KR19990008068A

KR19990008068A - 5-ｈｔ 흡수 억제제와 선택성 5-ｈｔ1ａ 길항제의 혼합물

Info

Publication number: KR19990008068A
Application number: KR1019970707592A
Authority: KR
Inventors: 죤 이븐든; 제트-올로프 토르베르크
Original assignee: 클래스빌헬름슨; 아스트라악티에볼라그
Priority date: 1995-04-27
Filing date: 1996-04-23
Publication date: 1999-01-25
Also published as: CA2218181A1; IS1821B; DE69620878D1; IS4585A; US5962514A; ZA962982B; US6172105B1; CN1102386C; CZ335697A3; NO317057B1; BR9608252A; ATE216579T1; ES2175089T3; SK282060B6; EE9700245A; RU2183955C2; TR199701254T1; IL117988A0; AR002990A1; EP0822813B1

Abstract

본 발명은 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태의, 5-HT 재흡수 억제제인 제1성분 (a), 및 (R)-에난티오머로서인 하기 화학식 I의 선택성 5-HT_1A길항제인 제2성분 (b)의 혼합물, 그의 제법, 상기 혼합물을 포함하는 제약 제제, 상기 혼합물에 의한, 우울증, 불안 및 OCD와 같은 정서 장애의 치료용 용도 및 그 방법, 및 상기 혼합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.

화학식 I

상기 식에서, R₁은 n-프로필 또는 시클로부틸이고; R₂는 이소프로필, 3급 부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고; R₃은 수소이고; R₄는 수소 또는 메틸이다.

Description

5-ＨＴ 흡수 억제제와 선택성 5-ＨＴ1Ａ 길항제의 혼합물

오늘날, 통상적으로는 선택성 5-HT 재흡수 억제제(SSRIs)를 포함하는 항우울제가 완전한 임상 효과에 도달하기 위해서는 2 내지 4주를 요하는 것으로 간주된다. 대조적으로는, 부작용이 즉시 발생하며, 상기 기간 동안에 저하되기조차 한다. 따라서, 항우울제의 느린 작용 개시는 이들이 부작용을 경험하지만 약물의 치료 효과를 경험하지 않는 환자의 상처입기 쉬운 기간을 유도한다. 종종, 상기 기간 동안 환자가 계속 치료받도록 설득하도록 하는 과중한 부담이 의사에게 주어진다. 또한, 자살 충동 하의 환자에 있어서, 작용 개시가 점진적일 때, 이들은 자살 위험의 윈도우 및 입원 가료에의 빈다한 요건을 유도하는 완전한 반전 증상을 경험하지 않고도 개시를 회복할 수 있다. 작용 개시가 신속한 항우울제는 보다 신속한 증상 저하로 인한 이점이 될 뿐만 아니라, 환자 및 의사에게 보다 허용가능하기도 하고 입원 가료에 대한 요구 및 그 기간을 저하시키기도 한다. 완전한 임상 효과에 도달하기에 동일한 장시간의 기간은 불안 및 OCD와 같은 기타 정서 장애의 치료에서 나타났었다.

선행 기술

문헌[참조: Arch. Gen. Phsychiatry, vol. 51, Mar. 1994]에서는 또한 5-HT 수용체에 대한 친화성이 높고 5-HT_1A매개된 반응을 길항하는 핀돌롤과 같은 베타 차단제가 세로토닌 재흡수 억제제에 의해 치료받은 우울증 환자의 신속한 개선을 유도하는 것이 기술되어 있다.

발명의 개요

선택성 5-HT_1A길항제에 의한 급성 5-HT 재흡수 억제제 유도된 5-HT 전환 저하의 길항 작용

선택성 5-HT 재흡수 억제제(SSRIs)는 아마도 봉선(raphe) 핵에서 5-HT를 방출하는 5-HT 부축삭에 의해 매개된 부(負) 피드백 반응을 통한 5-HT 뉴론의 충격 전파를 저하시킨다. 신체 수상의 5-HT_1A자가 수용체를 억제함으로써, 선택성 길항제는 5-HT 재흡수 억제제에 의해 유발된 5-HT 전환 저하를 방해한다. 이는 신체 수상의 자가 수용체, 즉 5-HT_1A길항제의 선택성 차단이 5-HT 재흡수 억제제(SSRIs)의 효능을 개선할 수 있고 신속한 정서 작용 개시에 대한 신규한 합리성을 제공할 수 있는 임상적 잠재력을 가질 수 있다.

혼합물

따라서, 5-HT 재흡수 억제제인 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태의 제1성분 (a)를 그의 (R)-에난티오머 형태의 하기 화학식 I의 선택성 5-HT_1A길항제인 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태의 제2성분 (b)와 혼합함으로써 작용 개시가 보다 신속하게 발생할 것이고, 따라서 환자를 보다 효과적으로 치료하게 될 것이다.

상기 식에서,

R₁은 n-프로필 또는 시클로부틸이고;

R₂는 이소프로필, 3급 부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;

R₃은 수소이고;

R₄는 수소 또는 메틸이다.

하기 5-HT_1A길항제는 본 발명의 혼합물의 성분 (b)로서 포함될 수 있다:

(R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메틸카르바모일-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란,

(R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-n-프로필아미노)-5-카르바모일-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란,

(R)-5-카르바모일-3-(N-3급 부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란,

(R)-5-카르바모일-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란,

(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로부틸-N-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란,

(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란,

(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란,

(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 및

(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란.

본원에 기재된 (R)-5-카르바모일-8-플루오로-3-N,N 이치환된 아미노-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란은 WO 95/11891(PCT/SE94/01010)에 기술된다.

(R)-5-카르바모일-8-플루오로-3-N,N 이치환된 아미노-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란은 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태이다. 유기산 및 무기산은 둘다 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 무독성 산부가염을 형성하기 위해 사용할 수 있다. 예시적 산은 황산, 질산, 인산, 옥살산, 염산, 포름산, 브롬화수소산, 시트르산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디아세틸타르타르산, 파모산, 에탄디술폰산, 술팜산, 숙신산, 프로피온산, 글리콜산, 말산, 글루콘산, 피루브산, 페닐아세트산, 4-아미노벤조산, 안트라닐산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 4-히드록시벤조산, 3,4-디히드록시벤조산, 3,5-디히드록시벤조산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 술파닐산, 나프탈렌술폰산, 아스코르빈산, 시클로헥실술팜산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산이다. 이들 염은 당해 분야에 공지된 방법으로 용이하게 제조한다.

상기 (R)-5-카르바모일-8-플루오로-3-N,N 이치환된 아미노-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란은 CNS에서 5-HT_1A수용체의 특이한 아군에 대한 친화성이 높고 상기 5-HT_1A수용체에 대한 길항제로서 작용할 뿐만 아니라, 경구 투여 후에 충분한 생체 이용율을 나타내기도 한다.

사용할 적합한 공지의 5-HT 재흡수 억제제(SSRIs)는 노르지멜딘, 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람, 클로미프라민, 세르트랄린, 플루복사민, 알라프로클레이트이지만, 본 발명에 따른 혼합물의 성분 (a)는 상기 SSRIs로만 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 혼합물은 제1 활성 성분 (a)와 제2 활성 성분 (b)를 둘다 함유하는 하나의 제약 제제로, 또는 하나는 제1 활성 성분 (a)에 대한 것이고 또하나는 제2 활성 성분 (b)에 대한 것인 2 가지 상이한 제약 제제로 제조할 수 있다. 제약 제제는 정제 또는 캅셀제, 산제, 혼합물, 액제의 형태의 것, 또는 기타 적합한 제약 제제 제형일 수 있다.

본 발명의 혼합물은 5-HT 재흡수 억제제를, 예를 들면 종래의 방식으로 혼합함으로써 상기에서 정의한 선택성 5-HT_1A길항제와 동일한 제제에 혼입시켜 제조할 수 있다.

본 발명은 또한 5-HT 재흡수 억제제인 제1성분 (a)와 본원에서 기술한 바와 같은 선택성 5-HT_1A길항제인 제2성분 (b)의 혼합물을 동시에 투여함으로써 치료 작용의 개시를 개선하는 방법을 포함한다.

본 발명의 추가 양태는 5-HT 재흡수 억제제인 제1성분 (a) 및 선택성 5-HT_1A길항제인 제2성분 (b)의 혼합물을 임의의 사용 지침서와 함께 포함하는 키트이다.

본 발명은 5-HT 재흡수 억제제와 선택성 5-HT_1A길항제의 혼합물, 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태의 보다 특이한 (R)-5-카르바모일-8-플루오로-3-N,N-이치환된 아미노-3,4-디히드로-2HT-1-벤조피란, 혼합물의 제조 방법, 상기 혼합물을 포함하는 제약 제제, 및 우울증, 불안, 강박 장애(OCD) 등과 같은 정서 장애의 치료를 개선하기 위한 상기 혼합물의 동시적 투여 또는 개별적 투여에 의한 사용에 관한 것이다.

(R)-5-카르바모일-8-플루오로-3-N,N 이치환된 아미노-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란의 제조 방법

(R)-3-아미노-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(화합물 II)의 제법은 WO93/07135에 기술된다. 이의 내용은 그 전체가 본원에 의해 인용으로서 참조된다. 불소의 도입에 대해 바람직한 방법은 방향족 환을 8-위치에서 선택적으로 브롬화시킴에 의한 것이다. 브롬화는 브롬을 촉매의 존재 또는 부재 하에서 사용하여 수행할 수 있다. 기타 브롬화제는 예를 들면, HOBr 및 N-브로모 아미드(특히, N-브로모숙신이미드)를 사용할 수 있다. 브롬화에 적합한 용매는 아세트산, 디옥산 및 염소화된 용매, 예를 들면 염화메틸렌이다.

불소화 이전에 1차 아민은 상기에서 언급한 바와 같은 R₁및 R₂에 의해 완전히 알킬화되어야 하거나, 또는 이후에 제거할 수 있는 적합한 기, 예를 들면 디벤질에 의해 보호되어야 한다. 질소 상의 알킬기의 도입은 적합한 환원제, 예를 들면 NaCNBH₃를 사용하거나 또는 촉매적으로 H₂로, 및 적합한 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 메탄올 또는 에탄올 중의 팔라듐, 백금 또는 니켈을 포함하는 적합한 촉매를 사용하여 적절한 알데히드 또는 케톤으로부터 환원성 아민화시켜 수행할 수 있다. 알킬기의 도입은 또한, 적절한 알킬 할로겐화물, 예를 들면, Cl, Br 또는 I에 의해, 또는 적합한 염기, 예를 들면 K₂CO₃를 갖는 적합한 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드(DMF), 아세톤 또는 아세토니트릴 중의 활성화된 알콜, 예를 들면 알킬-메실레이트 또는 -토실레이트에 의해 알킬화되어 수행할 수 있다.

