の保護されたアルデヒドまたはケトンへと転化される。
ここで式ＶＩＩＩ中のＰは、完全に保護されたアルデヒ
ドまたはケトン部分を意味している。例えば、アルデヒ
ドの１，３−ジオキソラン誘導体は、Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｅ
等の、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２４４（１９６２）に
記載の方法に従い、無水ベンゼン中、式ＶＩＩのアルデ
ヒドと１，３−プロパンジオールとを、触媒量のｐ−ト
ルエンスルホン酸と共に還流することによって合成可能
である。式ＶＩＩのＲ5が水素の場合、ケトンは適切な
保護基を用いて保護することができる。適切な保護基
は、そのような多くの基から、置換基Ｘの存在またはそ
の性質により選択が可能である。適当な保護基の例は、
Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．ＷｕｔｓのＰｒｏｔｅｃｔ
ｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ，ジョンウィリー＆サンズ社，２巻，ニュ
ーヨーク，１９９１の中に見出すことができる。最も好
ましい保護基は、接触水素添加に抵抗性のものであり
（例えば１，３−ジオキソラン）、それによって、必要
な場合、続く式ＩＸのテトラヒドロピリジンの炭素−炭
素二重結合の還元が可能となる基である。
【００７３】さらに式ＶＩＩＩの化合物を、触媒の存在
下、式
【００７４】
【化２０】
【００７５】のビニル錫、例えば１−ＢＯＣ−４−トリ
メチルスタニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン（式中ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを指す）で処
理することにより、対応する式ＩＸの化合物を合成する
ことが可能である。好ましい触媒はパラジウム（例えば
（（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ）4ＰｄまたはＰｄ2（ｄｂａ）3）、こ
の式中ｄｂａはジベンジリデンアセトンを指す）であ
る。反応に適した溶媒には、ニート（溶媒無し ｎｅａ
ｔ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリジノンが含まれるが、ジメチルホルム
アミドが好ましい。この反応は、約２０℃から約１６０
℃で容易に進行するが、好ましいのは約６０℃から約１
３０℃である。この反応は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃ
ｔｉｏｎｓ，２７，３４５−３９０の“Ｐａｌｌａｄｉ
ｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｖｉｎｙｌａｔｉｏｎ ｏ
ｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｈａｌｉｄｅｓ”（Ｗ．Ｇ．Ｄａ
ｕｂｅｎ著，ジョンウィリー＆サンズ社，ニューヨー
ク，１９８２）に記載の通りにして行うことができる。
【００７６】式ＩＸの化合物は、アルデヒドまたはケト
ンの保護基を除去することによって、Ｒ1がテトラヒド
ロピリジンである、式ＩＩの化合物に転化可能である。
アルデヒドまたはケトンの保護基Ｐは、Ｇｒｅｅｎに記
載されている方法の内の１種以上、例えば式ＩＸの化合
物のＴＨＦ溶液と５％塩酸とを室温下、２０時間撹拌す
ることによって、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5の保護されていな
いケトンまたはアルデヒドへと転化が可能である。
【００７７】別法として、式ＩＸの化合物は、対応する
式Ｘの化合物を合成するための技術的に既知な標準的な
方法、一般的には触媒としてパラジウムカーボンを用い
て、前節からの式ＩＸのテトラヒドロピリジンを接触水
素添加することにより、Ｒ1がピペリジン（Ｇ2）である
式ＩＩの化合物へと転化可能である。通常この反応は、
エタノールまたは酢酸エチルのような不活性溶媒中、酢
酸または塩酸（ＨＣｌ）のようなプロトン性の酸を用い
て、または用いることなく、行うことができる。酢酸が
好ましい。Ｇ2の保護基（例えばＢＯＣ）は、上記で言
及したＧｒｅｅｎに記載の方法を１種以上用い、例えば
酢酸エチル中、式Ｘの化合物と３モルの塩酸とをほぼ室
温で約３０分間撹拌することにより除去可能である。ア
ルデヒドまたはケトンの保護基Ｐは、上記のようにして
保護されていないケトンまたはアルデヒドＩＩへと転化
可能である。また反応スキーム３で得た式ＶＩＩＩの化
合物は、スキーム４に示すように、不活性溶媒中、アル
キルリチウム試薬、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブ
チルリチウムまたはｔ−ブチルリチウム、好ましくはｎ
−ブチルリチウムと処理することにより、式ＸＩＩの中
間体であるリチウム陰イオンを形成可能である。この反
応に適した溶媒にはエーテルまたはテトラヒドロフラン
が含まれるが、テトラヒドロフランが好ましい。反応温
度は約−１１０℃から約０℃である。次に、中間体であ
る式ＸＩＩのリチウム陰イオンは、置換基Ｘの存在及び
その性質によって選択した適当な求電子試薬とさらに反
応可能である。式ＩＩ（式中Ｒ1は式Ｇ2の基である）の
化合物を合成する際、使用するのに適した求電子試薬に
は、例えばカルボニル誘導体またはアルキル化剤（例え
ば１−ＢＯＣ−４−ピペリドン）が含まれる。求電子試
薬としてアルデヒドまたはケトンを用いる場合、対応す
る式ＩＩの化合物を形成するためには、下記のように式
ＸＶＩＩＩの中間体からヒドロキシ基を除去しなければ
ならない。
【００７８】
【化２１】
【００７９】このステップは、技術的に既知のいくつか
の標準法のうちの一つによって達成可能である。例えば
キサンテートのようなチオカルボニル誘導体は、遊離ラ
ジカル法によって合成及び除去が可能であり、これらの
方法は、どちらも技術熟練者には既知である。別法とし
て、ヒドロキシ基は、酸性条件下、トリエチルシランの
ような水素化物源で、例えばトリフルオロ酢酸または三
フッ化ホウ素を用いて還元することにより除去が可能で
ある。この還元反応は、ニートで、または塩化メチレン
のような溶媒中で行うことができる。さらに別法とし
て、まずヒドロキシ基を技術的に既知の標準法を用いて
トシレートまたは塩化物のような適当な脱離基に変換
し、次にその脱離基を、例えば水素化アルミニウムリチ
ウムのような求核性の水素化物を用いて除去する方法も
ある。後の反応は、通常エーテルまたはテトラヒドロフ
ランのような不活性溶媒中で行われる。また還元剤は、
ベンジル置換基を還元的に除去するために用いてもよ
い。適当な還元剤には、例えばエタノール中のラネーニ
ッケル及び液体アンモニア中のナトリウムまたはリチウ
ムが含まれる。ヒドロキシ基を除去するためのもう一つ
の方法は、まず式ＸＶＩＩＩのアルコールをバージェス
塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｓａｌｔ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，３８，２６（１９７３））のような試薬で脱水し
て式ＩＸのオレフィンとし（スキーム３を参照）、さら
にパラジウムカーボンのような触媒を用い、標準的な条
件下でその二重結合を接触水素添加する方法である。ア
ルコールも、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸で処理
することによってオレフィンへと脱水可能である。
【００８０】式ＩＩ（式中Ｒ1がＧ2であり、Ｒ6が水素
である）の化合物は、式ＸＶＩの化合物の合成に関して
先に記載したのと同様に、式Ｒ6Ｌ2の化合物と反応させ
ることによって、対応する式ＩＩ（式中Ｒ1がＧ2であ
り、Ｒ6が水素以外）の化合物へと転化することができ
る。
【００８１】他に指示がない限り、各上記反応の圧力は
臨界圧力ではない。一般に、反応は約１から約３気圧の
圧力下で行われるが、周囲気圧（約１気圧）で行うのが
好ましい。
【００８２】本来塩基性である式Ｉの化合物は、様々な
無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成し得る。このよ
うな塩は、動物に投与するため医薬として使用可能でな
