TW458777B - Pharmaceutical compositions for treating affective disorders - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d5^ 77 7 五、發明説明（ 發明範圍 本發明係關於5-HT再攝取抑制劑與選擇性a拮抗劑 之結合物，此拮抗劑更特別是（R)_5_胺甲醯基·8_氟基_3_N，队 雙取代-胺基-3,4-二氫-2H-1-笨幷喊喃，呈其自由態鹼或藥學 上可接艾鹽之形式，製備此結合物之方法，含有該結合物 之醫藥配方，及藉由該結合物之共同投藥或個別投藥以改 良h感病症之治療之用途，該病症譬如抑鬱、焦慮、迷亂 性強迫病症（OCD)等。 發明背景 目如一般認爲抗抑鬱劑，包括選擇性5_Ηγ再攝取抑制劑 (SSRIs)，需花費2-4週才能達到完臨床效果a對照上而言， 其副作用會立即發生，且甚至在這段期時内降低該效果。 因此，抗抑鬱劑作用之緩慢開始，會導致對該病人之易受 傷害期間，於此段期間，病人係經歷副作用，而非藥物之 治療作用°説服病人在這段期間内持續進行此項治療，對 治療醫師而言，經常是一件沈重的負擔。再者，在有自殺 傾向之病人中’由於作用之開始係爲逐漸的，故其可能回 到起初狀態，而未歷經完全逆轉之病徵，導致自殺之危險 丄窗期’及常常需要住院。一種具有快速開始作用之抗抑 t劑’不僅由於較快速降低病徵而爲有利的，而且更爲病 人與醫師所接受，且會減少住院之需求與期間α同樣地， 長時間才能達到完全臨床故果，已顯示在其他情感病症之 治療上，譬如焦慮與〇CD。 先前技藝 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁〕 裝 -訂 本紙張用t關家網t ）纟视^ ( 2獻297公董 4^ 4^ 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（2) -- 於Arch. Gen. Psychiatry，第51卷，1994年3月號中，係描述— 種万阻斷劑，譬如心得靜0ind〇1〇l)，其亦具有對5_HT受體之 高親合力，並拮抗5-HT1A所媒介之回應，引致已使用5_羥 色胺再攝取抑制劑治療之抑鬱病人之快速改善。 發明摘述 急性所引致之5-HT轉掩h之降低藉潠t 性5-ΗΊ；丨A拮抗劑進行括抗作用 選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs)會經由負面回饋反應， 降低5-HT神經元中之脈衝傳播，該反應可能是藉由側枝％ HT軸索在中缝核中釋出54ϊτ所媒介^藉由抑制體細胞樹突 5-ΗΤ〗Α自身受體，則選擇性拮抗劑會抵抗因5_ΗΤ再攝取抑 制劑所U成之5-ΗΤ轉換上之降低。這顯示體細胞樹突自身 受體之選擇性阻斷，意即5_ΗΤια拮抗劑可具有—種改良％ ΗΤ再攝取抑制劑（SSRIs)功效之臨床潛力，並提供情感作用（ 例如抗抑费劑作用）快速開始之新穎合理性。 結合 因此，藉由結合第一種成份⑷與第二種成份⑼，則將發 生較快速開始之作用，及因此是病人之更有效治療，該第 一種成份（a)爲5-HT再攝取抑制劑，該第二種成份㈨爲具下 式之選擇性5-HT1A拮抗劑 、 1' n n Ί— I I - K . I 1 丁 - U3*J,s : . (辑先閑讀背面之注^^-項再填寫本頁j

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鲤濟部中央標準局貝工消費合作社印袈 A7 ___ B7 五、發明説明（3 ) ^^ 其中 心爲正-丙基或環丁基；

Rj爲異丙基、第三丁基' 環丁基、環戊基或環己基； R3爲鼠； r4爲氫或甲基； 該5-HT〗A-拮抗劑係呈其⑻-對掌異構物之形式，且該成份 (a)與（b)係呈其自由態絵·或藥學上可接受鹽之形式。 下列5-HT〗A拮抗劑可包含在本發明之結合中，作爲成份⑼ (R)-3-(N-環戊基-N-正_丙胺基）_8·敦基_5_甲基胺甲醯基-3,4-二 鼠-2Η·1-私弁喊喃 (R)-8-敦基-3-(Ν-異丙基-Ν-正·丙胺基）_5-胺甲酿基-3,4-二氫-2Η. 1-苯并哌喃 (R)·5-胺甲酿基·3_(Ν-第三-丁基正-丙胺基）·8-氟-3,4.二氫_ 2Η-1-苯幷哌喃 (R)-5-胺甲醯基-3-(Ν，Ν-雙環丁基胺基）-8-氟基-3,4-二氫-2Η-1-苯并哌喃 (R)-5-胺甲睡基-3-(N-J冢丁基-正-丙胺基）-8-氣基-3,4-二氫-2H-1· 笨并喊喃 ⑻-5-胺甲醯基-3-(N-環丁基異丙胺基）-8-氟基-3,4-2H小苯 并喊喃 ⑻-5-胺甲醯基-3-(N-環戊基-N-正-丙胺基)-8-氟基-3,4·二氫-2H- 1-私并旅喃 W-5-胺甲醯基-3_(N-環己基-N-正-丙胺基）-8-氟基-3,4-二氫-2H- 6 - 本·^^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ " ----、—I---ά------IT - : . f靖先聞讀背面之注意事項再填寫本頁j 經濟部中夾橾率局員工消费合作社印製 A7 ___ B7五、發明説明（4 ) 1-表幷味喃 (R)-5-胺甲醯基-3-(N-環戊基-N-環丁胺基）-8·氟基-3,4-二氫-2H-1-苯并喊喃 於本文中所揭示之(R)-5-胺曱醯基-8-氟基-3-N，N-雙取代-胺 基-3,4-二氫-2H-1-苯幷哌喃，係描述於W0 95/11891 (PCT/SE94/01010)中。 (R)-5-胺甲醯基-8-氟基·3-Ν，Ν·雙取代-胺基-3,4-二氫-2H-1-苯幷 哌喃，係呈其自由態鹼或藥學上可接受鹽之形式。可採用 有機與無機酸，以形成本發明化合物之無毒性藥學上可接 受之酸加成鹽。酸類之説明例，係爲硫酸、硝酸、磷酸、 草酸、鹽酸、甲酸'氫溴酸、檸檬酸、醋酸、乳酸、酒石 酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、雙羥萘酸、乙 烷二磺酸、胺基磺酸、琥珀酸、丙酸 '羥基醋酸、蘋果酸 、葡萄糖酸、丙酮酸、苯基醋酸、4-胺基笨甲酸、鄰胺基 苯甲酸、柳酸、4-胺基柳酸、4-羥基苯甲酸' 3,4-二羥基苯 甲酸、3,5-二羥基苯甲酸、3-羥基-2-蓁甲酸、菸鹼酸、甲烷 續酸、乙烷確酸、巍基乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲笨磺酸 、磺胺酸、苔磺酸、抗壞血酸、環己基胺基磺酸' 反丁烯 二酸、順丁烯二酸及苯甲酸。此等鹽可容易地藉此項技藝 中已知之方法製備。 (R)-5-胺甲醯基-8-氟基-3-Ν，Ν-雙取代-胺基-3,4-二氫_2Η·1·苯幷 哌喃，對於CNS中5-Ηη Α受體之特定亞群具有高親合力， 並充作對於5-ΗΤ1Α受體之拮抗劑，以及在口服投藥後顯示 足夠生物利用性。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局員Η消費合作社印袋 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 欲被使用之適當已知5-HT再攝取抑制劑（SSRIs)係爲諾美 >丁（norzimeldine)、氟西汀（fluoxetine)、帕西汀（paroxetine)、西塔 洛蘭（citalopram)、可洛米胺（clomipramine)、色他林（sertraline)、 氟伯斯胺（fluvoxamine)、P可拉丙雷特（alaproclate)，但在根據本 發明結合物中之成份⑼，並非僅限於SSRIs。 根據本發明之結合，可被製成一種醫藥配方，其同時包 含活性第一種成份⑼與活性第二種成份（b)，或被製成兩種 不同醫藥配方，一種是針對活性第一種成份（a)，一種是針 對活性第二種成份(b)。此醫藥配方可呈片劑或膠囊、粉末 、混合物、溶液之形式，或其他適當醫藥配方形式。 本發明之結合，可以下述方式製備，將5-HT再攝取抑制 劑摻入如上文定義之選擇性5-HTi人拮抗劑之相同製劑中， 例如以習用方式混合。 本發明亦包括一種改良開始治療作用之方法，其方式是 共同投予如本文中所述之第一種成份⑻5-HT再攝取抑制劑 與第二種成份(b)選擇性5-Ηη A拮抗劑之結合物。 本發明之另一項具體實施例係爲工具箱，其中含有第一 種成份（a) 5-HT再攝取抑制劑與第二種成份(b)選擇性5-HTi A 拮抗劑之結合物，視需要具有使用説明書。 發明詳述 備（RV：5-胺甲醯基-8-氟基-3-Ν,Ν-二取代-胺基-3,4-二氫-2H-1-苯 幷成喃之方法 本紙張尺度逍用中國阐家標準（CNS > M規格（21 〇 X 297公釐） <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁：> i _等 訂 458777 A7 ____B7 五、發明説明（6 )

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(R)-3-胺基-5-甲氧基'4-二氫-2H-[苯幷哌喃（化合物Π)之製 備，係描述於W0 93/07135中。其.整體内容係併於本文供參 考。關於引進氟之較佳方法，係爲選擇性地在8-位置上， 使芳族環溴化。溴化作用可在使用或未使用觸媒下，利用 溴進行。可使用其他溴化劑，例如HOBr與N-溴基醯胺（尤 其是N-溴基琥珀醯亞胺）。供溴化用之適當溶劑，爲醋酸' 二氧陸圜及氣化溶劑，例如二氯甲烷。 於氟化作用之前，一級胺必須被如上述之心及被r2完全 地烷基化，或被可在稍後移除之適當基團保護，例如二苄 基°於氮上引進烷基，可自適當醛或酮，藉還原胺化作用 完成，使用適當還原劑，例如NaCNBH3，-或使用H2及含有 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —^1* 9 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 鈀、鉑或鎳之適當觸媒催化，於適當溶劑中進行，例如四 氫呋喃（THF)、二氧陸園、甲醇或乙酵。烷基之引進亦可藉 烷基化作用完成，使用適當烷基鹵化物，例如Cl、Br或I ’或藉活化醇，例如甲烷磺酸烷酯或甲苯磺酸烷酯，於適 當溶劑中，例如二甲基甲醯胺（DMF) '丙酮或乙腈，使用 適當鹼進行，例如K2C03。 然後可進行氟化，其方式是使用一種烷基鋰試劑，例如 正-丁基鋰，進行該溴基化合物之鋰化作用，及接著與適 ___ -9- _ 本紙張尺度ϋ用中料（CNS)八4祕（21()><297公董)~~— 458777 A7 五、發明説明（7 ) 當氟化劑反應，其較佳爲从氟_N-燒基/芳基磺醯胺，例如 N-氟基苯磺醯亞胺。供此反應用之溶劑，可爲無水烷基醚 類，例如四氫呋喃（THF)或乙醚，或非質子性溶劑，例如己 烷或苯。溫度範固可從_1〇{rc改變至室溫，但較佳爲_78,c 至-20。。。 此等化合物可製自化合物胺基_8-氟基_5·甲氧基_3 4-二 氫-2H-1-苯幷哌喃（如前述），接著藉已知方法，譬如還原胺 化作用、N-烷基化作用、脱甲基作用及轉化成脱離基γ， 以獲得化合物IV。 式I化合物可根據下述方法製備： (V) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

.R Η FL ^ϋ· m HI i I ml n · - Λ3. Ί -* * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (I) i，直接轉化式IV化合物 -10- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 458777 A7 B7

五、發明説明（8)