이어서, 불소화는 브로모 화합물을 알킬리튬 시약, 예를 들면 n-부틸리튬으로 리튬화시킨 후 적합한 불소화 시약, 바람직하게는 N-플루오로-N-알킬-/아릴술폰아미드, 예를 들면 N-플루오로벤젠술폰이미드와 반응시켜 발생할 수 있다. 상기 반응의 용매는 무수 알킬 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란(THF) 또는 디에틸 에테르, 또는 비양자성 용매, 예를 들면 헥산 또는 벤젠일 수 있다. 온도는 -100 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 -78 내지 -20 ℃로 변화시킬 수 있다.

화합물은 환원성 아민화, N-알킬화, 탈메틸화 및 화합물 IV를 수득하기 위한 이탈기 Y로의 전환과 같은 공지 방법으로 수반된 (상기에서 기술한 바와 같은) 화합물 (R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란으로부터 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 하기 방법에 따라 제조할 수 있다:

i, 동일반응계에서 발생할 수 있고 아릴-Y 결합으로의 산화성 첨가를 겪는, 하기 화학식 IV의 화합물을 Pd 또는 Ni와 같은 0가의 전이 금속(M)을 사용하는 촉매 주기를 통해 직접 전환하기.

상기 식에서, Y는 트리플루오로메탄 술포네이트(OSO₂CF₃), 할로겐화물, 예를 들면 Cl, Br 또는 I와 같은 이탈기이다. 일산화탄소 처리 후, 적합한 아민(암모니아 또는 메틸아민)에 의한 아민화에 의해 화학식 I의 화합물을 수득한 후, 바람직한 경우에는 그것을 염으로 전환시킨다.

ii, 별법으로는, 화학식 IV의 화합물을 아릴-Y 결합, 예를 들면 아릴-OSO₂CF₃결합으로의 산화성 첨가를 겪을 수 있는 능력의 0가 전이 금속을 사용하는 촉매 주기를 통해 하기 화학식 V의 화합물로 전환시킨다.

상기 식에서, Z는 Cl, Br, OH 또는 OR_p이고, 여기에서 R_p는 C_1-6알킬이다. 아릴-CO-메틸-Y 착체는 일산화탄소(CO) 처리에 의해 형성된다.

추가의 시약은 메탄올, 에탄올과 같은 알콜, 3급 아민, 즉 트리알킬아민, 예를 들면 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 디옥산, 테트라히드로푸란(THF), 아세톤, 아세토니트릴 등과 같은 불활성 유기 용매, 바람직하게는 극성 비양자성 용매 중의 트리에틸아민이다. 반응은 통상적으로 온도 +40 내지 +120 ℃ 및 압력 100 내지 500 ㎪에서 수행한다(ii). 이는 임의로는 가수분해 및 티오닐 할로겐화물, 예를 들면 염화티오닐 처리를 수반하여, 대응하는 산 할로겐화물 유도체를 수득한다.

화학식 V의 화합물은 환류 온도에서 또는 0 내지 100 ℃에서 용매, 예를 들면 염화메틸렌, 벤젠, 물 중에서 적합한 아민(암모니아 또는 메틸아민)으로 아민화시켜(ii_b) 화학식 I의 화합물을 수득한다.

제약 제제

본 발명에 따라, 혼합물 중의 화합물은 통상적으로 경구, 직장 또는 주사에 의해, 활성 성분을 제약학적으로 허용가능한 투여 형태의 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 무독성 산부가염, 예를 들면 염산염, 취화수소산염, 락테이트, 아세테이트, 인산염, 황산염, 술파메이트, 시트레이트, 타르트레이트, 옥살레이트 등으로서 함유하는 제약 제제 형태로 투여할 것이다. 투여 제형은 고체, 반고체 또는 액체 제제일 수 있다. 통상적으로는, 활성 성분이 주사용 제제에 대해서는 제제의 0.1 내지 99 중량%, 보다 구체적으로는 0.5 내지 20 중량% 및 경구 투여용으로 적합한 제제에 대해서는 0.2 내지 50 중량%를 구성할 것이다.

본 발명의 혼합물의 경구 적용을 위한 투여 단위 형태의 제약 제제의 제조를 위해서는, 선택된 화합물을 고체 부형제, 예를 들면 유당, 자당, 솔비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체와 같은 전분, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 붕해제, 예를 들면 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 결합된 PVP, 크로스-카라멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 같은 윤활제와 혼합한 다음, 정제로 압축시킬 수 있다. 제피된 정제가 필요한 경우, 상기에서 기술한 바와 같이 제조한 코어는 예를 들면 아라비아 고무, 젤라틴, 활석, 이산화티탄 등을 포함할 수 있는 농축된 당용액으로 피복할 수 있다. 별법으로는, 정제를 용이한 휘발성 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 중에 용해된, 당해 분야의 숙련가에게는 공지된 중합체로 피복할 수 있다. 염료를 이들 코팅에 첨가하여, 상이한 활성 성분 또는 상이한 활성 화합물 양을 포함하는 정제들 사이에서 용이하게 구별할 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐의 제형을 위해서는, 활성 물질을 예를 들면 식물성 유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상기에서 언급한 정제를 위한 부형제, 예를 들면 유당, 자당, 솔비톨 ,만니톨, 전분(예를 들면, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 활성 물질의 입자를 포함할 수 있다. 또한, 약물의 액체 또는 반고체는 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킬 수 있다.

직장 적용용 투여 단위는 액제 또는 현탁액일 수 있거나, 또는 중성 지방 염기와 혼합된 활성 물질을 함유하는 좌약 형태, 또는 식물성 유 또는 파라핀 유와 혼합된 활성 물질을 함유하는 젤라틴 직장 캡슐로 제조할 수 있다. 경구 적용을 위한 액체 제제는 시럽제 또는 현탁액, 예를 들면 본원에서 기술한 활성 물질 약 0.2 내지 약 20 중량%를 포함하는 액제 형태로 존재할 수 있고, 이때 잔량은 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로는, 그러한 액체 제제가 착색제, 향미제, 사카린 및 카르복시메틸셀룰로스를 증점제 또는 당해 분야의 숙련가에게는 공지된 기타 부형제로서 포함할 수 있다.

주사에 의한 비경구 적용용 액제는 활성 물질의 제약학적으로 허용가능한 수용성 염의 수용액 중에서, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 중량%의 농도로 제조할 수 있다. 이들 액제는 또한 가용화제 및(또는) 완충제를 포함할 수 있고 편리하게는 다양한 투여 단위 앰플로 제공할 수 있다.

인체의 치료적 처치에 있어서 본 발명의 혼합물 중의 활성 화합물의 적합한 1일 용량은 경구 투여시 약 0.01 내지 100 ㎎/체중 ㎏이고 비경구 투여시 0.001 내지 100 ㎎/체중 ㎏이다. 활성 5-HT_1A길항제의 1일 용량은 5-HT 재흡수 억제제의 1일 용량과는 상당히 상이할 수 있지만, 또한 활성 화합물 둘다와 동일할 수 있다.

5-HT_1A길항제에 대한 출발 물질의 제조

제법 1

(R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

a) (R)-3-아미노-8-브로모-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-아미노-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(25 g, 0.14 몰; WO93/07135에 기술된 바와 같이 제조됨) 및 무수 나트륨 아세테이트(34 g, 0.42 몰)를 아세트산(500 ㎖) 중에 용해시켰다. 아세트산(500 ㎖) 중에 용해된 브롬(23.4 g, 0.15 몰)을 실온에서 적가하였다. 브롬의 첨가를 약 7일 동안 계속하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였고, 잔사를 수산화나트륨(25%)/디에틸 에테르 중에서 용해시켰다(발열성 반응, 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다). 층을 분리하였고, 알칼리성 수상을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 에테르층을 건조시켰고(Na₂SO₄) 용매를 진공 중에서 제거하여 35.5 g의 오일상 잔사를 수득하였다. 오일을 디에틸 에테르 중에서 용해시켰고, 용액을 빙욕(0 ℃)으로 냉각시켰다. 디에틸 에테르 중에 용해된 HCl은 현탁액이 산성이 될 때까지(pH지로 조절됨) 적가하였다. 결정을 여과한 다음 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물을 70% 수율(28.5 g)로 수득하였다. Mp: 281 내지 282 ℃. HCl 염을 디에틸 에테르와 2M NH₃(수용액) 사이에서 분획하였고 유리 염기는 알칼리성 수상을 디에틸 에테르로 추출하여 수득하였다. [α]²¹ _D=+40°(C=0.1, MeOH 중의 HCl 염). GC-MS(70 eV) M+1=259(53%).

b) (R)-8-브로모-3-(N,N-디벤질아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-아미노-8-브로모-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(11.5 g, 44 밀리몰)을 무수 아세토니트릴 400 ㎖ 중에서 용해시켰고, 반응물에 브롬화벤질(13 ㎖, 110 밀리몰), 무수 탄산칼륨(분쇄됨)(16 g, 116 밀리몰) 및 촉매량의 KI를 첨가한 다음 85 ℃까지 48 시간 동안 가열하였다.

용매를 진공 중에서 제거하였고, 나머지를 NH₃의 2M 용액으로 용해시킨 다음 에테르로 2회 추출시켰다. 합한 에테르 분획을 염수로 처리하였고, 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고, 용매를 진공 중에서 제거하여 조 잔사를 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: CH₂Cl₂)하여 15 g(78% 수율)의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. [α]²¹ _D=-15.5°(C=0.1, CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=437(15%).

c) (R)-3-(N,N-디벤질아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-8-브로모-3-(N,N-디벤질아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(4.35 g, 9.9 밀리몰)을 무수 THF 45 ㎖ 중에 용해시켰고 -78 ℃까지 냉각시켰다. 여기에 1.6M n-BuLi 용액(6.8 ㎖, 10.9 밀리몰)을 적가하였고 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 무수 THF 30 ㎖ 중에 용해된 N-플루오로벤젠술폰이미드(3.8 g, 11.9 밀리몰)를 45 분 하에서 적가하였고 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물은 포화 NH₄Cl 3 ㎖를 첨가한 다음, 물 100 ㎖ 중의 Na₂CO₃8 g 및 NH₂OH_xHCl 2 g으로 이루어진 용액 9 ㎖를 첨가하여 중단시켰고 반응물을 실온까지 가온하였다. 2M NH₃수용액을 첨가하였고 반응물을 에테르로 2회 추출하였고, 염수로 처리하였고, 건조시켰고(Na₂SO₄), 여과하였고, 진공 중에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 8-플루오로(목적하는 것임)의 8-수소(15%) 화합물로부터의 정제는 조 크로마토그래피(용출제: 25% CH₂Cl₂/헥산)로 수행하여 1.78 g을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 다시 크로마토그래피하여(용출제: 3% 아세톤/헥산) 1.50 g(40% 수율)의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. [α]²¹ _D=-112.1°(C=0.1, CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=377(37%).

d) (R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-(N,N-디벤질아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(13.0 g, 34.4 밀리몰)을 메탄올 265 ㎖ 및 THF 115 ㎖ 중에 용해시켰다. 여기에 10% Pd/C(4 g) 및 암모늄 포르메이트(51.5 g, 0.817 몰)를 첨가하였다. 반응물을 50 ℃까지 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하였고 용매를 진공 중에 제거하였고, 나머지를 NaOH의 2M 용액으로 용해시킨 다음 에테르로 2회 추출시켰다. 합한 에테르 분획을 염수로 처리하였고, 건조시켰고(Na₂SO₄), 여과하였고, 용매를 진공 중에서 제거하여 6.2 g(91% 수율)의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. [α]²¹ _D=-15.3°(C=1, CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=197(51%).