ければならないが、実際には、まず式Ｉの化合物を反応
混合物から医薬として使用不可能な塩として単離して、
さらにそれを、単純にアルカリ性試薬で処理して遊離塩
基へ戻し、続いてこの遊離塩基を医薬として使用可能な
酸付加塩へ転化するのがしばしば望ましい。本発明の塩
基性化合物の酸付加塩は、その塩基性化合物を水性溶媒
中、またはメタノールまたはエタノールのような適当な
有機溶媒中、本質的に当量の、選択した鉱酸または有機
酸と処理することによって、容易に製造可能である。溶
媒を注意深く留去すると、望みの固体塩が得られる。
【００８３】本発明の塩基性化合物の医薬として使用可
能な酸付加塩を製造するために用いられる酸は、無毒性
酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン
酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、
酒石酸塩、重酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンス
ルホン酸塩及びパモエート［すなわち１，１´−メチレ
ン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート］のよ
うに、医薬として使用可能な陰イオンを含む塩を形成す
る酸である。
【００８４】また本来酸性である、例えばＲ2がＣＯＯ
Ｈまたはテトラゾール部位を含む式Ｉの化合物は、薬理
学的に使用可能な様々な陽イオンと、塩基性塩を形成し
得る。このような塩の例には、アルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩が
含まれる。これらの塩は全て、常法により製造される。
本発明の医薬として使用可能な塩基性塩を製造する際、
試薬として用いられる化学塩基は、本文に記載されてい
る式Ｉの酸性化合物と無毒性の塩を形成する塩基であ
る。これら無毒性の塩基性塩には、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム及びマグネシウム等のような薬理学的に
使用可能な陽イオンから誘導した塩が含まれる。これら
の塩は、対応する酸性化合物を、望みの薬理学的に使用
可能な陽イオンを含む水溶液と処理し、次にこの得られ
た溶液を、好ましくは減圧下で乾燥させることにより容
易に製造可能である。また別法として、それらは、酸性
化合物の低級アルカノール性溶液を望みのアルカリ金属
アルコキシドと混合し、そこで得られた溶液を、先と同
様な方法で蒸発乾燥させることにより製造することも可
能である。いずれの場合にも、反応を完結させ、生成物
の収率を最大にするには、試薬を化学量論量用いるのが
望ましい。
【００８５】式Ｉの化合物及び医薬として使用可能なそ
れらの塩（以降、まとめて“活性化合物”とも呼ぶ）
は、精神療法に有用であり、セロトニン１Ａ（５−ＨＴ
1A）及び／またはセロトニン１Ｄ（５−ＨＴ1D）レセプ
ターの有効な作用薬及び／または拮抗薬である。本活性
化合物は、高血圧、鬱病、全身性不安症、恐怖症（例え
ば、臨場恐怖症、社会的恐怖症及び単純性恐怖症）、心
的外傷後ストレス症候群、回避性性格障害、性的機能不
全（早発射精）、食行動異常（例えば、神経性食思不振
症及び神経性大食症）、肥満症、化学薬品依存症（例え
ば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビト
ール、ニコチン及びベンゾジアゼピンに対する嗜癖）、
群発頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫性障
害、恐慌性障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘症及び
加齢による認識減退（ＡＲＣＤ））、パーキンソン症
（例えば、パーキンソン症における痴呆、神経弛緩によ
るパーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジア）、内分
泌系疾患（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣
（特に大脳血管における）、小脳性運動失調、胃腸管疾
患（運動性及び分泌における変化を含む）、精神分裂症
の負の症候群、月経前症候群、フィブロミアルギア症候
群、ストレス尿失禁、トューレット症候群、抜毛癖、窃
盗癖、男性の不能症、癌（例えば、小細胞肺癌）、慢性
発作性片頭痛及び頭痛（血管疾患に関連する）の治療に
有用である。
【００８６】様々なセロトニン−１レセプターに対する
本発明化合物の親和性は、文献に記載のように、標準的
放射性レガンド結合アッセイを用いて測定が可能であ
る。５−ＨＴ1Aの親和性は、Ｈｏｙｅｒ等の方法（Ｂｒ
ａｉｎ Ｒｅｓ．，３７６，８５（１９８６））を用い
て測定することができる。５−ＨＴ1Dの親和性は、Ｈｅ
ｕｒｉｎｇ及びＰｅｒｏｕｔｋａの方法（Ｊ．Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉ．，７，８９４（１９８７））を用いて測定す
ることができる。
【００８７】５−ＨＴ1D結合部位における本発明化合物
の生体外活性は、次の方法に従って測定可能である。牛
の尾状組織をホモジネートし、５０ｍＭのＴＲＩＳ・塩
酸（塩酸トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）を
含む緩衝液２０容量中に、ｐＨ７．７で懸濁させる。さ
らにこのホモジネートを４５，０００Ｇで１０分間遠心
分離する。次に上澄み液を廃棄し、得られたペレットを
５０ｍＭのＴＲＩＳ・塩酸緩衝液、約２０容量中に、ｐ
Ｈ７．７で再懸濁させる。さらにこの懸濁液を、３７℃
で１５分間、前以て培養した後、再びその懸濁液を４
５，０００Ｇで１０分間遠心分離して上澄み液を廃棄す
る。得られたペレット（約１グラム）を、最終的にｐＨ
が７．７になるように、０．０１％のアスコルビン酸を
含み、さらに１０μＭのパルギリン及び４ｍＭの塩化カ
ルシウム（ＣａＣｌ2）を含む１５ｍＭのＴＲＩＳ・塩
酸緩衝液１５０ｍｌ中に再懸濁させる。この懸濁液は、
使用する前に少なくとも３０分間氷の上に置いておく。
【００８８】さらに次の方法に従い、阻害剤、コントロ
ールまたはビヒクルを培養する。２０％ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）／８０％蒸留水の溶液５０μｌに、
ｐＨ７．７で、０．０１％のアスコルビン酸を含み、さ
らに１０μＭのパルギリン及び４ｍＭの塩化カルシウム
を含み、１００ｎＭの８−ヒドロキシ−ＤＰＡＴ（ジプ
ロピルアミノテトラリン）及び１００ｎＭのメスレルジ
ンを加えた５０ｍＭのＴＲＩＳ・塩酸緩衝液中のトリチ
ウム化した５−ヒドロキシトリプタミン（２ｎＭ）２０
０μｌを加える。この混合物に牛の尾状組織７５０μｌ
を加え、得られた懸濁液を均質な懸濁液にするためにか
き回す。さらにこの懸濁液を震盪する水浴中、２５℃で
３０分間培養する。培養が完了したら、その懸濁液をガ
ラス繊維フィルター（例えばホワットマンＧＦ／Ｂ−フ
ィルターズTM）を用いて濾過する。さらにそのペレット
を、ｐＨ７．７で、５０ｍＭのＴＲＩＳ・塩酸緩衝液、
４ｍｌで３回洗浄する。続いてそのペレットを、５ｍｌ
のシンチレーション液（アクアゾール２TM（ａｑｕａｓ
ｏｌｅ２TM））でシンチレーションバイアル中に入れ、
一晩放置する。化合物の各用量に対し、その阻害率を計
算することができる。さらにＩＣ50値は、阻害率の値か
ら計算可能である。
【００８９】５−ＨＴ1Aの結合性に対する本発明化合物
の活性は、次の方法に従って測定可能である。ラットの
大脳皮質組織をホモジネートし、１グラムのロットのサ
ンプルに分け、０．３２Ｍの蔗糖溶液１０容量で希釈す
る。次にその懸濁液を９００Ｇで１０分間遠心分離して
上澄み液を分離し、７０，０００Ｇで１５分間、再度遠
心分離する。上澄み液を廃棄し、ペレットをｐＨ７．５
で、１５ｍＭのＴＲＩＳ・塩酸１０容量中に再度懸濁さ
せる。その懸濁液を、３７℃で１５分間放置して培養す
る。前培養が完了したら、懸濁液を７０，０００Ｇで１
５分間遠心分離し、上澄み液を廃棄する。得られた組織
のペレットを、ｐＨ７．７で、４ｍＭの塩化カルシウム
と０．０１％のアスコルビン酸とを含む５０ｍＭのＴＲ
ＩＳ・塩酸緩衝液中に再度懸濁させる。その組織は、実
験を始めるまで−７０℃で貯蔵する。この組織は、使用
直前に溶かして１０μｍのパルギリンで希釈し、氷の上
に置いておく。
