JP2000063276A - ５ＨＴ１Ａリガンドとしてのピロロ［１，２―ａ］ピラジン誘導体 - Google Patents

５ＨＴ１Ａリガンドとしてのピロロ［１，２―ａ］ピラジン誘導体

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JP2000063276A JP11230267A JP23026799A JP2000063276A JP 2000063276 A JP2000063276 A JP 2000063276A JP 11230267 A JP11230267 A JP 11230267A JP 23026799 A JP23026799 A JP 23026799A JP 2000063276 A JP2000063276 A JP 2000063276A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】下記一般式Ｉ で表される化合物、及びこれらの製薬的に許容され得る
塩のセロトニン系の疾患を治療するための使用。化合物
の具体的一例を示すと、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（４−
フルオロフェノキシ）メチル−２−（５−クロロピリジ
ン−２−イル）−１，２，３，４，６，７，８，８ａ−
オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンになる。 【効果】上記の化合物はセロトニンレセプターサブタイ
プ、特に５ＨＴ１Ａレセプターのリガンドであり、それ
故セロトニン介在性神経伝達を変化させる（即ち、増大
させるか又は低下させる）ことにより治療できる痴患の
治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は薬理学的に活性の
２,７-置換オクタヒドロ-1Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジ
ン誘導体及びそれらの酸付加塩の使用に関する。本発明
の化合物はセロトニンレセプターサブタイプ、特に５Ｈ
Ｔ1Aレセプターのリガンドであり、そしてそれ故セロト
ニン介在性神経伝達を変化させる（即ち、増大させるか
又は低下させる）ことによって治療できる疾患の治療に
有用である。
【０００２】
【従来の技術】下記で定義されている式Ｉの薬理学的に
活性の２,７-置換オクタヒドロ-1Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]
ピラジン誘導体はまた、ドーパミンレセプターサブタイ
プ、特にドーパミンＤ４レセプターのリガンドでもあ
る。これらは、ドーパミン介在性神経伝達を変化させる
（即ち、増大させるか又は低下させる）ことによって治
療できる疾患の治療に有用である。このような化合物の
ドーパミンレセプター結合活性は、米国を指定しそして
1997年7月3日に公開された国際特許出願ＷＯ 97/23482
中で言及されている。この出願（ＷＯ 97/23482）の全
体を本明細書で参照する。
【０００３】セロトニンは、不安、アルツハイマー病、
うつ病、悪心及び嘔吐、摂食障害並びに偏頭痛を含む幾
つかの精神医学的疾患で或る役割を演じている。（Rasm
ussen等、Annual Reports in Medicinal Chemistry, Se
ction 1、30、１〜９頁、1995年、Academic Press, In
c.、中の「１章。セロトニン（５ＨＴ)1Aレセプターモ
ジュレーターにおける最近の進歩」; Antigas等、Trend
s Neurosci.、19（9）、1996年、378〜383頁; 及びWolf
等、Drug Development Research、40、1997年、17〜34
頁参照。) セロトニンはまた、顕性及び不顕性の両症状
の精神分裂病においても或る役割を演じている。（Shar
ma等、Psychiatric Annals.、26（2）、1996年2月、88
〜92頁参照）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明は、下記式Ｉの化合物又はその製薬的
に許容され得る塩を活性物質として含むことを特徴とす
る、ヒトを含む哺乳動物におけるセロトニン介在性神経
伝達を変化させる（例えば、増大させるか又は低下させ
る）ことによって治療できる疾患の治療剤である：
【０００５】
【化３】
【０００６】式中、Ｒ1はフェニル、ナフチル、ベンゾ
オキサゾロニル、インドリル、インドロニル、ベンゾイ
ミダゾリル、キノリル、フリル、ベンゾフリル、チエニ
ル、ベンゾチエニル、オキサゾリル又はベンゾオキサゾ
リルであり；Ｒ2はＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
り；Ｒ3はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル又はピリダジニルであり；Ｒ4はＨ又は（Ｃ1〜Ｃ
6）アルキルであり；Ｒ5はＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
であり；その際、Ｒ1及びＲ3の各基は独立して且つ任意
に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニト
ロ、チオシアノ、−ＳＲ4、−ＳＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−
ＮＨＳＯ2Ｒ4、−(Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＲ
4Ｒ5、−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、フェニル、−
ＣＯＲ4、−ＣＯＯＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１個
から６個のハロゲンで置換された−(Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、−(Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル及びトリフルオロメ
トキシからなる群から独立して選択される１個から４個
の置換基で置換されていることができ；ＸはＯ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、ＳＯ2、ＮＲ4、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ(ＯＨ）、ＣＨＲ4、
【０００７】
【化４】
【０００８】ｍは０、１又は２であり; そしてｎは０、
１又は２である。
【０００９】もう１つの局面では、本発明は上記治療剤
のいずれかに関係しており、該治療剤で使用される上記
式Ｉの化合物又はその製薬的に許容され得る塩は、Ｒ1
がフェニル、ナフチル、ベンゾオキサゾロニル、インド
リル、インドロニル、ベンゾイミダゾリル又はキノリル
であり; そしてＲ1とＲ3が独立して、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＮＲ4Ｒ5、−(Ｃ1〜Ｃ
6）アルコキシ、−ＣＯＯＲ4、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−(Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、１個から６個のハロゲンで置換され
た−(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−(Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキ
ル及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選
択される３個までの置換基で置換されていることがで
き；Ｒ2がＨ又はＣＨ3であり；ＸがＯ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯ
Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−又はＣＨ2であり、ｍが０又は１で
あり; そしてｎが０又は１である、ものである。
【００１０】もう１つの局面では、本発明は上記治療剤
のいずれかに関係しており、該治療剤で使用される上記
式Ｉの化合物又はその製薬的に許容され得る塩は、Ｒ1
がフェニル又は置換フェニルであり；Ｒ3が置換又は非
置換フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり; そ
してＸがＯ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−又はＣＨ2である、もので
ある。
【００１１】もう１つの局面では、本発明は上記治療剤
のいずれかに関係しており、該治療剤で使用される上記
式Ｉの化合物又はその製薬的に許容され得る塩は、Ｒ2
がＨであり；ＸがＯであり、ｍが０であり; そしてｎが
１である、ものである。
【００１２】もう１つの局面では、本発明は上記治療剤
のいずれかに関係しており、該治療剤で使用される上記
式Ｉの化合物又はその製薬的に許容され得る塩は、Ｒ1
がフルオロフェニル、シアノフェニル又は（トリフルオ
ロメチル）フェニルであり；Ｒ3がクロロピリジニルで
ある、ものである。
【００１３】もう１つの局面では、本発明は上記治療剤
のいずれかに関係しており、該治療剤で使用される上記
式Ｉの化合物又はその製薬的に許容され得る塩は、Ｒ1
がフルオロフェニル、シアノフェニル又は（トリフルオ
ロメチル）フェニルであり；Ｒ3がフルオロピリミジニ
ルである、ものである。
【００１４】もう１つの局面では、本発明は上記治療剤
のいずれかに関係しており、該治療剤で使用される上記
式Ｉの化合物又はその製薬的に許容され得る塩は、Ｒ3
が５-クロロ-２-ピリジニルである、ものである。
【００１５】もう１つの局面では、本発明は上記治療剤
のいずれかに関係しており、該治療剤で使用される上記
式Ｉの化合物又はその製薬的に許容され得る塩は、Ｒ3
が５-フルオロ-２-ピリミジニルである、ものである。
【００１６】本発明の好ましい治療剤の例は、式Ｉの下
記化合物のうちの１つ又はその製薬的に許容され得る塩
を使用するものである：（７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-フルオ
ロフェノキシ)メチル-２-(５-クロロピリジン-２-イル)
-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,
２-ａ]ピラジン；（７Ｓ,８ａＳ)-７-(３-シアノフェノ
キシ)メチル-２-(５-クロロピリジン-２-イル)-１,２,
３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]
ピラジン；（７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-フルオロフェノキ
シ)メチル-２-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-１,
２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-
ａ]ピラジン；（７Ｓ,８ａＳ)-７-(３-(トリフルオロメ
チル)フェノキシ)メチル-２-(５-フルオロピリミジン-
２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピ
ロロ[１,２-ａ]ピラジン；（７Ｓ,８ａＳ)-７-(３-シア
ノフェノキシ)メチル-２-(５-フルオロピリミジン-２-
イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロ
ロ[１,２-ａ]ピラジン；（７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-シアノ
フェノキシ)メチル-２-(５-フルオロピリミジン-２-イ
ル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ
[１,２-ａ]ピラジン。
【００１７】本明細書で使用するとき、用語「治療す
る」とは、この用語「治療する」が適用される疾患か又
は状態のどちらかの進行を遅らせるか又は逆行させるか
或いはこのような疾患か又は状態のどちらかを緩和する
か又は予防することを言う。本明細書で使用するとき、
用語「治療」とは、上記で用語「治療する」が定義され
ているような疾患又は状態を治療する行為を言う。通常
の技倆を有する化学者は、式Ｉの範囲内に含まれる置換
基の或る組み合わせが化学的に不安定であるのでこれら
の組み合わせを避けるか、又は感受性基を周知の保護基
で保護できることを知っているであろう。
【００１８】本明細書で使用するとき、用語「アルキ
ル」には、他に指示されない限り、直鎖、分枝鎖若しく
は環状部分又はこれらの組合せ物を有する一価の飽和炭
化水素基が含まれる。本明細書で使用するとき、用語
「アルコキシ」とは、他に指示されない限り、式−Ｏ−
アルキル（式中、「アルキル」は上記で定義したとおり
である）を有する基を言う。上記式Ｉの化合物は１個又
はそれより多くのキラル中心を含有しているので、種々
のエナンチオマー及びジアステレオマー体で存在してい
る。上記で定義されている式Ｉには式Ｉの化合物の全て
の光学異性体及び他の立体異性体並びにこれらの混合物
が含まれ、そして本発明はこれらの使用に関係してい
る。
【００１９】本発明はまた、上記で定義した式Ｉの化合
物又はその製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴と
する、ヒトを含む哺乳動物におけるセロトニン介在性神
経伝達を変化させる（即ち、増大させるか又は低下させ
る）ことによって治療できる疾患又は状態を治療する治
療剤にも関係している。本発明はまた、上記で定義した
式Ｉの化合物又はその製薬的に許容され得る塩を含むこ
とを特徴とする、哺乳動物のセロトニン介在性神経伝達
を変化させることによって治療もしくは予防できる疾患
又は状態を治療もしくは予防する治療剤もしくは予防剤
にも関係している。
【００２０】本発明はまた、上記で定義した式Ｉの化合
物又はその製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴と
する、ヒトを含む哺乳動物の偏頭痛、頭痛又は群発頭痛
を治療する治療剤にも関係している。
【００２１】本発明はまた、上記で定義した式Ｉの化合
物又はその製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴と
する、ヒトを含む哺乳動物のうつ病（例えば、気分変
調、大うつ病疾患、小児うつ病、反復性うつ病、単一エ
ピソードうつ病、分娩後うつ病、パーキンソン病患者、
ガン患者及び心筋梗塞後患者のうつ病、並びに亜症候性
うつ病）、全身性不安疾患、パニック障害、強迫性障
害、外傷後ストレス障害、回避的人格障害、境界線人格
障害及び恐怖症から選択される疾患を治療する治療剤に
も関係している。
【００２２】本発明はまた、上記で定義した式Ｉの化合
物又はその製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴と