제법 2

(R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

a) (R)-8-브로모-3-(N-이소프로필아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-(N-이소프로필아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(4.02 g, 18.2 밀리몰; WO93/07135에 기술된 바와 같이 제조됨) 및 무수 나트륨 아세테이트를 아세트산(80 ㎖) 중에 용해시켰다. 교반한 혼합물에 아세트산(40 ㎖) 중에 용해된 브롬(0.93 ㎖, 18.2 밀리몰)을 1.5 시간 미만 동안 적가하였다.

용매를 진공 중에서 제거하였고, 2M NaOH 용액 중에 용해시켰고 디에틸 에테르로 2회 추출시켰다. 합한 에테르 분획을 염수로 처리하였고, 건조하였고(Na₂SO₄), 여과하였고, 용매를 진공 중에서 제거하여 조 잔사를 수득하였다. 염산염은 순수한 염기를 디에틸 에테르 중에 용해시켰고 과량의 에테르성 HCl 용액을 첨가하여 백색 고체를 수득함으로써 제조하였다. 염을 에탄올/디에틸 에테르로부터 2회 재결정하여 3.8 g(62% 수율)을 수득하였다. Mp: 257 내지 258 ℃. [α]²¹ _D=-97.7°(C=0.1, CHCl₃).

유리 염기는 염산염으로부터 제조하여 오일을 수득하였다. GC-MS(70 eV)M=301(100%).

b) (R)-8-브로모-3-(N-이소프로필-N-프로필아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-8-브로모-3-(N-이소프로필아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(3.8 g, 11.3 밀리몰)을 무수 메탄올(80 ㎖) 중에 용해시켰고 여기에 프로판올(8.1 ㎖, 0.113 몰)을 첨가하였다. 반응물을 냉각(빙욕)시킨 다음 나트륨 시아노보로히드리드(1.3 g, 20.3 밀리몰)를 첨가하였고, pH를 5%까지 조정하였고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다.

용매를 진공 중에서 제거하였고, 나머지를 Na₂CO₃의 1M 용액으로 용해시킨 다음 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 에테르 분획을 염수로 처리하였고, 건조하였고(Na₂SO₄), 여과하였고, 용매를 진공 중에서 제거하여 조 잔사를 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: 7% 에틸 아세테이트/헥산)하여 3.75 g(97% 수율)의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. [α]²¹ _D=-82.5°(C=0.1, CHCl₃). GC-MS(70 eV)M=343(29%).

염산염은 염기를 디에틸 에테르 중에 용해시켰고 과량의 에테르성 HCl 용액을 침지시킴으로써 제조하였다. 염은 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정하여 백색 고체를 수득하였다. Mp: 177 내지 179 ℃.

c) (R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-프로필아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-8-브로모-3-(N-이소프로필-N-프로필아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(2.3 g, 6.72 밀리몰)을 무수 THF(25 ㎖) 중에 용해시켰고 -78 ℃까지 냉각시켰다. 여기에 1.6M n-BuLi 용액(4.83 ㎖, 7.73 밀리몰)을 적가하였고 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 무수 THF(15 ㎖) 중에 용해된 N-플루오로벤젠술폰이미드(2.55 g, 8.06 밀리몰)를 20 내지 30 분 미만 동안 적가하였고 -78 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응은 NH₄Cl 포화 수용액 1 ㎖를 첨가한 후, 물 100 ㎖ 중의 Na₂CO₃8 g 및 NH₂OH_xHCl 2 g으로 이루어진 용액 3 ㎖를 첨가하여 중단시켰고 반응물을 실온까지 가온하였다. 2M NH₃용액을 첨가하였고 반응물을 추출하였고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였고, 염수로 처리하였고, 건조하였고(Na₂SO₄), 여과하였고, 진공 중에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: 클로로포름)하여 1.0 g(53% 수율)의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. [α]²¹ _D=-89.2°(C=0.1, CHCl₃). GC-MS(70 eV)M=281(32%).

염산염은 순수한 염기를 디에틸 에테르 중에 용해시켰고 과량의 에테르성 HCl 용액을 침지시킴으로써 제조하여 백색 고체(80 ℃에서 소결함)를 수득하였다.

d) (R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-프로필아미노)-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-프로필아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 염산염(1.03 g, 3.24 밀리몰)을 무수 CH₂Cl₂(30 ㎖) 중에 용해시켰고 -40 ℃까지 냉각시켰다. 용액에 무수 CH₂Cl₂(5 ㎖) 중에 용해된 BBr₃(0.77 ㎖, 8.1 밀리몰)를 적가하였다. 냉각욕을 제거하였고 실온에서 3 시간 후에 반응을 완결하였다.

반응물을 빙/2M NH₃용액 상으로 부었고 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 에테르 분획을 염수로 처리하였고, 건조하였고(Na₂SO₄), 여과하였고, 용매를 진공 중에서 증발시켜 조 잔사를 수득하였다.

실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.84 g(97% 수율)의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. [α]²¹ _D=-94.2°(C=0.1, CHCl₃). GC-MS(70 eV)M=267(26%).

염산염은 순수한 염기를 디에틸 에테르 중에 용해시켰고 과량의 에테르성 HCl 용액을 침지시킴으로써 제조하였다. 염은 CHCl₃/디에틸 에테르/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 백색 고체를 수득하였다. Mp: 220 내지 222 ℃.

e) (R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-프로필아미노)-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.71 g, 2.66 밀리몰) 및 콜리딘(0.49 ㎖, 3.72 밀리몰)을 무수 CH₂Cl₂(25 ㎖) 중에 용해시켰고 -40 ℃까지 냉각시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.54 ㎖, 3.2 밀리몰)을 적가하였고 주위 온도까지 가온하였고, 0 ℃까지 된 후 반응을 수행하였다. 반응물을 CH₂Cl₂로 희석시켰고 NaHCO₃포화 수용액으로 세척하였고, 건조하였고(MgSO₄), 여과하였고, 진공 중에서 증발시켜 조 잔사를 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: CH₂Cl₂)하여 0.82 g(77% 수율)의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. [α]²¹ _D=-85.5°(C=0.1, CHCl₃). GC-MS(70 eV)M=399(6%).

실시예 1

(R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-N-메틸카르바모일-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

a) (R)-3-N-시클로펜틸아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.5 g, 7.6 밀리몰), 아세트산(0.45 g, 7.6 밀리몰) 및 시클로펜타논(2.5 g, 3 밀리몰)을 메탄올 30 ㎖ 중에 용해시켰다. 교반 하에, 나트륨 시아노보로히드리드(0.8 g, 13 밀리몰)를 수분 미만 동안 분획으로 첨가하였다. 교반은 2 시간 동안 계속하였다. GC 시료는 100%의 신규한 생성물을 나타내었다. 용매를 증발시켰고 물, 2M NH₃및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하였고 물로 세척하였다. 층은 Na₂SO₄로 건조시켰고 증발시켜 1.3 g(64% 수율)의 무색 오일을 수득하였다. 분자 피크가 265인 GC/MS는 표제 화합물을 확인하였다.

b) (R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-N-시클로펜틸아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.3 g, 5 밀리몰), 아세트산(0.3 g, 5 밀리몰) 및 프로피온알데히드(1.5 g, 25 밀리몰)를 메탄올 30 ㎖ 중에 용해시켰다. 교반 하에, 나트륨 시아노보로히드리드(0.8 g, 13 밀리몰)를 수분 미만 동안 분획으로 첨가하였고, 계속 교반하였다. 3 시간 후, GC 시료는 100%의 신규한 생성물을 나타내었다. 용매를 증발시켰고 물, 2M NH₃및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하였고 물로 중성으로 세척하였다. 층은 Na₂SO₄로 건조시켰고 증발시켜 1 g(65% 수율)의 무색 오일을 수득하였다. 분자 피크가 307인 GC/MS는 표제 화합물을 확인하였다.

c) (R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1 g, 5 밀리몰)을 CH₂Cl₂25 ㎖ 중에 용해시켰다. 과량의 에테르성 HCl을 첨가하여 HCl 염을 형성하였다. CH₂Cl₂10 ㎖ 중의 BBr₃(4 g, 15 밀리몰)의 용액을 제조하였고 교반 하(빙욕)에서 10 분 미만 동안 적가하였다. 반응 혼합물은 6 시간 동안의 계속된 교반 동안 실온에 이르도록 하였고 혼합물은 빙수 상에 부었고 암모니아를 첨가함으로써 알칼리성이 되도록 하였다. 유기층을 분리하였고, Na₂SO₄로 건조시켰고 증발시켜 암갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO₂, 디이소프로필 에테르 및 헥산 1+1)하여 1.1 g의 무색 오일을 수득하였다. HCl 염은 염기 및 에테르성 HCl로부터 제조하였고 아세토니트릴로부터 재결정하여 0.85 g(52% 수율)을 수득하였다. Mp: 220 내지 221 ℃.

d) (R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.7 g, 3 밀리몰)을 CH₂Cl₂25 ㎖ 중에 용해시켰고 트리에틸아민(0.3 g, 3 밀리몰)을 첨가하였다. CH₂Cl₂5 ㎖ 중의 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1 g, 4 밀리몰)의 용액을 10 분(-20 ℃) 미만 동안 적가하였다. 교반은 1 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 빙수 상에 부었고 pH는 암모니아를 첨가함으로써 8까지 조정하였고 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, Na₂SO₄로 건조시켰고 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂+헥산, 1+3)하여 0.5 g(44% 수율)의 무색 오일을 수득하였다. 분자 피크가 425인 GC/MS는 표제 화합물을 확인하였다.

e) (R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-N-메틸카르바모일-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.5 g, 1 밀리몰)을 1,4-디옥산 15 ㎖ 중에 용해시켰다. 팔라듐 II 아세테이트(10 ㎎), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(20 ㎎) 및 메틸아민(0.15 g, 5 밀리몰)을 첨가하였고 혼합물을 70 ℃에서 밤새 일산화탄소 대기에서 교반하였다. 증발 및 크로마토그래피(SiO₂, 디에틸 에테르 + 헥산 1+3)하여 최종 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. HCl 염을 제조하여 0.24 g(65% 수율)의 백색 결정을 수득하였다. Mp 108 ℃.

