PL183997B1 - Środek farmaceutyczny oraz zastosowanie połączenia inhibitora wychwytu zwrotnego 5-HT i selektywnego antagonisty 5-HT - Google Patents
Środek farmaceutyczny oraz zastosowanie połączenia inhibitora wychwytu zwrotnego 5-HT i selektywnego antagonisty 5-HTInfo
- Publication number
- PL183997B1 PL183997B1 PL96323083A PL32308396A PL183997B1 PL 183997 B1 PL183997 B1 PL 183997B1 PL 96323083 A PL96323083 A PL 96323083A PL 32308396 A PL32308396 A PL 32308396A PL 183997 B1 PL183997 B1 PL 183997B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fluoro
- dihydro
- benzopyran
- pharmaceutically acceptable
- antagonist
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 38
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 101
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 70
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 31
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- -1 N-cyclopentyl-N-cyclobutylamino Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 6
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 6
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 6
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims description 5
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 5
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 claims description 4
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical group COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- MQTUXRKNJYPMCG-CYBMUJFWSA-N robalzotan Chemical compound C1CCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)C(=O)N)C1CCC1 MQTUXRKNJYPMCG-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- AOSCUPVQGZCMHA-GFCCVEGCSA-N (3r)-3-[cyclobutyl(propan-2-yl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound CC(C)N([C@@H]1CC2=C(C(N)=O)C=CC(F)=C2OC1)C1CCC1 AOSCUPVQGZCMHA-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 196
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 107
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 38
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 37
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 36
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 36
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 26
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 16
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- WZOULZLGSKBYTD-ZCFIWIBFSA-N (3r)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound O1C[C@H](N)CC2=C1C(F)=CC=C2OC WZOULZLGSKBYTD-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- OFKWWALNMPEOSZ-UHFFFAOYSA-N 3-(hydrazinylmethyl)phenol Chemical compound NNCC1=CC=CC(O)=C1 OFKWWALNMPEOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 5
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 3
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- IAFNMDAKUNVLSN-GFCCVEGCSA-N (3r)-3-[cyclobutyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(C(N)=O)C=CC(F)=C2OC1)C1CCC1 IAFNMDAKUNVLSN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- PBDYMMOBUALQNA-LLVKDONJSA-N (3r)-3-[tert-butyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(N)=O)=C2C[C@@H](N(CCC)C(C)(C)C)COC2=C1F PBDYMMOBUALQNA-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- IIBLWXNXRKEJFW-LLVKDONJSA-N (3r)-n-cyclopentyl-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)OC)C1CCCC1 IIBLWXNXRKEJFW-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- AZFZKANGXPSDEA-OVCLIPMQSA-N (e)-3-(4-bromophenyl)-n-methyl-3-pyridin-3-ylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CNC)/C1=CC=C(Br)C=C1 AZFZKANGXPSDEA-OVCLIPMQSA-N 0.000 description 2
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical class C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 2
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 2
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006464 oxidative addition reaction Methods 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000002868 serotonin 5-HT1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N (2s)-2-azanyl-3-[3,4-bis(oxidanyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N 0.000 description 1
- NPSBNHAUOJEWLG-CQSZACIVSA-N (3r)-3-[cyclohexyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(O)C=CC(F)=C2OC1)C1CCCCC1 NPSBNHAUOJEWLG-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- JBRZRUJXYGBTBQ-CQSZACIVSA-N (3r)-3-[cyclohexyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(C(N)=O)C=CC(F)=C2OC1)C1CCCCC1 JBRZRUJXYGBTBQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- CNFJYKHKLVIDLH-CYBMUJFWSA-N (3r)-3-[cyclopentyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(O)C=CC(F)=C2OC1)C1CCCC1 CNFJYKHKLVIDLH-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- NDOVNYGZOLFRDL-CYBMUJFWSA-N (3r)-3-[cyclopentyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(C(N)=O)C=CC(F)=C2OC1)C1CCCC1 NDOVNYGZOLFRDL-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- RUTCEBJJTYOJQX-CQSZACIVSA-N (3r)-3-[cyclopentyl(propyl)amino]-8-fluoro-n-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(C(=O)NC)C=CC(F)=C2OC1)C1CCCC1 RUTCEBJJTYOJQX-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- GKRMTJHXOXHTCR-DKAPBGRZSA-N (3r)-3-[di(cyclobutyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol;[(3r)-3-[di(cyclobutyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-5-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1CCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)O)C1CCC1.C1CCC1N([C@@H]1CC=2C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C(C=2OC1)F)C1CCC1 GKRMTJHXOXHTCR-DKAPBGRZSA-N 0.000 description 1
- XHWLFUBWARUYRV-GRNVCAQJSA-N (3r)-8-bromo-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine;(3r)-n,n-dibenzyl-8-bromo-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound O1C[C@H](N)CC2=C1C(Br)=CC=C2OC.C=1C=CC=CC=1CN([C@H]1COC=2C(Br)=CC=C(C=2C1)OC)CC1=CC=CC=C1 XHWLFUBWARUYRV-GRNVCAQJSA-N 0.000 description 1
- NMWAJRVRTYMREP-BSGLVDAKSA-N (3r)-8-fluoro-3-[propan-2-yl(propyl)amino]-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol;[(3r)-8-fluoro-3-[propan-2-yl(propyl)amino]-3,4-dihydro-2h-chromen-5-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC(O)=C2C[C@@H](N(C(C)C)CCC)COC2=C1F.C1=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C2C[C@@H](N(C(C)C)CCC)COC2=C1F NMWAJRVRTYMREP-BSGLVDAKSA-N 0.000 description 1
- HDRGYUKRRPGJKR-LLVKDONJSA-N (3r)-8-fluoro-3-[propan-2-yl(propyl)amino]-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(N)=O)=C2C[C@@H](N(C(C)C)CCC)COC2=C1F HDRGYUKRRPGJKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NNPCDHROFJUJEV-OBKPRSKWSA-N (3r)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine;n-[(3r)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1-(4-methoxyphenyl)methanimine Chemical compound O1C[C@H](N)CC2=C1C(F)=CC=C2OC.C1=CC(OC)=CC=C1C=N[C@@H]1CC2=C(OC)C=CC(F)=C2OC1 NNPCDHROFJUJEV-OBKPRSKWSA-N 0.000 description 1
- FCCRDXMKILYIFZ-PFEQFJNWSA-N (3r)-n,n-di(cyclobutyl)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)OC)C1CCC1 FCCRDXMKILYIFZ-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- KERPPIFGEKOIQK-GRNVCAQJSA-N (3r)-n,n-dibenzyl-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine;(3r)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound O1C[C@H](N)CC2=C1C(F)=CC=C2OC.C=1C=CC=CC=1CN([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)OC)CC1=CC=CC=C1 KERPPIFGEKOIQK-GRNVCAQJSA-N 0.000 description 1
- SCVZTHAXKWAKGD-CQSZACIVSA-N (3r)-n-cyclopentyl-8-fluoro-5-methoxy-n-propyl-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(OC)C=CC(F)=C2OC1)C1CCCC1 SCVZTHAXKWAKGD-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- OYVCCHZNEMQZKY-SECBINFHSA-N (3r)-n-tert-butyl-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound O1C[C@H](NC(C)(C)C)CC2=C1C(F)=CC=C2OC OYVCCHZNEMQZKY-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONOJPUDFIOEGCX-UHFFFAOYSA-N 3-(hydrazinylmethyl)phenol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NNCC1=CC=CC(O)=C1 ONOJPUDFIOEGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002348 5-ht neuron Anatomy 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003823 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000121 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUUPPOXWUJCCCS-DKGNBFFWSA-N BrC1=CC=C(C=2C[C@H](COC=21)N(CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)OC.C(C1=CC=CC=C1)N(CC1=CC=CC=C1)[C@H]1COC2=C(C1)C(=CC=C2F)OC Chemical compound BrC1=CC=C(C=2C[C@H](COC=21)N(CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)OC.C(C1=CC=CC=C1)N(CC1=CC=CC=C1)[C@H]1COC2=C(C1)C(=CC=C2F)OC SUUPPOXWUJCCCS-DKGNBFFWSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKKVCMSPCBBCEK-YHDDXKOVSA-N C1(CCC1)N(C1CCC1)[C@H]1COC2=C(C1)C(=CC=C2F)OS(=O)(=O)C(F)(F)F.C1(CCC1)N(C1CCC1)[C@H]1COC=2C(C1)=C(C=CC=2F)C(=O)OC Chemical compound C1(CCC1)N(C1CCC1)[C@H]1COC2=C(C1)C(=CC=C2F)OS(=O)(=O)C(F)(F)F.C1(CCC1)N(C1CCC1)[C@H]1COC=2C(C1)=C(C=CC=2F)C(=O)OC DKKVCMSPCBBCEK-YHDDXKOVSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000629937 Homo sapiens Translocon-associated protein subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZPCAILICMMZMCR-XTFNENAJSA-N N[C@H]1COC2=C(C1)C(=CC=C2)OC.N[C@H]2COC1=C(C2)C(=CC=C1Br)OC Chemical compound N[C@H]1COC2=C(C1)C(=CC=C2)OC.N[C@H]2COC1=C(C2)C(=CC=C1Br)OC ZPCAILICMMZMCR-XTFNENAJSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026231 Translocon-associated protein subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- FZSPJBYOKQPKCD-VIFPVBQESA-N [1-(4-chlorophenyl)-2-methylpropan-2-yl] (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 FZSPJBYOKQPKCD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229960003225 alaproclate Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ONDPGJBEBGWAKI-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphane;propane Chemical compound CCC.C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 ONDPGJBEBGWAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical compound BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-M n-octyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCOS([O-])(=O)=O UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XWESXZZECGOXDQ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylhydroxylamine Chemical class CC(C)(C)NO XWESXZZECGOXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067739 octyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000001609 raphe nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid monooctyl ester Natural products CCCCCCCCOS(O)(=O)=O UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1 . Srodek farmaceutyczny do zastosowania w leczeniu zaburzen afektywnych, zwlasz cza depresji, zawierajacy substancje czynne i ewentualnie rozpuszczalniki, zarobki i/lub nosniki, znamienny tym, ze jako substancje czynne zawiera polaczenie pierwszego sklad- nika (a), bedacego inhibitorem wychwytu zwrotnego 5-HT, z drugim skladnikiem (b), beda- cym selektywnym antagonista 5-HT1 A o wzorze ( I ) w którym R1 oznacza n-propyl lub cyklobutyl; R2 oznacza izopropyl, t-butyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl; R3 oznacza atom wodoru; a R4 oznacza atom wodoru lub metyl; przy czym ten antagonista 5-HT1 A ma postac enancjomeru R, a te skladniki (a) i (b) maja postac wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli. PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny oraz zastosowanie połączenia inhibitora wychwytu zwrotnego 5-HT i selektywnego antagonisty 5-HTia.
Obecnie uważa się ogólnie, że środki przeciwdepresyjne, włącznie z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego 5-HT (SSRl) , trzeba podawać przez 2-4 tygodnie dla uzyskania pełnego efektu klinicznego. Z kolei efekty uboczne występują natychmiast, a nawet zmniejszają się w tym okresie. Tak więc bardzo długi okres czasu, który upływa do zadziałania środków przeciwdepresyjnych prowadzi do tego, że pacjenci przechodzą przez okres narażenia, w którym doświadczają efektów ubocznych, a nie doświadczają efektów terapeutycznych. Często ciężkim zadaniem dla lekarza prowadzącego jest nakłonienie pacjenta, by kontynuował w tym okresie leczenie. Ponadto ze względu na to, że zadziałanie zachodzi stopniowo, pacjenci ze skłonnością do samobójstwa mogą odzyskać inicjatywę, lecz bez doświadczenia objawów pełnego odwrotu choroby, a to stwarza ryzyko, że pacjent popełni samobójstwo, a często prowadzi do konieczności hospitalizacji. Środek przeciwdepresyjny szybko rozpoczynający swe działanie byłby nie tylko korzystny dzięki szybszemu osłabieniu objawów, ale także byłby łatwiej akceptowany przez pacjentów i lekarzy, zmniejszając potrzebę i długość trwania hospitalizacji. Stwierdzono, że taki sam długi okres potrzebny dla uzyskania pełnego efektu klinicznego występuje w leczeniu innych zaburzeń afektywnych, takich jak lęk lub zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (OCD).
W Arch. Gen. Phsychiatry, tom 51, marzec 1994 r., podano, że β-bloker, taki jak pindolol, mający także wysokie powinowactwo do receptorów 5-HT i antagonizujący odpowiedzi pośredniczone 5-HTia, daje bardzo szybkie polepszenie u pacjentów depresyjnych leczonych inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny.
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT (SSRI) zmniejszają propagację impulsu w neuronach 5-HT poprzez negatywną reakcję zwrotną, prawdopodobnie pośredniczoną przez oboczne aksony 5-Ht uwalniające 5-HT w jądrach szwu. Dzięki hamowaniu somatodendrytycznych autoreceptorów 5-HTia, selektywni antagoniści przeciwdziałają obniżeniu obrotu metabolicznego 5-HT powodowanemu przez inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT. Jest to wskazówką że selektywna blokada somatodendrytycznego autoreceptora, a zatem antagonista 5-HTia, może mieć zdolność polepszania skuteczności inhibitorów wychwytu zwrotnego 5-HT (SSRI), co stwarza nową podstawę bardzo szybkiego zapoczątkowania działania w przypadku zaburzeń afektywnych, np. działania przeciwdepresyjnego.
Istnieje nadal zapotrzebowanie na środki farmaceutyczne, które po podaniu w celu leczenia zaburzeń afektywnych działałyby szybko i skutecznie. Nieoczekiwanie okazało się, iż takie zalety ma zgodny z wynalazkiem środek farmaceutyczny do stosowania w leczeniu zaburzeń afektywnych, zwłaszcza depresji, zawierający substancje czynne i ewentualnie rozpuszczalniki, zarobki i/lub nośniki, którego cechą jest to, że jako substancje czynne zawiera połączenie pierwszego składnika (a), będącego inhibitorem wychwytu zwrotnego 5-HT, z drugim składnikiem (b), będącym selektywnym antagonistą 5-HTia o wzorze (I)
183 997
hL
R3 r4 w którym Ri oznacza n-propyl lub cyklobutyl; R2 oznacza izopropyl, t-butyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl; R3 oznacza atom wodoru; a R4 oznacza atom wodoru lub metyl; przy czym ten antagonista 5-HTia ma postać enancjomeru R, a te składniki (a) i (b) mają postać wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie połączenia pierwszego składnika (a), będącego inhibitorem wychwytu zwrotnego 5-HT, z drugim składnikiem (b), będącym selektywnym antagonistą 5-HT1A o wyżej podanym wzorze (I), w którym Ri, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie; przy czym ten antagonista 5-HTa ma postać enancjomeru R, a te składniki (a) i (b) mają postać wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń afektywnych, zwłaszcza depresji.
Jako składnik (a) w środku farmaceutycznym i zastosowaniu według wynalazku korzystnie stosuje się fluoksetynę, paroksetynę, citalopram, klomipraminę, sertralinę lub fluwoksaminę. ,
Ponadto jako składnik (a) można stosować norzimeldynę lub alaproklat, albo inne inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT (SSRI).