する、ヒトを含む哺乳動物の認識、記憶又は学習障害、
例えば年齢に関連した記憶障害又はアルツハイマー病の
ような神経変性疾病を治療する治療剤にも関係してい
る。本発明はまた、上記で定義した式Ｉの化合物又はそ
の製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴とする、ヒ
トを含む哺乳動物の注意欠落性活動亢進疾患（ＡＤＨ
Ｄ）を治療する治療剤にも関係している。
【００２３】本発明はまた、上記で定義した式Ｉの化合
物又はその製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴と
する、ヒトを含む哺乳動物の摂食障害（例えば、多食症
又は神経性食欲不振）又は化学薬品依存若しくは嗜癖
（例えば、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイ
ン、フェノバルビタール又はベンゾジアゼピン）を治療
する治療剤にも関係している。
【００２４】本発明はまた、上記で定義した式Ｉの化合
物又はその製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴と
する、ヒトを含む哺乳動物の老年性痴呆若しくはアルツ
ハイマー病に関連した不安又はうつ病を治療する治療剤
にも関係している。
【００２５】本発明はまた、上記で定義した式Ｉの化合
物又はその製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴と
する、ヒトを含む哺乳動物の癌、例えば、前立腺癌を治
療する治療剤にも関係している。
【００２６】本発明はまた、上記で定義した式Ｉの化合
物又はその製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴と
する、ヒトを含む哺乳動物の発作、虚血又は頭部外傷で
引き起こされるような脳梗塞を治療する治療剤にも関係
している。
【００２７】本発明はまた、上記で定義した式Ｉの化合
物又はその製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴と
する、ヒトを含む哺乳動物の性的倒錯、早期射精又は性
的機能不全を治療する治療剤にも関係している。本発明
はまた、上記で定義した式Ｉの化合物又はその製薬的に
許容され得る塩を含むことを特徴とする、ヒトを含む哺
乳動物の性的障害を治療する治療剤にも関係している。
【００２８】本発明はまた、上記で定義した式Ｉの化合
物又はその製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴と
する、ヒトを含む哺乳動物のめまい感を治療する治療剤
にも関係している。
【００２９】本発明はまた、上記で定義した式Ｉの化合
物又はその製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴と
する、ヒトを含む哺乳動物の消化性潰瘍を治療する治療
剤にも関係している。本発明はまた、上記で定義した式
Ｉの化合物又はその製薬的に許容され得る塩を含むこと
を特徴とする、ヒトを含む哺乳動物の疼痛を治療する治
療剤にも関係している。
【００３０】本発明はまた、上記で定義した式Ｉの化合
物又はその製薬的に許容され得る塩がセロトニン再取り
込みインヒビター（ＳＲＩ）（例えば、セルトラリン、
フルオキセチン、フェンフルラミン又はフルボキサミ
ン）と組み合わせて投与される、または含まれることを
特徴とする前記治療剤にも関係している。本明細書で使
用されるとき、用語「と組み合わせて投与される」と
は、式Ｉの化合物又はその製薬的に許容され得る塩がＳ
ＲＩも含有している製薬組成物の形態で投与されるか、
或いは上記化合物又は塩が、ＳＲＩが投与される製薬組
成物とは別個の製薬組成物中で投与されるが、特別の疾
患又は状態を治療するために両活性物質の投与を必要と
している投与方式の一部として投与されることを意味す
る。
【００３１】本発明はまた、哺乳動物の発作、虚血又は
頭部外傷によって引き起こされるような脳梗塞を治療す
る上記治療剤にも関係しており、該治療剤においては上
記で定義した式Ｉの化合物又はその製薬的に許容され得
る塩は、セロトニン-２（５ＨＴ2）レセプターアンタゴ
ニスト（例えば、ケタンセリン、ペランセリン、ピパン
ペロン、スピペロン、ピレンペリン又はリタンセリン）
又はその製薬的に許容され得る塩と組み合わされる。本
発明の治療剤で使用できる他の５ＨＴ2レセプターアン
タゴニストは、1994年11月15日に発行された米国特許第
5,364,857号中で言及されている。この特許は全体を本
明細書で参照する。上記式Ｉの化合物の製薬的に許容さ
れ得る酸付加塩は、上記で言及したように、本発明の種
々の治療剤で使用することができる。式Ｉの化合物は本
来塩基性であるので、種々の無機及び有機酸と広範で多
様な塩を形成することができる。これらの式Ｉの化合物
の製薬的に許容され得る酸付加塩を製造するために使用
できる酸は非毒性の酸付加塩、即ち、製薬的に許容され
得る陰イオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、
リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、
酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビ
ン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、グルコ糖酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸
塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びｐ-トルエンスル
ホン酸塩を形成するものである。
【００３２】本明細書で使用されるとき、用語「１個又
はそれより多くの置換基」には、利用可能な結合部位の
数に基づいて考え得る１個から最大個数までの置換基が
含まれる。本明細書で言及されるとき、用語「セロトニ
ン系の疾患」とは、セロトニン介在性神経伝達を変化さ
せる（即ち、増大させるか又は低下させる）ことによっ
て治療が行われるか又は促進され得る疾患を言う。上記
式Ｉには、１個又はそれより多くの原子（例えば、水
素、炭素又はフッ素原子）がその放射性同位体で置換さ
れているという事実を除いて、記載された化合物と同一
の化合物が含まれる。このような放射性標識化合物は、
例えば、代謝試験、動的薬理学試験及び結合アッセイに
おける研究や診断用手段として有用である。
【００３３】本発明はまた、式Ｉの放射性標識化合物又
はその製薬的に許容され得る塩が投与されているヒトを
含む哺乳動物の画像を得る方法、例えば、ポジトロン放
出断層撮影法（ＰＥＴ）にも関係している。本発明はま
た、前記記載の式Ｉの化合物の放射性形態を含むことを
特徴とする、哺乳動物の器官を画像化するための組成物
にも関係している。本発明はまた、前記記載の式Ｉの化
合物を放射性作用剤と組み合わされていることを特徴と
する、哺乳動物の器官を画像化するための組成物にも関
係している。本発明で使用される式Ｉの化合物は、身体
内のセロトニンレセプターサブタイプ、特に５ＨＴ1Aレ
セプターのリガンドであるので、セロトニン系の疾患の
治療に有用である。
【００３４】
【発明の実施の形態】式Ｉの化合物及びそれらの製薬的
に許容され得る塩（以下、集合的に「本発明の治療剤で
使用される治療用化合物」とも称する）は、米国を指定
しそして1997年7月3日に公開された国際特許出願ＷＯ 9
7/23482に記載されているようにして製造することがで
きる。この出願（ＷＯ 97/23482）は全体を本明細書で
参照する。１個又はそれより多くの原子が放射性である
式Ｉの化合物は当該技術分野の通常の技倆を有する者に
知られている方法で製造することができる。
【００３５】例えば、上記放射性原子がトリチウムであ
る式Ｉの化合物は、低級アルコール、好ましくはメタノ
ール又はエタノールのような適当な溶媒中でアリールハ
ロゲン化物Ａr-Ｘ（式中、ハロゲンは塩素、臭素又はヨ
ウ素である）を気体3Ｈ2及び貴金属触媒、例えば、炭素
上に懸濁したパラジウムと反応させて製造することがで
きる。上記放射性原子が18Ｆである式Ｉの化合物は、適
当な不活性溶媒中でアリールトリアルキルスタンナンＡ
r-ＳnＲ3（式中、Ｒは低級アルキル、好ましくはメチル
又はｎ-ブチルである）を18Ｆに富むフッ素（Ｆ2）、Ｏ
Ｆ2又はＣＦ2ＯＯＦと反応させて製造することができる
（M. Namavari等、J. Fluorine Chem.、1995年、74、11
3参照）。
【００３６】上記放射性原子が11Ｃ又は14Ｃである式Ｉ
の化合物は、水又はテトラヒドロフラン、そして好まし
くは水とテトラヒドロフランの混合物のような反応不活
性溶媒中でアリールハロゲン化物Ａr-Ｘ（式中、Ｘは好
ましくは臭素又はヨウ素である）又はアリールトリフル
オロメタンスルホネート（Ａr-ＯＳＯ2ＣＦ3）である）
を［11Ｃ］シアン化カリウム又は［14Ｃ］シアン化カリ
ウム及び貴金属触媒、好ましくはテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウムと反応させて製造すること
ができる。（Y. Andersson、B. Langstrom、J. Chem. S
pc. Perkin Trans. 1、1994年、1395参照）。
【００３７】身体器官の直接的又は間接的視覚化に関し
て５ＨＴ1Aレセプターに親和性を有する放射性剤の有用
性は文献中で証明されている。例えば、C. -Y. Shiue
等、Synapse、1997年、25、147及びS. Houle等、Can. N
ucl. Med. Commun、1997年、18、1130、はポジトロン放
出断層撮影法（ＰＥＴ）を使用してヒトの脳内５ＨＴ1A
レセプターを画像化するために５ＨＴ1Aレセプターリガ
ンドを使用することを記載している。上記参照文献は全
体を本明細書で参照する。
【００３８】本発明の治療剤で使用される治療用化合物
は経口、口腔内、経皮（例えば、パッチを使用して）、
非経口又は局所的に投与することができる。経口投与が
好ましい。一般的に、これらの化合物は、治療される者
の体重及び状態並びに選択される特別の投与経路に依存
して変動し得るが、最も望ましくは１日当たり約１mgか
ら約1000mgまでの投与量範囲で投与される。場合によっ
ては、上記範囲の下限未満の投与量値が非常に適切なこ
とがあり、一方他の場合には、更により大きな投与量が
１日投与用に先ず幾つかの小投与量に分割されるとの前
提で、このようなより大きな投与量を、有害な副作用を
何も引き起こさないで使用することができる。
【００３９】ＳＲＩと同一の経口、非経口又は口腔内用
製薬組成物中で使用されるとき、式Ｉの化合物又はその
製薬的に許容され得る塩の一日投与量は、上記化合物又
は塩を単一活性剤として投与するために上記で特定した
ものと同一の一般的な範囲内であろう。このような組成
物中のＳＲＩの一日投与量は一般的に約１mgから約400m
gまでの範囲内であろう。
【００４０】５ＨＴ2アンタゴニストと同一の経口、非
経口又は口腔内用製薬組成物中で使用されるとき、式Ｉ
の化合物又はその製薬的に許容され得る塩の一日投与量
は、上記化合物又は塩を単一活性剤として投与するため
に上記で定義したものと同一の一般的な範囲内であろ
う。このような組成物中の５ＨＴ2アンタゴニストの一
日投与量は一般的に、式Ｉの化合物1.0重量部に対して
約0.1〜10重量部の範囲内であろう。
【００４１】本発明の治療剤で使用される治療用化合物
は、単独で又は製薬的に許容され得る担体若しくは希釈
剤と組み合わせて、上記で示した２つの経路のいずれか
によって投与することができ、そしてこのような投与は
単回又は多数回投与量で実施することができる。更に詳
細には、本発明の治療剤で使用される治療用化合物は多
種多様な形態で投与することができる。即ち、これら
は、錠剤、カプセル、バッカル錠、トローチ剤、硬キャ
ンディ、散剤、スプレー、クリーム、膏薬、坐剤、ゼリ
ー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、エリキシル、
シロップ等の形態で種々の製薬的に許容され得る不活性
担体と組み合わせることができる。このような担体に
は、例えば、固体希釈剤又は増量剤、無菌の水性媒体及
び種々の非毒性有機溶媒が含まれる。更に、経口用製薬
組成物は適切に甘味付け及び／又は香味付けすることが
できる。
【００４２】経口投与用には、微細結晶性セルロース、
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシ
ウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤
を、澱粉（そして好ましくは、コーン、ジャガイモ又は
タピオカ澱粉）、アルギン酸及び或る種の複雑なケイ酸
塩のような種々の崩壊剤と一緒に、ポリビニルピロリド
ン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような造粒結
合剤と共に使用することができる。更に、ステアリン酸
マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのよ
うな滑沢剤はしばしば錠剤形成目的のために非常に有用
である。同様なタイプの固体組成物をゼラチンカプセル
中の増量剤として使用することもできる; この点に関し
て好ましい材料にはラクトース又は乳糖並びに高分子量
ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用として
水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましいとき、上記
活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、
グリセリン及びこれらの種々の組合せ物のような希釈剤
と一緒に、種々の甘味料又は賦香剤、着色物質若しくは
染料、そして望ましい場合、乳化剤及び／又は懸濁化剤
とも同様に組み合わせることができる。
【００４３】非経口投与用には、本発明の治療剤で使用
される治療用化合物のゴマ油若しくはピーナッツ油又は
水性プロピレングリコール中の溶液を使用することがで
きる。水性溶液は必要な場合適当に緩衝化しそして液体
希釈剤を先ず等張にすべきである。これらの水性溶液は
静脈内注射目的に適している。油性溶液は動脈内、筋肉
内及び皮下注射目的に適している。これら溶液は全て、
当該技術分野の熟練者に良く知られている標準的な製薬
技術によって容易に無菌条件下で調製される。
【００４４】更に、皮膚の炎症状態を治療するとき、本
発明の治療剤で使用される治療用化合物を局所的に投与
することもでき、そしてこれは、標準的な製薬実務に従
って、好ましくはクリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、
軟膏等によって投与することができる。
【００４５】５ＨＴ1A結合能に関する本発明化合物の活
性は次の手順に従って決定することができる。ヒト５Ｈ
Ｔ1Aレセプターを発現するＨeＬa細胞由来の膜又はラッ
ト脳組織由来の膜を使用する結合アッセイは標準的な手
順に従って実施することができる。例えば、ヒト５ＨＴ
1Aレセプターを発現するＨeＬa細胞は集密になるまで培
養して増殖させそしてその後培地を５mＭ ＥＤＴＡを含