F | '\n Y R2 (fV) 其中Y爲脱離基，譬如三氟甲烷磺酸酯（os〇2CF3)、齒化 物，例如Cl、Br或I，其方式是藉催化循環，使用零價過 渡金屬（M)進行，譬如Pd或Ni，其可當場產生，並對芳基-Y-鍵結進行氧化加成。使用一氧化破處理，接著使用適當 胺（乳或甲胺）進行胺化，獲得式I化合物，然後若需要則 將其轉化成鹽。 ii，或者，使式IV化合物轉化成式V化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 其中Z爲Cl、Br、0H或ORp，其中Rp爲Cl_C6烷基，其方 式是藉催化循環，使用具有能力以進行氧化加成至芳基_γ. 鍵結之零價過渡金屬進行’例如至芳基_〇S〇2C]P3鍵結^芳 基-C0-金屬-Y錯合物，係使用一氧化碳（c〇)處理而形成。 其他試劑爲醇類’譬如甲醇，乙醇，三級胺，譬如三烷 基胺，例如三乙胺，在惰性有機溶劑中，較佳係在極性、 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 ________B7 五、發明説明（9 ) - 非質子性溶劑中進行，譬如二甲基甲酿胺(廳)' 二甲亞 喊（DMSO)、二氧陸圜、四氫味喃（THF)、丙晒、乙腊等。此 反應通常係在+4G至+12〇。(：間之溫度下，及在丨⑻至5_响 間之壓力下進行。接著視需要進行水解，並以齒化亞錢 處理，例如二氯化亞硫酿，以獲得其相應之南化酿衍生物 〇 使用適當胺（氨或曱胺），於溶劑中，例如甲苯、二氣甲 烷、苯、水，在回流溫度下或在〇_〗〇(rc之間，使式v化合 物胺化(iib)，而得式I化合物。 ° 醫藥配方 根據本發明，於結合物中之化合物，通常係呈醫藥配方 之形式，以口服、直腸或藉注射投藥，該配方係包含活性 成份，無論是作成自由態鹼或藥學上可接受之無毒酸加成 鹽形式，例如其鹽酸鹽、氫溴化物、乳酸鹽、醋酸鹽、磷 酸鹽、硫酸鹽、胺基磺酸鹽、擰檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸 鹽及其類似物，呈藥學上可接受之劑量形式。此劑量形式 可爲固體、半固體或液體配方。通常活性物質係構成配方 重量之αι與99%之間，更明確言之，係在欲供注射配方重 量之0.5與20 %之間，及在適合用於口服投藥配方重量之 0.2與50 %之間。 爲製造呈劑量單位形式以供口服施用之本發明結合物之 醫藥配方，可將所選定之化合物與固體賦形劑混合，.例如 乳糖、蔗糖、花楸醇、甘露醇，澱粉類，譬如馬鈐薯殿粉 、玉米澱粉或支鏈澱粉，纖維素衍生物，黏合劑，譬如明 _- -12- 本紙似频财關家料（CNS ) Α·/( 2(〇x297公董）~ .^ J *^.1τ^--1 •- - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 膠或聚乙烯基四氫吡咯酮，崩解劑’例如澱粉羥基乙酸鈉 、交聯PVP、交聯焦糖鈉，及潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、硬 脂酸鈣、聚乙二醇、蠟類、石蠟及其類似物’然後壓縮成 片劑。若需要塗層片劑，則可將按上述製成之核芯，使用 濃糖溶液塗覆，該溶液中可含有例如阿拉伯膠、明躍_、滑 石粉、二氧化鈥及其類似物。或者，可將片劑塗覆一種熟 請此藝者已知之聚合體’該聚合體已溶解於易於揮發之有 機溶劑或有機溶劑之混合物中。可將染料添加至此等塗滑 中’以便容易辨別含有不同活性物質或不同量活性化合物 之片劑。 對軟明膠膠囊之配方而言，可將活性物質與例如植物油 或聚乙二醇互混。硬明膠膠囊可含有活性物質之顆粒，使 用上文所提及關於片劑之賦形劑，例如乳糖、蔗糖、花楸 醇、甘露醇、澱粉（例如馬鈐薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱 粉）、纖維素衍生物，或者明膠^亦可將此藥物之液體或 半固體填入硬明膠膠囊中。 供直腸施用之劑量單位可爲溶液或懸浮液，或可被製成 检劑形式，其包含活性物質而與中性脂肪驗形成混合物， 或被製成明膠直腸膠囊，其包含活性物質而與植物油或石 蝶油形成混合物。供口服施用之液體配方，可呈糖漿或懸 浮液形式，例如溶液，其含有約02%至約20%重量比之本 又中所述（活性物質，其餘爲糖及己醇、水'甘油與丙二 醇之混合物。此種液體配方可視需要含有著色劑、矯味； 、糖精，及叛甲基纖維素作爲增網劑，或熟諳此藝 本紙張尺國家標準( 11-_ t— 1 I I —Is I- I I IeT -," (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 五、發明説明（11) 之其他賦艰劑。 供非經腸施用之注射用溶液，可被製成活性物質之水溶 性藥學上可接文鹽之水溶液，其濃度較佳爲約0.5%至約】0 %重量比。此等溶液亦可含有安定劑及/或緩衝劑，且可 合宜地扼供在各種劑量單位之安訊瓶中。 於人類之治療處理中，活性化合物在本發明結合物中之 適當曰服劑量，在經口投藥下，係爲約0 01_100毫克/公斤 體重，而在非經腸投藥下爲Ο 〇〇1·1〇〇毫克/公斤體重。活 性5·ΗΤ1 Α拮抗劑之日服劑量，可與5-ΗΤ再攝取抑制劑之曰 服劑量極爲不同，但兩種活性化合物之劑量亦可相同。 5-ΗΊ^-拮抗劑起始物質之劁備 製備1 (R)-3-胺基·8-氟基·5·甲氫基·3,4·二氫-2Η-1-笨幷喊喃 aHR)-3_胺基各溴基_5_甲氧基_3,冬二氫苯并崃喃 將（R)-3-胺基-5-甲氧基_3,4_二氫-2H-1-苯幷呱喃（25克，0.14 莫耳；按WO 93/07135中所述製成）與無水醋酸鈉（34克，0.42 莫耳）溶解於醋酸（500毫升）中。於室溫下逐滴添加已溶解 於醋酸（500毫升）中之溴（23.4克，0.15莫耳）。溴之添加係 持續約7天。於眞空中移除溶劑，並將殘留物溶於氫氧化 鈉（25% )/乙醚（放熱反應，使混合物在冰浴中冷卻）。分 離液層，並將驗性水相以乙醚萃取三次。使合併之醚層乾 燥(Na2S04)，並於眞空中移除溶劑而得35.5克油狀殘留物。 將油溶解於乙醚中，並將溶液以冰浴（〇°C )冷卻，逐滴添加 已溶解於乙醚中之HC1，直到懸浮液變成酸性爲止（以PH値 _________ -14.___ 本紙張尺度適用中國國家橾準 ( CNS > A4規格（210X297公釐） .J I---Ε-- : 1 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 458777 A7 B7 五、發明説明（12) 紙控制）。將晶體過濾，然後自甲醇再結晶，而得標題化 合物，70%產率（28.5克）。熔點：281-282Ό。將此HC1鹽於 乙醚與2M NH3 (水溶液）之間作分液處理，使用乙醚萃取鹼 性水相’獲得自由態鹼° [a]21D=+40o(C=0.1，HC1鹽，於 MeOH 中）。GC-MS (70eV) M+1 = 259 (53% )。 b) (R)各溴基-3-(Ν，Ν·二ΐ胺基）-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌 喃 將（R)-3-胺基-8-溴基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并喊喃（11.5 克，44毫莫耳）溶解於400毫升無水乙腈中，並於此反應物 中添加溴化节（13愛升，110窀莫耳）、無水碳酸钾（經磨碎 )(16克，Π6毫莫耳）及催化量之KJ，然後加熱至85°C，歷 經48小時 於眞空中移除溶劑，將殘留物溶於NH3之2M溶液中，然 後以醚萃取兩次。將合併之醚部份以鹽水處理、乾燥 (MgS04) '過濾及於眞空中移除溶劑，而得粗製殘留物。於 矽膠上層析（溶離劑：CH2C12)，獲得15克（78%產率）標題 化合物，爲透明油°[從]21〇=-15,5。(€=0.1，（：11(：13)。〇〇-MS(70eV)M=437 (15°〇 ) ° c) (R)-3-(N，N-二芊胺基氟基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌 喃 將（R)-8-溴基-3-(N,N-二芊胺基）·5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-笨幷 哌喃（4_35克，9.9毫莫耳）溶解於45毫升無水THF中，並冷 卻至-78 C。於其中逐滴添加1.6 Μ正-BuLi溶液（6_8毫升，〗0,9 觉莫耳），並將其在-78 C下搅拌1小時=於45分鐘内逐滴添 ____-15-__ 本紙張尺度逋用中國國家標準Y&S ) Λ4規格（210X297公釐) --- -----I Ί---•裝------訂------ -'- ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * 4 58 77 7 A7 B7 五、發明説明（13 ) 加已溶解於30毫升無水THF中之N-氟苯磺醯亞胺（3 8克， 11.9毫莫耳）’並使其在-78°C下攪拌1小時。藉由添加3毫 升飽和ΝΉ/Ι，接著添加9毫升溶液，其包含2克 ΝΗ2 OHxHCl及8克CO3在丨00毫升Η2 Ο中，而使反應停止， 並使反應溫熱至室溫。添加2 Μ ΝΗ3溶液，並將反應物以酸 萃取兩次’以鹽水處理，乾燥SO* )，過濾及在眞空中蒸 發而得粗產物。8-氟基化合物（所要的）自8·氫（15。/。）化合物 之純化’係藉粗製物層析進行（溶離劑：25。/〇 CH2Cl2 /己貌） 而得1.78克。將粗製物於碎勝上再層析（溶離劑：3 %丙_ /己烷）而得1.50克（40 %產率）化合物，爲透明油。[“ ]21d=_1121〇(c=01 ’ CHC13)。GC-MS(70eV)M=377(37%)。 d) (R)-3-胺基~8_氟基-5·甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并喊喃 將（R)-3-(N，N-二芊胺基）-8-氟基-5-甲氧基_3,4~二氫-2Η-1-苯幷 哌喃（13.0克’ 34.4毫莫耳）溶解於265毫升甲醇與115毫升 THF中。於其中添加10% Pd7C (4克）與甲酸銨（51.5克，0.817 莫耳）°將反應物加熱至50°C，歷經2.5小時。將反應物過 濾，於眞空中移除溶劑，殘留物溶入NaOH之2M溶液中， 然後以醚萃取兩次。將合併之酸部份使用鹽水處理，乾燥 (Na^O4)、過濾及在眞空中移除溶劑，而得6.2克（91 %產率） 標題化合物’爲透明油°〇]21〇=-〗5.30(匚=1，（：11(：13)。〇(：-MS(70eV)M=197(51%)。 製備2 (R)~8·氟基異丙基-IV-丙胺基）-5-三氟甲基場酿氧基-3,4-二 氫-2H小苯并哌喃 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） i 1 i nn (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----J---^---.裝--------訂------^--n J__^__ 4〇d777 經濟部中央橾率局員工消費合作杜印«. A7 B7 五、發明说明（14) a) (R)各漠基-3-(N-異丙胺基）-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并旅喃 將（R)-3-(N-異丙胺基）-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-1-苯幷呱喃（4.02 克，18.2毫莫耳；按WO 93/07135中所述製成）與無水醋酸鈉 ，溶解於醋酸（80毫升）中。於此經攪拌之混合物中，在15 小時下，逐滴添加已溶解於醋酸（40毫升）中之澳（0.93毫升 ，18.2毫莫耳）。 於眞空中移除溶劑，將其溶入2MNaOH溶液中，並以乙 醚萃取兩次。將合併之醚部份使用鹽水處理，乾燥S04) ，過濾及在眞空中移除溶劑，而得粗製殘留物。其鹽酸鹽 係以下述方式製成，將純驗溶解於乙醚中，並添加過量含 醚HC1溶液，而得白色固體。將此鹽自乙醇/乙醚再結晶 兩次，而得3.8克（62%產率）。熔點：257-8。(：。[以]2、=-97.7o(C=0.1 , CHC13) 〇 其自由態鹼係製自此鹽酸鹽，而得油狀物。〇〇_ MS (70 eV) M=301 (100% ) 〇 bHR)~8-溴基-3-(N-異丙基-N-丙胺基>-S-甲氧基-3,4·二氫-2H-1-苯 并哌喃 將（11)-8->臭基-3·(Ν-異丙胺基）-5-甲乳基-3,4-二氫-2Η-1·苯并咏 喃（3.8克，11.3毫莫耳）溶解於無水甲醇（80毫升）中，並於 其中添加丙越（8.1毫升，0.113莫耳）。使反應物冷卻（冰浴） ，然後添加氰基硼氫化鈉（1.3克，20.3毫莫耳），將pH値調 整至5，並使反應物在室溫下攪拌過夜。 於眞空中移除溶劑，殘留物溶入Ν% C03之1M溶液中，然 後以乙醚萃取兩次。合併之醚部份使用鹽水處理、乾燥 -17- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐} 11·— 1:1 - ί I n > I 二' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標率局貝工消費合作社印聚 A7 ______B7_ 五、發明説明（15) (Na2S04)、過濾及在眞空中移除溶劑，而得粗製殘留物。 於矽膠上層析（溶離劑·· 7%醋酸乙酯/己烷），獲得3.75克 (97%產率）標題化合物，爲透明油。[仪]2 1 D=_82.50( 00.1， CHC13) 0 GC-MS (70 eV) M=343 (29% )= 將此鹼溶解於乙醚中，並滴加過量含醚HC1溶液，製成 鹽酸鹽。將此鹽自乙醇/乙醚再結晶，而得白色固體。熔 點：177巩。 <〇 (R)#-氟基-3-(N-異丙基-N-丙胺基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯 并略喃 將（R)-8-溴基-3-(N-異丙基-正-丙胺基）-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯幷哌喃（2.3克，6.72毫莫耳）溶解於無水THF (25毫升）中 ，並冷卻至-78°C。於其中逐滴添加1.6 Μ正-BuLi溶液（4.83毫 升，7.73毫莫耳），並使其在-78°C下揽拌1小時。於20-30分 鐘内，逐滴添加已溶解於無水THF (15毫升）中之N-氟苯磺醯 亞胺（2.55克，8.06毫莫耳），並將其在-78°C下攪拌4小時。 使反應停止，其方式是添加1毫升飽和NH4C1水溶液，接著 添加3毫升溶液，其包含2克NH2OHxHC1與8克Ν32〇)3Κ 100 毫升Η20中，並使反應溫熱至室溫。添加2ΜΝΗ3溶液，並 將反應物以乙醚萃取兩次，以鹽水處理，乾燥（Na2S04)， 過濾及在眞空中蒸發而得粗產物。於矽膠上層析（溶離劑 :氣仿）獲得1.0克（53%產率）標題化合物，爲透明油。[α ]21D=-89.2o(C=0.1，CHC13)。GC-MS(70eV)M=281 (32%)。 製成其鹽酸鹽，其方式是將純鹼溶解於乙醚中，並滴加 過量含醚HC1溶液，而得白色固體（在80°C下燒結）。 ______- 18-__ 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CMS > A4規格（210X297公釐） -----„--1---.裝------訂------知 * ' · I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 A7 ____B7五、發明説明（16 ) d) (R)各氟基-3-(N-異丙基·Ν_丙胺基)_5_短基_3,4_二氫•笨幷 旅喃 將（R)-8-氟基-3-(N-異丙基-N-丙胺基）_5_甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃鹽酸鹽（1.03克，3.24毫莫耳）溶解於無水 Ci^Cl^30毫升）中’並冷卻至_4〇。〇。於此溶液中逐滴添加 已溶解於無水CH2C12( 5毫升）中之BBr3( 0.77毫升，8.1毫莫耳） 。移除冷卻浴，於室溫下3小時後，反應已完成。 將反應物傾倒於冰/ 2Μ ΝΗ3溶液中，並將混合物以乙醚 萃取兩次。合併之醚部份，使用鹽水處理，乾燥（NhSOj ’過;慮及在眞空中移除溶劑，而得粗製殘留物。 於矽膠上層析（溶離劑：20%醋酸乙酯/己烷），獲得0.84 克（97%產率）標題化合物，爲透明油。]2 1 d=_94 2〇( C=〇.l ’ CHC13)。GC-MS(70eV)M=267(26%)。 製成其鹽酸鹽’其方式是將純驗溶解於乙醚中，並滴加 過量含醚HC1溶液。將此鹽自CHCI3 /乙醚/醋酸乙酯再結 晶而得白色固體。熔點：220-2°C。 e) (R)各氟基-3-(N-異丙基-N-丙胺基)-5-三氟甲基磺醯氧基-3,4-二氯-2H-1-苯并〇底喃 將（R)-8-氟基-3-(N-異丙基-N-两胺基）-5-#1基-3,4-二氫-2H-1-苯 幷哌喃（0.71克，2.66毫莫耳）與三甲基吡啶（0.49毫升，3.72 毫莫耳）溶解於無水CH2C12( 25毫升）中，並冷卻至-40°C。逐 滴添加三氟甲烷磺酐（0.54毫升，3.2毫莫耳），並使其溫熱 至環境溫度，且在來到〇r後，反應已完成。將反應物以 CH2C12稀釋’並使用飽和NaHC03水溶液洗滌，乾燥（MgS04) __-19- 本紙張尺度適用中國國家標準IcNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印装 五、發明説明（17 ，過遽及在眞空中蒸發而得粗製殘留物3於矽膠上層析（ 溶離劑：CH2C12)獲得0‘82克（77%產率）標題化合物，爲透 明油。[a]21D =-85.50 (00.1，CHC13)。GC-MS( 70 eV)M=399 (6 %)。 實例1 與)-3__(^-環戊基-N-正·丙胺基）·8-氟基·5·Ν-甲基胺甲醯基_3,4_二 氮-2Η-1-苯弁喊哺 a) (R)-3-N-環戊基胺基>8-氟基-5-甲氧基_3,4-二氫-2Η-1-笨幷味 喃 將（R)-3-胺基-8-氟基-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-1-苯幷p底喃（1 5克 ’ 7.6毫莫耳）、醋酸（0.45克，7.6毫莫耳）及環戊酮（2 5克， 3毫莫耳），溶解於30毫升甲醇中。於攪拌下，在數分鐘内 分次添加氰基硼氫化鈉（0.8克，13毫莫耳）。持續授拌2小 時。GC試樣顯示！〇〇%新穎產物。蒸發溶劑，添加水、 2M NH3及EtOAc。分離有機層’並以水洗滌。將此層以 Naj SO*乾燥，並蒸發而得1.3克（64 %產率）無色油。爪js 具有分子峰爲265，確認標題化合物。 b) (R)-3-(N_環戊基-N-正-丙胺基）«_氟基-5-曱氧基_3,4_二氫_211小 苯幷喊喃 將(R)-3~N-環戍胺基-8-氟基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-笨并〇底喃 (1.3克，5毫莫耳）、醋酸（0.3克，5毫莫耳）及丙醛（15克， 25毫莫耳），溶解於30毫升甲醇中。於攪拌下，在數分鐘 内分次添加氰基硼氫化鈉（0.8克，13毫莫耳），並持續撥掉 。於3小時後，GC試樣顯示1〇〇%新穎產物。蒸發溶劑，並 20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 裝_