Jako składnik (b) w środku farmaceutycznym i zastosowaniu według wynalazku korzystnie stosuje się następujących selektywnych antagonistów 5-HT a:
(R)-5-karbamoilo-3-(N-t-butylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran;
(R)-5-karbamoilo-3-(N,N-dicyklobutyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran;
(R)-5-karbamoilo-3-(N-cyklobutylo-N-n-propylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran;
(R)-5-karbamoilo-3-(N-cyklobutylo-N-izopropyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-benzopiran;
(R)-5-karbamoilo-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran lub (R)-5-karbamoilo-3-(N-cyklopentylo-N-cyklobutylomnino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran;
w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Ponadto jako składnik (b) można stosować innych selektywnych antagonistów 5-HTa, takich jak:
(R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-metylokarbamoilo-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran;
(R)-8-fluoro-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran lub (R)-5-karbamoilo-3-(N-cykloheksylo-N-n-propyloamino)-8-:f.uoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran;
w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Szczególnie korzystnie w środku farmaceutycznym i zastosowaniu według wynalazku stosuje się połączenie (R)-5-karbamoilo-3-(N,N-dicyklobutyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli jako selektywnego antagonisty 5-HTa i związku wybranego z grupy obejmującej fluoksetynę, paroksetynę, citalopram, klomipraminę, sertralinę i fluwoksaminę jako inhibitora wychwytu zwrotnego 5-HT.
183 997
Stanowiące składnik (b) (R)-5-karbamoilo-8-fluoro-3-N,N-dipodstawione-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopirany wykazują wysokie powinowactwo do specyficznej podgrupy receptorów 5-HTta w OUN i działają jako antagoniści tych receptorów 5-HTiA, a ponadto mają wystarczającą bioprzyswajalność po podaniu doustnym.
Środek farmaceutyczny według wynalazku znajduje zastosowanie w sposobie przyspieszania rozpoczęcia działania terapeutycznego przez współpodawanie kompozycji składnika (a) i składnika (b).
Środek farmaceutyczny według wynalazku można wytwarzać w postaci pojedynczego preparatu farmaceutycznego zawierającego zarówno pierwszy aktywny składnik (a), jak i drugi aktywny składnik (b), albo dwóch różnych preparatów farmaceutycznych, jednego zawierającego pierwszy aktywny składnik (a) i drugiego zawierającego drugi aktywny składnik (b).
Preparat zawierający oba składniki można wytworzyć np. przez zwykłe mieszanie.
W przypadku odrębnych preparatów składników (a) i (b) korzystnie preparat składnika (a) i preparat składnika (b) łączy się w zestaw, ewentualnie uzupełniony instrukcją użycia.
Środki farmaceutyczne według wynalazku będzie się normalnie podawać doustnie, doodbytniczo lub drogą iniekcji, w formie preparatów farmaceutycznych zawierających substancję czynną albo w postaci wolnej zasady, albo farmaceutycznie dopuszczalnej nietoksycznej addycyjnej soli z kwasem, np. chlorowodorku, bromowodorku, mleczanu, octanu, fosforanu, siarczanu, sulfaminianu, cytrynianu, winianu, szczawianu itp., stanowiących farmaceutycznie dopuszczalne postacie dawkowane. Postacią dawkowaną może być preparat stały, półstały lub ciekły. Zazwyczaj substancje czynne będą stanowić 0,1 - 99% wag. preparatu, a zwłaszcza 0,5 - 20% wag. preparatów przeznaczonych do wstrzyknięć, a 0,2 - 50% wag. preparatów odpowiednich do podawania doustnego.
W celu wytworzenia preparatów farmaceutycznych środka farmaceutycznego według wynalazku w formie postaci dawkowanych przeznaczonych do podawania doustnego, wybrane związki można mieszać ze stałą zaróbkią np. laktozą, sacharozą, sorbitolem, mannitolem, skrobiami, takimi jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, pochodnymi celulozy, środkami wiążącymi, takimi jak żelatyna lub poliwinylopirolidon, substancjami rozsadzającymi, np. solą sodową glikolami skrobi, usieciowanym poliwinylopirolidonem, solą sodową kroskarmelozy i środkami poślizgowymi, takimi jak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, poliglikol etylenowy, woski, parafiny itp., a następnie prasować w tabletki. Gdy potrzebne są tabletki powlekane, rdzenie wytworzone wyżej opisanym sposobem można powlekać stężonym roztworem cukru, który może zawierać np. gumę arabską żelatynę, talk, ditlenek tytanu itp. Alternatywnie tabletki można powlekać znanymi fachowcom polimerami rozpuszczonymi w lotnym rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników organicznych. Do tych powłoczek można dodawać barwników dla ułatwienia rozróżniania tabletek zawierających różne stężenie lub różne ilości substancji czynnych.
Dla wytworzenia miękkich kapsułek żelatynowych substancje czynne można zmieszać np. z olejem roślinnym lub poliglikolem etylenowym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki substancji czynnych zawierające dowolne z wyżej wymienionych zarobek stosowanych w tabletkach, np. laktozę, sacharozę, sorbitol, mannitol, skrobie (np. skrobię ziemniaczaną, skrobię kukurydzianą lub amylopektynę), pochodne celulozy lub żelatynę. W twardych kapsułkach żelatynowych można także umieszczać leki ciekłe lub półstałe.
Postaciami dawkowanymi do podawania doodbytniczego mogą być roztwory lub zawiesiny, względnie czopki zawierające substancje czynne w mieszaninie z obojętną podstawą tłuszczową względnie żelatynowe kapsułki doodbytnicze zawierające substancje czynne w mieszaninie z olejem roślinnym lub olejem parafinowym. Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą mieć postać syropów lub zawiesin, np. roztworów zawierających około 0,2 - 20% wag. opisanych tu substancji czynnych, przy czym resztę stanowi cukier i mieszanina etanolu, wody, gliceryny i glikolu propylenowego. Takie ciekłe preparaty mogą ewentualnie zawierać substancje barwiące, substancje smakowo-zapachowe, sacharozę i karboksymetylocelulozę jako zagęszczacz, względnie inne zarobki znane fachowcom.
Roztwory do podawania drogą wstrzyknięcia pozajelitowego można wytworzyć jako wodny roztwór rozpuszczalnych w wodzie farmaceutycznie dopuszczalnych soli substancji
183 997 czynnych, korzystnie w stężeniu około 0,5 - 10% wag. Te roztwory mogą także zawierać środki stabilizujące i/lub bufory i można je wygodnie umieszczać w ampułkach stanowiących różne postacie dawkowane.
Odpowiednie dawki dzienne substancji czynnych w środku farmaceutycznym według wynalazku w terapii ludzi wynoszą około 0,01 - 100 mg/kg wagi ciała przy podawaniu doustnym, a 0,001 - 100 mg/kg wagi ciała przy podawaniu pozajelitowym. Dzienne dawki aktywnego antagonisty 5-HTi,\ mogą różnić się od dziennych dawek inhibitora wychwytu zwrotnego 5-HT, ale dawki obu substancji czynnych mogą być także jednakowe.
Stosowane zgodnie z wynalazkiem (R)-5-karbamoilo-8-fluoro-3-N,N-dipodstawioneamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopirany opisano w W095/11891 (PCT/SE94/01010).
Poniżej opisano sposoby wytwarzania (R)-5-karbamoilo-8-fiuoro-3-N,N-dipodstawionych-ammo-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiranów.
(H) (HI)
Wytwarzanie (R)-3-amino-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopirenu o wzorze (II) opisano w W093/07135. Zgodnie ze schematem 1 korzystny sposób wprowadzania atomu fluoru polega na selektywnym bromowaniu pierścienia aromatycznego w pozycji 8. Bromowanie można prowadzić z użyciem bromu i ewentualnie katalizatora. Można także stosować inne środki bromujące, np. HOBr i N-bromoamidy (zwłaszcza N-bromosukcynimid). Odpowiednimi rozpuszczalnikami w reakcji bromowania są kwas octowy, dioksan i rozpuszczalniki chlorowane, np. chlorek metylenu.
Przed fluorowaniem I-rzędową aminę trzeba całkowicie zalkilować przez wprowadzenie R1 i R2, jak powyżej, albo zabezpieczyć odpowiednią grupą dającą się później usunąć, np. dibenzylem. Wprowadzenie grup alkilowych przy atomie azotu można zrealizować drogą aminowania redukcyjnego z użyciem odpowiedniego aldehydu lub ketonu i odpowiedniego środka redukującego, np. NaCNBH lub katalitycznie z użyciem H2 i odpowiedniego katalizatora zawierającego pallad, platynę lub nikiel, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. tetrahydrofuranie (THF), dioksanie, metanolu lub etanolu. Grupy alkilowe można także wprowadzać drogą alkilowania z użyciem odpowiedniego halogenku alkilu, np. chlorku, bromku lub jodku, albo zaktywowanego alkoholu, np. mesylanu lub tosylanu alkilu, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dimetyloformamidzie (DMF), acetonie lub acetonitrylu, w obecności odpowiedniej zasady, np. K2CO3.
Fluorowanie można następnie zrealizować drogą litiowania bromozwiązku reagentem alkilolitowym, np. n-butylolitem, a następnie reakcji z odpowiednim środkiem fluorującym, korzystnie N-fluoro-N-alkilo/arylosulfonamidem, np. N-fluoro-benzenosulfonimidem. Rozpuszczalnikami w tej reakcji mogą być bezwodne etery alkilowe, np. tetrahydrofuran (THF) lub eter dietylowy, względnie rozpuszczalniki nieprotonowe, np. heksan lub benzen. Temperatura może zmieniać się od -100°C do temperatury pokojowej, jednak korzystnie wynosi od -78°C do -20°C.
(R)-3-Amino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopirany o wzorze (III) można następnie poddać znanym reakcjom, takim jak aminowanie redukujące, N-alkilowanie, demetylowanie i wprowadzenie odszczepiającej się grupy Y, z wytworzeniem związku o wzorze (IV).
183 997
Schemat 2
Zgodnie ze schematem 2 związki o wzorze (I) można wytwarzać drogą bezpośredniej przemiany związku o wzorze (TV), w którym Y oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak ugrupowanie trifiuorometanosulfonianu (OSO2CF3) lub halogenku, np. Cl, Br lub I, w reakcji katalizowanej z użyciem zerowartościowego metalu przejściowego (M), takiego jak Pd lub Ni, który można wytworzyć in situ, i poddać utleniającej addycji z wytworzeniem wiązania aryl-Y. Po podziałaniu tlenkiem węgla, a następnie aminowaniu odpowiednią, aminą (amoniakiem lub metyloaminą) otrzymuje się związki o wzorze (I), które w razie takiej potrzeby można przeprowadzić w sól.
Alternatywnie związki o wzorze (IV) przeprowadza się w związki o wzorze (V), w którym Z oznacza Cl, Br, OH lub ORp, gdzie Rp oznacza C^-alkil, w reakcji katalizowanej z użyciem zerowartościowego metalu przejściowego zdolnego do utleniającej addycji do wiązania aryl-Y, np. wiązań -OSO2CF3. Po podziałaniu tlenkiem węgla (CO) powstaje kompleks aryl-CO-metal-Y.
Dalszymi reagentami są alkohol, taki jak metanol lub etanol, i III-rzędowa amina, taka jak trialkiloamina, np. trietyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w polarnym rozpuszczalniku nieprotonowym, takim jak dimetyloformamid (DMF), dimetylosulfotlenek (DMSO), dioksan, tetrahydrofuran (THF), aceton, acetonitryl itd. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w temperaturze 40 - 120°C, pod ciśnieniem 100 - 500 kPa. Następnie ewentualnie prowadzi się hydrolizę i działa się halogenkiem tionylu, np. chlorkiem tionylu, z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej halogenku kwasowego.
Związki o wzorze (V) aminuje się (iib) z użyciem odpowiedniej aminy (amoniaku lub metyloaminy) w rozpuszczalniku np. w toluenie, chlorku metylenu, benzenie lub wodzie, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin lub w temperaturze 0 - 100°C, z wytworzeniem związków o wzorze (I).
Jak wspomniano powyżej, (R)-5-karbamoilo-8-fluoro-3-N,N-dipodstawione-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopirany mają postać wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Dla wytworzenia nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli tych związków z kwasami można stosować zarówno kwasy organiczne, jako i nieorganiczne. Przykładowymi kwasami są kwasy siarkowy, azotowy, fosforowy, szczawiowy, solny, mrówkowy, bromowodorowy, cytrynowy, octowy, mlekowy, winowy, dibenzoilowinowy, diacetylowinowy, embonowy, etanodisulfonowy, sulfamowy, bursztynowy, propionowy, glikolowy, jabłkowy, glukonowy, pirogronowy, fenylooctowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, salicylowy, 4-aminosalicylowy, 4-hydroksybenzoesowy, 3,4-dihydroksybenzoesowy, 3,5-dihydro-ksybenzoksybenzoesowy, 3,4-dihydroksybenzoesowy, 3,5-dihydroksybenzoesowy, 3-hydro-ksy-2-naftoesowy, nikotynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, sulfanilowy, naftalenosulfonowy, askorbinowy, cykloheksylosulfamowy, fumarowy, maleinowy i benzoesowy. Te sole wytwarza się łatwo z użyciem znanych sposobów'.
Przepisy 1 i 2 ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych do otrzymywania antagonistów 5-HT1A, zaś przykłady 1-9 wytwarzanie związków stosowanych w środku według wynalazku.
Przepis 1 (R)-3-Amino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran
183 997
a) (R)-3 -Amino-8-bromo-5 -metoksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran (R)-3-Amino-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (25 g, 0,14 mola; wytworzony sposobem opisanym w W093/07135) i bezwodny octan sodowy (34 g, 0,42 mola) rozpuszczono w kwasie octowym (500 ml). W temperaturze pokojowej wkroplono brom (23,4 g, 0,15 mola) rozpuszczony w kwasie octowym (500 ml). Dodawanie bromu kontynuowano przez około 7 dni. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w wodorotlenku sodu (25%)/eterze dietylowym (reakcja egzotermiczna, mieszaninę chłodzono na łaźni lodowej). Warstwy rozdzielono i zasadową wodną fazę trzykrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone warstwy eterowe wysuszono (Na2SO4), rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 35,5 g oleistej pozostałości. Ten olej rozpuszczono w eterze dietylowym i roztwór ochłodzono na łaźni lodowej (0°C). Wkraplano HCl rozpuszczony w eterze dietylowym do zakwaszenia suspensji (co stwierdzono papierkiem wskaźnikowym). Kryształy odsączono i po rekrystalizacji metanolu otrzymano związek tytułowy z wydajnością 70% (28,5 g). T.t. = 281 - 282°C. Sól HCI rozdzielono między eter dietylowy i 2M wodny roztwór NH3 i po ekstrakcji eterem dietylowym zasadowej fazy wodnej otrzymano wolną zasadę, [a]21D = 40° (C = 0,1, sól HCI w MeOH). GC-MS (70 eV) M+1 = 259 (53%).
b) (R)-8-Bromo-3-(N,N-dibenzyloamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran (R)-3-Amino-8-bromo-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (11,5 g, 44 mmoli) rozpuszczono w 400 ml bezwodnego acetonitrylu i do mieszaniny reakcyjnej dodano bromku benzylu (13 ml, 110 mmoli), bezwodnego węglanu potasowego (zmielony) (16 g, 116 mmoli) i katalityczną ilość KI, a następnie całość ogrzewano w 85°C przez 48 godzin.
Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w 2M roztworze NH3, a następnie dwukrotnie wyekstrahowano eterem. Połączone warstwy eterowe poddano działaniu solanki, wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surową pozostałość. Po chromatografii na krzemionce (eluent: CH2CI2) otrzymano 15 g (wydajność 78%) związku tytułowego w postaci przejrzystego oleju [a]21D = -15,5° (C = 0,1, CHCI3). GC-MS (70 eV) M = 437 (15%).
c) (R)-3-(N,N-Dibenzyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (R)-8-Bromo-3-(N,N-dibenzyloamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (4,35 g,
9,9 mmola) rozpuszczono w 45 ml bezwodnego THF i ochłodzono do -78°C. Do tego roztworu wkroplono 1,6M roztwór n-BuLi (6,8 ml, 10,9 mmola) i całość mieszano w -78°C przez 1 godzinę. W ciągu 45 minut wkroplono fluorobenzenesulfonimid (3,8 g, 11,9 mmola) rozpuszczony w 30 ml bezwodnego THF, a potem całość mieszano w -78°C przez 1 godzinę. Reakcję przerwano przez dodanie 3 ml nasyconego roztworu NH4CI, po czym dodano 9 ml roztworu zawierającego 2 g NH2OH · HCl i 8 g Na2CO3 w 100 ml H2O i pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej. Dodano 2M roztworu NH 3 i mieszaninę reakcyjną dwukrotnie wyekstrahowano eterem, poddano działaniu solanki, wysuszono (N^SCC), przesączono i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Oczyszczenie żądanej postaci 8-fluoro przez oddzielenie od postaci 8-H (15%) przeprowadzono drogą chromatografii surowego produktu (eluent: 25% ClRCb/heksan) i otrzymano 1,78 g surowego produktu. Ten surowy produkt poddano ponownie chromatografii na krzemionce (eluent: 3% aceton/heksan) i otrzymano 1,50 g (wydajność 40%) związku tytułowego w postaci przejrzystego oleju, [a]2'o -112, 1 ° (C = 0,1, CHCI3). GC-MS (70 eV) M - 377 (37%).
d) (R)-3-Amino-8-fluoro-5-metoksy-3, 4-dihydro-2H-1-benzopiran (R)-3-(N,N-Dibenzyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (13,0 g,
34,4 mmola) rozpuszczono w 265 ml metanolu i 115 ml THF. Dodano 10% Pd/C (4 g) i mrówczanu amonowego (51,5 g, 0,817 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 2,5 godziny, a następnie przesączono ją i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, po czym pozostałość roztworzono w 2M roztworze NaOH, a potem dwukrotnie wyekstrahowano eterem. Połączone warstwy eterowe poddano działaniu solanki, wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią w wyniku czego otrzymano 6,2 g (wydajność 91%) związku tytułowego w postaci przejrzystego oleju, [a] d = -15,3° (C = 1, CHCI3). GC-MS (70 eV)M= 197 (51%).
183 997
Przepis 2 (R)-8-Fluora-3-(N-izopropylo-N-propyloαmino)-5-trifluokomet°lasulfanylaks°-3,4-dih°dra-2H-1 -benzopiran
a) (R)-8-Bromo-3-(N-izopropyloammo)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopirac (R)-3-(N-Izaprop°loemina)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1 -benbopiran (4,02 g, 18,2 mmola;
w°twarbony sposobem opisanym w W093/07135) i bezwodny octan sodowy rozpuszczono w kwasie octowym (80 ml). W trakcie mieszania do tej mieszaniny wkkoplona w ciągu 1,5 godziny brom (0,93 ml, 18,2 mmola) rozpuszczony w kwasie octowym (40 ml) . Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworbana w 2M roztworze NaOH i dwukrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone warstwy eterowe poddano działaniu solanki, wysuszono (Na2SC^4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surową pozostałość. Chlorowodorek wytworzono rozpuściwszy czystą zasadę w eterze dietylowym i dodawszy nadmiar eterowego roztworu HC1, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą. Tę sól poddano dwukrotnej rekrystalizacji z etanolu/eteru dietylowego i otrzymαca 3,8 g (wydajność 62%) produktu. T.t. = 257 - 258°C. [a]2,p= -97,7° (C = 0,1, CHCI3). Z tego chlorowodorku wytworzono wolną zasadę w postaci oleju. GC-MS (70 eV) M - 301 (100%).
b) (R)-8-Broma-3-(N-izopropylo-N-propyloffl·mno)-5-metolk>y-3,4-dihy<dΌ-2H-l-benzopikan (R)-8-Bromo-3-(N-izopropyloammo)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-beczopirαn (3,8 g,
11,3 mola) rozpuszczono w bezwodnym metanolu (80 ml) i do tego roztworu dodano propanalu (8,1 ml, 0,113 mola). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono (łaźnią lodową), a następnie dodano cyjanoborowadarku sodowego (1,3 g, 20,3 mmola) i odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 5, a potem mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość roztworzono w IM roztworze Na2CO3, a następnie dwukrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone warstwy eterowe poddano dziełeniu solanki, wysuszono (Na2SO4), przesączono, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano surową pozostałość. Po chromatografii na krzemionce (eluent: 7% octan etylu/heksan) otrzymano 3,75 g (wydajność 97%) związku tytułowego w postaci przejrzystego oleju. [af^ = -82,5° (C = 0,1, CHCia). GC-MS (70 eV) M = 343 (29%). Chlorowodorek wytworzono rozpuszczając zasadę w eterze dietylowym i wkraplając nadmiar eterowego roztworu HC1. Tę sól poddano dwukrotnej rekrystalizacji z etanolu/eteru dietylowego i otrzymano białą substancję stałą. T.t. = 177 - 179°C.
c) (R)-8-ł;luoro-3-(N-izoprop°la-N-prap°loαmmo)-5-metoksy-3,4-dίizydro-2H-i-benzapiran (R)-8-Bromo-3-(N-izopropyla-N-propyloαmina)-5-metoksy-3,4-dih°dro-2H-1-beczopiran (2,3 g, 6,72 mmola) rozpuszczono w bezwodnym THF (25 ml) i ochłodzono do -78°C. Po tej mieszaniny wkroplono 1,6M roztwór n-BuLi (4,83 ml 7,73 mmola) i całość mieszano w -78°C przez 1 godzinę, a następnie w ciągu 20 - 30 minut wkroplono N-fluorobeczenosulfonimid (2,55 g, 8,06 mmola) rozpuszczony w bezwodnym THF (15 ml) i całość mieszano w -78°C przez 4 godziny. Reakcję przerwano przez dodanie 1 ml nasyconego roztworu NH4C, po czym dodano 3 ml roztworu zawierającego 2 g NH2OH· HC1 i 8 g Na2 CO3 w 100 ml H2O i pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej. Podano 2M roztworu NH3 i mieszaninę reakcyjną dwukrotnie wyekstrahowano eterem, poddano działaniu solanki, wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano pod próżnią w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Po chromatografii na krzemionce (el^nt: chloroform) otrzymano 1,0 g (wydajność 53%) związku tytułowego w postaci przejrzystego oleju, [a]2’p = -89,2° (C = 0,1, CHCI3). GC-MS (70 eV) M = 281 (32%) . Chlorowodorek wytworzono rozpuszczając zasadę w eterze dietylowym i wkraplając nadmiar eterowego roztworu HC1, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (spiekanie w 80°C).
d) (R.)-8-Fluaro-3-(N-izopropylo-N-propyloa'cino)-5-hydroksy-3,4-diizydro-2H-i-berzopiyar Chlorowodorek (R)-8-fluaro-3-(N-izapropylo-N-propyloammo)-5-metaksy-3,4-dih°dro-2H-i-beczopirαnu (1,03 g, 3,24 mmola) rozpuszczono w bezwodnym CH2C2 (30 ml) i ochłodzono do -40°C. Po tego roztworu wkOplono BBr3 (0,77 ml, 8,1 mmola) rozpuszczony w bezwodnym CH2C2 (5 ml). Łaźnię chłodzącą usunięto i po 3 godzinach w temperaturze pokojowej reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodu/2M roztworu NH3 i mieszaninę dwukrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone warstwy eterowe
183 997 poddano działaniu solanki, wysuszono (Na2SOą), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surową pozostałość. Po chromatografii na krzemionce (eluent: 20% octan etylu/heksan) otrzymano 0,84 g (wydajność 97%) związku tytułowego w postaci przejrzystego oleju, [a]21D = -94,2° (C = 0,1, CHCh). GC-MS (70 eV) M = 267 (26%). Chlorowodorek wytworzono rozpuszczając zasadę w eterze dietylowym i wkraplając nadmiar eterowego roztworu HC1. Tę sól poddano rekrystalizacji z układu CHCI/eter dietylowy/octan etylu i otrzymano białą substancję stałą. T.t. = 220 - 222°C.
e) (R)-8-Fluoro-3-(N-izopropylo-N-propyloamino)-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran (R)-8-Fluoro-3-(N-izopropylo-N-propyloamino)-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (0,71 g, 2,66 mmola) i kolidynę (0,49 ml, 3,72 mmola) rozpuszczono w bezwodnym CH2CI2 (25 ml) i ochłodzono do -40°C. Wkroplono bezwodnik trifiuorometano-sulfonowy (0,54 ml, 32 mmole), a potem pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury otoczenia, przy czym po dojściu do 0°C reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2 i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono (MgSO^), przesączono i odparowano pod próżnią w wyniku czego otrzymano surową pozostałość. Po chromatografii na krzemionce (eluent: CH2CI2) otrzymano 0,82 g (wydajność 77%) związku tytułowego w postaci przejrzystego oleju. [α]= -85,5° (C = 1,1, CHC13). GC-MS (70 eV) M = 399 (6%).
Przykład 1, (R)-3-(N-Cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-N-metylokarbamoilo-3,4dihydro-2H-1 -benzopiran
a) (R)-3-N-Cyklopentylamino-8-fluoro-5-meeoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (R)-3-Amino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (1,5 g, 7,6 mmola), kwas octowy (0,45 g, 7,6 mmola) i cyklopentanon (2,5 g, 3 mmole) rozpuszczono w 30 ml metanolu. W trakcie mieszania w ciągu kilku minut dodano porcjami cyjanoborowodorku sodowego (0,8 g, 13 mmoli) i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Analiza próbki metodą GC wykazała 100% nowego produktu. Rozpuszczalnik odparowano, a potem dodano wody, 2M roztworu NH3 i EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto ją wodą, a następnie wysuszono (Na2SO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano 1,3 g (wydajność 64%) bezbarwnego oleju. Analiza metodą GC/MS z pikiem cząsteczkowym 265 potwierdziła, że otrzymano związek tytułowy.
b) (R)-3-(N-Cyklopentylo-N-n-propyloaTmno)-8-nuoro-5-meeoksy-3,4-dihydro 2H-1-benzopiran (R)-3-N-Cyklopentylamino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihy(hO-2H-1-benzopiran (1/3 g, 5 mmoli), kwas octowy (0,3 g, 5 mmoli) i aldehyd propionowy (1,5 g, 25 mmoli) rozpuszczono w 30 ml metanolu. W trakcie mieszania w ciągu kilku minut dodano porcjami cyjanoborowodorku sodowego (0,8 g, 13 mmoli) i mieszanie kontynuowano. Po 3 godzinach analiza próbki metodą GC wykazała 100% nowego produktu. Rozpuszczalnik odparowano, a potem dodano wody, 2M roztworu NH3 i EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono i przemywano ją wodą do uzyskania odczynu obojętnego, a następnie wysuszono (Na2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 1 g (wydajność 65%) bezbarwnego oleju. Analiza metodą GC/MS z pikiem cząsteczkowym 307 potwierdziła, że otrzymano związek tytułowy.
c) (R)-3-(N-Cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-ffuoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (R)-3-(N-Cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (1 g, 5 mmoli) rozpuszczono w 25 ml of CH2CI2. Dodano nadmiaru eterowego roztworu HC1 dla wytworzenia soli HC1. Wytworzono roztwór BBp (4 g, 15 mmoli) w 10 ml CH2CI2 i wkroplono go w trakcie mieszania i chłodzenia (łaźnia lodowa) w ciągu 10 minut. Pozwolono by mieszanina reakcyjna osiągnęła temperaturę pokojową w trakcie mieszania w ciągu 6 godzin, a potem mieszaninę wlano do wody z lodem i zalkalizowano ją amoniakiem. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (Na2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano ciemnobrązowy olej. Po chromatografii (SiO2, eter diizopropylowy i heksan (1:1)) otrzymano 1,1 g bezbarwnego oleju. Sól HC1 wytworzono z wolnej zasady i eterowego roztworu HC1 i po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano 0,85 g (wydajność 52%). T.t. = 220-221°C.
183 997
d) (R)-3-(N-Cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-trifluorometetylosulfonyloksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran (R)-3-(N-Cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoiO-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (0,7 g, 3 mmole) rozpuszczono w 25 ml of CH2CI2 i dodano trietyloaminy (0,3 g, 3 mmole). W ciągu 10 minut wkroplono (-20°C) roztwór bezwodnika trifluorometanosulfonowego (1 g, 4 mmole) w 5 ml CH2CI2 i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem i odczyn doprowadzono do pH 8 z użyciem amoniaku, a potem wyekstrahowano ją eterem. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (Na2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano brązowy olej. Po chromatografii (SiO2, CH2CI2 i heksan (1:3)) otrzymano 0,5 g (wydajność 44%) bezbarwnego oleju. Analiza metodą GC/MS z pikiem cząsteczkowym 425 potwierdziła, że otrzymano związek tytułowy.
e) (R)-3-(N-Cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-N-metylokarbamoilo-3,4-dihydro - 2H-1-b enzopiran (R)-3-(N-Cyklopentylo-N-n-propyloamino-8-fluoro-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (0,5 g, 1 mmol) rozpuszczono w 15 ml 1,4-dioksanu. Dodano octanu palladu (II) (10 mg), 1,3-bis(difenylofosfino)propanu (20 mg), i metyloaminy (0,15 g, 5 mmoli), a potem w atmosferze tlenku węgla i w 70°C mieszaninę mieszano przez noc. Po odparowaniu i chromatografii (SiO2, eter dietylowy i heksan (1:3)) otrzymano końcowy związek w postaci bezbarwnego oleju. Otrzymano 0,24 g (wydajność 65%) soli w postaci białych kryształów T.t. = 108°C.