有するリン酸緩衝生理食塩液と取り替えそして４℃で10
分間1000×ｇで遠心して採集することができる。このペ
レットを、６にセットしたブリンクマン ポリトロン（B
rinkman Polytron）を20秒間使用して、４mＭ ＣaＣl2
を含有しそしてｐＨ 7.7の50mＭトリス緩衝液中でホモ
ジネートし、そして４℃で10秒間48,000×ｇで遠心す
る。膜はアッセイ時まで−78℃で冷凍貯蔵する。実験当
日に、膜を４mＭのＣaＣl2及び10μＭのパルギリンを含
有する50mＭトリス緩衝液（ｐＨ 7.7）中に再度懸濁し
て最終組織濃度を2.5mg／mＬにし、そしてインキュベー
ション緩衝液、種々の濃度の試験医薬品及び［3Ｈ]-８-
ＯＨ-ＤＰＡＴを含有する試験管に添加する。非特異的
結合は飽和濃度の５ＨＴの存在下で特定される。アッセ
イ管は37℃で30分間インキュベートして平衡を達成し、
そしてインキュベーションは、ブランデル（Brandel）
細胞採集器を使用してホワットマン（Whatman）ＧＦ/Ｂ
フィルターで急速ろ過して終了させる。上記膜は氷冷緩
衝液（ＣaＣl2又はパルギリン不含）の４mＬ分別物で３
回洗浄する。膜結合リガンドはレディ-セーフ（Ready-S
afe）シンチレーションカクテル中でフィルターを液体
シンチレーション計数で測定する。飽和分析によって予
め測定された放射性リガンドの解離定数（Ｋd）を使用
してチェングープルソフ（Cheng-Prusoff）等式（Cheng
及びPrusoff、1973年）によって見かけ上のＫiを計算す
る。ＩＣ50濃度（特定の結合を50％置換するのに必要な
化合物濃度）は、競合結合試験から得られる濃度−応答
曲線の線型回帰分析で計算することができる。本発明の
好ましい化合物はヒト５ＨＴ1Aレセプターと結合し、Ｋ
iは1.0マイクロモル未満である。実施例１２の化合物の
Ｋｉは１３ｎＭであった。
【００４６】本発明の治療剤で使用される治療用化合物
の５ＨＴ1Aレセプターにおけるアゴニスト及びアンタゴ
ニスト活性は、次の手順に従って単一飽和濃度を使用し
て測定することができる。雄ハートレィモルモットを断
頭して５-ＨＴ1Aレセプターを海馬から切断し、そして
同時にマックルウェイン（Mcllwain）組織チョッパーで
350mmにスライスして適当なスライスから黒質を切断し
てレセプターを得る。個々の組織は、ハンドヘルド（ha
nd-held）ガラス-テフロン（登録商標）ホモジナイザー
を使用して、１mＭ ＥＧＴＡ（ｐＨ 7.5）を含有する５
mＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液中でホモジネートしそして４℃で
10分間35,000×ｇで遠心する。これらのペレットは、１
mＭ ＥＧＴＡ（ｐＨ 7.5）を含有する100mＭ ＨＥＰＥ
Ｓ緩衝液中で再度懸濁して、最終タンパク質濃度を１試
験管当たり20μgのタンパク質にする。各管の反応混合
物が2.0mＭ ＭgＣl2、0.5mＭ ＡＴＰ、1.0mＭ ｃＡＭ
Ｐ、0.5mＭ ＩＢＭＸ、10mＭホスホクレアチン、0.31mg
／mＬクレアチンホスホキナーゼ、100μＭ ＧＴＰ及び
0.5〜１マイクロキューリーの［32Ｐ]-ＡＴＰ(30Ｃi/mm
ol: ＮＥＧ-003 − New England Nuclear）を含有する
ように上記作用剤を添加する。シリコーン処理マイクロ
フュージ（microfuge）管（三重複物として）に組織を3
0℃で15分間で添加してインキュベーションを開始す
る。各管に20μＬの組織、10μＬの医薬品又は緩衝液
（最終濃度の10倍の）、10μLの32mＭアゴニスト又は緩
衝液（最終濃度の10倍の）、20μＬのフォルスコリン
（３μＭの最終濃度）及び40μＬの上記反応混合物を加
える。インキュベーションは、100mＬの２％ＳＤＳ 、
1.3mＭ ｃＡＭＰ、40,000dpmの［3Ｈ]-ｃＡＭＰ（30Ｃi
/mmol: ＮＥＴ-275 − New England Nuclear）を含有す
る45mＭ ＡＴＰ溶液を添加して終了させて、カラムから
得られるｃＡＭＰの回収をモニターする。［32Ｐ]-ＡＴ
Ｐと［32Ｐ]-ｃＡＭＰは、サロモン（Salomon）等、Ana
lytical Biochemistry、1974年、58、541〜548の方法を
使用して分離する。放射能は液体シンチレーション計数
によって定量される。最大阻害は５-ＨＴ1Aレセプター
に対する10μgの（Ｒ)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴで定義され
る。次いで、試験化合物による阻害パーセントは、５-
ＨＴ1Aレセプターに対する（Ｒ)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴの阻
害効果と関係付けて計算する。フォルスコリン刺激アデ
ニル酸シクラーゼ活性のアゴニスト誘導性阻害の反転は
32nＭのアゴニスト効果と関係付けて計算する。
【００４７】以下の実施例は説明の目的のためだけに提
供するものであって、特許請求の範囲で定義される本発
明を限定するものではない。
【００４８】
【実施例】実施例１ （７ＲＳ,８ａＳＲ)-７-(４-フルオロフェノキシ)メチ
ル-２-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-１,２,３,４,
６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジ
ン
【００４９】
【化５】
【００５０】2.00ｇ（5.9mmol）の（７ＲＳ,８ａＳＲ)-
７-(４-フルオロフェノキシ)メチル-２-フェニルメチル
-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,
２-ａ]ピラジン（参考調製例２）と4.1mL（20.6mmol）
の５Ｍギ酸アンモニウム水のメタノール50mL中溶液を0.
200ｇの10％Ｐd/Ｃの水性スラリーで処理した。この反
応物を48時間還流した。この混合物をろ過しそして溶媒
を真空下で除去して油状残渣を得た。粗製（７ＲＳ,８
ａＳＲ)-７-(４-フルオロフェノキシ)メチル-１,２,３,
４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラ
ジンを水100mL中で1.2ｇ（9.1mmol）の２-クロロ-５-フ
ルオロピリミジン（Dunaiskis, A.等、Org. Prep. Pro
c. Int.、1995年、27、600〜602）、2.0ｇ（9.1mmol）
の炭酸ナトリウムと一緒にし、そしてこの混合物を静か
に16時間還流した。室温に冷却した後、混合物を塩化メ
チレンで抽出した（３回）。合わせた有機層を乾燥し
（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして留去した。90：
10の酢酸エチル：ヘキサンで溶出してフラッシュシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製して、0.744ｇ（27％）
の表題化合物を得た。融点（塩酸塩）120〜122℃。13Ｃ
ＮＭＲ（塩基、ＣＤＣl 3): δ 31.4，35.3，43.8，49.
0，51.5，57.6，61.5，71.4，115.39，115.50，115.6
2，115.92，144.96，145.24，149.9，153.2，155.1，15
5.7，158.8。元素分析: 計算値（Ｃ18Ｈ20Ｆ2Ｎ4Ｏとし
て): Ｃ、62.41; Ｈ、5.82; Ｎ、16.18; 実験値: Ｃ、6
2.05; Ｈ、5.99; Ｎ、16.33。
【００５１】実施例２ （７ＳＲ,８ａＳＲ)-７-(４-フルオロフェノキシ)メチ
ル-２-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-１,２,３,４,
６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジ
ン
【００５２】
【化６】
【００５３】0.870ｇ（2.6mmol）の（７ＳＲ,８ａＳＲ)
-７-(４-フルオロフェノキシ)メチル-２-フェニルメチ
ル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ
[１,２-ａ]ピラジン（参考調製例２）と1.8mL（8.9mmo
l）の５Ｍギ酸アンモニウム水のメタノール50mL中溶液
を0.100ｇの10％Ｐd/Ｃの水性スラリーで処理した。こ
の反応物を24時間還流した。この混合物をろ過し、そし
て溶媒を真空下で除去して油状残渣を得た。粗製（７Ｓ
Ｒ,８ａＳＲ)-７-(４-フルオロフェノキシ)メチル-１,
２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-
ａ]ピラジンを水50mL中で0.373ｇ（2.8mmol）の２-クロ
ロ-５-フルオロピリミジン（Dunaiskis, A.等、Org. Pr
ep. Proc. Int.、1995年、27、600〜602）、0.650ｇ
（6.1mmol）の炭酸ナトリウムと一緒にし、そしてこの
混合物を静かに16時間還流した。室温に冷却した後、混
合物を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機
層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして留去
した。85：15の酢酸エチル：ヘキサンで溶出してシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.444
ｇ（50％）の表題化合物を得た。融点（塩酸塩）211〜2
13℃。13Ｃ ＮＭＲ（塩基、ＣＤＣl3): δ 31.7，35.
2，43.8，49.1，51.4，56.6，62.3，72.5，115.45，11
5.56，115.89，144.95，145.24，149.9，153.2，155.
1，155.6，158.79，158.90。元素分析: 計算値（Ｃ18Ｈ
20Ｆ2Ｎ4Ｏとして): Ｃ、62.41; Ｈ、5.82; Ｎ、16.18;
実験値: Ｃ、62.15; Ｈ、5.99; Ｎ、16.38。
【００５４】実施例３ （７ＲＳ,８ａＳＲ)-７-(４-フルオロフェノキシ)メチ
ル-２-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-７-メチル-
１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,
２-ａ]ピラジン
【００５５】
【化７】
【００５６】0.745ｇ（2.80mmol）の（７ＲＳ,８ａＳ
Ｒ)-７-ヒドロキシメチル-２-(５-フルオロピリミジン-
２-イル)-７-メチル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オク
タヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン（参考調製例５）
と0.43mL（3.08mmol）のトリエチルアミンの乾燥塩化メ
チレン30mL中溶液を０℃に冷却し、そして乾燥塩化メチ
レン15mL中のメタンスルホニルクロリド（0.228mL、2.9
4mmol）で処理した。１時間後、この溶液を水で洗浄し
（２回）、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過しそして
留去して、0.915ｇ（95％）のメシレートを淡黄色固形
物として得た。10mLの乾燥ＤＭＦ中0.23g（2.0mmol）の
４-フルオロフェノールの溶液を0.096ｇ（2.4mmol）の
水素化ナトリウム（60％油性分散液）で処理し、そして
この混合物を50℃で１時間加熱した。0.25g（0.73mmo
l）のメシレートの乾燥ＤＭＦ 10mL中溶液加え、そして
この溶液を100℃で72時間加熱した。この混合物を室温
に冷却し、水で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出
した（２回）。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、
ろ過し、そして留去した。２：１の石油エーテル：ジエ
チルエーテルで溶出してフラッシュシリカゲルクロマト
グラフィーで精製して、0.15ｇ（58％）の表題化合物を
得た。融点（塩酸塩）158〜160℃。13Ｃ ＮＭＲ（塩
基、ＣＤＣl3): δ 26.4，39.9，40.6，43.8，49.1，5
1.6，62.8，64.5，76.0，115.3，115.5，115.6，115.
9，145.0，145.2，149.9，153.2，155.4，155.7，158.
8，158.9。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ19Ｈ23Ｆ2Ｎ
4Ｏとして):361.1840; 実験値: 361.1861。
【００５７】実施例４ （７ＲＳ,８ａＳＲ)-７-フェノキシメチル-２-(５-フル
オロピリミジン-２-イル)-７-メチル-１,２,３,４,６,
７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【００５８】
【化８】
【００５９】0.745ｇ（2.80mmol）の（７ＲＳ,８ａＳ
Ｒ)-７-ヒドロキシメチル-２-(５-フルオロピリミジン-
２-イル)-７-メチル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オク
タヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン（参考調製例５）
と0.43mL（3.08mmol）のトリエチルアミンの乾燥塩化メ
チレン30mL中溶液を０℃に冷却し、そして乾燥塩化メチ
レン15mL中のメタンスルホニルクロリド（0.228mL、2.9
4mmol）で処理した。１時間後、この溶液を水で洗浄し
（２回）、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過しそして
留去して、0.915ｇ（95％）のメシレートを淡黄色固形
物として得た。10mLの乾燥ＤＭＦ中0.19g（2.0mmol）の
フェノールの溶液を0.096ｇ（2.4mmol）の水素化ナトリ
ウム（60％油性分散液）で処理し、そしてこの混合物を
50℃で１時間加熱した。10mLの乾燥ＤＭＦ中0.25g（0.7
3mmol）のメシレートの溶液を加え、そしてこの溶液を1
00℃で72時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水
で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した（２
回）。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、
そして留去した。石油エーテル：ジエチルエーテル
（２：１）で溶出してフラッシュシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製して、0.18ｇ（72％）の表題化合物を得
た。融点（塩酸塩）189〜191℃。13Ｃ ＮＭＲ（塩基、
ＣＤＣl3): δ 26.4，40.0，40.6，43.8，49.1，51.6，
62.8，64.5，75.3，114.5，120.7，129.4，145.0，145.