【００９０】さらにその組織を、次の方法に従って培養
する。５０マイクロリットルのコントロール、阻害剤ま
たはビヒクル（最終濃度が１％ＤＭＳＯ）を様々な用量
で用意する。この溶液に、ｐＨ７．７で、４ｍＭの塩化
カルシウム、０．０１％のアスコルビン酸及びパルギリ
ンを含む、５０ｍＭのＴＲＩＳ・塩酸の緩衝液中の濃度
が１．５ｎＭのトリチウム化した８−ヒドロキシＤＰＡ
Ｔ、２００μｌを加える。さらにこの溶液に、７５０μ
ｌの組織を加え、得られた懸濁液を均一になるようにか
き回す。続いてこの懸濁液を、振盪水浴中、３７℃で３
０分間培養する。次にこの溶液を濾過し、ｐＨ７．５
で、１５４ｍＭの塩化ナトリウムを含む１０ｍＭのＴＲ
ＩＳ・塩酸の緩衝液４ｍｌで２回洗浄する。化合物、コ
ントロールまたはビヒクルの各用量に対し、その阻害率
を計算する。ＩＣ50値は、阻害率の値から計算する。
【００９１】以下の実施例に記載した本発明の式Ｉの化
合物は、前記方法を用い、５−ＨＴ 1A及び５−ＨＴ1D親
和性を検定する。試験を行った本発明化合物は全て、５
−ＨＴ1D親和性に関してはＩＣ50が０．６０μＭ未満、
さらに５−ＨＴ1A親和性に関してはＩＣ50が１．０μＭ
未満を示した。
【００９２】５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1Dレセプターにお
ける本発明化合物の作用及び拮抗活性は、次の方法に従
い、単一の飽和濃度を用いて測定が可能である。雄のハ
ートレーモルモットを断頭し、５−ＨＴ1Aレセプターは
海馬を切り取り、一方、５−ＨＴ1Dレセプターは、マッ
クルバイン組織チョッパー（Ｍｃｌｌｗａｉｎ ｔｉｓ
ｓｕｅ ｃｈｏｐｐｅｒ）上で３５０ｍｍにスライス
し、その適当なスライスから黒質を切り取ることによっ
て手に入れる。各組織を、柄がガラスの（ｈａｎｄ−ｈ
ｅｌｄ ｇｌａｓｓ）テフロンＲホモジナイザーを用
い、１ｍＭのＥＧＴＡ（ｐＨ７．５）を含む５ｍＭのＨ
ＥＰＥＳ緩衝液中でホモジネートし、４℃、３５，００
０×ｇで１０分間遠心分離する。そのペレットを１ｍＭ
のＥＧＴＡ（ｐＨ７．５）を含む１００ｍＭのＨＥＰＥ
Ｓ緩衝液中に再度懸濁させ、一本の管に対する蛋白質の
最終濃度が、２０ｍｇ（海馬）または５ｍｇ（黒質）と
なるようにする。各管中の反応混合物が、２．０ｍＭの
ＭｇＣｌ2、０．５ｍＭのＡＴＰ、１．０ｍＭのｃＡＭ
Ｐ、０．５ｍＭのＩＢＭＸ、１０ｍＭのホスホクレアチ
ン、０．３１ｍｇ／ｍＬのクレアチンホスホキナーゼ、
１００μＭのＧＴＰ及び０．５−１マイクロキューリー
の［32Ｐ］−ＡＴＰ（３０Ｃｉ／ミリモル：ＮＥＧ−０
０３−ニューイングランドヌクレアー）を含むように試
薬を加える。シリコーン処理したマイクロヒュージ管
（ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ ｔｕｂｅｓ）（三通りの）に、
３０℃で１５分間、組織を加えることにより培養を開始
する。各管には、２０μＬの組織、１０μＬの薬物また
は緩衝液（最終濃度が１０×で）、１０μＬの３２ｎＭ
の作用薬または緩衝液（最終濃度が１０×で）、２０μ
Ｌのホルスコリン（最終濃度３μＭ）及び４０μＬの前
記反応混合物を入れる。１００μＬの２％ＳＤＳ、１．
３ｍＭのｃＡＭＰ、４０，０００ｄｐｍ［3Ｈ］−ｃＡ
ＭＰ（３０Ｃｉ／ミリモル：ＮＥＴ−２７５−ニューイ
ングランドヌクレアー）を含む４５ｍＭのＡＴＰ溶液を
加えることによって培養を終結させ、そのカラムからの
ｃＡＭＰの回収をモニターする。［32Ｐ］−ＡＴＰと［
32Ｐ］−ｃＡＭＰとの分離は、Ｓａｌｏｍｏｎ等のＡｎ
ａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７
４，５８，５４１−５４８の方法を用いて行う。放射能
は、液体シンチレーションカウンターによって定量す
る。最大阻害は、５−ＨＴ1Aレセプターに関しては１０
μＭの（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、５−ＨＴ1Dレセプ
ターに関しては３２０ｎＭの５−ＨＴに見られた。さら
に試験化合物による阻害率は、５−ＨＴ1Aレセプターに
対しては（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、または５−ＨＴ
1Dレセプターに対しては５−ＨＴの阻害効果に照らして
計算される。ホルスコリン刺激によるアデニルシクラー
ゼの活性阻害を引き起こす作用薬の反転（ｒｅｖｅｒｓ
ａｌ）は、３２ｎＭの作用効果に照らして計算される。
【００９３】本発明化合物は、モルモットにおいて、５
−ＨＴ1D作用物質が引き起こす低体温症の生体内拮抗活
性を、次の方法に従って試験することができる。体重が
到着時に２５０−２７５グラム、試験時に３００−６０
０グラムのチャールズリバー産の雄のハートレーモルモ
ットを実験の被検体材料とする。モルモットは、実験に
先立って少なくとも７日間、標準的な実験室条件下に置
き、照明時間を午前７時から午後７時までとする。餌と
水は、試験時まで好きなだけ取れるようにする。
【００９４】本発明化合物は、１ｍｌ／ｋｇを一容量と
し、溶液として投与することができる。使用するビヒク
ルは、化合物の溶解性によって様々に変える。通常、試
験化合物は、［３−（１−メチルピロリジン−２−イル
メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（３−ニト
ロピリジン−３−イル）アミンのような５−ＨＴ1D作用
薬に先立ち、６０分前経口投与（ｐ．ｏ．）または０分
皮下投与（ｓ．ｃ．）される。前記アミンは、１９９３
年６月１０日に公開されたＰＣＴ出願書ＷＯ９３／１１
１ ０６に記載の通りにして調製が可能で、それは、一
回の用量を５．６ｍｇ／ｋｇとして皮下投与される。各
モルモットは、最初の検温（ｔｅｍｐｅｒｔｕｒｅ ｒ
ｅａｄｉｎｇ）を行う前に、木片の入った、床が金属格
子になっている透明なプラスチックの靴箱に入れ、３０
分間そのままにして環境に慣れさせる。さらに動物は、
検温が終わる度に同じ靴箱へ戻される。各検温の前に
は、各動物を片手で３０秒間しっかりと捕まえる。温度
測定には、小動物用消息子（ｐｒｏｂｅ）を備えたデジ
タル温度計を用いる。この消息子は、突端がエポキシ樹
脂の半柔軟性ナイロンで作られている。この温度消息子
を直腸内に６ｃｍ挿入し、３０秒間または安定した記録
が得られるまで、その場に保持する。
【００９５】ｐ．ｏ．スクリーニング試験においては、
“プレドラッグ”の基線となる検温を−９０分に行い、
試験化合物は−６０分に与えて、さらに−３０分で検温
を行う。次に５−ＨＴ1D作用薬を０分時に投与し、３
０、６０、１２０及び２４０分後に温度を測定する。
【００９６】皮下スクリーニング試験においては、プレ
ドラッグの基線となる検温は−３０分に行う。試験化合
物及び５−ＨＴ1D作用薬を０分時に与え、さらに３０、
６０、１２０及び２４０分後に温度を測定する。
【００９７】データは、ニューマン−ケウルスのポスト
ホック分析（Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ ｐｏｓｔ ｈ
ｏｃ ａｎｌｙｓｉｓ）において繰り返し測定し、差異
を２路の（ｔｗｏ−ｗａｙ）分析法で分析する。
【００９８】本発明の活性化合物は、犬の単離された伏
在静脈のストリップを収縮することにおいて、それらが
スマトリプタンに疑似する度合いを試験することによ
り、抗片頭痛薬としての評価をすることもできる［Ｐ．
Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙ等のＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．，９４，１１２８（１９８８）］。この効果
は、既知のセロトニン拮抗薬であるメチオセピンにより
阻止することができる。スマトリプタンは、片頭痛の治
療に有用であることが知られており、麻酔をかけた犬に
おいて、頸動脈血管の耐性を選択的に増大させる。スマ
トリプタンの効力の薬理学的原理は、Ｗ．Ｆｅｎｗｉｃ
ｋ等のＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９６，８３
（１９８９）の中で論じられている。
【００９９】セロトニンの５−ＨＴ1作用活性は、レセ
プター源としてラットの皮質を用い、放射性リガンドと
して［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを用いる、５−ＨＴ