Przykład 2 (R)-8-Fluoro-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-benzopiran
a) (R)-8-Fluoro-3-N-izopropylo-N-n-propyloamino)-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-5-karboksylan metylu
W 50 ml trójszyjnej okrągłodennej kolbie zmieszano (R)-8-fluoro-3-(N-izopropylo-N-npropyloamino)-5-trinuorometanosulfonyloksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (2,4 q, 6,0 mmola), trietyloaminę (1,3 g, 12,9 mmola), 1,3-bis(difenylofosfino)propan (95 mg, katalityczna ilość), octan palladu(II) (48 mg, katalityczna ilość) i DMF/MeOH (30 ml, (3:1)). Kolbę odgazowano, po czym wprowadzono CO (co powtórzono dwukrotnie). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez 7,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym/nasyconym roztworze NaHCO3. Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano eterem. Połączone warstwy eterowe wysuszono (MgSO4), rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a otrzymany surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/EtOAC, 9:1), w wyniku czego otrzymano 1,3 g związku tytułowego (wydajność 71%).
b) (R)-8-Fluoro-3-21N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran (R)-8-Fluoro-3-(N-izopropylo-N-n-prroploamino))3,4-dihhdrr-22ł-l-benzopirano-5-karboksylan metylu (1,3 g, 4,2 mmola) i kOh (0,52 g, 8,4 mmola) mieszaoa w metanolu (6 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczaoa w wodzie i zakwaszono 2M roztworem HC1. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w SOCL (30 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 i rozpuszczalnik ponownie usunięto pod próżnią (powtórzono ten zabieg trzykrotnie w celu usunięcia nadmiaru SOCL). Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym (50 ml). Roztwór ochładzana do -30°C, po czym przepuszczono przezeń pęcherzyki NH3 (gazowego). Dodano wody, warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano eterem. Połączone warstwy eterowe wysuszono (K2CO3), rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i wytworzony surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej (SiO2, EtOAc/heksan, 1:1) w wyniku czego otrzymano 1,0 g związku tytułowego (wydajność 80%), a po rekrystalizacji z EtOAc/heksanu otrzymano białe kryształy. T.t. = 139-140°C.
183 997
Przykład 3 (R)-3-(N-t-Butylo-N-n-propyloamino)-5-karbamoilo-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran
a) (R)-8-Fluoro-5-metoksy-3-[N-(4-metoksybenzylideno)amino]-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran (R)-3-Amino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran (7,85 g, 39,8 mmola), 4-metoksybenzaldehyd (5,42 g, 39,8 mmola), bezwodny węglan potasowy (10,1 g) i absolutny EtOH (200 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i dodano eteru (500 ml). Po mieszaniu przez 15 minut sól odsączono, a roztwór zatężono i otrzymano szarawą substancję stałą (12,4 g). Po rekrystalizacji z eteru diizopropylowegoheksanu otrzymano 10.8 g (wydajność 86%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych igieł. T.t. = 96,8-97,3°C. [α] 2 D = 20,1° (C = 1, CHC13). GC-MS (70 eV) M = 315 (58%).
b) (R)-8-FluoiO-3-hydroksyloamino-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran
W trakcie mieszaniA i chłodzenia (4°C) do roztworu (R) -8-fluoro-5-metoksy-3-[N-(4-metoksybe^lide^o)amino]-3,4-d^ydro-2^-1-be^opiranu (10,8 g, 34 mmoli) i chlorku metylenu (65 ml) dodano porcjami kwasu 3-chloronadbenzoesowego (85%; 7,6 g, 37,6 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wytracony kwas 3-chlorobenzoesowy odsączono i przejrzysty żółty przesącz zatężono pod próżnią. Te oleistą pozostałość roztworzono w roztworze chlorowodorku hydroksyloaminy (2,83 g, 40,8 mmola) i bezwodnego metanolu (60 ml) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i otrzymano gesty pomarańczowy olej. Do tego oleju dodano wody, odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 8-9 z użyciem nasyconego wodnego roztworu Na2CO, i mieszaninę przemyto eterem (3 x 150 ml). Fazy organiczne połączono, przemyto je solanką, wysuszono (NTSCŁ), przesączono i zatężono pod próżnią Ten surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na krzemionce z użyciem EtOAc (15 do 50%) w heksanie jako eluentu. Otrzymany zanieczyszczony produkt poddano drugi raz chromatografii rzutowej na krzemionce z użyciem EtOAc/CHCl·, (1:99) jako eluentu i otrzymano 6,45 g (wydajność 89%) związku tytułowego w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji stałej. T.t. = 111-113°C. [α] d = +66,4° (C = 1,3; cHc13). GC-MS (70 eV) M = 213 (56%).
c) (R)-3-t-ButyloAmino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran
W atmosferze azotu (R)-8-fluoro-3-hydroksyloίAnino-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran (6,30 g, 29,6 mmola), bezwodny siarczan sodowy (20 g) i aceton (500 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 dni do chwili gdy analiza metodą TLC wykazała, że reakcja zaszła do końca. Sól odsączono, do przesączu dodano eteru (300 ml) i roztwór zawierający drobną suspensję soli przesączono przez lejek z filtrem ze szkła spiekanego (wielkość 4). Przejrzysty przesącz zatężono pod próżnią. Dodano benzenu (50 ml, wysuszony z użyciem sit 3A) i otrzymany roztwór zatężono pod próżnią (na końcu z użyciem pompki). W atmosferze azotu tę szklistą pozostałość rozpuszczono w benzenie (150 ml, wysuszony z użyciem sit 3A) , a potem ochłodzono na łaźni lodowej (4°C). Do roztworu dodano MeMgBr w Et20 (3,0 M roztwór; 32,0 ml, 96 mmoli) i roztwór mieszano z taką prądk<^i^(^ii^, aby utrzymać wewnętrzną temperaturę poniżej 5°C (reakcja egzotermiczna). Po zAkończeniu dodawania (30 minut) roztwór mieszano w 4°C przez 0,5 godziny. Łaźnię chłodzącą usunięto i po 15 minutach roztwór wlano do nasyconego roztworu NaHCO, i lodu (całkowita objętość 300 ml). Mieszaninę przemyto kilkakrotnie eterem (3 x 150 ml). Fazy organiczne połączono, przemyto je solardiią wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Po chromatografii rzutowej na krzemionce [eluent: EtOAc (2% i 10%) w CHC13] otrzymano 2,9 g pochodnej t-butylohydroksyloaminy. W atmosferze azotu związek ten rozpuszczono w CS2 (100 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i otrzymano pomarańczowy olej. Dodano acetonu (około 50 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut (dla wytrącenia siarki elementarnej), a następnie przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano olej. Po chromatografii rzutowej na krzemionce [eluent: EtOAc (10% do 25%) w heksanie] otrzymano 2,34 g (całkowita wydajność 31%) związku tytułowego w postaci
183 997 żółtego oleju. [a]2’D = -82,8° (C = 1; CHCI3). GC-MS (70 eV) M = 253 (53%).
d) (R)-3-fN-t-B uuy yo-N-n-propy ^l^^^i^To)-8-:fli^«^^<^^.5 ^r^^t^<^l^^;y-3,'4-(^^h;^dr^)-;2H-1 -benzopiran
W atmosferze azotu (R)-3-t-butyloamino-8-fluoro-5-me^oks:y-3,4-dihydnD-2H-i-benzopiran (2,20 g, 8,7 mmola), bromek allilu (7,5 ml, 87 mmoli) , drobno zmielony bezwodny węglan potasowy (6,0 g, 43 mmoli) i bezwodny DMF (6,0 ml) mieszano w 65°C. Po 70 godzinach analiza metodą GC wykazała częściową przemianę związku wyjściowego (67% produktu, 30% związku wyjściowego). Na tym etapie reakcję przerwano. Sól odsączono, przemyto małymi porcjami DMF i przejrzysty przesącz zatężono. Otrzymany olej rozdzielono między nasycony wodny roztwór Na2CO3 i eter dietylowy (4 x 70 ml). Fazy organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Po chromatografii rzutowej na krzemionce [eluent: aceton (2% i 15%) w heksanie] otrzymano 0,80 g związku wyjściowego i 1,47 g (wydajność 87% w przeliczeniu na odzyskany związek wyjściowy) allilowanego produktu w postaci bezbarwnego oleju. [a]2^ = -77,6° (C = 0,8, CHCE). GC-MS (70 eV) M = 293 (40%). Ten allilowany produkt (1,30 g) zmieszano z DMF (5θ ml) i 5% Rh na tlenku glinowym (0,090 g) i poddano uwodornieniu pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej (21°C). Po 5 godzinach reakcja zaszła do końca według analizy metodami GC i TLC. Katalizator odsączono na złożu celitu i złoże przemyto małymi porcjami DMF, a przesącz zatężono pod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na krzemionce [eluent: EtOAc (0% i 3%) w CH2CI2) i otrzymano 1,27 g (wydajność 97%) nasyconego związku. GC-MS (70 eV) M = 295 (28%). [a]2 *d (zasada) = -83,4° (C = 0,9; CHCE). Zasadę rozpuszczono w bezwodnym eterze dietylowym, roztwór ochłodzono na łaźni lodowej i w trakcie mieszania roztworu dodano nadmiaru eterowego roztworu HC1. Tę sól odsączono, przemyto bezwodnym eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią w 50°C, w wyniku czego otrzymano 1,39 g (wydajność 98%) związku tytułowego w postaci białych kryształów. T.t. = 175-176°C.
e) (R)-3-(N-(t-Butylo-N-n-propyloαmino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dίhydro-2Ht1-benzopirαn
W atmosferze azotu chlorowodorek (R)-3t(Ntt-butylotNtn-propyloamino)-8-fluoro-5trnetoksy-3,4-c^ihydro-2H-1-benzopiranu (1,3 g, 3,9 mmola) w bezwodnym chlorku (40 ml) ochłodzono na łaźni lód-EtOH do -50°C. W trakcie mieszania do powyższego roztworu wkroplono (w ciągu 1 minuty) tribromek boru (0,75 ml, 7,8 mmola). Po 5 minutach od zakończenia dodawania tribromku boru łaźnię lód-EtOH zamieniono na łaźnię lodową (4°C). Po mieszaniu w tej temperaturze przez 4 godziny, roztwór wlano do lodu (100 g) i dodano stałego NaHCO3 w celu doprowadzenia odczynu roztworu do pH 8-9. Po stopnieniu lodu mieszaninę wyekstrahowano eterem (4 x 75 ml). Eterowe ekstrakty połączono, przemyto je solanką, wysuszono (NLSCE), przesączono i zatężono pod próżną w wyniku czego otrzymano 1,1 g (wydajność 96%) związku tytułowego w postaci bladożółtego oleju. [α]2^ = -91,7° (C = 1,0; CHC13). GC-MS (70 eV) M = 281 (6%).
f) (R)-3t(N-ttButylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5--rifluorometylosulfonyloksy-3.4-dihydrot2H-1 -benzopiran (R)-3-(N-t-Butylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-hy<hOksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (1,0 g, 3,6 mmola) i 2,4,6-kolidynę (0,52 ml, 3,9 mmola) rozpuszczono w bezwodnym chlorku metylenu (40 ml) i ochłodzono do -30°C. Do tego roztworu wkroplono w ciągu 20 minut bezwodnik trifiuorometanosulfonowy (0,66 ml, 3,9 mmola) rozpuszczony w bezwodnym chlorku metylenu (10 ml). Pozwolono by roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej, przy czym po osiągnięciu temperatury 0°C reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (50 ml). Fazę wodną ponownie wyekstrahowano eterem (2 x 40 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono, zatężono pod próżnią i otrzymano surową pozostałość. Po chromatografii rzutowej na krzemionce [eluent: EtOAc-heksan (3:97)] otrzymano 1,40 g (wydajność 95%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju, [a ] d = -73,7° (C = 1,1; CHCE). GC-MS (70 eV) M = 413 (1%).
g) (R^^N-t-Butylo-N-n-propyloamino^-fluoro-S^-dihydro^H-l-benzopirano-ó-karboksylan metylu (R)-3t(Ntt-Butylo-N-n-propyloαmino)-8-fluoro-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4tdihydro183 997
-2H-1-benzopiran (1,4 g, 3,3 mmola) i trietyloaminę (1,0 ml, 7,4 mmola) rozpuszczono w roztworze DMF/MeOH (6:2; 30 ml) i odgazowano, a następnie poddano czterokrotnie działaniu tlenku węgla. Przy niewielkim nadciśnieniu tlenku węgla dodano octanu palladu(II) (0,030 g) i 1,3-bis(difenylofosfino)propanu (0,060 g), a potem mieszaninę reakcyjną odgazowano poddano jeszcze raz działaniu tlenku węgla. W atmosferze tlenku węgla mieszaninę reakcyjną mieszano intensywnie i ogrzewano do 70°C (temperatura łaźni olejowej) przez 12 godzin. Analiza metodą GC wykazała, że reakcja nie zaszła do końca (68% produktu, 21% związku wyjściowego), po czym roztwór ochłodzono, a następnie przesączono przez celit. Dodano więcej octanu palladu(II) (0,030 g) i l,3-bis(difenylofosfmo)propanu (0,060 g) i mieszaninę reakcyjną poddano obróbce opisanej powyżej. Po 3 godzinach analiza metodą GC wykazała nieznaczną poprawę stosunku (77% do 12%), a wówczas pozwolono by mieszanina reakcyjna ochłodziła się. Następnego dnia rozpuszczalnik usunięto pod próżnią.
Stanowiący pozostałość czerwonobrązowy olej roztworzono w nasyconym wodnym roztworze NaHCO3, a następnie wyekstrahowano EtOAc (3 x 50 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod próżnią w wyniku czego otrzymano surowy ester. Po chromatografii rzutowej na krzemionce [eluent: EtOAc (15% i 30%) w heksanie] otrzymano 0,178 g związku wyjściowego i 0,842 g (wydajność 89% w przeliczeniu na odzyskany związek wyjściowy) związku tytułowego w postaci przejrzystego oleju. [α]2’ο = -121,1° (C = 0,9; CHC13). GC-MS (70 eV) M = 323 (14%).
h) (R)-3-(N-t-Butylo-N-n-ppopyloaanino))5-karbamoiio-8-ffuoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (R)-3-(N-ttButylo-N-n-propyloϊAmno)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-5-karboksylan metylu (0,84 g, 2,6 mmola), metanol (10 ml) i 1,7M wodny roztwór NaOH (3,0 ml,
5,2 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Ten przejrzysty roztwór ochłodzono, metanol odpędzono, a wodne pozostałości dwukrotnie przemyto eterem/heksanem (1:1), a następnie zakwaszono 2M roztworem HC1 (pH < 2). Wodę odparowano pod próżnią i stanowiącą pozostałość sól wysuszono pod próżnią w 50°C w ciągu godzin. Dodano bezwodnego chlorku metylenu (20 ml), chlorku tionylu (3,0 ml, 41 mmoli) i w atmosferze azotu mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 11 godzin. Rozpuszczalniki odparowano, dodano jeszcze chlorku metylenu i odparowano. Tę procedurę powtórzono jeszcze raz. Ten surowy chlorek kwasowy rozpuszczono (przeprowadzono w stan suspensji) w bezwodnym chlorku metylenu (50 ml) i w trakcie mieszania wkroplono go do stężonego wodnego roztworu amoniaku (40 ml) ochłodzonego na łaźni lodowej. Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej, a potem fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną przemyto chlorkiem metylenu (100 ml) i eterem (50 ml). Fazy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano surową aminę. Po chromatografii rzutowej na krzemionce [eluent: EtOAc/heksan (4:5)] otrzymano 0,73 g (wydajność 91 %) (R)-3 -(N-t-butylo-N-propyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopirano-5 -karboksyamid w postaci substancji stałej. T.t. = 70-75°C. [α]2’0 = -132,4° (C = 1,0; CHC13). GC-MS (70 eV) M = 308 (3%).