2，149.9，153.2，158.9，159.3。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋):
計算値（Ｃ19Ｈ23ＦＮ4Ｏとして): 343.1934; 実験値:
343.1951。
【００６０】実施例５ （７ＲＳ,８ａＳＲ)-７-(４-フルオロフェノキシ)メチ
ル-２-(５-クロロピリジン-２-イル)-１,２,３,４,６,
７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【００６１】
【化９】
【００６２】3.8ｇ（26mmol）の２,５-ジクロロピリジ
ン、1.3ｇ（12mmol）の炭酸ナトリウム、1.3ｇ（5.2mmo
l）の（７ＲＳ,８ａＳＲ)-７-(４-フルオロフェノキシ)
メチル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロ
ロ[１,２-ａ]ピラジン（参考調製例２）及び20mLのイソ
アミルアルコールの混合物を18時間還流状態で加熱し
た。溶媒を留去し、残渣を水及び酢酸エチルに取り、そ
して炭酸ナトリウムでｐＨを11に調整した。層を分離
し、そして有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過
し、そして留去した。酢酸エチルを使用して媒体圧シリ
カゲルクロマトグラフィーで精製して、35mg（２％）の
表題化合物を得た。融点（塩酸塩）202〜206℃。ＨＲＭ
Ｓ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ19Ｈ21ＣlＦＮ3Ｏとして): 36
2.1435; 実験値: 362.1451。
【００６３】実施例６ （７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-フルオロフェノキシ)-２-(５-
フルオロピリミジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,
８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【００６４】
【化１０】
【００６５】0.971ｇ（4.18mmol）の（７Ｒ,８ａＳ)-７
-ヒドロキシ-２-フェニルメチル-１,２,３,４,６,７,
８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン（Dia
fi, L.等、J. Het. Chem.、1990年、27、2181）、0.703
ｇ（6.27mmol）の４-フルオロフェノール及び1.32ｇ
（5.02mmol）のトリフェニルホスフィンの乾燥ＴＨＦ 2
0mL中溶液を0.79mL（5.02mmol）のアゾジカルボン酸ジ
エチルで処理し、そしてこの溶液を室温で21時間撹拌し
た。ジエチルエーテル中過剰のＨＣl（気体）を加え、
ブフナー漏斗で沈殿物を採集し、酢酸エチルで洗浄し
た。ゴム状残渣を酢酸エチルと水酸化アンモニウム水の
混合物に溶解し、層を分離し、水性相を更に酢酸エチル
で抽出し（２回）、合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグ
ネシウム）、ろ過し、そして留去した。95：5の酢酸エ
チル：メタノールを使用してシリカゲルＭＰＬＣで精製
して、1.3ｇ（95％）の（７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-フルオ
ロフェノキシ)-２-フェニルメチル-１,２,３,４,６,７,
８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジンを得
た。
【００６６】0.83ｇ（2.5mmol）の（７Ｓ,８ａＳ)-７-
(４-フルオロフェノキシ)-２-フェニルメチル-１,２,
３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]
ピラジンのメタノール10mL及びギ酸アンモニウム水（５
Ｍ）1.8mL中溶液を10％のパラジウム炭素0.325ｇの水性
スラリーで処理し、そしてこの混合物を室温で24時間撹
拌した。この混合物をセライトでろ過し、留去し、更に
100mLのクロロホルムを用いて再度留去し、クロロホル
ム100mLに溶解し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過
し、そして留去した。粗製アミン（0.61ｇ、約2.5mmo
l）、0.50ｇ（3.75mmol）の２-クロロ-５-フルオロピリ
ミジン（Dunaiskis, A.等、Org. Prep. Proc. Int.、19
95年、27、600〜602）、0.86ｇ（6.2mmol）の炭酸カリ
ウム及び15mLの２-プロパノールを5.5時間還流した。こ
の混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチ
ルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水（２回）及
び塩水（１回）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、ろ過し、そして留去した。70：30の酢酸エチル：
ヘキサンで開始しそして30分目に50：50の酢酸エチル：
ヘキサンにまで傾斜させてシリカゲルＭＰＬＣで精製し
て、0.30ｇ（36％）の表題化合物を得た。融点（塩酸
塩）90〜95℃。13Ｃ ＮＭＲ（塩基、ＣＤＣl3): δ 36.
6，43.6，48.7，60.5，62.1，75.6，115.67，115.98，1
16.08，116.18，144.97，145.26，149.9，153.2，153.
8，155.6，158.8。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ17Ｈ
19Ｆ2Ｎ4Ｏとして): 333.1527; 実験値: 333.1556。
【００６７】実施例７ （７Ｒ,８ａＳ)-７-(４-フルオロベンジル)オキシ-２-
(５-フルオロピリミジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,
８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【００６８】
【化１１】
【００６９】0.75ｇ（3.15mmol）の（７Ｒ,８ａＳ)-７-
ヒドロキシ-２-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-１,
２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-
ａ]ピラジン（参考調製例６）及び0.79mL（6.3mmol）の
４-フルオロベンジルブロミドの乾燥ＤＭＦ 30mL中溶液
を0.15ｇ（3.8mmol）の水素化ナトリウム（60％油性分
散液）で処理し、そしてこの混合物を100℃で18時間加
熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、そしてジエ
チルエーテルで抽出した（５回）。合わせた有機相を乾
燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして留去した。
50：50の酢酸エチル：ヘキサンを使用してフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフで精製して、0.090ｇ（８％）
の表題化合物を得た。融点（塩酸塩）74〜79℃。13Ｃ
ＮＭＲ（塩基、ＣＤＣl3): δ 35.6，43.9，48.9，51.
2，60.4，60.7，70.7，76.7，115.1，115.4，129.35，1
29.46，133.9，144.9，145.2，149.9，153.2，158.9，1
64.0。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ18Ｈ20Ｆ2Ｎ4Ｏ
として): 347.1683; 実験値: 347.1671。
【００７０】実施例８ （７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-フルオロベンジル)オキシ-２-
(５-フルオロピリミジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,
８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【００７１】
【化１２】
【００７２】1.15mL（10.2mmol）の４-フルオロベンジ
ルアルコールの乾燥ＤＭＦ 35mL中溶液を0.48ｇ（12mmo
l）の水素化ナトリウム（60％油性分散液）で処理し、
そしてこの混合物を50℃で30分間撹拌した。1.15ｇ（3.
64mmol）の（７Ｒ,８ａＳ)-７-メタンスルホニロキシ-
２-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-１,２,３,４,６,
７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
（参考調製例７）の乾燥ＤＭＦ 35mL中溶液を添加し、
そしてこの溶液を100℃で18時間撹拌した。この溶液を
冷却し、水で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出し
た（２回）。合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、ろ過し、そして留去した。酢酸エチルを使用して
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、
0.25ｇ（20％）の表題化合物を得た。融点（Ｄ-(−)-酒
石酸塩）76〜81℃。13Ｃ ＮＭＲ（塩基、ＣＤＣl3): δ
36.3，43.6，48.8，51.3，60.2，61.9，70.4，76.6，1
15.0，115.3，129.43，129.53，134.0，144.9，145.2，
149.9，153.2，158.9，160.6，163.9。ＨＲＭＳ（ＭＨ
＋): 計算値（Ｃ18Ｈ20Ｆ2Ｎ4Ｏとして): 347.1683; 実
験値: 347.1706。
【００７３】実施例９ （７Ｓ,８ａＳ)-２-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-
１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,
２-ａ]ピラジン-７-イルベンゾエート
【００７４】
【化１３】
【００７５】2.0ｇ（8.4mmol）の（７Ｒ,８ａＳ)-７-ヒ
ドロキシ-２-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-１,２,
３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]
ピラジン（参考調製例６）、1.54ｇ（12.6mmol）の安息
香酸、2.65ｇ（10.1mmol）のトリフェニルホスフィン及
び1.59mL（10.1mmol）のアゾジカルボン酸ジエチル（Ｄ
ＥＡＤ）のＴＨＦ 85mL中溶液を周囲温度で16時間撹拌
した。溶媒を留去し、そして１：１のヘキサン：酢酸エ
チルを使用してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製して、部分的に精製された物質2.5ｇを得た。1
0：1の塩化メチレン：メタノールを使用する２回目のク
ロマトグラフィーで1.68ｇ（59％）の表題化合物が得ら
れた。融点（塩酸塩）134〜135.5℃。13Ｃ ＮＭＲ（塩
基、ＣＤＣl3): δ 36.1，43.7，48.7，51.2，60.4，6
1.8，73.2，128.3，129.7，130.1，133.0，145.0，145.
3，150.0，153.1，158.9，166.7。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋):
計算値（Ｃ18Ｈ20ＦＮ4Ｏとして): 343.1570; 実験値:
343.1585。
【００７６】実施例１０ （７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-フルオロフェノキシ)メチル-２
-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-１,２,３,４,６,
７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【００７７】
【化１４】
【００７８】0.25ｇ（0.99mmol）の（７Ｓ,８ａＳ)-７-
ヒドロキシメチル-２-(５-フルオロピリミジン-２-イ
ル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ
[１,２-ａ]ピラジン（参考調製例１３）、0.167ｇ（1.4
9mmol）の４-フルオロフェノール、0.31ｇ（1.19mmol）
のトリフェニルホスフィン及び0.19mL（1.2mmol）のア
ゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）の乾燥ＴＨＦ 10m
L中溶液を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を留去し、
残渣をクロロホルムに溶解し、そして１Ｍ水酸化ナトリ
ウムで洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、ろ過し、そして留去した。１：１のヘキサン：酢
酸エチルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィー及び３：１のヘキサン：酢酸エチルを使用する２
回目のクロマトグラフィーで精製して、0.185ｇ（54
％）の表題化合物を得た。融点（塩酸塩）207.5〜208
℃。13Ｃ ＮＭＲ（塩基、ＣＤＣl3): δ 31.7，35.2，4
3.8，49.1，51.4，56.6，62.3，72.5，115.5，115.6，1
15.9，144.9，145.2，149.9，153.2，155.1，155.6，15
8.8，158.9。ｍ/ｚ（ＭＨ＋）347。
【００７９】実施例１１ （７Ｓ,８ａＳ)-７-(置換-フェノキシ)メチル-２-(５-
フルオロピリミジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,
８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【００８０】
【化１５】
【００８１】（７Ｓ,８ａＳ)-７-ヒドロキシメチル-２-
(５-フルオロピリミジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,
８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン（参
考調製例１３）と適当なフェノールから実施例１０に記
載した方法に従って次の化合物を製造した。 １１ａ． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(３-シアノフェノキシ)
メチル-２-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-１,２,
３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]
ピラジン: 融点（塩酸塩）83〜85℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ
＋): 計算値（Ｃ19Ｈ21ＦＮ5Ｏとして): 354.1730; 実
験値: 354.1716。
【００８２】１１ｂ． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-シアノ
フェノキシ)メチル-２-(５-フルオロピリミジン-２-イ
ル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ
[１,２-ａ]ピラジン: 融点（塩酸塩）183〜185℃。ＨＲ
ＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ1 9Ｈ21ＦＮ5Ｏとして): 35
4.1730; 実験値: 354.1719。
【００８３】１１ｃ． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(３,５-ジ
フルオロフェノキシ)メチル-２-(５-フルオロピリミジ
ン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ
-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン: 融点（塩酸塩）205〜206
℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ18Ｈ20Ｆ3Ｎ4Ｏと
して): 365.1589; 実験値: 365.1592。 １１ｄ． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(２-ニトロフェノキシ)
メチル-２-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-１,２,
３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]
ピラジン: 融点（塩酸塩）151〜153℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ
＋): 計算値（Ｃ1 8Ｈ21ＦＮ5Ｏ3として): 374.1682; 実
験値: 374.1638。
【００８４】１１ｅ． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(３-ニトロ
フェノキシ)メチル-２-(５-フルオロピリミジン-２-イ
ル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ
[１,２-ａ]ピラジン: 融点（塩酸塩）92〜99℃。ＨＲＭ
Ｓ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ18Ｈ21ＦＮ5Ｏ3として): 374.