실시예 2

(R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-n-프로필아미노)-5-카르바모일-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

a) 메틸 (R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-n-프로필아미노)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트

(R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-n-프로필아미노)-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(2.4 g, 6.0 밀리몰), 트리에틸아민(1.3 g, 12.9 밀리몰), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(95 ㎎, 촉매량), 팔라듐(II)아세테이트(48 ㎎, 촉매량) 및 DMF/MeOH(30 ㎖, 3:1)를 50 ㎖ 들이 3구 환저 플래스크에서 혼합하였다. 이어서, CO의 투입구를 통해 플래스크를 비웠다(2회 반복하였음). 반응 혼합물을 70 ℃에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였고 잔사를 디에틸 에테르/포화 NaHCO₃중에서 용해시켰다. 층을 분리하였고 수상을 에테르로 1회 추출하였다. 합한 에테르층을 건조시켰고(MgSO₄) 용매를 진공 중에서 제거하여 조 생성물을 수득하였고 이것을 섬광 크로마토그래피(SiO₂, 헥산/EtOAc, 9:1)로 정제하여 1.3 g의 표제 화합물(71% 수율)을 수득하였다.

b) (R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-n-프로필아미노)-5-카르바모일-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

메틸 (R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-n-프로필아미노)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트(1.3 g, 4.2 밀리몰) 및 KOH(0.52 g, 8.4 밀리몰)를 메탄올(6 ㎖) 중에서 혼합하였고 2.5 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 수중에서 용해시켰고 2M HCl을 첨가하여 산성으로 제조하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 SOCl₂(30 ㎖) 중에서 용해시켰고 2.5 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂중에서 용해시켰고 용매를 진공 중에서 다시 제거하였다(과량의 SOCl₂의 제거를 위해 3회 반복하였음). 이어서, 잔사를 디에틸 에테르(50 ㎖) 중에서 용해시켰다. 용액은 NH₃(기체)가 그를 통해 거품나기 전에 -30 ℃까지 냉각시켰다. 물을 첨가하였고, 층을 분리하였고 수상을 에테르로 추출하였다. 합한 에테르층을 건조시켰고(K₂CO₃) 용매를 진공 중에서 제거하여 조 생성물을 수득하였고 이것을 섬광 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/헥산, 1:1)로 정제하여 1.0 g의 표제 화합물(수율 80%)을 수득하였다. EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 Mp: 139 내지 140 ℃의 결정을 수득하였다.

실시예 3

(R)-3-(N-3급 부틸-N-n-프로필아미노)-5-카르바모일-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

a) (R)-8-플루오로-5-메톡시-3-[N-(4-메톡시벤질리덴)아미노]-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(7.85 g, 39.8 밀리몰), 4-메톡시벤즈알데히드(5.42 g, 39.8 밀리몰), 무수 탄산칼륨(10.1 g) 및 무수 EtOH(200 ㎖)를 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켰고 에테르(500 ㎖)를 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후 염을 여과 제거하였고 용액을 진공 중에서 농축시켜 회백색 고체(12.4 g)를 수득하였다. i-Pr₂O-헥산으로부터 재결정하여 10.8 g(86% 수율)의 표제 화합물을 무색 침상으로서 수득하였다. Mp: 96.8 내지 97.3 ℃. [α]²¹ _D=+20.1°(C=1; CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=315(58%).

b) (R)-8-플루오로-3-히드록시아미노-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

3-클로로퍼옥시벤조산(85%; 7.6 g, 37.6 밀리몰)을 (R)-8-플루오로-5-메톡시-3-[N-(4-메톡시벤질리덴)아미노]-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(10.8 g, 34 밀리몰) 및 염화메틸렌(65 ㎖)의 교반 및 냉각된 용액(+4 ℃)에 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 3-클로로벤조산을 여과 제거하였고 투명한 황색 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 오일상 잔사를 히드록실아민 염산염(2.83 g, 40.8 밀리몰) 및 무수 메탄올(60 ㎖)의 용액으로 용해시켰고 생성되는 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 진한 오렌지색 오일을 수득하였다. 물을 오일에 첨가하였고, pH는 Na₂CO₃포화 수용액으로 8 내지 9까지 조정하였고 혼합물을 에테르(3x150 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 합하였고, 염수로 세척하였고, 건조시켰고(Na₂SO₄), 여과하였고 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 EtOAc(15 내지 50%)를 용출제로서 사용하는 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피하였다. 생성되는 불순한 생성물을 EtOH-CHCl₃(1:99)를 용출제로서 사용하는 실리카 상에서 두 번째 섬광 크로마토그래피하여 6.45 g(89% 수율)의 표제 화합물을 무색 결정 고체로서 수득하였다. Mp: 111 내지 113 ℃. [α]²¹ _D=+66.4°(C=1.3; CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=213(56%).

c) (R)-3급 부틸 아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-8-플루오로-3-히드록시아미노-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(6.30 g, 29.6 밀리몰), 무수 황산나트륨(20 g) 및 아세톤(500 ㎖)은 TLC가 완전한 반응을 지시할 때까지 질소 하에서 4 일 동안 환류시켰다. 염을 여과 제거하였고, 에테르(300 ㎖)를 여액에 첨가하였고, 미세하게 현탁된 염을 여전히 포함하는 용액은 소결된 유리 필터(등급 4)를 통해 여과시켰다. 투명한 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 무수(체 3 Å) 벤젠(50 ㎖)을 첨가하였고 생성되는 용매를 진공 중에서 농축시켰다(펌프 상에서 최종적으로). 유리상 잔사는 질소 하에서 무수(체 3 Å) 벤젠(150 ㎖) 중에서 용해시켰고 용액을 빙욕(+4 ℃) 상에서 냉각시켰다. Et₂O 중의 MeMgBr(3.0M; 32.0 ㎖, 96 밀리몰)은 내부 온도를 +5 ℃ 이하로 유지하는 속도로 상기의 교반된 용액에 첨가하였다(반응은 발열성임). 첨가가 완결된 후(30 분), 용액을 +4 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 냉각욕을 치웠고 15 분 후에 용액을 포화된 NaHCO₃및 얼음(전부 300 ㎖) 상에 부었다. 혼합물을 에테르(3x150 ㎖)로 반복 세척하였다. 유기상을 합하였고, 염수로 세척하였고, 건조시켰고(Na₂SO₄), 여과하였고 진공 중에서 농축시켰다. 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피[용출제: CHCl₃중의 EtOAc(2 및 10%)]하여 2.9 g의 3급 부틸 히드록실아민 유도체를 수득하였다. 후자를 질소 하에서 CS₂(100 ㎖) 중에 용해시켰고 용액을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 아세톤(약 50 ㎖)을 첨가하였고 용액은 (원소 황이 침전되도록) 실온에서 단시간(15 분) 동안 교반한 다음, 여과하였고 농축시켜 오일을 수득하였다. 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피[용출제: 헥산 중의 EtOAc(10 및 25%)]하여 2.34 g(31% 전체 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. [α]²¹ _D=-82.8°(C=1; CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=253(53%).

d) (R)-3-(N-3급 부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-3급 부틸 아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(2.20 g, 8.7 밀리몰), 브롬화알릴(7.5 ㎖, 87 밀리몰), 미분된 무수 탄산칼륨(6.0 g, 43 밀리몰) 및 무수 DMF(6.0 ㎖)를 질소 하에서 65 ℃에서 교반하였다. 70 시간 후, GC 분석은 출발 물질의 부분적 전환을 지시하였다(67% 생성물 대 30% 출발 물질). 이 단계에서 반응을 차단하였다. 염을 흡인 제거하였고, 작은 부분의 DMF로 세척하였고 투명한 여액을 농축시켰다. 이렇게 하여 수득한 오일을 Na₂CO₃포화 수용액과 디에틸 에테르(4x70 ㎖) 사이에서 분획하였다. 유기상을 합하였고, 염수로 세척하였고, 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고 진공 중에서 농축시켰다. 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피[용출제: 헥산 중의 아세톤(2 및 15%)]하여 0.80 g의 출발 물질 및 1.47 g(회수된 출발 물질을 기준하여 87% 수율)의 알릴화 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. [α]²¹ _D=-77.6°(C=0.8, CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=293(40%).

알릴화 생성물(1.30 g)을 DMF(50 ㎖) 및 알루미나(0.090 g) 상의 5% Rh와 혼합하였고 주위 압력 및 온도(21 ℃)에서 수소화하였다. 5 시간 후 반응은 GC 및 TLC에 따라 완결하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과 제거하였고, 패드를 작은 부분의 DMF로 세척하였고 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물의 실리카 상에서의 섬광 크로마토그래피[용출제: CH₂Cl₂중의 EtOAc(0 및 3%)]하여 1.27 g(97% 수율)의 포화된 화합물을 수득하였다. GC-MS(70 eV) M=295(28%). [α]²¹ _D(염기)=-83.4°(C=0.9; CHCl₃).

염기를 무수 디에틸 에테르 중에서 용해시켰고, 용액을 빙욕 상에서 냉각시켰고 과량의 에테르성 HCl을 교반된 용액에 첨가하였다. 염을 여과 제거하였고, 무수 디에틸 에테르로 세척하였고 50 ℃에서 진공 중에서 건조시켜 1.39 g(98% 수율)의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.

Mp: 175 내지 176 ℃.

e) (R)-3-(N-3급 부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

질소 하에서 무수 염화메틸렌(40 ㎖) 중의 (R)-3-(N-3급 부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 염산염(1.3 g, 3.9 밀리몰)을 드라이 아이스-EtOH 욕 상에서 -50 ℃까지 냉각시켰다. 삼브롬화붕소(0.75 ㎖, 7.8 밀리몰)를 (1 분 내에) 상기의 교반된 용액에 적가하였다. 삼브롬화붕소의 첨가를 완결하고 5 분 후, 드라이 아이스욕을 빙욕(+4 ℃)으로 변화시켰다. 동온에서 4 시간 동안 교반한 후, 용액을 얼음(100 g) 상에 부었고 고체 NaHCO₃를 첨가하여 pH를 8 내지 9까지 조정하였다. 얼음이 용융될 때 혼합물을 에테르(4x75 ㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하였고, 염수로 세척하였고, 건조시켰고(Na₂SO₄), 여과하였고 진공 중에서 농축시켜 1.1 g(96% 수율)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.