1Aに関する記載［Ｄ．Ｈｏｙｅｒ等のＥｕｒ．Ｊ．ｐｈ
ａｒｍ．，１１８，１３（１９８５）］、及びレセプタ
ー源としてウシの有尾を用い、放射性リガンドとして［
3Ｈ］セロトニンを用いる、５−ＨＴ1Dレセプターに関
する記載［Ｒ．Ｅ．ＨｅｕｒｉｎｇとＳ．Ｊ．Ｐｅｒｏ
ｕｔｋａのＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７，８９４
（１９８７）］と同様にして、生体外におけるレセプタ
ー結合アッセイによって測定することができる。試験を
行った活性化合物は、その全てが、いずれのアッセイに
おいても１μＭ以下のＩＣ50を示した。
【０１００】式Ｉの化合物は、一種以上の他の治療薬、
例えば三環式抗鬱剤（例えば、アミトリプチリン、ドチ
エピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリピリン、
クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イプリ
ンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリンまたはプ
ロトリプチリン）、モノアミン酸化酵素阻害剤（例え
ば、イソカルボキサジド、フェネルジンまたはトラニル
シクロプラミン）または５−ＨＴ再取り込み阻害剤（例
えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチン
またはパロキセチン）のような別種の抗鬱剤と一緒に、
及び／またはドーパミン作用性の抗パーキンソン剤（例
えば、レボドパ、好ましくは、例えばベンセラジドまた
はカルビドーパのような末梢性脱炭酸酵素阻害剤、ある
いは、例えば、ブロモクリプチン、リスリドまたはペル
ゴリドのようなドーパミン作用剤と組み合わせて）と併
用するのが有利なこともある。本発明は、一般式（Ｉ）
の化合物、または生理学的に使用可能なその塩または溶
媒和物を、一種以上の他の治療薬と組み合わせて用いる
こともその範疇におくと理解される。
【０１０１】５−ＨＴ再取り込み阻害剤（例えば、フル
ボキサミン、セルトラリン、フルオキセチンまたはパロ
キセチン）、好ましくはセルトラリン、または医薬とし
て使用可能なその塩またはその多形と組み合わせて用い
る、式Ｉの化合物及び医薬として使用可能なそれらの塩
（本文では、式Ｉの化合物と５−ＨＴ再取り込み阻害剤
との組み合わせを“活性な組み合わせ（ｔｈｅ ａｃｔ
ｉｖｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）”と呼ぶ）は、有用
な精神療法であり、セロトニン作動性の神経伝達を亢進
することにより、治療または予防が容易な疾患（例え
ば、高血圧、鬱病、全身性不安症、恐怖症、心的外傷後
ストレス症候群、回避性性格障害、性的機能不全、食行
動異常、肥満症、化学薬品依存症、群発頭痛、片頭痛、
痛み、アルツハイマー病、強迫性障害、記憶障害（痴
呆、健忘症及び加齢による認識減退）、パーキンソン症
（例えば、パーキンソン症における痴呆、神経弛緩によ
るパーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジア）、内分
泌系疾患（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣
（特に大脳血管における）、小脳性運動失調、胃腸管疾
患（運動性及び分泌における変化を含む）、慢性発作性
片頭痛及び頭痛（血管疾患に関連する）を治療または予
防するのに用いることもできる。
【０１０２】セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害
剤、好ましくはセルトラリンは、それらがシナプスにお
けるセロトニンの取り込みを阻止し得ることから、人を
含めた哺乳動物における鬱病；化学薬品依存症；恐慌性
障害、全身性不安症、臨場恐怖症、単純性恐怖症、社会
的恐怖症及び心的外傷後ストレス症候群を含む不安症；
強迫性障害；回避性性格障害及び早発射精に対し、正の
活性を示す。
【０１０３】米国特許４，５３６，５１８に、鬱病に用
いるセルトラリンの合成、医薬組成物及び用途の記載が
あるので、それをそのまま参考にする。活性な組み合わ
せの、抗鬱剤としての活性度及び関連する薬理学的特性
は、Ｋｏｅ，Ｂ．等のＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２２６（３），６８６−
７００に記載されている下記の方法（１）−（４）を用
いて測定することができる。特に活性度は、（１）マウ
スがスイムタンク（ｓｗｉｍ−ｔａｎｋ）から脱出しよ
うとする努力に影響を与える能力（ポルソルトマウス
（Ｐｏｒｓｏｌｔｍｏｕｓｅ）“絶望行動”（ｂｅｈａ
ｖｉｏｒ ｄｅｓｐａｉｒ）”試験）、（２）生体マウ
スにおいて、５−ヒドロキシトリプトファン−誘導の行
動症状を可能にする能力、（３）生体ラットの脳におい
て、塩酸ｐ−クロロアンフェタミンのセロトニン枯渇活
性に拮抗する能力、及び（４）生体外で、シナプス性の
ラットの脳細胞により、セロトニン、ノルエピネフリン
及びドーパミンの取り込みを阻止する能力を調べること
によって測定することができる。生体マウスにおける、
活性な組み合わせのレセルピン低体温阻害能力は、米国
特許第４，０２９，７３１号に記載の方法に従って測定
可能である。
【０１０４】本発明の組成物は、一種以上の医薬として
使用可能なキャリヤーを用い、通常の方法で配合するこ
とができる。このように本発明の活性化合物は、経口、
口腔、鼻腔内、非経口（例えば静脈内、筋内または皮
下）または直腸投与、または、吸入または通気による投
与に適した形態での配合が可能である。
【０１０５】経口投与の場合、その医薬組成物は、例え
ば結合剤（例えば、前以てゼラチン化したコーンスター
チ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメ
チルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微晶質セル
ロースまたはリン酸カルシウム）；滑剤（例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤
（例えば、ポテトスターチまたはグリコール酸ナトリウ
ムスターチ）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナ
トリウム）のように、医薬として使用可能な賦形剤と通
常の方法によって調剤した、錠剤またはカプセルの形に
することができる。その錠剤は、技術的に既知の方法に
よってコーティング可能である。経口用の液体製剤は、
例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態を取っていて
もよいし、または使用前に、水または適当なビヒクルで
調製するための乾燥した製品であってもよい。このよう
な液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロッ
プ、メチルセルロースまたは水素添加した食用脂）；乳
化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水ビヒク
ル（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチル
アルコール）；及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）のよう
に、医薬として使用可能な添加剤と通常の方法によって
調剤することができる。
【０１０６】口腔内投与の場合、組成物は、通常の方法
で配合した錠剤または甘味入り錠剤の形態を取ることが
できる。本発明の活性化合物は、通常のカテーテル法ま
たは注入の使用を含む、注射による非経口投与用に配合
することもできる。注射用の配合は、添加用保存剤と共
に、例えばアンプルまたは多量投与用容器（ｍｕｌｔｉ
−ｄｏｓｅ ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）のような投与単位と
して調剤することができる。その組成物は、油性または
水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳剤のような形態
を取ることもできるし、懸濁剤、安定剤及び／または分
散剤のような配合剤を含んでいてもよい。別法として、
活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば発熱物質