1628; 実験値: 374.1647。
【００８５】１１ｆ． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-ニトロ
フェノキシ)メチル-２-(５-フルオロピリミジン-２-イ
ル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ
[１,２-ａ]ピラジン: 融点（塩酸塩）189〜191℃。ＨＲ
ＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ1 8Ｈ21ＦＮ5Ｏ3として): 37
4.1628; 実験値: 374.1647。
【００８６】１１ｇ． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(３-(トリ
フルオロメチル)フェノキシ)メチル-２-(５-フルオロピ
リミジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタ
ヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン: ＨＲＭＳ（ＭＨ
＋): 計算値（Ｃ19Ｈ21Ｆ4Ｎ4Ｏとして): 397.1651; 実
験値: 397.1642。
【００８７】１１ｈ． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-(シア
ノメチル)フェノキシ)メチル-２-(５-フルオロピリミジ
ン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ
-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン: 融点（塩酸塩）65〜67
℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ20Ｈ23ＦＮ5Ｏとし
て): 368.1887; 実験値: 368.1898。
【００８８】１１ｉ． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-((メト
キシカルボニル)メチル)フェノキシ)メチル-２-(５-フ
ルオロピリミジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８
ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン: 融点（塩
酸塩）50〜52℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ21Ｈ
25ＦＮ4Ｏ3として): 401.1989; 実験値: 401.1965。
【００８９】１１ｊ． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(３-(メト
キシカルボニル)フェノキシ)メチル-２-(５-フルオロピ
リミジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタ
ヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン: 融点（塩酸塩）74
〜79℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋):計算値（Ｃ20Ｈ24ＦＮ4Ｏ3
として): 387.1832; 実験値: 387.1866。
【００９０】１１ｋ． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(３-(エチ
ニル)フェノキシ)メチル-２-(５-フルオロピリミジン-
２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピ
ロロ[１,２-ａ]ピラジン: 融点（塩酸塩）73〜76℃。Ｈ
ＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ 20Ｈ22ＦＮ4Ｏとして): 3
53.1778; 実験値: 353.1805。
【００９１】１１l． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(３-(エトキ
シ)フェノキシ)メチル-２-(５-フルオロピリミジン-２-
イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロ
ロ[１,２-ａ]ピラジン: 融点（塩酸塩）169〜17℃。Ｈ
ＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ2 0Ｈ26ＦＮ4Ｏ2として):
373.2040; 実験値: 373.2016。
【００９２】１１ｍ． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(フェノキ
シ)メチル-２-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-１,
２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-
ａ]ピラジン: 融点（塩酸塩）76〜79℃。ＨＲＭＳ（Ｍ
Ｈ＋): 計算値（Ｃ18Ｈ22ＦＮ4Ｏとして): 329.1778;
実験値: 329.1784。
【００９３】実施例１２ （７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-フルオロフェノキシ)メチル-２
-(５-クロロピリジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,
８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【００９４】
【化１６】
【００９５】0.25ｇ（0.93mmol）の（７Ｓ,８ａＳ)-７-
ヒドロキシメチル-２-(５-クロロピリジン-２-イル)-
１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,
２-ａ]ピラジン（参考調製例１４）、0.157ｇ（1.40mmo
l）の４-フルオロフェノール、0.29ｇ（1.12mmol）のト
リフェニルホスフィン及び0.18mL（1.1mmol）のアゾジ
カルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）の乾燥ＴＨＦ 10mL中
溶液を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣
をクロロホルムに溶解し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム
で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ
過し、そして留去した。１：１のヘキサン：酢酸エチル
を使用してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで
精製して、0.24ｇ（71％）の表題化合物を得た。融点
（塩酸塩）221〜224℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値
（Ｃ19Ｈ22ＣlＦＮ3Ｏとして): 362.1435; 実験値: 36
2.1415。
【００９６】実施例１３ （７Ｓ,８ａＳ)-７-(置換-フェノキシ)メチル-２-(５-
クロロピリジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-
オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【００９７】
【化１７】
【００９８】（７Ｓ,８ａＳ)-７-ヒドロキシメチル-２-
(５-クロロピリジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,
８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン（参考調
製例１４）と適当なフェノールから実施例１２に記載し
た方法に従って次の化合物を製造した。 １３ａ． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(３-シアノフェノキシ)
メチル-２-(５-クロロピリジン-２-イル)-１,２,３,４,
６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジ
ン: 融点（塩酸塩）220〜224℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋):
計算値（Ｃ20Ｈ22ＣlＮ4Ｏとして): 369.1482; 実験値:
369.1472。
【００９９】１３ｂ． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-シアノ
フェノキシ)メチル-２-(５-クロロピリジン-２-イル)-
１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,
２-ａ]ピラジン。エチルエーテルを使用してフラッシュ
シリカゲルクロマトグラフィーで精製。融点（塩酸塩）
245℃（分解）。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ20Ｈ 22
ＣlＮ4Ｏとして): 369.1482; 実験値: 369.1465。
【０１００】１３ｃ． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(３,５-ジ
フルオロフェノキシ)メチル-２-(５-クロロピリジン-２
-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロ
ロ[１,２-ａ]ピラジン。: 65：35のジエチルエーテル：
石油エーテルを使用してフラッシュシリカゲルクロマト
グラフィーで精製。融点（塩酸塩）220℃（分解）。Ｈ
ＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ19Ｈ21ＣlＦ2Ｎ3Ｏとし
て): 380.1341; 実験値:380.1309。
【０１０１】１３ｄ． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-(メト
キシカルボニル)メチルフェノキシ)メチル-２-(５-クロ
ロピリジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オク
タヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン: 融点（塩酸塩）1
86〜189℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ22Ｈ27Ｃl
Ｎ3Ｏ3として): 416.1741; 実験値: 416.1765。
【０１０２】実施例１４ （７Ｓ,８ａＳ)-７-(３-シアノフェノキシ)メチル-２-
(５-シアノピリジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,
８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【０１０３】
【化１８】
【０１０４】1.0ｇ（6.4mmol）の（７Ｓ,８ａＳ)-７-ヒ
ドロキシメチル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒ
ドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン（参考調製例１３、工
程Ａ）、1.77ｇ（12.8mmol）の２-クロロ-５-シアノピ
リジン及び2.71ｇ（25.6mmol）の炭酸ナトリウムのイソ
アミルアルコール50mL中溶液を18時間還流状態で加熱し
た。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希
釈し、炭酸ナトリウムでｐＨを11に調整し、層を分離
し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして留
去して、（７Ｓ,８ａＳ)-７-ヒドロキシメチル-２-(５-
シアノピリジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-
オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジンを得た。
【０１０５】上記の（７Ｓ,８ａＳ)-７-ヒドロキシメチ
ル-２-(５-シアノピリジン-２-イル)-１,２,３,４,６,
７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン、
1.6ｇ（13.4mmol）の３-シアノフェノール及び2.8ｇ（1
1mmol）のトリフェニルホスフィンを乾燥ＴＨＦ 20mLに
溶解し、この溶液を1.7mL（11mmol）のアゾジカルボン
酸ジエチル（ＤＥＡＤ）で処理し、そしてこの反応物を
周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸
エチルにとり、そして１Ｍ ＮaＯＨ（水酸化ナトリウ
ム）で洗浄した。有機相を１Ｍ ＨＣlで抽出し（３
回）、そしてこの水性酸相を酢酸エチルで洗浄した（１
回）。水性相を１Ｍ ＮaＯＨで塩基性とし、酢酸エチル
で抽出し（３回）、そして合わせた有機相を乾燥し（硫
酸マグネシウム）、ろ過し、そして留去した。75：25の
酢酸エチル：ヘキサンを使用してフラッシュシリカゲル
クロマトグラフィーで精製して、0.603ｇ（19％）の表
題化合物を得た。融点（塩酸塩）197〜200℃。ＨＲＭＳ
（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ21Ｈ22Ｎ5Ｏとして): 360.1824;
実験値: 360.1802。
【０１０６】実施例１５ （７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-フルオロフェノキシ)メチル-２
-(４-シアノフェニル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オ
クタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【０１０７】
【化１９】
【０１０８】0.25ｇ（0.97mmol）の（７Ｓ,８ａＳ)-７-
ヒドロキシメチル-２-(４-シアノフェニル)-１,２,３,
４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラ
ジン（参考調製例１６）、0.164ｇ（1.46mmol）の４-フ
ルオロフェノール、0.31ｇ（1.15mmol）のトリフェニル
ホスフィンのＴＨＦ 10mL中溶液をアゾジカルボン酸ジ
エチル0.18mL（1.15mmol）で処理し、そしてこの溶液を
周囲温度で16時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレ
ーションで除去し、そして残渣をクロロホルムと１Ｍ水
酸化ナトリウム間で分配した。層を分離し、そして有機
相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして留去
した。１：１の酢酸エチル：ヘキサンを使用してフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、0.225
ｇ（66％）の表題化合物を得た。融点（塩酸塩）81〜85
℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ21Ｈ23ＦＮ3Ｏとし
て): 352.1825; 実験値: 352.1817。
【０１０９】実施例１６ （７Ｓ,８ａＳ)-７-(置換-フェノキシ)メチル-２-(４-
シアノフェニル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒ
ドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【０１１０】
【化２０】
【０１１１】（７Ｓ,８ａＳ)-７-ヒドロキシメチル-２-
(４-シアノフェニル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オク
タヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン（参考調製例１
６）と適当なフェノールから実施例１５に記載した方法
に従って次の化合物を製造した。 １６a． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(３-シアノフェノキシ)メ
チル-２-(４-シアノフェニル)-１,２,３,４,６,７,８,
８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン。融点 1
14〜118℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ22Ｈ23Ｎ4
Ｏとして): 359.1872; 実験値: 359.1877。
【０１１２】１６b． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-シアノ
フェノキシ)メチル-２-(４-シアノフェニル)-１,２,３,
４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラ
ジン。融点 128〜135℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値
（Ｃ22Ｈ23Ｎ4Ｏとして): 359.1872; 実験値: 359.187
9。
【０１１３】１６c． （７Ｓ,８ａＳ)-７-(３-エトキ
シフェノキシ)メチル-２-(４-シアノフェニル)-１,２,
３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]
ピラジン。融点 94〜98℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値
（Ｃ23Ｈ28Ｎ3Ｏ2として): 378.2182; 実験値: 378.214
5。
【０１１４】実施例１７ （７Ｓ,８ａＳ)-２-(５-クロロピリジン-２-イル)-１,
２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-
ａ]ピラジン-７-イルベンゾエート
【０１１５】
【化２１】
【０１１６】0.595ｇ（2.35mmol）の（７Ｒ,８ａＳ)-７
-ヒドロキシ-２-(５-クロロピリジン-２-イル)-１,２,
３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]
ピラジン（参考調製例１７）、0.430ｇ（3.52mmol）の
安息香酸及び0.738ｇ（2.81mmol）のトリフェニルホス
フィンの乾燥ＴＨＦ 25mL中溶液を0.44mL（2.8mmol）の
アゾジカルボン酸ジエチルで処理し、そしてこの混合物
を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を留去し、そして残
渣を10：1の塩化メチレン：アセトンを使用してフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。同じ系
を使用する主要フラクションの２回目のクロマトグラフ
ィーで0.63ｇ（75％）の表題化合物が得られた。融点
（塩酸塩）202〜205℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値
（Ｃ19Ｈ21ＣlＮ 3Ｏ2として): 358.1322; 実験値: 358.