Tę zasadę rozpuszczono w bezwodnym eterze i roztwór ochłodzono na łaźni lodowej (suchy lód, -20°C) i w trakcie mieszania dodano nadmiar eterowego roztworu HC1. Sól odsączono, przemyto bezwodnym eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymano 0,78 g (wydajność 96%) chlorowodorku w postaci białych kryształów. T.t. = 120°C (spiekanie).
Przykład 4 (R)-5-Karbamoilo-3-(N,N-dicyklobutylo;rmmo)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran
a) (R)-3-(N-CyklobutyloamίI-o)-8-Πuoro-5-n^etoksy-3,4-dii^ydro '2H-1-benz.opiran i (R)-3-(N,N-Dicyklobutyloamino)-8-fluoro-5-meeoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (R)-3--Amino-8-fluoro-5-metoksy-3, 4-dihydro-2H-1-benzopiran (1,67 g, 8,47 mmola) rozpuszczono w bezwodnym metanolu (20 ml) i do tego roztworu dodano cyklobutanonu (5,0 g, 71,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej, a następnie dodano cyjanoborowodorku sodowego (0,96 g, 15,3 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po 24 godzinach odczyn roztworu doprowadzono do pH 4-5
183 997 z użyciem kwasu octowego i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez jeden dzień. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość roztworzono w 2M roztworze NH3, a potem trzykrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone warstwy eterowe wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią w wyniku czego otrzymano surową pozostałość. Po chromatografii na krzemionce (eluent: 15% octan etylu/heksan dla produktu dialkilowanego, a potem octan etylu dla produktu monoalkilowanego) otrzymano 1,01 g (wydajność 48%) monoalkilowanego związku tytułowego w postaci przejrzystego oleju [GC-MS (70 eV) M = 251 (6%)] i 0,71 g (wydajność 27%) dialkilowanego związku tytułowego w postaci przejrzystego oleju. [a]2,D = -101,0° (C = 0,1; CHC13). GC-MS (70 eV) M = 305 (3%).
b) (R)-S-Fluoro-3-(N,N-dicyklobutyloamino)-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran
Chlorowodorek (R)-8-fluoro-3-(N,N-dicyklobutyloamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-benzopiranu (0,77 g, 2,26 mmola) rozpuszczono w bezwodnym CH2CI2 (20 ml) i ochłodzono do -40°C. Do tego roztworu wkroplono BBr3 (0,54 ml, 5,7 mmola) rozpuszczony w bezwodnym CH2CI2 (3 ml). Łaźnię chłodzącą usunięto i po 2 godzinach w temperaturze pokojowej reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny lodu/2M roztworu NH3 i mieszaninę dwukrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone warstwy eterowe wysuszono (MgSCfi), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią w wyniku czego otrzymano surową pozostałość. Po chromatografii na krzemionce (eluent: 50% octan etylu/heksan) otrzymano 0,58 g (wydajność 89%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. T.t. = 170 - 172°C. [a] d = -114,4° (C =0,1; CHC13). GC-MS (70 eV) M = 291 (2%).
c) (R)-3-(N,N-Dicyklobutyloamino)-8-fluoro-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (R)-3-(N,N-Dicyklobutyloamino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran (0,59 g, 2,02 mmola) i kolidynę (0,37 ml, 2,8 mmola) rozpuszczono w bezwodnym CH2C12 (40 ml), a potem ochłodzono do -40°C. Wkroplono bezwodnik trifiuorometanosulfonowy (0,41 ml, 2,4 mmola), a następnie pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej, przy czym po osiągnięciu temperatury 0°C reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCCŁ, wysuszono (MgSOj), przesączono i odparowano pod próżnią w wyniku czego otrzymano surową pozostałość. Po chromatografii na krzemionce (eluent: CH2CI2) otrzymano 0,84 g (wydajność 99%) związku tytułowego w postaci przejrzystego oleju, [a] □ = -90,9° (C = 0,1; CHCI3). GC-MS (70 eV) M = 423 (3%).
d) (R)-3-(N,N-Dicyklobutyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-5-karboksylan metylu (R)-3-(N,N-Dicyklobutyloamino)-8-fluoro-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4-dihydro2H-1-benzopiran (0,82 g, 1,94 mmola) rozpuszczono w roztworze DMF/metanol (6:2; 15 ml) i odgazowano, a następnie poddano trzykrotnemu działaniu tlenku węgla. Przy niewielkim nadciśnieniu tlenku węgla dodano octanu palladu(II) (14 mg), l,3-bis(difenylofosfino)propanu (25 mg) i trietyloaminy (0,60 ml, 4,3 mmola), a potem mieszaninę reakcyjną odgazowano i poddano jeszcze raz działaniu tlenku węgla. W atmosferze tlenku węgla mieszaninę reakcyjną mieszano intensywnie i ogrzewano do 70°C przez 5,5 godziny. Pozwolono by mieszanina reakcyjna ochłodziła się i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość roztworzono w 2M roztworze NH3, a następnie dwukrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym.
Połączone warstwy eterowe wysuszono (MgSCL), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią w wyniku czego otrzymano surową pozostałość. Po chromatografii na krzemionce (eluent: 12,5% octan etylu/heksan) otrzymano 501 mg (wydajność 78%) związku tytułowego w postaci przejrzystego oleju, [a]2 d = -138,2° (C = 0,1; CHCI3). GC-MS (70 eV) M = 333 (4%).
e) (R)-5-Karbamoilo-3-(N,N-Dicyklobutyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran (R)-3-(N,N-Dicyklobutyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-5-karboksylan metylu (490 mg, 1,47 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z 6M HC1 (20 ml) przez 3,5 godziny. Roztwór ochłodzono, zatężono do sucha pod próżnią i dodano bezwodnego toluenu, a potem rozpuszczalnik usunięto pod próżnią (czterokrotnie). Do powstałej białej substancji stałej dodano chlorku tionylu (15 ml)
183 997 i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Nadmiar chlorku tionylu usunięto pod próżnią, a potem dodano bezwodnego toluenu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Powstały chlorek kwasowy rozpuszczono w CH2CI2 (20 ml) i wkroplono go do ochłodzonego roztworu (łaźnia lodowa) stężonego NH3 (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Fazę CH2CI2 oddzielono, a fazę wodną ponownie trzykrotnie wyekstrahowano CH2CI2. Połączone warstwy w CH2CI2 wysuszono (MgSO-ł), przesączono i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surową pozostałość. Po chromatografii na krzemionce (eluent: octan etylu) otrzymano 430 mg (wydajność 92%) związku w postaci białej substancji stałej. T.t. = 141,2-142,2°C. [af^ = -151,5° (C = 0,1; CHC13). GC-MS (70 eV) M= 318 (3%).
Chlorowodorek wytworzono rozpuszczając czystą zasadę w eterze dietylowym i dodając nadmiar eterowego roztworu HC1, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą. Tę sól przemyto eterem dietylowym i otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej. T.t. = 120°C (spiekanie).
Przykład 5 (R)-5-Karbamoilo-3-(N-cyklobutylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran
a) (R)-3-(N-Cyklobutylo-N-n-propy]oamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (R)-3-(N-Cykiobutyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (1,01 g, 4,02 mmola) rozpuszczono w bezwodnym metanolu (20 ml) i dodano n-propionaldehydu (3,0 ml, 40,2 mmola). Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej, a następnie dodano cyjanoborowodorku sodowego (0,46 g, 7,24 mmola) i odczyn roztworu doprowadzono do pH 4-5 z użyciem kwasu octowego, a potem całość mieszano w temperaturze pokojowej przez dwa dni. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w 2M roztworze NH3, a następnie trzykrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone warstwy eterowe wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surową pozostałość. Po chromatografii na krzemionce (eluent: 11% octan etylu/heksan) otrzymano 0,95 g (wydajność 80%) związku tytułowego w postaci przejrzystego oleju, [a ]2'D = -95,4° (C = 0,1; CHCI3). GC-MS (70 eV)
M = 293 (1%).
b) (R)-3-(N-Cyklobutylo-N-n-prDpyloaminD)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4<hhydro-2H-1 -benzopiran
Chlorowodorek (R)-3-(N-cyklobutylD-N-n-propyloaπiino)-8-Πuoro-5-metoksy-3,4-dihydro^H-ł-benzopiranu (1,0 g, 3,03 mmola) rozpuszczono w bezwodnym CH2O2 (25 ml) i ochłodzono do -40°C. Do tego roztworu wkroplono BBr3 (0,72 ml, 7,6 mmola) rozpuszczonego w bezwodnym CH2CI2 (4 ml). Łaźnię chłodzącą usunięto i po 2 godzinach w temperaturze pokojowej reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodu/2M roztworu NH3 i warstwę CH2CI2 oddzielono, a warstwę wodną ponownie dwukrotnie wyekstrahowano CH2CI2. Połączone warstwy w CH2CI2 wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią w wyniku czego otrzymano surową pozostałość. Po chromatografii na krzemionce (eluent: 25% octan etylu/heksan, a następnie 50% octan etylu/heksan) otrzymano 0,83 g (wydajność 98%) związku tytułowego w postaci żywicy, [a] d = -80,5° (C = 0,1; CHCh). GC-MS (70 eV) M = 279 (0,2%).
c) (R)-3-(N-Cyklobutylo-N-n-propyloamino)-8-fuoro-5-tri fiiorometylosulfonyloksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (R)-3-(N-CykiDbutylo-Ntn-propyloamino)-8-fuoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-t-benzopiran (0,80 g, 2,86 mmola) i kolidynę (0,53 ml, 4,0 mmola) rozpuszczono w bezwodnym CH2CI2 (30 ml) i ochłodzono do -40°C. Wkroplono bezwodnik trifiuorometanosulfDnowy (0,60 ml, 3,6 mmola), a następnie pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej, przy czym po osiągnięciu temperatury 0°C reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2 i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, po czym fazę wodną dwukrotnie wyekstrahowano CH2CI2 i połączone warstwy CH2CI2 wysuszono (MgSO4), przesączono, a potem odparowano pod próżnią w wyniku czego otrzymano surową
183 997 pozostałość. Po chromatografii na krzemionce (eluent: CH2CI2) otrzymano 1,01 g (wydajność 86%) związku tytułowego w postaci przejrzystego alęju. [α]2 d = -78,6° (C = 0,1; CHCI3). GC-MS (70 eV) M = 411 (1%).
d) (R)-3-(N-C°klabutyla-N-n-propyloemmo)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-beszopireca-5-karboksylan metylu , (R)-3-(N-Cyklobut°lo-N-n-prop°laemisa)-8-fluaro-5-tri-fluoromet°lasulfanyloksy-3,4-dihydro-2H-1-benbopirαn (1,00 g, 2,43 mmola) rozpuszczono w roztworze P^F/metanol (6:2; 20 ml) i odgazawana, a następnie poddano trzykrotnemu działaniu tlenku węgla. Przy niewielkim nadciśnieniu tlenku węgla dodano octanu palladu(II) (18 mg), l,3-bis(difenylafasfmo)propacu (25 mg) i trietyloaminy (0,75 ml, 5,3 mmola), a potem mieszaninę reakcyjną odgazowano i poddano jeszcze raz działaniu tlenku węgla. W atmosferze tlenku węgla mieszaninę reakcyjną mieszano intensywnie i ogrzewano do 70°C przez 6 godzin. Pozwolono by mieszanina reakcyjna ochłodziła się i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość roztworzono w 2M roztworze NH3, a następnie dwukrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone warstwy eterowe wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnia, w wyniku czego otrzymano surową pozostałość. Po chromatografii na krzemionce (eluent: 15% octan etylu/heksan) otrzymano 0,73 mg (wydajność 94%) związku tytułowego w postaci przejrzystego oleju, [α ] 2’d = -130,1° (C = 0,1; CHCi3). GC-MS (70 eV) M = 321 (2%).
e) (R)-5-Karbemoilo-3-(N-c°klabutylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-3,4-dih°dro-2H-1-beczopiran (R)-3-(N-Cyklabutyla-N-c-prop°laαmmo)-8-fluora-3,4-dill°dra-2H-1-beszapirαso-5-karbaksylec metylu (0,7, mg, 2,21 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z 6M roztworem HCl (20 ml) przez 3,5 godziny. Roztwór ochłodzono, zatężono do sucha pod próżnią i dodano bezwodnego toluenu, a potem rozpuszczalnik usunięto pod próżnią (czterokrotnie). Po tej białej substancji stałej dodano chlorku tionylu (20 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Nadmiar chlorku tionylu usunięto pod próżnią, a potem dodano bezwodnego toluenu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Powstały chlorek kwasowy rozpuszczono w CH2CI2 (30 ml) i wk-oplono go do ochłodzonego (łaźnia lodowa) stężonego roztworu NH3 (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut. Fazę w CH2CI2 oddzielono, a fazę wodną ponownie trzykrotnie wyekstrahowano CH2CI2. Połączone warstwy w CH2CI2 wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod próżnią w wyniku czego otrzymano surową pozostałość. Po chromatografii na krzemionce (eluent: octan etylu) otrzymano 622 mg (wydajność 92%) związku w postaci białej półkrystalicznej substancji stałej. Część poddano rekrystalizacji z octanu et°le/Zeksace i otrzymano puszystą białą substancję stałą. T.t. = 107 - 109°C. [αρ^ = -133,0° (C = 0,i; CHCI3). GC-MS (70 eV) M = 306 (0,5%).
