CZ335697A3 - Směs 5-HT inhibitoru se selektivním 5-HT 1A antagonistem a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents
Směs 5-HT inhibitoru se selektivním 5-HT 1A antagonistem a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ335697A3 CZ335697A3 CZ973356A CZ335697A CZ335697A3 CZ 335697 A3 CZ335697 A3 CZ 335697A3 CZ 973356 A CZ973356 A CZ 973356A CZ 335697 A CZ335697 A CZ 335697A CZ 335697 A3 CZ335697 A3 CZ 335697A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydro
- benzopyran
- fluoro
- mmol
- selective
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 21
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 title abstract 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 122
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 69
- -1 N-cyclopentyl-N-n-propylamino Chemical group 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 5
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- AOSCUPVQGZCMHA-GFCCVEGCSA-N (3r)-3-[cyclobutyl(propan-2-yl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical group CC(C)N([C@@H]1CC2=C(C(N)=O)C=CC(F)=C2OC1)C1CCC1 AOSCUPVQGZCMHA-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 claims description 3
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 claims description 2
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 2
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 2
- OFKWWALNMPEOSZ-UHFFFAOYSA-N 3-(hydrazinylmethyl)phenol Chemical compound NNCC1=CC=CC(O)=C1 OFKWWALNMPEOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 4
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 3
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxytryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims 2
- FEJVXZNVWSIRLR-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-diol 1H-indol-2-amine Chemical class OC1=CC=CC=C1O.C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 FEJVXZNVWSIRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims 2
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 claims 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- AZFZKANGXPSDEA-OVCLIPMQSA-N (e)-3-(4-bromophenyl)-n-methyl-3-pyridin-3-ylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CNC)/C1=CC=C(Br)C=C1 AZFZKANGXPSDEA-OVCLIPMQSA-N 0.000 claims 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 claims 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000003823 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000121 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Proteins 0.000 claims 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 claims 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 claims 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 claims 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 claims 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims 1
- UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-M n-octyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCOS([O-])(=O)=O UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 claims 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940067739 octyl sulfate Drugs 0.000 claims 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 claims 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 claims 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 claims 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 claims 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid monooctyl ester Natural products CCCCCCCCOS(O)(=O)=O UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 claims 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 212
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 132
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 55
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 37
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 36
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 34
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WZOULZLGSKBYTD-ZCFIWIBFSA-N (3r)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound O1C[C@H](N)CC2=C1C(F)=CC=C2OC WZOULZLGSKBYTD-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- IIBLWXNXRKEJFW-LLVKDONJSA-N (3r)-n-cyclopentyl-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)OC)C1CCCC1 IIBLWXNXRKEJFW-LLVKDONJSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- YEICDBBXGBKZDF-OAHLLOKOSA-N methyl (3r)-3-[cyclohexyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxylate Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(C(=O)OC)C=CC(F)=C2OC1)C1CCCCC1 YEICDBBXGBKZDF-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- PBDYMMOBUALQNA-LLVKDONJSA-N (3r)-3-[tert-butyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(N)=O)=C2C[C@@H](N(CCC)C(C)(C)C)COC2=C1F PBDYMMOBUALQNA-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XVMPHVYWWDVFAB-CQSZACIVSA-N (3r)-3-[cyclobutyl(cyclopentyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound C1CCCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)C(=O)N)C1CCC1 XVMPHVYWWDVFAB-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- IAFNMDAKUNVLSN-GFCCVEGCSA-N (3r)-3-[cyclobutyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(C(N)=O)C=CC(F)=C2OC1)C1CCC1 IAFNMDAKUNVLSN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- JBRZRUJXYGBTBQ-CQSZACIVSA-N (3r)-3-[cyclohexyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(C(N)=O)C=CC(F)=C2OC1)C1CCCCC1 JBRZRUJXYGBTBQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- CNFJYKHKLVIDLH-CYBMUJFWSA-N (3r)-3-[cyclopentyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(O)C=CC(F)=C2OC1)C1CCCC1 CNFJYKHKLVIDLH-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- NDOVNYGZOLFRDL-CYBMUJFWSA-N (3r)-3-[cyclopentyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(C(N)=O)C=CC(F)=C2OC1)C1CCCC1 NDOVNYGZOLFRDL-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- RUTCEBJJTYOJQX-CQSZACIVSA-N (3r)-3-[cyclopentyl(propyl)amino]-8-fluoro-n-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(C(=O)NC)C=CC(F)=C2OC1)C1CCCC1 RUTCEBJJTYOJQX-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- UHODZRKJYJILTL-SSDOTTSWSA-N (3r)-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical class O1C[C@H](N)CC2=C1C=CC=C2OC UHODZRKJYJILTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- HDRGYUKRRPGJKR-LLVKDONJSA-N (3r)-8-fluoro-3-[propan-2-yl(propyl)amino]-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(N)=O)=C2C[C@@H](N(C(C)C)CCC)COC2=C1F HDRGYUKRRPGJKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- SJYQOLOEHFHTDS-GFCCVEGCSA-N (3r)-n-cyclohexyl-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)OC)C1CCCCC1 SJYQOLOEHFHTDS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- SCVZTHAXKWAKGD-CQSZACIVSA-N (3r)-n-cyclopentyl-8-fluoro-5-methoxy-n-propyl-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(OC)C=CC(F)=C2OC1)C1CCCC1 SCVZTHAXKWAKGD-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 2
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- QFLKLBNTTSCWNG-WHENESEISA-N FC=1C=CC(C2C[C@H](COC21)N(CCC)C(C)C)(C(=O)OC)C(N)=O Chemical compound FC=1C=CC(C2C[C@H](COC21)N(CCC)C(C)C)(C(=O)OC)C(N)=O QFLKLBNTTSCWNG-WHENESEISA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BQEXKGRFGXNXAK-CYBMUJFWSA-N methyl (3r)-3-[cyclobutyl(propan-2-yl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxylate Chemical compound CC(C)N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)C(=O)OC)C1CCC1 BQEXKGRFGXNXAK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- UGEZMCBMYKTTPY-CYBMUJFWSA-N methyl (3r)-3-[cyclobutyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxylate Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(C(=O)OC)C=CC(F)=C2OC1)C1CCC1 UGEZMCBMYKTTPY-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- YXTAPZJIUPHGQE-CQSZACIVSA-N methyl (3r)-3-[cyclopentyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxylate Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(C(=O)OC)C=CC(F)=C2OC1)C1CCCC1 YXTAPZJIUPHGQE-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- OWQNUTOFVBFBSP-CQSZACIVSA-N methyl (3r)-3-[di(cyclobutyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxylate Chemical compound C1CCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)C(=O)OC)C1CCC1 OWQNUTOFVBFBSP-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- BBYNCKMCEMXJJW-GFCCVEGCSA-N methyl (3r)-3-[tert-butyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=C2C[C@@H](N(CCC)C(C)(C)C)COC2=C1F BBYNCKMCEMXJJW-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 238000006464 oxidative addition reaction Methods 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- WZSWAGJCHPQNCA-DNYRVLSESA-N (3r)-3-[cyclobutyl(cyclopentyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol;(3r)-n-cyclobutyl-n-cyclopentyl-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound C1CCCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)O)C1CCC1.C1CCCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)OC)C1CCC1 WZSWAGJCHPQNCA-DNYRVLSESA-N 0.000 description 1
- BEHNULSZJIWPAH-GFCCVEGCSA-N (3r)-3-[cyclobutyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(O)C=CC(F)=C2OC1)C1CCC1 BEHNULSZJIWPAH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NPSBNHAUOJEWLG-CQSZACIVSA-N (3r)-3-[cyclohexyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(O)C=CC(F)=C2OC1)C1CCCCC1 NPSBNHAUOJEWLG-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WPGYVHFWJRTJDS-RPERETBRSA-N (3r)-3-[cyclohexyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol;[(3r)-3-[cyclohexyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-5-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(O)C=CC(F)=C2OC1)C1CCCCC1.CCCN([C@@H]1CC2=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC(F)=C2OC1)C1CCCCC1 WPGYVHFWJRTJDS-RPERETBRSA-N 0.000 description 1
- VFAJLLIMQRMWEN-NRYZZLHASA-N (3r)-3-[di(cyclobutyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol;(3r)-n,n-di(cyclobutyl)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)O)C1CCC1.C1CCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)OC)C1CCC1 VFAJLLIMQRMWEN-NRYZZLHASA-N 0.000 description 1
- GKRMTJHXOXHTCR-DKAPBGRZSA-N (3r)-3-[di(cyclobutyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol;[(3r)-3-[di(cyclobutyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-5-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1CCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)O)C1CCC1.C1CCC1N([C@@H]1CC=2C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C(C=2OC1)F)C1CCC1 GKRMTJHXOXHTCR-DKAPBGRZSA-N 0.000 description 1
- IHIFASDQSBWYID-LLVKDONJSA-N (3r)-3-[tert-butyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2C[C@@H](N(CCC)C(C)(C)C)COC2=C1F IHIFASDQSBWYID-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- XHWLFUBWARUYRV-GRNVCAQJSA-N (3r)-8-bromo-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine;(3r)-n,n-dibenzyl-8-bromo-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound O1C[C@H](N)CC2=C1C(Br)=CC=C2OC.C=1C=CC=CC=1CN([C@H]1COC=2C(Br)=CC=C(C=2C1)OC)CC1=CC=CC=C1 XHWLFUBWARUYRV-GRNVCAQJSA-N 0.000 description 1
- NMWAJRVRTYMREP-BSGLVDAKSA-N (3r)-8-fluoro-3-[propan-2-yl(propyl)amino]-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol;[(3r)-8-fluoro-3-[propan-2-yl(propyl)amino]-3,4-dihydro-2h-chromen-5-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC(O)=C2C[C@@H](N(C(C)C)CCC)COC2=C1F.C1=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C2C[C@@H](N(C(C)C)CCC)COC2=C1F NMWAJRVRTYMREP-BSGLVDAKSA-N 0.000 description 1
- NNPCDHROFJUJEV-OBKPRSKWSA-N (3r)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine;n-[(3r)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1-(4-methoxyphenyl)methanimine Chemical compound O1C[C@H](N)CC2=C1C(F)=CC=C2OC.C1=CC(OC)=CC=C1C=N[C@@H]1CC2=C(OC)C=CC(F)=C2OC1 NNPCDHROFJUJEV-OBKPRSKWSA-N 0.000 description 1
- LJPPLBHUKCZRHI-SECBINFHSA-N (3r)-8-fluoro-5-methoxy-n-propan-2-yl-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound O1C[C@H](NC(C)C)CC2=C1C(F)=CC=C2OC LJPPLBHUKCZRHI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- FVHPHEHNQBUGRW-GIQJDVPOSA-N (3r)-n,n-di(cyclobutyl)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine;(3r)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound O1C[C@H](N)CC2=C1C(F)=CC=C2OC.C1CCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)OC)C1CCC1 FVHPHEHNQBUGRW-GIQJDVPOSA-N 0.000 description 1
- KERPPIFGEKOIQK-GRNVCAQJSA-N (3r)-n,n-dibenzyl-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine;(3r)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound O1C[C@H](N)CC2=C1C(F)=CC=C2OC.C=1C=CC=CC=1CN([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)OC)CC1=CC=CC=C1 KERPPIFGEKOIQK-GRNVCAQJSA-N 0.000 description 1
- AMBRLBFVUPJCOR-SNVBAGLBSA-N (3r)-n-cyclobutyl-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)OC)C1CCC1 AMBRLBFVUPJCOR-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- VXDXFUNPADYMOS-RFSBDEKTSA-N (3r)-n-cyclobutyl-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine;(3r)-n-cyclobutyl-8-fluoro-5-methoxy-n-propyl-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)OC)C1CCC1.CCCN([C@@H]1CC2=C(OC)C=CC(F)=C2OC1)C1CCC1 VXDXFUNPADYMOS-RFSBDEKTSA-N 0.000 description 1
- NDNXEGFKKSFVKW-CUFXEYFYSA-N (3r)-n-cyclobutyl-8-fluoro-5-methoxy-n-propan-2-yl-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine;(3r)-3-[cyclobutyl(propan-2-yl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)N([C@@H]1CC2=C(O)C=CC(F)=C2OC1)C1CCC1.CC(C)N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)OC)C1CCC1 NDNXEGFKKSFVKW-CUFXEYFYSA-N 0.000 description 1
- QDDBRRVPBYJBBH-SAOVDYCISA-N (3r)-n-cyclobutyl-8-fluoro-5-methoxy-n-propan-2-yl-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine;(3r)-8-fluoro-5-methoxy-n-propan-2-yl-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound O1C[C@H](NC(C)C)CC2=C1C(F)=CC=C2OC.CC(C)N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)OC)C1CCC1 QDDBRRVPBYJBBH-SAOVDYCISA-N 0.000 description 1
- MKBPBEPXVMDQGO-OAHLLOKOSA-N (3r)-n-cyclobutyl-n-cyclopentyl-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound C1CCCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)OC)C1CCC1 MKBPBEPXVMDQGO-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- LTZUVELRBTYQCM-OAHLLOKOSA-N (3r)-n-cyclohexyl-8-fluoro-5-methoxy-n-propyl-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(OC)C=CC(F)=C2OC1)C1CCCCC1 LTZUVELRBTYQCM-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- CHISVYUEILAEMO-GFCCVEGCSA-N (3r)-n-tert-butyl-8-fluoro-5-methoxy-n-propyl-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=C2C[C@@H](N(CCC)C(C)(C)C)COC2=C1F CHISVYUEILAEMO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C=1C=C2N(C)CCOC2=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRBYMXAZJYSXQI-FUKRVRFJSA-N C(N)(=O)C1=CC=C(C2=C1C[C@H](CO2)N(C(C)C)C2CCC2)F.C(N)(=O)C2=CC=C(C1=C2C[C@H](CO1)N(CCC)C1CCC1)F Chemical compound C(N)(=O)C1=CC=C(C2=C1C[C@H](CO2)N(C(C)C)C2CCC2)F.C(N)(=O)C2=CC=C(C1=C2C[C@H](CO1)N(CCC)C1CCC1)F WRBYMXAZJYSXQI-FUKRVRFJSA-N 0.000 description 1
- RNFJYERXOHFOGY-XOLGZOETSA-N C(N)(=O)C1=CC=C(C2=C1C[C@H](CO2)N(C2CCC2)C2CCC2)F.C(N)(=O)C2=CC=C(C1=C2C[C@H](CO1)N(CCC)C(C)(C)C)F Chemical compound C(N)(=O)C1=CC=C(C2=C1C[C@H](CO2)N(C2CCC2)C2CCC2)F.C(N)(=O)C2=CC=C(C1=C2C[C@H](CO1)N(CCC)C(C)(C)C)F RNFJYERXOHFOGY-XOLGZOETSA-N 0.000 description 1
- DGXRGUGWVKISGL-YHDDXKOVSA-N C(N)(=O)C1=CC=C(C2=C1C[C@H](CO2)N(CCC)C2CCCCC2)F.C(N)(=O)C2=CC=C(C1=C2C[C@H](CO1)N(CCC)C1CCCC1)F Chemical compound C(N)(=O)C1=CC=C(C2=C1C[C@H](CO2)N(CCC)C2CCCCC2)F.C(N)(=O)C2=CC=C(C1=C2C[C@H](CO1)N(CCC)C1CCCC1)F DGXRGUGWVKISGL-YHDDXKOVSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DUIWLXLQQMMFIA-PFEQFJNWSA-N Cl.C1(CCCC1)N(CCC)[C@H]1COC2=C(C1)C(=CC=C2F)OC Chemical compound Cl.C1(CCCC1)N(CCC)[C@H]1COC2=C(C1)C(=CC=C2F)OC DUIWLXLQQMMFIA-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZPCAILICMMZMCR-XTFNENAJSA-N N[C@H]1COC2=C(C1)C(=CC=C2)OC.N[C@H]2COC1=C(C2)C(=CC=C1Br)OC Chemical compound N[C@H]1COC2=C(C1)C(=CC=C2)OC.N[C@H]2COC1=C(C2)C(=CC=C1Br)OC ZPCAILICMMZMCR-XTFNENAJSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWXHGIKFBYCTN-GFCCVEGCSA-N [(3r)-3-[cyclobutyl(propan-2-yl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-5-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)N([C@@H]1CC2=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC(F)=C2OC1)C1CCC1 MNWXHGIKFBYCTN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- JFFKUBYNSPSSAR-GFCCVEGCSA-N [(3r)-3-[cyclobutyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-5-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC(F)=C2OC1)C1CCC1 JFFKUBYNSPSSAR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WBTMLLMBFURKJE-LLVKDONJSA-N [(3r)-3-[tert-butyl(propyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-5-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C2C[C@@H](N(CCC)C(C)(C)C)COC2=C1F WBTMLLMBFURKJE-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- JLIWVPPTBXATLQ-LLVKDONJSA-N [(3r)-8-fluoro-3-[propan-2-yl(propyl)amino]-3,4-dihydro-2h-chromen-5-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C2C[C@@H](N(C(C)C)CCC)COC2=C1F JLIWVPPTBXATLQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N bromamine Chemical class BrN FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 125000006311 cyclobutyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical compound BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012966 insertion method Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- SMCAITXHPRZCHZ-OAHLLOKOSA-N methyl (3r)-3-[cyclobutyl(cyclopentyl)amino]-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxylate Chemical compound C1CCCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)C(=O)OC)C1CCC1 SMCAITXHPRZCHZ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- LEEGIXCZOMJFEZ-CYBMUJFWSA-N n-[(3r)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1-(4-methoxyphenyl)methanimine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=N[C@@H]1CC2=C(OC)C=CC(F)=C2OC1 LEEGIXCZOMJFEZ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- CBIYDVBNGOHYEY-ZCFIWIBFSA-N n-[(3r)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]hydroxylamine Chemical compound O1C[C@H](NO)CC2=C1C(F)=CC=C2OC CBIYDVBNGOHYEY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- XWESXZZECGOXDQ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylhydroxylamine Chemical class CC(C)(C)NO XWESXZZECGOXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQTUXRKNJYPMCG-CYBMUJFWSA-N robalzotan Chemical compound C1CCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)C(=O)N)C1CCC1 MQTUXRKNJYPMCG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
SE SELEKTIVNÍ PROTILÁTKOU 5-HT1A
Oblast techniky:
Předkládaný vynález se vztahuje ke sloučenině inhibitoru zpětné absorpce 5-HT a selektivní protilátky 5-HTiA, přesněji (R)-5-karbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituovanýchamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranů ve formě volné báze nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, procesu přípravy jejich sloučeniny, farmaceutickému složení obsahujícímu uvedené sloučeniny, použití této sloučeniny buď při společné aplikaci nebo odděleně pro zlepšení léčení emočních poruch, jako jsou deprese, pocity úzkosti a utkvělé nutkavé poruchy (obsessive compulsive disorder, OCD) atd.