1320。
【０１１７】実施例１８ （７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-フルオロベンジル)オキシ-２-
(５-クロロピリジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,
８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【０１１８】
【化２２】
【０１１９】0.23ｇ（0.91mmol）の（７Ｓ,８ａＳ)-７-
ヒドロキシ-２-(５-クロロピリジン-２-イル)-１,２,
３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]
ピラジン（参考調製例１８）の乾燥ＴＨＦ 10mL中溶液
を40mg（1.0mmol）の水素化ナトリウム（60％油性分散
液）、続いて0.125mL（1.0mmol）の４-フルオロベンジ
ルブロミド及び17mg（0.05mmol）のテトラ-ｎ-ブチルア
ンモニウムヨージドで処理した。この混合物を周囲温度
で16時間撹拌し、そして50℃に４時間加温した。この懸
濁物を冷却し、溶媒を留去し、そして残渣を酢酸エチル
と水間で分配した。層を分離し、そして有機層を乾燥し
（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして留去した。95：
5のクロロホルム：メタノールを使用してフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製して、0.135ｇ（41
％）の表題化合物を得た。融点（塩酸塩）165〜168℃。
ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ19Ｈ22ＣlＦＮ3Ｏとし
て): 362.1435; 実験値: 362.1451。
【０１２０】実施例１９ （７Ｓ,８ａＳ)-７-(３-シアノベンジル)オキシ-２-(５
-フルオロピリミジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,
８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【０１２１】
【化２３】
【０１２２】0.60ｇ（2.5mmol）の（７Ｓ,８ａＳ)-７-
ヒドロキシ-２-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-１,
２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-
ａ]ピラジン（参考調製例１５）のＴＨＦ 30mL中溶液を
0.41ｇ（10mmol）の水素化ナトリウム（60％油性分散
液）、続いて0.75ｇ（3.8mmol）の３-シアノベンジルブ
ロミド及び30mg（0.1mmol）のテトラ-ｎ-ブチルアンモ
ニウムヨージドで処理した。この混合物を50℃で16時間
撹拌し、室温に冷却し、溶媒を留去し、そして残渣を酢
酸エチルと水間で分配した。層を分離し、有機層を水及
び塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過
し、そして留去した。酢酸エチルを使用してＭＰＬＣシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製して、0.11ｇ（12
％）の表題化合物を得た。融点（塩酸塩）95〜100℃。
ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ19Ｈ21ＦＮ5Ｏとして):
345.1730; 実験値: 345.1739。
【０１２３】実施例２０ （７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-(２-ヒドロキシエチル)フェノ
キシ)メチル-２-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-１,
２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-
ａ]ピラジン
【０１２４】
【化２４】
【０１２５】0.13ｇ（0.33mmol）の（７Ｓ,８ａＳ)-７-
(４-((メトキシカルボニル)メチル)フェノキシ)メチル-
２-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-１,２,３,４,６,
７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
（実施例１１i）の無水エチルエーテル15mL中溶液を、
0.025ｇ（0.65mmol）の水素化リチウムアルミニウムの
無水エチルエーテル15mL中氷冷懸濁液に滴加し、そして
この混合物を30分間撹拌した。反応は、水0.025mL、15
％水酸化ナトリウム0.025mL及び水0.075mLを使用して０
℃で注意しながら停止させた。形成した沈殿物をセライ
トでろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、そして残渣を95：
5の酢酸エチル：メタノールを使用してフラッシュシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製して、0.075ｇ（63
％）の表題化合物を得た。融点（塩酸塩）145〜147℃。
ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ20Ｈ2 6ＦＮ4Ｏ2とし
て): 373.2040; 実験値: 373.2054。
【０１２６】実施例２１ （７Ｓ,８ａＳ)-７-(３-(ヒドロキシメチル)フェノキ
シ)メチル-２-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-１,
２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-
ａ]ピラジン
【０１２７】
【化２５】
【０１２８】0.15ｇ（0.39mmol）の（７Ｓ,８ａＳ)-７-
(３-(メトキシカルボニル)フェノキシ)メチル-２-(５-
フルオロピリミジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,
８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン（実施例
１１j）の無水エチルエーテル15mL中溶液を、0.029ｇ
（0.78mmol）の水素化リチウムアルミニウムの無水エチ
ルエーテル15mL中氷冷懸濁液に滴加し、そしてこの混合
物を30分間撹拌した。反応は、水0.029mL、15％水酸化
ナトリウム0.029mL及び水0.087mLを使用して０℃で注意
しながら停止させた。形成した沈殿物をセライトでろ過
し、ろ液を真空下で濃縮し、そして残渣を95：5のクロ
ロホルム：メタノールを使用してフラッシュシリカゲル
クロマトグラフィーで精製して、0.099ｇ（72％）の表
題化合物を得た。融点（塩酸塩）85〜89℃。ＨＲＭＳ
（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ19Ｈ24ＦＮ4Ｏ 2として): 359.18
83; 実験値: 359.1895。
【０１２９】実施例２２ （７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-(２-ヒドロキシエチル)フェノ
キシ)メチル-２-(５-クロロピリジン-２-イル)-１,２,
３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]
ピラジン
【０１３０】
【化２６】
【０１３１】0.15ｇ（0.33mmol）の（７Ｓ,８ａＳ)-７-
(４-((メトキシカルボニル)メチル)フェノキシ)メチル-
２-(５-クロロピリジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,
８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン（実
施例１３d）の無水エチルエーテル15mL中溶液を、0.027
ｇ（0.65mmol）の水素化リチウムアルミニウムの無水エ
チルエーテル15mL中氷冷懸濁液に滴加し、そしてこの混
合物を30分間撹拌した。反応は、水0.027mL、15％水酸
化ナトリウム0.027mL及び水0.081mLを使用して０℃で注
意しながら停止させた。形成した沈殿物をセライトでろ
過し、ろ液を真空下で濃縮し、そして残渣を95：5のク
ロロホルム：メタノールを使用してフラッシュシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製して、0.13ｇ（95％）の表
題化合物を得た。融点（塩酸塩）199〜202℃。ＨＲＭＳ
（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ21Ｈ27ＣlＮ3Ｏ2として): 388.1
792; 実験値: 388.1807。
【０１３２】実施例２３ （７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-フルオロフェノキシ)メチル-２
-(６-クロロピラジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,
８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【０１３３】
【化２７】
【０１３４】0.500ｇ（2.00mmol）の（７ＳＲ,８ａＳ
Ｒ)-７-(４-フルオロフェノキシ)メチル-１,２,３,４,
６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジ
ン（参考調製例３）、1.49ｇ（10.0mmol）の２,６-ジク
ロロピラジン及び0.508ｇ（4.79mmol）の炭酸ナトリウ
ムのイソアミルアルコール50mL中混合物を16時間加熱還
流した。反応物を周囲温度に冷却し、溶媒を真空下で除
去し、残渣を酢酸エチル及び水に取り、炭酸ナトリウム
を使用してｐＨを11に調整し、そして層を分離した。水
性相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を乾
燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして留去した。
90：10の酢酸エチル：ヘキサンを使用してフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製して、0.491ｇ（68
％）の表題化合物を得た。融点（塩酸塩）209〜212℃。
ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ18Ｈ2 1ＣlＦＮ4Ｏとし
て): 363.1388; 実験値: 363.1384。
【０１３５】実施例２４ （７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-フルオロフェノキシ)メチル-２
-(６-クロロピリダジン-３-イル)-１,２,３,４,６,７,
８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【０１３６】
【化２８】
【０１３７】0.500ｇ（2.00mmol）の（７ＳＲ,８ａＳ
Ｒ)-７-(４-フルオロフェノキシ)メチル-１,２,３,４,
６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジ
ン（参考調製例３）、1.49ｇ（10.0mmol）の３,６-ジク
ロロピリダジン及び0.508ｇ（4.79mmol）の炭酸ナトリ
ウムのイソアミルアルコール50mL中混合物を48時間加熱
還流した。反応物を周囲温度に冷却し、溶媒を真空下で
除去し、残渣を酢酸エチル及び水に取り、炭酸ナトリウ
ムを使用してｐＨを11に調整し、そして層を分離した。
水性相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を
乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして留去し
た。90：10の酢酸エチル：ヘキサンを使用してフラッシ
ュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、0.478ｇ
（66％）の表題化合物を得た。融点（塩酸塩）229℃
（分解）。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ 18Ｈ21ＣlＦ
Ｎ4Ｏとして): 363.1388; 実験値: 363.1404。
【０１３８】参考調製例１ ７-ヒドロキシメチル-２-フェニルメチル-１,２,３,４,
６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジ
ン
【０１３９】
【化２９】
【０１４０】3.20ｇ（84.3mmol）の水酸化リチウムアル
ミニウムの乾燥ＴＨＦ 30mL中懸濁液を０℃に冷却し、
そして8.00ｇ（27.7mmol）の７-メトキシカルボニル-２
-フェニルメチル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒ
ドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン-１-オン（Jones, R.C.
F.、Howard, K.J.、J. Chem. Soc., Perkin Trans.1、1
993年、2391）の乾燥ＴＨＦ 80mL中溶液を滴下して処理
した。30分後、反応を、水３mL、15％ＮaＯＨ ３mL及び
水９mLを使用して注意しながら停止させた。この混合物
をろ過し、ろ液を留去し、残渣を酢酸エチルに取り、そ
して塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、ろ過しそして留去して、6.09ｇ（89％）の表題化
合物を（７ＲＳ,８ａＳＲ)-と（７ＳＲ,８ａＳＲ)-異性
体の混合物として得、そしてこれは次の反応（参考調製
例２）で使用するのに十分な純度のものであった。ｍ/
ｚ（ＭＨ＋）247。
【０１４１】参考調製例２ （７ＲＳ,８ａＳＲ)-及び（７ＳＲ,８ａＳＲ)-７-(４-
フルオロフェノキシ)メチル-２-フェニルメチル-１,２,
３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]
ピラジン
【０１４２】
【化３０】
【０１４３】6.00ｇ（24.35mmol）の７-ヒドロキシメチ
ル-２-フェニルメチル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オ
クタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン（参考調製例
１）、4.10ｇ（36.5mmol）の４-フルオロフェノール及
び7.70ｇ（29.4mmol）のトリフェニルホスフィンの０℃
の乾燥ＴＨＦ 50mL中溶液を、アゾジカルボン酸ジエチ
ル4.6mL（29.3mmol）を滴下して処理した。反応物を室
温に加温し、そして24時間撹拌した。溶媒を留去し、残
渣を酢酸エチルに取り、そして１Ｍ ＮaＯＨで洗浄した
（３回）。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過
しそして留去して、粗製生成物を黒みがかった油状物と
して得た。95：5の酢酸エチル：メタノールを使用して
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、
2.27ｇ（27％）の（７ＲＳ,８ａＳＲ)-異性体と0.410ｇ
（5％）の（７ＲＳ,８ａＳＲ)-異性体を得た。
【０１４４】（７ＲＳ,８ａＳＲ)-７-(４-フルオロフェ
ノキシ)メチル-２-フェニルメチル-１,２,３,４,６,７,
８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン: 13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3): δ 32.0，35.5，51.5，52.5，5
6.4，57.7，62.7，62.9，72.7，115.45，115.55，115.8
6，127.0，128.2，129.2，138.3，155.1，155.6，158.
8。 （７ＳＲ,８ａＳＲ)-７-(４-フルオロフェノキシ)メチ
ル-２-フェニルメチル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オ
クタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン: 13Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣl3): δ 31.6，35.4，51.6，52.5，57.4，57.
6，61.7，62.9，71.6，115.40，115.51，115.60，115.9
1，127.0，128.2，129.2，138.2，155.13，155.15，15
5.7，158.8。
【０１４５】参考調製例３ （７ＳＲ,８ａＳＲ)-７-(４-フルオロフェノキシ)メチ
ル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ
[１,２-ａ]ピラジン
【０１４６】
【化３１】
【０１４７】1.20ｇ（3.53mmol）の（７ＳＲ,８ａＳＲ)
-７-(４-フルオロフェノキシ)メチル-２-フェニルメチ
ル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ
[１,２-ａ]ピラジン（参考調製例２）、30mLのメタノー
ル及び2.5mLの5.0Ｍギ酸アンモニウムの混合物を0.15ｇ
の10％パラジウム炭素の水性スラリーで処理した。この
混合物を48時間還流状態で加熱し、周囲温度に冷却し、
セライトでろ過し、そしてろ液を留去した。残渣を希水
酸化アンモニウム水に取り、そしてクロロホルムで抽出
した（３回）。合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシ
ウム）、ろ過しそして留去して、0.874ｇ（99％）の表
題化合物を得た。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3):δ 32.0，3
4.5，45.2，50.9，53.4，57.0，63.7，72.6，115.4，11
5.5，115.8，155.1，155.6，158.7。ＨＲＭＳ（ＭＨ
＋): 計算値（Ｃ14Ｈ20ＦＮ2Ｏとして): 251.156; 実験
値: 251.155。
【０１４８】参考調製例４ （７ＲＳ,８ａＳＲ)-７-ヒドロキシメチル-７-メチル-
２-フェニルメチル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタ
ヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【０１４９】
【化３２】
【０１５０】3.33ｇ（11mmol）の（７ＲＳ,８ａＳＲ)-
７-メトキシカルボニル-７-メチル-２-フェニルメチル-
１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,
２-ａ]ピラジン-１-オン（Jones, R.C.F.、Howard, K.
J.、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1、1993年、2391）
の乾燥ＴＨＦ 125mL中溶液を、1.26ｇ（33mmol）の水素
化リチウムアルミニウムの乾燥ＴＨＦ 125mL中撹拌懸濁
液に滴加した。この溶液を室温で２時間撹拌し、そして
水1.26mL、15％ＮaＯＨ 1.26mL及び水3.78mLを使用して
注意しながら反応を停止させた。30分間撹拌した後、混
合物をセライトでろ過し、乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、ろ過し、そして留去した。９：１のクロロホル
ム：メタノールで溶出してフラッシュシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製して、1.67ｇ（58％）の表題化合物
を得た。13Ｃ ＮＭＲ（塩基、ＣＤＣl3):δ 25.3，39.
7，41.8，51.1，51.6，57.1，62.3，62.9，63.3，71.
3，127.0，128.2，128.7，129.2，138.3。ｍ/ｚ（ＭＨ
＋）261。
【０１５１】参考調製例５ （７ＲＳ,８ａＳＲ)-７-ヒドロキシメチル-７-メチル-
２-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-１,２,３,４,６,
７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【０１５２】
【化３３】
【０１５３】1.65ｇ（6.35mmol）の（７ＲＳ,８ａＳＲ)
-７-ヒドロキシメチル-７-メチル-２-フェニルメチル-
１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,
２-ａ]ピラジン（参考調製例４）のメタノール20mL中溶
液を、4.44mL（22.2mmol）の５Ｍギ酸アンモニウム水と
混合し、0.825ｇの10％パラジウム炭素の水性スラリー
を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で一夜撹拌し
た。この溶液をセライトでろ過しそして留去して、（７
ＲＳ,８ａＳＲ)-７-ヒドロキシメチル-７-メチル-１,
２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-
ａ]ピラジンを取得し、そしてこれは次の工程で使用す
るのに十分な純度であった。
【０１５４】（７ＲＳ,８ａＳＲ)-７-ヒドロキシメチル
-７-メチル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-
ピロロ[１,２-ａ]ピラジン（1.08ｇ、6.35mmol）、0.92
5ｇ（6.98mmol）の２-クロロ-５-フルオロピリミジン
（Dunaiskis, A.等、Org. Prep. Proc. Int.、1995年、
27、600〜602）並びに1.48ｇ（13,96mmol）の炭酸ナト
リウム及び65mLの水の混合物を90℃で72時間加熱した。
この溶液を冷却し、そしてクロロホルムで抽出した（３
回）。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、
ろ過し、そして留去した。クロロホルム：メタノール
（95：5）で溶出してフラッシュシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製して、0.80ｇ（47％）の表題化合物を得
た。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3): δ 25.5，39.5，41.7，4
3.3，48.7，51.2，62.3，63.8，71.0，144.9，145.2，1
49.8，153.1，158.9。ｍ/ｚ（ＭＨ＋）267。
【０１５５】参考調製例６ （７Ｒ,８ａＳ)-７-ヒドロキシ-２-(５-フルオロピリミ
ジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒド
ロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【０１５６】
【化３４】
【０１５７】工程Ａ 9.75ｇ（42.0mmol）の（７Ｒ,８ａＳ)-７-ヒドロキシ-
２-フェニルメチル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタ
ヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン（Diafi, L.等、J. H
et. Chem.、1990年、27、2181）及び29.4mLの５Ｍギ酸
アンモニウムのメタノール140mL中溶液を4.9ｇの10％パ
ラジウム炭素の水性スラリーで処理し、そしてこの混合
物を周囲温度で18時間撹拌した。この混合物をセライト
でろ過しそして留去して、（７Ｒ,８ａＳ)-７-ヒドロキ
シ-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ
[１,２-ａ]ピラジンを清明な油状物として得た。
【０１５８】工程Ｂ 上記の粗製（７Ｒ,８ａＳ)-７-ヒドロキシ-１,２,３,
４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラ
ジン、9.96ｇ（52.5mmol）の２-クロロ-５-フルオロピ
リミジン（Dunaiskis, A.等、Org. Prep. Proc. Int.、
1995年、27、600〜602）、13.4ｇ（126mmol）の炭酸ナ
トリウム及び450mLの水の混合物を95℃で72時間加熱し
た。この混合物を冷却し、クロロホルムで抽出し（２
回）、そして合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、ろ過し、そして留去した。95：5の酢酸エチル：
メタノールを使用してフラッシュシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製して、8.54ｇ（85％）の表題化合物を得
た。13Ｃ ＮＭＲ（塩基、ＣＤＣl3): δ 39.1，43.7，4
8.7，51.0，60.2，62.9，69.4，144.95，145.24，149.