Przykład 6 (R)-5-Kαrbαmoila-3-(N-cyklabut°lo-N-izopropyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-beczapirαn
a) (R)-8-Fluaro-3-(N-ibopropylaemino)-5-metaksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopirac (R)-3-Ammo-8-fluoro-5-metoksy-3, 4-diZ°ko-2H-1-beszapirαs (1,62 g, 8,21 mmola) rozpuszczono w bezwodnym metanolu (20 ml) i do tego roztworu dodano acetonu (6,0 ml, 82,i mmola). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej, a następnie dodano c°jasobarowodorku sodowego (0,92 g, 14,8 mmola) i odczyn roztworu doprowadzono do pH 4-5 z użyciem kwasu octowego, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w 2m roztworze NH3 i trzykrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone warstwy eterowe wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surową pozostałość, którą użyto w następnej reakcji. GC-MS (70 eV) M = 239 (8i%).
b) (R)-3-(N-Cyklobut°la-N-ibopropyloamino)-8-fluoro-5-metaksy-3,4-dih°dro-2H-i -benbapirec (R)-8-Fluayo-3-(N-izopropyloαmmo)-5-metaks°-3,4-diZ°dro-2H-1-benzopiran (1,96 g, 8,i9 mmola) rozpuszczono w bezwodnym metanolu (20 ml) i do tego roztworu dodano
183 997 cyklobutanonu (6,1 ml, 81,9 mmola). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej, a następnie dodano cyjanabarawadarku sodowego (2,0 g, 16,4 mmola), a odczyn roztworu rarrawarzona do pH 4-5 z użyciem kwasu octowego, dodano sit molekularnych 3A i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po 24 godzinach odczyn roztworu rooawnie daprowadzana do pH 4-5 i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzaoo w 2M roztworze NH3, a następnie trzykrotnie wyekstrahowano eterem Metylowym. Połączone warstwy eterowe wysuszono (MgSO4), przesączono, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano surową pozostałość. Po chromatografii na krzemionce (eluent: 10% octan etylu/heksan) otrzymano 1,60 g (wydajność 77%) związku tytułowego w postaci przejrzystego oleju, [α] d = -95,1° (C = 0,1; CHCI3). GC-MS (70 eV) M - 293 (3%).
c) (R)l3-(N-Cyklobutylo-N-izapraryloammo)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-beozopiran
Chlorowodorek , (R)-3-(N-cyklabut.ylo-N-izoprapy)oam-no--8-fluoro-5-metaksy-3,4-dihydro-2H-l-beozopiraou (1,76 g, 5,34 mmola) rozpuszczono w bezwodnym CH2CI2 (45 ml) i ochłodzono do -40°C. Do tego roztworu wkroplono BBr3 (1,3 ml, 13,4 mmola) rozpuszczony w bezwodnym CH2CI2 (7 ml). Łaźnię chłodzącą usunięto i po 2 godzinach w temperaturze pokojowej reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodu/2M roztworu NH3 i warstwę CH2 CI2 oddzielono, a warstwę wodną ponownie dwukrotnie wyekstrahowano CH2CI2. Połączone warstwy CH2CI2 wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surową pozostałość. Po chromatografii na krzemionce (eluent: 30% octan etylu/heksan) otrzymano 1,46 g (wydajność 98%) związku tytułowego w postaci żywicy. [α]2ΐβ = -95,7° (C = 0,1; CHCI3). GC-MS (70 eV) M = 279 (0,7%). Chlorowodorek wytworzono rozpuszczając zasadę w eterze dietylowym i wkraplając nadmiar eterowego roztworu HC1. Tę sól przemyto eterem dietylowym i otrzymano białą substancję stałą o t.t. = 120°C (spiekanie).
d) (R)-3-(N-Cyklobutylo-N-izapropyloamina)-8-fluaro-5-trifluorametylasulfonylaksy-3,4-dihydral2Hlllbeozopiran (R)-3-(--Cyklobutylo-N-izoprapyloammo)-8-fluoro-5-hydraksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (1,36 g, 4,87 mmola) i kolidynę (0,90 ml, 6,8 mmola) rozpuszczono w bezwodnym CH2CI2 (50 ml) i ochłodzono do -40°C. Wkroplana bezwodnik trifluorometanosulfonawy (0,60 ml, 13,6 mmola), a następnie pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej, przy czym po osiągnięciu temperatury 0°C reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, fazę wodną dwukrotnie wyekstrahowano CH2CI2, a połączone warstwy w CH2CI2 wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surową pozostałość. Po chromatografii na krzemionce (eluent: 70% heksan/CH2Cb) otrzymano 1,67 g (wydajność 83%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju, [α]2 d = -86,8° (C = 0,1; CHCb). GC-MS (70 eV) M - 411 (0,3%).
e) (R)-3-(N-Cyk]obutylo-N-iz.oprapyloamino)-8-ffuoro-3,4-rihyrra-2H-1-benzorlraoOl ró-karboksylan metylu (R)-3-(N-Cyklabutylo-N-izopropylaammo)-8-fluoro-5-trifluarometylosulfooyloksy-3,4l ldihydra-2H-1-beozopirao (1,65 g, 4,01 mmola) rozpuszczono w roztworze DMF/metanol (6:2; 30 ml) i adgazawaoa, a następnie poddano trzykrotnemu działaniu tlenku węgla. Przy niewielkim nadciśnieniu tlenku węgla dodano octanu palladu(II) (30 mg), l,3-bis(difenylofasfLna)prapanu (55 mg) i trietyloaminy (1,25 ml, 8,8 mmola), a potem mieszaninę reakcyjną odgazowaoa i poddano jeszcze raz działaniu tlenku węgla. W atmosferze tlenku węgla mieszaninę reakcyjną mieszano intensywnie i ogrzewano do 70°C przez 6 godzin. Pozwolono by mieszanina reakcyjna ochłodziła się i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość roztworzooa w 2M roztworze NH3, a następnie dwukrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone warstwy eterowe wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surową pozostałość. Po chromatografii na krzemionce (eluent: 8% octan etylu/heksan) otrzymano 1,18 mg (wydajność 92%) związku tytułowego w postaci przejrzystego oleju. [α]210 = -139,1° (C - 0,1; CHCl·,). GC-MS (70 eV) M = 321 (3%).
183 997
f) (R)-5-Karbamoilo-3-(M-cyklobutylo-N-izopropyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (R)-3-(N-Cyklobutylo-N-izopropyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-5-karboksylan metylu (1,16 mg, 3,61 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z 6M roztworem HC1 (30 ml) przez 3,5 godziny. Roztwór ochłodzono, zatężono do sucha pod próżnią i dodano bezwodnego toluenu, a potem rozpuszczalnik usunięto pod próżnią (czterokrotnie). Do tej białej żywicy dodano chlorku tionylu (35 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Nadmiar chlorku tionylu usunięto pod próżnią, a potem dodano bezwodnego toluenu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Powstały chlorek kwasowy rozpuszczono w CH2CI2 (50 ml) i wkroplono go do ochłodzonego (łaźnia lodowa) stężonego roztworu NH3 (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut. Fazę w CH2CI2 oddzielono, a fazę wodną ponownie trzykrotnie wyekstrahowano CH2CI2. Połączone warstwy CH2CI2 wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surową pozostałość. Po chromatografii na krzemionce (eluent: octan etylu) otrzymano 1,06 g (wydajność 95%) związku w postaci białej piany. Po krystalizacji z CHbCb/heksanu otrzymano białą substancję stałą. T.t. = 127,6-128,4°C. [af^ = -143,0° (C = 0,1; CHCI3). GC-MS (70 eV) M = 306 (0,3%). Chlorowodorek wytworzono rozpuszczając zasadę w eterze dietylowym i wkraplając nadmiar eterowego roztworu HC1. Tę sól przemyto eterem dietylowym i otrzymano białą substancję stałą o t.t. = 120°C (spiekanie).
Przykład 7 (R)-5-Karbamoilo-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran
a) (R)-3-(N-Cyklopentyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran
W temperaturze pokojowej do roztworu (R)-3-amino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu (2,5 g, 12 mmoli), cyklopentanonu (3,3 g, 36 mmoli) i HOAc (0,7 g, 12 mmoli) w metanolu (25 ml) dodano porcjami NaCNBH3 (2,5 g, 40 mmoli). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i otrzymano związek tytułowy (wydajność ilościowa). GC/MS (70 eV) M = 265 (30%).
b) (R)-3-('N-Cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran
Do roztworu (R)-3-(N-cyklopentyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu w metanolu (25 ml) dodano propanalu (2 g, 36 mmoli) i NaCNBH3 (2 g, 40 mmoli). Roztwór mieszano przez noc i według analizy metodą GC żądany związek otrzymano z wydajnością 97%. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość wyekstrahowano i otrzymano 3,7 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. GC/MS (70 eV) M = 307 (40%).
c) (R)-3-(N-Cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran
Sól HC1 (R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3, 4-dihydro-2H-1-benzopiranu wytworzono dodając nadmiar eterowego HC1 do eterowego roztworu zasady. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w 48% wodnym roztworze HBr (50 ml). Roztwór mieszano w 120°C przez 1,5 godziny. Roztwór zobojętniono przez ostrożne dodanie stężonego amoniaku. Po ekstrakcji otrzymano brązowy olej, który przesączono przez złoże krzemionki (octan etylu jako eluent). Wyodrębniono 3,7 g związku tytułowego w postaci lekko żółtego oleju. GC/MS (70 eV) M = 293 (40%).
d) (R)-3-(N-Cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (R)-3-(N-Cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran rozpuszczono w eterze dietylowym (100 ml). Dodano trietylaminy (3 g, 30 mmoli) i mieszaninę ochłodzono do -20°C. Następnie w ciągu 5 minut wkroplono bezwodnik trifluorometanosulfonowy (4,2 g, 15 mmoli) rozpuszczony w eterze dietylowym (20 ml). Po mieszaniu przez 30 minut ciemnobrązową mieszaninę wlano do wody. Warstwę organiczną oddzielono i po chromatografii rzutowej (eluent: octan etylu) otrzymano 3,7 g związku tytułowego
183 997 w postaci żółtego oleju (wydajność 69%). GC/MS (70 eV) M = 425 (10%).
e) (R)-3-(N-Cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-nuoiO-3,4-dihydrO-2H-1-benzopirano-5-karboksylan metylu
W okrągłodennej kolbie umieszczono (R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-trifluolΌmetylosutfonyloksy-3,4-dihydro-2H- 1-benzopiran (3,7 g, 8,7 mmola), DMF (50 ml), trietyloaminę (2,5 g, 25 mmoli), metanol (4 g, 130 mmoli), octan palladu(II) (100 mg, 0,45 mmola) i 1,3-bis(difenylofosfino)propAn (200 mg, 0,48 mmola). W Atmosferze tlenku węgla ten roztwór mieszano w 75°C przez 4 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt poddano chromatografii rzutowej i otrzymano 2,5 g (wydajność 86%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. GC/MS (70 eV) M = 335 (20%).
f) (R)-5-Karbamoilo-3-(N-cyklo^entylo-N-n-propyloAmino)-8-nuoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (R)-3-(N-Cyklopentylo-N-n-propyloAmino)-8-Ωuoro-3,4-dihydro-2—-1-benz.opiran-5-karboksylan metylu (1,4 g, 4 mmoli) poddano hydrolizie (6M roztwór HC1 ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny), a potem rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Powstały surowy kwas poddano działaniu SOCI2 w temperaturze pokojowej przez 5 minut w celu wytworzenia chlorku kwasowego, który po usunięciu nadmiaru SOCI2 pod próżnią dodano do stężonego amoniaku w celu otrzymania amidu. Ten surowy produkt wyodrębniono i oczyszczono drogą chromatografii rzutowej. Sól HC1 wytworzono dodając nadmiar eterowego HC1 do eterowego roztworu czystej zasady i otrzymano 0,5 g związku tytułowego (wydajność 35%) w postaci białych kryształów. T.t. = 85°C (rozkład). [α]1D (zasada) = -91° (C = 0,2; CH2C12) GC/MS (70 eV) M = 320 (25%).
Przykład 8 (R)-5-Karbamoilo-3-(N-cykloheksylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran ‘
a) (R)-3 -(N-Cykloheksyloam ino)-8-Huoro-5-metoksy-3,4-<i ihyd ro-2H -1 -benzopiran
Do roztworu (R)-3-amino-8-fluoro-5-metoksy-3, 4-dihydro-2H-1-benzopiranu (0,45 g,
2.2 mmola), cykloheksanonu (0,7 g, 7,2 mmola) i HOAc (0,14 g, 2,3 mmola) w metanolu (25 ml) dodano porcjami, w temperaturze pokojowej, NaCNBH, (0,5 g, 8 mmoli). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową. GC/MS (70 eV) M = 279 (30%).
b) (R)-3-(N-Cykloheksylo-N-n-propyloAmmo)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2Hd-ben/ zopiran
Do roztworu (R)-3-(N-cykloheksyloAnino)-8-Πuoro-5-meeoksy-3,4<iihydIΌ-2H-1-ben/Όpiranu w metanolu (25 ml) dodano propanalu (1,3 g, 23 mmoli) i NaCNBH3 (0,15 g,
2.3 mmola). Roztwór mieszano przez noc i według analizy metodą GC żądany związek otrzymano z wydajnością 97%. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość wyekstrahowano i otrzymano 0,7 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. GC/MS (70 eV) M = 321 (40%).
c) (R)-3-(N-Cykloheksylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran
Sól HC1 (R)-3-(N-cykloheksylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-ben/opiranu wytworzono dodając nadmiar eterowego HC1 do eterowego roztworu zasady. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, ą pozostałość rozpuszczono w 48% wodnym roztworze HBr (20 ml). Roztwór mieszano w 120°C przez 1,5 godziny. Roztwór zobojętniono przez ostrożne dodanie stężonego amoniaku. Po ekstrakcji otrzymano brązowy olej, który przesączono przez złoże krzemionki (octan etylu jako eluent). Wyodrębniono 0,6 g związku tytułowego w postaci lekko żółtego oleju. GC/Ms (70 eV) M = 307 (40%).
d) (R)-3-(N-Cykloheksylo-N-n-propyloAmino)-8-fluoro-5-tπlluorometylosullonyloksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran (R)-3-(N-Cykloheksylo-N-n-propyk)iAnino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran rozpuszczono w eterze dietylowym (30 ml). Dodano trietyloaminy (0,8 g, 8 mmoli) i mieszaninę ochłodzono do -20°C. Następnie w ciągu 5 minut wkroplono bezwodnik trifiuorometanosulfonowy (0,8 g, 2,8 mmola) rozpuszczony w eterze dietylowym (10 ml). Po mieszaniu
183 997 przez 30 minut ciemnobrązową mieszaninę wlano do wody. Warstwę organiczną oddzielono i po chromatografii rzutowej (eluent: EtCAc/heksan (1:1)) otrzymano 0,8 g związku tytułowego w postaci żółtego oleju. GC/MS (70 eV) M = 439 (20%).
e) (R)-3-(N-Cykloheksylo-N-n-propyloamma)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H- i -benzopireno-5-karboksylan metylu
W okrągłodeccęj kolbie umieszczono (R)-3-(N-cykloZeksyla-N-n-prap°loemiso)-8-fluoro-5-trifluarometylosulfonylaksy-3,4-dihydro-2H-1-beszapiren (0,8 g, 1,8 mmola) (4), PMF (30 ml), trietyloaminę (0,5 g, 5 mmoli), metanol (0,8 g, 13 mmoli), octan palladu(II) (30 mg, 0,14 mmoli) i l,3-bis(difen°lofosfma)propanu (60 mg, 0,14 mmoli). W atmosferze tlenku węgla ten roztwór mieszano w 75 °C przez 4 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika surow° produkt poddano chromatografii rzutowej i otrzymano 0,6 g (wydajność 76%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. GC/MS (70 eV) M = 349 (30%).
f) (R)-5-Karbamoilo-3-(N-c°kloZeks°lo-N-n-propyloamico)-8-fluoya-3,4-^ih°(Sr^-·2H-l-benzopiran (R)-3-(N-C°klaheks°lo-N-n-propyloamma)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benbapiraca-5-karboksylan metylu (5) (0,6 g, 1,7 mmola) poddano hydrolizie zasadowej (2% roztwór KOH w EtOH ogrzewany w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny), a potem rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Surowy kwas poddano działaniu SOCl2 w temperaturze pokojowej przez 5 minut w celu wytworzenia chlorku kwasowego, który po usunięciu nadmiaru SOCI2 pod próżnią dodano do stężonego amoniaku w celu otrzymania amidu. Ten surowy produkt wyodrębniono i oczyszczono drogą chromatografii rzutowej. Sól HC, wytworzono dodając nadmiar eterowego HCi do eterowego roztworu czystej zasady i otrzymano 86 mg związku tytułowego (wydajność 14%) w postaci białych kryształów. T.t. = 75°C (rozkład). [af, (zasada) = -73° (C = 0,2; CH2C2) GC/MS (70 eV) M = 334 (35%).