[α]²¹ _D=-91.7°(C=1.0, CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=281(6%).

f) (R)-3-(N-3급 부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-(N-3급 부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.0 g, 3.6 밀리몰) 및 2,4,6-콜리딘(0.52 ㎖, 3.9 밀리몰)을 무수 염화메틸렌(40 ㎖) 중에서 용해시켰고 -30 ℃까지 냉각시켰다. 무수 염화메틸렌(10 ㎖) 중에 용해된 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.66 ㎖, 3.9 밀리몰)을 20 분 동안 적가하였다. 용액을 주위 온도까지 가온하였고 0 ℃까지 된 후 반응을 수행하였다. 반응물을 염화메틸렌으로 희석시켰고 NaHCO₃포화 수용액(50 ㎖)으로 세척하였다. 수성상을 에테르(2x40 ㎖)로 재추출하였다. 합한 유기상을 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고, 진공 중에서 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피[용출제: EtOAc-헥산(3:97)]하여 1.40 g(95% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

[α]²¹ _D=-73.7°(C=1.1, CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=413(1%).

g) 메틸 (R)-3-(N-3급 부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트

(R)-3-(N-3급 부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.4 g, 3.3 밀리몰) 및 트리에틸아민(1.0 ㎖, 7.4 밀리몰)을 DMF/MeOH(6:2; 30 ㎖) 중에서 용해시킨 다음 일산화탄소의 투입구를 통해 탈기시켰다(4회). 약간의 양(positive) 압의 일산화탄소와 함께, 팔라듐(II)아세테이트(0.030 g) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.060 g)을 첨가하였고 반응 혼합물을 탈기시켰고 일산화탄소 처리를 다시 한번 수행하였다. 반응물을 12 시간 동안 격렬한 교반 하에서 일산화탄소 대기 하에서 70 ℃(오일욕 온도)까지 가열하였다. GC는 불완전한 반응(68% 생성물 대 21% 출발 물질)을 지시하면서, 용액을 냉각시킨 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 보다 다량의 팔라듐(II)아세테이트(0.030 g) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.060 g)을 첨가하였고 반응은 상기 기술한 바와 같이 다시 개시하였다. 다시 3 시간 후 GC는 약간 개선된 비(77% 대 12%)를 지시하였고 반응물을 냉각시켰다. 이후에 용매를 진공 중에서 제거하였다. 나머지 적갈색 오일을 NaHCO₃포화 수용액으로 용해시킨 다음 EtOAc(3x50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하였고, 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고 진공 중에서 농축시켜 조 에스테르를 수득하였다. 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피[용출제: 헥산 중의 EtOAc(15 및 30%)]하여 0.178 g의 출발 물질 및 0.842 g(회수된 출발 물질을 기준하여 89% 수율)의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.

[α]²¹ _D=-121.1°(C=0.9, CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=323(14%).

h) (R)-3-(N-3급 부틸-N-n-프로필아미노)-5-카르바모일-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

메틸 (R)-3-(N-3급 부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트(0.84 g, 2.6 밀리몰), 메탄올(10 ㎖) 및 1.7M NaOH 수용액(3.0 ㎖, 5.2 밀리몰)을 3 시간 동안 환류시켰다. 투명한 용액을 냉각시켰고, 메탄올을 스트리핑시켰고, 수성 잔류물을 에테르-헥산(1:1)으로 2회 세척한 다음, 2M HCl(pH≤2)로 산성화시켰다. 물을 진공 중에서 증발시켰고 나머지 염을 50 ℃에서 2 시간 동안 진공 중에서 건조시켰다. 무수 염화메틸렌(20 ㎖) 및 염화티오닐(3.0 ㎖, 41 밀리몰)을 첨가하였고, 혼합물을 질소 하에서 11 시간 동안 환류시켰다. 휘발물을 증발시켰고, 보다 다량의 무수 염화메틸렌을 첨가하였고 증발시켰다. 이를 1회 반복하였다. 조 산 염화물을 무수 염화메틸렌(50 ㎖) 중에서 용해(현탁)시켰고 빙욕 상에서 냉각된 교반된 진한 암모니아 수용액(40 ㎖)에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도까지 가온하였고, 유기상을 분리하였고, 수성상을 염화메틸렌(100 ㎖) 및 에테르(50 ㎖)로 세척하였다. 유기 분획을 합하였고, 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고, 농축시켜 조 아미드를 수득하였다. 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피[용출제: EtOAc-헥산(4:5)]하여 0.73 g(91% 수율)의 (R)-3-(N-3급 부틸-N-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드를 고체로서 수득하였다.

Mp: 70 내지 75 ℃.

[α]²¹ _D=-132.4°(C=1.0, CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=308(3%).

염기를 무수 에테르 중에서 용해시켰고, 용액을 드라이 아이스욕(-20 ℃) 상에서 냉각시켰고 과량의 에테르서 HCl을 교반된 용액에 첨가하였다. 염을 여과 제거하였고, 무수 에테르로 세척하였고 진공 중에서 50 ℃에서 건조시켜 0.78 g(96% 수율)의 염산염을 백색 결정으로서 수득하였다.

Mp: 120 ℃에서 소결함.

실시예 4

(R)-5-카르바모일-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

a) (R)-3-(N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 및

(R)-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.67 g, 8.47 밀리몰)을 무수 메탄올(20 ㎖) 중에서 용해시켰고, 여기에 시클로부타논(5.0 g, 71.3 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 냉각(빙욕)시킨 다음 나트륨 시아노보로히드라지드(0.96 g, 15.3 밀리몰)를 첨가하였고 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 24 시간 후 pH를 아세트산으로 4 내지 5까지 조정하였고 반응물을 1 일 동안 더 교반하였다.

용매를 진공 중에서 제거하였고, 나머지를 NH₃의 2M 용액으로 용해시킨 다음 디에틸 에테르로 3회 추출시켰다. 합한 에테르 분획을 건조시켰고(Na₂SO₄), 여과하였고, 용매를 진공 중에서 제거하여 조 잔사를 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: 디알킬화된 생성물에 대해 15% 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 모노알킬화된 생성물에 대해 에틸 아세테이트)하여 1.01 g(48% 수율)의 모노알킬화된 표제 화합물을 투명한 오일로서[GC-MS(70 eV) M=251(6%)] 및 0.71 g(27%의 수율)의 디알킬화된 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.

[α]²¹ _D=-101.0°(C=0.1; CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=305(3%).

b) (R)-8-플루오로-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-8-플루오로-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 염산염(0.77 g, 2.26 밀리몰)을 무수 CH₂Cl₂(20 ㎖) 중에서 용해시켰고 -40 ℃까지 냉각시켰다. 용액에 무수 CH₂Cl₂(3 ㎖) 중에서 용해된 BBr₃(0.54 ㎖, 5.7 밀리몰)를 적가하였다. 냉각 욕을 제거하였고 실온에서 2 시간 후 반응을 완결하였다.

반응물을 얼음/2M NH₃용액 상에 부었고 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출시켰다. 합한 에테르 분획을 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고, 용매를 진공 중에서 제거하여 조 잔사를 수득하였다.

실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.58 g(89% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Mp: 170 내지 172 ℃. [α]²¹ _D=-114.4°(C=0.1; CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=291(2%).

c) (R)-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.59 g, 2.02 밀리몰) 및 콜리딘(0.37 ㎖, 2.8 밀리몰)을 무수 CH₂Cl₂(40 ㎖) 중에서 용해시켰고 -40 ℃까지 냉각시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.41 ㎖, 2.4 밀리몰)을 적가하였고 주위 온도까지 가온하였고, 0 ℃까지 된 후 반응을 수행하였다. 반응물을 CH₂Cl₂로 희석시켰고 NaHCO₃포화 수용액으로 세척하였고, 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고, 진공 중에서 증발시켜 조 잔사를 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: CH₂Cl₂)하여 0.84 g(99% 수율)의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.

[α]²¹ _D=-90.9°(C=0.1; CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=423(3%).

d) 메틸 (R)-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트

(R)-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.82 g, 1.94 밀리몰)을 DMF/메탄올(6:2, 15 ㎖) 중에서 용해시킨 다음 일산화탄소의 투입구를 통해 탈기시켰다(3회). 일산화탄소의 약간의 양압으로, 팔라듐(II)아세테이트(14 ㎎), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(25 ㎎) 및 트리에틸아민(0.60 ㎖, 4.3 밀리몰)을 첨가하였고 반응 혼합물을 탈기시켰고 다시 한 번 일산화탄소 처리하였다. 반응물을 5.5 시간 동안 격렬한 교반 하에서 일산화탄소 대기 하에서 70 ℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각시켰고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 나머지를 NH₃의 2M 용액으로 용해시킨 다음 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 에테르 분획을 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고, 용매를 진공 중에서 제거하여 조 잔사를 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: 12.5% 에틸 아세테이트/헥산)하여 501 ㎎(78% 수율)의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.

[α]²¹ _D=-138.2°(C=0.1; CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=333(4%).

e) (R)-5-카르바모일-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

메틸 (R)-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트(490 ㎎, 1.47 밀리몰)를 HCl(20 ㎖)의 6M 용액으로 3.5 시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시켰고, 진공 중에서 건조되도록 농축시켰고 무수 톨루엔을 첨가하였고 용매를 진공 중에서 제거하였다(4회).

백색 고체에 염화티오닐(15 ㎖)을 첨가하였고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 염화티오닐을 진공 중에서 제거하였고, 무수 톨루엔을 첨가하였고 용매를 진공 중에서 제거하였다.

산 염화물을 CH₂Cl₂(20 ㎖) 중에 용해시켰고 진한 NH₃(20 ㎖)의 냉각된 용액(빙욕)에 적가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. CH₂Cl₂상을 분리하였고 수성 분획을 CH₂Cl₂로 재추출시켰다(3회). 합한 CH₂Cl₂분획을 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고, 진공 중에서 증발시켜 조 잔사를 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트)하여 430 ㎎(92% 수율)의 백색 고체를 수득하였다. Mp: 141.2 내지 142.2 ℃.

[α]²¹ _D=-151.5°(C=0.1; CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=318(3%).

염산염은 순수한 염기를 에테르 중에 용해시켰고 과량의 에테르성 HCl 용액에 침지시켜 제조하였다. 염을 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. Mp: 120 ℃에서 소결함.

실시예 5

(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

a) (R)-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-(N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.01 g, 4.02 밀리몰)을 무수 메탄올(20 ㎖) 중에서 용해시켰고, 여기에 n-프로피온알데히드(3.0 ㎖, 40.2 밀리몰)를 첨가하였다. 1 시간 후에 반응물을 냉각(빙욕)시킨 다음 나트륨 시아노보로히드라지드(0.46 g, 7.24 밀리몰)를 첨가하였고 pH를 아세트산으로 4 내지 5까지 조정하였고 반응물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였고, 나머지를 NH₃의 2M 용액으로 용해시킨 다음 디에틸 에테르로 3회 추출시켰다. 합한 에테르 분획을 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고, 용매를 진공 중에서 제거하여 조 잔사를 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: 11% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.95 g(80% 수율)의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.