9，153.2，158.9。ｍ/ｚ（ＭＨ＋）239。
【０１５９】参考調製例７ （７Ｒ,８ａＳ)-７-メタンスルホニロキシ-２-(５-フル
オロピリミジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-
オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【０１６０】
【化３５】
【０１６１】1.00ｇ（4.20mmol）の（７Ｒ,８ａＳ)-７-
ヒドロキシ-２-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-１,
２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-
ａ]ピラジン（参考調製例６）及び0.644mL（4.62mmol）
のトリエチルアミンの塩化メチレン40mL中溶液を０℃に
冷却しそして20mLの塩化メチレン中0.34mL（4.41mmol）
のメタンスルホニルクロリドを徐々に添加した。30分
後、水を加えそして１ＭＮaＯＨを使用してｐＨを10に
調整した。層を分離し、有機相を水で洗浄し（２回）、
乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして留去して
1.15ｇ（86％）の表題化合物を取得し、そしてこれはそ
の後の反応で使用するのに十分な純度であった。ｍ/ｚ
（ＭＨ＋）317。
【０１６２】参考調製例８ ７-メトキシカルボニル-２-フェニルメチル-１,２,３,
４,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン-
１-オン
【０１６３】
【化３６】
【０１６４】8.6ｇ（27mmol）のジメチル ２-フェニル
メチル-２,３,５,６,７,７ａ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロ
ロ[１,２-ｃ]イミダゾール-５,７-ジオエート（Jones,
R.C.F.、Howard, K.J.、J. Chem. Soc., Perkin Trans.
1、1993年、2391）及び2.0mL（13mmol）の１,８-ジア
ザビシクロ[５.４.０]ウンデク-７-エン（ＤＢＵ）のメ
タノール150mL中溶液を16時間還流状態で加熱した。溶
媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解しそして水で洗浄
し（２回）、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そ
して留去して6.45ｇ（84％）の表題化合物を得た。13Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣl 3): δ 32.9，43.9，45.6，50.5，50.
8，63.1，106.0，127.7，128.0，128.8，136.2，148.
1，165.7，170.0。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ16Ｈ
19Ｎ2Ｏ3として): 287.1396; 実験値: 287.1406。
【０１６５】参考調製例９ （７ＳＲ,８ａＳＲ)-７-メトキシカルボニル-２-フェニ
ルメチル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピ
ロロ[１,２-ａ]ピラジン-１-オン
【０１６６】
【化３７】
【０１６７】40.0ｇ（140mmol）の７-メトキシカルボニ
ル-２-フェニルメチル-１,２,３,４,８,８ａ-ヘキサヒ
ドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン-１-オン（参考調製例
８）及び10ｇの５％Ｐd木炭の酢酸エチル600mL中混合物
をパル（Parr）装置中50psiの水素ガス下で6.5時間振と
うした。この混合物をセライトでろ過し、そしてろ液を
留去して38.4ｇ（95％）の表題化合物を得た。13Ｃ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣl3): δ 31.8，41.4，44.8，46.5，49.6，
52.1，55.2，64.0，127.5，128.1，128.7，128.8，136.
6，169.6，174.8。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ16Ｈ
22Ｎ2Ｏ3として): 289.1552; 実験値: 289.1549。
【０１６８】参考調製例１０ （７ＳＲ,８ａＳＲ)-７-ヒドロキシメチル-２-フェニル
メチル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロ
ロ[１,２-ａ]ピラジン
【０１６９】
【化３８】
【０１７０】還流冷却器と滴下漏斗を備えた３頸フラス
コに100mLの乾燥ＴＨＦと2.4ｇ（63mmol）の水素化リチ
ウムアルミニウム（ＬＡＨ）を入れ、そして6.0ｇ（21m
mol）の（７ＳＲ,８ａＳＲ)-７-メトキシカルボニル-２
-フェニルメチル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒ
ドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン-１-オン（参考調製例
９）の乾燥ＴＨＦ 60mL中溶液を滴下漏斗に入れた。Ｌ
ＡＨ懸濁液を加熱還流し、そして上記エステル溶液を30
〜60分間かけて添加した。還流を更に４時間続け、この
反応物を氷浴中で冷却し、そして2.4mLの水、2.4mLの15
％水酸化ナトリウム及び7.2mLの水を注意しながら添加
して反応を停止させた。白色沈殿物が形成するまで撹拌
を続け、混合物をセライトでろ過し、そしてろ液を留去
して5.0ｇ（97％）の表題化合物を取得し、そしてこれ
はその後の反応で使用するのに十分な純度であった。13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3): δ 31.1，37.2，51.3，52.6，5
7.4，62.8，62.9，67.4，127.0，128.2，129.2，138.
2。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ15Ｈ23Ｎ2Ｏとし
て): 247.1810; 実験値: 247.1800。
【０１７１】参考調製例１１ （７Ｓ,８ａＳ)-７-メトキシカルボニル-１,２,３,４,
６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジ
ン-１-オン
【０１７２】
【化３９】
【０１７３】77.3ｇ（16mmol）のＮ-ベンジロキシカル
ボニル-シス-４-カルボキシ-Ｌ-プロリンジメチルエス
テル（Bridges, R.J.等、J. Med. Chem.、1991年、34、
717）と169mL（55mmol）の５Ｍギ酸アンモニウムのメタ
ノール1000mL中混合物を15.5ｇの10％パラジウム炭素の
水性スラリーで処理した。４時間後、この混合物をセラ
イトでろ過し、ろ液を濃縮して約500mLとし、重炭酸ナ
トリウムを飽和し、そしてクロロホルムで抽出した（５
回）。水性層に塩化ナトリウムを飽和し、そしてクロロ
ホルムで抽出した（３回）。合わせた有機相を乾燥し
（硫酸マグネシウム）、ろ過しそして留去して39.8ｇ
（88％）のシス-４-カルボキシ-Ｌ-プロリンジメチルエ
ステルを得た。39.8ｇ（213mmol）のシス-４-カルボキ
シ-Ｌ-プロリンジメチルエステル、40.2ｇ（213mmol）
の２-(フタルイミド)アセトアルデヒド（参考調製例１
２）及び17.5ｇ（213mmol）の無水酢酸ナトリウムの乾
燥塩化メチレン2150mL中混合物を、67.7ｇ（319mmol）
の（トリアセトキシ）ホウ水素化ナトリウムを少量ずつ
使用して１時間かけて処理した。この溶液を16時間撹拌
し、水を加え、そして１Ｍ水酸化ナトリウムを使用して
ｐＨを10に調整した。有機相を分離し、乾燥し（硫酸マ
グネシウム）、ろ過しそして留去して、73.8ｇ（96％）
のＮ-(２-フタルイミド)エチル-シス-４-カルボキシ-Ｌ
-プロリンジメチルエステルを得た。73.8ｇ（205mmol）
のＮ-(２-フタルイミド)エチル-シス-４-カルボキシ-Ｌ
-プロリンジメチルエステルと44.1mL（513mmol）の40％
水性メチルアミンのメタノール3100mL中溶液を周囲温度
で16時間撹拌した。溶媒を留去しそして粗製生成物は、
４：１のジエチルエーテル：メタノールで開始しそして
２：１のジエチルエーテル：メタノールで終了するフラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、37.0
ｇ（91％）の表題化合物を取得し、そしてこれはその後
の反応で使用するのに十分な純度であった。ｍ/ｚ（Ｍ
Ｈ＋）199。
【０１７４】表題化合物のもう１つの試料をエチルエー
テル：メタノール（９：１から８：２）を使用してフラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィーで更に精製し、そ
して放置して白色固形物が形成された。融点 70〜74
℃。13Ｃ ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ): δ 32.2，40.5，42.
4，46.6，52.6，55.8，64.0，173.9，176.2。ＨＲＭＳ
（ＭＨ＋): 計算値（Ｃ9Ｈ15Ｎ2Ｏ3として): 199.1083;
実験値: 199.1091。
【０１７５】参考調製例１２ ２-(フタルイミド)アセトアルデヒド
【０１７６】
【化４０】
【０１７７】50.0ｇ（190mmol）の２-(フタルイミド)ア
セトアルデヒドジエチルアセタールのトルエン300mL中
溶液を150mLの50％トリフルオロ酢酸水で処理し、そし
てこの混合物を周囲温度で72時間激しく撹拌した。この
溶液を真空下で濃縮し、そして100mLの酢酸エチルを添
加した。白色沈殿物をろ取し、そして氷冷酢酸エチル
（100mL）で洗浄して30.0ｇ（78％）の表題化合物を得
た。
【０１７８】参考調製例１３ （７Ｓ,８ａＳ)-７-ヒドロキシメチル-２-(５-フルオロ
ピリミジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オク
タヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【０１７９】
【化４１】
【０１８０】工程Ａ 1.75ｇ（8.84mmol）の（７Ｓ,８ａＳ)-７-メトキシカル
ボニル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロ
ロ[１,２-ａ]ピラジン-１-オン（参考調製例１１）のＴ
ＨＦ 100mL中溶液を0.67ｇ（18mmol）の水素化リチウム
アルミニウムの還流テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）100m
L中懸濁液に滴加した。１時間撹拌した後、溶液を冷却
し、そして0.67mLの水、0.67mLの15％水酸化ナトリウム
及び2.0mLの水を使用して注意しながら反応を停止させ
た。沈殿物をろ過し、そしてろ液を濃縮して1.4ｇの
（７Ｓ,８ａＳ)-７-ヒドロキシメチル-１,２,３,４,６,
７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジンを
取得し、そしてこれはその後の反応で使用するのに十分
な純度であった。
【０１８１】工程Ｂ 1.38ｇ（8.84mmol）の上記（７Ｓ,８ａＳ)-７-ヒドロキ
シメチル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピ
ロロ[１,２-ａ]ピラジン、1.30ｇ（9.87mmol）の２-ク
ロロ-５-フルオロピリミジン（Dunaiskis, A.等、Org.
Prep. Proc. Int.、1995年、27、600〜602）並びに2.85
ｇ（26.9mmol）の炭酸ナトリウム及び90mLの水の混合物
を95℃で16時間加熱した。この溶液を冷却しそしてクロ
ロホルムで抽出し（２回）、合わせた有機相を乾燥し
（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして留去した。９：
１のクロロホルム：メタノールを使用してフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製して、0.97ｇ（43
％）の表題化合物を得た。融点123〜124℃。ｍ/Ｚ（Ｍ
Ｈ＋）253。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3): δ 30.9，37.1，
43.8，48.8，51.3，57.5，62.6，67.2，144.9，145.2，
149.9，153.2，158.8。
【０１８２】参考調製例１４ （７Ｓ,８ａＳ)-７-ヒドロキシメチル-２-(５-クロロピ
リジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒ
ドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【０１８３】
【化４２】
【０１８４】0.50ｇ（3.2mmol）の（７Ｓ,８ａＳ)-７-
ヒドロキシメチル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタ
ヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン（参考調製例１３、
工程Ａ）、2.37ｇ（16.0mmol）の２,５-ジクロロピリジ
ン、0.85ｇ（8.0mmol）の炭酸ナトリウム及び35mLのイ
ソアミルアルコールの混合物を48時間還流した。この熱
溶液をろ過し、そしてろ液を留去した。９：１のクロロ
ホルム：メタノールを使用してフラッシュシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製して、0.25ｇ（29％）の表題化
合物を得た。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3): δ 31.1，37.
3，44.7，49.7，51.2，57.2，62.5，66.9，107.9，119.
9，137.1，146.1，157.6。ｍ/Ｚ（ＭＨ＋）268。
【０１８５】参考調製例１５ （７Ｓ,８ａＳ)-７-ヒドロキシ-２-(５-フルオロピリミ
ジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒド
ロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【０１８６】
【化４３】
【０１８７】1.58ｇ（4.61mmol）の（７Ｓ,８ａＳ)-２-
(５-フルオロピリミジン-２-イル)--１,２,３,４,６,
７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン-
７-イルベンゾエート（実施例９）のメタノール200mL中
溶液を50mLの15％水酸化ナトリウム水で処理した。30分
後、溶媒を除去しそして残渣を水と酢酸エチル間で分配
した。層を分離し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、ろ過し、そして留去して0.922ｇ（84％）の表題
化合物を得た。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3): δ 39.4，43.