を含まない無菌水で調製するような粉末形の中に入って
いてもよい。
【０１０７】また本発明の活性化合物は、坐剤または他
の停留浣腸剤（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｅｎｅｍａｓ）のよ
うに、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような通
常の坐剤基質を含む直腸用組成物として配合することも
できる。
【０１０８】鼻腔内投与または吸入による投与の場合、
本発明の活性化合物は、患者がポンプ式スプレーを圧縮
する、またはポンプ操作をすることにより、そこから溶
液または懸濁液の形態で投与されたり、または、適当な
推進薬、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロ
ロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二
酸化炭素または他の適当な気体を用いる圧縮容器または
ネブライザーから、エアゾールスプレーとして投与され
たりするのに都合がよい。圧縮されたエアゾールの場
合、その投与単位は、計量した量を投与するためのバル
ブを付けることによって決めることができる。圧縮容器
またはネブライザーには、活性化合物の溶液または懸濁
液が含まれていてもよい。吸入器または通気器において
使用するためのカプセルまたはカートリッジ（例えば、
ゼラチン製の）は、本発明化合物と、乳糖またはスター
チのような適当な粉末基質との粉末混合物を含むように
配合されていてもよい。
【０１０９】先に言及した症状（例えば鬱病）の治療を
目的とし、平均的な成人に対して経口、非経口または口
腔内投与される本発明の活性化合物の投与量は、投与可
能な単位投与、例えば一日に１から４回に対し、活性成
分が０．１から２００ｍｇと考えられている。
【０１１０】平均的成人において、先に言及した症状
（例えば片頭痛）を治療するためのエアゾール配合物
は、エアゾールの一回の計量投与量または“パフ”が、
本発明化合物を２０μｇから１０００μｇ含むように調
整されているのが好ましい。エアゾールを用いる際、一
日を通しての投与量は、１００μｇから１０ｍｇの範囲
内となる。投与は、一日に数回、例えば２、３、４また
は８回で、各回に、例えば１、２または３容量としても
よい。
【０１１１】上記症状のいずれかを患っている患者を治
療する際、本発明の活性化合物を５−ＨＴ再取り込み阻
害剤、好ましくはセルトラリンと一緒に用いる場合に関
して、これらの化合物は、単独で投与してもよいし、ま
たは前記方法のいずれかによって医薬として使用可能な
キャリヤーと組み合わせて投与してもよく、そのような
投与は、一回で行っても複数回で行っても、どちらでも
よいことを記しておく。さらに好ましいことに、その活
性な組み合わせは、幅広く様々に異なる投与形態で投与
することが可能であり、すなわちそれらは、錠剤、カプ
セル、甘味入り錠剤、トローチ、硬質キャンディー、粉
末、スプレー、水性懸濁液、注射可能な液体、エリキシ
ル剤、シロップ等の形態で、様々な医薬として使用可能
な不活性キャリヤーと組み合わせることができる。この
ようなキャリヤーには、固体の希釈剤または充填剤、無
菌の水性媒質及び様々な無毒性有機溶媒等が含まれる。
さらにこのような経口医薬配合物は、目的に合わせ、通
常用いられる種の様々な薬剤により、適当に甘くした
り、及び／または香りを付けたりすることができる。一
般に、式Ｉの化合物は、このような投与形態中におい
て、組成物の総重量に対して約０．５％から約９０％の
濃度レベル、すなわち望みの単位投与量を供給するのに
十分な量存在しており、５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好
ましくはセルトラリンは、このような投与形態中におい
て、組成物の総重量に対して約０．５％から約９０％の
濃度レベル、すなわち望みの単位投与量を供給するのに
十分な量存在している。
【０１１２】先に言及した症状の治療を目的とし、平均
的成人に対して経口、非経口、直腸または口腔内投与さ
れる組み合わせ配合物（本発明の活性化合物と５−ＨＴ
再取り込み阻害剤とを含む配合物）中において、本発明
活性化合物の一日の投与量は、約０．０１ｍｇから約２
０００ｍｇとし、投与可能な、例えば一日に１から４回
の投与単位に対しては、式Ｉの活性成分は約０．１ｍｇ
から約２００ｍｇであるのが好ましいとされている。
【０１１３】先に言及した症状の治療を目的とし、平均
的成人に対して経口、非経口、直腸または口腔内投与さ
れる組み合わせ配合物中において、５−ＨＴ再取り込み
阻害剤の一日の投与量は、約０．１ｍｇから約２０００
ｍｇとし、投与可能な、例えば一日に１から４回の投与
単位に対しては、５−ＨＴ再取り込み阻害剤は約１ｍｇ
から約２００ｍｇであるのが好ましいとされている。
【０１１４】先に言及した症状の治療を目的とし、平均
的成人に対して経口、非経口、直腸または口腔内投与さ
れる組み合わせ配合物中において、本発明活性化合物に
対するセルトラリンの好ましい投与比は、約０．０００
０５から約２０，０００であり、好ましくは約０．２５
から約２，０００である。
【０１１５】平均的成人において、先に言及した症状の
治療を目的とするエアゾールの組み合わせ配合物は、エ
アゾールの一回の計量投与量または“パフ”が、本発明
の活性化合物を０．０１μｇから１００ｍｇ含むように
調整されているのが好ましく、そのような化合物は約１
μｇから約１０ｍｇであるのが好ましい。投与は一日に
数回、例えば２、３、４または８回で、各回に、例えば
１、２または３容量を投与してもよい。
【０１１６】平均的成人において、先に言及した症状の
治療を目的とするエアゾールの組み合わせ配合物は、エ
アゾールの一回の計量投与量または“パフ”が、５−Ｈ
Ｔ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンを約０．
０１ｍｇから約２０００ｍｇ含むように調整されている
のが好ましく、セルトラリンは、約１ｍｇから約２００
ｍｇであるのが好ましい。投与は一日に数回、例えば
２、３、４または８回で、各回に、例えば１、２または
３容量を投与してもよい。
【０１１７】先に記載したように、式Ｉの化合物との組
み合わせにおける、５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好まし
くはセルトラリンは、抗鬱薬としての治療用途によく適
合している。一般に、５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ま
しくはセルトラリンと式Ｉの化合物とを含むこれらの抗
鬱病組成物は、通常、５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ま
しくはセルトラリンが、体重１ｋｇに対して約０．０１
ｍｇから約１００ｍｇ／日、好ましくはセルトラリン
が、体重１ｋｇに対して約０．１ｍｇから約１０ｍｇ／
日；式Ｉの化合物が、体重１ｋｇに対して約０．００１
ｍｇから約１００ｍｇ／日、好ましくは式Ｉの化合物
が、体重１ｋｇに対して約０．０１ｍｇから１０ｍｇ／
日の範囲で投与されるが、治療を受ける患者の状態、及
び選択した個々の投与経路よって、様々に変えることが
必要とされることもある。
【０１１８】次の実施例は、本発明化合物の製法を例示
したものである。融点は未補正である。ＮＭＲデータは
パーツ／ミリオン（δ）で表記され、これはサンプル溶
媒（他に特筆されていない限り、重クロロホルム）から
重水素ロックされたシグナルを示すものである。比旋光
度は、ナトリウムＤライン（５８９ｎｍ）を用い、室温
で測定した。市販の試薬は、それ以上精製することなく
用いた。ＴＨＦとは、テトラヒドロフランを指す。ＤＭ
Ｆとは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。クロマ
トグラフィーとは、３２−６３μｍのシリカゲルを用
い、窒素圧条件下で（フラッシュクロマトグラフィー）
行うカラムクロマトグラフィーを指す。室温または周囲
温度とは、２０−２５℃を指す。全ての非水反応は、便
宜上、及び収率を最大にするため、窒素雰囲気下で行っ
た。減圧下濃縮とは、ロータリーエバポレーターを用い
たことを意味している。
【０１１９】
【実施例】製造例１ ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニ
ル］エチルアミン 無水トルエン（１００ｍｌ）中、２−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（５グラム、２
４．５ミリモル、Ｄ．Ｒｅｉｎｈｏｕｄｔ等のＳｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ，１９８７，６４１の方法に従って調整）、
塩酸ジメチルアミン（４グラム、４９ミリモル）、フッ
化カリウム（０．２１３グラム、３．７ミリモル）及び
ニトロメタン（１００ｍｌ）の混合物を、窒素下、ディ
ーンスタークトラップを用いて還流し、共沸した水を回
収した。２時間後、トリエチルアミン：メタノール：酢
酸エチル（５：１０：８５）を用いる薄層クロマトグラ
フィーで反応が完了したと断定した。真空で溶媒を除去
し、残渣を塩化メチレンと炭酸ナトリウム水溶液との間
で分配した。次に有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し
て濃縮すると、赤色のオイル、５．６９グラムが得られ
た。４×１．７５インチのシリカゲルカラムを用いるク
ロマトグラフィーで、１００％酢酸エチルからメタノー
ルのパーセントを高めながら溶出すると、４．０３グラ
ムの１−メチル−４−［２−（２−ニトロビニル）フェ
ニル］ピペラジンが薄いオレンジ色の固体として得られ
た。1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．３
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．
１０（２Ｈ，ｍ），２．９９（４Ｈ，ｍ），２．６３
（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．３０ｍＬのテト
ラヒドロフラン及び３０ｍＬのメタノール中の水素化ホ
ウ素ナトリウム（０．３９５グラム、１０．４３ミリモ
ル）のスラリーを、０℃まで冷やして、前記化合物の
２．５７グラム（１０．４３ミリモル）と処理し、室温
で６０時間撹拌させておいた。真空で溶媒を除去して、
残渣を塩化メチレンと水との間で分配し、有機層を飽和
食塩水で洗浄して乾燥、濃縮すると、茶色の泡状物質、
２．０６グラムが得られた。４．３グラムのシリカゲル
上、３００ｍＬのメタノール：酢酸エチル（１：９
９）、さらに４００ｍＬのトリエチルアミン：メタノー
ル：酢酸エチル（１：３：９６）で溶出してフラッシュ
クロマトグラフィーにかけると、１−メチル−４−［２
−（２−ニトロエチル）フェニル］ピペラジンが黄色の
オイルとして０．３５５グラム得られ、これはゆっくり
と固化した。1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）
δ７．０７−７．２７（４Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，
ｔ），３．３４（２Ｈ，ｔ），２．９０（４Ｈ，ｍ），
２．５７（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ）．質量ス
ペクトル：２５０（ｍ+1）．５．０ｍＬの酢酸中、上記
のニトロメチル中間体（０．２００グラム、０．８０３
ミリモル）と鉄のやすり屑（０．９００グラム、１６ミ
リモル）との混合物を、１．５時間還流した。室温まで
冷やした後、混合物を真空で蒸発濃縮し、残渣を塩化メ
チレンと１Ｎ水酸化ナトリウムとの間で分配した。有機
層を分離して、飽和食塩水で数回洗浄し、乾燥して真空
で濃縮すると、２−［２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）フェニル］エチルアミンが淡褐色のオイルとし
て０．１０８グラム得られた。質量スペクトル：２２０
（ｍ+1）．製造例２ ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニ
ル］エチルアミン ２００ｍＬのフラスコ中、窒素下で、６０ｍＬの無水ジ
エチルエーテルに水素化アルミニウムリチウム（１．６
グラム、４２．２ミリモル）を何回かに分けて加えた。
ここへ、製造例１で調製した１−メチル−４−［２−
（２−ニトロビニル）フェニル］ピペラジン（３．７グ
ラム、１５ミリモル）の４０ｍＬのテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）溶液を、水素ガスが激しく活性するのを調整
するように、３０分間かけて加えた。得られた淡い褐色
の懸濁液を、室温で３６時間撹拌した。２ｍＬの水、４
ｍＬの１５％水酸化ナトリウム水溶液、６ｍＬの水を注
意深く加え、さらに１時間撹拌することによって反応を
終結させた。ｄ．ｅ．を通して混合物を濾過し、濃縮す
ると、表題の生成物が濃い琥珀色のオイル、３．０１グ
ラムが得られた。1Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００
ＭＨｚ）ｄ７．２０−６．９７（４Ｈ，ｍ），２．８２
−２．７７（７Ｈ，ｍ），２．７２−２．６７（２Ｈ，
ｍ），２．４７（５Ｈ，ｂｒ．ｍ），２．２３（３Ｈ，
ｓ）．13Ｃ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）
１５１．６，１３５．３，１２９．７，１２６．７，１
２３．６，１１９．９，５５．３，５２．３，４５．
９，４２．８，３４．８ｐｐｍ．質量スペクトル：２２
０（ｍ+1，７５％），２０３（ｍ+1−ＮＨ3１００
％）．実施例１ 塩酸３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−［２−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）フェニル］エチル）ベンズアミ
ド一水和物 ６ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の、２−
［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］
エチルアミン（０．１０７グラム、０．４９ミリモル）
とトリエチルアミン（ＴＥＡ、８８ｍＬ、０．６４ミリ
モル）との混合物を、塩化３，４−ジクロロベンゾイル
（０．１１３グラム、０．５３ミリモル）と処理し、室
温で一晩撹拌した。トリエチルアミン：メタノール：酢
酸エチル（５：１０：８５）で溶出する薄層クロマトグ
ラフィーから、Ｒｆ約０．５に新しい生成物がの生成が
示唆された。ロータリーエバポレーターで減圧下、溶媒
を除去して、残渣を塩化メチレンと飽和炭酸ナトリウム
水溶液との間で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄して
硫酸マグネシウムで乾燥、真空で濃縮すると、茶色の泡
状物質、０．１７５グラムが得られた。この泡状物質を
シリカゲルに吸着させてフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）から酢酸
エチル及びトリエチルアミンのパーセントを高めながら
溶出すると、粗製の生成物が黄褐色の泡状物質として、
０．９４ｍｇ得られた。これを、１，４−ジオキサン
中、４．０モルの塩酸を用いて塩酸塩とした。イソプロ
パノールから再結晶すると、融点が１１０−１２０℃の
黄褐色固体が生成した。1Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
８．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．７４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．５３−３．４０
（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．００（４Ｈ，ｍ），２．
９０−２．８０（５Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＡＰＣ
ｌ）：３９２（ｍ+1）．元素分析，Ｃ20Ｈ23Ｎ3ＯＣｌ2
・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，５３．７６；Ｈ，５．
８７；Ｎ，９．４０．実測値：Ｃ，５４．０５；Ｈ，
５．６２；Ｎ，９．２６．実施例２−４の表題化合物
は、実施例１に記載の方法に類似した方法で製造した。