Dosavadní stav techniky
V současné době se obecně předpokládá, že antidepresiva, včetně selektivních inhibitorů zpětné absorpce 5-HT (Selective 5-HT Reuptake Inhibitors, SSRI), potřebují 2-4 týdny pro dosažení plného klinického vlivu. Naproti tomu se vedlejší vlivy objevuji ihned, a dokonce se během tohoto období snižují. Tedy pomalý začátek působení antidepresiv vede k období zranitelnosti u pacientů, kteří pociťují vedlejší účinky, ne však terapeutické působení drog. Přesvědčit pacienta, aby v léčeni během tohoto období pokračoval, to je často pro ošetřujícího lékaře těžký úkol. A dále, poněvadž počátek účinnosti je pozvolný, může u pacientů se sebevražednými sklony převládnout iniciativa bez prožití plných opačných symptomů, což vede k potenciálu pro sebevraždu a častým požadavkům na hospitalizaci. Antidepresivum s rychlým působením by tedy bylo nejenom užitečné vzhledem k rychlejší redukci symptomů, ale rovněž by bylo přijatelnější pro pacienty i lékaře a snížilo by potřebu a trvání hospitalizace. Bylo prokázáno stejně dlouhé období pro dosažení plného klinického vlivu při léčení jiných emočních poruch, jako jsou pocity úzkosti a OCD.
• · · · • ·
Λ , Dosavadní stav techniky
V časopise Arch. Gen. Phsychiatry, vol. 51, březen 1994, je uvedeno, že betablokátor, jako je pindolol, jenž má rovněž vysokou afinitu k receptorům 5-HT a působí proti odezvám zprostředkovaným 5-HTia, vyvolává rychlé zlepšení u pacientů s depresí, kteří jsou léčeni inhibitorem zpětné absorpce serotoninu.
Podstata vynálezu
Opačným působením akutního inhibitoru absorpce 5-HT vyvolané snížení výměny 5HT selektivní protilátkou 5-HTm
Selektivní inhibitory zpětné absorpce 5-HT (SSRI) snižují šíření impulsů v neuronech
5-HT prostřednictvím negativní zpětné vazby pravděpodobně zprostředkované kolaterálními axony 5-HT uvolňujícími 5-HT v raphé nuclei. Selektivní protilátky působí proti snížení výměny 5-HT způsobenému inhibitory zpětné absorpce 5-HT prostřednictvím inhibice somatodendritických autoreceptorů 5-HT. To naznačuje, že selektivní blokáda somatodendritických autoreceptorů, tj. protilátek 5-HT, může mít klinický potenciál pro zlepšení účinnosti inhibitorů zpětné absorpce 5-HT (SSRI) a nabízí nový podklad pro rychlý rozběh emočních činností, například antidepresivních.
• · · · • · • ·
Sloučenina
Sloučením první složky (a), což je inhibitor zpětné absorpce 5-HT s druhou složkou (b), což je selektivní protilátka 5-HTiAse vzorcem
kde
Ri je n-propyl nebo cyklobutyl;
R2 je isopropyl, terciární butyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl;
R3 je vodík;
R4 je vodík nebo metyl;
uvedená protilátka 5-HTia je ve formě svého (R)-enantiomeru a uvedené složky (a) a (b) jsou ve formě volné báze nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí, dojde k rychlejšímu rozběhu akce a v důsledku toho k účinnějšímu léčení pacientů.
Jako složka (b) ve sloučenině podle tohoto vynálezu mohou být obsaženy následující protilátky:
(R)-3(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-metylkarbamoyl-3,4-dihydro-2H1-benzopyran (R)-8-fluoro-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran • · · · • · · · • · (R)-5-karbamoyl-3-(N-tert-butyl-N-n-propylamíno)- 8-fluoro-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (R)-5-karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)- 8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-propylamino)- 8-fluoro-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)- 8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 benzopyran (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)- 8-fluoro-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)- 8-fluoro-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)- 8-fluoro-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran
Zde uvedené (R)-5-karbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituované-amino-3,4-dihydro2H-l-benzopyrany jsou popsány ve WO 95/11891 (PCT/SE94/01010).
(R)-5-karbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituované-amino-3,4-dihydro-2H-lbenzopyrany jsou ve formě volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Pro tvorbu nejedovatých farmaceuticky přijatelných kyselých adičnich solí pro sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity jak organické, tak anorganické kyseliny. Ilustrativní kyseliny jsou kyseliny sírová, dusičná, fosforečná, šťavelová, chlorovodíková, mravenčí, bromovodíková, citrónová, octová, mléčná, vinná, dibenzylvinná, biacetylvinná, pamoová [v originále: pamoic], etandisulfonová, sulfamová [v originále: sulfamic], jantarová, propionová, glykolová, jablečná, glukonová, pyrohroznová, fenoxyoctová, 4• · · · • · aminobenzoová, antranilová, salicylová, 4-aminosalicylová, 4-hydroxybenzoová, 3,4dihydroxybenzoová, 3,5-dihydroxybenzoová, 3-hydroxy-2-naftoová, nikotinová, metansulfonová, etansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, sulfanilová, naftalensulfonová, askorbová, cyklohexylsulfamová, fumarová, maleinová a benzoová. Tyto soli lze snadno připravit v oboru známými metodami.
Tyto (R)-5-karbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituované-amino-3,4-dihydro-2H-lbenzopyrany mají vysokou afinitu ke specifické podskupině receptoru 5-HTia v CNS a působí jako protilátky na tomto receptoru 5-HTia, a rovněž vykazují dostatečnou biologickou dostupnost po orálním podávání.
Vhodné inhibitory zpětné absorpce 5-HT (SSRI), které mají být použity, jsou norzimeldin, fluoxetin, paroxetin, citalopram, clomipramin, sertralin, fluvoxamin, alaproklat, avšak složky (a) ve sloučenině podle předkládaného vynálezu nejsou omezeny pouze na tyto SSRI.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být vyrobena v jednom farmaceutickém složení, které bude obsahovat jak aktivní první složku (a), tak aktivní druhou složku (b) nebo ve dvou různých farmaceutických složeních, jednom pro aktivní první složku (a) a druhém pro aktivní druhou složku (b). Farmaceutické složení může být ve formě tablet, kapslí, prášku, směsí, roztoků, nebo jiných vhodných formách farmaceutických složení.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být připravena tak, že inhibitor zpětné absorpce 5-HT je obsažen ve stejném přípravku jako selektivní protilátka 5-HT1A, jak je popsáno výše, například mícháním konvenčním způsobem.
Předkládaný vynález rovněž zahrnuje metodu zlepšení náběhu terapeutické akce společnou administrací první složky (a), což je inhibitor zpětné absorpce 5-HT a druhé složky (b), což je selektivní protilátka 5-HTja, jak je popsáno v tomto dokumentu.
·· ···· «· ·· ·· · · • · · ···« ···· • · ·· · · · · · · · · • · · · · ·«· ···· · · · ···· · · ··
Další formou předkládaného vynálezu je souprava obsahující sloučeninu první složky (a), což je inhibitor zpětné absorpce 5-HT a druhé složky (b), což je selektivní protilátka 5HTia, případně s návodem k užití.
• · · · • ·
Podstata vynálezu
Metody přípravy (R)-5-karbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituované-amino-3.4dihydro-2H-1 -benzopyranů
| á | ||
| AA 1 NH2 | Ana | |
| OMe | OMe | X |
| (II) | (lil) |
Příprava (R)-3-amino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranů (sloučenina II) je popsána ve WO93/07135. Obsah tohoto dokumentuje tímto zahrnut ve svém celku z referenčních důvodů. Vhodná metoda pro vložení fluoruje selektivní bromace aromatického kruhu v osmé pozici. Bromace může být realizována užitím bromu s katalyzátorem nebo bez něj. Mohou být použita jiná bromační činidla, např. HOBr a Nbromoamidy (zvlášť N-bromosukcinimid). Vhodná rozpouštědla pro bromaci jsou kyselina octová, dioxan a chlorová rozpouštědla, např. metylén chlorid.
Před fluorací musí být primární amin plně alkylován skupinami Ri a R2, jak je uvedeno výše, nebo chráněn vhodnou skupinou, kterou lze odstranit později, např. dibenzylovou. Zavedení alkylových skupin na dusík může být provedeno redukční aminací z vhodného aldehydu nebo ketonu s použitím vhodného redukčního činidla, např. NaCNBH3, nebo katalyticky pomocí H2 a vhodného katalyzátoru obsahujícího paladium, platinu nebo nikl ve vhodném rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu (THF), dioxanu, metanolu nebo etanolu. Zavedení alkylových skupin může být rovněž provedeno alkylací vhodným alkylhalogenidem, např. Cl, Br nebo J, nebo aktivovaným alkoholem, např. alkylmetansulfanátem nebo alkyl-tosylatem ve vhodném rozpouštědle, např. dimetylformamidu (DMF), acetonu nebo acetonitrilu s vhodnou bází, např. K2CO3.
. Fluorace může nastat lithiací sloučeniny bromu alkyl-lithným činidlem, např. nbutyllithiem, a následuje reakce s vhodným fluoračním činidlem, nejlépe N-fluoro-N • · · · · • · · · • · • · alkyl/arylsulfonamidem, např. N-fluorobenzensulfonimidem. Rozpouštědlem pro tuto reakci mohou být bezvodé alkyl étery, např. tetrahydrofuran (THF) nebo dietyléter nebo neprotická rozpouštědla, např. hexan nebo benzen. Teplotní rozsah může být od -100°C k pokojové teplotě, ale nejvhodnější je od -78°C do -20°C.
Sloučeniny mohou být připraveny z (R)-3-amino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyranu, (jak je popsáno výše), poté následují známé metody, jako redukční aminace, N-alkylace, dimetylace a konverze k odstupující skupině Y pro získání sloučeniny IV.
Sloučeniny podle vzorce I mohou být připraveny podle dále naznačených metod:
i, přímou konverzí sloučenin podle vzorce IV • · • · • ·
(iv) • · · · • · • ·
ΙΟ kde Υ je odstupující skupina, jako trifluorometan sulfonát (OSO2CF3), halogenidy, např. Cl, Br nebo J pomocí katalytického cyklu s použitím bezvalenčního přechodového kovu (M), jako je Pd nebo Ni, které mohou být generovány in šitu, a prochází oxidační adicí k arylové vazbě Y. Zpracováním pomocí oxidu uhelnatého a aminaci vhodným aminem (čpavkem nebo metylaminem) vzniká sloučenina podle vzorce I, která je v případě potřeby převedena na sůl.
ii, Alternativně mohou být sloučeniny podle vzorce IV převedeny na sloučeniny podle vzorce V
R
kde Z je Cl, Br, OH nebo ORP, kde Rpje alkyl Ci-C6, pomocí katalytického cyklu s použitím bezvalenčního přechodového kovu, se schopností prodělat oxidační adici k arylové vazbě Y, např. vazbě aryl-OSOjCF; Komplex aryl-CO-kov-Y vzniká zpracováním pomocí oxidu uhelnatého (CO).
Další činidla jsou alkoholy, jako metanol, etanol, terciární aminy, jako trialkylamin např. trietylamin v inertním organickém rozpouštědle, nejlépe polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO), dioxan, tetrahydrofuran (THF), aceton, acetonitril atd. Reakce normálně probíhá při teplotách mezi +40°C až +120°C a při tlaku mezi 100 a 500 kPa (ii). Případně následuje hydrolýza a zpracování pomocí thionylhalogenidu, např. thionylchloridu, pro získání odpovídajícího derivátu kyseliny halogenidu.