7，49.0，51.2，62.2，63.6，69.9，144.9，145.2，14
9.9，153.2，158.9。ｍ/Ｚ（ＭＨ＋）239。
【０１８８】参考調製例１６ （７Ｓ,８ａＳ)-７-ヒドロキシメチル-２-(４-シアノフ
ェニル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピ
ロロ[１,２-ａ]ピラジン
【０１８９】
【化４４】
【０１９０】1.5ｇ（9.6mmol）の（７Ｓ,８ａＳ)-７-ヒ
ドロキシメチル-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒ
ドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン（参考調製例１３、工
程Ａ）、1.75ｇ（14.4mmol）の４-フルオロベンゾニト
リル及び2.04ｇ（19.2mmol）の炭酸ナトリウムのＤＭＳ
Ｏ 10mL中混合物を80℃で16時間加熱した。この溶液を
室温に冷却し、水で希釈し、そして１：１の酢酸エチ
ル：ジエチルエーテルを使用して抽出した（３回）。合
わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、
そして留去した。９：１のクロロホルム：メタノールを
使用してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精
製して、0.925ｇ（37％）の表題化合物を得た。13Ｃ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣl3): δ 31.1，37.2，46.7，51.0，51.8，
57.6，62.3，67.3，100.1，114.3．120.0，133.5，153.
4。ｍ/Ｚ（ＭＨ＋）258。
【０１９１】参考調製例１７ （７Ｒ,８ａＳ)-７-ヒドロキシ-２-(５-クロロピリジン
-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-
ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【０１９２】
【化４５】
【０１９３】3.81ｇ（26.8mmol）の（７Ｒ,８ａＳ)-７-
ヒドロキシ-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-
ピロロ[１,２-ａ]ピラジン（参考調製例６、工程Ａ）、
19.8ｇ（134mmol）の２,５-ジクロロピリジン、7.10ｇ
（67.0mmol）の炭酸ナトリウム及び275mLのイソアミル
アルコールの混合物を72時間還流状態で加熱した。この
混合物を約100℃に冷却し、熱いうちにろ過し、そして
ろ液を真空下で濃縮した。残渣を９：１のクロロホル
ム：メタノールを使用してフラッシュシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製して、0.63ｇ（９％）の表題化合物
を取得し、そしてこれはその後の反応で使用するのに十
分な純度であった。ｍ/Ｚ（ＭＨ＋）254。
【０１９４】参考調製例１８ （７Ｓ,８ａＳ)-７-ヒドロキシ-２-(５-クロロピリジン
-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-
ピロロ[１,２-ａ]ピラジン
【０１９５】
【化４６】
【０１９６】0.52ｇ（1.45mmol）の（７Ｓ,８ａＳ)-２-
(５-クロロピリジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,
８ａ-オクタヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン-７-イル
ベンゾエート（実施例１７）のメタノール50mL中溶液を
50mLの15％水酸化ナトリウム水で処理し、そして周囲温
度で30分間撹拌した。溶媒を真空下で半量に濃縮し、そ
して残渣をクロロホルムで抽出した（３回）。合わせた
有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして
留去した。９：１のクロロホルム：メタノールを使用し
てフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
て、0.25ｇ（68％）の表題化合物を得た。融点（塩基）
167〜168℃。ｍ/Ｚ（ＭＨ＋）254。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 15/00 15/00 25/06 25/06 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ1はフェニル、ナフチル、ベンゾオキサゾロ
    ニル、インドリル、インドロニル、ベンゾイミダゾリ
    ル、キノリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベン
    ゾチエニル、オキサゾリル又はベンゾオキサゾリルであ
    り；Ｒ2はＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；Ｒ3はフ
    ェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピ
    リダジニルであり；Ｒ4はＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    であり；Ｒ5はＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；そ
    の際、Ｒ1及びＲ3の各基は独立して且つ任意に、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、チオシ
    アノ、−ＳＲ4、−ＳＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＮＨＳＯ2
    Ｒ4、−(Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4
    ＣＯＲ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、フェニル、−ＣＯＲ4、−Ｃ
    ＯＯＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１個から６個のハロ
    ゲンで置換された−(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−(Ｃ3〜
    Ｃ6）シクロアルキル及びトリフルオロメトキシからな
    る群から独立して選択される１個から４個の置換基で置
    換されていることができ；ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、
    ＮＲ4、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ(ＯＨ）、ＣＨＲ4、 【化２】 ｍは０、１又は２であり; そしてｎは０、１又は２であ
    る）の化合物又はその製薬的に許容され得る塩を活性物
    質として含むことを特徴とする、ヒトを含む哺乳動物の
    セロトニン介在性神経伝達を変化させることによって治
    療できる疾患又は状態の治療剤。
  2. 【請求項２】 使用される上記式Ｉの化合物又はその製
    薬的に許容され得る塩が、 Ｒ1がフェニル、ナフチル、ベンゾオキサゾロニル、イ
    ンドリル、インドロニル、ベンゾイミダゾリル又はキノ
    リルであり; そしてＲ1及びＲ3が独立して、フルオロ、
    クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＮＲ4Ｒ5、−(Ｃ1
    〜Ｃ6）アルコキシ、−ＣＯＯＲ4、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−
    (Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１個から６個のハロゲンで置換
    された−(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−(Ｃ3〜Ｃ6）シクロア
    ルキル及びトリフルオロメトキシからなる群から独立し
    て選択される３個までの置換基で置換されていることが
    でき；Ｒ2がＨ又はＣＨ3であり；ＸがＯ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ
    ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−又はＣＨ2であり；ｍが０又は１
    であり; そしてｎが０又は１である、ものである請求項
    １に記載の治療剤。
  3. 【請求項３】 使用される上記式Ｉの化合物又はその製
    薬的に許容され得る塩が、 Ｒ1がフェニル又は置換フェニルであり；Ｒ3が置換又は
    非置換フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり;
    そしてＸがＯ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−又はＣＨ2である、もの
    である請求項２に記載の治療剤。
  4. 【請求項４】 使用される上記式Ｉの化合物又はその製
    薬的に許容され得る塩が、 Ｒ2がＨであり；ＸがＯであり；ｍが０であり; そして
    ｎが１である、ものである請求項３に記載の治療剤。
  5. 【請求項５】 使用される上記式Ｉの化合物又はその製
    薬的に許容され得る塩が、 Ｒ1がフルオロフェニル、シアノフェニル又は（トリフ
    ルオロメチル）フェニルであり; そしてＲ3がクロロピ
    リジニルである、ものである請求項４に記載の治療剤。
  6. 【請求項６】 使用される上記式Ｉの化合物又はその製
    薬的に許容され得る塩が、 Ｒ1がフルオロフェニル、シアノフェニル又は（トリフ
    ルオロメチル）フェニルであり; そしてＲ3がフルオロ
    ピリミジニルである、ものである請求項４に記載の治療
    剤。
  7. 【請求項７】 使用される上記式Ｉの化合物又はその製
    薬的に許容され得る塩が、 Ｒ3が５-クロロ-２-ピリジニルである、ものである請求
    項５に記載の治療剤。
  8. 【請求項８】 使用される上記式Ｉの化合物又はその製
    薬的に許容され得る塩が、 Ｒ3が５-フルオロ-２-ピリミジニルである、ものである
    請求項６に記載の治療剤。
  9. 【請求項９】 使用される上記式Ｉの化合物又はその製
    薬的に許容され得る塩が下記化合物：（７Ｓ,８ａＳ)-
    ７-(４-フルオロフェノキシ)メチル-２-(５-クロロピリ
    ジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒド
    ロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン；（７Ｓ,８ａＳ)-７-(３
    -シアノフェノキシ)メチル-２-(５-クロロピリジン-２-
    イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロ
    ロ[１,２-ａ]ピラジン；（７Ｓ,８ａＳ)-７-(４-フルオ
    ロフェノキシ)メチル-２-(５-フルオロピリミジン-２-
    イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-ピロ
    ロ[１,２-ａ]ピラジン；（７Ｓ,８ａＳ)-７-(３-(トリ
    フルオロメチル)フェノキシ)メチル-２-(５-フルオロピ
    リミジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタ
    ヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン；（７Ｓ,８ａＳ)-７
    -(３-シアノフェノキシ)メチル-２-(５-フルオロピリミ
    ジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒド
    ロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン; 及び（７Ｓ,８ａＳ)-７
    -(４-シアノフェノキシ)メチル-２-(５-フルオロピリミ
    ジン-２-イル)-１,２,３,４,６,７,８,８ａ-オクタヒド
    ロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン、のうちの１つ又はその
    製薬的に許容され得る塩である請求項１に記載の治療
    剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１で定義した式Ｉの化合物又は
    その製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴とする、
    哺乳動物のセロトニン介在性神経伝達を変化させること
    によって治療もしくは予防できる疾患又は状態を治療も
    しくは予防する治療剤もしくは予防剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１で定義した式Ｉの化合物又は
    その製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴とする、
    哺乳動物の偏頭痛、頭痛又は群発頭痛を治療する治療
    剤。
  12. 【請求項１２】 請求項１で定義した式Ｉの化合物又は
    その製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴とする、
    哺乳動物の不安、うつ病、気分変調、大うつ病疾患、パ
    ニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、回避的
    人格障害、境界線人格障害及び恐怖症から選択される疾
    患を治療する治療剤。
  13. 【請求項１３】 請求項１で定義した式Ｉの化合物又は
    その製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴とする、
    哺乳動物の認識、記憶又は学習障害、例えば年齢に関連
    した記憶障害又はアルツハイマー病のような神経変性疾
    病を治療する治療剤。
  14. 【請求項１４】 請求項１で定義した式Ｉの化合物又は
    その製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴とする、
    哺乳動物の老年性痴呆又はアルツハイマー病に関連した
    不安又はうつ病を治療する治療剤。
  15. 【請求項１５】 請求項１で定義した式Ｉの化合物又は
    その製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴とする、
    哺乳動物の癌、例えば前立腺癌を治療する治療剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１で定義した式Ｉの化合物又は
    その製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴とする、
    哺乳動物の発作、虚血又は頭部外傷によって引き起こさ
    れるような脳梗塞を治療する治療剤。
  17. 【請求項１７】 上記式Ｉの化合物又はその製薬的に許
    容され得る塩が５ＨＴ2アンタゴニスト又はその製薬的
    に許容され得る塩と組み合わせて投与されること、また
    は含まれることを特徴とする、請求項１６に記載の治療
    剤。
  18. 【請求項１８】 請求項１で定義した式Ｉの化合物又は
    その製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴とする、
    哺乳動物の性的障害を治療する治療剤。
  19. 【請求項１９】 請求項１で定義した式Ｉの化合物又は
    その製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴とする、
    哺乳動物のめまい感を治療する治療剤。
  20. 【請求項２０】 請求項１で定義した式Ｉの化合物又は
    その製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴とする、
    哺乳動物の摂食障害を治療する治療剤。
  21. 【請求項２１】 請求項１で定義した式Ｉの化合物又は
    その製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴とする、
    哺乳動物の疼痛を治療する治療剤。
  22. 【請求項２２】 請求項１で定義した式Ｉの化合物又は
    その製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴とする、
    哺乳動物の化学薬品依存又は嗜癖を治療する治療剤。
  23. 【請求項２３】 式Ｉの化合物又はその製薬的に許容さ
    れ得る塩がセロトニン再取り込みインヒビターと組み合
    わせて投与される、または含まれることを特徴とする請
    求項１２に記載の治療剤。
  24. 【請求項２４】 式Ｉの化合物又はその製薬的に許容さ
    れ得る塩がセロトニン再取り込みインヒビターと組み合
    わせて投与される、または含まれることを特徴とする請
    求項１４に記載の治療剤。
  25. 【請求項２５】 請求項１で定義した式Ｉの化合物又は
    その製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴とする、
    哺乳動物の注意欠落性活動亢進疾患を治療する治療剤。
  26. 【請求項２６】 哺乳動物の器官を画像化する方法であ
    って、該方法は請求項１に記載の化合物の放射性形態を
    上記哺乳動物に投与しそして該放射性化合物の放射を検
    出することを含んでいる。
  27. 【請求項２７】 哺乳動物の器官を画像化する方法であ
    って、該方法は請求項１に記載の化合物を放射性作用剤
    と組み合わせて上記哺乳動物に投与しそして該放射性作
    用剤の放射を検出することを含んでいる。
  28. 【請求項２８】 請求項１に記載の化合物の放射性形態
    を含むことを特徴とする、哺乳動物の器官を画像化する
    ための組成物。
  29. 【請求項２９】 請求項１に記載の化合物を放射性作用
    剤と組み合わされていることを特徴とする、哺乳動物の
    器官を画像化するための組成物。
  30. 【請求項３０】 請求項１で定義した式Ｉの化合物又は
    その製薬的に許容され得る塩を含むことを特徴とする、
    消化性潰瘍を治療する治療剤。
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