【０１２０】実施例２ 塩酸チオフェン−２−カルボン酸｛２−［２−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミド
水和物 融点：２３６−２３８℃．質量スペクトル（ＡＰＣ
ｌ+）：３３０（ｍ+1，１００％）．元素分析，Ｃ18Ｈ
23Ｎ3ＯＳ・ＨＣｌ・０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，５
８．３６；Ｈ，６．６７；Ｎ，１１．３４．実測値：
Ｃ，５８．５７；Ｈ，６．７２；Ｎ，１１．２４．実施例３ ４−メトキシ−Ｎ−｛２−［２−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）フェニル］エチル｝ベンズアミド 質量スペクトル（ＡＰＣｌ+）：３３８（ｍ+1）．実施例４ ２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛２−［２−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝ベンズアミド 質量スペクトル（ＡＰＣｌ+）：３６０（ｍ+1）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 15/00 15/00 15/10 15/10 25/04 25/04 25/06 25/06 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 333/40 Ｃ０７Ｄ 333/40 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/495 A61K 31/496 A61P 43/00 111 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 で表され、式中Ｒ1は、下記の式Ｇ1： 【化２】 で表される基であり、その式中Ｒ2はフェニルまたは無
    置換のチエニルであり、さらに前記のフェニルは、クロ
    ロ、フルオロ、または（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換さ
    れていてもよく； Ｒ3及びＲ4は水素であり； Ｒ5は、水素であり； Ｒ6は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである化合物、または医
    薬として使用可能なその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ2が、クロロ、フルオロによって置換
    されていてもよい、フェニルである請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 ３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−［２−
    （４−メチルピレラジン−１−イル）フェニル］エチ
    ル）ベンズアミド； ４−フルオロ−Ｎ−（２−［２−（４−メチルピペラジ
    ン−１−イル）フェニル］エチル）ベンズアミド； Ｎ−（２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）
    フェニル］エチル）−ベンズアミド； から成る群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 哺乳動物における、高血圧、鬱病、全身
    性不安疾患、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、回避
    性性格障害、早発射精、食行動異常、肥満症、化学薬品
    依存症、群発頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、
    強迫性障害、恐慌性障害、記憶障害、パーキンソン症、
    内分泌性疾患、血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管疾
    患、精神分裂症の負の症候群、月経前症候群、フィブロ
    ミアルギア症候群、ストレス尿失禁、トューレット症候
    群、抜毛癖、窃盗癖、男性の不能症、癌、慢性発作性片
    頭痛及び頭痛から選ばれた疾患または症状を治療または
    予防するための医薬組成物であって、そのような疾患ま
    たは症状の治療または予防に有効な量の請求項１に記載
    の化合物と、医薬として使用可能なキャリヤーとを含む
    医薬組成物。
  5. 【請求項５】 哺乳動物において、セロトニン作動性の
    神経伝達を亢進することにより、治療または予防が可能
    な疾患または症状を治療または予防するための医薬組成
    物であって、そのような疾患または症状の治療または予
    防に有効量の請求項１に記載の化合物と、医薬として使
    用可能なキャリヤーとを含む医薬組成物。
  6. 【請求項６】 人間以外の哺乳動物における、高血圧、
    鬱病、全身性不安疾患、恐怖症、心的外傷後ストレス症
    候群、回避性性格障害、早発射精、食行動異常、肥満
    症、化学薬品依存症、群発頭痛、片頭痛、痛み、アルツ
    ハイマー病、強迫性障害、恐慌性障害、記憶障害、パー
    キンソン症、内分泌性疾患、血管痙攣、小脳性運動失
    調、胃腸管疾患、精神分裂症の負の症候群、月経前症候
    群、フィブロミアルギア症候群、ストレス尿失禁、トュ
    ーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性の不能症、癌、
    慢性発作性片頭痛及び頭痛から選ばれた疾患または症状
    を治療または予防することが必要とされる哺乳動物に対
    し、そのような疾患または症状の治療または予防に有効
    な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、
    そのような疾患または症状を治療または予防する方法。
  7. 【請求項７】 人間以外の哺乳動物において、セロトニ
    ン作動性の神経伝達を亢進することにより治療または予
    防が可能な疾患または症状を、治療または予防すること
    が必要とされる哺乳動物に対し、そのような疾患または
    症状の治療または予防に有効な量の請求項１に記載の化
    合物を投与することを含む、そのような疾患または症状
    を治療または予防する方法。
  8. 【請求項８】 哺乳動物における、高血圧、鬱病、全身
    性不安疾患、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、回避
    性性格障害、早発射精、食行動異常、肥満症、化学薬品
    依存症、群発頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、
    強迫性障害、恐慌性障害、記憶障害、パーキンソン症、
    内分泌性疾患、血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管疾
    患、精神分裂症の負の症候群、月経前症候群、フィブロ
    ミアルギア症候群、ストレス尿失禁、トューレット症候
    群、抜毛癖、窃盗癖、男性の不能症、癌、慢性発作性片
    頭痛及び頭痛から選ばれた疾患または症状を治療または
    予防するための医薬組成物であって、セロトニンレセプ
    ターに拮抗する、またはセロトニンレセプター作用を有
    するのに有効な量の請求項１に記載の化合物と、医薬と
    して使用可能なキャリヤーとを含む医薬組成物。
  9. 【請求項９】 哺乳動物において、セロトニン作動性の
    神経伝達を亢進することにより治療または予防が可能な
    疾患または症状を、治療または予防するための医薬組成
    物であって、セロトニンレセプターに拮抗する、または
    セロトニンレセプター作用を有するのに有効な量の請求
    項１に記載の化合物と、医薬として使用可能なキャリヤ
    ーとを含む医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 人間以外の哺乳動物における、高血
    圧、鬱病、全身性不安疾患、恐怖症、心的外傷後ストレ
    ス症候群、回避性性格障害、性的機能不全、食行動異
    常、肥満症、化学薬品依存症、群発頭痛、片頭痛、痛