Sloučeniny podle vzorce V jsou aminovány (iib) vhodným aminem (čpavkem nebo metylaminem) v rozpouštědle, např. toluenu, methylen chloridu, benzenu, vodě při refluxní teplotě nebo mezi 0°C až 100°C pro získání sloučeniny podle vzorce I.
• * • ·
Farmaceutická složení
Podle předkládaného vynálezu budou sloučeniny v této kombinaci podávány orálně, rektálně nebo v injekci, ve formě farmaceutických složení obsahujících aktivní složku buď jako volnou bázi nebo její farmaceuticky přijatelnou nejedovatou kyselou adiční sůl, např. hydrochlorid, hydrobromid, laktát, octan, fosfát, síran, sulfamát [sulphamate], citrát, vinan, šťavelan a podobně ve farmaceuticky přijatelném dávkování. Dávkování může být ve formě pevné, polotekuté nebo tekuté. Aktivní substance obvykle tvoří 0,1 až 99% hmotnostních složení, přesněji 0,5 až 20% hmotnostních složení určeného do injekcí a mezi 0,2 a 50% hmotnostních složení vhodného pro orální administraci.
Pro výrobu farmaceutických složení ve sloučenině podle předkládaného vynálezu ve formě jednotek pro dávkování pro orální aplikaci mohou být vybrané sloučeniny smíchány s pevným excipientem, např. laktózou, sacharózou, sorbitem, mannitem, škroby, např. bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem, deriváty celulózy, pojivém jako je želatina nebo polyvinylpyrolidin, disintegranty, např. škrobnatým glykolátem sodíku [sodium starch glycolate], síťovaným PVP, křižně karamelovaným sodíkem [sodium starch glycolate] a lubrikanty, např. stearanem hořečnatým, stearanem vápenatým, polyetylén glykolem, vosky, parafinem a podobně, a potom lisovány do tablet. Pokud jsou požadovány tablety jako dražé, pak jádro připravené podle výše popsaného postupu může být pokryto koncentrovaným cukerným roztokem, který může obsahovat např. arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a podobně. Alternativně mohou být tablety pokryty v oboru známými polymery, rozpuštěny ve snadno těkavých organických rozpouštědlech nebo směsi organických rozpouštědel. Do těchto povlaků mohou být přidána barviva, aby bylo možno snadno rozpoznat tablety obsahující různé aktivní látky nebo různé množství aktivních sloučenin.
Pro dávkování ve formě měkkých želatinových kapslí mohou být aktivní látky smíchány například s rostlinným olejem nebo polyetylén glykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule aktivní látky s použitím kteréhokoli z výše uvedených excipientů pro tablety, např. laktózu, sacharózu, sorbit, mannit, škroby (např. bramborový škrob, • to kukuřičný škrob nebo amylopektin), deriváty celulózy nebo želatinu. Tvrdé želatinové kapsle mohou být plněny rovněž drogou v tekuté nebo polotekuté formě.
Jednotkami dávkování pro rektální aplikaci mohou být roztoky nebo suspenze nebo mohou být připraveny ve formě čípků obsahujících aktivní složky ve směsi s neutrální tukovou bází, nebo želatinových rektálních kapslí ve směsi s rostlinným olejem nebo parafínovým olejem. Tekuté formulace pro orální aplikaci mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, např. roztoků obsahujících od přibližně 0,2% do přibližně 20% hmotnostních aktivní látky, která je zde popsána, zbytek je cukr a směs etanolu, vody, glycerolu a propylen glykolu. Případně mohou takovéto tekuté formulace obsahovat zbarvující činidla, ochucovadla, sacharín a karbometyl celulózu jako zahušťovadlo nebo jiné excipienty známé v oboru.
Roztoky pro parenterální aplikaci injekcí mohou být připraveny ve vodném roztoku vodou rozpustné farmaceuticky vhodné soli aktivních látek, nejlépe v koncentraci od přibližně 0,5% do 10% hmotnostních. Tyto roztoky mohou rovněž obsahovat stabilizující činidla nebo tlumící činidla a mohou být snadno poskytovány v ampulích s různými dávkami.
Vhodné denní dávky aktivních sloučenin v kombinaci podle tohoto vynálezu při léčení lidí jsou přibližně 0,01-100 mg/kg váhy při parenterální administraci. Denní dávky aktivní protilátky 5-HTiAse mohou velmi lišit od denních dávek inhibitoru absorpce 5-HT, ale rovněž mohou být totožné pro obě aktivní sloučeniny.
Příprava výchozích materiálů k protilátkám 5-HTia
Příprava 1 (R)-3-amino-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
a) (R)-3 -anfino-8-bromo-5 -methoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (R)-3-amino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (25 g, 0,14 mol; připraven, jak je popsáno ve WO93/07135), a bezvodý octan sodný (34 g, 0,42 mol) byly rozpuštěny v kyselině octové (500ml). Bróm (23,4 g, 0,15 mol) rozpuštěný v kyselině octové (500ml) byl přidáván po kapkách při pokojové teplotě. Přidávání brómu trvalo přibližně 7 dní. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a reziduum bylo rozpuštěno v hydroxidu sodném (25%)/dietyléteru (exotermická reakce, směs byla chlazena v lázni s ledem). Vrstvy byly odděleny a alkalická vodní fáze byla třikrát extrahována dietyléterem. Sloučené éterové vrstvy byly vysušeny (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, čímž vzniklo 35,5 g olejnatého rezidua. Olej byl rozpuštěn v dietyléteru a roztok byl chlazen v lázni s ledem (0°C). HCI rozpuštěná v dietyléteru byla přidávána po kapkách, až se suspenze stala kyselou (kontrolováno pomocí pH papíru). Krystaly byly filtrovány a potom rekrystalizovány z metanolu, čímž vznikla sloučenina uvedená v titulu při 70% výtěžnosti (28,5 g). Mp: 281-282°C. Sůl HCI byla rozdělena mezi dietyléter a 2M NH3 (aq) a volná báze byla získána extrakcí alkalické vodní fáze pomocí dietyléteru. [a]21 D = +40 (0=0,1, sůl HCI v MeOH). GC-MS (70eV) M+l= 259 (53%).
b) (R)-8-bromo-3-(N,N-dibenzylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (R)-3-amino-8-bromo-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (11,5 g, 44 mmol) byl rozpuštěn v 400 ml bezvodého acetonitrilu a k reakci byl přidán benzyl bromid (13 ml,
110 mmol), bezvodý uhličitan draselný (mletý) (16 g, 116 mmol) a katalytické množství KJ, potom byla látka vyhřátá na 85°C na dobu 48 hodin.
Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, podíly byly zachyceny v roztoku 2 M NH3 a potom dvakrát extrahovány éterem. Sloučené podíly éteru byly zpracovány solným roztokem, vysušeny (MgSCU), filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, čímž
4· ···· • · ·· · * · · • · · · · 4 · · * * » • · · * · V · » • * ·♦ *» r · · ♦ > - · * · · · r * j. « •··· 1 4· 4··· «a · vzniklo surové reziduum. Chromatografie na křemení (eluent: CH2CI2) dala 15 g (78% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě čirého oleje. [cc]21d = +15,5°(C=0,l, CHCI3) GC-MS (70eV) M=437 (15%).
c) (R)-3-(N,N-dibenzylamino-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-8-bromo-3-(N,N-dibenzylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (4,3 5g, 9,9 mmol) byl rozpuštěn v 45 ml bezvodého THF a ochlazen na -78°C. K tomu bylo po kapkách přidáno 1,6 M roztoku n-BuLi (6,8 ml, 10,9 mmol) a látka byla míchána při 78°C po dobu 1 hodiny. Po kapkách byl po 45 minut přidáván N-fluorobenzensulfonimid (3,8 g, 11,9 mmol), rozpuštěný v 30 ml bezvodého THF a látka byla míchána při -78°C po dobu 1 hodiny. Reakce byla zastavena přidáním 3 ml nasyceného NH4C1, poté 9 ml roztoku složeného z 2 g NH20H x HC1 a 8 g Na2CO3 ve 100 ml H2O, reakce byla realizována při pokojové teplotě. Byl přidán roztok 2 M NH3 a produkt byl dvakrát extrahován éterem, zpracován solným roztokem, vysušen (Na2SO4), filtrován a vypařen do vakua, čímž vznikl surový produkt. Purifikace sloučeniny 8-fluoro (hledané) od sloučeniny 8-hydrogen (15%) byla provedena hrubou chromatografií (eluent: 25% CH2C12/hexan), která dala 1,78 g. Hrubý produkt byl znovu chromatografován na křemení (eluent: 3% aceton/hexan), s výsledkem 1,50 g (40% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě čirého oleje. [a]21 D = -112,l°(C=0,l, CHC13) GC-MS (70eV) M-377 (37%).
d) (R)-3-amino-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-(N,N-dibenzylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (13,0 g, 34,4 mmol) byl rozpuštěn v 265 ml metanolu a 115 ml THF. K této látce bylo přidáno 10% Pd/C (4 g) a mravenčan amonný (51,5 g, 0,817 mmol). Produkt byl vyhřát na 50°C po dobu 2,5 h. Produkt byl filtrován a rozpouštědlo odstraněno in vacuo, zbytky byly zachyceny ve 2 M roztoku NaOH a potom dvakrát extrahovány éterem. Sloučené podíly éteru byly zpracovány solným roztokem, vysušeny (Na2SO4), filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, čímž vzniklo 6,2 g (91% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě čirého oleje. [a]21 D = -15,3°(C=1, CHC13) GC-MS (70eV) M=197 (51%).
• · · · • · • · • · • ·
Příprava 2 (R)- 8-fluoro-3-(N-isopropyl-N-propylamino-5-trifluoromethylsulfonyloxy-3.4dihydro-2H-1 -benzopyran
a) (R)-8-bromo-3-(N-isopropylamino 5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-(N-isopropylamino 5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (4,02 g, 18,2 mmol; příprava je popsána v WO93/07135) a bezvodý octan sodný byly rozpuštěny v kyselině octové (80 ml). K promíchanému roztoku byl po dobu 1,5 h po kapkách přidáván bróm (0,93 ml, 18,2 mmol) rozpuštěný v kyselině octové (40 ml).
Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, zbytky byly zachyceny ve 2 M roztoku NaOH a potom dvakrát extrahovány dietyléterem. Sloučené podíly éteru byly zpracovány solným roztokem, vysušeny (Na2SO4), filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, čímž vzniklo surové reziduum. Chlorovodíková sůl byla připravena rozpuštěním čisté báze v dietyléteru a přidáním většího množství éterového roztoku HCI, čímž vznikla bílá pevná látka. Sůl byla dvakrát rekrystalizována z etanolu/dietyléteru, čímž vzniklo 3,8 g produktu (62% výtěžnost) Mp: 257-8°C [a]21 D = -97,7°(C=0,l, CHC13).
Volná báze byla připravena z chlorovodíkové soli ve formě oleje. GC-MS (70eV) M=301 (100%).
b) (R)-8-bromo-3-(N-isopropyl-N-propylamino 5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (R)-8-bromo-3-(N-isopropylamino 5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (3,8 g, 11,3 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém metanolu (80 ml) a do roztoku byl přidán propanal (8,1 ml, 0,113 mmol). Produkt byl zchlazen (ledová lázeň), potom byl přidán cyanoborohydrid sodný (1,3 g, 20,3 mmol), hodnota pH byla upravena na 5, a roztok byl přes noc míchán při pokojové teplotě.
Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, zbytky byly zachyceny v 1 M roztoku Na2CO3 a potom dvakrát extrahovány dietyléterem. Sloučené podíly éteru byly zpracovány solným roztokem, vysušeny (Na2SO4), filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, čímž vzniklo surové reziduum.
• · • · · · • · • · · · * · · · ···· · ·· ···· ·· ··
Chromatografie na křemení (eluent: 7% octan etylnatý/hexan) dala 3,75 g (97% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě čirého oleje. [a]21o = -82,5°(C=0,l, CHC13) GC-MS (70eV) M-343 (29%).
Chlorovodíková sůl byla připravena rozpuštěním báze v dietyléteru a přidáním většího množství éterového roztoku HC1, čímž vznikla bílá pevná látka. Sůl byla rekrystalizována z etanolu/dietyléteru, čímž vznikla bílá pevná látka. Mp: 177-9°C.
c) (R)-8-fluoro-3-(N-isopropyl-N-propylamino 5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (R)-8-bromo-3-(N-isopropyl-N-propylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (2,3 g, 6,72 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém THF (25 ml) a zchlazen na 78°C. Do roztoku bylo po kapkách přidáno 1,6 M roztoku n-BuLi (4,83 ml, 7,73 mmol) a látka byla míchána při -78°C po dobu 1 hodiny. Po kapkách byl po dobu 20-30 minut přidáván N-fluorobenzensulfonimid (2,55 g, 8,06 mmol), rozpuštěný v bezvodém THF (15 ml) a látka byla míchána při -78°C po dobu 4 hodin. Reakce byla zastavena přidáním 1 ml nasyceného vodného roztoku NH4CI, poté 3 ml roztoku složeného z 2 g NH20H x HC1 a 8 g Na2CO3 ve 100 ml H2O, reakce byla realizována při pokojové teplotě. Byl přidán 2 M roztok NH3 a produkt byl dvakrát extrahován dietyléterem, zpracován solným roztokem, vysušen (Na2SC>4), filtrován a vypařen do vakua, čímž vznikl surový produkt. Chromatografie na křemení (eluent:chloroform) dala 1,0 g. (53% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě čirého oleje. [cc]21d = -89,2°(C=0,l, CHC13) GC-MS (70eV) M=281 (32%).
Chlorovodíková sůl byla připravena rozpuštěním čisté báze v dietyléteru a přidáním většího množství éterového roztoku HC1, čímž vznikla bílá pevná látka (slinuje při 80°C).
d) (R)-8-fluoro-3-(N-isopropyl-N-propylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (R)-8-fluoro-3-(N-isopropyl-N-propylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (1,03 g, 3,24 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém CH2C12 (30 ml) a zchlazen na • · • · · · • · • ·
40°C. Do roztoku byl po kapkách přidán BBr3 (0,77 ml, 8,81 mmol) rozpuštěný v bezvodém CH2CI2 (5 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a po 3 hodinách na pokojové teplotě byla reakce úplná.
Produkt byl nalit na roztok ledu/2 M NH3 a směs byla dvakrát extrahována dietyléterem. Sloučené podíly éteru byly zpracovány solným roztokem, vysušeny (Na2SO4), filtrovány a rozpouštědlo bylo vypařeno do vakua, čímž vznikl surový produkt.
Chromatografie na křemení (eluent: 20% octan etylnatý/hexan) dala 0,84 g. (97% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě čirého oleje. [oc]21d = -94,2°(C=0,l, CHC13) GC-MS (70eV) M=267 (26%).