[α]²¹ _D=-95.4°(C=0.1; CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=293(1%).

b) (R)-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 염산염(1.0 g, 3.03 밀리몰)을 무수 CH₂Cl₂(25 ㎖) 중에서 용해시켰고 -40 ℃까지 냉각시켰다. 용액에 무수 CH₂Cl₂(4 ㎖) 중에 용해된 BBr₃(0.72 ㎖, 7.6 밀리몰)를 적가하였다. 냉각욕을 제거하였고 실온에서 2 시간 후 반응을 완결하였다.

반응물을 얼음/2 M NH₃용액 상에 부었고 CH₂Cl₂분획을 분리하였고, 수성층을 CH₂Cl₂로 2회 재추출하였다. 합한 CH₂Cl₂분획을 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고, 용매를 진공 중에서 제거하여 조 잔사를 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: 25% 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.83 g(98% 수율)의 표제 화합물을 검으로서 수득하였다. [α]²¹ _D=-80.5°(C=0.1; CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=279(0.2%).

c) (R)-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.80 g, 2.86 밀리몰) 및 콜리딘(0.53 ㎖, 4.0 밀리몰)을 무수 CH₂Cl₂(30 ㎖) 중에서 용해시켰고 -40 ℃까지 냉각시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.60 ㎖, 3.6 밀리몰)을 적가하였고 주위 온도까지 가온하였고, 0 ℃까지 된 후 반응을 수행하였다. 반응물을 CH₂Cl₂로 희석시켰고 NaHCO₃포화 수용액으로 세척하였고, 수용액을 CH₂Cl₂로 2회 재추출시켰고 합한 CH₂Cl₂분획을 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고, 진공 중에서 증발시켜 조 잔사를 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: CH₂Cl₂)하여 1.01 g(86% 수율)의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.

[α]²¹ _D=-78.6°(C=0.1; CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=411(1%).

d) 메틸 (R)-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트

(R)-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.00 g, 2.43 밀리몰)을 DMF/메탄올(6:2, 20 ㎖)의 용액 중에서 용해시킨 다음 일산화탄소의 투입구를 통해 탈기시켰다(3회). 일산화탄소의 약간의 양압으로, 팔라듐(II)아세테이트(18 ㎎), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(25 ㎎) 및 트리에틸아민(0.75 ㎖, 5.3 밀리몰)을 첨가하였고 반응 혼합물을 탈기시켰고 다시 한 번 일산화탄소 처리하였다. 반응물을 6 시간 동안 격렬한 교반 하에서 일산화탄소 대기 하에서 70 ℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각시켰고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 나머지를 NH₃의 2M 용액으로 용해시킨 다음 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 에테르 분획을 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고, 용매를 진공 중에서 제거하여 조 잔사를 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: 15% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.73 ㎎(94% 수율)의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.

[α]²¹ _D=-130.1°(C=0.1; CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=321(2%).

e) (R)-5-카르바모일-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

메틸 (R)-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트(0.71 ㎎, 2.21 밀리몰)를 HCl(30 ㎖)의 6 M 용액으로 3.5 시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시켰고, 진공 중에서 건조되도록 농축시켰고 무수 톨루엔을 첨가하였고 용매를 진공 중에서 제거하였다(4회).

백색 고체에 염화티오닐(20 ㎖)을 첨가하였고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 염화티오닐을 진공 중에서 제거하였고, 무수 톨루엔을 첨가하였고 용매를 진공 중에서 제거하였다.

산 염화물을 CH₂Cl₂(30 ㎖) 중에 용해시켰고 진한 NH₃(30 ㎖)의 냉각된 용액(빙욕)에 적가하였다. 반응물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. CH₂Cl₂상을 분리하였고 수성 분획을 CH₂Cl₂로 재추출시켰다(3회). 합한 CH₂Cl₂분획을 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고, 진공 중에서 증발시켜 조 잔사를 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트)하여 622 ㎎(92% 수율)의 백색 반결정 고체를 수득하였다. 분획을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 깃털같은 백색 고체를 수득하였다. Mp: 107 내지 109 ℃.

[α]²¹ _D=-133.0°(C=0.1; CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=306(0.5%).

실시예 6

(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

a) (R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.62 g, 8.21 밀리몰)을 무수 메탄올(20 ㎖) 중에서 용해시켰고 여기에 아세톤(6.0 ㎖, 82.1 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 냉각(빙욕)시킨 다음 나트륨 시아노보로히드라지드(0.92 g, 14.8 밀리몰)를 첨가하였고, pH를 아세트산으로 4 내지 5까지 조정하였고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였고, 나머지를 NH₃의 2M 용액으로 용해시킨 다음 디에틸 에테르로 3회 추출시켰다. 합한 에테르 분획을 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고, 용매를 진공 중에서 제거하여 조 잔사를 수득하였고 이것을 후속 반응에서와 같이 사용하였다.

GC-MS(70 eV) M=239(81%).

b) (R)-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.96 g, 8.19 밀리몰)을 무수 메탄올(20 ㎖) 중에서 용해시켰고 여기에 시클로부타논(6.1 ㎖, 81.9 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 냉각(빙욕)시킨 다음 나트륨 시아노보로히드라이드(2.0 g, 16.4 밀리몰)를 첨가하였고, pH를 아세트산으로 4 내지 5까지 조정하였고, 3 Å 분자체를 첨가하였고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 24 시간 후 pH를 다시 4 내지 5까지 조정하였고 반응물을 3 일 동안 더 교반하였다.

반응물을 여과하였고, 용매를 진공 중에서 제거하였고, 나머지를 NH₃의 2M 용액으로 용해시킨 다음 디에틸 에테르로 3회 추출시켰다. 합한 에테르 분획을 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고, 용매를 진공 중에서 제거하여 조 잔사를 수득하였다.

실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: 10% 에틸 아세테이트/헥산)하여 1.60 g(77% 수율)의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.

[α]²¹ _D=-95.1°(C=0.1; CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=293(3%).

c) (R)-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 염산염(1.76 g, 5.34 밀리몰)을 무수 CH₂Cl₂(45 ㎖) 중에서 용해시켰고 -40 ℃까지 냉각시켰다. 용액에 무수 CH₂Cl₂(7 ㎖) 중에 용해된 BBr₃(1.3 ㎖, 13.4 밀리몰)를 적가하였다. 냉각욕을 제거하였고 실온에서 2 시간 후 반응을 완결하였다.

반응물을 얼음/2M NH₃용액 상으로 부었고 CH₂Cl₂분획을 분리하였고, 수성층을 CH₂Cl₂로 2회 재추출시켰다. 합한 CH₂Cl₂분획을 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고, 용매를 진공 중에서 제거하여 조 잔사를 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 1.46 g(98% 수율)의 표제 화합물을 검으로서 수득하였다. [α]²¹ _D=-95.7°(C=0.1; CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=279(0.7%).

염산염은 순수한 염기를 에테르 중에 용해시켰고 과량의 에테르성 HCl 용액을 침지시켜 제조하였다. 염을 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. Mp: 120 ℃에서 소결함.

d) (R)-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.36 g, 4.87 밀리몰) 및 콜리딘(0.90 ㎖, 6.8 밀리몰)을 무수 CH₂Cl₂(50 ㎖) 중에서 용해시켰고 -40 ℃까지 냉각시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.05 ㎖, 6.1 밀리몰)을 적가하였고 주위 온도까지 가온한 후, 0 ℃까지 된 후 반응을 수행하였다. 반응물을 CH₂Cl₂로 희석시켰고 NaHCO₃포화 수용액으로 세척하였고, 수용액을 CH₂Cl₂로 2회 재추출하였고 합한 CH₂Cl₂분획을 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고, 진공 중에서 증발시켜 조 잔사를 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: 70% 헥산/CH₂Cl₂)하여 1.67 g(83% 수율)의 표제 화합물을 약간 황색인 오일로서 수득하였다.

[α]²¹ _D=-86.8°(C=0.1; CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=411(0.3%).

e) 메틸 (R)-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트

(R)-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.65 g, 4.01 밀리몰)을 DMF/메탄올(6:2, 30 ㎖)의 용액 중에 용해시킨 다음 일산화탄소의 투입구를 통해 탈기시켰다(3회). 일산화탄소의 약간의 양압으로, 팔라듐(II)아세테이트(30 ㎎), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(55 ㎎) 및 트리에틸아민(1.25 ㎖, 8.8 밀리몰)을 첨가하였고 반응 혼합물을 탈기시켰고 일산화탄소 처리를 1회 더 하였다. 반응물을 6 시간의 격렬한 교반 하에서 일산화탄소 대기 하에 70 ℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각시켰고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 나머지를 NH₃의 2M 용액으로 용해시킨 다음 디에틸 에테르로 2회 추출시켰다. 합한 에테르 분획을 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고, 용매를 진공 중에서 제거하여 조 잔사를 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: 8% 에틸 아세테이트/헥산)하여 1.18 ㎎(92% 수율)의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.

[α]²¹ _D=-139.1°(C=0.1; CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=321(3%).

f) (R)-5-카르바모일-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

메틸 (R)-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트(1.16 ㎎, 3.61 밀리몰)를 HCl(30 ㎖)의 6 M 용액으로 3.5 시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시켰고, 진공 중에서 건조되도록 농축시켰고 무수 톨루엔을 첨가하였고 용매를 진공 중에서 제거하였다(4회).

백색 검에 염화티오닐(35 ㎖)을 첨가하였고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 염화티오닐을 진공 중에서 제거하였고, 무수 톨루엔을 첨가하였고 용매를 진공 중에서 제거하였다.

산 염화물을 CH₂Cl₂(50 ㎖) 중에 용해시켰고 진한 NH₃(50 ㎖)의 냉각된 용액(빙욕)에 적가하였다. 반응물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. CH₂Cl₂상을 분리하였고 수성 분획을 CH₂Cl₂로 재추출하였다(3회). 합한 CH₂Cl₂분획을 건조시켰고(MgSO₄), 여과하였고, 진공 중에서 증발시켜 조 잔사를 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트)하여 1.06 g(95% 수율)의 백색 폼을 수득하였다. 폼은 CH₂Cl₂/헥산을 사용하여 결정하여 백색 고체를 수득하였다. Mp: 127.8 내지 128.4 ℃.

[α]²¹ _D=-143.0°(C=0.1; CHCl₃). GC-MS(70 eV) M=306(0.3%).