1T 458777 A7 ______B7 五、發明説明（18 ) — 添加水、2莫耳NHa及EtOAc。分離有機層，並以水洗滌至 中性。將此層以Να^〇4乾燥，並蒸發而得1克（65%產率’）無 色油。GC/MS具有分子峰爲307，確認此標題化合物。 c) (Κ)·3·(Ν-環戊基-Ν-正丙胺基）斗氟基·5_·經基_3，冬二氫·姐小 幕并喊喃 將（R)-3-(N-環戊基_Ν_正·丙胺基）_8_氟基·5_甲氧基_3 4_二氫-纽_ 1-苯并哌喃（1克，5毫莫耳）溶解於25毫升CH2C12中。添加 過量含醚HC1，形成HC1鹽。製備ΒΒι*3 (4克，15毫莫耳）在 10毫升CT^Cl2中之溶液，並於1〇分鐘内逐滴添加且攪拌（冰 浴）。在持續攪拌6小時期間，使反應混合物達到室溫，將 混合物傾倒至冰水中，並藉由添加氨使其呈鹼性。分離有 機層，以NkS〇4乾燥，並蒸發而得深褐色油。層析（sic^， 二異两基醚及己烷1+υ獲得無色油。其Ηα鹽係製2自 該鹼及含醚HC1，並自乙腈再結晶，而得〇別克（52%產率） 。熔點 220-221Χ：。 d) (R)-3-(N-環戊基·Ν-正-丙胺基)也氟基_5_三氟甲基磺醯氧基-3,4-二氫-2Η-1-苯幷喊喃 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -----^—I--^------、玎 * - , (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 將（R)-3-(N-環戊基_Ν_正-丙胺基）·8_氟基_5_羥基_3,4_二氫·纽] 苯幷哌喃（0.7克，3毫莫耳），溶解於25毫升CH2ci2中，並 添加三乙胺（0.3克，3毫莫耳）。於1〇分鐘内逐滴添加三氟 甲烷磺酐（1克，4毫莫耳）在5毫升CH2Cl2中之溶液（_2〇„c)。 持續攪拌1小時。將反應混合物傾倒至冰水中，並藉由添 加氨使pH値調整至8，及以醚萃取。分離有機層，以 N%S〇4乾燥，並蒸發而得褐色油。層析（汾〇2，cH2Cl2+己烷 L-—--------- 21 - 本紙張u逋用中國國家操準（CNS χ 297公綦 -—>-- 458 77 7 A7 B7 經濟部中夹標準局員工消費合作社印製 22- 五、發明説明（19 ) ，1+3 )獲得克，（44%產率）無色油。GC/MS具有分予峰 爲425，確認此標題化合物。 e) (Κ)·3-(Ν·環戊基-N-正-丙胺基）~8-氟基-5-N-甲基胺甲睹基-3,4-二氫-2Η·1-苯幷哌喃 將（R)-3-(N-環戊基-Ν-正-丙胺基）·8-氟基-5-三氟甲基靖酿氧 基-3,4·二氫-2Η-1-笨并喊喃（0.5克，1毫莫耳）溶解於15毫升 1，4-二氧陸圜中。添加醋酸#巴Π ( 10毫克）、ι，3-雙（二苯基瞬 基）-丙烷（20毫克）及甲胺（0.15克，5毫莫耳），並將混合物 在一氧化破大氣中攪拌，於70°C下過夜。蒸發與層析（汾〇2 ，乙醜+己嫁1+3 )獲得最後化合物，爲無色油。製備其HC1 鹽，而得0.24克（65%產率）白色結晶。溶點i〇8°C。 實例2 (R)-8-氟基-3-(N_異丙基-N-正-丙胺基）-5-胺甲酿某-3,4·2Η-1·苯并 g底喃 a) (R)~8-氟基-3-(N-異两基-IV-正-丙胺基）-3,4-二氫-2H-1-笨幷旅 喃·5-幾酸甲酯 將（R)-8-氣基-3-(Ν_異丙基-Ν-正-丙胺基）-5-三氟甲燒> 績酿氧 基-3,4-二氫-2H-1-苯幷喊喃（2.4克，6.0毫莫耳）、三乙胺（1.3 克’ 129毫莫耳）、1,3-雙（二苯基膦基）丙烷（95毫克，催化 量）、醋酸鈀（Π) (48毫克，催化量）及DMF/MeOH ( 30毫升，3 :1)’在50毫升三頸圓底燒瓶中混合。將燒瓶抽氣，接著 通入CO (重複兩次）。使反應混合物在7〇°C下擾拌7.5小時。 於眞空中移除溶劑，並將殘留物溶於乙醚/飽和NaHC03中 。分離液層，水相以醚萃取一次。使合併之醚層乾燥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )以祕（2丨〇><297公羡 ^^1 ^^1 ^^1 1^1 I I in ^^1 ^—* * - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局貞工消費合作社印簟 五、發明説明（20) - (MgS〇4) ’並於眞空中移除溶劑，而得粗製物，將其藉急驟 式層析純化（Si〇2 ’己燒/ Et0Ac，9 :丨），而得丨3克標題 化合物（71%產率）。 b)(叫各氟基-3·(Ν-異丙基·Ν·正·丙胺基）_5-胺甲醯基_3,冬二氫_ 2Η-1-苯幷略喃 將（R)-8-氟基-3-(Ν-異丙基-Ν_正-丙胺基）_Μ_二氫_2Η_[苯井哌喃-5-羧酸甲酯（1，3克，4.2毫莫耳）與ΚΟΗ(0.52克，8.4毫莫 耳）在曱醇（6毫升）中混合，並回流25小時。於眞空中移除 溶劑’將殘留物溶於水中，並藉由添加2Μ HC1使其呈酸性 。於眞空中移除溶劑。將殘留物溶於SOCl2( 3〇毫升）中，並 回流2‘5小時。於眞空中移除溶劑。將殘留物溶於中，及再一次於眞空中移除溶劑（重複三次，以移除過量 SOCI2 °然後將殘留物溶解於乙酿（5〇毫升）中。在使nh3 (氣 體）起泡經過之前，使溶液冷卻至_3〇aC。添加水，分離液 層，並將水相以醚萃取。使合併之醚層乾燥（K2c〇3)，並在 眞空中移除溶劑，而得粗製物，將其藉急驟式層析純化 (Si〇2，EtOAc /己烷1 : )而得丨0克標題化合物（產率8〇% ) 。自EtOAe /己烷再結晶，獲得結晶，其具有熔點：139_140 V。 實例3 (R)-3-(N-第三-丁基-N_正-丙胺某w胺甲醯基-8-氟-3,4-二氫-2H- 1-苯并p底喃 3)(11)~8-氟基-5-甲氧基-3-丨]\-(4-甲氧基苯亞曱基)-胺基]-3,4-二氫 -2H-1-苯并哝喃 ___-23- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝·

,1T i k 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（21〇χ297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印笨 -24 五、發明説明（21 ) 將（R)-3-胺基-8-氟基-5-甲氧基_3,4-二氫-2H-1-苯幷喊喃（7.85 克，39.8毫莫耳）、4·甲氧基苯甲醛（5 42克，39.8毫莫耳）、 無水碳酸鉀（10.1克）及無水EtOH ( 200毫升），在回流溫度下 攪拌過夜。在眞空中蒸發溶劑，並添加醚（500毫升）。攪 拌15分鐘後，將鹽濾除，並使溶液在眞空中濃縮而得白色 固體（12.4克）。自異-PqO-己烷再結晶，獲得1〇 8克（86〇/〇產 率）標題化合物，爲無色針狀物。熔點：96.8-97.3 °C [ α ]2、=+20.1。（ C=1 ; CHC13)。GC-MS (70 eV)M=315(58% )。 b) (R)>8-氟基-3-經胺基_5-甲氧基-3,4_二氫-2H-1-苯幷峰喃 將3-氣過氧苯甲酸（85°/。： 7_6克，37.6毫莫耳）分次添加至 (R)-8-氟基-5-甲氧基-3-[N-(4-甲氧基笨亞甲基）_胺基]_3,4_二氫_ 2H-1-笨并哌喃（10.8克，34毫莫耳）與二氯甲烷（65毫升）之 經撥拌並經冷卻之溶液（+4。〇 )中°將混合物在室溫下攪拌 過夜。過濾已沉澱之3-氯苯甲酸，並將透明黃色濾液在眞 2中濃縮。使油狀殘留物溶於羥基胺鹽酸鹽（2 83克，4〇 8 毫莫耳）與無水甲醇（60毫升）之溶液中，並將所形成之溶 液於室溫下攪拌2小時》蒸發溶劑而得濃橘色油^將水加 入油中，使用飽和Na2C〇3水溶液，調整pH値至8-9，並將 混合物使用瞇洗滌（3 X 150毫升）。將有機相合併，以鹽水 洗滌’乾燥（Na2 S04)，過;慮及在眞空中濃縮s將粗產物於 硬勝上’使用在己烷中之EtOAc (15至50 % )作爲溶離劑， 進行急驟式層析》將所形成之不純產物，於矽膠上進行第 二次急驟式層析’使用EtOH-CHCl3 (1 : 99 )作爲溶離劑，而 得6.45克（89%產率）標題化合物，爲無色結晶性固體。橡 本紙張认適用巾咖家操準（CNS ) A视格（2IGx297公瘦） Ί "Γ" ^ I ’ 裝 ^ {訂 1 .4 * . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7五、發明説明（22) MS (70 eV) M=213 (56% )。 c) (R)-3-第三·丁胺基·8·氟基·5_甲氧基_3,4_二氫_2H小苯幷哌喃 將（R)-8-氟基-3-羥胺基_5_甲氧基_3 4_二氫-2H-1-笨幷哌喃 (6.30克，29.6毫莫耳）、無水硫酸鈉（2〇克）及丙明（5〇〇毫升） ’於氮氣下回流4天，直到TLC顯示 完成反應爲止。濾除此鹽，將醚（3〇〇毫升）加入濾液中， 並將仍然含有微細懸浮鹽之溶液，過濾經過燒結玻璃濾器 (第4級）。使透明濾液在眞空中濃縮。添加無水（分子篩3入) 苯（50毫升），並將所形成之溶液在眞空中濃縮（最後在泵 上）°於氮氣下’將破璃態殘留物溶於無水（分子篩3A)苯 (150毫升）中，並使溶液在冰浴（+4。(；）上冷卻。將Et20中之 MeMgBr ( 3.0 Μ ; 32.0毫升，96毫莫耳）添加至上述經攪拌之 溶液中，其速率係保持内部溫度低於+5。(：（反應係爲放熱） 。於添加完成後（30分鐘），使溶液在+4。(：下攪拌0.5小時。 將冷卻浴取走，並於15分鐘後，將溶液傾倒於飽和NaHC〇3 與冰（共300毫升）中。將混合物重複以醚洗滌（3 X 150毫升） 。將有機相合併，以鹽水洗滌，乾燥（N% S04)，過濾及在眞 空中濃縮。於矽膠上急騍式層析[溶離劑：EtOAc ( 2與10 % ) 於CHC13中]，獲得2.9克第三-丁基羥胺衍生物。於氮氣下 ’將後者溶於CS2( 100毫升）中，並使溶液在室溫下攪拌4.5 小時。在眞空中蒸發溶劑，獲得橘色油。添加丙酮（約50 毫升），並將溶液在室溫下攪拌短時間（丨5分鐘）（以使元素 硫沉澱），然後過濾及濃縮而得油狀物。於矽膠上急驟式 __ -25- 本紙張度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • I I ml nn---- 訂------^--------1--„-- 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 A7 B7__________ 五、發明説明（23 ) 層析[溶離劑：EtOAc ( 10至25 % )在己烷中]，獲得2.34克（31 %總產率）標題化合物’爲黃色油。[α ]2 1 D=-82.80( C=1 ; CHC13)。G€-MS(70eV)M=253 ( 53%)。 d) (R)-3_(N-第三丁基·Ν·正-丙胺基）·8-氟-5-甲氧基-3,4-二氫-2H- 1-苯并哌喃 將（R)-3-第三-丁胺基-8-氟基-5-甲氧基-3,4-二氫-2Η-1-苯并哝 喃（2.20克，8.7毫莫耳）、3-澳丙晞（7.5毫升，87毫莫耳）、 經微細研磨之無水碳酸鉀（6.0克，43毫莫耳）及無水 DMF ( 6.0毫升），於氮氣及65°C下攪拌。於70小時後，GC-分 析顯示起始物質部份轉化（67%產物對30%起始物質）。於 此階段時，使反應間斷。將鹽吸取出，使用小量分次之 DMF洗滌，並使透明濾液濃縮。將如此獲得之油於飽和 Na^CO〕水溶液與乙醚（4 X 70毫升）之間作分液處理。將有機 相合併，以鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾及在眞空中濃 縮。於矽膠上急騍式層析[溶離劑：丙酮（2與15 % )在己規 中]獲得0·80克起始物質與1.47克（87%產率，以已回收之起 始物質爲基準）烯丙基化產物，爲無色油。[£^]2115=-77.6°(C=0.8 - CHC13) 0 GC-MS ( 70 eV) M=293 (40% ) 〇 將烯丙基化產物（1.30克）與DMF ( 50毫升）及5% Rh /氧化 鋁（0.090克）混合，並在環境壓力與溫度（21°C )下氫化。於5 小時後，根據GC與TLC，反應已完成。使觸媒在矽藻土上 濾除，將裝填物以小量分次之DMF洗濂，並使濾液在眞空 中濃縮。粗產物於矽膠上急驟式層析[溶離劑：EtOAc (； 〇與 3 % )在CH2C12中]獲得1.27克（97%產率）飽和化合物。Gc_ -----------26-_ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ' ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装·