Chlorovodíková sůl byla připravena rozpuštěním čisté báze v dietyléteru a přikapáním většího množství éterového roztoku HCI. Sůl byla rekrystalizována z CHCI3 / dietyléteru / octanu etylnatého, čímž vznikla bílá pevná látka. Mp: 220-2°C
e) (R)-8-fluoro-3-(N-isopropyl-N-propylamino)-5-trifluoromethylsulfonyloxy-3,4-dihydro2H-l-benzopyran (R)-8-fluoro-3-(N-isopropyl-N-propylamino)-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (0,71 g, 2,66 mmol) a kollidin (0,49 ml, 3,72 mmol) byly rozpuštěny v bezvodém CH2CI2 (25 ml) a zchlazeny na -40°C. Do roztoku byl po kapkách přidán anhydrid trifluorometansulfonátu (0,54 ml, 3,2 mmol), a nechali jsme látku dojít na teplotu okolí. Reakce byla ukončena po dojití na 0°C. Produkt byl rozředěn CH2CI2 a promýván vodným roztokem NaHCO3, vysušen (MgSO4), filtrován a odpařen do vakua, čímž vznikl surový produkt.
Chromatografie na křemení (eluent: 20% CH2CI2) dala 0,82 g. (77% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě čirého oleje. [oí.]21d = -85,5°(C=0,l, CHC13) GC-MS (70eV) M=399 (6%).
Příklad 1 (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-metylkarbamoyl-3,4-dihydro-2H1-benzopyran
• · · ·
a) (R)-3-N-cyklopentylamino-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran • · · ·
(R)-3-N-amino-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1,5 g, 7,6 mmol), kyselina octová (0,45 g, 7,6 mmol) a cyklopentan (2,5 g, 3 mmol) byly rozpuštěny v metanolu. Za míchání byl v dávkách po několika minutách přidán cyanoborohydrid sodný (0,8 g, 13 mmol). Míchání trvalo 2 hodiny. Vzorek GC (gas chromatography, plynová chromatografie) vykázal 100% nového produktu. Rozpouštědlo bylo odpařeno a byla přidána voda, 2 M NH3 a EtOAc. Organická vrstva byla oddělena a promývána vodou. Vrstva byla vysušena Na2SO4 a odpařena, čímž vzniklo 1,3 g (64% výtěžnost) produktu ve formě bezbarvého oleje. Měření GC/MS s molekulárním pikem 265 potvrdilo sloučeninu uvedenou v titulku.
b) (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (R)-3-N-cyklopentylamino-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1,3 g, 5 mmol), kyselina octová (0,3 g, 5 mmol) a propionaldehyd (1,5 g, 25 mmol) byly rozpuštěny v 30 ml metanolu. Za míchání byl v dávkách po několika minutách přidán cyanoborohydrid sodný (0,8 g, 13 mmol) a míchání pokračovalo. Vzorek GC vykázal po 3 hodinách 100% nového produktu. Rozpouštědlo bylo odpařeno a byla přidána voda, 2 M NH3 a EtOAc. Organická vrstva byla oddělena a promývána vodou do neutrálního stavu. Vrstva byla vysušena Na2SO4 a odpařena, čímž vzniklo 1 g (65% výtěžnost) produktu ve formě bezbarvého oleje. Měření GC/MS s molekulárním pikem 307 potvrdilo sloučeninu uvedenou v titulku.
c) (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (R)-3-(N-cyklopentyI-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (1 g, 5 mmol) byl rozpuštěn v 25 ml CH2CI2. Do roztoku bylo přidáno větší množství HCL v éteru, aby vznikla sůl HC1. Byl připraven roztok BBr3 (4 g, 15 mmol) v 10 ml CH2CI2 a po kapkách přidáván do roztoku po dobu 10 minut za stálého míchání (v ledové lázni). Reagovaná směs byla ponechána, aby se ohřála na pokojovou teplotu během stálého míchání po dobu 6 hodin a směs byla vylita do ledové vody a učiněna zásaditou přidáním čpavku. Organická vrstva byla oddělena, vysušena Na2SO4 a odpařena, čímž vznikl tmavě hnědý olej.
Chromatografie (SÍO2, diisopropyléter a hexan 1+1) dala 1,1 g bezbarvého oleje. Chlorovodíková sůl byla připravena z báze a HC1 v éteru a rekrystalizována z acetonitrilu, čímž vzniklo 0,85 g produktu (52% výtěžnost). Mp: 220-221°C.
d) (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-trifluoromethylsulfonyloxy-
3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (0,7 g, 3 mmol) byl rozpuštěn v 25 ml CH2CI2 a byl přidán trietylamin (0,3 g, 3 mmol).
Do roztoku byl po kapkách po dobu 10 minut (-20°C) přidáván roztok anhydridu trifluorometansulfonátu (1 g, 4 mmol) v 5 ml CH2C12. Míchání trvalo 1 hodinu. Reakční směs byla vylita do ledové vody a upravena na hodnotu pH 8 přidáním čpavku a extrakcí éterem. Organická vrstva byla oddělena, vysušena Na2SO4 a odpařena, čímž vznikl tmavě hnědý olej.
Chromatografie (SiO2, CH2C12 + hexan, 1+3) dala 0,5 g bezbarvého oleje. Měření GC/MS s molekulárním pikem 425 potvrdilo sloučeninu uvedenou v titulku.
e) (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-metylkarbamoyl-3,4-dihydro2H-1-benzopyran (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-trifluoromethylsulfonyloxy-3,4dihydro-2H-l-benzopyran (0,5 g, 1 mmol) byl rozpuštěn v 15 ml 1,4-dioxanu. Do roztoku byl přidán octan II paládia (10 mg), l,3-bis(difenylfosfino)-propan (20 mg) a metylamin (0,15 g, 5 mmol) a směs byla přes noc míchána v atmosféře oxidu uhelnatého při 70°C.
Odpaření a chromatografie (SÍO2, dietyléter + hexan, 1+3) dala konečnou sloučeninu ve formě bezbarvého oleje. Bylo připraveno 0,24 g soli HCL (65% výtěžnost) ve formě bílých krystalků. Mp 108°C.
• · • · · · • ·
Příklad 2 (R)-8-fluoro-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran
a) Metyl(R)-8-fluoro-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-3,4-dihydro2H-1 -benzopyran-5-karboxylát (R)-8-fluoro-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5- trifluoromethylsulfonyloxy-3,4dihydro-2H-l-benzopyran (2,4 g, 6,0 mmol), trietylamin (1,3 g, 12,9 mmol), 1,3bis(difenylfosfino)-propan (95 mg, katalytické množství), octan II paládia (48 mg, katalytické množství) a DMF/MeOH (30 ml, 3:1) byly smíchány v 50 ml kádince s kulatým dnem a třemi hrdly. Kádinka byla evakuována a potom byl vpuštěn CO (postup byl opakován dvakrát). Reakční směs byla míchána při 70°C po dobu 7,5 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a reziduum bylo rozpuštěno v dietyléteru / nasyceném NaHCOs. Vrstvy byly odděleny a vodní fáze byla jedenkrát extrahována éterem. Smíšené éterové vrstvy byly vysušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, čímž vznikl surový produkt, jenž byl vyčištěn světelnou chromatografií [v originále: flash chromatography] (SiO2, hexan/EtOAC, 9:1), čímž vzniklo 1,3 g sloučeniny uvedené v titulku (71% výtěžnost).
b) (R)-8-fluoro-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-3,4-dihydro-2H-1 benzopyran
Metyl(R)-8-fluoro-3 -(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-3,4-dihydro-2H-1 benzopyran-5-karboxylát (1,3 g, 4,2 mmol) a KOH (0,52 g, 8,4 mmol) byly smíchány v metanolu (6 ml) a refluxovány po dobu 2,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo. Reziduum bylo rozpuštěno ve vodě a učiněno kyselým přidáním 2 M HC1. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo. Reziduum bylo rozpuštěno v SOCI2 (30 ml) a refluxováno po dobu 2,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo. Reziduum bylo rozpuštěno v CH2C12 a rozpouštědlo bylo opět odstraněno in vacuo (to bylo opakováno třikrát, aby byl odstraněn přebytek SOC12. Reziduum bylo potom rozpuštěno v dietyléteru * · ·· · · · · · · ♦ · • « · · ♦ · · · ···· · ·· · · · · ·· ·· (50 ml) Roztok byl zchlazen na -30°C před probubláním NH? (g). Byla přidána voda, vrstvy byly odděleny a vodní fáze byla extrahována éterem. Smíšené éterové vrstvy byly vysušeny (K2CO3) a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, čímž vznikl surový produkt, jenž byl vyčištěn světelnou chromatografií (SiO2, EtOAc/hexan, 1:1), Čímž vzniklo 1,0 g sloučeniny uvedené v titulku (80% výtěžnost). Rekrystalizace z EtOAc/hexanu dala krystaly s Mp: 139-140°C.
• · · · • « • · • · · · · · · · · • · ·· · · · · · · * · • · ··· · · · #··· · ·· ···· ·· ··
Příklad 3 (R)-3-(N-tert-butvl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran
a) (R)-8-fluoro-5-methoxy-3-[N-(4-methoxybenzyliden)-amino]-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (R)-3-amino-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (7,85 g, 39,8 mmol), 4-methoxybenzaldehyd (5,42 g, 39,8 mmol), bezvodý uhličitan draselný (10,1 g) a absolutní EtOH (200 ml) byly míchány přes noc při refluxní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a byl přidán éter (500 ml). Po míchání po dobu 15 minut byla sůl odfiltrována a roztok byl koncentrován in vacuo, čímž vznikla bělavá pevná látka (12,4 g). Rekrystalizace z i-Pr2O/hexanu dala 10,8 g (86% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě bezbarvých jehliček. Mp: 96,8-97,3°C. [oc]21 D = +20,l°(Ol, CHC13) GC-MS (70eV) M-315 (58%).
b) (R)-8-fluoro-3-hydroxylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran
3-chloroperoxybenzoová kyselina (85%, 7,6 g, 37,6 mmol) byla přidána v dávkách k promíchanému a zchlazenému roztoku (+4°C) (R)-8-fluoro-5-methoxy-3-[N-(4methoxybenzyliden)-amino]-3,4-dihydro-2H-l -benzopyran (10,8 g, 34 mmol) a metylén chloridu (65 ml). Směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Precipitovaná 3chlorobenzoová kyselina byla odfiltrována a čirý žlutý filtrát byl koncentrován in vacuo. Olejnaté reziduum s roztokem hydroxylamin hydrochloridu (2,83 g, 40,8 mmol) a bezvodého metanolu (60 ml) a výsledný roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikl hustý oranžový olej. Do oleje byla přidána voda, hodnota pH byla upravena na 8-9 pomocí nasyceného vodného Na2CO3 a směs byla promyta éterem (3 x 150 ml). Organické fáze byly smíseny, promyty solným roztokem, vysušeny (Na2SO4), filtrovány a koncentrovány in vacuo. Surový produkt byl podroben světelné chromatografii na křemení s EtOAc (15 až 50%) v hexanu jako eluentu. Výsledný nečistý produkt byl podroben světelné chromatografii na křemení s EtOAc - CHCI3 (1: 99) jako eluent, čímž vzniklo 6,45 g (89% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě • · «· · « · · · · · · • · · · · ««· ···· · ·· ···· ·· · · bezbarvé krystalické pevné látky. Mp: 111-113°C. [cc]21d = +66,4°(C=1,3, CHC13) GC-MS (70eV) M=213 (56%).
c) (R)-3-tert-butylamino-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-8-fluoro-3 -hydroxylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (6,30 g,
29,6 mmol), bezvodý síran sodný (20 g) a aceton (500 ml) byly refluxovány pod dusíkem po dobu čtyř dní, dokud TLC (thin layer chromatography, chromatografie na tenké vrstvě) nevykázala úplnou reakci. Sůl byla odfiltrována, k filtrátu byl přidán éter (300 ml) a roztok, stále obsahující jemně suspendovanou sůl, byl filtrován přes filtr ze sintrovaného skla (stupeň 4). Čirý filtrát byl koncentrován in vacuo. Byl přidán suchý (síto 3 angstromy) benzen (50 ml) a výsledný roztok byl koncentrován in vacuo (nakonec vývěvou). Skelné reziduum bylo rozpuštěno v suchém (síto 3 angstromy) benzenu (150 ml) v dusíku a roztok byl zchlazen v ledové lázni (+4°C). Do rozmíchaného roztoku byl přidán MeMGBr v Et2O (3,0 M, 32,0 ml, 96 mmol) rychlostí, která udržela vnitřní teplotu pod +5°C (reakce je exotermická). Po ukončení adice (30 minut) byl roztok míchán při +4°C po dobu 0,5 hodiny. Chladicí lázeň byla odstraněna a o 15 minut později byl roztok nalit na nasycený NaHCO3 a led (celkem 300 ml). Směs byla opakovaně promývána éterem (3 x 150 ml). Organické fáze byly smiseny, promyty solným roztokem, vysušeny (Na2SO4), filtrovány a koncentrovány in vacuo. Světelná chromatografie na křemení [eluent: EtOAc (2 a 10%) v CHCh] dala 2,9 g derivátu tert-butyl hydroxylaminu. Tento byl rozpuštěn v CS2 v dusíku a roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 4,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, čímž vznikl oranžový olej. Byl přidán aceton (cca 50 ml) a roztok byl krátkou dobu (15 minut) míchán při pokojové teplotě (aby byla precipitována elementární síra), potom byl filtrován a koncentrován, Čímž byl získán olej. Světelná chromatografie na křemení [eluent: EtOAc (10 až 25%) v hexanu] dala 2,34 g (31% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě žlutého oleje. [a]21D = -82,8°(C=1, CHC13) GC-MS (70eV) M=253 (53%).
d) (R)-3 -(N-tert-butyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5 -methoxy-3,4-dihydro-2H-1 benzopyran • · · · • · • · • · ·· · · · · · · · · • · · · · ··· ···· · ·· ···· ·· ·· (R)-3-butylamino-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (2,20 g, 8,7 mmol), allyl bromid (7,5 ml, 87 mmol), jemně mletý bezvodý uhličitan draselný (6,0 g, 43 mmol) a suchý DMF (6,0 ml) byly míchány pod dusíkem při teplotě 65°C. Analýza GC po 70 hodinách prokázala částečnou konverzi výchozí látky (67% produktu vs. 30% výchozí látky). V této fázi byla reakce přerušena. Sůl byla odsáta, promyta malou dávkou DMF a byl koncentrován čirý filtrát. Takto získaný olej byl rozdělen mezi nasycený vodný Na2CO3 a dietyléter (4 x 70 ml). Organické fáze byly smíseny, promyty solným roztokem, vysušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány in vacuo. Světelná chromatografíe na křemení [eluent: aceton (2 a 15%) v hexanu] dala 0,80 g výchozí látky a 1,47 g allylovaného produktu (výtěžnost 87%> na základě znovu získané výchozí látky) ve formě bezbarvého oleje. [a]21 D = -77,6°(C=0,8, CHC13) GC-MS (70eV) M=293 (40%).