실시예 7

(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

a) (R)-3-(N-시클로펜틸아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

실온에서 메탄올(25 ㎖) 중의, (R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(2.5 g, 12 밀리몰), 시클로펜타논(3.3 g, 36 밀리몰) 및 HOAc(0.7 g, 12 밀리몰)의 용액에 NaCNBH₃(2.5 g, 40 밀리몰)를 분획으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하여 정량적 수율의 표제 화합물을 수득하였다.

GC-MS(70 eV) M=265(30%).

메탄올(25 ㎖) 중의 (R)-3-(N-시클로펜틸아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 용액에 프로파날(2 g, 36 밀리몰) 및 NaCNBH₃(2 g, 40 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하여 목적 화합물을 GC에 따른 97% 수율로 수득하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였고 잔사를 추출로 후처리하여 3.7 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

GC-MS(70 eV) M=307(40%).

(R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란의 HCl 염은 과량의 에테르성 HCl을 염기의 에테르성 용액에 첨가하여 제조하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였고 잔사를 48% HBr 수용액(50 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 120 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용액은 진한 암모니아를 조심스럽게 첨가하여 중화시켰다. 추출성 후처리에 의해 갈색 오일을 수득하였고 이것을 실리카의 마개를 통해 여과시켰다(용출제로서 에틸 아세테이트). 표제 화합물을 약간 황색인 오일로서 단리(3.7 g)하였다.

GC-MS(70 eV) M=293(40%).

(R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란을 디에틸 에테르(100 ㎖) 중에서 용해시켰다. 트리에틸아민(3 g, 30 밀리몰)을 첨가하였고 혼합물을 -20 ℃까지 냉각시켰다. 디에틸 에테르(20 ㎖) 중에 용해된 트리플루오로메탄술폰산 무수물(4.2 g, 15 밀리몰)을 적가하였다(5 분). 30 분 동안 교반한 후, 암갈색나는 혼합물을 물에 부었다. 유기층을 분리하였다. 섬광 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트)하여 3.7 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 69% 수율로 수득하였다. GC-MS(70 eV) M=425(10%).

e) 메틸 (R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트

(R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(3.7 g, 8.7 밀리몰), DMF(50 ㎖), 트리에틸아민(2.5 g, 25 밀리몰), 메탄올(4 g, 130 밀리몰), 팔라듐(II)아세테이트(100 ㎎, 0.45 밀리몰) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(200 ㎎, 0.48 밀리몰)을 환저 플래스크에 두었다. 용액을 75 ℃에서 일산화탄소의 대기 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였고 조 생성물에 섬광 크로마토그래피한 후, 2.5 g(86% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 단리시켰다. GC-MS(70 eV) M=335(20%).

f) (R)-5-카르바모일-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

메틸 (R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트(1.4 g, 4 밀리몰)를 가수분해하였고(6M HCl, 2 시간 동안 환류하였음) 용매를 진공 중에서 제거하였다. 조 산을 SOCl₂로 (실온에서 5 분 동안) 처리하여 산 염화물을 형성하였고 이것은 과량의 SOCl₂를 진공 중에서 제거한 후 진한 암모니아에 첨가하여 아미드를 형성하였다. 조 생성물을 단리시켰고 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. HCl 염은 과량의 에테르성 HCl을 순수한 염기의 에테르성 용액에 첨가하여 제조하여 표제 화합물(0.5 g, 수율 35%)을 백색 결정으로서 수득하였다. Mp: 85 ℃에서 분해됨.

[α]²¹ _D(염기)=-91°(C=0.2; CH₂Cl₂). GC-MS(70 eV) M=320(25%).

실시예 8

(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

a) (R)-3-(N-시클로헥실아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

실온에서 메탄올(25 ㎖) 중의, (R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.45 g, 2.2 밀리몰), 시클로헥사논(0.7 g, 7.2 밀리몰) 및 HOAc(0.14 g, 2.3 밀리몰)의 용액에 NaCNBH₃(0.5 g, 8 밀리몰)를 분획으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하여 정량적 수율의 표제 화합물을 수득하였다.

GC-MS(70 eV) M=279(30%).

b) (R)-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

메탄올(25 ㎖) 중의 (R)-3-(N-시클로헥실아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 용액에 프로파날(1.3 g, 23 밀리몰) 및 NaCNBH₃(0.15 g, 2.3 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하여 목적 화합물을 GC에 따른 97% 수율로 수득하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였고 잔사를 추출로 후처리하여 0.7 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

GC-MS(70 eV) M=321(40%).

c) (R)-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란의 HCl 염은 과량의 에테르성 HCl을 염기의 에테르성 용액에 첨가하여 제조하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켰고 잔사를 48% HBr 수용액(20 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 120 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용액은 진한 암모니아를 조심스럽게 첨가하여 중화시켰다. 추출성 후처리에 의해 갈색 오일을 수득하였고 이것을 실리카의 마개를 통해 여과시켰다(용출제로서 에틸 아세테이트). 표제 화합물을 약간 황색인 오일로서 단리(0.6 g)하였다.

GC-MS(70 eV) M=307(40%).

d) (R)-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란을 디에틸 에테르(30 ㎖) 중에서 용해시켰고 트리에틸아민(0.8 g, 8 밀리몰)을 첨가하였고 혼합물을 -20 ℃까지 냉각시켰다. 디에틸 에테르(10 ㎖) 중에 용해된 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.8 g, 2.8 밀리몰)을 적가하였다(5 분). 30 분 동안 교반한 후, 암갈색나는 혼합물을 물에 부었다. 유기층을 분리하였다. 섬광 크로마토그래피(용출제로서 EtOAc/헥산 1+1)하여 0.8 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

GC-MS(70 eV) M=439(20%).

e) 메틸 (R)-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트

(R)-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.8 g, 1.8 밀리몰)(4), DMF(30 ㎖), 트리에틸아민(0.5 g, 5 밀리몰), 메탄올(0.8 g, 13 밀리몰), 팔라듐(II)아세테이트(30 ㎎, 0.14 밀리몰) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(60 ㎎, 0.14 밀리몰)을 환저 플래스크에 두었다. 용액을 75 ℃에서 일산화탄소의 대기 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였고 조 생성물에 섬광 크로마토그래피한 후, 0.6 g(76% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 단리시켰다. GC-MS(70 eV) M=349(30%).

f) (R)-5-카르바모일-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

메틸 (R)-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트(5)(0.6 g, 1.7 밀리몰)를 알칼리성 가수분해하였다(EtOH 중의 2% KOH, 2 시간 동안 환류하였음). 용매를 진공 중에서 제거하였고 조 산을 SOCl₂로 (실온에서 5 분 동안) 처리하여 산 염화물을 형성하였고 이것은 과량의 SOCl₂를 진공 중에서 제거한 후 진한 암모니아에 첨가하여 아미드를 형성하였다. 조 생성물을 단리시켰고 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. HCl 염은 과량의 에테르성 HCl을 순수한 염기의 에테르성 용액에 첨가하여 제조하여 표제 화합물(86 ㎎, 수율 14%)을 백색 결정으로서 수득하였다. Mp: 75 ℃에서 분해됨. [α]²¹ _D=-73°(C=0.2; CH₂Cl₂). GC-MS(70 eV) M=334(35%).

실시예 9

(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

실온에서 메탄올(25 ㎖) 중의, (R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.7 g, 3.4 밀리몰), 시클로펜타논(0.7 g, 8.3 밀리몰) 및 HOAc(0.2 g, 3.5 밀리몰)의 용액에 NaCNBH₃(0.7 g, 10 밀리몰)를 분획으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 증발시켰다. 잔사를 EtOAc 중에 용해시켰고 물로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고 용매를 증발시켜 0.9 g(100% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. GC는 99.6 순도를 지시하였다. GC/MS(70 eV) M=265(30%).

b) (R)-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

실온에서 메탄올(25 ㎖) 중의, (R)-3-(N-시클로펜틸아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.9 g, 3.4 밀리몰), HOAc(0.22 g, 3.6 밀리몰) 및 시클로부타논(2 g, 30 밀리몰)의 용액에 NaCNBH₃(1 g, 16 밀리몰)를 부분적으로 첨가하였다. 4 일 동안의 교반 후 GC는 37% 생성물을 지시하였다. pH는 5까지 조정하였고(HOAc) 추가(1 g, 15 밀리몰)의 시클로부타논을 첨가하였다. 6 일 동안 더 교반한 후, GC는 64% 전환율을 지시하였다. 용매를 증발시켰고 잔사를 추출로 후처리하였다. 섬광 크로마토그래피(EtOAc/P-에테르, 1+1)하여 0.53 g(53% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. GC/MS(70 eV) M=319(3%).

c) (R)-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.53 g, 1.6 밀리몰)을 47% HBr(15 ㎖) 중에 용해시켰고 120 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용액은 얼음을 첨가하여 냉각시켰고 14M 암모니아로 알칼리화시켰다. 추출성 후처리에 의해 0.5 g의 표제 화합물을 약간 갈색인 오일로서 수득하였다. IR은 3654 ㎝^-1에서 전형적인 OH띠를 포함하였다.

d) (R)-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(R)-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란을 디에틸 에테르와 염화메틸렌의 혼합물(90+10, 20 ㎖) 중에서 용해시켰고 트리에틸아민(0.7 g, 7 밀리몰)을 첨가하였고 혼합물을 -20 ℃까지 냉각시켰다. 디에틸 에테르(10 ㎖) 중에 용해된 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.85 g, 3 밀리몰)을 적가하였다(5 분). 30 분 동안 교반한 후, 암갈색나는 혼합물을 물에 부었다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산 중에 용해시켰고 활성 카콜로 처리하였다. 셀라이트를 통해 여과하였고 용매를 증발시켜 0.67 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. GC-MS(70 eV) M=437(1%).

e) 메틸 (R)-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트

(R)-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.67 g, 1.5 밀리몰)(4), DMF(20 ㎖), 트리에틸아민(0.6 g, 6 밀리몰), 메탄올(0.8 g, 12.7 밀리몰), 팔라듐(II)아세테이트(22 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(44 ㎎, 0.1 밀리몰)을 환저 플래스크에 두었다. 용액을 75 ℃에서 일산화탄소의 대기 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였고, 잔사를 디에틸 에테르 중에서 용해시켰고 활성 카콜로 처리하였다. 용매를 증발시켜 380 ㎎의 표제 화합물을 채색되지 않은 오일로서 수득하였다.