    み、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障害、記憶
    障害、パーキンソン症、内分泌性疾患、血管痙攣、小脳
    性運動失調、胃腸管疾患、精神分裂症の負の症候群、月
    経前症候群、フィブロミアルギア症候群、ストレス尿失
    禁、トューレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性の不能
    症、癌、慢性発作性片頭痛及び頭痛から選ばれた疾患ま
    たは症状を治療または予防することが必要とされる哺乳
    動物に対し、セロトニンレセプターに拮抗する、または
    セロトニンレセプター作用を有するのに有効な量の請求
    項１に記載の化合物を投与することを含む、そのような
    疾患または症状を治療または予防する方法。
  11. 【請求項１１】 人間以外の哺乳動物において、セロト
    ニン作動性の神経伝達を亢進することにより、治療また
    は予防が可能な疾患または症状を、治療または予防する
    ことが必要とされる哺乳動物に対し、セロトニンレセプ
    ターに拮抗する、またはセロトニンレセプター作用を有
    するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する
    ことを含む、そのような疾患または症状を治療または予
    防する方法。
  12. 【請求項１２】 哺乳動物において、セロトニン作動性
    の神経伝達を亢進することにより、治療または予防が可
    能な疾患または症状を、治療または予防するための医薬
    組成物であって、 ａ）医薬として使用可能なキャリヤー； ｂ）請求項１に記載の化合物；及び ｃ）５−ＨＴ再取り込み阻害剤または医薬として使用可
    能なその塩； を、その際の活性化合物の量が、その組み合わせがその
    ような疾患または症状を治療または予防するのに有効で
    あるように含む医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 人間以外の哺乳動物において、セロト
    ニン作動性の神経伝達を亢進することにより、治療また
    は予防が可能な疾患または症状を、治療または予防する
    ことが必要とされる哺乳動物に対し、 ａ）請求項１に記載の化合物；及びｂ）５−ＨＴ再取り
    込み阻害剤または医薬として使用可能なその塩； を、その際の活性化合物の量が、その組み合わせがこの
    ような疾患または症状を治療または予防するのに有効で
    あるように投与することを含む、そのような疾患または
    症状を治療または予防する方法。
  14. 【請求項１４】 ５−ＨＴ再取り込み阻害剤がセルトラ
    リンまたは医薬として使用可能なその塩である、請求項
    １２に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 ５−ＨＴ再取り込み阻害剤がセルトラ
    リンまたは医薬として使用可能なその塩である、請求項
    １３に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 人間以外の哺乳動物における、高血
    圧、鬱病、全身性不安疾患、恐怖症、心的外傷後ストレ
    ス症候群、回避性性格障害、性的機能不全、食行動異
    常、肥満症、化学薬品依存症、群発頭痛、片頭痛、痛
    み、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障害、記憶
    障害、パーキンソン症、内分泌性疾患、血管痙攣、小脳
    性運動失調、胃腸管疾患、精神分裂症の負の症候群、月
    経前症候群、フィブロミアルギア症候群、ストレス尿失
    禁、トューレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性の不能
    症、癌、慢性発作性片頭痛及び頭痛から選ばれた疾患ま
    たは症状を治療または予防することが必要とされる哺乳
    動物に対し、 ａ）請求項１に記載の化合物；及びｂ）５−ＨＴ再取り
    込み阻害剤または医薬として使用可能なその塩； を、その際の活性化合物の量が、その組み合わせがその
    ような疾患または症状を治療または予防するのに有効で
    あるように投与することを含む、そのような疾患または
    症状を治療または予防する方法。
  17. 【請求項１７】 人間以外の哺乳動物において、セロト
    ニン作動性の神経伝達を亢進することにより、治療また
    は予防が可能な疾患または症状を治療または予防するこ
    とが必要とされる哺乳動物に対し、 ａ）５−ＨＴ1A拮抗薬または医薬として使用可能なその
    塩：及び ｂ）式Ｉの５−ＨＴ1D拮抗薬または医薬として使用可能
    なその塩； を、その際の活性化合物の量が、その組み合わせがその
    ような疾患または症状を治療または予防するのに有効で
    あるように投与することを含む、そのような疾患または
    症状を治療または予防する方法。
  18. 【請求項１８】 人間以外の哺乳動物における、高血
    圧、鬱病、全身性不安症、恐怖症、心的外傷後ストレス
    症候群、回避性性格障害、性的機能不全、食行動異常、
    肥満症、化学薬品依存症、群発頭痛、片頭痛、痛み、ア
    ルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障害、記憶障害、
    パーキンソン症、内分泌性疾患、血管痙攣、小脳性運動
    失調、胃腸管疾患、精神分裂症の負の症候群、月経前症
    候群、フィブロミアルギア症候群、ストレス尿失禁、ト
    ューレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性の不能症、
    癌、慢性発作性片頭痛及び頭痛から選ばれた疾患または
    症状を治療または予防することが必要とされる哺乳動物
    に対し、 ａ）５−ＨＴ1A拮抗薬または医薬として使用可能なその
    塩：及びｂ）式Ｉの５−ＨＴ1D拮抗薬または医薬として
    使用可能なその塩； を、その際の活性化合物の量が、その組み合わせがその
    ような疾患または症状を治療または予防するのに有効で
    あるように投与することを含む、そのような疾患または
    症状を治療または予防する方法。
  19. 【請求項１９】 哺乳動物において、セロトニン作動性
    の神経伝達を亢進することにより、治療または予防が可
    能な疾患または症状を治療または予防するための医薬組
    成物であって、 ａ）５−ＨＴ1A拮抗薬または医薬として使用可能なその
    塩：及びｂ）式Ｉの５−ＨＴ1D拮抗薬または医薬として
    使用可能なその塩； を、その際の活性化合物の量が、その組み合わせがその
    ような疾患または症状を治療または予防するのに有効で
    あるように含む医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 哺乳動物における、高血圧、鬱病、全
    身性不安症、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、回避
    性性格障害、性的機能不全、食行動異常、肥満症、化学
    薬品依存症、群発頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー
    病、強迫性障害、恐慌性障害、記憶障害、パーキンソン
    症、内分泌性疾患、血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管
    疾患、精神分裂症の負の症候群、月経前症候群、フィブ
    ロミアルギア症候群、ストレス尿失禁、トューレット症
    候群、抜毛癖、窃盗癖、男性の不能症、癌、慢性発作性
    片頭痛及び頭痛から選ばれた疾患または症状を治療また
    は予防するための医薬組成物であって、 ａ）５−ＨＴ1A拮抗薬または医薬として使用可能なその
    塩：及びｂ）式Ｉの５−ＨＴ1D拮抗薬または医薬として
    使用可能なその塩； を、その際の活性化合物の量が、その組み合わせがその
    ような疾患または症状を治療または予防するのに有効で
    あるように含む医薬組成物。
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