Allylovaný produkt (1,30 g) byl smíchán s DMF (50 ml) a 5% Rh na oxidu hlinitém (0,090 g) a hydrogenován za běžného tlaku a teploty (21°C). po 5 hodinách byla reakce úplná podle měření GC a TLC. Katalyzátor byl odfiltrován na Celíte, podložka byla omyta malými dávkami DMF a filtrát byl koncentrován in vacuo. Světelná chromatografíe surového produktu na křemení [eluent: EtOAc (0 a 3%) v CH2CI2] dala 1.27 g (97% výtěžnost] nasycené sloučeniny. GC-MS (70eV) M=295 (28%).
[cc]21 d (báze) = -83,4°(C=0,9, CHC13).
Báze byla rozpuštěna v suchém dietyléteru, roztok byl zchlazen ledovou lázní a do promíchaného roztoku bylo přidáno větší množství éterového roztoku HC1. Sůl byla odfiltrována, promyta suchým dietyléterem a vysušena in vacuo při 50°C, čímž vzniklo 1,39 g (98% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě bílých krystalků.
Mp: 175-176°C.
e) (R)-3-(N-tert-butyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (R)-3-(N-tert-butyl-N-n-propylamino-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran hydrochlorid (1,3 g, 3,9 mmol) v suchém metylén chloridu (40 ml) byl zchlazen pod dusíkem v lázni suchý led-EtOH na teplotu -50°C. Po kapkách (během 1 minuty) byl • · přidán do výše popsaného promíchaného roztoku tribromid bóru (0,75 ml, 7,8 mmol). Pět minut po ukončení přidávání tribromidu bóru byla lázeň se suchým ledem nahrazena lázní s ledem (+4°C). Po míchání po dobu 4 hodin při stejné teplotě byl roztok nalit na led (100 g) a pro upravení hodnoty pH na 8-9 byl přidán pevný NaHCO3. Jakmile led roztál, byla směs extrahována éterem (4 x 75 ml). Éterové extrakty byly smíseny, promyty solným roztokem, vysušeny (Na2SO4), filtrovány a koncentrovány in vacuo, čímž vzniklo 1,1 g (96% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě bledě žlutého oleje.
[cc]21 d = -91,7°(C=l,0, CHC13) GC-MS (70eV) M=281 (6%).
f) (R)-3-(N-tert-butyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5- trifluoromethylsulfonyloxy-3,4dihydro-2H-1 -benzopyran (R)-3-(N-tert-butyl-N-n-propylamino-8-fluoro-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (1,0 g, 3,6 mmol) a 2,4,6 kollidin (0,52 ml, 3,9 mmol) byly rozpuštěny v bezvodém metylén chloridu (40 ml) a zchlazeny na teplotu -30°C. Po kapkách (během 20 minut) byl přidán anhydrid trifluorometansulfonátu (0,66 ml, 3,9 mmol) rozpuštěný v bezvodém metylén chloridu (10 ml). Roztok byl ponechán, aby se ohřál na pokojovou teplotu a po přechodu na 0°C byla reakce dokončena. Produkt byl zředěn metylén chloridem a promyt nasyceným vodným NaHCO3 (50 ml). Vodní fáze byla reextrahována éterem (2 x 40 ml). Smíšené organické fáze byly vysušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány in vacuo, čímž vznikl surový produkt. Světelná chromatografie na křemení [eluent: EtOAc-hexan (3:97)] dala 1,40 g (95% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě bezbarvého oleje.
[α]21ο = -73,7°(C-1,1, CHC13) GC-MS (70eV) M=413 (1%).
g) Metyl (R)-3-(N-tert-butyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-5-karboxylát (R)-3-(N-tert-butyl-N-n-propylamino-8-fluoro-5- trifluoromethylsulfonyloxy-3,4dihydro-2H-l-benzopyran (1,4 g, 3,3 mmol) a trietylamin (1,0 ml, 7,4 mmol) byly rozpuštěny v roztoku DMF/MeOH (6:2, 30ml) a potom odplyněny, poté byl napuštěn oxid uhelnatý (4x). Pod mírným přetlakem oxidu uhelnatého byly přidány octan II paládia (0,030 • ♦ · · • ·
g) a l,3-bis(difenylfosfino)propan (0,060 g) a reakční směs byla odplyněna a znovu vystavena oxidu uhelnatému. Produkt byl ohřát na 70°C (v olejové lázni) v atmosféře oxidu uhelnatého za intenzivního míchání po dobu 12 hodin. GC vykázala neúplnou reakci (68% produktu vs. 21% výchozí látky), roztok byl zchlazen a potom filtrován přes Celíte. Byl přidán další octan II paládia (0,030 g) a l,3-bis(difenylfosfino)propan (0,060 g) a reakce pokračovala stejně, jak je popsáno výše. Po dalších 3 hodinách měření GC vykázalo mírně zlepšený poměr (77% vs. 12%) a produkt byl ponechán, aby zchladl. Následující den bylo rozpouštědlo odstraněno in vacuo. Zbývající červenohnědý olej byl zachycen do nasyceného vodného NaHCO3 a potom extrahován EtOAc (3 x 50 ml). Smíšené organické fáze byly promyty solným roztokem, vysušeny (MgSO^, filtrovány a koncentrovány in vacuo, čímž vznikl surový ester. Světelná chromatografie na křemení [eluent: EtOAc (15 a 30%) v hexanu] dala 0,178 g (89% výtěžnost na základě znovu získané výchozí látky) sloučeniny uvedené v titulku ve formě čirého oleje.
[cc]21 d = -121,l°(C=0,9, CHC13) GC-MS (70eV) M=323 (14%).
h) (R)-3-(N-tert-butyl-N-n-propylamino)- 5-karbamoyl-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran
Metyl (R)-3-(N-tert-butyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran5-karboxylát (0,84 g, 2,6 mmol), metanol (10 ml) a 1,7 M vodného NaOH (3,0 ml, 5,2 mmol) byly refluxovány po dobu 3 hodin. Čirý roztok byl zchlazen, metanol byl odstraněn, vodní zbytky byly dvakrát promyty éter-hexanem (1:1), potom okyseleny 2 M HC1 (pH -<
2). Voda byla odpařena in vacuo a zbývající sůl byla sušena ve vakuu při 50°C po dobu 2 hodin. Byl přidán suchý metylén chlorid (20 ml) a thionylchlorid (3,0 ml, 41 mmol), směs byla refluxována pod dusíkem po dobu 11 hodin. Těkavé látky byly odpařeny, byl přidán další suchý metylén chlorid a odpařen. Tento postup byl ještě jednou opakován. Surový kyselý chlorid byl rozpuštěn (suspendován) v suchém metylén chloridu (50 ml) a po kapkách přidán do rozmíchaného koncentrovaného vodného čpavku (40 ml) chlazeného v ledové lázni. Směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu okolí, organické fáze byly separovány, a vodní fáze byla promyta metylén chloridem (100 ml) a éterem (50 ml). Organické části byly smíseny, vysušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány in vacuo, čímž vznikl surový amid. Světelná chromatografie na křemení [eluent: EtOAc-hexan (4:5)] dala • · · · • ·
0,73 g (91% výtěžnost) (R)-3-(N-tert-butyl-N-propylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-5-karboxamidu ve formě pevné látky.
Mp: 70-75°C [oc]21d = -132,4°(C=l,0, CHC13) GC-MS (70eV) M=308 (3%).
Báze byla rozpuštěna v suchém éteru, roztok byl chlazen v lázni se suchým ledem (20°C) a do promíchaného roztoku bylo přidáno větší množství éterového roztoku HC1. Sůl byla odfiltrována, promyta suchým éterem a vysušena in vacuo při 50°C, čímž vzniklo 0,78 g (96% výtěžnost) soli hydrochloridu ve formě bílých krystalků.
Mp: 120°C, slinuje
Příklad 4 (R)-5-karbamoyl-3 -(Ν,Ν-dicyklobutylamino)- 8-fluoro-3.4-dihydro-2H-1 -benzopyran
a) (R)-3-(N-cyklobutylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran a (R)-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-amino-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1,67 g, 8,47 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém metanolu (20 ml) a do roztoku byl přidán cyklobutanon (5,0 g, 71,3 mmol). Produkt byl zchlazen (ledová lázeň), potom byl přidán cyanoborohydrid sodný (0,96 g, 15,3 mmol) a roztok byl přes noc míchán při pokojové teplotě. Po 24 hodinách byla hodnota pH byla kyselinou octovou upravena na 4-5 a produkt byl míchán ještě jeden den.
Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, zbytky byly zachyceny v roztoku 2 M NH3 a potom třikrát extrahovány dietyléterem. Smíšené podíly éteru byly vysušeny (Na2SO4), filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, čímž vzniklo surové reziduum.
Chromatografie na křemení (eluent: 15% dietyl acetát/hexan pro dialkylovaný produkt následovaný etyl acetátem pro monoalkylovaný produkt) dala 1,01 g (48% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě čirého oleje. [GC-MS (70 eV) M = 251 (6%)] a 0,71 g (27% výtěžnost) monoalkylované sloučeniny uvedené v titulku ve formě čirého oleje.
[GC-MS (70 eV) M = 251 (6%)] dialkylované sloučeniny uvedené v titulku ve formě čirého oleje.
[a]21 D = -101,0°(C=0,l, CHC13) GC-MS (70eV) M=305 (3%).
• *
b) (R)-8-fluoro-3-(N,N-dicyklobutylamino)-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-8-fluoro-3-(N,N-dicyklobutylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran hydrochlorid (0,77g, 2,26 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém CH2C12 (20 ml) a zchlazen na 40°C. Do roztoku byl po kapkách přidán BBr3 (0,54 ml, 5,7 mmol) rozpuštěný v bezvodém CH2C12 (3 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a po 2 hodinách na pokojové teplotě byla reakce úplná.
Produkt byl nalit na roztok ledu/2 M NH3 a směs byla dvakrát extrahována dietyléterem. Smíšené podíly éteru byly vysušeny (MgSO4), filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, čímž vznikl surový produkt.
Chromatografie na křemení (eluent: 50% octan etylnatý/hexan) dala 0,58 g (89% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě bílé pevné látky.
[a]21 D = -114,4°(C = 0,1, CHC13) GC-MS (70eV) M=291 (2%).
c) (R)-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluoro-5- trifluoromethylsulfonyloxy-3,4dihydro-2H-1 -benzopyran (R)-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluoro-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (0,59 g, 2,02 mmol) a kollidin (0,37 ml, 2,8 mmol) byly rozpuštěny v bezvodém CH2C12 (40 ml) a zchlazeny na -40°C. Do roztoku byl po kapkách přidán anhydrid trifluorometansulfonátu (0,41 ml, 2,4 mmol), a látku jsme nechali dojít na teplotu okolí. Reakce byla ukončena po dojití na 0°C. Produkt byl rozředěn CH2C12 a promýván vodným roztokem NaHCO3, vysušen (MgSCh), filtrován a odpařen do vakua, čímž vznikl surový produkt.
Chromatografie na křemení (eluent: CH2C12) dala 0,84 g. (99% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě čirého oleje.
[cc]21d = -90,9°(C=0,l, CHC13) GC-MS (70eV) M=423 (3%).
Metyl (R)-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxylát • · * · ·· * * * · ♦ · • · · » « · · ·>··· · • · · · · * · · • « · · t ·· ···· * ♦ ·· (R)-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluoro-5-trifluoromethylsulfonyloxy-3,4-dihydro2H-l-benzopyran (0,82 g, 1,94 mmol) byl rozpuštěn v roztoku DMF s metanolem (6:2, 15 ml) a odplyněn, potom byl napuštěn oxid uhelnatý (3x). Pod mírným přetlakem oxidu uhelnatého byly přidány octan II paládia (14 mg), l,3-bis(difenylfosfmo)propan (25 mg) a trietylamin (0,60 ml, 4,3 mmol) a reakční směs byla odplyněna a znovu vystavena oxidu uhelnatému. Produkt byl ohřát na 70°C v atmosféře oxidu uhelnatého za intenzivního míchání po dobu 5,5 hodin. Produkt byl ponechán, aby zchladnul a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo. Zbytky byly zachyceny do 2 M NH3 a potom extrahovány, dietyléterem. Smíšené éterové podíly byly vysušeny (MgSOJ, filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, čímž vzniklo surové reziduum. Chromatografie na křemení (eluent: 12,5% octan etylnatý / hexan) dala 501 mg (78% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě čirého oleje.
[oc]21d = -138,2°(C=0,l, CHC13) GC-MS (70eV) M=333 (4%).
e) (R)-5-karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)- 8-fluoro-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran
Metyl (R)-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-5karboxylát (490 mg, 1,47 mmol) byl refluxován s roztokem 6 M HC1 (20 ml) po dobu 3,5 hodiny. Roztok byl zchlazen, koncentrován do sucha in vacuo. Potom byl přidán bezvodý toluen a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo (4 x).
K bílé pevné látce byl přidán thionyl chlorid (15 ml) a roztok byl přes noc míchán při pokojové teplotě. Přebytečný thionyl chlorid byl odstraněn in vacuo, byl přidán bezvodý toluen a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo.
Kyselý chlorid byl rozpuštěn v CH2CI2 (20 ml) a po kapkách přidán ke zchlazenému roztoku (ledová lázeň) koncentrovaného NH3 (20 ml). Roztok byl po dobu 30 minut míchán při pokojové teplotě. Fáze QLCbbyla oddělena a vodní podíl byl reextrahován s CH2CI2 (3
x). Smíšené podíly CH2Cl2byly vysušeny (MgSO4), filtrovány a odpařeny in vacuo, čímž vzniklo surové reziduum. Chromatografie na křemení (eluent: octan etylnatý) dala 430 mg (92% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě bílé pevné látky. Mp: 141,2142,2°C.
• · · · · · • · · ···· · · · ·· · · · · ‘ · * « « «· · · · · · » * · • · · · * · ♦ · «·«· i « ♦ *««· · · [α]21 ο = -151,5°(C=O,1, CHC13) GC-MS (70eV) M=318 (3%).
Sůl hydrochloridu byla připravena rozpuštěním čisté báze v éteru a odebráním přebytečného éterového roztoku HC1. Sůl byla promyta dietyléterem, čímž vznikla bílá pevná látka. Mp: 120°C, slinuje.
Příklad 5 (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran
a) (R)-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1 benzopyran (R)-3-(N-cyklobutylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (1,01 g, 4,02 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém metanolu (20 ml) a do roztoku byl přidán npropionaldehyd (3,0 ml, 40,2 mmol). Po 1 hodině byl produkt zchlazen (ledová lázeň), potom byl přidán cyanoborohydrid sodný (0,46 g, 7,24 mmol). Hodnota pH byla kyselinou octovou upravena na 4-5 a produkt byl přes víkend míchán při pokojové teplotě.
Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, zbytky byly zachyceny ve roztoku 2 M NH3 a potom třikrát extrahovány dietyléterem. Smíšené podíly éteru byly vysušeny (MgSO4), filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, čímž vzniklo surové reziduum.
Chromatografie na křemení (eluent: 11% dietyl acetát/hexan) dala 0,95 g (80% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě čirého oleje.