GC-MS(70 eV) M=347(3%).

f) (R)-5-카르바모일-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

메틸 (R)-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트(1.4 g, 4 밀리몰)를 가수분해하였고(6M HCl, 2 시간 동안 환류하였음) 용매를 진공 중에서 제거하였다. 실온에서 대기 중에 밤새 건조시킨 후 조 아미노산 염산염을 SOCl₂로 (실온에서 5 분 동안) 처리하여 산 염화물을 형성하였고 이것은 과량의 SOCl₂를 진공 중에서 제거한 후 CH₂Cl₂중에 용해시켰고 진한 암모니아에 첨가하여 아미드를 형성하였다. 조 생성물을 단리시켰고 섬광 크로마토그래피로 정제하여 220 ㎎의 채색되지 않은 오일을 수득하였고 이것은 정치시 결정화된다.

디에틸 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정하여 표제 화합물의 백색 결정을 수득하였다.

수율: 110 ㎎. Mp: 138 내지 140 ℃.

[α]²¹ _D=-146°(C=0.2; CH₂Cl₂).

약물학

시험 방법

(i) 5-HT_1A수용체 결합 분석

5-HT_1A수용체에 대한 친화성을 평가하기 위해 래트의 뇌를 사용하는 하기 기술한 분석을 이용할 수 있다.

조직 준비: 스프라그-데일리 래트의 대뇌 피질 및 해마를 절개하고, Ultra-Turrax(독일 슈타우펜 소재의 Janke Kunkel)를 구비한 4.0mM CaCl₂및 5.7mM 아스코르브산(완충액 A)을 포함하는 빙 냉각된 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.5) 15 ㎖ 중에서 10 초 동안 균질화시킨다. 17,000 rpm으로 12.5 분 동안 원심분리한 후(급냉된 JA-17 회전자(미국 캘리포니아주 팔로 앨토 소재의 Beckman)를 구비한 베크만 원심분리기 내의 39,800 x g), 펠릿을 완충액 A 중에서 재현탁시키고 균질화 및 원심분리를 반복한다. 펠릿 각각을 빙 냉각된 0.32M 자당 5 ㎖ 중에서 현탁시키고 5 초 동안 균질화시킨다. 균질화된 시료를 -70 ℃에서 냉동으로 유지시킨다. 사용할 때, 이들을 완충액 A로 8 ㎎ 조직/㎖까지 희석시키고 10 초 동안 균질화시킨다. 조직 균등액을 37 ℃에서 10 분 동안 배양한 다음 파르길린 10 ㎛를 공급한 후 10 분 동안 재배양한다.

결합 분석은 문헌[참조: Peroutka, J. Neurochem. 47, 529-540, (1986)]에 기술된 방법을 따랐다. 필수적으로는, 상기 분석이³H-8-OH-DPAT의 5-HT_1A수용체와의 결합을 억제할 수 있는 소정의 경쟁 분자의 능력을 측정한다. 배양 혼합물(2 ㎖)은³H-8-OH-DPAT(0.25 내지 8 nM), 목적 농도의 시험 (경쟁) 화합물, 및 4.0mM CaCl₂및 5.7mM 아스코르브산을 포함하는 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.5) 중의 조직 균등액 5 ㎎/㎖를 포함하였다. 6 가지의 상이한 농도의³H-8-OH-DPAT를 분석한다. 결합 실험은 조직 균등액의 첨가에 의해, 이어서 37 ℃에서의 10 분 동안의 배양에 의해 개시된다. 배양 혼합물은 Brandel Cell Harvester(미국 메릴랜드주 소재의 Gaithersburg)를 구비한 Whatman GF/B 유리 필터를 통해 여과한다. 필터를 빙 냉각된 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.5) 5 ㎖로 2회 세척하고 베크만 LS 3801 신틸레이션 계수기 내의 Ultima Gold^상표(Packard) 5 ㎖로 계수한다. 비특이 결합은 5-HT 10 μM을 반응 혼합물에 첨가하여 측정한다. 결합 데이터는 비선형 최소 제곱법 컴퓨터 분석으로 처리한다(참조: Munson 및 Rodbard, Anal. Biochem. 107, 220-239, (1980)).

(ii) 전 시냅스성 5-HT_1A수용체의 차단을 통한, 8-OH-DPAT 유도된 5-HT 합성 저하의 길항 작용

5-히드록시트립트아민(5-HT: 세로토닌) 및 도파민/노르아드레날린(DA/NA)의 합성 속도는 시그마(Sigma)로부터 시판되는, m-히드록스벤질히드라진 2HCl(100 ㎎/㎏, i.p.)에 의한 방향족 L-아미노산 데카르복실라제의 억제 후 30 분 동안 5-히드록시트립토판(5-HTP) 및 (DOPA) 3,4-디히드록시페닐알라닌(5-HTP) 각각의 축적으로서 측정하였다. 시험 물질은 래트가 사망하기 75 분 전에, 8-OH-DPAT는 60 분 전에 및 m-히드록시벤질히드라진·2HCl은 30 분 전에 투여한다. 시험할 뇌부위를 신속하게 해부하고, 드라이 아이스 상에서 냉동시키고 분석할 때까지 -70 ℃에서 저장한다.

DOPA, 5-HTP 및 그들의 대사 산물은 내부 기준(이소프레날린)을 포함하는 과염소산으로 뇌 조직으로부터 추출한다. 뇌 균등액으로부터인 상청액은 예비 칼럼 및 분석 칼럼을 포함하는 액체 크로마토그래피 시스템으로 주입한다. 카테콜- 및 인돌라민은 전량(全量) 분석 산화로 검출한다.

(iii) 선택성 5-HT_1A길항제에 의한, 급성 5-HT 재흡수 억제제(SSRI) 유도된 5-HT 전환 저하의 길항 작용

동물

중량 180 내지 220 g의 수컷 스프라그-데일리 래트(스웨덴 졸렌투나 소재의 BK International AB)를 12 시간 광-암 주기(오전 6시에 광)의 조절된 온도(21 ℃) 및 습도 하에서 케이지당 5 마리씩 하우징시킨다. 음식 및 물은 자유롭게 섭취할 수 있다. 이들을 이들 조건 하에서 실험전 적어도 4 일 이상 유지시킨다. 화합물은 경구(po) 또는 피하(sc) 투여한다.

5-HT 전환

5 마리 래트 군에게 5-HT 재흡수 억제제(예를 들면, 노르지멜딘=(Z)-3-(4-브로모페닐)-N-메틸-3-(3-피리딜)알릴아민, 이염산염 일수산화물)의 주사 이전 15 분에 5-HT_1A길항제를 투여한다. m-히드록시벤질히드라진·2HCl(NSD 1015)을 30 분 후에 주사하였고 래트는 재흡수 억제제(NSD 1015)의 주사후 30 분에 구일로틴에 의해 사망한다. 뇌를 신속하게 회수하고 해부할 부위를 즉시 드라이 아이스 상에서 냉동시킨다. 시료를 분석할 때까지 -70 ℃에서 저장한다.

다양한 뇌부위의 내인성 화합물, 5-HT 및 5-HT_1A는 Magnusson의 방법(참조: J. Chromatogr. 1980; 221:237-247)에 따라 전기 화학적 검출로 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 측정한다. 유동상은 1nM 옥틸황산염을 포함하는 0.1M 인산염 완충액(pH 2.5):메탄올:아세토니트릴 - 89:9:2 v/v이다. 냉동된 시료를 측량하고, 2.5 nM 나트륨 비스아황산염을 포함하는 0.1M 과염소산, 1 nM 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 중에서 균질화시킨다. 상청액은 0.05/0.30 V로 고정된 검출기(ESA Coulochem 5100A)와 연결된 Supelcosil C₁₈(3 μM) 칼럼 상으로 직접 주입한다. 카테콜- 및 인돌라민은 전량 분석 산화에 의해 검출된다.

도 1은 (R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-N-메틸카르바모일-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(실시예 1; NDL 249)과 같은 선택성 길항제에 의한 5-HT_1A신체 수상 수용체의 차단, 투여량 의존적 증대, 세로토닌성 말단기가 보다 다량의 5-HT를 방출할 수 있도록 함에 의한 5-HT 흡수 차단제의 항우울 효과, 및 신속한 치료 작용 개시에 대한 기준을 유발시킴에 의한 것을 도시한다.

Claims

5-HT 재흡수 억제제인 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태의 제1성분 (a), 및

그의 R-에난티오머 형태의 하기 화학식 I의 선택성 5-HT_1A길항제인 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태의 제2성분 (b)

의 혼합물.

화학식 I

상기 식에서,

R₁은 n-프로필 또는 시클로부틸이고;

R₂는 이소프로필, 3급 부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;

R₃은 수소이고;

R₄는 수소 또는 메틸이다.
제1항에 있어서, 선택성 5-HT_1A길항제가 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태의 (R)-3-(N-3급 부틸-N-n-프로필아미노)-5-카르바모일-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란인 혼합물.
제1항에 있어서, 5-HT_1A길항제가 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태의 (R)-5-카르바모일-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란인 혼합물.
제1항에 있어서, 5-HT_1A길항제가 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태의 (R)-5-카르바모일-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란인 혼합물.
제1항에 있어서, 5-HT_1A길항제가 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태의 (R)-5-카르바모일-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란인 혼합물.
제1항에 있어서, 5-HT_1A길항제가 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태의 (R)-5-카르바모일-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란인 혼합물.
제1항에 있어서, 5-HT_1A길항제가 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태의 (R)-5-카르바모일-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란인 혼합물.
제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 5-HT 재흡수 억제제가 플루옥세틴, 파록시틴, 시탈로프람, 클로미프라민, 세르트랄린 또는 플루복사민인 혼합물.
정서 장애의 치료용 의약 제조에 사용하기 위한 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 혼합물의 용도.
우울증의 치료용 의약 제조에 사용하기 위한 제9항에 따른 혼합물의 용도.
제1 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 혼합물을 정서 장애 환자에게 투여함으로써 정서 장애를 치료하는 방법.
제1 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 혼합물을 우울증 환자에게 투여함으로써 우울증을 치료하는 방법.
활성 성분이 희석제, 부형제 및(또는) 불활성 담체와 임의로 혼합된 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 혼합물인, 정서 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 제제.
제13항에 있어서, 우울증의 치료에 사용하기 위한 제약 제제.
5-HT 재흡수 억제제를 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 선택성 5-HT_1A길항제와 동일한 제약 제제로 혼입하여 제1항에 따른 혼합물을 제조하는 방법.
5-HT 재흡수 억제제를 제약 제제로 제조하고, 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 선택성 5-HT_1A길항제를 제약 제제로 제조하여 제1항에 따른 혼합물을 제조하는 방법.
제1항에 따른, 5-HT 재흡수 억제제인 제1성분 (a) 및 선택성 5-HT_1A길항제인 제2성분 (b)의 혼합물을 임의의 사용 지침서와 함께 포함하는 키트.
5-HT 재흡수 억제제인 제1성분 (a), 및 제1항에 따른 선택성 5-HT_1A길항제인 제2성분 (b)의 혼합물을 동시에 투여하여 치료 작용의 개시를 개선하는 방법.