Przykład 9, (R)-5-Kαrbαmoilo-3-(N-cyklapentyla-N-c°klabutyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-i-beczopirec
a) (R)-3-(N-C°klopentyloemico)-8-fluora-5-metaksy-3, 4-dihydro-2H-1-benzopiran
Po roztworu (R)-3-amma-8-Ωeoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2ίI-i-beczopiyacu (0,7 g,
3,4 mmola), c°klapestasasu (0,7 g, 8,3 mmola) i HOAc (0,2 g, 3,5 mmola) w metanolu (25 ml) dodano porcjami w temperaturze pokojowej NaCNBH3 (0,7 g, 10 mmoli). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Metanol odparowano, a pozostałość rozpuszczono w EtOAc i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), a rozpuszczalnik odparowano i otrzymano 0,9 g (wydajność 100%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju o czystości 99,6 według analizy metodą GC. GC/MS (70 eV) M = 265 (30%).
b) (R)-3-(N-Cyklopect°lo-N-c°klobut°laαmma)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dih°dro-2H-i-benbapiran
Po robtware (R)-3-(N-c°klopest°loαcino)-8-fluoro-5 -metoksy-3,4-dihydro-2H-, -benbapiranu (0,9 g, 3, 4 mmola), HOAc (0,22 g, 3,6 mmola) i cyklobutenanu (2g, 30 mmoli) w metanolu (25 ml) dodano porcjami w temperaturze pokojowej NaCNBH3 (i g, 16 mmoli). Po mieszaniu przez 4 dni analiza metodą GC wykazała 37% produktu, a potem odczyn roztworu doprowadzono do pH 5 z użyciem HOAc i dodano jeszcze (ig, 15 mmoli) cyklabutecocu. Po mieszaniu przez dalsze 6 dni, analiza metodą GC wykazała 64% przemiany. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość poddano ekstrakcji. Po chromatografii rzutowej (EtOAc/eter naftowy, (i:i)) otrzymano 0,53 g (wydajność 53%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. GC/Ms (70 eV) M = 3l9 (3%).
c) (R)-3-(N-Cyklopentylo-N-cyklabutylaammo)-8-fluaro-5-hydroks°-3,4-dihydro-2H-i-becapirαn (R)-3-(N-C°klopect°la-N-cyklobet°laamino)-8-Ωuara-5-metaks°-3,4-dihydro-2H-l-becbapirac (0,53 g, i,6 mmola) rozpuszczono w 47% HBr (15 ml) i całość mieszano w temperaturze 120°C przez 1,5 godziny. Roztwór ochłodzono przez dodanie lodu i zanalizowano 14M roztworem amoniaku. Po ekstrakcji otrzymano 0,5 g związku tytułowego w postaci lekko brązowego oleju. Widmo IR zawierało typowe pasmo OH przy 3654 cm’1
183 997
d) (R)-3-(N-Cyklopentylo-N-cyklobutyloamino)-8-fluoro-5-trilluorometylosulfonylot ksy-3,4-dihydIΌ-2H-1tbenzopiran (R)-3-(N-Cyklopen-ylo-N-cyklobutyloamίno)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran rozpuszczono w mieszaninie eteru dietylowego i chlorku metylenu (90:10, 20 ml) i dodano trietyloaminy (0,7 g, 7 mmoli), a potem całość ochłodzono do -20°C. W ciągu 5 minut wkroplono bezwodnik trifluorometanosulfonowy (0,85 g, 3 mmole) rozpuszczony w eterze dietylowym (10 ml). Po mieszaniu przez 30 minut ciemnobrązowawą mieszaninę wlano do wody. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w heksanie i poddano działaniu węgla aktywnego. Po przesączeniu przez złoże celitu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 0,67 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. GC/MS (70 eV) M = 437 (1%).
e) (R)-3-(NtCyklopentylo-N-cyklobutyloamino)-8-lluoro-3,4-dihydrot2H-1tbenzopirano-5-karboksylan metylu
W okrągłodennej kolbie umieszczono (R)-3-(N-cyklopentylo-N-cyklobutyloamino)t8t -fluoro-5t-rifluorometylosulfonyloksy-3, 4-dihydro-2H-1-benzopiran (0,67 g, 1,5 mmola) (4), DMF (20 ml), trietyloaminę (0,6 g, 6 mmoli), metanol (0,8 g, 12,7 mmola), octan palladu (li) (22 mg, 0,1 mmola) i 1,3-bis(difenylofosfino)propan (44 mg, 0,1 mmola). W atmosferze tlenku węgla roztwór mieszano w 75°C przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym i poddano działaniu węgla aktywnego. Po odparowaniu otrzymano 380 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. GC/MS (70 eV) M = 347 (3%).
f) (R)-5-Kiabίanoiio-3-(N-cyklopentylo-N-cyklobutyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydrot2H-1-benzopiran (R)-3-(N-Cyklopen-ylo-N-cyklobutyloianino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-5-karboksylan metylu (1,4 g, 4 mmole) poddano hydrolizie (6M roztwór HC1) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a potem rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po wysuszeniu na powietrzu w temperaturze pokojowej w ciągu nocy surowy chlorowodorek aminokwasu poddano działaniu SOCI2 (w temperaturze pokojowej przez 5 minut), z wytworzeniem chlorku kwasowego, który, po usunięciu pod próżnią nadmiaru SOCI2, rozpuszczono w CH2CI2 i dodano do stężonego roztworu amoniaku, aby otrzymać amid. Surowy produkt wyodrębniono i oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, w wyniku czego otrzymano 220 mg bezbarwnego oleju, który wykrystalizował po odstawieniu. Po rekrystalizacji z mieszaniny eteru dietylowego i heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów. Wydajność: 110 mg. T.t. = 138 - 140°C. [a ]2'd = -146° (C = 0,2, CH2CI2).
Działanie biologiczne środków farmaceutycznych według wynalazku zademonstrowano w następujących próbach.
(i) Próba wiązania z receptorem 5-HTa
W celu ocenienia powinowactwa do receptora 5-HTa można przeprowadzić opisaną poniżej próbę z użyciem mózgu szczura.
Przygotowanie tkanek: Pobrano korę mózgową i hipokamp szczurów SpragueDawley i poddano homogenizacji w 15 ml lodowatego 50 mM buforu Tris-HCl, pH 7,5, zawierającego 4,0 mM CaCi2 i 5,7 mM kwasu askorbinowego (Bufor A) z użyciem Ultra-Turrax (Jankę & Kunkel, Staufen, Niemcy) w ciągu 10 sekund. Po wirowaniu przez
12,5 minuty przy 17000 obrotów/minutę (39,800 x g w wirówce Beckman z chłodzonym rotorem JA-17 (Beckman, Pało Alto, Kalifornia, Stany Zjednoczone Ameryki) ), pastylki ponownie zawieszono w buforze A i powtórzono homogenizację i wirowanie. Każdą pastylkę zawieszono w 5 ml lodowatego 0,32 M roztworu sacharozy i poddano homogenizacji w ciągu 5 sekund. Zhomogenizowane próbki utrzymywano w stanie zamrożonym w -78°C. Dla ich użycia rozcieńczano je buforem A do stężenia 8 mg tkanki/ml i homogenizowano przez 10 sekund. Homogenizaty tkankowe inkubowano przez 10 minut w 37°C, a po dodaniu 10 mg pargiliny poddawano ponownie inkubacji w ciągu 10 minut.
Próbę wiązania prowadzono sposobem opisanym w pracy Peroutka, J. Neurochem. 47, 529-540 (1986). Zasadniczo w tej próbie mierzy się zdolność cząsteczki konkurującej do
183 997 hamowania wiązania 3H-8-OH-DPAT do receptorów 5-HT a. Inkubowana mieszanina (2 ml) zawierała 3'H-8-OH-DPAT (0,25 - 8 nM), żądane stężenie badanego związku (konkurującego) i 5 mg/ml homogenizatu tkankowego w 50 mM buforze Tris-HCl, pH 7,5, zawierającym 4,0 mM CaCl2 i 5,7 mM kwasu askorbinowego. Analizie poddano 6 różnych wartości stężeń 3H-8-OH-DPAT. Próbę wiązania rozpoczęto od dodania homogenizatu tkankowego, po czym prowadzono inkubację w 37°C przez 10 minut. Mieszaniny po inkubacji przesączono przez szklane filtry Whatman GF/B z użyciem urządzenia do zbierania komórek Brandel Celi Harvester (Gaithersburg, MD, Stany Zjednoczone Ameryki). Filtry przemyto dwukrotnie 5 ml lodowatego 50 mM buforu Tris-HCl, pH 7,5, i poddano zliczeniu z użyciem 5 ml Ultima Gold™ (Packard) w liczniku scyntylacyjnym Beckman LS 3801. Wiązanie niespecyficzne zmierzono przez dodanie 10 pM 5-HT do mieszaniny reakcyjnej. Dane z wiązania przetworzono drogą analizy komputerowej metodą najmniejszych kwadratów z regresją nieliniową (Munson i Rodbard, Anal. Biochem. 107, 220-239 (1980)).
(ii) Antagonizowanie wywołanego przez 8-OH-DPAt zmniejszenia syntezy 5-HT drogą blokady presynaptycznych receptorów 5-HT a
Szybkość syntezy 5-hydroksytryptaminy (5-HT, serotoniny) i dopaminy/noradrenaliny (DA/NA) mierzono jako akumulację odpowiednio 5-hydroksytryptotanu (5-HTP) i (DOPA) 3,4-dihydroksyfenyloalaniny (5-HTP) w ciągu 30 minut od zahamowania dekarboksylazy aromatycznego L-aminokwasu przez m-hydroksybenz.ylohydrazynę 2HC1 (100 mg/kg dootrzewnowo), zakupioną w Sigma. Badaną substancję podawano na 75 minut, 8-OH-DPAT na 60 minut, a m-hydroksybenzylohydrazynę -2HC1 na 30 minut przed uśmierceniem szczurów. Przeznaczone do badania obszary mózgu szybko wycinano, zamrażano na suchym lodzie i przechowywano w -70°C do czasu próby.
DOPA, 5-HTP i ich metabolity ekstrahowano z tkanki mózgowej kwasem nadchlorowym zawierającym wzorzec wewnętrzny (izoprenalinę). Supernatant z homogenizatu mózgowego wtryskiwano do urządzenia do chromatografii cieczowej obejmującego kolumnę wstępną i kolumnę analityczną. Katecholo- i indoloaminy wykrywano drogą utleniania kulometrycznego.
(iii) Antagonizowanie przez selektywnych antagonistów 5-HT a ostrego spadku obrotu 5-HT wywołanego przez inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT (SSRI)
Zwierzęta
Samce szczurów Sprague-Dawley (B&K International AB, Sollentuna, Szwecja) o wadze 180-220 g umieszczono po 5 w klatkach w kontrolowanych warunkach temperatury (21°C) i wilgotności z dwunastogodzinnym cyklem światło-ciemność (zapalanie światła o 6.00 rano). Zwierzęta miały swobodny dostęp do pożywienia i wody. Utrzymywano je w tych warunkach przez co najmniej 4 dni przed doświadczeniem. Związki podawano doustnie (p.o.) lub podskórnie (s.c.).
Obrót metaboliczny 5-HT
W grupach szczurów liczących po 5 zwierząt podano antagonistę 5-HT a na 15 minut przed wstrzyknięciem inhibitora wychwytu zwrotnego 5-HT a (np. norzimeldyny, to jest monohydratu dichlorowodorku (Z)-3-(4-bromofenylo)-N-metylo-3-(3-pirydylo)alliloaminy). W 30 minut później wstrzyknięto m-hydroksybenzylohydraz.ynę -2HC1(NSD 1015) i szczury uśmiercono z użyciem gilotyny w 30 minut po wstrzyknięciu inhibitora wychwytu zwrotnego (NSD 1015). Mózgi szybko usunięto i wycięte obszary natychmiast zamrożono na suchym lodzie. Próbki przechowywano w -70°C do czasu próby.
Zawartość endogennych związków, 5-HT i 5-HT a, w różnych obszarach mózgu określono z użyciem wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) z detekcją elektrochemiczną zgodnie z metodą Magnussona (J. Chromatogr, 1980; 221:237-247). Fazę ruchomą stanowił 0,1M bufor fosforanowy (pH 2,5):metanol:acetonitryl (89:9:2, udział objętościowy) zawierające 1 nM siarczanu oktylu. Zamrożone próbki zważono i poddano homogenizacji w 0,1M kwasie nadchlorowym zawierającym 2,5 nM wodoro-siarczynu sodowego i 1 nM kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA). Supematanty wtryśnięto bezpośrednio do kolumny Supelcosil Cig (3 pM) podłączonej do detektora (ESA Coulochem 5100A) nastawionego na 0,05/0,30 V. Katecholo- i indoloaminy wykrywano drogą utleniania kulometrycznego.
183 997
Figura 1 pokazuje, że blokowanie somatodendrytycznych receptorów 5-H'Ta przez selektywnego antagonistę, takiego jak (R)-3t(N-cyklopentylo-1-n-propylDamino)-8-fluoro-5-N-metylo-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran (przykład 1; NDL 249), w sposób dawkozależny zwiększa skuteczność działania przeciwdepresyjnego blokerów wychwytu zwrotnego 5-HT dzięki umożliwieniu wydzielania większej ilości 5-HT przez zakończenia serptoninergiczne, co z kolei umożliwia szybkie rozpoczęcie działania terapeutycznego.
183 997
Fig.1
Antagonista 5-HTja + inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT 5-HIAA/5-HT (5-HTP zakumulowany przez NSD1015) u szczura (n = 5) Podawanie na 75 i 60 minut (NSD1015 na 30 minut) przed dekapitacją * = hamowanie efektu wywołanego przez norzimeldynę
JJO
Podwzgórze
| Solanka | + | Solanka | |||
| □ | Solanka | + | Norzimeldyna | 5 mg/kg s.c. | |
| □ | NDL-249 | 0,3 mg/kg s.c. | + | Norzimeldyna | 5 mg/kg s.c. |
| □ | NDL-249 | 1 mg/kg s.c. | + | Norzimeldyna | 5 mg/kg s.c. |
| □ | NDL-249 | 3 mg/kg s.c. | + | Norzimeldyna | 5 mg/kg s.c. |
| NDL-249 | 10 mg/kg s.c. | + | Norzimeldyna | 5 mg/kg s.c. |
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (26)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środek farmaceiitycznyd° zastosowania w leczeniuecburzeńabektywnych, zwłaszcz.a depresji, zawierający substancje czynne i ewentualnie rozpuszczalniki, zarobki i/lub nośniki, znamienny tym, że jako substancje czynne zawiera połączenie pierwszego składnika (a), będącego inhibitorem wychwytu zwrotnego 5-HT, z drugim składnikiem (b), będącym selektywnym antagonistą 5-HTia o wzorze R4 (I) w którym Ri oznacza n-propyl lub cyklobutyl; R2 oznacza izopropyl, t-butyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl; R3 oznacza atom wodoru; a R4 oznacza atom wodoru lub metyl; przy czym ten antagonista 5-HTia ma postać enancjomyru R, a te składniki (a) i (b) mają postać wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
- 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako selektywnego antagonistę 5-HTia zawiera (R)-5-karbamoilo-3-(\-t-betyla-N-c-prop°loammo)-8-Ωeoro-3,4-diZydro-2H-1-beczopiran w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako antagonistę 5-HTia zawiera (R)-5-Carbamailo-3-(N,N-dicyClobut°lanmica)-8-fluoro-3,4-dih°dro-2H-1-benbopirnn w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 4. Środek według zastrz. 1,znamienny tym, że jako antagonistę 5-HTia zawiera (R)-5-karbmmoilo-3-(N-cyklobutylo-N-c-propylaamina)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benbopiran w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 5. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako antagonistę 5-HTia zawiera (R)-5-kαrbamoilo-3-(N-cyklabutyla-N-izopropyloαmino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzapikan w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 6. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako antagonistę 5-HTia zawiera (R)-5-kerbαmoilo-3-(N-cyklopect°la-N-n-propyloemino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-beczopirac w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 7. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako antagonistę 5-HTia zawiera (R)-5-karbαmoilo-3-(N-cyklopent°lo-N-cyklobut°loαmino)-8-fluaro-3,4-diZ°dro-2H-1-benzopirac w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 8. Środek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienny tym, że jako inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT zawiera fluoksetycę, paroksetynę, citalopram, klomiprammę, sertralmę lub fluwoksammę.
- 9. Środek według zastrz. 8, znamienny tym, że jako inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT zawiera paroksetynę.
- 10. Środek według zastrz. 8, znamienny tym, że jako inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT zawiera citalopram.
- 11. Środek według zastrz. 8, znamienny tym, że jako inhibitor wychwytu zwrotnego 5183 997-HT zawiera klomipraminę.
- 12. Środek według zastrz. 8, znamienny tym, że jako inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT zawiera sertralinę.
- 13. Środek według zastrz. 8, znamienny tym, że jako inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT zawiera fluwoksaminę.
- 14. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera połączenie selektywnego antagonisty 5-HT a, (R)-5-karbamoilo-3-(N,N-^^^^^l^l<^l^i^t^;^l(^ia^ii^(^1)^-^^^l^(^i^(^-^;^,,^-^(^^h;^(^^o-l^^H-1-benzopiranu w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli i inhibitora wychwytu zwrotnego 5-HT, fluoksetyny.
- 15. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera połączenie selektywnego antagonisty 5-HTia, (R)-5-karbamoilo-3-(N,N-dicyklobutyloammo)-8-fluoro-3,4-dlhydro-2H-1-benzopiranu w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli i inhibitora wychwytu zwrotnego 5-HT, paroksetyny.
- 16. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera połączenie selektywnego antagonisty 5-HTa, (R)-5-karbamoilo-3-(N,N-dicyklobutyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli i inhibitora wychwytu zwrotnego 5-HT, citalopramu.
- 17. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera połączenie selektywnego antagonisty 5-HT) a, (R)-5-kAbamoiło-3-(N,N-dicyklobutyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiranu w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli i inhibitora wychwytuzwrotnego 5-HT, klomipraminy.1-. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera połączenie selektywnego antagonisty 5-HT 1a, (R)-5-karbamoilo-3-(N,N-dicyklobutyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli i inhibitora wychwytu zwrotnego 5-HT, sertraliny.
- 19. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera połączenie selektywnego antagonisty 5-HTla, (R)-5-karbamoilo-3-(N,N-dicyklobutylo;Anino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli i inhibitora wychwytu zwrotnego 5-HT, nuwoksaminy.
- 20. Zastosowanie połączenia pierwszego składnika (a), będącego inhibitorem wychwytu zwrotnego 5-HT, z drugim składnikiem (b), będącym selektywnym antagonistą 5-HT1A o wzorze «3 R4 ( I ) w którym R oznacza n-propyl lub cyklobutyl; R2 oznacza izopropyl, t-butyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl; R3 oznacza atom wodoru; a R4 oznacza atom wodoru lub metyl; przy czym ten antagonista 5-HTia ma postać enancjomeru R, a te składniki (a) i (b) mają postać wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń afektywnych, zwłaszcza depresji.
- 21. Zastosowanie według zastrz. 20, w którym selektywnego antagonistę 5-HTia stanowi (R)-5-karbamoilo-3-(N-t-butylo-N-n-propyloamino)-8-nuoro-3,4-dihydro-2H-1-ben/.opiran w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 22. Zastosowanie według zastrz. 20, w którym selektywnego antagonistę 5-HT1A stanowi (R)-5-karbamoilo-3-^^N,łN-di^;^]klobi^'^;^:^i^^ii^o)^{^^^l^(^i^r^-^;^,,^^(^i^;^(^i^<^-^l^]H-1-benzopiran w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 23. Zastosowanie według zastrz. 20, w którym selektywnego antagonistę 5-HT} a stanowi (R')-5-karbamoilo-3-(N-cyklobutylo-N-n-propyloiAmino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran183 997 postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 24. Zastosowanie według zastrz. 20, w którym selektywnego antagonistę 5-HT1A stanowi (R)-5-karbamoilo-3-(N-cyklobutylo-N-izopropyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 25. Zastosowanie według zastrz. 20, w którym selektywnego antagonistę 5-HTia stanowi (R)-5-kabamoilo-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloanino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 26. Zastosowanie według zastrz. 20, w którym selektywnego antagonistę 5-H'Ta stanowi (R)-5-karbamoilo-3-(N-cyklopentylo-N-cyklobutyloamino)-8-fluoro-3,4-dihy(dO-2H-l-benzopiran w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 27. Zastosowanie według zastrz. 20 albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, albo 26, w którym inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT stanowi fluoksetyna, paroksetyna, citalopram, klomipramina, sertralina lub fluwoksamina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9501567A SE9501567D0 (sv) | 1995-04-27 | 1995-04-27 | A new combination |
| PCT/SE1996/000526 WO1996033710A1 (en) | 1995-04-27 | 1996-04-23 | A combination of a 5-ht uptake inhibitor with a selective 5-ht1a antagonist |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL323083A1 PL323083A1 (en) | 1998-03-02 |
| PL183997B1 true PL183997B1 (pl) | 2002-08-30 |
Family
ID=20398119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96323083A PL183997B1 (pl) | 1995-04-27 | 1996-04-23 | Środek farmaceutyczny oraz zastosowanie połączenia inhibitora wychwytu zwrotnego 5-HT i selektywnego antagonisty 5-HT |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5962514A (pl) |
| EP (1) | EP0822813B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11504037A (pl) |
| KR (1) | KR100419810B1 (pl) |
| CN (1) | CN1102386C (pl) |
| AR (1) | AR002990A1 (pl) |
| AT (1) | ATE216579T1 (pl) |
| BR (1) | BR9608252A (pl) |
| CA (1) | CA2218181A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ335697A3 (pl) |
| DE (1) | DE69620878T2 (pl) |
| DK (1) | DK0822813T3 (pl) |
| EE (1) | EE03553B1 (pl) |
| ES (1) | ES2175089T3 (pl) |
| HK (1) | HK1002853A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9801946A3 (pl) |
| IL (1) | IL117988A0 (pl) |
| IS (1) | IS1821B (pl) |
| NO (1) | NO317057B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ306602A (pl) |
| PL (1) | PL183997B1 (pl) |
| PT (1) | PT822813E (pl) |
| RU (1) | RU2183955C2 (pl) |
| SE (1) | SE9501567D0 (pl) |
| SK (1) | SK282060B6 (pl) |
| TR (1) | TR199701254T1 (pl) |
| TW (1) | TW458777B (pl) |
| WO (1) | WO1996033710A1 (pl) |
| YU (1) | YU25696A (pl) |
| ZA (1) | ZA962982B (pl) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9501567D0 (sv) * | 1995-04-27 | 1995-04-27 | Astra Ab | A new combination |
| SE9703374D0 (sv) * | 1997-09-18 | 1997-09-18 | Astra Ab | A new combination |
| WO1999061014A2 (en) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Sepracor Inc. | Compositions and methods employing r(-) fluoxetine and other active ingredients |
| SE9803156D0 (sv) * | 1998-09-16 | 1998-09-16 | Astra Ab | A new composition |
| SE9803157D0 (sv) * | 1998-09-16 | 1998-09-16 | Astra Ab | A new composition |
| SE9803158D0 (sv) * | 1998-09-16 | 1998-09-16 | Astra Ab | A new composition |
| SE9803155D0 (sv) * | 1998-09-16 | 1998-09-16 | Astra Ab | A new composition |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| UA77650C2 (en) * | 1999-12-06 | 2007-01-15 | Lundbeck & Co As H | Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane |
| US6331233B1 (en) | 2000-02-02 | 2001-12-18 | Honeywell International Inc. | Tantalum sputtering target with fine grains and uniform texture and method of manufacture |
| AU9543601A (en) | 2000-10-13 | 2002-04-22 | Neurosearch As | Treatment of affective disorders by the combined action of a nicotinic receptor agonist and a monoaminergic substance |
| US20030166554A1 (en) * | 2001-01-16 | 2003-09-04 | Genset, S.A. | Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists |
| US20030185754A1 (en) * | 2001-01-16 | 2003-10-02 | Genset, S.A. | Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists |
| PL367480A1 (pl) * | 2001-05-01 | 2005-02-21 | H.Lundbeck A/S | Zastosowanie enancjomerycznie czystego escitalopramu |
| US7034059B2 (en) | 2001-07-02 | 2006-04-25 | Sepracor Inc. | Methods of using norfluoxetine |
| US6855735B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-02-15 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Ketamine treatment of restless legs syndrome |
| AU2003256430A1 (en) * | 2002-08-15 | 2004-03-03 | Wyeth | AGONISM OF THE 5HT2a RECEPTOR FOR TREATMENT OF THERMOREGULATORY DYSFUNCTION |
| US20050032873A1 (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Wyeth | 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives |
| US7695601B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-04-13 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Electrochemical test apparatus and method for its use |
| US20080033050A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Richards Patricia Allison Tewe | Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine |
| US20160154928A1 (en) * | 2013-07-12 | 2016-06-02 | Immuneering Corporation | Systems, methods, and environment for automated review of genomic data to identify downregulated and/or upregulated gene expression indicative of a disease or condition |
| JP7153653B2 (ja) | 2017-02-14 | 2022-10-14 | リサーチ トライアングル インスティテュート | プロリン系神経ペプチドｆｆ受容体モジュレーター |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4698342A (en) * | 1985-07-16 | 1987-10-06 | Serotonin Industries Of Charleston | Method and compositions for controlling pain, depression and sedation |
| US5616610A (en) * | 1989-12-22 | 1997-04-01 | Astra Aktiebolag | (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans |
| US5420151A (en) * | 1989-12-22 | 1995-05-30 | Aktiebolaget Astra | Chroman derivatives |
| SE9501567D0 (sv) * | 1995-04-27 | 1995-04-27 | Astra Ab | A new combination |
-
1995
- 1995-04-27 SE SE9501567A patent/SE9501567D0/xx unknown
-
1996
- 1996-04-15 ZA ZA962982A patent/ZA962982B/xx unknown
- 1996-04-15 TW TW085104481A patent/TW458777B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-21 IL IL11798896A patent/IL117988A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 CZ CZ973356A patent/CZ335697A3/cs unknown
- 1996-04-23 SK SK1429-97A patent/SK282060B6/sk unknown
- 1996-04-23 CN CN96194810A patent/CN1102386C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-23 TR TR97/01254T patent/TR199701254T1/xx unknown
- 1996-04-23 CA CA002218181A patent/CA2218181A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-23 HU HU9801946A patent/HUP9801946A3/hu unknown
- 1996-04-23 JP JP8532425A patent/JPH11504037A/ja not_active Ceased
- 1996-04-23 KR KR1019970707592A patent/KR100419810B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 PL PL96323083A patent/PL183997B1/pl unknown
- 1996-04-23 NZ NZ306602A patent/NZ306602A/en unknown
- 1996-04-23 DK DK96912370T patent/DK0822813T3/da active
- 1996-04-23 EP EP96912370A patent/EP0822813B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 RU RU97119427/14A patent/RU2183955C2/ru active
- 1996-04-23 DE DE69620878T patent/DE69620878T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-23 US US08/640,896 patent/US5962514A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-23 AT AT96912370T patent/ATE216579T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 WO PCT/SE1996/000526 patent/WO1996033710A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-23 ES ES96912370T patent/ES2175089T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 PT PT96912370T patent/PT822813E/pt unknown
- 1996-04-23 BR BR9608252A patent/BR9608252A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-23 EE EE9700245A patent/EE03553B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-25 AR ARP960102323A patent/AR002990A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-04-26 YU YU25696A patent/YU25696A/sh unknown
-
1997
- 1997-10-09 IS IS4585A patent/IS1821B/is unknown
- 1997-10-24 NO NO19974921A patent/NO317057B1/no unknown
-
1998
- 1998-03-10 HK HK98101990A patent/HK1002853A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-09 US US09/351,069 patent/US6169098B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-09 US US09/351,071 patent/US6184219B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-09 US US09/349,590 patent/US6184218B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-09 US US09/351,070 patent/US6172105B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL183997B1 (pl) | Środek farmaceutyczny oraz zastosowanie połączenia inhibitora wychwytu zwrotnego 5-HT i selektywnego antagonisty 5-HT | |
| EP0725779B1 (en) | Novel (r)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-n,n-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2h-1-benzopyranes | |
| JPH08506800A (ja) | 良性前立腺過形成を治療するためのα−１ｃ特異的化合物の使用 | |
| JPWO2003068753A1 (ja) | Ｎ−カルバモイル窒素含有縮合環化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 | |
| JP2004527563A (ja) | 抗うつ作用を有する、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンのアザへテロシクリルメチル誘導体 | |
| Michaelides et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of 1-(aminomethyl)-3, 4-dihydro-5-hydroxy-1H-2-benzopyrans as dopamine D1 selective ligands | |
| JP2004527561A (ja) | 抗うつ作用を有する７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレンのアザへテロシクリルメチル誘導体 | |
| US5616610A (en) | (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans | |
| HRP920935A2 (en) | New therapeutically active compound | |
| AU696356C (en) | A combination of a 5-HT uptake inhibitor with a selective 5-HT1A antagonist | |
| KR100393505B1 (ko) | 신규(r)-5-카르바모일-8-플루오로-3-n,n-이치환-아미노-3,4-디히드로-2h-1-벤조피란 | |
| Howard | 7-Phenylsulfonyl-tetrahydro-3-benzazepine derivatives as antipsychotic agents: Glaxo Group Limited: WO2005051397, WO2005051398 & WO2005051399 | |
| MXPA00002909A (en) | Benzo [3,4]cyclobuta [1,2-c]pyrrole compounds |