[a]21 D = -95,4°(C=0,l, CHC13) GC-MS (70eV) M=293 (1%).
b) (R)-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (R)-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran hydrochlorid (1,0 g, 3,03 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém CH2CI2 (25 ml) a zchlazen na -40°C. Do roztoku byl po kapkách přidán BBr3 (0,72 ml, 7,6 mmol) rozpuštěný * » · · * ♦ • · v bezvodém CH2C12 (4 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a po 2 hodinách na pokojové teplotě byla reakce úplná.
Produkt byl nalit na roztok ledu/2 Μ NH3 a podíl CH2C12 byl oddělen, vodní vrstva byla extrahována (dvakrát) dietyléterem. Smíšené podíly CH2C12 byly vysušeny (MgSO4), filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno ín vacuo, čímž vznikl surový produkt.
Chromatografie na křemení (eluent: 25% octan etylnatý/hexan následovaný 50% octanem etylnatým / hexanem) dala 0,83 g (98% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě gumovité látky.
[oc]21d = -80,5°(C = 0,1, CHC13) GC-MS (70eV) M=279 (0,2%).
c) (R)-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-trifluoromethylsulfonyloxy-3,4dihydro-2H-1 -benzopyran (R)-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (0,80 g, 2,86 mol) a kollidin (0,53 ml, 4,0 mmol) byly rozpuštěny v bezvodém CH2C12 (30 ml) a zchlazeny na -40°C. Do roztoku byl po kapkách přidán anhydrid trifluorometansulfonátu (0,60 ml, 3,6 mmol) a látku jsme nechali dojít na teplotu okolí. Reakce byla ukončena po dojití na 0°C. Produkt byl rozředěn CH2C12 a promýván nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vodní vrstva byla dvakrát reextrahována s CH2C12, smísené vrstvy CH2C12 byly vysušeny (MgSO4), filtrovány a odpařeny in vacuo, čímž vzniklo surové reziduum.
Chromatografie na křemení (eluent: CH2C12) dala 1,01 g. (86% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě čirého oleje.
[cc]21 d = -78,6°(C=0,l, CHC13) GC-MS (70eV) M=411 (1%).
d) Metyl (R)-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 benzopyran- 5 -karboxylát (R)-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-trifluoromethylsulfonyloxy-3,4dihydro-2H-l-benzopyran (1,00 g, 2,43 mmol) byl rozpuštěn v roztoku DMF s metanolem (6:2, 20 ml) a odplyněn, potom byl napuštěn oxid uhelnatý (3x). Pod mírným přetlakem oxidu uhelnatého byly přidány octan II paládia (18 mg), l,3-bis(difenylfosfino)propan (25 • · ft
4» ·· • » * · · • » · • · * · • · * » ·· « • · mg) a trietylamin (0,75 ml, 5,3 mmol) a reakční směs byla odplyněna a znovu vystavena oxidu uhelnatému. Produkt byl ohřát na 70°C v atmosféře oxidu uhelnatého za intenzivního míchání po dobu 6 hodin. Produkt byl ponechán, aby vychladl a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo. Zbytky byly zachyceny do roztoku 2 M NH3 a potom extrahovány, dvakrát, dietyléterem. Smíšené éterové podíly byly vysušeny (MgSO4), filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, čímž vzniklo surové reziduum. Chromatografie na křemení (eluent: 15% octan etylnatý / hexan) dala 0,73 mg (94% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě čirého oleje.
[a]21 D = -130,l°(C=0,l, CHC13) GC-MS (70eV) M=321 (2%).
e) (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran
Metyl (R)-3 -(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 benzopyran-5-karboxylát (0,71 mg, 2,21 mmol) byl refluxován s roztokem 6 M HC1 (30 ml) po dobu 3,5 hodiny. Roztok byl zchlazen, koncentrován do sucha in vacuo. Potom byl přidán bezvodý toluen a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo (4 x).
K bílé pevné látce byl přidán thionyl chlorid (20 ml) a roztok byl přes noc míchán při pokojové teplotě. Přebytečný thionyl chlorid byl odstraněn in vacuo, byl přidán bezvodý toluen a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo.
Kyselý chlorid byl rozpuštěn v CH2CI2 (30 ml) a po kapkách přidán ke zchlazenému roztoku (ledová lázeň) koncentrovaného NH3 (30 ml). Roztok byl po dobu 40 minut míchán při pokojové teplotě. Fáze CH2Cl2byla oddělena a vodní podíl byl reextrahován s CH2CI2 (3 x). Smíšené podíly CH2Cl2byly vysušeny (MgSO4), filtrovány a odpařeny in vacuo, čímž vzniklo surové reziduum. Chromatografie na křemení (eluent: octan etylnatý) dala 622 mg (92% výtěžnost) bílé semikrystalické látky. Podíl byl rekrystalizován z octanu etylnatého / hexanu, čímž vznikla křehká bílá pevná látka. Mp: 107-9°C.
[a]21o = -133,0°(C=0,l, CHC13) GC-MS (70eV) M=306 (0,5%).
• · · · • · · * ···♦ • · · · · · · · · w * • 4 · · ·► · ···· 4 ♦ · · · · · · ·· ·
Příklad 6 (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran
a) (R)-8-fluoro-3-(N-isopropylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-amino-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1,62 g, 8,21 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém metanolu (20 ml) a do roztoku byl přidán aceton (6,0 ml, 82,1 mmol). Produkt byl zchlazen (ledová lázeň), potom byl přidán cyanoborohydrid sodný (0,92 g, 14,8 mmol), hodnota pH byla kyselinou octovou upravena na 4-5 a roztok byl přes noc míchán při pokojové teplotě.
Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, zbytky byly zachyceny v roztoku 2 M NH3 a potom třikrát extrahovány dietyléterem. Smíšené podíly éteru byly vysušeny (MgSO4), filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, čímž vzniklo surové reziduum, které bylo použito v následující reakci.
GC-MS (70eV) M=239 (81%).
b) (R)-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (R)-8-fluoro-3-(N-isopropylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (1,96 g, 8,19 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém metanolu (20 ml) a do roztoku byl přidán cyklobutanon (6,1 g, 81,9 mmol). Produkt byl zchlazen (ledová lázeň), potom byl přidán cyanoborohydrid sodný (2,0 g, 16,4 mmol), hodnota pH byla kyselinou octovou upravena na 4-5, bylo přidáno molekulární síto 3 angstromy a roztok byl přes noc míchán při pokojové teplotě. Po 24 hodinách byla hodnota pH kyselinou octovou upravena opět na 45a produkt byl míchán ještě 3 dny.
Produkt byl filtrován, rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, zbytky byly zachyceny v roztoku 2 M NH3 a potom třikrát extrahovány dietyléterem. Smíšené podíly éteru byly vysušeny (MgSO4), filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, čímž vzniklo surové reziduum.
• · • · · ·
Chromatografie na křemení (eluent: 10% etyl acetát/hexan) dala 1,60 g (77% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě čirého oleje.
[oc]21d = -95,l°(C=0,l, CHC13) GC-MS (70eV) M=293 (3%).
c) (R)-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluoro-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (R)-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran hydrochlorid (1,76 g, 5,34 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém CH2CI2 (45 ml) a zchlazen na -40°C. Do roztoku byl po kapkách přidán BBr3 (1,3 ml, 13,4 mmol) rozpuštěný v bezvodém CH2CI2 (7 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a po 2 hodinách na pokojové teplotě byla reakce úplná.
Produkt byl nalit na roztok ledu/2 M NH3, podíl CH2C12 byl oddělen, vodní vrstva byla dvakrát reextrahována CH2CI2. Smíšené podíly CH2C12 byly vysušeny (MgSO4), filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, čímž vzniklo surové reziduum.
Chromatografie na křemení (eluent: 30% octan etylnatý/hexan) dala 1,46 g. (98% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě gumovité látky.
[a]21 D = -95,7°(C=0,l, CHC13) GC-MS (70eV) M=279 (0,7%).
Chlorovodíková sůl byla připravena rozpuštěním čisté báze v éteru a přikapáním většího množství éterového roztoku HCl. Sůl byla promyta dietyléterem, čímž vznikla bílá pevná látka.
Mp: 120°C, slinuje.
d) (R)-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluoro-5- trifluoromethylsulfonyloxy-
3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (R)-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluoro-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (1,36 g, 4,87 mmol) a kollidin (0,90 ml, 6,8 mmol) byly rozpuštěny v bezvodém
CH2C12 (50 ml) a zchlazeny na -40°C. Do roztoku byl po kapkách přidán anhydrid trifluorometansulfonátu (1,05 ml, 6,1 mmol), a látku jsme nechali dojít na teplotu okolí.
Reakce byla ukončena po dojití na 0°C. Produkt byl rozředěn CH2C12 a promýván vodným • · • · · · c · • · • · ·· · ···· · · · • « · · · · ♦ · • · ·· · · · · · · ♦ i · · · · · · <
···· · ·· · · ·· · · · · roztokem NaHCO3, vodní podíl byl reextrahován CH2C12 dvakrát, smísené podíly CH2C12 byly vysušeny (MgSO4), filtrovány a odpařeny do vakua, čímž vzniklo surové reziduum.
Chromatografie na křemení (eluent: 70% hexan / CH2C12) dala 1,67 g. (83% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě nažloutlého oleje.
[a]21 D = -86,8°(C=0,l, CHC13) GC-MS (70eV) M=411 (0,3%).
e) Metyl (R)-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 benzopyran-5-karboxylát (R)-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluoro-5-trifluoromethylsulfonyloxy-3,4dihydro-2H-l-benzopyran (1,65 g, 4,01 mmol) byl rozpuštěn v roztoku DMF s metanolem (6:2, 30 ml) a odplyněn, potom byl napuštěn oxid uhelnatý (3x). Pod mírným přetlakem oxidu uhelnatého byly přidány octan II paládia (30 mg), l,3-bis(difenylfosfino)propan (55 mg) a trietylamin (1,25 ml, 8,8 mmol) a reakční směs byla odplyněna a znovu vystavena oxidu uhelnatému. Produkt byl ohřát na 70°C v atmosféře oxidu uhelnatého za intenzivního míchání po dobu 6 hodin. Produkt byl ponechán, aby zchladl a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo. Zbytky byly zachyceny do roztoku 2 M NH3 a potom extrahovány, dvakrát, dietyléterem. Smísené éterové podíly byly vysušeny (MgSO4), filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, čímž vzniklo surové reziduum. Chromatografie na křemení (eluent: 8% octan etylnatý / hexan) dala 1,18 mg (92% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě čirého oleje.
[a]21 D - -139,l°(C=0,l, CHC13) GC-MS (70eV) M=321 (3%).
f) (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)- 8-fluoro-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran
Metyl (R)-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-5-karboxylát (1,16 mg, 3,61 mmol) byl refluxován s roztokem 6 M HCI (30 ml) po dobu 3,5 hodiny. Roztok byl zchlazen, koncentrován do sucha in vacuo. Potom byl přidán bezvodý toluen a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo (4 x).
• · · · • · • ·
K bílé gumovité látce byl přidán thionyl chlorid (35 ml) a roztok byl přes noc míchán při pokojové teplotě. Přebytečný thionyl chlorid byl odstraněn in vacuo, byl přidán bezvodý toluen a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo.
Kyselý chlorid byl rozpuštěn v CH2C12 (50 ml) a po kapkách přidán ke zchlazenému roztoku (ledová lázeň) koncentrovaného NH3 (50 ml). Roztok byl po dobu 40 minut míchán při pokojové teplotě. Fáze CH2Cl2byla oddělena a vodní podíl byl reextrahován s CH2C12 (3 x). Smíšené podíly CH2Cl2byly vysušeny (MgSCU), filtrovány a odpařeny in vacuo, čímž vzniklo surové reziduum. Chromatografie na křemení (eluent: octan etylnatý) dala 1,06 g (95% výtěžnost) bílé pěny. Pěna byla krystalizována pomocí CH2C12 / hexanu, čímž vznikla bílá pevná látka. Mp: 127,8-128,4°C.
[oc]21d - -143,0°(C=0,l, CHCE) GC-MS (70eV) M=306 (0,3%).
Sůl hydrochloridu byla připravena rozpuštěním čisté báze v éteru a odebráním přebytečného éterového roztoku HC1. Sůl byla promyta dietyléterem, čímž vznikla bílá pevná látka. Mp: 120°C, slinuje.
Příklad 7 (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l benzopyran • · · · » · • · • · « · • · · · · · · ···· « * · · · · ··· • · · · · ♦ · · ♦ · · ·» · ·
a) (R)-3-(N-cyklopentylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
K roztoku (R)-3-amino-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (2,5 g, 12 mmol), cyklopentanonu (3,3 g, 36 mmol) a HOAc (0,7 g, 12 mmol) v metanolu (25 ml) byl po dávkách za pokojové teploty přidán NaCNBH3 (2,5 g, 40 mmol). Roztok byl přes noc míchán při pokojové teplotě, čímž vzniklo určité množství sloučeniny uvedené v titulku.
GC-MS (70eV) M=265.
b) (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran
K roztoku (R)-3-(N-cyklopentylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1 benzopyranu v metanolu (25 ml) byly přidány propanal (2 g, 36 mmol) a NaCNBH3 (2 g, 40 mmol). Roztok byl přes noc míchán při pokojové teplotě, čímž vznikla žádaná sloučenina při 97% výtěžnosti podle měření GC. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a reziduum bylo zpracováno extrakcí tak, že vzniklo 3,7 g sloučeniny uvedené v titulku ve formě bezbarvého oleje.
GC-MS (70eV) M= 307 (40%).
c) (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran
Chlorovodíková sůl (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4dihydro-2H-l-benzopyranu byla připravena přidáním většího množství éterového roztoku HC1 do éterového roztoku báze. Rozpouštědlo bylo odpařeno in vacuo a reziduum bylo rozpuštěno v 48% roztoku HBr ve vodě (50 ml). Roztok byl míchán při 120°C po dobu 1,5 hodiny. Roztok byl neutralizován pečlivým přidáním koncentrovaného čpavku. Zpracování extrakcí dalo hnědý olej, který byl filtrován přes křemennou zátku (jako eluent byl použit octan etylnatý). Sloučenina uvedená v titulku byla izolována ve formě nažloutlého oleje.
GC-MS (70eV) M= 293 (40%).
• · · · • ·
d) (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5- trifluoromethylsulfonyloxy-
3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran byl rozpuštěn v dietyléteru (100 ml). Byl přidán trietylamin (3 g, 30 mmol). Roztok byl ochlazen na -20°C. Po kapkách byl po dobu 5 minut přidáván anhydrid trifluorometansulfonátu (4,2 g, 15 mmol) rozpuštěný v dietyléteru (20 ml). Po míchání po dobu 30 minut byla tmavě hnědá směs vylita do vody. Organická vrstva byla oddělena.
Světelná chromatografie (octan etylnatý jako eluent) dala sloučeninu uvedenou v titulku ve formě žlutého oleje při 69% výtěžnosti.