,1T A7 B7 五、發明説明（24) MS(70eV)M=295(28%)u[a]21D(.) = -83.4°(C=0_9;CHCl3)。 將此鹼溶解於無水乙醚中，使溶液在冰浴上冷卻，並添 加過量含醚HC1至經攪拌之溶液中。將此鹽濾除，使用無 水乙醚洗滌，及在眞空中，於50。(：下乾燥，而得1.39克（98 %產率）標題化合物，爲白色結晶。熔點：175-176°C。 e) (R)-3-(N·第三-丁基正·丙胺基）各氟基-5-羥基·3,4-二氫-2H-1-苯并喊喃 於氮氣下，將（R)-3-(N-第三-丁基正-丙胺基）-8-氟基-5-3,4· 二氫-2H-1-苯弁咏喃鹽酸鹽（1.3克，3.9毫莫耳）在無水二氣 曱烷（40毫升）中，在乾冰-EtOH浴上冷卻至-50X。將三溴化 硼（0.75毫升，7.8毫莫耳）逐滴添加（在1分鐘内）至上述經措 拌之溶液中。在添加三溴化硼完成後五分鐘，將乾冰浴改 變成冰浴（+4°C )。在相同溫度下攪拌4小時後，將溶液傾倒 在冰（100克）上，並添加固態NaHC03，以調整pH値至8-9。 當冰已溶解時，將混合物以醚萃取（4 X 75毫升）。將醚萃液 合併，以鹽水洗滌，乾燥(N%S〇4)，過濾及在眞空中濃縮 ，而得1.1克（96%產率）標題化合物，爲淡黃色油a [沈 ]21D;91.7o(C=1.0 ; CHC13)。GC-MS(70eV)M:281(6%)。 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 (—_—裂— 4 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) f) (Κ)_3·(Ν-第三-丁基-N-正·丙胺基氟-5-三氟甲基磺醯氧基· 3,4·—-風-2Η-1-苯幷味喃 將（R)-3-(N-第三-丁基-Ν-正-丙胺基）-8-氟基_5_羥基_3,4_二氫· 2Η-1-苯并喊喃（1.0克，3,6毫莫耳）與2,4,6-三甲基吡啶（〇 52毫 升’ 3.9毫莫耳）溶解於無水二氣曱烷（4〇毫升）中，並冷卻 至-30 C。於20分鐘期間内，逐滴添加已落解於無水二氣甲 -—___- 97 - 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2iOX297公釐） 458777 A7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 五、發明説明（25 ) 烷（10毫升）中之三氟曱烷磺酐（0·66毫升’ 3.9毫莫耳）中1 使溶液溫熱至環境溫度，並於來到後，反應已完成。 將反應物以二氣甲烷稀釋，並使用飽和NaHC〇3水溶液（50 毫升）洗滌。將水相以醚再萃取（2x 40毫升）°將合併之有 機相乾燥（MgS04)、過濾及在眞空中濃縮而得粗製殘留物° 於妙勝上急驟層析[溶離劑：EtOAc-己坡（3 : 97 )]獲得[40克 (95%產率）標題化合物，爲無色油。 [a]2iD=_73 7〇(〇u : CHC13)。GC-MS(70eV)M=413(l。/。）。 g) (R)_3-(N-第三-丁基-N·正-丙胺基}~8_氣基-3,4-二氫-2H-1-苯幷 哌喃-5_幾酸甲酯 將（R)-3-〇i-第三-丁基-N-正-丙胺基）-8-氟基-5-三氟甲基磺醯氧 基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃（1.4克，3.3毫莫耳）與三乙胺（1.0 毫升，7.4毫莫耳），溶解於DMF/MeOH ( 6 : 2 ; 30毫升）之溶 液中，然後脱氣，接著通入一氧化碳（4x)。在一氧化碳之 稍微正壓力下，添加醋酸鈀⑼（0.030克）與1,3-雙（二苯基膦 基）丙烷（0.060克），並使反應混合物脱氣，及使其再一次 接受一氧化碳之作用。使反應物在一氧化碳大氣下加熱至 7〇°C (油浴溫度），並激烈攪拌12小時。GC顯示不完全反應 (68%產物對2〗％起始物質），將此溶液冷卻，然後經過矽 藻土過濾，添加更多醋酸鈀（II) ( 0.030克）與1,3-雙（二苯基膦 基）丙烷（0.060克），且反應係如上述重新開始。於另外3小 時後，GC顯示其比例稍微改良（77%對12% )，並使反應物 冷卻°隔天，使溶劑於眞空中移除。將殘留之紅褐色油溶 入飽和NaHC03水溶液中，然後以EtOAc萃取（3 X 50毫升）。 ____-28-___ 本紙張尺度適用中國國家標準__( CNS ) A4規格（210X297公釐） " ^^^1- ^^^^1 tn9 I · ^^\这/ i^i^i , ^¾. , * (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 458 7 7 7 A7 ___B7_五、發明説明（26 ) 將合併之有機相以鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾及在眞 空中濃縮，而得粗製酯。於矽膠上急驟層析[溶離劑： EtOAc ( 15與30 % )，在己烷中]獲得0.178克起始物質與0.842 克（89%產率，以所回收之起始物質爲基準）標題化合物， 爲透明油。[以]21〇=-121.10(匚=0.9;01(：13)。00 MS( 70 eV ) M=323 (14% ) ° hKR)-3-(N_第三-丁基-IV-正-丙胺基-5-胺甲醯基各氟基_3,4-二氫 •2H-1-苯并喊喃 將（R)-3-(N-第三-丁基正-丙胺基）-8-氟基-3,4-二氫-2H小苯并 哌喃-5-羧酸甲酯（0.84克，2.6毫莫耳）、甲醇（10毫升）及 1.7MNaOH水溶液（3.0毫升，5.2毫莫耳）回流3小時。將透 明溶液冷卻，汽提甲醇，將含水殘留物以醚-己烷（丨：t ) 洗滌兩次，然後以2 M HC1酸化（pH値3 2 )。使水在眞空中 蒸發，並將殘留鹽在眞空中，於50°C下乾燦2小時。添加 無水二氣甲烷（20毫升）與二氣化亞硫醯（3.0毫升，41毫莫 耳），將混合物於氮氣下回流11小時使揮發性物質蒸發 ，添加更多無水二氣甲燒並蒸發。將其重複一次。將粗製 氯化醯溶解（懸浮）於無水二氣甲烷（50毫井）中，並逐滴添 加至冰浴上冷卻之經攪拌濃氨水（40毫升）中。使混合物溫 熱至環境溫度，分離有機相，並將水相以二氯曱烷（丨〇〇毫 升）與醚（50毫升）洗滌。將有機部份合併，乾燥（MgS04)， 過濾及濃縮而得粗製醯胺。於矽膠上急驟層析[溶離劑： EtOAc-己烷（4 : 5 )]獲得 0.73 克（91 % 產率）（R)-3-(N-第三丁基-正-丙胺基）-8-氟基-3,4-二氫-2H-1-苯幷哌喃-5-羧醯胺，爲固體 _ -29- 本紙張尺度適用中關家樣準（CNS ) ( 210X297公釐) ' i ^ ,1T} \. j (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) i Τ' -,4 C …7 A7 __B7五、發明説明（27 )

熔點：70-75°C

[戊]21D =-132.40( C=1.0 ; CHC13)。GC-MS( 70 eV)M=308 (3%)。 將此鹼溶解於無水醚中，使溶液在乾冰浴（_2〇χ )上冷卻 ，添加過量含醚HC1至經攪拌之溶液中。將鹽濾除，使用 無水醚洗滌，並於眞空中在50°C下乾燥，而得0.78克（96% 產率）其鹽酸鹽，爲白色結晶。 熔點：120°C燒結 實例4 (_R)-S-胺甲醯基-3-(Ν,Ν-雙環丁基胺基)各氟基-3,4-二氫·2Η-1_ 幷喊喃 a) (R)-3-(N-環丁胺基>~8·氟基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯幷喊喃 與 (R)-3-(N，N-雙環丁基胺基）_8·氟基·5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并 11 底喃 將（R)-3-胺基-8-氟基-5-甲氧基-3,4-二氫-2Η-1-苯并哝喃（1.67 克，8.47毫莫耳）溶解於無水甲醇（20毫升）中，並於其中添 加環丁酮（5.0克，71.3毫莫耳）。將反應物冷卻（冰浴），然 後添加氰基硼氫化鈉（0.96克，15.3毫莫耳），並使反應物在 室溫下攪拌過夜。於24小時後，以醋酸使pH値調整至4-5 ，並使反應物再攬拌一天。 於眞空中移除溶劑，將殘留物溶入NH3之2M溶液中，然 後以乙醚萃取三次。將合併之醚部份乾燥（Na2S〇4)，過濾 及在眞空中移除溶劑，而得粗製殘留物。於矽膠上層析（ ______-30-______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（2丨〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

-----------^---^---.裝I 經濟部令央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 五、發明説明（28) 溶離劑：對二烷基化產物爲15%醋酸乙酯/己烷，接著對 單烷基化產物爲醋酸乙酯），獲得1.01克（48%產率）單烷基 化標題化合物，爲透明油[(JC-MS ( 70 eV) M=25l (6% )]，及 0.71克（27%產率）二烷基化標題化合物，爲透明油。 [a]21D=-101.0o(C=iU ; CHC13)。GC-MS(70eV)M=305 (3%)。 b) (R>~8·氟基-3·(Ν，Ν-雙環丁胺基）-5-經基-3,4-二氫-2H-1-笨并哌 喃 將⑻-8-氟基-3-(N,N-雙環丁基胺基）-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯幷哌喃鹽酸鹽（0.77克，2.26毫莫耳）溶解於無水 CH2 Cl2 ( 20毫升）中，並冷卻至_40°C。於此溶液中逐滴添加 已溶解於無水CH2C12( 3毫升）中之BBr3( 0.54毫升，5.7毫莫耳） 。移除冷卻浴，且於室溫下2小時後，反應已完成。 將反應物傾倒於冰/ 2M NH3溶液中，並將混合物以乙醚 萃取兩次。將合併之醚部份乾燥（MgS04)、過濾及在眞空 中移除溶劑，而得粗製殘留物。 於矽膠上層析（溶離劑：50%醋酸乙酯/己烷）獲得ο.%克 (89%產率）標題化合物，爲白色固體…熔點：！70-2°C。[沈 ]2l〇 =.1^.40(0=0.1 ; CHCI3) ΰ GC-MS ( 70 eV) M=291 (2% ) ° c) (R)_3-(N，]S-雙ί展丁胺基）-8-氟基-5-三氟甲基確酿氧基_3,4_二 氫-2Η-1-苯幷哌喃 將（R)-3-(N，N-雙環丁胺基）-8-氟基-5-羥基-3,4-二氫-2Η-1-苯并 哌喃（0.59克，2.02毫莫耳）與三甲基吡啶（0.37毫升，2.8毫 莫耳）溶解於無水CH2C12(40毫升）中，並冷卻至_4〇°C。逐滴 添加三氟甲境《績奸（0.41毫升，2.4毫莫耳），並使其溫熱至 -31 - ----J-----•裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 μ- ... / 7 ? A7 ___ ____ B7 五、發明説明（29 ) 環境溫度，且在來到時，反應已完成。將反應物以 CH2C12稀釋，並使用飽和NaHC〇3水溶液洗滌，乾燥（MgS〇4) ，過濾及在眞空中蒸發而得粗製殘留物》於矽膠上層析（ 溶離劑：CH2C12)獲得〇,84克（99%產率）標題化合物，爲透 明油。 [a]21D=-90.90(00.1 ; CHC13)。GC-MS(70eV)M=423 (3%)。 (R)-3-(N，N-雙環丁胺基）~8_氟基-3,4-二氫-2H-1-苯幷I»底喃_5-幾酸 甲酯 將(R)-3-(N，N-雙環丁胺基）-8-氟基-5-三氟甲基罐g產氧基_3,4-二 氫-2H-1-苯幷哌喃（0.82克，1.94毫莫耳）溶解於OMF /甲醇（6 :2，15毫升）之溶液中，然後脱氣，接著通入一氧化碳 (x3)。於一氧化碳之稍微正壓力下，添加醋酸鈀⑼（14毫 克）、1,3-雙（二苯基膦基）丙烷（25毫克）及三乙胺（〇.6〇毫升 ，4‘3毫莫耳）’並使反應混合物脱氣，及再一次使其接受 —氧化碳。將反應物於一氧化碳大氣下加熱至7(TC，並激 烈擾拌5.5小時。使反應物冷卻，及在眞空中移除溶劑a使 殘留物溶入NH3之2M溶液中，然後以乙醚萃取兩次。將合 併之鍵部份乾燥（MgS04)、過據及在眞空中移除溶劑，而 得粗製殘留物。於矽膠上層析（溶離劑·· 12,5%醋酸乙酯/ 己烷），獲得501毫克（78%產率）標題化合物，爲透明油。 ^]21D=-138.2o(C=0.1 ; CHC13)。GC-MS(70eV)M=333 (4%)。 e)⑻-S-胺甲醯基-3-(N，N_雙環丁胺基）各氟基·3,4_二氫_2Ϊ1小苯 并喊喃 將（R)-3-(N，N-雙環丁胺基）_8氟基-3+二氫部小苯并哌喃_5_ ---- -32-_ 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4ϋΓ[210χ297公楚) ------ f I ϋ -¾. 1 v (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁j 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ______B7_ 五、發明説明（30 ) 羧酸甲酯（490毫克，1.47毫莫；）與HC1之6M溶液（20毫升） 一起回流3.5小時。使溶液冷卻，在眞空中濃縮至乾燥，並 添加無水甲苯，及在眞空中移除溶劑（x4)。 於白色固體中添加二氯化亞硫醯（15毫升），使溶液在室 溫下攪拌過夜。在眞空中移除過量二氯化亞硫醯，添加無 水甲苯，並在眞空中移除溶劑。 將此氯化醯溶解於CH2Cl2(20毫升）中，並逐滴添加濃 NH3(20毫升）之經冷卻溶液（冰浴）。使反應物在室溫下攪拌 30分鐘。分離CH2C12相，並將含水部份以CH2C12再萃取（χ3) 。將合併之CH2C12部份乾燥（MgS04)、過濾及在眞空中蒸發 而得粗製殘留物。於矽膠上層析（溶離劑：醋酸乙酯）獲得 430毫克（92%產率）白色固體。熔點141.2-142.2°C。 [e]2iD=-151.5o(C=0.1 ; CHC13)。GC-MS(70eV)M=318(3%)。 經由將純鹼溶解在醚中，並滴加過量含醚HC1溶液，製 成其鹽酸鹽。將此鹽以乙醚洗滌而得白色固體。熔點：12〇 °C燒結。 實例5 (R>-5-胺甲醯基-3_(N-環丁基-N-正-丙胺基)各氟-3,4-二氫-2H-1- 苯弁峰喃 a) (R)-3_(N-環丁基-N-正-丙胺基）各氟基-S-甲氧基_3,4_二氫-2H-1- 苯并哌喃 將（R)-3-(N-環丁胺基）-8-氟基-5-甲氧基-3,4-二氣-2H-1-苯幷旅喃 (1.01克，4.02毫莫耳）溶解於無水甲醇（20毫升）中，並於其 中添加N-丙醛（3.0毫升，40.2毫莫耳）。於1小時後，使反應 -33 - ：----^---威------1T------^ (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 458777 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（31) 物冷卻（冰浴），然後添加氰基硼氫化鈉（0.46克，7.24毫莫 耳），以醋酸使pH値調整至4-5，並使反應物在室溫下攪拌 度過週末。於眞空中移除溶劑，使殘留物溶入NH3之2M溶 液中，然後以乙醚萃取三次。將合併之醚部份乾燥（MgS04) 、過濾及在眞空中移除溶劑，而得粗製殘留物。於矽膠上 層析（溶離劑：11%醋酸乙酯/己烷）獲得0.95克（80。/。產率） 標題化合物，爲透明油。[^]21〇=-95.40(00.1;01<：13)。〇(：-MS(70eV)M=293(l%)。 b) (R；|-3-(N-環丁基-N-正-丙胺基）~8_氟基-5-羥基-3,4-二氫-2H-1-笨 并喊喃 將（R)-3-(N-環丁基-N-正-丙胺基）-8-氟基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯幷呱喃鹽酸鹽（1.0克，3.03毫莫耳）溶解於無水 CH2C12( 25毫升）中，並冷卻至-40°C。於此溶液中逐滴添加 已溶解於無水CH2C12( 4毫升）中之BBr3( 0.72毫升，7.6毫莫耳） 。移除冷卻浴，於室溫下2小時後，反應已完成。 將反應物傾倒於冰/ 2 MNH3溶液中，並分離CH2C12部份 ，將水層以CH2C12再萃取兩次。將合併之<：112(：12部份乾燥 (MgS04)，過濾及在眞空中移除溶劑，而得粗製殘留物。於 矽膠上層析（溶離劑：25%醋酸乙酯/己烷，接著是50%醋 酸乙酯/己烷），獲得0.83克（98%產率）標題化合物，爲膠 質。[π ]2 1 d =_80 5。（ C=0.1 ; CHC13)。GC-MS (70 eV) M=279 (0.2 % ) ο c) (R)-3-(N-環丁基-Ν·正-丙胺基)·8-氟基-S-三氟甲基磺醯氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃 -34- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} ~ —； n ύ------'IT------V—1 .· - /- (請先鬩讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 4 58 77 7 A7 B7 五、發明説明（32) 將（R)-3-(N-環丁基-N-正-丙胺基）-8-氟基_5·羥基·3,4-2Η-1-苯幷 哌喃（0.80克’ 2.86毫莫耳）與三甲基吡啶（〇53毫升，4.〇毫 莫耳），溶解於無水CH^ (¾ ( 30毫升）中，並冷卻至_40°C。逐 滴添加三氟甲烷磺酐（0.60毫升，3.6毫莫耳），並使其溫熱 至環境溫度，在其來到〇°C後，反應已完成。將反應物以 (:¾¾¾稀釋，及使用飽和NaHC03水溶液洗滌，將此水溶液 以（:¾%再萃取兩次，將合併之CH2C12部份乾燥（MgS04)、 過遽及在眞空中蒸發而得粗製殘留物。於衫·膠上層析（溶 離劑：CH/l2)獲得1.01克’（86%產率）標題化合物，爲透 明油。 [e]21D=-78.60(C=(Xl ; CHC13)。GC-MS(7〇eV)M=411(l%)。 d) (R)-3KN·環丁基-N-正·丙胺基)-8_氟基_3,4_二氫·2Η·1·苯并喊 喃-5邊酸甲酯

將（R)-3-(N-環丁基-Ν-正-丙胺基）·8-氟基-5-三氟甲基磺醯氧 基二氫-2Η-1-苯幷喊喃（1.00克，2.43毫莫耳）溶解於DMF /甲醇（6: 2 ’ 20毫升）之溶液中，然後脱氣，接著通入一 氧化碳（x3)。於一氧化碳之稍微正壓力下，添加醋酸鈀 (Π) (18毫克）、1，3-雙（二苯基膦基）丙燦（25毫克）及三乙胺 (0.75毫升’ 5.3毫莫耳），使反應混合物脱氣，並使其再一 次接受一氧化碳。將反應物於一氧化竣大氣下加熱至7〇t ，並激烈攪拌6小時。使反應物冷卻，並於眞空中移除溶 劑。將殘留物溶入NH3之2 Μ溶液中，然後以乙醚萃取兩次 將s併之鍵部份乾紐（MgS〇4 )、過滤及在眞空中移除溶 劑，而得粗製殘留物。於矽膠上層析（溶離劑：丨5%醋酸乙 - _____ - 35 - 本紙張尺度ϋ财關家縣（CNS) A4^ (2歐297公着} 一 -- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I 裳 訂^----- 4 4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（33) 酷/己烷）獲得0,73毫克（94%產率）標題化合物，爲透明油 〇 [tf]2lD=-13〇l0(C=0.1 ; CHC13)。GC-MS(70eV)M=321(2%)。 e) (R)-5-胺甲醯基-3KN-環丁基_N-正丙胺基）各氟基_3,4_二氫· 2H-1·苯并旅喃 將（R)-3-(N-環丁基-N-正-丙胺基）_8_氟基_3,4-二氫-2H·〗·苯幷哌 味-5-幾酸甲酯（0.71毫克，2.21毫莫耳），與沉丨之6M溶液 (30毫升）一起回流3.5小時。使溶液冷卻，在眞空中濃縮至 乾燥’添加無水甲苯，並於眞空中移除溶劑（χ4) 於此白色固體中添加二氣化亞硫醯（20毫升），並使溶液 在室溫下攪拌過夜。將過量二氣化亞硫醯於眞空中移除， 添加無水甲苯並在眞空中移除溶劑。 將氣化睡溶解於CH2C12( 30毫升）中，並逐滴添加至濃 NH3 (30耄升）之冷卻溶液（冰浴）中。使反應物在室溫下擺 拌40分鐘。分離CH2 Cl2相，且含水部份以Ch2c12再萃取（χ3) 。將合併之CI^Cl2部份乾燥（MgS04)、過濾及在眞空中蒸發 ，而得粗製殘留物。於矽膠上層析（溶離劑：醋酸乙酯）獲 得622毫克（92%產率）白色半結晶性固體。取一部份自醋酸 乙醋/己嫁再結晶，而得羽毛狀白色固體。溶點： 〇 [a]21D=_133.0〇(C=0.1 ; CHC13卜 GC-MS(70eV)M=306 (0‘5%)。 實例6 (R)-5·胺甲酿羞-3·(Ν-環丁基-N-異丙胺基）-8-氟基-3,4-二惫-2H-1- 苯并哌喃 _____ 36 匿 本紙張尺度適用中國國家檩準< CNS ) A4規格（210x297公釐） -I .1 iTΜ. ; - - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經涛部中央梯準局員工消費合作社印製 A7 _____B7五、發明説明（34 ) a) (Κ)·8-氟基-3-(N-異丙胺基）-5-甲氧基-3,4-二氫_2H-1_苯并略喃 將⑻-3-胺基-8-氟基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯幷哌喃（1.62 克’ 8.21毫莫耳）溶解於無水甲醇（2〇毫升）中，並於其中添 加丙酮（6.0毫升’ 82.〗毫莫耳）。使反應物冷卻（冰浴），然 後添加氰基硼氫化納（0.92克，14.8毫莫耳），以醋酸使pH値 調整至4-5，並使反應物在室溫下攪拌過夜。於眞空中移除 溶劑’使殘留物溶入NH3之2 Μ溶液中，然後以乙醚萃取三 次。將合併之醚部份乾燥（MgS〇4)、過濾及在眞空中移除 溶劑，而得粗製殘留物，將其使用在下一個反應中α GC-MS ( 70 eV) M=239 ( 81 % ) » b>(R)-3-(N-環丁基異丙胺基}~8·氟基_5_甲氧基_3,4-二氫-2H4- 苯并哌喃 將⑻-8-氟基-3-(N-異丙胺基）-5-甲氧基·3,4-二氫-2H-1-苯并哌 喃（1.96克，8.19毫莫耳），溶解於無水甲醇（2〇毫井）中，並 於其中添加環丁酮（6.1毫升，81.9毫莫耳）。使反應物冷卻（ 冰浴）’然後添加氰基硼氫化鈉（2.0克，16.4毫莫耳），以醋 酸使pH値調整至冬5，添加3Α分子篩，並使反應物在室溫 下攪拌過夜。於24小時後，將pH値再一次調整至4-5，並 使反應物再攪拌3天。 將反應物過濾’於眞空中移除溶劑，使殘留物溶入 之2 Μ溶液中，然後以乙醚萃取三次。將合併之醚部份乾 燥（MgS〇4)、過濾及在眞空中移除溶劑，而得粗製殘留物 。於妙膠上層析（溶離劑：丨0%醋酸乙酯/己烷）獲得16〇 克（77%產率）標題化合物，爲透明油。 ------37- 本紙張尺度適財目ϋ家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐_)- (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) .裝 訂

Af.--1.JI . 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _B7 五、發明説明（35) [a]21D=-95.1°(〇0.1 ; CHC13)。GC-MS(70eV)M=293 (3%)。 c) (R)-3-(N-環丁基異丙胺基）-8-氟基-5-禮基-3,4-二氫-2H-1-苯 并哌喃 將(R)-3-(N-環丁基-N-異丙胺基）-8-氟基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃鹽酸鹽（1.76克，5.34毫莫耳）溶解於無水 CH2Ci2(45毫升）中，並冷卻至~40°C。於此溶液中逐滴添加 已溶解於無水CH2C12(7毫升）中之BBr3(1.3毫升，13.4毫莫耳） 。移除冷卻浴，於室溫下2小時後，反應已完成。 將反應物傾倒至冰/ 2 MNH3溶液，分離CH2C12部份，以 CH2C12再萃取水層兩次。合併之CH2C12部份乾燥（MgS04)， 過濾及在眞空中移除溶劑，而得粗製殘留物。於矽膠上層 析（溶離劑：30°/。醋酸乙酯/己烷），獲得1.46克（98%產率） 標題化合物，爲膠質。[沈]21〇=-95.7。（0=0.】；。配13)。〇(：-MS ( 70 eV) M=279 (0.7% )= 將純驗溶解於醚中，並滴加過量含醚HC1溶液，製成其 鹽酸鹽。將此鹽以乙醚洗滌，而得白色固體，熔點：120Ό 燒結。 d) (R)-3-(N-環丁基_N-異丙胺基>-8-氟基-5-三氟甲基磺醯氧基· 3,4_二氫-2H-1-苯并哌喃 將（R)-3-(N-環丁基-N-異丙胺基）-8·氟基-5-羥基-3,4-二氫-2H-1-苯幷哌喃（1.36克，4.87毫莫耳）與三甲基吡啶（〇.9〇毫升， 6.8毫莫耳），溶解於無水CH2C12( 50毫升）中，並冷卻至-40 °C。逐滴添加三氣甲烷磺酐（1.05毫升，6.1毫莫耳），並使 其溫熱至環境溫度，在來到0°C後，反應已完成。將反應 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規核厂(210X297^楚) ^ ' ----------餐------1T------^ ♦ , {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 Α7 Β7 五、發明説明（36 ) 物以CH2C12稀釋，並使用飽和NaHC03水溶液洗滌，水層以 CH2%再萃取兩次，將合併之Ch2C12部份乾燥（MgS04)、過 濾及在眞空中蒸發，而得粗製殘留物。於矽膠上層析（溶 離劑：70%己烷/ CH2C12)獲得1.67克（S3%產率）標題化合物 ’爲稍微黃色油。 [a]21D=-86‘8o(C=0.1 ; CHC13)。GC-MS(70eV)M=411(0.3% )。 e) (R)-3-(N-環丁基-Ν·異丙胺基）-8,氟基-3,4-二氫_2H-1-苯弁哌喃 -5-幾酸甲酯 將（R)-3-(N-環丁基-N-異丙胺基）各氣基-5-三氟甲基磺醯氧基 -3,4-二氫-2H-1-苯并喊喃（】.65克，4.01毫莫耳），溶解於DMF /甲醇（6 : 2，30毫升）之溶液中，然後脱氣，接著通入一 氧化碳（x3)。在一氧化碳之稍微正壓力下，添加醋酸把 (Π) ( 30毫克）、1,3-雙（二笨基膦基）丙烷（55毫克）及三乙胺 (1.25毫升，8.8毫莫耳），並使反應混合物脱氣，及使其再 一次接受一氧化碳。使反應物在一氧化碳大氣下加熱至7〇 °C，並激烈携拌6小時。使反應物冷卻，並於眞空中移除 溶劑。將殘留物溶入NH3之2 Μ溶液中，然後以乙醚萃取兩 次。將合併之醚部份乾燥（MgS04)、過濾及在眞空中移除 溶劑，而得粗製殘留物。於碎膠上層析（溶離劑：8%醋酸 乙酯/己烷），獲得U8毫克（92%產率）標題化合物，爲透 明油。 M2 1 D=-139.10( C=0‘1 ; CHC13)。GC-MS ( 70 eV) M=321 (3% )、 f) (R)_5_胺甲醯基-3-(N-環丁基-Ν·異丙胺基>-S-氟基_3,4-二氫·2Η-苯并味喃 -39- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（2彳0X297公釐） —7 I H I U : n 1.:.' 訂 1v . . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 458777 A7 _____B7_ 五、發明説明（37 ) 將（R)-3-(N-環丁基-N-異丙胺基）-8-氟基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌 喃-5-羧酸曱酯（1.16毫克，3.61毫莫耳）與HC1之6 Μ溶液（30 毫升）一起回流3.5小時。使溶液冷卻，在眞空中濃縮至乾 燥，添加無水甲苯，及在眞空中移除溶劑（χ4)。 於此白色膠質中添加一氣化亞硫酿（35毫升），使溶液在 室溫下攪拌過夜。於眞空中移除過量二氣化亞硫醯，添加 無水甲苯及在眞空中移除溶劑。 將此氣化醯溶解於CH2 Cl2 ( 50毫升）中，並逐滴添加濃 之經冷卻溶液（冰浴）（50毫升）。使反應物在室溫下攪拌4〇 分鐘。分離ch2 α2相，並將含水部份以ch2ci2再萃取（χ3)。 將合併之CH2 Cl2部份乾燥（MgS04)、過遽及在眞空中蒸發， 而得粗製殘留物。於矽膠上層析（溶離劑：醋酸乙酯）獲得 1.06克（95%產率）白色泡沫物。將此泡沫物使用CH2C12 /己 烷結晶，而得白色固體。熔點：127.8-128.4°C。 [^ ]2 1 〇 =-143.0° ( C=0.1 ： CHC13) = GC-MS ( 70 eV) M=306 (0.3〇/o ) 〇 將純檢溶解於醚中，並滴加過量含鍵HC1溶液，製成其 鹽酸鹽。將此鹽以乙醚洗滌，而得白色固體。熔點：12(rc 燒結。 實例7 (R)-5-胺甲醯基_3·(Ν-環戊基-N-正-丙胺基）-8·氟基-3.4_二 1-苯并》泉喃 a) (R)-3-(N-環戊基胺基}各氟基-5·甲氧基-3,4-二氫-2H-1-笨幷味 喃 於(R)-3-胺基-8-氟基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃（2 5克 _ -40- 本紙張尺度賴中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠) " --- ---:— 丨 —--.裝------訂------M. ·. 龜 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 458777 Α7 Β7 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 五、發明説明（38 )，12毫莫耳）、環戍酮（3.3克，36毫莫耳）及HOAc ( 0.7克， 12當莫耳）在甲醇（25毫升）中之溶液内，在室溫下分次添 加NaCNBHs ( 2.5克’ 40毫莫耳）。將此溶液在室溫下槐拌過 夜’而得定量產率之標題化合物3 GC/MS ( 7〇 eV) M=265 (3〇% ) 6 b) (R>-3-(N-環戊基-N-正-丙胺基）_8-氟基_5_甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并11 底喃於(R)-3-(N-環戊胺基）-8-象基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-笨并哌 喃與甲醇（25毫升）之溶液中’添加丙搭（2克，36毫莫耳） 與NaCNBH3 (2克，40毫莫耳）。將此溶液攪拌過夜，而得所 要之化合物，根據GC爲97%產率。於眞空中移除溶劑，並 將殘留物藉萃取處理’而得3_7克標題化合物，爲無色油。GC/MS (70 eV) M=307 (40 V)。 (R)-3^(N·環戊基-N-正·两胺基氟基_5·經基-3,4-二氫-2H-1-苯 弁略喃 製備（R)-3-(N-環戊基-Ν-正-丙胺基）_8•氟基-5-甲氧基-3,4-二氫_ 2H-1-苯弁呱喃之HC1鹽，其方式是將過量含醚HC1添加至該 鹼之含醚溶液中。在眞空中蒸發溶劑，並將殘留物溶解於 48% HBr水溶液（50毫升）中。將此溶液在120°C下攪拌1.5小 時。藉由小心添加濃氨’使溶液中和c·萃取處理獲得褐色 油’使其經過矽石充填物過濾（醋酸乙酯作爲溶離劑）。分 離出標題化合物（3.7克），爲微黃色油。 GC/MS ( 70 eV) M=293 (40% ) 0 d> (R)-3-(N-環戊基-N-正-丙胺基}-8•氟基-5-三氟甲基橫醯氧基___ -41 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

.------^ 袭 I 1』--------„--r — 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（2!〇Χ2ί>7公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（39) 3,4-二氮-2H-1-苯并鳴喃 將（R)-3-(N·環戊基·Ν-正-丙胺基）-8-氟基-5-趟基_3,4_二氫_2H-1_ 苯幷喊喃，溶解於乙醚（100毫升）中。添加三乙胺（3克， 30毫莫耳），並將混合物冷卻至-20°C。逐滴添加已溶解於 乙醚（20毫升）中之三氟甲烷磺酐（4.2克，15毫莫耳）（5分鐘） 。於授拌30分鐘後，將深褐色混合物倒入水中<5分離有機 層。急驟式層析（醋酸乙酯作爲溶離劑）獲得3.7克標題化合 物，爲黃色油，69%產率。GC/MS(70eV)M=425 (10〇/o)。 e) (R>-3-(N·環戊基-N-正-丙胺基）各氟基-3,4-二氫_2Η·1-苯幷哌 喃-5j酸甲酯 將（R)-3-(N-環戊基-N-正-丙胺基）-8-氟基-5-三氟甲基績醯氧 基-3,4-二氫-2H-1-苯幷旅喃（3.7克，8.7毫莫耳）、DMF( 50毫升） '三乙胺（2.5克’ 25毫莫耳）、甲醇（4克，130毫莫耳）、醋 酸鈀（Π) (100毫克，0.45毫莫耳）及1,3-雙（二苯基膦基）丙烷 (200毫克，0.48毫莫耳）置於圓底燒瓶中。於75χ：下，將此 溶液在一氧化碳大氣下攪拌4小時。在溶劑於眞空中蒸發 ，及使粗製物接受急骤式層析後，分離出2.5克（86°/。產率） 標題化合物，爲無色油。GC/MS ( 70 eV) M=335 (20% )。 f) (R)-S-胺甲醯基·3-(Ν-環戊基-N-正-丙胺基>-8-氟基-3,4-二氫· 2Η-1-笨并哌喃 使（R)-3-(N-環戊基·ν·正-丙胺基）_8-氟基-3,4-二氫-2Η_1-苯幷哌 喃-5-羧酸曱酯（1.4克，4毫莫耳）水解（6 M HC1，回流2小時） ，並於眞空中移除溶劑。將粗製酸使用S〇Cl2處理（室溫，5 分鐘）’以形成氣化醯，在眞空中移除過量s〇Cl2之後，將 -----42- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 1 Iri IP 1—tfe \ nf ^tn It (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 經濟部中央樣率局員工消費合作社印装 五、發明説明（4〇 ) 其加入濃氨中，以形成醯胺。分離此粗產物，並藉急驟式 層析純化。製備其HC1鹽，其方式是將過量含醚HC1添加至 該純鹼之含醚溶液中，以獲得標題化合物（0.5克，產率35 %)，爲白色結晶。熔點：85°C，分解。 [戌]20D(鹼）=-910( C=0.2 ; CH2 Cl2)。GC/MS ( 70 eV) M=320 (25% )。 實例8 胺甲醯某-3彳N-環己基-N-正·丙胺基）各氟基-3,4-二氫_2ll·1-苯并P底喃 a) (R)-3-(N-環己胺基)-8-氟基-5-甲氧基-3,4-二氫·2Η-1·苯幷哌喃 於（R)_3-胺基-8-鼠基-5-甲乳基-3,4-一風·2Η-1-苯并喊喃（〇_45 克，2.2毫莫耳）、環己酮（0.7克，7.2毫莫耳）、HOAc ( 0.14 克，2.3毫莫耳）及甲醇（25毫升）之溶液中，在室溫下分次 添加NaCNBH3 ( 0.5克，8毫莫耳）。將此溶液在室溫下携拌過 夜，而得定量產率之標題化合物。 GC/MS ( 70 eV ) M=279 (30% )= b) (R>-3-(N-環己基·Ν·正-丙胺基）-8-氟基·5·甲氧基·3,4-二氫 苯并旅喃 於（R)-3-(N-環己胺基）-8-氣基-5-甲氧基-3,4-二氮-2H-1-苯幷展 喃與曱醇（25毫升）之溶液中，添加丙醛（1.3克，23毫莫耳） 與NaCNBH3(0.15克，2.3毫莫耳）。將此溶液攪拌過夜，而得 所要之化合物，根據GC爲97%產率。於眞空中移除溶劑， 並將殘留物藉萃取處理，而得0.7克標題化合物，爲無色油 〇 GC/MS ( 70 eV) M=321 (40% )。 -43- (請先聞讀背面之注項再填寫本頁}

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.I -I - - - - I - - i I— 1^1 1^1 HI I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（41 ) c) (R)-3-(N-環己基-N-正-丙胺基）各氟基-5-經基-3,4-二氫-2H-1-苯 幷哌喃 製備（R)-3-(N-環己基-N-正-丙胺基）-8-氟基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯幷喊喃之HC1鹽，其方式是將過量含醚HC1添加至該 鹼之含醚溶液中。在眞空中蒸發溶劑，並將殘留物溶解於 48% HBr水溶液（20毫升）中。將此溶液在120°C下攪拌1.5小 時。藉由小心添加濃氨，使溶液中和。萃取處理獲得褐色 油’使其經過矽石充塡物進行過濾（醋酸乙酯作爲溶離劑） 。分離出標題化合物（0.6克），爲微黃色油。 GC/MS ( 70 eV) M=307 (40% ) 〇 d} (R)-3-(N·環己基-N-正-丙胺基）各氟基-5-三氟甲基績酿氧基· 3,4-一乳-2H-1·苯并喊喃 將（R)-3-(N-環己基-N-正-丙胺基）-8-孰基-5-趣基_3,4-2Η-1-苯幷 哌喃溶解於乙醚（30毫升）中，並添加三乙胺（〇 8克，8毫莫 耳），且將混合物冷卻至-20 C 3逐滴添加已溶解於乙醚（ 毫升）中之三氟甲烷磺酐（0.8克，2_8毫莫耳）（5分鐘於 攪拌30分鐘後，將深褐色混合物倒入水中。分離有機層。 急驟式層析（EtOAc /己坑1 + 1 ’作爲溶離劑）獲得〇 $克標題 化合物，爲黃色油。 GC/MS ( 70 eV) M=439 (20% )= e) (R)_3_(N-環己基-N-正-丙胺基）~8_氟基·3,4-二氫_2υ_ι_苯并咬 喃-5-叛酸甲酯 將（R)-3-(N-環己基-Ν-正-丙胺基）各氟基_5-三氟甲基績酿氧 基-3,4_二氫-2H-1-苯幷哌喃（0.8克’ I,8毫莫耳）⑷、〇MF ( 3〇 -44- 本紙張尺度適用中國國家棣牟（CNS ) A4規格（2iOX297公嫠） I........ In n ^^^1 ^^1 士^^^1 ^^1 HI 03. ST (請先聞讀背面之注#^項再填寫本頁) A7 A7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ___ B7 五、發明説明（42) 毫升）、三乙胺（0.5克，5毫莫耳）、甲醇（0.8克，13毫莫耳） 、醋酸鈀（Π) ( 30毫克，0.14毫莫耳）及1，3-雙（二苯基膦基）丙 烷（60毫克，0.14毫莫耳）置於圓底燒瓶中。將此溶液於75 °C下’在一氧化碳大氣中攪拌4小時。在溶劑於眞空中蒸 發，及使粗製物接受急驟式層析後，分離出〇 6克（76%產 率）標題化合物，爲無色油。GC/MS ( 70 eV) M=349 (30% )。 f)⑻-5-胺甲醯基-3-(N-環己基善正-丙胺基）各氟基·3,4·二氫· 2IH-苯并哌喃 使（R)-3-(N-環己基-Ν-正-丙胺基）-8-氟基-3,4-二氫-2Η-1-苯并11 瓜 喃-5-羧酸甲酯（5) ( 0.6克，1.7毫莫耳），接受鹼性水解（2% KOH，於EtOH中，回流2小時）。於眞空中移除溶劑，並將 粗製酸使用S0C12處理（室溫，5分鐘），以形成氣化醯，在 眞空中移除過量S0C12之後，將其添加至濃氨中，以形成醯 胺。分離粗產物，並藉急驟式層析純化。製備HC1鹽，其 方式是添加過量含醚HC1至純驗之含醚溶液中，而得標題 化合物（86毫克’產率14% ) ’爲白色結晶。熔點：75°C分 解。[從]20D=-73o( C=0.2，CH2C12) β GC/MS ( 70 eV) M=334 (35% )。 實例9 (R)-5-胺甲醯基_3·(Ν_環戊基-N-環丁胺基）·8·顧基_3.4_二氤 苯并喊喃 a) 環戊胺基)各氟基-5-甲氧基-3,4·二氫-2H-1-苯幷1*底喃 於(R)-3-胺基-8-氟基-5-甲氧基-3,4-二氫-2Η-1-苯并喊喃（〇.7克 ，3.4毫莫耳）、環戌酮（0.7克，8_3毫莫耳）及H0Ac ( 0 2克， 3.5毫莫耳）在甲醇（25毫井）中之溶液内，在室溫下分次添 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297&釐） 一* M --^--^-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ,π A7 458777 __B7 五、發明説明（43) 加NaCNBH3 ( 0.7克’ 10爱莫耳）。將此落液在室溫下挽拌過 夜。蒸發甲醇，將殘留物溶於EtOAc中，並以水洗滌。將 有機層以N^SC»4乾燥，並蒸發溶劑而得0.9克（100%產率）標 題化合物，爲無色油。GC顯示99.6純度。 GC/MS ( 70 eV) M=265 (30% )。 b) (R)-3-(N-環戊基-Ν·環丁胺基Η-氟基-S-甲氡基·3,4_二氫.:^小 苯并旅喃 於(R)-3_(N-環戊胺基）_8·乳基_5·甲乳基_3,4-二氫·2Η·1·苯幷喊 喃（0.9克，3.4毫莫耳）、HOAc ( 0.22克，3.6毫莫耳）、環丁 酮（2克，30毫莫耳）及甲醇（25毫升）之溶液中，在室溫下 分次添加NaCNBH3 (1克，16毫莫耳）。於揽拌四天後，〇〇 顯示37%產物<^使pH値調整至5 (HOAc)，並添加其他（1克 ，15毫莫耳）環丁酮。於又攪拌6天後，GC顯示64%轉化率 。蒸發溶劑，並將殘留物藉萃取處理。急驟式層析（EtOAc / P-醚，1+1 )獲得0.53克（53%產率）標題化合物，爲無色油 。GC/MS (70 eV) M=319 (3% )。 c) (R)-3-(N-環戊基-Ν·環丁胺基）>8-氟基-5-藉基-3,4-二氫-2H-1-苯 并成喻 將（R)-3-(N-環戊基-Ν-環丁胺基）-8-氟基-5-甲氧基-3,4-2Η-1-苯 并哌喃（0.53克，1.6毫莫耳）溶解於47% HBr ( 15毫升）中，並 在120°C下攪拌1.5小時。藉添加冰使溶液冷卻，並藉14 Μ氨 鹼化。萃取處理，獲得0.5克標題化合物，爲微褐色油。IR 含有典型ΟΗ-吸收帶在3654公分·1處。 d) (R)-3-(N-環戊基-Ν-環丁胺基）各氟基-5-三氟甲基磺醯氧基- _-46-_____ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS } A4規格（210X297公釐） ；----ΙΊΙ —--•裝------訂------4 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 458 7 7 7 A7 ______B7_ 五、發明説明（44 ) M-二氫-2H-1·苯并哌喃 將（R)-3-(N·環戊基-N-環丁胺基）-8-氟基-5-經基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃，溶解於乙醚與二氣甲烷（90+10，20毫升）之混合 物中，並添加三乙胺（0.7克，7毫莫耳），將此混合物冷卻 至-20 C。逐滴添加已溶解於乙鍵（10毫升）中之三氟甲燒績 酐（0.85克，3毫莫耳）（5分鐘）。於攪拌30分鐘後，將深褐 色混合物倒入水中。蒸發溶劑，將殘留物溶解於己虎中， 並以活性炭處理。經過矽藻土過濾，並蒸發溶劑獲得0.67 克標題化合物，爲無色油。GC/MS ( 70 eV) Μ=437 (1 % )。 e) 環戊基·Ν·環丁胺基)·8-氟基-3,4·二氫-2Η-1·苯并喊喃 •5-幾酸甲酯 將（R)-3-(N-環戊基-Ν-環丁胺基）-8-氟基-5-三氟甲基磺醯氧基 -3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃（0.67 克，1.5 毫莫耳）(4)、DMF ( 20 毫 升）' 三乙胺（0.6克，6毫莫耳）、甲醇（0.8克，12.7毫莫耳） 、醋酸鈀（Π) ( 22毫克，0.1毫莫耳）及1,3-雙（二苯基膦基）丙 烷（44毫克，0.1毫莫耳），置於圓底燒瓶中=將此溶液在75 °C下，於一氧化碳大氣下攪拌4小時。於眞空中移除溶劑 ，使殘留物溶解於乙醚中，並以活性炭處理。蒸發溶劑獲 得380毫克標題化合物，爲未帶色油。 GC/MS(70eV)M=347 (3%)。 f) (R)-5·胺曱醯基-3·(Ν·環戊基-N-環丁胺基）·8-氟基-3,4-二氣-2H-1-苯并喊喃 使(R>3-(N-環戊基-Ν-環丁胺基）-8-氟基-Μ-二氫-2Η-1-笨幷哌 喃-5-叛酸甲酿（1.4克，4毫莫耳） 本紙張尺度適用t國國家標準（CNsT"a4規格（210X297公釐） ' ' I I IY ^ ·裝 1TU — ^ (請先閲讀背面之注再填寫本頁) 4 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45) 水解（6 M HC1，回流2小時），並於眞空中移除溶劑。於 空氣中在室溫下乾燥過夜後，將粗製胺基酸鹽酸鹽使用 SOC]2處理（室溫5分鐘）’以形成氣化酿’在眞空中移除過 量S0C12後，將其溶解於CH2%中，並添加至濃氨中，以形 成醯胺。分離粗製產物，並藉急驟式層析純化，而得22〇 毫克未帶色油，其會於靜置時結晶。自乙醚與己烷之混合 物再結晶，獲得白色結晶之標題化合物。 產率：110毫克。熔點：138-140。(：。 [a]20D=-146o(C=0.2，CH2C12)。 藥理學 測試方法 (i)5-HT1A受體結合檢測 爲評估5-HTi A受體之親合力，可使用下述檢測，其係利 用老鼠腦部進行。 組織製備:將得自Sprague-Dawley老鼠之大腦皮質與海馬進 行解剖，並在15毫升冰冷50 mM Tris-HCl緩衝劑中，pH値7.5 ’含有4.0 mM CaCl2與5.7 mM抗壞血酸（"緩衝劑A ")，使用 Ultra-Timrax ( Janke & Kunkel，Staufen，FRG)進行均化十秒鐘。於 17,000 rpm ( 39,800 X克，於具有急冷JA-17轉子之Beckman離心 機（Beckman, Palo Alto, CA, USA)中）下離心分離12.5分鐘後，使 丸粒再懸浮於緩衝劑A中，並重複均化與離心。將各丸粒 懸浮在5毫升冰冷0.32 Μ蔗糖中，並均化5秒鐘。將已均化 之試樣在-70°C下保持冷凍。當使用時，將其以緩衝劑稀釋 至8毫克组織/毫升，並均化1〇秒鐘。將此組織勻漿於37 __ -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） I------— ά------ίτ------4 * Γί « 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（46 ) °C下培養十分鐘，然後供應10微米巴吉林，接著再培養10 分鐘。 此結合檢測係按照 Peroutka, J. Neurochem. 47, 529-540,（1986)中 所述進行。基本上，此項檢測係度量特定競爭分子抑制3 H-8-OH-DPAT結合至5-HT1A受體之能力。培養混合物（2毫升） 含有3H-8-OH-DPAT ( 0.25至8 nM)、所要濃度之待測（競爭者） 化合物及5毫克/毫升組織勻漿，在50mM Tris-CHI緩衝劑中 ，pH値7.5，緩衝劑中含有4.0 mM CaCl2與5.7 mM抗壞血酸。 分析六種不同濃度之3H-8-0H-DPAT «藉由添加組織勻漿， 開始結合實驗，且接著在37°C下培養十分鐘。將培養混合 物經過具有Brandel細胞採集器之Whatman GF/B玻璃滤器 (Gaithersburg, MD, USA)過;慮。將;慮器使用5毫升冰冷50 mM Tris-HC1緩衝劑，pH値7.5，洗滌兩次，並使用5毫升 Ultima GoldTM( Packard)在 Beckman LS 3801 閃燦計數器中進行計 數。藉由添加10 y Μ 5-HT至反應混合物中，度量非專一性 結合。結合數據係藉非線性最小平方電腦分析進行處理 (Munson 與 Rodbard，Anal. Biochem, 107, 220-239, (1980)) a (ii) 8-OH-DPAT所引致5-HT合成上之降低，經由突觸前5-111'1太受體之阻斷之拮抗作用 5-羥色胺（5-HT : 5-羥色胺）與多巴胺/去甲腎上腺素 (DA/NA)之合成速率，係在芳族L-胺基酸脱羧酶被購自Sigma 公司之間-羥芊基肼2HC1 (100毫克/公斤腹膜腔内）之抑制 作用後，於30分鐘期間内，度量5·羥色胺酸（5-HTP)與 (DOPA) 3,4-二羥笨丙胺酸個別之蓄積。於老鼠被殺死之前75 -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I I I -^I I I I、1τ-^ I —^ (請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 __ B7 五、發明説明（47) 分鐘，投予待測物質，之前60分鐘投予8-0H-DPAT，之前30 分鐘投予間-輕苄基胼*2HC1。將欲被檢查之腦部區域迅速 解剖，於乾冰上冷凍，並儲存於-70°C下直到進行檢測。 多巴、5-HTP及其新陳代謝產物，係使用含有内標準（異 丙腎上腺素）之過氣酸，萃取自腦部组織。將得自腦勻漿 之上層清液，注入包含前管柱與分析管柱之液相層析系統 。藉庫命氧化作用，檢測兒茶驗-與Μ丨嗓胺。 (iii)急性5-ΗΤ再攝取抑制劑（SSRI)所引致之5-ΗΤ轉換上之降 低，藉選擇性A拮抗劑之拮抗作用 動物 將體重丨8〇-220克之雄性Sprague-Dawley老鼠（B&K國際 AB，Sollentuna, Sweden),在 經控制之溫度（21°C )與濕度下飼養 ，每個籠子5隻，使用12 +時亮-暗循環（於上午6點時點亮） 。食物與水可自由取得。在實驗之前，將彼等保持在此等 條件下至少四夭。此等化合物係以口服方式（p〇)或皮下方 式（sc)投藥。 S-HT轉換 將5隻爲一组之老鼠，在注射5-HT再攝取抑制劑（例如， 諾美汀（norzimeldine) = (Z)-3-(4-溴苯基)-N-甲基-3-(3-吡啶基）-丙烯 胺，二氫氣化單水合物）之前15分鐘，以5-ΗΤ! A拮抗劑投藥 ’ 30分鐘後注射間-羥芊基肼*2HC1 (NSD 1015)，並在注射再 攝取抑制劑（NSD 1015)後3〇分鐘，使用截切機將老鼠殺死。 將腦部迅速移除，並將經解剖之區域立即冷凍在乾冰上。 將試樣儲存在-70°C下直到檢測。 本紙[财國时鮮（CNS〉A4雜（2ΐ()χ2^ϋ ) (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 裝- 訂 A7 ____B7 五、發明説明（48 ) 利用具有電化學檢測之高性能液相層析法（HPLC)，測定 不同腦部區域中之内源化合物，5_HT與5_HT】a，根據 ^^^1 ^^1 - W » Λ— —^1 ϋ - «1— ^^1 〔請先閲讀背面之注$項再填寫本貰>

Magausson 之方法（J· Chromatogr. 1980 ; 221 : 237-247 )進行。流 動相爲0.1 Μ磷酸鹽緩衝劑（pH値2.5):甲醇：乙腈-89 : 9 : 2 v/v，含有1 nM硫酸辛酯《將已冷凍之試樣稱重，及在含 有2.5nM亞硫酸氫鈉、inM乙二胺四醋酸（EDTA)之0.1 Μ過 氣酸中均化。將上層清液直接注射於Supelcosil q 8(3 μ Μ)管 柱中，此管柱係連接至檢測器（ESA Coulochem 5100Α)，經設 定爲0·05/0_30 V。藉庫侖氧化作用檢測兒茶酚·與啕哚胺。 圖1顯示藉選擇性拮抗劑阻斷5-町^ &體細胞樹突受體，該 選擇性拮抗劑譬如（R)-3-(N-環戊基-Ν-正-丙胺基）-8-氟基-5-Ν-甲 基胺甲醯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃（實例1 ; NDL 249 )，其 係劑量依存性地增進5-HT吸收阻斷劑之抗抑鬱功效，其方 式是使得5·羥色胺能末端能夠釋出更多5-HT，並藉以造成 快速開始治療作用之基礎。 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 逋 率 _^ 家 :國 ί國 51 4 58 { I 7, L89. 3. 3ί _ 充丨 .............ί 第八五一〇四四八一號專利申請案 中文補充說明書f八+九年三月、 補充活性數攄 大鼠之體内微透析實驗係作為動物模型□以ketamine HC丨（67毫克/八斤腹膜 内注射(IP)) ’ Ketalar®及xylazine HC1(13毫克/公斤丨P)之混合物麻醉大鼠。 U-型微透析探針(總透析膜長度4毫米，0D 220μιη)係立體軸向移殖於前額 皮質(FCx)及背海馬(dorsal hippocampus(DH))。探針尖端分別設定於μ +3.5 ’ ML -3.0，DV -4.2 ;及AP -4.3，ML +2.5，DV -4.2，相對於前窗點 及硬脊膜表面(Paxinos等人，大鼠腦立體軸對等物，2nd Ed.，Aeademie Press，San Diego (1996))。 在40至48小時之恢復期後，在有意識的動物進行微透析研究，每一動物保 持獨居。允許無限制供應食物及水於持續用於實驗期間之塑膠籠。在測試 曰時’探針插入口連接至速度為Ι·3μ1/ηώι之遞送人工CSF之注射器灌注繁 浦(Hjorth，S.，J. Neurochem. 60: 776-779(1993)，Exhibit C)。自探針出 口管收 集20分鐘之透析物部分並立刻以標準HPLC-EC法分析5-HT之含量(Ibid.)。 同量灌注後，起始投藥活性劑前，允許2至3小時之期間以建立5-HT之透析 物濃度之安定基線。 根據本發明，活性劑為5-HT1A拮抗劑，（R)3-N,N-雙環丁胺-8-氟-3,4-二氫小 笨并哌喃-5-胺甲醯氫(2R，3R)-酒石酸單水合物(NAD-299)及5-HT再攝取抑制 劑’西塔洛蘭HBr (Citalopram HBr)。活性劑溶解於0.9%食鹽水(NaCl)並以 皮下(SC)提供當起始投藥一種或其它活性劑時，及整個實驗過程，如前 段所逑持續收集並分析透析物部分。 4 5m 示於圖1之實驗數據係以基線百分比表示，基線為藥物投藥前之立即收集之 在透析物中之轉移物(5-HT)之絕對量。在個別時間點，藉由重複測定分析_ 變異(ANOVA)或丨-向ANOVA，接著使用Mac丨nt〇sh s加Vlew 4 〇藉適合的 post-hoc程序進行統計分析。少於5%之機率视為统計上顯著的。 得自此等實驗及圖1之數據顯示，當5-HTIA拮抗劑結合5_HT再攝取抑制劑投 藥時’ 5-HT在體内細胞外濃度增強可超過18〇分鐘。 如圖1所示’當在時間〇時，只添加劑量為0.3mg/kg<5_H丁ιλ#抗劑，5_ht 在整個丨8G分鐘顧為基線之職。當在時間叫添加劑量為 5.〇mg/kg之西祕蘭並在6〇分鐘後添加㈣丨，抓齡綱，5_ht濃度增 加至基線之3G0%，並且在整個⑽分鐘期間，剩餘為該濃度。然而，當在 時間0時添加劑量為5.〇mg/kg之西塔洛蘭並在齡鐘後添加劑量為Μ丨喻 之5 HT1AtU在8〇刀知。_HT濃度迅速增加至基線之約並在⑽ 分鐘緩慢減少至400%。 該等數據齡，當二軸妓合仙時，5_ΗΤ增強個之社效果遠大於 基於個別成分之預期效果。

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ύρ 第85104481號專利申請案 中文補充説明書(86年3月） 1-5-ΗΤ1Α受體結合分析

Ki-値(nM) 1.76 5.45 1.07 0.6 1.17 1.75 1.5 2.53 1.52 ^58777 表 2-胞突纏絡前之5-HT1A受體之阻斷 實例 1 SC/PCX毫克/公斤） 3/- 2 3 3/- 1/3 4 1/10 1/10

Claims (1)

1. .// 第851(Μ481號專利申請案 g 中文t請專利範圍修正本(9〇年4月）C8 申請專利範圍 1.—種用於治療情感病症之醫藥组合物，其中該活性成份 係第一種成份(a) 5-HT再攝取抑制劑與第二種成份⑻選 擇性5-HT1A拮抗劑之組合，該拮抗劑具下式

   經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 - ⑴ 其中 心為正·丙基或環丁基； h為異丙基、第三丁基、環丁基、環戊基或環己基； R3為氨， r4為氫或甲基： 该5-HTi A -拮抗劑係呈其R-對掌異構物之形式，且該成份 (a)與（b)係主其自由態驗或藥學上可接受鹽之形式，視 需要與一稀釋劑，及/或醫藥上可接受載劑結合。 2.根據申請專利範圍弟1項之醫藥組合物，其中選擇性5_ HTi a拮抗劑係為（R)-3-(N-第三-丁基_N_正-丙胺基）·5_胺甲醯 基-8-氟基-3,4-二氫-2Η-1-苯并哌喃，呈其自由態鹼或藥學 上可接受鹽之形式，視需要與一稀釋劑，及/或醫藥上 可接受載劑結合。 3_根據申請專利範園第1項之醫藥組合物，其中5_ΗΤια拮 抗劑係為盼5-胺甲醯基·3-(Ν，Ν-雙環丁胺基）_8_氟基_3,4_二 本紙張尺度逍用中固國家梯率（(：奶）八4说格（210><297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本ί ) r 訂

   經濟部中央榇隼局貝工消费合作社印装 π、申請專利範圍 氫-2Η-1-苯并味喃，呈其自由態驗或藥學上可接受鹽之 形式。 4.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中5·ΗΤι人拮 抗劑係為（R)-；5_胺甲醯基·3-(Ν·環丁基-Ν-正-丙胺基）-8_|L基- 3.4- 二氳-2H-1-苯并哌喃，呈其自由態鹼或藥學上可接受 鹽之形式。 5_根據申請專利範圍第i項之醫藥組合物，其中5·ΗΤι八拮 抗劑係為（R)-5-胺曱驢基-3-(N-環丁基-N-異丙胺基）-8-氟基_ 3.4- 二氫-2H-1-苯并味喃，呈其自由態龄或藥學上可接受 鹽之形式》 6. 根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中5_HTia拮 劑係為（R)-5-胺甲酿基-3-(Ν-ϊ哀戊基-Ν-正-丙胺基）-8-氣基- 3.4- 二氫-2H-1-苯并喊喃，呈其自由態鹼或藥學上可接受 鹽之形式< 7. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中 抗劑係為（R)-5-胺甲醯基-3-(N-環戊基·Ν-環丁胺基）-8-氟基_ 3.4- 二氫-2H-1-苯并喊喃，呈其自由態驗或藥學上可接受 鹽之形式。 8·根據申請專利範圍第1-7項中任一項之醫藥組合物，其 中5-HT再攝取抑制劑係為氟西汀、帕西汀、西塔洛蘭、 可洛米胺、色他林或氟伯斯胺。 9_根據申請專利範圍第1至7項中任一項之醫藥组合物， 其中5-HT再攝取抑制劑為帕西汀。 10.根據申請專利範圍第1至7項中任一項之醫藥組合物， -2 - 本紙張尺度適用中國®家梯丰( CNS ) A4规格（2!0Χ297公釐） ~~ (請先閎讀背面之注^^項再填寫本頁) .π 經濟部申央揉準局貝工消費合作社印策 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中5-HT再攝取抑制劑為西塔洛蘭。 11. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之醫藥组合物， 其中5-HT再攝取抑制劑為可洛米胺。 12. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之醫藥組合物， 其中5-HT再攝取抑制劑為色他林。 13. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之醫藥組合物， 其中5-HT再攝取抑制劑為氟伯斯胺。 14. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中選擇性 5·ΗΤ1Α结抗劑（R ) - 5 -胺甲醯-3 - ( N，N -雙環丁胺基） 8 -氟- 3,4 -二氫- 2Η-1-苯并展喃係為其自由驗或藥學上可 接受之鹽之形式及5-ΗΤ再攝取抑制劑為氟伯斯胺。 15. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中選擇性 5-ΗΤια结技劑（R)-5 -胺甲酿-3-(Ν，Ν-雙環丁胺基）·8_ 氟- 3,4-二氫- 2Η-1-苯并旅喃係為其自由驗或藥學上可 接受之鹽之形式及5-ΗΤ再攝取抑制劑為帕西丁 β 16. 根據申請專利範圍第1項之醫藥组合物，其中選擇性 5-HTi a括抗劑（R)-5-胺甲酿- 3- (Ν，Ν -雙環丁胺基） 氟- 3,4 -二氫- 2Η-1-苯并旅喃係為其自由鹼或藥學上可 接受之鹽之形式及5-ΗΤ再攝取抑制劑為西塔洛蘭D Π·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中選擇性 5-ΗΤ1Α拮抗劑（R)_5 -胺甲醯_3-(Ν，Ν-雙環丁胺基）.8_ 氟_3,4_二氫- 2Η-1-苯并哌喃係為其自由鹼或藥學上可 接爻之鹽之形式及5-ΗΤ再攝取抑制劑為可洛米胺。 1S.根據申請專利範圍第丨項之醫藥组合物，其中選擇性 ( CNS J ( 210X297/^ )" ---- ---^-----------訂------^ I (請先S讀背面之注$項再填寫本頁) AS B8 C8 D8 申请專利範圍 5_HTiA拮抗劑胺甲醢-3·(ν，Ν-雙環丁胺基 氣-3,4 -二氩_2Η·ΐ -苯并哌喃係為其自由鹼或藥學上可 接受之鹽之形式及5_ΗΤ再攝取抑制劑為色他林。 19.根據申請專利範園第1項之醫藥組合物，其中選擇性 5·ΗΤ1Α拮抗劑（r ) - 5 -胺甲醯-3 - ( ν，Ν -雙環丁胺基）_ 8 _ 氟-3,4 -二氫- 2Η-1-苯并哌喃係為其自由鹼或藥學上可 接受之鹽之形式及5-ΗΤ再攝取抑制劑為氟伯斯胺. 20- 根據申請專利範圍第i項之醫藥組合物，其係用以治療 抑鬱。 21- —種用於治療情感病症之套組，其含有根據申請專利範 園第1項之第一種成份（a)與第二種成份（b)之結合物， 該第一種成份為5 - Η T再攝取抑制劑，該第二種成份為 選擇性5-HT i Α拮抗劑，視需要具有使用說明書。 C請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局貞工消費合作社印«. 本紙蒗尺度遑用中國國家揉率^奶^彳说格⑵以加公着） 修正 本年月日 申請曰期 85. 4. 15. 案 號 85104481 類 別 A Μ K % 公告木 A4 C4 (以上各櫊由本局填註） ,(86年3月修正頁）458777 經濟部中央標举局員工消費合作.社印装 雲墨專利説明書 發明々π — ' —,名稱 中文 治療情感病症之醫藥組合物 丨 新型 β 英 文 "PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING ^ AFFECTIVE DISORDERS" . . t，: · - 姓 名 1. 約翰·伊文丁‘ ’.、、 2. 塞斯-歐羅，卓伯格 -發明， -、:作 Λ 國藉 1.英國 2.瑞典 住 '居所 1 ·瑞典史達罕市馬克維格坦路3號 2.瑞典查那市古維斯根路42號 姓 名 (名稱） 瑞典商亞斯托股份有限公司 國藉 瑞典 ， |三'中請人 住、居所| (事務所） 瑞典赛得特來S-15185克瓦伯蓋格街16號 > Η 氏表人 社名 克菜斯·威赫姆森 _ 本紙張尺度適用中國國家捃準 (CNS ) A44VR ^ .v ^ , 訂 裝 4 58 { I 7, L89. 3. 3ί _ 充丨 .............ί 第八五一〇四四八一號專利申請案 中文補充說明書f八+九年三月、 補充活性數攄 大鼠之體内微透析實驗係作為動物模型□以ketamine HC丨（67毫克/八斤腹膜 内注射(IP)) ’ Ketalar®及xylazine HC1(13毫克/公斤丨P)之混合物麻醉大鼠。 U-型微透析探針(總透析膜長度4毫米，0D 220μιη)係立體軸向移殖於前額 皮質(FCx)及背海馬(dorsal hippocampus(DH))。探針尖端分別設定於μ +3.5 ’ ML -3.0，DV -4.2 ;及AP -4.3，ML +2.5，DV -4.2，相對於前窗點 及硬脊膜表面(Paxinos等人，大鼠腦立體軸對等物，2nd Ed.，Aeademie Press，San Diego (1996))。 在40至48小時之恢復期後，在有意識的動物進行微透析研究，每一動物保 持獨居。允許無限制供應食物及水於持續用於實驗期間之塑膠籠。在測試 曰時’探針插入口連接至速度為Ι·3μ1/ηώι之遞送人工CSF之注射器灌注繁 浦(Hjorth，S.，J. Neurochem. 60: 776-779(1993)，Exhibit C)。自探針出 口管收 集20分鐘之透析物部分並立刻以標準HPLC-EC法分析5-HT之含量(Ibid.)。 同量灌注後，起始投藥活性劑前，允許2至3小時之期間以建立5-HT之透析 物濃度之安定基線。 根據本發明，活性劑為5-HT1A拮抗劑，（R)3-N,N-雙環丁胺-8-氟-3,4-二氫小 笨并哌喃-5-胺甲醯氫(2R，3R)-酒石酸單水合物(NAD-299)及5-HT再攝取抑制 劑’西塔洛蘭HBr (Citalopram HBr)。活性劑溶解於0.9%食鹽水(NaCl)並以 皮下(SC)提供當起始投藥一種或其它活性劑時，及整個實驗過程，如前 段所逑持續收集並分析透析物部分。 第85104481號專利申請案 中文補充説明書(86年3月） 1-5-ΗΤ1Α受體結合分析 Ki-値(nM) 1.76 5.45 1.07 0.6 1.17 1.75 1.5 2.53 1.52 458777第85104481號專利申請案 中文説明書修正頁(86年3月） A5 B5 四，中文發明摘要（發明之^稱：治療情感病症之醫藥組合物 本發明係關於第一種成份（a)與第二種成份⑻之結合物， 該第一種成份（a)爲5-HT再攝取抑制劑，該第二種成份⑼爲 具有以下通式之選擇性5-Ηη a拮抗劑

   英文發明摘要（發明之A稱： "PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING AFFECTIVE DISORDERS '' The invention relates to a combination of a first component (a) which is a 5-HT reupcake iiuhibitor and a second component (b) which is seiective 5-HT^ antagonist of the general formula ------—.---.^------1------m λ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁各欄) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   .// 第851(Μ481號專利申請案 g 中文t請專利範圍修正本(9〇年4月）C8 申請專利範圍 1.—種用於治療情感病症之醫藥组合物，其中該活性成份 係第一種成份(a) 5-HT再攝取抑制劑與第二種成份⑻選 擇性5-HT1A拮抗劑之組合，該拮抗劑具下式

   經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 - ⑴ 其中 心為正·丙基或環丁基； h為異丙基、第三丁基、環丁基、環戊基或環己基； R3為氨， r4為氫或甲基： 该5-HTi A -拮抗劑係呈其R-對掌異構物之形式，且該成份 (a)與（b)係主其自由態驗或藥學上可接受鹽之形式，視 需要與一稀釋劑，及/或醫藥上可接受載劑結合。 2.根據申請專利範圍弟1項之醫藥組合物，其中選擇性5_ HTi a拮抗劑係為（R)-3-(N-第三-丁基_N_正-丙胺基）·5_胺甲醯 基-8-氟基-3,4-二氫-2Η-1-苯并哌喃，呈其自由態鹼或藥學 上可接受鹽之形式，視需要與一稀釋劑，及/或醫藥上 可接受載劑結合。 3_根據申請專利範園第1項之醫藥組合物，其中5_ΗΤια拮 抗劑係為盼5-胺甲醯基·3-(Ν，Ν-雙環丁胺基）_8_氟基_3,4_二 本紙張尺度逍用中固國家梯率（(：奶）八4说格（210><297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本ί ) r 訂