GC-MS (70eV) M= 425 (10%).
e) Metyl (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 benzopyran-5-karboxylát (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-trifluoromethylsulfonyloxy-3,4dihydro-2H-l-benzopyran (3,7 g, 8,7 mmol), DMF (50 ml), trietylamin (2,5 g, 25 mmol), metanol (4 g, 130 mmol), octan II paládia (100 mg, 0,45 mmol) a 1,3bis(difenylfosfino)propan (200 mg, 0,48 mmol) byly umístěny v baňce s kulatým dnem. Roztok byl míchán při 75°C v atmosféře oxidu uhelnatého po dobu 4 hodin. Po odpaření rozpouštědla in vacuo a zpracování surového produktu světelnou chromatografií bylo izolováno 2,5 g (86% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě bezbarvého oleje.
GC-MS (70eV) M= 335 (20%).
f) (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran
Metyl (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 benzopyran-5-karboxylát (1,4 g, 4 mmol) byl hydrolyzován (6 M HCI, refluxovaná po dobu hodin). Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo.
Surová kyselina byla zpracována SOCI2 (při pokojové teplotě po dobu 5 minut), čímž vznikl kyselý chlorid, jenž byl po odstranění přebytku SOCI2 in vacuo přidán do • · • · · · • · « · ·* · · · ···· • · · · · · · ···· · ·· ··«· ·· · · koncentrovaného čpavku, čímž vznikl amid. Surový produkt byl izolován a vyčištěn světelnou chromatografií. Sůl HCL byla připravena přidáním většího množství éterového roztoku HC1 do éterového roztoku čisté báze, čímž vznikla bílá pevná látka. Sůl byla rekrystalizována z etanolu/dietyléteru, čímž vznikla sloučenina uvedená v titulku (0,5 g, 35% výtěžnost) ve formě bílých krystalů. Mp: 85°C.
[cc]21 d (báze) = -91°(C=0,2, CH2C12) GC-MS (70eV) M=320 (25%).
Příklad 8 (R)-5-karbamoyl-3 -(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 benzopyran
a) (R)-3-(N-cyklohexylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
K roztoku (R)-3-amino-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (0,45 g, 2,2 mmol), cyklohexanonu (0,7 g, 7,2 mmol) a HOAc (0,14 g, 2,3 mmol) v metanolu (25 ml) byl po dávkách za pokojové teploty přidán NaCNBH3 (2,5 g, 8 mmol). Roztok byl přes noc míchán při pokojové teplotě, čímž vzniklo určité množství sloučeniny uvedené v titulku.
GC-MS (70eV) M=279 (30%).
b) (R)-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran
K roztoku (R)-3-(N-cyklohexylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyranu (0,45 g, 2,2 mmol) v metanolu (25 ml) byl po dávkách za pokojové teploty přidán propanal (1,3 g, 23 mmol) a NaCNBH3 (0,15 g, 2,3 mmol). Roztok byl přes noc míchán při pokojové teplotě, čímž vznikla žádaná sloučenina při výtěžnosti 97% podle měření GC. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a reziduum bylo zpracováno extrakcí, čímž vzniklo 0,7 g sloučeniny uvedené v titulku ve formě bezbarvého oleje.
GC-MS (70eV) M=321 (40%).
c) (R)-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8.-fluoro-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran • * * · v·· ♦ · · ···· · ·♦ · ♦ ·· · ♦ · ·
HC1 sůl (R)-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H1 -benzopyranu byla připravena přidáním většího množství éterového roztoku HC1 do éterového roztoku báze. Rozpouštědlo bylo odpařeno in vacuo a reziduum bylo rozpuštěno v 48% roztoku HBr (20 ml). Roztok byl míchán při 120°C po dobu 1,5 hodiny. Roztok byl neutralizován pečlivým přidáním koncentrovaného čpavku. Zpracování extrakcí dalo hnědý olej, který byl filtrován přes křemennou zátku (jako eluent byl použit octan etylnatý). Sloučenina uvedená v titulku byla izolována ve formě nažloutlého oleje.
GC-MS (70eV) M= 307 (40%).
d) (R)-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-trifluoromethylsulfonyloxy-3,4dihydro-2H-1 -benzopyran (R)-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran byl rozpuštěn v dietyléteru (30 ml). Dále byl přidán trietylamin (0,8 g, 8 mmol). Roztok byl ochlazen na -20°C. Po kapkách byl po dobu 5 minut přidáván anhydrid trifluorometansulfonátu (0,8 g, 2,8 mmol) rozpuštěný v dietyléteru (10 ml). Po míchání po dobu 30 minut byla tmavě hnědá směs vylita do vody. Organická vrstva byla oddělena.
Světelná chromatografie (EtOAC / hexan 1+1 jako eluent) dala 0,8 g sloučeniny uvedené v titulku ve formě žlutého oleje.
GC-MS (70eV) M= 439 (20%).
e) Metyl (R)-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 benzopyran- 5 -karboxylát (R)-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-trifluoromethylsulfonyloxy-3,4dihydro-2H-l-benzopyran (0,8 g, 1,8 mmol) (4), DMF (30 ml), trietylamin (0,5 g, 5 mmol), metanol (0,8 g, 13 mmol), octan II paládia (30 mg, 0,14 mmol) a l,3-bis(difenylfosfino)propan (60 mg, 0,14 mmol) byly umístěny v kádince s kulatým dnem. Roztok byl míchán při
75°C po dobu 4 hodin v atmosféře oxidu uhelnatého. Po odpaření rozpouštědla in vacuo a podrobení surového produktu světelné chromatografií bylo izolováno 0,6 g sloučeniny uvedené v titulku (76% výtěžnost) ve formě bezbarvého oleje.
• · · · • ·
GC-MS (70eV) M= 349 (30%).
f) (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran
Metyl (R)-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 benzopyran-5-karboxylát (5) (0,6 g, 1,7 mmol) byl podroben alkalické hydrolýze (2% KOH v EtOH, refluxovaný po dobu 2 hodin). Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo. Surová kyselina byla zpracována SOCI2 (při pokojové teplotě po dobu 5 minut), čímž vzniknul kyselý chlorid, jenž byl po odstranění přebytečného SOC12 in vacuo přidán do koncentrovaného čpavku, čímž vznikl amid. Surový produkt byl izolován a vyčištěn světelnou chromatografií.
Sůl HCL byla připravena přidáním většího množství éterového roztoku HCI do éterového roztoku čisté báze, čímž vznikla sloučenina uvedená v titulku (86 mg, 14% výtěžnost) ve formě bílých krystalů. Mp: 75°C.
[a]20 D (báze) = -73°(C=0,2, CH2C12) GC-MS (70eV) M=334 (35%).
Přiklad 9 (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran
a) (R)-3-(N-cyklopentylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
K roztoku (R)-3-amino-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (0,7 g, 3,4 mmol), cyklopentanonu (0,7 g, 8,3 mmol) a HOAc (0,2 g, 3,5 mmol) v metanolu (25 ml) byl po dávkách za pokojové teploty přidán NaCNBHj (0,7 g, 10 mmol). Roztok byl přes noc míchán při pokojové teplotě. Metanol byl odpařen. Reziduum bylo rozpuštěno v EtOAc a promyto vodou. Organická vrstva byla vysušena Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vzniklo 0,9 g (100% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě bezbarvého oleje. GC zjistila čistotu 99,6.
GC-MS (70eV) M=265 (30%).
• · · · • · « ·
b) (R)-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1 - benzopyran
K roztoku (R)-3-(N-cyklopentylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyranu (0,9 g, 3,4 mmol), HOAc (0,22 g, 3,6 mmol) a cyklobutanonu (2 g, 30 mmol) v metanolu (25 ml) byl po dávkách za pokojové teploty přidán NaCNBH3 (1 g, 16 mmol). Po míchání po dobu 4 dnů zjistila GC 37% produktu. Hodnota pH byla upravena na 5 (HOAc) a byl přidán další cyklobutanon (1 g, 15 mmol). Po míchání po dobu dalších 6 dnů zjistila GC 64% produktu. Rozpouštědlo bylo odpařeno a reziduum zpracováno extrakcí. Světelná chromatografie (EtOAc/P-éter, 1+1) dala 0,53 g (53% výtěžnost) sloučeniny uvedené v titulku ve formě bezbarvého oleje.
GC-MS (70eV) M=319 (3%).
c) (R)-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluoro-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (R)-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (0,53 g, 1,6 mmol) byl rozpuštěn v 47% roztoku HBr (15 ml) a byl míchán při 120°C po dobu 1,5 hodiny. Roztok byl zchlazen přidáním ledu a alkalizován 14 M čpavku. Zpracování extrakcí dalo 0,5 g sloučeniny uvedené v titulku ve formě nahnědlého oleje. IR měření ukázalo typický pás OH při 3654 cm1.
d) (R)-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluoro-5-trifluoromethylsulfonyloxy-
3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (R)-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluoro-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran byl rozpuštěn ve směsi dietyléteru a metylén chloridu (90+10, 20 ml) a do roztoku byl přidán trietylamin (0,7 g, 7 mmol) a směs byla ochlazena na -20°C. Po kapkách byl po dobu 5 minut přidáván anhydrid trifluorometansulfonátu (0,85 g, 3 mmol) rozpuštěný v dietyléteru (10 ml). Po míchání po dobu 30 minut byla tmavě hnědá směs vylita do vody.
Rozpouštědlo bylo odpařeno a reziduum rozpuštěno v hexanu a zpracováno aktivním uhlím.
• ♦ • · · · • · • · • · «
Filtrace přes celit a odpaření rozpouštědla dalo 0,67 g sloučeniny uvedené v titulku ve formě bezbarvého oleje.
GC-MS (70eV) M= 437 (1%).
e) Metyl (R)-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l b enzopyran- 5 -karboxylát (R)-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluoro-5-trifluoromethylsulfonyloxy-3,4dihydro-2H-l-benzopyran (0,67 g, 1,5 mmol) (4), DMF (20 ml), trietylamin (0,6 g, 6 mmol), metanol (0,8 g, 13 mmol), octan II paládia (22 mg, 0,1 mmol) a 1,3bis(difenylfosfino)-propan (44 mg, 0,1 mmol) byly umístěny v kádince s kulatým dnem. Roztok byl míchán při 75°C po dobu 4 hodin v atmosféře oxidu uhelnatého. Rozpouštědlo bylo odpařeno in vacuo, reziduum rozpuštěno v dietyléteru a zpracováno aktivním uhlím. Odpaření rozpouštědla dalo 380 mg sloučeniny uvedené v titulku ve formě bezbarvého oleje.
GC-MS (70eV) M= 347 (3%).
f) (R)-5-karbamoyI-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-
1-benzopyran
Metyl (R)-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 benzopyran-5-karboxylát (1,4 g, 4mmol) byl hydrolyzován (6 M HCI, refluxovaná po dobu 2 hodin). Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo. Po sušení na vzduchu přes noc byl surový kyselý amino hydrochlorid zpracován SOCbfpři pokojové teplotě po dobu 5 minut), čímž vznikl kyselý chlorid, jenž byl po odstranění přebytku SOChin vacuo rozpuštěn v CH2CI2 a přidán do koncentrovaného čpavku, čímž vznikl amid. Surový produkt byl izolován a vyčištěn světelnou chromatografií, čímž vzniklo 220 mg bezbarvého oleje, jenž krystalizoval během ustalování.
Rekrystalizace ze směsi dietyléteru a hexanu dala bílé krystalky sloučeniny uvedené v titulku Výtěžek: 110 mg. Mp: 138-140°C.
Claims (18)
- Zkušební metody (i) Zkouška vazby receptorů 5-HTiAPro zjištění afinity receptorů 5-HTiAmůže být použita níže popsaná zkouška s použitím mozku krysy.Příprava tkáně: Cerebrálni cortex a hippocampus z krys Sprague-Dawley jsou rozřezány a homogenizovány v 15 ml ledového 50 mM tlumicího roztoku Tris-HCl, pH 7,5, který obsahuje 4,0 mM CaCh a 5,7 mM kyseliny askorbové („buffer A“) pomocí přístroje Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Staufen, Německo) po dobu 10 sekund. Po centrifugaci po dobu 12,5 minut při 17 000 ot/min (39800 x gv centrifuze Beckman s chlazeným rotorem JA-17 (Beckman, Palo Alto, Kalilfomie, USA)) jsou pelety suspendovány v 5 ml ledově chladné 0,32 M sacharóze a homogenizovány po dobu 10 s. Homogenizované vzorky jsou uchovány zmrazené na teplotě -70°C. Při použití jsou zředěny pomocí bufferu A na 8 mg tkáně / ml a homogenizovány po dobu 10 s. Homogenizované vzorky tkáně jsou inkubovány po dobu 10 minut při 37°C a potom dodávány s 10 pm pargylinu, a následuje reinkubace po dobu 10 minut.Následující zkouška vazby vychází z článku Peroutka, J. Neurochem. 47, 529-540, (1986). Tato zkouška v podstatě měří schopnost určité konkurující molekuly zabraňovat vazbě 3H-8-OH-DPAT k receptorům 5-HT1A. Inkubační směs (2 ml) obsahovala Ή-8-0ΗDPAT (0,25 až 8 nM), žádaná koncentrace zkušební (konkurující) sloučeniny a homogenizovaný preparát 5 mg / ml v bufferu Tris-CHl, pH 7,5, obsahujícího 4,0 mM CaCL a 5,7 mM kyseliny askorbové. Je analyzováno 6 různých koncentrací 3H-8-OHDPAT. Zkoušky vazby začínají přidáním homogenizovaného tkáňového preparátu a následuje homogenizace po dobu 10 minut při 37°C. Inkubační směs je filtrována přes skleněné filtry Whatman GF/B pomocí zařízení Brandel Cell Harvester (Gaitherburg, Maryland, USA). Filtry jsou dvakrát vymyty 5 ml ledově chladného 50mM bufferu TrisCHl, pH 7,5 a změřeny 5 ml Ultima Gold™ (Packard) ve scintilační čítači Beckman LS • · • · • · • · • · • · · · • 43801. Nespecifická vazba je měřena přidáním 10 pm 5-HT k reakční směsi. Vazební data jsou zpracována nelineární počítačovou analýzou na nejmenší čtverce (Munson a Rodbard, Anal. Biochem. 107, 220-239, (1980)).(ii) Antagonismus 8-OH-DPAT vyvolaný snížením syntézy 5-HT prostřednictvím blokády presynaptických receptorů 5-HTiA.Rychlost syntézy 5-hydroxytryptaminu (5-HT: serotonin) je měřena jako akumulace 5-hydroxytryptophanu (5-HTP) a rychlost syntézy dopaminu / noradrenalinu (DA / NA) je měřena jako akumulace (DOPA) 3,4-dihydroxyfenylalaninu, (5-HTP), během 30 minut po inhibici aromatické dekarboxylázy L-amino kyseliny pomocí m-hydroxybenzylhydrazinu 2 HC1 (100 mg / kg i.p.); zakoupen u firmy Sigma. Zkušební látka je podávána 75 minut, 8OH-DPAT 60 minut a m-hydroxybenzylhydrazin 2 HC1 30 minut před zabitím krys. Části mozku, určené ke zkoušce jsou rychle rozřezány, zmrazený suchým ledem a uloženy při 70°C až do zkoušky.DOPA, 5-HTP a jejich metabolity jsou extrahovány z mozkové tkáně pomocí kyseliny chloristé, odpovídající internímu standardu (Isoprenalin). Po povrchu plovoucí část z homogenátu mozku je vstříknuta do tekutiny chromatografu skládajícího se z předběžného a analytického válce. Katechol- a indolaminy jsou detekovány koulometrickou oxidací.(iii) Antagonismus akutního inhibitoru zpětné absorpce 5-HT (SSRI) vyvolaný snížením výměny 5-HT prostřednictvím selektivních protilátek 5-HTiA.ZvířataSamci krys Sprague-Dawley (B&K International AB, Sollentuna, Švédsko), vážící180-220 g, jsou umístěni v klecích po 5 v kontrolované teplotě (21°C) a vlhkosti s 12 hodinovým cyklem světlo / tma (rozsvěcí se v šest ráno). Potrava a voda jsou volně k dispozici. Jsou chováni v těchto podmínkách nejméně čtyři dny před experimentem.Sloučeniny jsou podávány orálně (po) nebo subkutánně (sc).Výměna 5-HTSkupinám po 5 krysách je podávána protilátka 5-HTia 15 minut před injekcí inhibitoru zpětné absorpce 5-HT (např. norzimeldinu = (Z)-3-(4-bromofenyl)-N-metyl-3-(3pyridylj-allylaminu, dihydrochlorid monohydrátu). m-hydroxybenzylhydrazin 2 HC1 (NSD 1015) byl podán injekcí 30 minut později a krysy byly zabily gilotinou 30 minut po injekci inhibitoru zpětné absorpce (NSD 1015). Mozky jsou rychle rozřezány a rozřezané oblasti jsou ihned zmrazený suchým ledem. Vzorky jsou uloženy při -70°C až do zkoušky.Endogenní sloučeniny, 5-HT a 5-HT1A v různých oblastech mozku, jsou stanoveny užitím kapalné chromatografíe s vysokým výkonem (high performance liquid chromatography, HPLC) s elektromagnetickou detekcí podle metody Magnussona (J. Chromatogr. 1980; 221: 237-247). Pohyblivou fází je fosfátový buffer 0,1 M (hodnota pH 2,5): metanol: acetonitril - 89 : 9 : 2 v/v, obsahující 1 nM octylsulfátu. Zmrazené vzorky jsou váženy a homogenizovány v 0,1 M kyseliny chloristé, obsahující 2,5 nM hydrosiřičatanu sodného, 1 nM kyseliny etyléndiamintetraoctové (EDTA). Plovoucí části jsou podávány injekcí přímo do válce Supercosil Cis (3 μΜ), spojeného s detektorem (ESA Coulochem 5100A), nastaveným na 0,05 / 0,30 V. Katechol- a indolaminy jsou detekovány koulometrickou oxidací.Obrázek 1 ukazuje, že při blokování somatodendritických receptorů selektivní protilátkou, jako je (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-5-N-metylkarbamoyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (Příklad 1; NDL 249) dávkově závislý přírůstek antidepresivní účinnosti blokátorů zpětné absorpce 5-HT umožněním, aby serptoniniergická zakončení uvolnila větší množství 5-HT a tím vyvolala bázi pro rychlý náběh terapeutické akce.(b), což je selektivní protilátka 5-HTia, podle vzorce kdeRi je n-propyl nebo cyklobutyl;Říje isopropyl, terciární butyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl;Rs je vodík;R4 je vodík nebo metyl;uvedená protilátka 5-HTiA je ve formě svého R-enantiomeru a uvedené složky (a) a (b) jsou ve formě volné báze nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí.
- 2. Kombinace podle nároku 1, kde pro selektivní protilátku 5-HTiAje (R)-3-(N-tertbutyl-N-n-propylamino)-8-karbamoyl-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran ve formě volné báze nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí.
- 3. Kombinace podle nároku 1, kde pro selektivní protilátku 5-HTia je (R)-5karbamoyl-3-(N-N-dicyklobutylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran ve formě volné báze nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí.• · ·· · ···· · · ·> 9 ·« *· * ♦ · · • * ·· · · · ·«'» · • » ··· * ·««· « ·· · · · * · · · 9
- 4. Kombinace podle nároku 1, kde pro selektivní protilátku 5-HTiA je (R)-5karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran ve formě volné báze nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí.
- 5. Kombinace podle nároku 1, kde pro selektivní protilátku 5-HTiAje (R)-5karbamoyl-3-(N-N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran ve formě volné báze nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí.
- 6. Kombinace podle nároku 1, kde pro selektivní protilátku 5-HTjA je (R)-5karbamoyl-3-(N-N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran ve formě volné báze nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí.
- 7. Kombinace podle nároku 1, kde pro selektivní protilátku 5-HTjA je (R)-5karbamoyl-3-(N-N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran ve formě volné báze nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí.
- 8. Kombinace podle kteréhokoli z nároků 1-7, kde inhibitor zpětné absorpce 5-HT jsou látky fluoxetine, paroxitine, citalopram, clomipramine, sertraline nebo fluvoxamine.
- 9. Použití kombinace podle kteréhokoli z nároků 1-8 pro výrobu léků pro léčbu emočních poruch.
- 10. Použití kombinace podle nároku 9 pro výrobu léků pro léčbu deprese.
- 11. Metoda léčení emočních poruch podáváním kterékoli z kombinací definovaných v nárocích 1-8 pacientovi trpícímu těmito poruchami.• v • · · «· t * ·· ·· » « · · « ·JUDr. Iv - — — 3-KAdvol·-: ·.>:> a íkiuiuui kancelář160 ϋ'ι krah: O :<:> nice sv. Jiří 9P.O. BO.X 27Ό, lni) 4 i t-rana 6 51Česka republika
- 12. Metoda léčení deprese podáváním kterékoli z kombinací definovaných v nárocích1-8 pacientovi trpícímu depresí.
- 13. Farmaceutické složení pro užití při léčení emočních poruch, kde aktivní látkou je kombinace definovaná v kterémkoli z nároků 1-8 případně ve spojení s rozpouštědly, excipienty nebo inertními nosiči.
- 14. Farmaceutické složení podle nároku 13 pro užití při léčení deprese.
- 15. Proces přípravy kombinace podle nároku 1, kde inhibitor zpětné absorpce 5-HT je začleněn do stejného farmaceutického složení jako selektivní protilátka 5-HTl vjak je definovaná v kterémkoli z nároků 1-8.
- 16. Proces přípravy kombinace podle nároku 1, kde inhibitor zpětné absorpce 5-HT je ve farmaceutickém složení a selektivní protilátka 5-HT]Ajak je definovaná v kterémkoli z nároků 1-8 je ve farmaceutickém složení.
- 17. Souprava obsahující kombinaci první složky (a), což je inhibitor zpětné absorpce5-HT, a druhé složky (b), což je selektivní protilátka 5-HT]A podle nároku 1, případně s návodem k použití.
- 18. Metoda pro zlepšení náběhu terapeutické aktivity společnou administrací první složky (a), což je inhibitor zpětné absorpce 5-HT, a druhé složky (b), což je selektivní protilátka 5-HTiA popsaná v nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9501567A SE9501567D0 (sv) | 1995-04-27 | 1995-04-27 | A new combination |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ335697A3 true CZ335697A3 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=20398119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973356A CZ335697A3 (cs) | 1995-04-27 | 1996-04-23 | Směs 5-HT inhibitoru se selektivním 5-HT 1A antagonistem a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5962514A (cs) |
| EP (1) | EP0822813B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11504037A (cs) |
| KR (1) | KR100419810B1 (cs) |
| CN (1) | CN1102386C (cs) |
| AR (1) | AR002990A1 (cs) |
| AT (1) | ATE216579T1 (cs) |
| BR (1) | BR9608252A (cs) |
| CA (1) | CA2218181A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ335697A3 (cs) |
| DE (1) | DE69620878T2 (cs) |
| DK (1) | DK0822813T3 (cs) |
| EE (1) | EE03553B1 (cs) |
| ES (1) | ES2175089T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9801946A3 (cs) |
| IL (1) | IL117988A0 (cs) |
| IS (1) | IS1821B (cs) |
| NO (1) | NO317057B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ306602A (cs) |
| PL (1) | PL183997B1 (cs) |
| PT (1) | PT822813E (cs) |
| RU (1) | RU2183955C2 (cs) |
| SE (1) | SE9501567D0 (cs) |
| SK (1) | SK282060B6 (cs) |
| TR (1) | TR199701254T1 (cs) |
| TW (1) | TW458777B (cs) |
| WO (1) | WO1996033710A1 (cs) |
| YU (1) | YU25696A (cs) |
| ZA (1) | ZA962982B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9501567D0 (sv) * | 1995-04-27 | 1995-04-27 | Astra Ab | A new combination |
| SE9703374D0 (sv) * | 1997-09-18 | 1997-09-18 | Astra Ab | A new combination |
| AU4100699A (en) * | 1998-05-28 | 1999-12-13 | Sepracor, Inc. | Compositions and methods employing r(-) fluoxetine and other active ingredients |
| SE9803155D0 (sv) * | 1998-09-16 | 1998-09-16 | Astra Ab | A new composition |
| SE9803157D0 (sv) * | 1998-09-16 | 1998-09-16 | Astra Ab | A new composition |
| SE9803158D0 (sv) * | 1998-09-16 | 1998-09-16 | Astra Ab | A new composition |
| SE9803156D0 (sv) * | 1998-09-16 | 1998-09-16 | Astra Ab | A new composition |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| UA77650C2 (en) * | 1999-12-06 | 2007-01-15 | Lundbeck & Co As H | Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane |
| US6331233B1 (en) | 2000-02-02 | 2001-12-18 | Honeywell International Inc. | Tantalum sputtering target with fine grains and uniform texture and method of manufacture |
| PT1358177E (pt) | 2000-10-13 | 2006-09-29 | Neurosearch As | Tratamento de desordens afectivas atraves da accao combinada de um agonista do receptor nicotinico e uma substancia manoaminergica |
| US20030185754A1 (en) * | 2001-01-16 | 2003-10-02 | Genset, S.A. | Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists |
| US20030166554A1 (en) * | 2001-01-16 | 2003-09-04 | Genset, S.A. | Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists |
| SK14612003A3 (sk) * | 2001-05-01 | 2004-04-06 | H. Lundbeck A/S | Použitie enantiomérne čistého escitalopramu a farmaceutický prostriedok s obsahom escitalopramu |
| US7034059B2 (en) | 2001-07-02 | 2006-04-25 | Sepracor Inc. | Methods of using norfluoxetine |
| US6855735B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-02-15 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Ketamine treatment of restless legs syndrome |
| KR20050040921A (ko) * | 2002-08-15 | 2005-05-03 | 와이어쓰 | 체온조절 기능장애 치료를 위한 5ＨＴ2ａ 수용체의 항진제 |
| US20050032873A1 (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Wyeth | 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives |
| US7695601B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-04-13 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Electrochemical test apparatus and method for its use |
| US20080033050A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Richards Patricia Allison Tewe | Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine |
| US20160154928A1 (en) * | 2013-07-12 | 2016-06-02 | Immuneering Corporation | Systems, methods, and environment for automated review of genomic data to identify downregulated and/or upregulated gene expression indicative of a disease or condition |
| CN110546136B (zh) | 2017-02-14 | 2023-07-18 | 研究三角协会 | 基于脯氨酸的神经肽ff受体调节剂 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4698342A (en) * | 1985-07-16 | 1987-10-06 | Serotonin Industries Of Charleston | Method and compositions for controlling pain, depression and sedation |
| US5616610A (en) * | 1989-12-22 | 1997-04-01 | Astra Aktiebolag | (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans |
| US5420151A (en) * | 1989-12-22 | 1995-05-30 | Aktiebolaget Astra | Chroman derivatives |
| SE9501567D0 (sv) * | 1995-04-27 | 1995-04-27 | Astra Ab | A new combination |
-
1995
- 1995-04-27 SE SE9501567A patent/SE9501567D0/xx unknown
-
1996
- 1996-04-15 ZA ZA962982A patent/ZA962982B/xx unknown
- 1996-04-15 TW TW085104481A patent/TW458777B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-21 IL IL11798896A patent/IL117988A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 CN CN96194810A patent/CN1102386C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-23 ES ES96912370T patent/ES2175089T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 CZ CZ973356A patent/CZ335697A3/cs unknown
- 1996-04-23 JP JP8532425A patent/JPH11504037A/ja not_active Ceased
- 1996-04-23 WO PCT/SE1996/000526 patent/WO1996033710A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-23 EP EP96912370A patent/EP0822813B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 SK SK1429-97A patent/SK282060B6/sk unknown
- 1996-04-23 KR KR1019970707592A patent/KR100419810B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-23 AT AT96912370T patent/ATE216579T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 DK DK96912370T patent/DK0822813T3/da active
- 1996-04-23 TR TR97/01254T patent/TR199701254T1/xx unknown
- 1996-04-23 CA CA002218181A patent/CA2218181A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-23 RU RU97119427/14A patent/RU2183955C2/ru active
- 1996-04-23 BR BR9608252A patent/BR9608252A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-23 DE DE69620878T patent/DE69620878T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-23 PT PT96912370T patent/PT822813E/pt unknown
- 1996-04-23 NZ NZ306602A patent/NZ306602A/en unknown
- 1996-04-23 HU HU9801946A patent/HUP9801946A3/hu unknown
- 1996-04-23 PL PL96323083A patent/PL183997B1/pl unknown
- 1996-04-23 EE EE9700245A patent/EE03553B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 US US08/640,896 patent/US5962514A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-25 AR ARP960102323A patent/AR002990A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-04-26 YU YU25696A patent/YU25696A/sh unknown
-
1997
- 1997-10-09 IS IS4585A patent/IS1821B/is unknown
- 1997-10-24 NO NO19974921A patent/NO317057B1/no unknown
-
1999
- 1999-07-09 US US09/351,071 patent/US6184219B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-09 US US09/351,069 patent/US6169098B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-09 US US09/349,590 patent/US6184218B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-09 US US09/351,070 patent/US6172105B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ335697A3 (cs) | Směs 5-HT inhibitoru se selektivním 5-HT 1A antagonistem a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| RU2142951C1 (ru) | Соединения (r)-5-карбамоил-8-фтор-3-n,n-дизамещенные-амино-3,4-дигидро-2h-1-бензопираны, фармацевтическая композиция, способ лечения и способы получения соединений | |
| CS227019B2 (en) | Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine | |
| US6699877B2 (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives | |
| EP0060179A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques à action anorexigène | |
| CA1077961A (en) | Aralkyl amides having antidepressive activity | |
| SI9200249A (en) | New therapeutically active compound | |
| US5616610A (en) | (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans | |
| AU696356C (en) | A combination of a 5-HT uptake inhibitor with a selective 5-HT1A antagonist | |
| HK1002853B (en) | A combination of a 5-ht uptake inhibitor with a selective 5-ht1a antagonist | |
| HK1002898B (en) | Novel (r)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-n, n-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2h-1benzopyranes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |