CZ286459B6 - Xanthine derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical preparations containing thereof - Google Patents

Description

Xanthinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká nových xanthinových derivátů, asymetricky substituovaných, způsobu výroby těchto látek, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří xanthinové deriváty obecného vzorce I

(I) kde R] a R₂ jsou navzájem odlišné,

Ri znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methyl, ethyl, n-butyl nebo allyl a zvláště n-propyl, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku,

R₂ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 8 atomech uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou substituovány skupinou -CN, -CH₂NR6R₇, OH, -ORs, -NR^R,, -NHCORg, -NHCONR^, halogen, -OCOR_S, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR_s, -SO₂R₅, -S-R₅, -NHCONH fenyl, -OCH₂-CONR6R₇, -OCH₂CH₂OH, -SO₂-CH_:-CH₂-O-COR₈, -OCHr-CHj-NRJU, -SO₂-CH₂-CH₂-OH, -CONHSO₂R₈, -CH₂CONHSO₂R₈, -OCH₂CH₂OR₈, -COOH, -COORg, —CONRjR₇, —CHO, — SRg, — SORg, — SO₂R₈,

-SO₃H, -SO₂NR_óR₇, -OCHz-CHzOCORs,

-CH=NOH, -CH=NOR8, -COR₉, -CH(OH)R₉,

-CH(ORs)₂, -ch=ch-r₁₀, oconr₆r₇,

1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány methylovým zbytkem, nebo

- 1 CZ 286459 B6

R₂ znamená fenylalkylenový zbytek o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku v alkylenové části, fenylalkenylem nebo fenylalkinylem s alkenylenovou nebo alkinylenovou částí o 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž fenylový kruh je popřípadě přímo nebo přes alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jednou z následujících skupin

-Ci-C₃-Alkyl, -CN, -CH₂NR_áR₇, -NO₂,

-OH, -OR₈, -CH₂-NH-SO₂-Rg, -NHCORg,

-NHCONReRT, halogen, -OCOR₈, -OCHr-COOH, -OCH₂COORg, -CH₂OCOR₈. -SO₂R₅,

-OCI1₂-CONR_čR₇, -OCH₂CH₂OH, -OCH₂-CH₂-NR_óR₇, -CONHSO₂R_s, -OCH₂CH₂OR8, -COOH, -COORg, -cf₃, cyklopropyl, -CONR^Rz, -CH₂OH, -CH₂ORg, -CHO, -SRg, -SORg, -SO₂R₈, -SO₃H, -SO₂NRgR₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈, -CH=NOH, -CH=NOR₈, -COR₉, -CH(OH)R₉, -CH(OR₈)₂, -NHCOOR₈, -CH₂CONHSO₂R8, -CH=CH-R₁₀, -OCONR₆R₇,

-CH₂-O-CONR₆R₇,

-CH2-CH₂O-CONR6R₇,

nebo 1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány methylovou skupinou, nebo

R₂ znamená cykloalky laiky lenovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylenové části, cykloalkylalkenylenovou skupinu nebo cykloalkylalkinylovou skupinu, v nichž cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku a alkenylenová nebo alkinylenová skupina 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž cykloalkylová skupina je popřípadě substituována přímo nebo přes alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku některou ze skupin

-CN, -CH₂NR6R₇, =0, -OH, -OR₈, -NRgR₇,

-NHCORs, -NHCONR₆R₇, halogen, -OCORg,

-OCH₂COOH, -OCH₂COOR₈, -CH₂OCOR₈,

-SO₂R₅, -OCH₂-CONRóR₇,

-OCH₂CH₂OH, -OCH₂-CH2-NR₆R₇,

-OCH₂CH₂OR₈, -COOH, -COOR«,

-CONRJU, -CH₂OH, -CH₂OR₈, -CHO, —SRg, —SORg, —SO₂R₈, —SO₃H,

-SOzNR^R-, -OCH₂-CH₂OCOR₈, -CH=NOH,

-CH=NORg, -COR₉, -CH(OH)R₉,

-CONHSOzRg, -CH(OR₈)₂, -NHCOORg, -CH=CH-Rio, -OCONR6R₇, -CH₂-O-CONR_<)R₇, -CHz-CHz-O-CONRéRz,

-2CZ 286459 B6

NH

NH₂

NH

nebo 1,3-dioxolanovou nebo 1,3-dioxanovou skupinu, popřípadě substituovanou methylovou skupinou, nebo

R₂ znamená některou ze skupin A-alkylen, A-CONH-alkylen vždy o 1 až 6 atomech v alkylenové části, A-CONH-alkenylen nebo A-CONH-alkinylen vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylenové nebo alkinylenové části, A-NH-CO-alkylen o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylenové části, A-NH-CO-alkenylen, A-NHCO-alkinylen, A-alkenylen nebo Aalkinylen vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkenylenové nebo alkinylenové části, přičemž A znamená 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, vázaný přes atom uhlíku nebo dusíku a obsahující jako heteroatomy dusík, kyslík nebo síru a popřípadě ještě jednou substituovaný substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, halogen, -ORg, -CN, -NO₂, -NH₂, -CH₂NR6R₇, -OH, =0, ketalovým zbytkem, -COOH, -SO₃H, -COORg, -CONR₆R₇, -COR9, —SO₂—Rg, —CONR₆R₇ nebo

R₃ znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, s výhodou cyklopentyl, popřípadě substituovaný =0, -OH, -ORg nebo -OCORg, nebo znamená

R₃ fenyl, popřípadě substituovaný -OH, halogenem, -ORg, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem, -NH₂, -COOH, -SO₃H, -COORg, -OCH₂COORg, -CN, -OCH₂CONReR₇, nebo znamená

R₃ zbytek norbomanu, norbomenu, dicykloalkylmethylový zbytek o 3 až 6 atomech uhlíku, dicyklopropylmethyl, zbytek adamantanu nebo noradamantanu, nebo znamená

R₃ -CH=CH-fenyl, kde fenylový kruh je substituován jedním až třemi substituenty ze skupiny methoxyskupina, hydroxyskupina, nebo atom halogenu, nebo znamená

R₃ /3,3,0/-bicyklooktanový zbytek, s výhodou /3,3,3/-bicyklooktan-2-yl, nebo znamená

R₃ piperidinový nebo furanový kruh,

R4 znamená atom vodíku, methyl nebo benzyl, přičemž benzylová skupina je popřípadě substituována 1-3 methoxyskupinami, CH₃-C-CH₃-, CH3-S-CH7-, skupinu

CH2-O-CH2- > pivaloyloxymethyl nebo

-CH₂-CH=CH₂,

R₅ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný skupinou OH, OCORg, NH₂, NRéR₇ nebo NHCORg, s výhodou -CH₂-CH₂-OH, -CH₂-CH₂-OCORg, -CHr-CH₂-CH₂OH, nebo -CH₂-CH₂CH₂OCORg,

Ré znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou o až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným substituentem ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, -ORg, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, karboxyskupina, -SO₃H, -COORg, -OCH₂COORg nebo -CN, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo alkoxyskupinou o 1 až 8 atomech uhlíku nebo znamená skupinu vzorce -(CH₂)_m-NHCOORg, kde m znamená 1, 2, 3 nebo 4,

R₇ znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou o až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným substituentem ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, -ORg, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, karboxyskupina, -SO₃H, -COORg, -OCH₂COORg nebo -CN, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo alkoxyskupinou o 1 až 8 atomech uhlíku nebo znamená skupinu vzorce -(CH₂)_m-NHCOORg, kde m znamená 1, 2, 3 nebo 4, nebo tvoří

R« a R₇ spolu s atomem dusíku nenasycený 5- nebo 6-členný kruh, který jako heteroatomy může obsahovat dusík, kyslík nebo síru a je popřípadě substituován alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo nese jeden z následujících zbytků

-(CH₂)_n-NH₂, = O,

-fCH₂)_nNH-Ci-C₄-Alkyl,

-(CftX-NÍCj-Cr-Alkyl),,

-(CH₂)_n-NHCOORg, (n = 2, 3, 4), Halogen,

-ORg, -CN, -NO₂, -NH_2j -CH₂NRéR₇,

-OH, -COOH, -SO₃H, -COORg, -CONR₆R₇, -SO₂-Rg,

Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný methoxyskupinou,

R? znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl, popřípadě substituované skupinou OCH₃ nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,

R10 znamená -COORg, -CH₂ORg, -CONR«R₇, atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo methoxyskupinou nebo skupinu -CH₂NR₆R₇,

-4CZ 286459 B6

Rn znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu, nebo methoxyskupinou nebo methyl, popřípadě ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů nebo jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných solí.

Jako účinné látky pro farmaceutické prostředky jsou výhodné zejména ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R] má význam, odlišný od atomu vodíku a Rt znamená atom vodíku, vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce I, v němž R] znamená atom vodíku, mají malou afinitu k A|-receptorů, tyto sloučeniny však mají svůj význam jako cenné meziprodukty pro výrobu dalších látek tohoto typu.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž

Ri znamená methyl, ethyl, n-butyl, allyl, zvláště výhodný je n-propyl,

R? znamená přímý alkyl o 2 atomech uhlíku nebo nerozvětvený alkyl o 3 atomech uhlíku, substituovaný

-CN, -CH₂NR₆R₇, -OH, -ORg, -NR₆R₇₁

-NHCORg, -NHCONRíH, Halogen, -OCORg,

-OCH₂COOH, -OCH₂COORg, -sr₅, -SO₂R₅,

-OCH₂-CONR6R₇, -OCH₂CH₂OH,

OCH₂-CH₂-NReR₇, CONHSO₂R₈,

-CHCONHSO₂Rs,

-OCH₂CH₂OR₈, -COOH, -COORg,

-CONR₆R₇, -CHO, -SRg, -SO₂Rs,

-SO₃H, -SO₂NR6R₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈, =NOH, =NOR₈, -COR₉, -CH(OH)R₉,

-CH=CH-Rio, OCONR^H

1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány methylovým zbytkem, nebo

R₂ znamená benzylový nebo fenethylový nebo fenylpropylový zbytek, substituovaný jednou ze skupin alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CN, -CH₂NR$R₇,

-NO₂, -OH, -ORg, -NHCORg,

-NHCONRffo, Halogen, -OCORg, -OCH₂COOH,

-OCH₂COOR8, -CHzOCORg, -SO₂R₅,

-OCH₂-CONR₆R₇, -och₂ch₂oh,

-CH₂CONHSO₂Rg, -OCH₂-CH2-NR6R₇,

-CONHSO₂Rg, -OCH₂CH₂OR₈, -COOH, —COORg, —CF₃,

Cyclopropyl, -CONRůR₇, -CH₂OH,

-CH₂OR8, -CHO, -SRg, -SORg, -SO₂R₈,

-SO₃H, -SO₂NR₆R₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈,

-CH=NOH, CH=NOR_g, -COR₉, -CH(OH)R₉,

-CH(ORg)₂, -NHCOORg,

-5CZ 286459 B6

-CH=CH-R_I0, -OCONReRv,

-CH₂-O-C0NR«R₇,

-CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇, ^h\_c-^^N^n^/ / A

Rn

NH

1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány methylovým zbytkem a v případě skupiny ORg, zejména skupina OCH₃ může být fenylový zbytek substituován také trojnásobně, nebo

R₂ znamená cykloalkylalkylenový zbytek o 3, 4, 5 nebo 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylenové skupině, přičemž cykloalkylový zbytek je popřípadě substituován jedním substituentem, který se volí ze skupin -CN, -CH₂NR6R₇, = O, -OH, -ORg,

-NR^Rv, -NHCORg, -NHCONR«R₇, Halogen,

-OCORg, -OCH₂COOH, -OCH₂COORg,

-CH₂OCOR₈, -SO₂R₅, -OCHr-CONR^, -OCH₂CH₂OH, -OCH₂-CH₂-NR6R₇,

-OCH₂CH₂ORg, -COOH, -COORg,

-CONRéR₇, -CH₂OH, -CH₂ORg, -CHO, —SRg, —SORg, —SO₂Rg, —SO₃H,

-SO₂NR₆R₇, -OCH₂-CH₂OCORg, -CH=NOH,

-CH=NORg, -COR,, -CH(OH)R₉,

-CH(ORg)₂, -NHCOORg, -CONHSO₂Rg -CH=CH-R₁₀, -OCONR6R₇,

-CHt-O-CONRíR,,

-CHz-CHz-O-CONRéRT,

1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány methylovým zbytkem, nebo znamená

R₂ zbytek obecného vzorce

A-CH₂-, A-CH₂-CH₂A-CH₂-CH₂-CH₂A-CO-NH-CHz-, A-CO-NH-CH₂-CH₂-,

A-CO-NH-CH₂-CH₂-CH₂kde A znamená přes atom uhlíku nebo dusíku vázaný 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující jako heteroatomy atom dusíku, kyslíku nebo síry a popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo některou ze skupin =0, OH, COR₉, SOrRg, NH₂, COORg, CONRýR₇, nebo ORg a

-6CZ 286459 B6

R-3 až Rn mají svrchu uvedený význam, popřípadě ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Zvláště vhodnými zbytky R₃ jsou cyklopentylové zbytky, popřípadě substituované skupinou =0, jednou nebo dvěma skupinami -OH, -OR₈, zvláště -OCH₃ nebo -OCORs, zvláště OCOCH₃, zvláště výhodné jsou tyto zbytky v případě, že R! znamená n-propyl a R4 znamená atom vodíku, v tomto případě je uvedené látky možno vyjádřit obecným vzorcem Ia

kde R₂ má svrchu uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia, v nichž

R₂ znamená nerozvětvený alkylový zbytek o 2 až 5 atomech uhlíku, substituovaný některou ze skupin -CN, -OH, -SO₂-R₅, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -COOH, -COORs, zvláště -COOCH3 nebo -COOC2H5, -OCOCH3, -OCOC₂H₅, -CONR^, =NOH, -NR«R₇ nebo přes atom kyslíku vázaným 5- nebo 6-členným heterocyklickým zbytkem, obsahujícím dusík, jsou zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I a Ia jsou ty látky, v nichž R₂ znamená některou z následujících skupin:

-CH₂CH₂CH₂CN

-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CN

-CH₂CH₂OCH₃

-ch₂ch₂ch₂och₃

-ch₂ch₂oh

-ch₂ch₂ch₂oh

-ch₂ch₂ococh₃

-€H₂CH₂CH₂OCOCH3

-ch₂ch₂cooh

-ch₂ch₂cooch₃

-ch₂ch₂conh₂

-ch₂ch₂conhch₃

CH₂ ~CH₂ CONHCHj -

ch₂ch₂co-n

ch₂ch₂ck₂-nh

-CH₂CH₂NHCOCH₃

-CH₂CH(OH)CH₂OH -CH₂CH₂CH(OH)CH₃ 5 -CH₂CH₂COCH₃

-ch₂ch=noh

-ch₂ch₂ch₂ch₂nh₂

CH₂ CH₂ ch₂ -n »

r~y ch₂ ch₂ -n o

CH, CH, CH, -N N— CH, \___Z ch₂ ch₂ ch₂

v coch₃

-8CZ 286459 B6

CH₂CH₂NH-CO-

popřípadě ve formě svých racemátů, jejich enanciomerů, diastereomerů a směsí těchto látek, jakož i ve formě z farmakologického hlediska přijatelných solí.

Zvláště dobře jsou ve vodě rozpustné ty sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia, v nichž R₂ znamená některou z následujících skupin:

-CH₂-CH₂COOH, -CH₂CH₂OH, -ch₂-ch₂-ch₂-oh, ch₂ch₂-n s f—\

CH,CH,-N O

CH, CH, -N S \___/ »

ch₂ch₂ch₂

ch₂ch₂nh-co-

ch₂ch₂so₂ch₂ch₂oh, nebo

CH₂CH(OH)CH₂OH, -CH2-CH2-CHOH-CH3

Přestože jsou sloučeniny obecného vzorce Ia, v nichž R₂ znamená některou z následujících skupin ve vodě méně dobře rozpustné, běží přesto o výhodné sloučeniny na základě farmakologických vlastností těchto látek:

-9CZ 286459 B6

zvláště výhodné jsou skupiny:

- 10CZ 286459 B6 ch₂ch₂ ch₂ch₂

ch₂ch₂

CH₂CH₂

ch₂-ch₂

Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce Ia

R₃ znamená některou ze skupin

OH

s výhodou jde o cyklopentyl,

R₂ CH₂CH₂OH,

CH₂CH₂OCOCH₃, (CH₂)₃OCOCH₃, (CH₂)₃OCH_3j ch₂ch₂coch₃, CH₂CH₂CH(OH)CH₃, ch₂ch₂cooch₃, ch₂ch₂conh₂,

-11 CZ 286459 B6 (CH₂)₃CONH₂, ch₂ch=noh, (CH₂)₃CN, ch₂ch₂sch₂ch₃, ch₂ch₂sch₂ch₂oh, ch₂ch₂so₂ch₂ch₂oh,

CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OCOCH₃,

R₂ A-(CH₂)₂- nebo

A-(CH₂)₃kde A znamená přes atom uhlíku nebo dusíku vázaný 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující jako heteroatomy kyslík, dusík nebo síru, zvláště jde o pyridinový, morfolinový, thiomorfolinový, piperidinový nebo tetrazolový kruh, zvláště vhodné jsou ve významu R₂ následující skupiny:

CH₂CH₂SCH₂CH₂OH,

CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OH,

CH₂CH₂OH, ch₂ch₂ch₂och₃, /^λ ch₂ch₂ch₂-n o v_/

CH₂CH₂CH₂-/_x I ^W H ch₂ch₂ch₂conh₂, ch₂ch=noh,

Zvláště významné jsou xanthinové deriváty z následující skupiny:

l-propyl-3-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)-8-cyklopentyl-7H-purin-2,6-dion, l-propyl-3-(2-(2-hydroxyethyl)thioethyl)-8-cyklopentyl-7H-purin-2,6-dion, l-propyl-3-(2-(2-hydroxyethyl)sulfonylethyl)-8-cyklopentyl-7H-purin-2,6-dion, l-propyl-3-(2-hydroxyethyl)-8-cyklopentyl-7H-purin-2,6-dion, l-propyl-3-(3-methoxypropyl)-8-cyklopentyl-7H-purin-2,6-dion, l-propyl-3-(3-morfolin-l-ylpropyl)-8-cyklopentyl-7H-purin-2,6-dion,

- 12CZ 286459 B6 l-propyl-3-(3-tetrazol-5-yl-propyl)-8-cyklopentyl-7H-purin-2,6-dion, l-propyl-3-(3-(aminokarbonyl)propyl)-8-cyklopentyl-7H-purin-2,6-dion, l-propyl-3-(hydroxyiminoethyl)-8-cyklopentyl-7H-purin-2,6-dion, l-propyl-3-(3-pyridin-3-yl-propyl)-8-cyklopentyl-7H-purin-2,6-dion.

Z alkylových skupin a částí jiných skupin je možno použít rozvětvené a nerozvětvené alkylové skupiny o 1 až 10 atomech uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, jde například o methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl a oktyl. Alkenylovými skupinami mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené alkenylové skupiny o 2 až 10, s výhodou 2 až 3 atomech uhlíku, pokud obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu, může jít například o svrchu uvedené alkylové skupiny s alespoň jednou dvojnou vazbou, může jít například o vinyl (pokud se netvoří nestálé enaminy nebo enoletheryl), propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl.

Z alkinylových skupin je možno použít alkinylové skupiny o 2 až 10 atomech uhlíku, pokud obsahují alespoň jednu trojnou vazbu, jako příklad je možno uvést ethinyl, propargyl, butinyl, pentinyl nebo hexinyl.

Z cykloalkylových zbytků o 3 až 6 atomech uhlíku je možno uvést například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, tyto zbytky mohou být substituovány přímým nebo rozvětveným alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou a/nebo atomem halogenu nebo dalšími zbytky, tak jak bylo svrchu uvedeno. Atomem halogenu je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Jako příklady cyklických zbytků obecného vzorce -NR^R? je možno uvést pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, 2-methylpyrrolidin, 3-methylpyrrolidin, piperidin, piperazin, N-methylpiperazin, Nethylpiperazin, N-(n-propyl)piperazin, N-benzylpiperazin, morfolin, thiomorfolin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pyrrazol, pyrrazolin nebo pyrazolidin, přičemž uvedené heterocyklické kruhy mohou být substituovány alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem nebo mohou nést jeden z následujících zbytků,

-(CH₂)„-NH₂, Ketal, -(CH₂)_nNH-C₁-G₄-Alkyl, -XCH^q-Cg-Alkyl),, =0, -{CH₂)_n-NHCOOR8, (n = 2, 3, 4), Halogen, -OR, -CN, -NO₂, -NH_2j -CH.NRéR;, -OH, -COOH, -SO₃H, -COORg, -CONR^Ry, -CONRíRy.

Jako přes atom uhlíku vázaný 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující jako heteroatomy dusík, kyslík nebo síru, je možno uvést například tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 2-hydroxymethylfuran, tetrahydrofuranon, gamma-butyrolakton, alfa-pyran, gammapyran, tetrahydropyran, pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, piperazin, morfolin, thiomorfolin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pyrazol, pyrazolin, triazol, tetrazol, oxazol, oxadiazol, pyrazolidin, přičemž heterocyklické zbytky mohou být substituovány svrchu uvedeným způsobem.

Skupina =0 znamená atom kyslíku, který je vázán pomocí dvojné vazby.

Xanthinové deriváty s vysokou adenosin-Ai-afinitou podporují nervový přenos v mozkové tkáni a je na ně možno pohlížet jako na funkční cholinmimetické látky.

-13CZ 286459 B6

Látky tohoto typu mají velký význam pro symptomatickou terapii degenerativních onemocnění centrálního nervového systému, jako je senilní demence nebo Alzheimerova nemoc.

Vysoká afinita k receptorům by měla umožnit použití nízkých dávek tak, aby nebylo nutno počítat s výskytem vedlejších příznaků, vznikajících zjiných důvodů než blokádou adenosinových receptorů. Kromě svého použití jako gerontopsychofarmaka a nootropní látky mohou být uvedené látky, antagonizující adenosin použity také k léčení srdečních a oběhových onemocnění a některých onemocnění dýchacích cest, například v případě astmatu. Dále mají sloučeniny obecného vzorce I močopudné účinky a na základě těchto účinků je možno je použít k léčení zvýšeného krevního tlaku.

Další možnou indikací jsou degenerativní onemocnění, například organický mozkový syndrom, Parkinsonův syndrom, deprese, úrazová poškození centrálního nervového systému, neurologické poruchy po mozkové mrtvici, deprese dýchacího systému po požití toxických látek a po operacích, mozková poškození plodu, dyslexie a hyperaktivita. Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R₃ znamená fenylvinylenový zbytek, popřípadě substituovaný, jsou navrhovány pro léčení Parkinsonovy choroby.

Cystická fibróza, známá také jako mukoviscidosa, je porucha látkové výměny, která je vyvolána genetickým poškozením určitých chromosomů. Onemocní pouze homozygotní nosiči. Genetický defekt vede k dysfunkci exokrinních žláz. Dochází k produkci většího množství sekretu se zvýšenou viskozitou, což například v průduškách vede k těžkým komplikacím. Ukázalo se, že látky, antagonizující A] mohou zvýšit sekreci chloridových iontů, zejména buňkami CF PAC. Tyto buňky pocházejí z buněčné linie adenokarcinomu slinivky břišní a byly izolovány z nemocných, trpících cystickou fibrózou CF. Uvedený účinek bylo možno blokovat podáváním antagonistických látek, například 2-chloradenosinu. Je zajímavé, že zvýšení sekrece uvedených iontů bylo možno pozorovat pouze u buněk, které byly odebrány nemocným nebo osobám s uvedeným genetickým defektem.

Na základě těchto poznatků je možno očekávat, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopné u nemocných s cystickou fibrózou upravovat porušený metabolismus elektrolytů a tak zmírnit příznaky tohoto závažného onemocnění.

Látky, antagonizující adenosin je možno použít k léčení plicních onemocnění, zvláště astmatu, alergických plicních onemocnění a chronických obstruktivních plicních onemocnění. Je možno očekávat, že vzhledem ke své vysoké účinnosti budou tyto látky vhodné v případě plicních onemocnění také k podání inhalací.

Zvláštní význam může mít také kombinace sloučenin obecného vzorce I s cholinomimetickými látkami, například s 3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo/2,2,2/oktanem (Wal 801) při léčení degenerativních onemocnění starších osob.

Hodnoty pro vazbu na receptor byly stanoveny podle publikace Ensinger a další, „Cloning and functional characterisation of human A] adenosine Receptor - Bichemical and Biophysical Communications“, sv. 187, č. 2, 919 - 926, 1992.

Působení na inhibici pohybové aktivity, vyvolané agonisty adenosinu u myši.

Při podkožním podání agonistů adenosinu myším dochází v průběhu následující hodiny k antagonizaci jejich pohybové aktivity. Bylo sledováno, do jaké míry mohou sloučeniny podle vynálezu tuto inhibici ovlivnit.

Při měření v průběhu těchto pokusů se počítá množství přerušení světelného paprsku v komoře, v níž je zvíře sledováno. Registrace se provádí od podání účinné látky počítačem. Vyhodnocená

- 14CZ 286459 B6 byla pouze první hodina po podání vzhledem k tomu, že účinek agonistů adenosinu trvá pouze hodinu.

Kromě myší, jimž byly podány agonistické látky pro adenosin a sloučeniny podle vynálezu byly 5 pokusy prováděny také se skupinou myší, jimž bylo podáno placebo (roztok tylosy a chloridu sodného), dále byla sledována skupina, jimž byly podány agonické adenosinu a roztok tylosy nebo zkoumaná látka a roztok chloridu sodného. Jednotlivá zvířata ze všech skupin byla sledována ve stejném časovém období v oddělených měřicích komorách.

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka Ia

příklady podle tabulky I	Ki [nMol/1] A]	lokom. (mg/kg)
01	7,5	3,0
04	8,0	0,6
05	46,7	0,6
06	66,8	0,6
07	2,7
08	3,5	10,0
10	3,1	10,0
11	4,0	0,6
14	36,4	2,5
15	6,4	0,6
17	3,8	0,6
19	11,5	0,6
24	1,7
28	29,3
31	9,1	10,0
47	2,1	2,5
52	5,0	0,6
59	2,0	0,6
60	3,8	0,6
68	32,6	2,5
70	6,2	0,6
15

Sloučeniny podle vynálezu je možno vyrobit postupy, které jsou analogické známým postupům, tak jak je znázorněno v následujících schématech I, II a III. Syntéza xanthinu je obecně dostatečně známa, bude však přesto ještě dále osvětlena v příkladové části na důležitých klíčových sloučeninách podle vynálezu s dostatečnou podrobností.

-15CZ 286459 B6

Schéma I

-16CZ 286459 B6

Charakteristickým znakem syntézy podle schématu I je skutečnost, že se R'₂ zavádí již na stupni, v němž se tvoří diaminouracil vzorce ΠΙ. R'₂ je funkční zbytek, který se volí ze zbytků, uvedených pro R₂ za předpokladu, že tento zbytek neruší tvorbu xanthinu a je možno jej převést na požadovaný zbytek R₂ v obecném vzorci I před nebo po odštěpení ochranné skupiny R4, s výhodou benzylové skupiny ve vzorci VIII. Výhodným zbytkem ve významu R'₂ je například methoxybenzylová skupina. Aminoacylací s následným uzavřením kruhu na xanhtin se zavádí skupina R₃. Aby bylo možno v poloze 1 uskutečnit alkylaci, je zapotřebí chránit polohu 7, například navázáním benzylové skupiny. Alkylace se provádí reakcí se sloučeninou obecného vzorce R4-Z, kde R4 znamená benzyl nebo methyl a Z znamená snadno odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, mesyl nebo tosyl. V případě, že ve výsledném produktu obecného vzorce I znamená R4 methylovou skupinu, je xanthin obecného vzorce V již v tomto stupni ireversibilně methylován.

Na chráněný xanthin vzorce VI se pak naváže N-alkylací skupina Rp Pak je možno odštěpením ochranné skupiny v poloze 7 převést skupinu R4 na atom vodíku. Pokud skupina R'₂ nemá význam, který je požadovaný pro R₂ ve výsledném produktu obecného vzorce I, je nyní možno převést R'₂ na skupinu ve významu R₂, čímž se získá sloučenina vzorce Vila a v případě, že nebyla odštěpena ochranná skupina, je možno ji ještě v tomto stupni odštěpit. Příklady těchto reakcí jsou uvedeny v obecné části, popisující všechny postupy obecně v odstavcích 12 a 14 až 23. Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou důležité meziprodukty a tvoří rovněž součást podstaty vynálezu. Neočekávaně se ukázalo, že p-methoxybenzylová skupina nebo di- nebo trimethoxybenzylová skupina v poloze 3 xanthinu vzorce IX může být selektivně odštěpena za vzniku benzylové ochranné skupiny v poloze 7. Tato skutečnost otevírá novou možnost přípravy xanthinových derivátů obecného vzorce I. Alkylaci xanthinů obecného vzorce X sloučeninou R'₂-X, v níž je atom halogenu, OH, mesyl nebo tosyl, odštěpením benzylové ochranné skupiny a případným převedením R'₂ na R₂ je možno získat jednoduchým způsobem sloučeniny obecného vzorce I.

Vynález se rovněž týká jednoduchého, všeobecně použitelného způsobu výroby xanthinových derivátů, substituovaných v polohách 1 a 3, přičemž Rj a R₂ mohou znamenat libovolné zbytky, pokud je tyto zbytky možno zavádět pomocí elektrofilní reakce. Příslušný postup je znázorněn v následujícím schématu II.

Sloučeniny obecného vzorce X, v nichž R4 znamená benzylovou skupinu, je možno připravit jednoduchým způsobem pomocí hydrolýzy v kyselém prostředí, jde například o sloučeninu vzorce IX, v němž R4 znamená benzyl a R₂ znamená p-methoxybenzylovou skupinu. Tento postup je znázorněn v následujícím schématu ΙΠ.

-17CZ 286459 B6

Schéma II

-18CZ 286459 B6

Schéma III

O o

O O

Dále budou popsány obecné pracovní stupně pro výrobu sloučenin podle vynálezu.

1. Monosubstituované močoviny

Ve směsi 18,3 ml, 0,34 molu koncentrované kyseliny sírové a 1000 ml destilované vody se rozpustí 0,69 molu aminu. Směs se zahřeje na 85 °C, přidá se 55,8 g, 0,69 molu KOCN a směs se při uvedené teplotě míchá až do ukončení reakce, přibližně 30 až 90 minut. Pak se reakční směs zředí ethanolem, zchladí na teplotu místnosti a zfiltruje. Filtrát se odpaří a pevný odparek se suší v sušicí peci.

Tímto způsobem je možno získat například také následující monosubstituované močoviny:

a) p-methoxybenzylmočovina, výtěžek 85,5 % teorie, teplota tání 156 až 158 °C,

b) 2-(p-methoxyfenyl)ethylmočovina, výtěžek 91,4 % teorie, teplota tání 127 °C,

-19CZ 286459 B6

c) 3-(p-methoxyfenyl)propylmočovina, výtěžek 91,8 % teorie, teplota tání 170 až 173 °C,

d) 2-methoxyethylmočovina, výtěžek 97,3 % teorie, teplota tání 72 °C,

e) 3-methoxypropylmočovina, výtěžek 92,2 % teorie, teplota tání 79 až 81 °C,

f) 2-(p-chlorfenyl)ethylmočovina, výtěžek 73,2 % teorie, teplota tání 150 až 151 °C,

g) 2-(p-bromfenyl)ethylmočovina, výtěžek 92,3 % teorie, teplota tání 183 až 184 °C,

h) 3-(p-chlorfenyl)propylmoěovina, výtěžek 82,4 % teorie, teplota tání 146 až 150 °C.

2. Substituované kyanacetylmočoviny

220 ml acetanhydridu se smísí s 57,6 g, 0,68 molu kyseliny kyanooctové a 0,62 molu monosubstituované močoviny z předchozí reakce. Směs se zahřeje na 75 až 80 °C a při této teplotě se míchá do ukončení reakce, 30 až 90 minut. Pak se směs zchladí, zředí se etherem, zfiltruje za odsávání a krystalický produkt se promyje etherem.

Tímto způsobem je možno získat například také následující kyanacetylmočoviny:

a) N-(p-methoxybenzyl)-N'-kyanacetylmočovina, výtěžek 81,3 % teorie, teplota tání 185 °C,

b) N-(2-(p-methoxyfenyl)ethyl)-N'-kyanacetylmočovina, výtěžek 69 % teorie, teplota tání 142 až 151 °C,

c) N-(3-(p-methoxyfenyl)propyl)-N'-kyanacetylmočovina, výtěžek 83,7 % teorie, teplota tání 162 až 164 °C,

d) N-2-methoxyethyl-N'-kyanacetylmočovina, výtěžek 78,9 % teorie, teplota tání 129 až 132 °C,

e) N-3-methoxypropyl-N'-kyanacetylmočovina, výtěžek 74,4 % teorie, teplota tání 138 až 140 °C,

f) N-(2-(p-chlorfenyl)ethyl)-N'-kyanacetylmočovina, výtěžek 59,5 % teorie, teplota tání 192 až

193 °C,

g) N-(2-(p-bromfenyl)ethyl)-N'-kyanacetylmočovina, výtěžek 80,2 % teorie, teplota tání 192 až 193 °C.

3. 1-substituované 6-aminouracilové deriváty

0,5 molu substituované kyanacetylmočoviny z předchozí reakce v 1250 ml absolutního ethanolu se užije jako předloha a zahřeje na teplotu 50 až 80 °C. Pak se po kapkách přidá roztok 3,8 g, 0,17 molu sodíku ve 190 ml absolutního ethanolu a výsledná suspenze se 30 minut vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs zředí destilovanou vodou, zchladí a popřípadě neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou a krystalický produkt se odfiltruje za odsávání.

Tímto způsobem je možno připravit například také následující 1-substituované 6-aminouracilové deriváty:

a) 6-amino-l-(p-methoxybenzyl)uracil, výtěžek 63,3 % teorie, teplota tání 276 až 278 °C,

b) 6-amino-l-(2-(p-methoxyfenyl)ethyl)uracil, výtěžek 69 % teorie, teplota tání 233 až 236 °C,

c) 6-amino-l-(3-(p-methoxyfenyl)propyl)uracil, výtěžek 69,3 % teorie,

d) 6-amino-l-(2-methoxyethyl)uracil, výtěžek 41,6 % teorie, teplota tání 229 až 230 °C,

e) 6-amino-l(3-methoxypropyl)uracil, výtěžek 68,1 % teorie, teplota tání 208 až 210 °C,

-20CZ 286459 B6

f) 6-amino-l-(2-(p-chlorfenyl)ethyl)uracil, výtěžek 78,1 % teorie, teplota tání 282 až 283 °C,

g) 6-amino-l-(2-(p-bromfenyl)ethyl)uracil, výtěžek 56,1 % teorie, teplota tání 291 až 292 °C.

4. 1-substituované 6-amino-5-nitrosouracilové deriváty

0,005 molu 1-substituovaného 6-aminouracilu z předchozí reakce se uvede do suspenze ve

12.5 ml destilované vody, v případě nesnadno rozpustných výchozích látek je možno přidat ethanol. Směs se zahřeje na 80 °C a přidá se roztok 0,36 g, 5,3 mmol dusitanu sodného ve 3 ml destilované vody. Pak se přidá ještě 0,7 ml ledové kyseliny octové a směs se míchá při 80 °C až do ukončení reakce. Pak se reakční směs zchladí, fialovočervená sraženina se odfiltruje za odsávání a promyje se vodou.

Tímto způsobem je možno získat například také následující 1-substituované 6-amino-5nitrosouracilové deriváty:

a) 6-amino-5-nitroso-l-(p-methoxybenzyl)uracil, výtěžek 90,6 % teorie, teplota tání 233 °C,

b) 6-amino-5-nitroso-l-(2-(p-methoxyfenyl)ethyl)uracil, výtěžek 75,8 % teorie, teplota tání

227 °C,

c) 6-amino-5-nitroso-l-(3-(p-methoxyfenyl)propyl)uracil, výtěžek 49,1 % teorie,

d) 6-amino-5-nitroso-l-(2-methoxyethyl)uracil, výtěžek 80 % teorie, teplota tání 222 °C,

e) 6-amino-5-nitroso-l-(3-methoxypropyl)uracil, výtěžek 58,5 % teorie, teplota tání 227 až

228 °C,

f) 6-amino-5-nitroso-l-(2-(p-chlorfenyl)ethyl)uracil, výtěžek 88,5 % teorie, teplota tání 235 až 236 °C,

g) 6-amino-5-nitroso-l-(2-(p-bromfenyl)ethyl)uracil, výtěžek 76,6% teorie, teplota tání 248 °C.

5. 1-substituované 5,6-diaminouracilové deriváty

4.5 mmol 1-substituovaného 6-amino-5-nitrosouracilu z předchozí reakce se rozpustí v 50 ml koncentrovaného amoniaku. V případě nesnadno rozpustných výchozích látek je možno přidat ethanol. Při teplotě 30 °C se pak přidá roztok 2,35 g, 13,5 mmol dithionitu sodného po kapkách ve 24 ml destilované vody. Směs se míchá při teplotě místnosti až do ukončení reakce, krystalický produkt se pak odfiltruje za odsávání a promyje se destilovanou vodou.

Uvedeným způsobem je například možno získat také následující 1-substituované 5,6-diaminouracilové deriváty:

a) 5,6-diamino-l-(p-methoxybenzyl)uracil, výtěžek 93,2 % teorie, teplota tání 252 °C,

b) 5,6-diamino-l-(2-(p-methoxyfenyl)ethyl)uracil, výtěžek 88,5 % teorie, teplota tání 249 až 250 °C,

c) 5,6-diamino-l-(3-(p-methoxyfenyl)propyl)uracil, výtěžek 80,5 % teorie, teplota tání 252 až 253 °C,

d) 5,6-diamino-l-(2-methoxyethyl)uracil, výtěžek 84,4 % teorie, teplota tání 246 °C,

e) 5,6-diamino-l-(3-methoxypropyl)uracil, výtěžek 58,5 % teorie, teplota tání 248 °C za rozkladu,

f) l-(2-(p-chlorfenyl)ethyl)-5,6-diaminouracil, výtěžek 66,3 % teorie, teplota tání 279 až 280 °C,

-21 CZ 286459 B6

g) l-(2-(p-bromfenyl)ethyl)-5,6-diaminouracil, výtěžek 79,7 % teorie, teplota tání 273 °C za rozkladu.

6. 1-substituované 6-amino-5-acylaminouracilové a

1-substituované 5-amino-6-acylaminouracilové deriváty

Poloha acylace 5 nebo 6 není pro průběh reakce důležitá a nebyla stanovena. Pro jednoduchost se dále uvádí název produktu, acylovaného v poloze 5.

0,46 molu 1-substituovaného 5,6-diaminouracilu z předchozí reakce se společně s 78,2 g, 0,64 molu 4-dimethylaminopyridinu DMAP uvede do suspenze ve 2400 ml absolutního dimethylformamidu DMF. Při teplotě 0 až 5 °C se po kapkách přidá roztok 0,55 molu odpovídajícího chloridu kyseliny ve 200 ml absolutního DMF a směs se míchá za chlazení ledem až do ukončení reakce, načež se nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak se reakční směs odpaří do sucha a odparek se rozetře s destilovanou vodou. Krystalický produkt se odfiltruje za odsávání a promyje se destilovanou vodou a diethyletherem.

Tímto způsobem je možno získat například také následující produkty:

a) 6-amino-5-cyklopentylkarbonylamino-l-(p-methoxybenzyl)uracil, výtěžek 88,3 % teorie, teplota tání 261 až 262 °C,

b) 6-amino-5-cyklopentylkarbonylamino-l-(2-(p-methoxyfenyl)ethyl)uracil, výtěžek 80,6 % teorie, teplota tání 217 až 222 °C,

c) 6-amino-5-cyklopentylkarbonylamino-l-(3-(p-methoxyfenyl)propyl)uracil, výtěžek 84,8 % teorie, teplota tání 126 až 128 °C,

d) 6-amino-5-cyklopentylkarbonylamino-l-(2-methoxyethyl)uracil, výtěžek 84,4 % teorie, teplota tání 209 až 213 °C,

e) 6-amino-5-cyklopentylkarbonylamino-l-(3-methoxypropyl)uracil, výtěžek 84 % teorie,

f) 6-amino-5-cyklopentylkarbonylamino-l-(2-(p-chlorfenyl)ethyl)uracil, výtěžek 66,3 % teorie, teplota tání 258 až 259 °C,

g) 6-amino-5-cyklopentylkarbonylamino-l-(2-(p-bromfenyl)ethyl)uracil, výtěžek 68,5 % teorie, teplota tání 245 až 246 °C.

7. Xanthiny, substituované v poloze 3 a 8

0,01 molu 1-substituovaného 6-amino-5-acylaminouracilu nebo 1-substituovaného 5-amino-

6-acylaminouracilu z předchozí reakce se uvede do suspenze v 10 ml tetrahydrofuranu a pak se přidá roztok 2,38 g, 0,056 molu hydrátu hydroxidu lithného v 70 ml destilované vody. Reakční směs se při teplotě 70 až 80 °C míchá až do ukončení reakce, pak se směs okyselí kyselinou chlorovodíkovou a nechá se zchladnout. Krystalický produkt se oddělí filtrací za odsávání a promyje se destilovanou vodou. V případě potřeby je možno produkt čistit krystalizaci z ethanolu.

Tímto způsobem je možno připravit například také následující xanthinové deriváty, substituované v polohách 1 a 8:

a) 8-cyklopentyl-3-(p-methoxybenzyl)xanthin, výtěžek 77,8 % teorie, teplota tání 311 °C,

b) 8-cyklopentyl-3-(2-(p-methoxyfenyl)ethyl)xanthin, výtěžek 42,3 % teorie, teplota tání 256 až 258 °C,

-22CZ 286459 B6

c) 8-cyklopentyl-3-(3-(p-methoxyfenyl)propyl)xanthin, výtěžek 90,5 % teorie, teplota tání 292 až 293 °C,

d) 8-cyklopentyl-3-(2-methoxyethyl)xanthin, výtěžek 68,3 % teorie, teplota tání 293 až 294 °C,

e) 8-cyklopentyl-3-(3-methoxypropyl)xanthin, výtěžek 90,9% teorie, teplota tání 240 až 247 °C,

f) 8-cyklopentyl-3-(2-(p-chlorfenyl)ethyl)xanthin, výtěžek 81,3 % teorie, teplota tání 298 až 299 °C,

g) 8-cyklopentyl-3-(2-(p-bromfenyl)ethyl)xanthin, výtěžek 60,1 % teorie, teplota tání 306 až 307 °C.

8. 7-benzylxanthiny, substituované v polohách 3 a 8

0,02 molu xanthinu, substituovaného v poloze 3 a 8 z předchozí reakce a 3,0 g, 0,022 molu uhličitanu draselného se uvede do suspenze ve 140 ml absolutního DMF. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se po kapkách přidá 2,62 ml, 0,022 molu benzylbromidu. Směs se dále míchá při teplotě místnosti. V případě, že se reakce zastaví dříve než zreagují všechny výchozí sloučeniny, přidá se ještě jednou až 35 % molámích uhličitanu draselného a benzylbromidu. Po ukončení reakce se směs odpaří do sucha, odparek se rozpustí v methylenchloridu a vzniklý roztok se extrahuje vodou. Organická fáze se suší síranem sodným a odpaří do sucha. Odparek se čistí krystalizací nebo chromatografií.

Uvedeným způsobem je možno připravit například také následující 7-benzylxanthinové deriváty, substituované v polohách 3 a 8:

a) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(p-methoxybenzyl)xanthin, výtěžek 66,2 % teorie, teplota tání 165 °C,

b) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-(p-methoxyfenyl)ethyl)xanthin, výtěžek 77 % teorie, teplota tání 152 °C,

c) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-methoxyfenyl)propyl)xanthin, výtěžek 64 % teorie, teplota tání 146 až 148 °C,

d) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-methoxyethyl)xanthin, výtěžek 69,1 % teorie, teplota tání 140 °C,

e) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-methoxypropyl)xanthin, výtěžek 77,7 % teorie, teplota tání 130 až 132 °C,

f) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-(p-chlorfenyl)ethyl)xanthin, výtěžek 39,8 % teorie, teplota tání

179 až 180 °C.

9. 7-benzylxanthiny, substituované v polohách 1, 3 a 8

6,5 mmol 7-benzylxanthinu, substituovaného v polohách 3 a 8 z předchozí reakce, 1,0 g 7,15 mmol uhličitanu draselného a 7,15 mmol alkyl-, alkenyl- nebo alkinylhalogenidu se míchá v 56 ml absolutního DMF tak dlouho, až se úplně spotřebuje výchozí látka, v případě potřeby je možno znovu přidat uhličitan draselný a alkylhalogenid. Reakční směs se pak neutralizuje a odpaří, odparek se rozpustí v methylenchloridu a vzniklý roztok se extrahuje destilovanou vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Produkt, získaný ve formě odparku je možno čistit krystalizací nebo chromatografií.

Tímto způsobem je možno získat například také následující 7-benzylxanthinové deriváty, substituované v polohách 1, 3 a 8:

-23CZ 286459 B6

a) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(p-methoxybenzyl)-l-propylxanthin, výtěžek 99 % teorie, teplota tání 110 až 111 °C,

b) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-(p-methoxyfenyl)ethyl)-l-propylxanthin, výtěžek 77 % teorie, teplota tání 151 °C,

c) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-methoxyfenyl)propyl)-l-propylxanthin, výtěžek 95,3 % teorie, teplota tání 99 až 101 °C,

d) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-methoxyethyl)-l-propylxanthin, výtěžek 97,7 % teorie, teplota tání 80 až 81 °C,

e) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-methoxypropyl}-l-propylxanthin, výtěžek 61,8% teorie, teplota tání 76 až 80 °C,

f) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-(p-chlorfenyl)ethyl)-l-propylxanthin, výtěžek 67,9 % teorie, bezbarvý olej,

g) l-allyl-7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-methoxypropyl)xanthin, výtěžek 86,5 % teorie, bezbarvý olej.

Z takto získaných xanthinových derivátů je možno obměnami substituentů v poloze 3 vyrobit celou řadu dalších xanthinových derivátů, rovněž spadajících pod obecný vzorec I. K tomuto účelu je rovněž možno použít výlučně běžně známé postupy.

10. 7-benzylxanthiny, substituované v poloze 1 a 8

6,3 mmol 7-benzyl-3-p-methoxybenzylxanthinu, substituovaného v poloze 1 a 8 z předchozí reakce se smísí s 30 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá 4 dny při teplotě 60 °C v atmosféře inertního plynu. Pak se reakční směs zředí destilovanou vodou, extrahuje se ethylacetátem, organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří se do sucha. Odparek se pak čistí krystalizací nebo chromatografií.

Uvedeným způsobem je možno získat například také následující výsledné látky:

a) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-p-methoxybenzyl)-l-propylxanthinu se získá 7-benzyl-8cyklopentyl-l-propylxanthin, výtěžek 90 % teorie, teplota tání 214 °C.

11. Zavedení substituentů do polohy 3 v 7-benzylxanthinových derivátech, substituovaných v polohách 1 a 8

Postup A:

0,5 mmol 7-benzylxanthinu, substituovaného v polohách 1 a 8 z předchozí reakce, 75 mg, 0,55 mmol uhličitanu draselného a 0,55 mmol alkyl-, alkenyl- nebo alkinylhalogenidu, popřípadě substituovaného tak, jak je uvedeno u substituentu R₂ se míchá ve 3,5 ml absolutního DMF až do ukončení reakce za případného zahřívání. Pak se reakční směs neutralizuje, odpaří se do sucha a odparek se dělí mezi methylenchlorid a destilovanou vodu. Organická fáze se suší síranem sodným a odpaří a odparek se popřípadě čistí krystalizací nebo chromatografií.

Svrchu uvedeným postupem je možno získat například také následující výsledný produkt:

a) ze 7-benzyl-8-cyklopentyl-l-propylxanthinu se získá 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(Z-(pmethoxykarbonylfenyl)ethyl)-l-propylxanthin, výtěžek 67 % teorie, jde o viskózní olej.

-24CZ 286459 B6

Postup B:

K roztoku 0,56 g, 2,1 mmol trifenylfosfinu ve 3,5 ml absolutního tetrahydrofuranu THF se najednou přidá 0,37 g, 2,1 mmol diethylesteru kyseliny azodikarboxylové DEAD a 1,4 mmol Ίbenzylxanthinu, substituovaného v polohách 1 a 8 z reakce ve stupni 10 a směs se zchladí na 5 °C. Při této teplotě se pak přidá po kapkách 1,4 mmol alkyl-, alkenyl- nebo alkinylalkoholu, popřípadě substituovaného tak, jak je uvedeno u symbolu R₂ a směs se míchá při teplotě místnosti až do úplného spotřebování výchozí látky. Pak se směs odpaří do sucha a odparek se čistí krystalizací nebo chromatografií.

Uvedeným způsobem je možno připravit například také následující sloučeniny:

z 7-benzyl-8-cyklopentyl-l-propylxanthinu je možno získat:

a) 7-benzyl-8-cyklopentyl-l-propyl-3-(2-(2-pyridyl)-ethyl)xanthin, výtěžek 87 % teorie, bezbarvý olej,

b) 7-benzyl-8-cyklopentyl-l-propyl-3-(3-(3-pyridyl)propyl)xanthin a

c) 7-benzyl-3-(2-(p-kyanofenyl)ethyl)-8-cyklopentyl-l-propylxanthin, výtěžek 29,7 % teorie, bezbarvý olej.

Podle postupů 1 IA a 11B je možno připravit celou řadu sloučenin, obsahujících svrchu popsané substituenty R₂ přímo nebo ve formě meziproduktů, které je možno běžným způsobem převádět na sloučeniny s požadovaným zbytkem R₂.

12. Hydrolýza methyletheru

Postup A:

0,5 mmol methyletherového derivátu se rozpustí v 5 ml absolutního acetonitrilu. Přidá se 300 mg, 40 mmol jodidu sodného a pak ještě 0,39 ml, 3,0 mmol chlortrimethylsilanu a suspenze se míchá při teplotě místnosti nebo za varu pod zpětným chladičem tak dlouho, až je reakce ukončena. Směs se pak zchladí na teplotu místnosti, smísí s destilovanou vodou a extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se spojí, promyjí se roztokem thiosíranu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha. V případě potřeby je možno produkt čistit krystalizací nebo chromatografií.

Uvedeným způsobem je možno připravit například také následující výsledné látky:

a) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-hydroxypropyl)-l-propylxanthin, výtěžek 78,4 % teorie, jde o žlutavý olej,

b) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-hydroxyethyl)-l-propylxanthin, výtěžek 90 % teorie, teplota tání 208 až 209 °C.

Postup B:

4,8 mmol methyletherového derivátu se rozpustí v 60 ml absolutního methylenchloridu. Při teplotě -20 až 5 °C se pak po kapkách přidá roztok 0,65 ml, 6,5 mmol bromidu boritého v 7 ml absolutního methylenchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti až do ukončení reakce. Reakční směs se promyje destilovanou vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Odparek se čistí krystalizací nebo chromatografií.

Uvedeným způsobem je možno získat například také následující výsledné produkty:

-25CZ 286459 B6

a) 8-cyklopentyl-3-(2-hydroxyethyl)-l-propylxanthin, výtěžek 80,7 % teorie, teplota tání 216 °C,

b) 8-cyklopentyl-3-(2-(p-hydroxyfenyl)ethyl)-l-propylxanthin, výtěžek 83,5 % teorie, teplota tání 270 až 272 °C,

c) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-{p-hydroxyfenyl)propyl)-l-propylxanthin, výtěžek 97,3 % teorie, teplota tání 130 až 132 °C,

d) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-hydroxypropyl)-l-propylxanthin, výtěžek 83,6 % teorie, teplotě tání 116 až 117 °C.

13. Hydrogenolýza N-benzylových substituentů

Postup A:

0,01 molu N-benzylové sloučeniny se v přítomnosti 0,5 g paladia na aktivním uhlí nebo Pearlmanova katalyzátoru hydrogenuje vmethanolu, tetrahydrofuranu nebo ledové kyselině octové pod tlakem a popřípadě za zahřátí tak dlouho, až je výchozí látka zcela spotřebována. Pak se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří do sucha a pak se odparek čistí krystalizací nebo chromatografii.

Svrchu uvedeným způsobem je možno hydrogenolýzou získat následující výsledné látky:

a) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-(p-methoxyfenyl)ethyl)-l-propylxanthinu se získá 8-cyklopentyl-3-(2-(p-rnethoxyfenyl)ethyl)-l-propylxanthin, výtěžek je 70,6 % teorie, teplota tání 208 °C,

b) z l-allyl-7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-methoxypropyl)xanthinu se získá 8-cyklopentyl-3(3-methoxypropyl)-l-propylxanthin, výtěžek 71,4 % teorie, teplota tání 174 až 175 °C,

c) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(hydroxypropyl)-l-propylxanthmu se získá 8-cyklopentyl-

3-(3-hydroxypropyl)-l-propylxanthin, výtěžek 26,6 % teorie, teplota tání 213 až 215 °C,

d) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-methoxyfenyl)propyl)-l-propylxanthinu se získá 8cyklopentyl-3-(3-(p-methoxyfenyl)propyl)-l-propylxanthin, výtěžek 80,6 % teorie, teplota tání 153 až 154 °C,

e) při použití paladia na aktivním uhlí ve směsi methanolu a kyseliny chlorovodíkové se z Ίbenzyl-3-(2-karboxyethyl)-8-cyklopentyl-l-propylxanthinu se získá 8-cyklopentyl-3-(2methoxykarbonylethyl)-l-propylxanthin, výtěžek 16,3 % teorie, teplota tání 201 až 203 °C,

f) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-hydroxyfenyl)propyl)-l-propylxanthinu se získá 8cyklopentyl-3-(3-(p-hydroxyfenyl)propyl)-l-propylxanthin, výtěžek 26,8 % teorie, teplota tání 239 až 241 °C,

g) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-(methylaminokarbonyl)ethyl)-l-propylxanthinu se získá 8cyklopentyl-3-(2-(methylaminokarbonyl)ethyl)-l-propylxanthin, výtěžek 67,7 % teorie, teplota tání 297 až 298 °C,

h) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-(3,4,5-trimethoxybenzylaminokarbonyl)ethyl)-l-propylxanthinu se získá 8-cyklopentyl-3-(2-(3,4,5-trimethoxybenzylaminokarbonyl)ethyl)-lpropylxanthin, výtěžek 77,2 % teorie, teplota tání 231 až 233 °C,

i) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-^methylkarbonyloxyfenyl)propyl-l-propylxanthinu se získá 8-cyklopentyl-3-(3-(p-methylkarbonyloxyfenyl)propyl)-l-propylxanthin, výtěžek 63,9 % teorie, teplota tání 181 až 183 °C,

-26CZ 286459 B6

j) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-(N-morfblinokarbonyl)ethyl)-l-propylxanthinu se získá 8cyklopentyl-3-(2-(N-morfolinokarbonyl)ethyl)-l-propylxanthin, výtěžek 50 % teorie, teplota tání 169 až 171 °C,

k) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(N-morfolino)propyl)-l-propylxanthinu se získá 8-cyklopentyl-3-(3-(N-morfolino)propyl)-l-propylxanthin, výtěžek 59,7 % teorie, teplota tání 176 až 178 °C,

l) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2,4,6-trimethoxybenzylaminokarbonyl)ethyl)-l-propylxanthinu se získá 8-cyklopentyl-3-(2-(2,4,6-trimethoxybenzylaminokarbonyl)ethyl)-lpropylxanthin, výtěžek 47,2 % teorie, teplota tání 241 až 243 °C,

m) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-ethoxykarbonylmethyloxy)-fenyl)propyl)-1 -propylxanthinu se získá 8-cyklopentyl-3-(3-(p-ethoxykarbonylmethyloxy)-fenyl)propyl)-lpropylxanthin, výtěžek 77,4 % teorie, teplota tání 141 až 143 °C,

n) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-acetoxypropyl)-l-propylxanthinu se získá 8-cyklopentyl-3(3-acetoxypropyl)-l-propylxanthin, výtěžek 93,5 % teorie, teplota tání 157 až 159 °C,

o) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-hydroxybutyl)-l-propylxanthinu se získá 8-cyklopentyl-3(3-hydroxybutyl)-l-propylxanthin výtěžek 60,0 % teorie, teplota tání 198 až 199 °C,

p) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-(p-(2-hydroxyethoxy)fenyl)propyl)-l-propylxanthinu se získá 8-cyklopentyl-3-(3-(p-(2-hydroxyethoxy)fenyl)propyl)-l-propylxanthin, výtěžek 59,6 % teorie, teplota tání 168 až 169 °C,

q) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-(2-(inethylkarbonyloxy)ethoxy)fenyl)propyl)-l-propylxanthinu se získá 8-cyklopentyl-3-(3-(p-(2-methylkarbonyloxy)ethoxy)fenyl)propyl}-lpropylxanthin, výtěžek 48,1 % teorie, teplota tání 139 až 140 °C,

r) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(N-piperidinyl)propyl)-l-propylxanthinu se získá 8-cyklopentyl-3-(3-(N-piperidinyl)propyl)-l-propylxanthin, výtěžek 78,4 % teorie, teplota tání 152 až 154 °C,

s) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(N-pyrrolidinyl)propyl)-l-propylxanthinu se získá 8-cyklopentyl-3-(3-(N-pyrrolidinyl)propyl)-l-propylxanthin, výtěžek 52,6 % teorie, teplota tání 162 až 163 °C,

t) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-(niethoxykarbonyImethyloxy)fenyl)propy 1)-1 -propyl- xanthinu se získá 8-cyklopentyl-3-(3-(p-(methoxykarbonylmethyloxy)fenyl)propyl)-lpropyl—xanthin, výtěžek 86,5 % teorie, ’Η-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) ppm: 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,07 - 1,45 (m, 12H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H),

u) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-methoxyethyl)-l-propylxanthinu se získá 8-cyklopentyl-3-(2-methoxyethyl)-l-propylxanthin, výtěžek 81,2 % teorie, teplota tání 185 °C,

v) z 7-benzyl-3-(2-cyklohexyl)ethyI)-8-cyklopentyl-l-propylxanthinu se získá 3-(2-cyklohexyl)-ethyl}-8-cyklopentyl-l-propylxanthin, teplota tání 188 až 189 °C,

w) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-fenylethyl)-l-propylxanthinu se získá 8-cyklopentyl-3-(2fenylethyl)-l-propylxanthin, výtěžek 34,5 % teorie, teplota tání 215 až 216 °C,

x) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(fenyl)propyl)-l-propylxanthinu se získá 8-cyklopentyl-3(3-(fenyl)propyl)-l-propylxanthin, výtěžek 28,6 % teorie, teplota tání 153 °C za rozkladu,

y) z 7-benzyl-3-(3-kyanopropyl)-8-cyklopentyl-l-propylxanthinu se získá 3-(3-kyanopropyl)-8-cyklopentyl-l-propylxanthin, výtěžek 69,0 % teorie, teplota tání >300 °C,

-27CZ 286459 B6

z) z 7-benzyl-3-(5-kyanopentyl)-8-cyklopentyl-l-propylxanthinu se získá 3-(5-kyanopentyl)8-cyklopentyl-l-propylxanthin, výtěžek 21,1 % teorie, teplota tání 160 °C za rozkladu, al) z 3-(3-(aminokarbonyl)propyl)-7-benzyl-8-cyklopentyl-l-propylxanthinu se získá 3-(3(aminokarbonyl)propyl)-8-cyklopentyl-l-propylxanthin, teplota tání 164 až 165 °C.

Postup B:

3,3 mmol N-benzylové sloučeniny se rozpustí v 70 ml absolutního methylenchloridu, přidá se 3,36 g, 52,8 mmol mravenčanu amonného a 1,32 g Pearlmanova katalyzátoru a suspenze se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po zchlazení se směs zfiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrát se odpaří do sucha. V případě potřeby se odparek dále čistí krystalizací nebo chromatografií.

Uvedeným způsobem je možno provádět hydrogenolýzu celé řady sloučenin, je například možno získat:

a) z 7-benzyl-8-cyklopentyl-l-propyl-3-(2-(2-pyridyl)ethyl)xanthinu 8-cyklopentyl-lpropyl-3-(2-(2-pyridyl)ethyl)xanthin s teplotou tání 201 až 202 °C.

14. Hydrogenace nitrilových skupin

3,3 mmol nitrilového derivátu se rozpustí ve 40 ml methanolu ve směsi s 10,5 ml 25% vodného roztoku amoniaku a směs se hydrogenuje pod tlakem v přítomnosti Raneyova niklu za případného zahřátí tak dlouho, až je výchozí látka zcela spotřebována.

Uvedeným způsobem je možno získat například:

a) 3-(4-aminobutyl)-8-cyklopentyl-l-propylxanthin, výtěžek 40,9 % teorie, teplota tání 159 až 161 °C.

15. Acylace hydroxylových skupin

1,3-mmol hydroxysloučeniny a 0,53 ml, 6,5 mmol pyridinu se rozpustí v 10 ml absolutního methylenchloridu nebo se v této směsi uvede do suspenze. Za chlazení se po kapkách při teplotě místnosti přidá roztok 1,44 mmol chloridu karboxylové kyseliny v 1 ml absolutního methylenchloridu a reakční směs se míchá až do úplného spotřebování výchozí látky. Směs se extrahuje destilovanou vodou a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se do sucha. Odparek se čistí krystalizací nebo chromatografii.

Uvedeným způsobem je možno získat například následující O-acylované sloučeniny:

a) 8-cyklopentyl-3-(2-(methylkarbonyloxy)ethyl)-l-propylxanthin, výtěžek 47 % teorie, teplota tání 149 °C,

b) 8-cyklopentyl-3-(2-(p-(methylkarbonyloxy)fenyl)ethyl)-l-propylxanthin, výtěžek 47 % teorie, teplota tání 232 °C,

c) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-(methylkarbonyloxy)fenyl)propy 1)-1 -propylxanthin, výtěžek 77,5 % teorie, jde o olej, který postupně krystalizuje,

d) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(methylkarbonyloxy)propyl)-l-propylxanthin, výtěžek 98,6 % teorie, jde o olej, který postupně krystalizuje,

e) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-(2-(methylkarbonyloxy)ethoxy)fenyl)propyl)-l-propylxanthin, výtěžek 82,1 % teorie, bezbarvý olej.

-28CZ 286459 B6

16. Hydrolýza esterů karboxylových kyselin

0,6 mmol esterového derivátu se rozpustí v přibližně 4 ml tetrahydrofuranu a přidá se roztok 0,17 g, 4,0 mmol hydrátu hydroxidu lithného v 10 ml destilované vody. Reakční směs se míchá až do úplného spotřebování výchozí látky, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a produkt se odfiltruje nebo se vodná fáze protřepe s organickým rozpouštědlem. Produkt se popřípadě čistí překrystalováním nebo chromatografii.

Uvedeným způsobem je možno získat například také následující sloučeniny:

a) z 8-cyklopentyl-3-(3-(p-(ethoxykarbonylmethyloxy)fenyl)propyl)-l-propylxanthinu, se získá 3-(3-(p-(karboxymethyloxy)fenyl)propyl)-8-cyklopentyl-l -propylxanthin, výtěžek 85,2 % teorie, teplota tání 190 až 192 °C a

b) z 8-cyklopentyl-3-(2-(methyloxykarbonyl)ethyl)-l-propylxanthinu se získá 3-(2-karboxyethylj-8-cyklopentyl-l-propylxanthin, výtěžek je 78,5 % teorie, teplota tání 265 až 267 °C.

17. Hydrolýza methoxybenzylamidin

1,1 mmol methoxybenzylamidového derivátu se při teplotě 0 °C uvede do suspenze v 50 ml absolutního methylenchloridu nebo se v něm rozpustí. Pak se po kapkách přidá 5 ml kyseliny trifluoroctové v 5 ml absolutního methylenchloridu, směs se nechá za míchání zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá až do úplného spotřebování výchozí látky. Pak se reakční směs promyje destilovanou vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Surový produkt se čistí krystalizací nebo chromatografii.

Uvedeným způsobem je možno připravit například následující sloučeniny:

a) z 8-cyklopentyl-3-(2-(2,4,6-trimethoxybenzylaminokarbonyl)ethyl)-l-propylxanthinu se získá 3-(2-karbamoylethyl)-8-cyklopentyl-l-propylxanthin, výtěžek je 64,9 % teorie, teplota tání 289 až 291 °C,

b) z 3-(3-(p-(2,4,6-trimethoxybenzylaminokarbonylmethyloxy)fenyl)-propyl)-8-cyklopentyl1-propylxanthinu se získá 3-(3-(p-(karbamoylmethyloxy)fenyl)propyl)-8-cyklopentyl-lpropylxanthin, výtěžek 49,0 % teorie, teplota tání 224 až 226 °C.

18. Příprava oximů

2,5 mmol aldehydu, 0,17 g, 2,5 mmol hydroxylaminhydrochloridu a 0,13 g, 1,3 mmol uhličitanu sodného se smísí v 15 ml destilované vody a směs se míchá při teplotě místnosti až do úplného spotřebování výchozí látky. Pak se přidá methylenchlorid a vzniklý pevný podíl se odfiltruje za odsávání nebo se vodná fáze protřepe s methylenchloridem. Surový produkt se čistí krystalizací nebo chromatografii.

Uvedeným způsobem je například možno připravit následující sloučeniny:

a) z 8-cyklopentyl-3-formylmethyl- 1-propylxanthinu se získá 8-cyklopentyl-3-hydroxyiminoethyl-1-propylxanthin, výtěžek 64 % teorie, teplota tání 247 °C.

19. Oxidace alkoholů na aldehydy nebo ketony

0,4 mmol alkoholového derivátu se spolu se 180 mg, 0,84 mmol pyridiniumchlorchromanu míchá v 5 ml absolutního methylenchloridu tak dlouho, až se spotřebuje všechna výchozí látka.

-29CZ 286459 B6

Pak se reakční směs promyje destilovanou vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Surový produkt je možno čistit krystalizací nebo chromatografíi.

Uvedeným způsobem je možno připravit také následující sloučeninu:

a) z 8-cyklopentyl-3-(3-hydroxybutyl)-l-propylxanthinu se získá 8-cyklopentyl-3-(3oxobutyl)-l-propylxanthin, výtěžek 73,3 % teorie, teplota tání 223 až 224 °C.

20. Příprava thioetherů

3,6 molu alkylhalogenidového derivátu se rozpustí nebo se uvede do suspenze v roztoku 0,42 g, 7,5 molu hydroxidu draselného v 60 ml ethanolu. Přidá se 3,6 mmol substituovaného thiolu a směs se vaří pod zpětným chladičem až do úplného spotřebování výchozí látky. Směs se odpaří do sucha, odparek se smísí se 4N kyselinou chlorovodíkovou a směs se protřepe smethylenchloridem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Odparek se čistí krystalizací nebo chromatografíi.

Uvedeným způsobem je možno z 8-cyklopentyl-3-(2-jodethyl)-l-propylxanthinu získat také:

a) 8-cyklopentyl-3-(2-2-ethylthio)ethyl)-l-propylxanthin, výtěžek 71,3 % teorie, teplota tání 144 až 145 °C,

b) 8-cyklopentyl-3-(2-(2-hydroxyethyl)-thioethyl)-l-propylxanthin, výtěžek 95 % teorie, teplota tání 160 až 161 °C.

21. Zmýdelnění nitrilů

0,5 mmol nitrilu se při teplotě 10 °C uvede do suspenze v 1 ml 95 až 97% kyseliny sírové nebo se rozpustí. Směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti, přidá se 5 ml vody a methylenchloridu, organická fáze se oddělí a odpaří do sucha. Odparek se čistí krystalizací nebo chromatografíi.

Tímto způsobem je možno připravit například také z 7-benzyl-3-(3-kyanopropyl)-8-cyklopentyl-l-propylxanthinu 3-(3-(aminokarbonyl)propyl)-7-benzyl-8-cyklopentyl-l-propylxanthin s teplotou tání 180 až 181 °C.

22. Příprava alkyljodidů z alkoholu

3,1 mmol 8-cyklopentyl-3-(2-hydroxyethyl)-l-propylxanthinu, 3,1 mmol tetrajodmethanu a 3,1 mmol trifenylfosfmu se smísí v 15 ml absolutního toluenu a směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs zředí toluenem a organická fáze se promyje vodou a roztokem thiosíranu sodného. Vysrážené krystalky se odfiltrují, organická fáze filtrátu se oddělí, promyje vodou, vysuší a odpaří do sucha. Odparek se spojí s odfiltrovanými krystalky, produkt se 16 hodin míchá v acetonitrilu při teplotě místnosti a pak se pevný podíl odfiltruje.

Tímto způsobem se ve výtěžku 77,5 % teorie získá 1,0 g 8-cyklopentyl-3-(2-jodethyl)-lpropylxanthinu jako bezbarvé krystalky s teplotou tání 223 až 226 °C.

23. Oxidace thioetherů na sulfonyl

0,55 g neutrálního oxidu hlinitého se smísí s 0,11 ml vody a směs se protřepává tak dlouho, až vznikne jemný prášek. Pak se postupně přidá 8 ml methylenchloridu, 1,0 g, 1,65 mmol oxonu, to znamená 2KHSO₅ . KHSO4. K2HSO4 a roztok 0,2 g, 0,55 mmol 8-cyklopentyl-3-(2-(2hydroxyethyl)thioethyl)-l-propylxanthinu ve 4 ml absolutního methylenchloridu a vzniklá směs

-30CZ 286459 B6 se 2 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí, pevný podíl se odfiltruje, důkladně se promyje methylenchloridem, filtráty a promývací kapalina se spojí a odpaří do sucha. Odparek se čistí chromatografii na silikagelu.

Tímto způsobem se ve výtěžku 91,3% teoretického množství získá 8~cyklopentyl-3-(2-(2hydroxyethyl)sulfonylethyl)-l-propylxanthinu ve formě bezbarvých krystalků s teplotou tání 213 až214°C.

24. Syntéza 8-cyklopentyl-7-benzyl-3-p-methoxyxanthinu g, 0,20 molu 6-amino-l-p-methoxybenzyluracilu se spolu s 17,5 g hydrogenuhličitanu sodného (0,21 molu) ve 200 mí methanolu užije jako předloha a při teplotě 5 °C se pomalu po kapkách a za silného pěnění přidá 11 ml bromu. Pak se směs míchá ještě 2 hodiny na ledové lázni. Směs se zfiltruje za odsávání a pak se ještě promyje 2x 150 ml methanolu.

Ve výtěžku 82,2 % teorie se tímto způsobem získá 54,3 g světle žlutých krystalků 6-amino-5brom-l-p-methoxybenzyluracilu s teplotou tání 245 °C za rozkladu po čištění vzorku chromatografii na tenké vrstvě při použití směsi methylenchloridu a methanolu 95 : 5.

121,1 g, 0,37 molu 6-amino-5-brom-l-p-methoxybenzyluracilu se smísí s 396,5 g, 3,7 mol benzylaminu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě 80 °C. Pak se směs zchladí, povaří se s 1000 ml ethanolu, znovu se zchladí a zfiltruje se za odsávání. Nakonec se směs ještě promyje chladným ethanolem.

Tímto způsobem se ve výtěžku 83,6 % teorie získá 110,0 g bílých krystalků 5-amino-5-benzylamino-l-p-methoxybenzyluracilu s teplotou tání 230 až 231 °C po čištění chromatografii na tenké vrstvě při použití směsi methylenchloridu a methanolu 90 : 10.

110,0 g, 0,31 molu 5-aminb-5-benzylamino-l-p-methoxybenzyluracilu se spolu s 52,8 g, 0,43 molu 4-dimethylaminopyridinu užije v 1650 ml DMF jako předloha a při teplotě 5 °C se po kapkách přidá roztok 66,0 g, 0,50 molu chloridu kyseliny cyklopentykarboxylové a 165 ml DMF. Pak se směs míchá ještě 3 dny při teplotě 5 až 25 °C. Pak se směs opaří ve vakuu, odparek se povaří s 2 x 700 ml ethanolu, směs se zchladí a zfiltruje za odsávání.

Tímto způsobem se ve výtěžku 81,3% teorie získá 113,0 g bílých krystalků 6-cyklopentylkarbonylamino-5-benzylamino-l-p-methoxybenzyluracilu po čištění chromatografii na tenké vrstvě s použitím methylenchloridu a methanolu 95:5.

113,0 g, 0,25 molu 6-cyklopentylkarbonylamino-5-benzylamino-l-p-methoxybenzyluracilu se smísí s 1300 ml vody a 650 ml ethanolu, přidá se 83,3 g hydroxidu vápenatého (1,1 molu) a 330 ml 50% roztoku hydroxidu sodného a směs se 20 hodin vaří za míchání. Pak se směs zahustí ve vakuu (oddestiluje se pouze ethanol). Vodný zbytek se zchladí, za chlazení ledem se pH upraví na 2 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a pevný podíl se odfiltruje za odsávání.

Tímto způsobem se ve výtěžku 86,4 % teorie získá 93,0 g béžových krystalků 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-p-methoxybenzylxanthinu s teplotou tání 172 °C po čištění chromatografii na tenké vrstvě s použitím methylenchloridu a methanolu 90 : 10.

Analogickým způsobem je možno podle svrchu uvedených postupů získat také další sloučeniny obecného vzorce I, tak jak jsou uvedeny v následující tabulce.

-31 CZ 286459 B6 (I)

Ri znamená n -propyl,

R₃ znamená cyklopentyl a

R4 znamená atom vodíku.

Příklad č.__________R₂_____________

CH₂CH₂CH₂CN teplota tání °C >300 ch₂ch₂ch₂ch₂ch₂cn

160

3	CH2CH2OCH3	185
4	ch2ch2ch2och3	174-175
5	ch2ch2oh	216
6	ch2ch2ch2oh	213-215
7	ch2ch2ococh3	149
8	ch2ch2ch2ococh3	157-159
9	ch2ch2cooh	265-267
10	ch2ch2cooch3	201-203
11	ch2ch2conh2	289-291
12	ch2ch2conhch3	297-298
13		221 -233
	ch2 -ch2 ccnhch2 Z \—och3
	och3
14	________	169-171

CH₂CHjCO-N

15	CH2CH2CH(OH)CH3		198-199
16	ch2ch2coch3		223 - 224
17	ch2ch=noh		247
18	ch2ch2ch2ch2nh2		159-161
19	ch2 ce2 ch2 -	N 0 \___/	176-178

-32CZ 286459 B6 teplota tání °C

152-159

Příklad č.

CH₂CH₂-G —OH

ch₂ ch₂ CH₂ —ococh₃

CH₂CH₂CH₂OCH₃

215-216

188-189

153

270 - 272

239-241

208

153-154

232

181 - 183

190-192

141-143

224 - 226

139-140

Ri=H 257-258

-33CZ 286459 B6 teplota tání °C

292 - 293

Příklad č.

ch₂ch₂ch₂och₃

R!=H

Ri=H

R₇=CH₂Ph

137-138

293-294

CH₂CH₂OCH₃

Ri=H

CN

(CH₂)-S-Et >350

265-267

322

259-260

168-169

144-145

160-161

-(CH₂)-SACH₂)₂-OH

CH₂0

168-169

162-163

-34CZ 286459 B6 teplota tání °C

191 -193

179-181

187-189

167-168

CH2CH2SO2CH2CH2OCOCH3	171 -172
r~\	162-163
CH, CH, -N 0 V_/ /—	141-142
ch2ch2nh---<

231 -232

CH,CH,-N S

255-256

201 -201

264-265

224 - 226

195-196

168-196

231

-35CZ 286459 B6

Příklad č.

teplota tání °C

235-236

310-311

196-197

CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OH

213-214

ch₂ch₂ch₂CH₂CH(OH)CH₂OH

265 - 266

188

163-164

225-226

CH,NHS0,Me

ch₂ch₂ch₂-n ch₂ch₂ch₂-n ^{2 2 2} \___/

210

214-215 °C

169-170

162-163

253-254

CH₂CH₂CH₂-N N·

-36CZ 286459 B6

Příklad č.

CH₂CH₂NHCOCH₃ ch₂ch₂och₂ch₂N N—SO₂ \_/ ch₃

Me	= Methyl
Et	= Ethyl
Ph	= Phenyl

teplota tání °C

136-137

216-217

146-147

218-220

198-199

307-308

225-226

190-191

268-269

160

254-255

267-268

-37CZ 286459 B6

Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít samy o sobě nebo v kombinaci s dalšími účinnými látkami podle vynálezu a popřípadě i v kombinaci s dalšími látkami s farmakologickou účinností. Vhodné lékové formy jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, sirupy, emulze nebo dispergovatelné prášky. Tablety je možno získat například smísením účinných látek se známými pomocnými látkami, například inertními ředidly, jako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, dále zahušťovadly, jako jsou kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivý, jako jsou škrob nebo želatina, kluznými látkami, jako je stearan hořečnatý nebo mastek a/nebo prostředky k dosažení depotního účinku, jako je například karboxymethylcelulóza, acetátftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou být tvořeny také větším počtem vrstev.

Odpovídajícím způsobem je možno připravit také dražé povlékáním jader, vyrobených obdobným způsobem jako tablety. K povlékání se používají běžné prostředky, například kolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, oxid titaničitý nebo cukr. K dosažení depotního účinku nebo k zábraně inkompatibility je možno jádro vytvořit také z většího počtu vrstev. Také povlaky mohou být k dosažení depotního účinku tvořeny větším počtem vrstev, přičemž je v nich možno použít pomocné látky, které byly uvedeny svrchu pro tablety.

Sirupy s obsahem účinné látky nebo kombinace účinných látek obsahují ještě sladidlo, jako sacharin, cyklamát, glycerol nebo cukr a látky pro úpravu chuti, například aromatické látky jako vanilin nebo extrakt z pomerančů. Mimoto mohou sirupy obsahovat pomocné prostředky pro vznik suspenze, nebo také zahušťovadla, jako sodnou sůl karboxymethylcelulózy a zesíťující činidla, například kondenzační produkty alifatických alkoholů s ethylenoxidem nebo konzervační prostředky, například p-hydroxybenzoáty.

Injekční roztoky je možno připravit běžným způsobem, například přidáním konzervačního činidla, jako p-hydroxybenzoátů nebo stabilizátorů, jako alkalických solí kyseliny ethylendiamintetraoctové, roztoky se plní do lahviček nebo ampulí.

Kapsle, obsahující jednu nebo větší počet účinných látek nebo kombinaci účinných látek je možno připravit například tak, že se účinná látka smísí s inertním nosičem, například mléčným cukrem nebo sorbitem a směs se plní do želatinových kapslí.

Čípky je možno připravit například smísením účinné látky s běžným nosičem, jako jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykol a jeho deriváty.

Účinná denní dávka pro dospělého se pohybuje v rozmezí 1 až 800, s výhodou 10 až 300 mg.

Dále budou uvedeny příklady složení farmaceutických prostředků.

A) Tablety složka____________ účinná látka mléčný cukr kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidon stearan hořečnatý množství v mg

100

140

500

Jemně mletá účinná látka, mléčný cukr a část kukuřičného škrobu se promísí. Směs se prošije a pak zvlhčí roztokem polyvinylpyrrolidonu ve vodě, prohněte, za vlhka granuluje a usuší.

-38CZ 286459 B6

Granulát, zbytek kukuřičného škrobu a stearan hořečnatý se protlačí sítem a promísí. Směs se pak lisuje na tablety vhodného tvaru a velikostí.

B) Tablety složka_________________________________________ množstvív mg účinná látka80 kukuřičný škrob190 mléčný cukr55 mikrokrystalická celulóza35 polyvinylpyrrolidon15 sodná sůl karboxymethylškrobu23 stearan hořečnatý 2_____

400

Jemně mletá účinná látka, část kukuřičného škrobu, mléčný cukr, mikrokrystalická celulóza a polyvinylpyrrolidon se promísí, směs se prošije a zpracuje se zbytkem kukuřičného škrobu a vodou na granulát, který se usuší a protlačí sítem. Přidá se sodná sůl karboxymethylškrobu a stearan hořečnatý a po promísení se směs lisuje na tablety vhodné velikosti.

Claims (15)

1. Xanthinové deriváty obecného vzorce I (I), kde

Ri a R₂ jsou navzájem odlišné,

Ri znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, allyl, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku,

R₂ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 8 atomech uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou substituovány skupinou

-CN, -CH₂NR6R₇, -OH, —OR_g, -NR₆R₇, -NHCORg, -NHCONR_€R₇, halogen, -OCORg, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR8, -SO₂R₅, -S-R₅, -NHCONH fenyl, -OCH₂-CONR₆R₇, -OCH₂CH₂OH, -SO₂—CH₂—CH?—O—COR_s,

-39CZ 286459 B6

-OCH2-CH2-NR6R7, -SO₂-CH₂-CH₂-OH, -conhso₂r₈, -CH₂CONHSO₂Rg, -OCH₂CH₂OR_s, -COOH, -COORg, -CONRéRT, -CHO, -SRg, -SOR₈, -SO₂R₈,

-SO₃H, -SO₂NR₆R₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈,

-CH=NOH, -CH=NOR₈, -COR,, -CH(OH)R₉,

-CH(OR₈)₂, -CH=CH-R₁₀, OCONReR?,

R11

1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány methylovým zbytkem, nebo

R₂ znamená fenylalkylenový zbytek o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku v alkylenové části, fenylalkenylen nebo fenylalkinylen s alkenylenovou nebo alkinylenovou částí o 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž fenylový kruh je popřípadě přímo nebo přes alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku substituován jednou z následujících skupin

-Ci-C₃-Alkyl, -CN, -CHjNR^, -NO₂, -OH, -OR_S, -CHr-NH-SO₂-R₈, -NHCOR₈, -NHCONRjR,, halogen, -OCOR₈, -OCH₂COOH, -OCH₂COORg, -CH₂OCOR₈, -SO₂R₅, -OCH₂-CONR6R₇, -OCH₂CH₂OH, -OCH₂-CH₂-NR6R₇, -CONHSOjRg, -OCH₂CH₂ORs, -COOH, -COORg, -CF₃, cyklopropyl, -CONRsR₇, -CH₂OH, -CH₂ORg, -CHO, -SRg, -SORg, -SO₂Rg, -SO₃H, -SO₂NR6R₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈, -CH=NOH, -CH=NOR₈, -COR_9j -CH(OH)R₉, -CHÍORsE, -NHCOORg, -CH₂CONHSO₂R₈, -CH=CH-R₁₀, -OCONR₆R₇, -CH₂-O-CONR6R₇, -CH₂-CH₂-O-CONR6R₇, nebo 1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány methylovou skupinou, nebo

R₂ znamená cykloalkylalkylenovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až

6 atomech uhlíku v alkylenové části, cykloalkylalkenylenovou skupinu nebo cykloalkylalkinylovou skupinu, v nichž cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku a alkenylenová nebo alkinylenová skupina 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž cykloalkylová skupina je popřípadě substituována přímo nebo přes alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku některou ze skupin

-CN, -CH₂NR6R₇, =0, -OH, -ORg, -NR_€R₇,

-NHCORg, -NHCONR₆R₇, halogen, -OCORg,

-OCH₂COOH, -OCH₂COORg, -CH₂OCORg,

-40CZ 286459 B6

-SO₂R₅, -OCHz-CONR^Rt,

-OCH₂CH₂OH, -OCH₂-CH₂-NR₆R₇, -OCH₂CH₂OR₈, -COOH, -COORg, -CONRéR₇, -CH₂OH, -CH₂ORg, -CHO,

-SRg, -SORs, -SO₂Rg, -SOjH,

-SO₂NR6R₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈, -CH=NOH,

-CH=NORg, -COR₉, -CH(OH)R₉,

-CONHSO₂R₈, -CH(OR8)₂, -NHCOORg, -CH=CH-R₁₀, -OCONRJG, -CH.^-O-CONR^, -CH₂-CH₂-O-CONRíR₇, nebo 1,3-dioxolanovou nebo 1,3-dioxanovou skupinou, popřípadě substituovanou methylovou skupinou, nebo

R₂ znamená některou ze skupin A-alkylen, A-CONH-alkylen vždy o 1 až 6 atomech v alkylenové části, A-CONH-alkenylen nebo A-CONH-alkinylen vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylenové nebo alkinylenové části, A-NH-CO-alkylen o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylenové části, A-NH-CO-alkenylen, A-NHCO-alkinylen, A-alkenylen nebo Aalkinylen vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkenylenové nebo alkinylenové části, přičemž A znamená 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, vázaný přes atom uhlíku nebo dusíku a obsahující jako heteroatomy dusík, kyslík nebo síru a popřípadě ještě jednou substituovaný substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, halogen, -OR₈, -CN, -NO₂, -NH₂, -CH₂NR$R₇, -OH, =0, ketalovým zbytkem, -COOH, -SO₃H, -COOR₈, -CONR$R₇, -COR₉, —SO₂—R₈, —CONR₆R₇ nebo

R3 znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, s výhodou cyklopentyl, popřípadě substituovaný =0, -OH, -ORs nebo -OCORs, nebo znamená

R₃ fenyl, popřípadě substituovaný -OH, halogenem, -ORs, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem, -NH₂, -COOH, -SO3H, -COORs, -OCH₂COORs, -CN, -OCH₂CONRéR₇, nebo znamená

R₃ zbytek norbomanu, norbomenu, dicykloalkylmethylový zbytek o 3 až 6 atomech uhlíku, dicyklopropylmethyl, zbytek adamantanu nebo noradamantanu, nebo znamená

R₃ -CH=CH-fenyl, kde fenylový kruh je substituován jedním až třemi substituenty ze skupiny methoxyskupina, hydroxyskupina, nebo atom halogenu, nebo znamená

R₃ /3,3,0/-bicyklooktanový zbytek, s výhodou /3,3,0/-bicyklooktan-2-yl, nebo znamená

R₃ piperidinový nebo furanový kruh,

-41 CZ 286459 B6

R4 znamená atom vodíku, methyl nebo benzyl, přičemž benzylová skupina je popřípadě substituována 1-3 methoxyskupinami, CH3-O-CH2-, CH3-S-CH2-, skupinu •CH₂—O-CH2- > pivaloyloxymethyl nebo

-CH2-CH=CH₂,

R₅ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný skupinou OH, OCORg, NH₂, NR^R₇ nebo NHCORg, s výhodou -CH₂-CH₂-OH, -CH₂-CH₂-OCORg, -CH₂-CH₂-CH₂OH, nebo -C1I₂-CH₂CH₂OCOR₈,

Ré znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou o až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným substituentem ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, -ORg, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, karboxyskupina, -SO₃H, -COORg, -OCH₂COORg nebo -CN, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo alkoxyskupinou o 1 až 8 atomech uhlíku nebo znamená skupinu vzorce -(CH₂)_ra-NHCOORg, kde m znamená 1, 2, 3 nebo 4,

R₇ znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou o až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným substituentem ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, -ORg, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, karboxyskupina, -SO3H, -COORg, -OCH₂COOR₈ nebo -CN, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo alkoxyskupinou o 1 až 8 atomech uhlíku nebo znamená skupinu vzorce -(CH₂)_m-NHCOORg, kde m znamená 1,2, 3 nebo 4, nebo tvoří

Ré a R₇ spolu s atomem dusíku nenasycený 5- nebo 6-členný kruh, který jako heteroatomy může obsahovat dusík, kyslík nebo síru a je popřípadě substituován alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo nese jeden z následujících zbytků

O'

-<CH₂)_n-NH₂, =O,

-(CH₂)_nNH-Ci-C₄-Alkyl,

-{CH^-N^j-Cr-Alkyl),,

-(CH₂)_n-NHCOORg, (n = 2, 3, 4), Halogen,

-ORg, -CN, -NO₂, -NH₂, -CH₂NR6R₇,

-OH, -COOH, -SO3H, -COORg, -CONFER?, -SO₂-R₈,

-42CZ 286459 B6

Re znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný methoxyskupinou,

R₉ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl, popřípadě substituované skupinou OCH₃ nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,

Rio znamená -COORg, -CH₂ORs, -CONRéR₇, atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo methoxyskupinou nebo skupinu -CF^NRéRv,

Rn znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu, nebo methoxyskupinou nebo methyl, popřípadě ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů nebo jejich směsí a popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných solí.

2. Xanthinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I (I), kde

Ri je methyl, ethyl, n-butyl, allyl nebo n-propyl,

R₂ znamená alkyl o 2 atomech uhlíku nebo nerozvětvený alkyl o 3 atomech uhlíku, substituovaný jednou ze skupin

-CN, -CH₂NRíR₇, -OH, -ORg, -NRóR₇, -NHCORg, -NHCONR^H, Halogen, -OCOR_g, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR₈, -sr₅, -so₂r₅, -OCH₂-CONR6R₇, -OCH₂CH₂OH, OCH₂-CH₂-NR₆R₇, CONHSOzRg, -CH₂CONHSO₂Rs,

-OCH₂CH₂ORs, -COOH, -COORs, -CONR₆R₇, -CHO, -SRg, -SO₂R₈,

-SO₃H, -SO₂NR_óR₇, -OCH₂-CH₂OCOR_s, =NOH, =NORg, -COR₉, -CH(OH)R₉, -CH=CH-Rio, OCONRéH

-43CZ 286459 B6

1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány methylovým zbytkem, nebo

R₂ znamená benzylový nebo fenethylový nebo fenylpropylový zbytek, substituovaný jednou ze 5 skupin alkyl o I až 3 atomech uhlíku, -CN, -CH₂NRéR₇,

-NO₂, -OH, -OR_S, -NHCORg,

-NHCONR^R,, Halogen, -OCORg, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR₈, -CH₂OCORs, -SO₂R₅, io -OCH₂-CONR6R₇, -OCH₂CH₂OH, -CH₂CONHSO₂R8, -OCH₂-CH₂-NR6R₇, -CONHSO₂Rg, -OCH₂CH₂OR_g, -COOH, —COORg, —CF₃,

Cyclopropyl, -CONR«R₇, -CH₂OH,

15 —CH₂0R₈, —CHO, — SR₈, — SORg, —SO₂Rg,

-SO₃H, -SO₂NR_čR₇. -OCH₂-CH₂OCOR₈. -CH=NOH, CH=NOR₈, -COR₉, -CH(OH)R₉, -CH(OR₈)₂, -NHCOORg, -CH=CH-R]₀, -OCONRéR-.

20 -CH₂-O-CONR6R₇, -CH₂-CH₂-O-CONR6R₇,

R11

1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány methylovým zbytkem a v případě skupiny OR₈, zejména skupina OCH₃ může být fenylový 25 zbytek substituován také trojnásobně, nebo

R₂ znamená cykloalkylalkylenový zbytek o 3, 4, 5 nebo 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylenové skupině, přičemž cykloalkylový zbytek je popřípadě substituován jedním substituentem, který se volí ze skupin -CN,

-CH₂NR<>R₇, =O, -OH, -OR«,

-NRíR₇, -NHCORg, -NHCONRéR₇, Halogen, -OCORg, -OCH₂COOH, -och₂coor«, -CH₂OCORs, -SO₂R_s, -OCHj-CONR^R,,

35 -OCH₂CH₂OH, -OCH₂-CH₂-NR_óR₇, -OCH₂CH₂OR8, -COOH, -COORg, -CONR₆R₇, -CH₂OH, -CH₂ORs, -CHO, -SRg, -SORg, -SO₂R₈, -SO₃H, -SO₂NR6R₇, -OCH₂-CH₂OCORg, -CH=NOH,

40 -CH=NORg, -COR₉, -CH(OH)R₉, -CH(OR₈)₂, -NHCOORg, -CONHSO₂Rg, -CH=CH-R₁₀, -OCONReR?, -CH2-O-CONR6R₇, -CH₂-CH₂-O-CONR_éR₇,

-44CZ 286459 B6

1,3-dioxolanem nebo 1,3-dioxanem, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány methylovým zbytkem, nebo znamená

R₂ zbytek obecného vzorce

A-CH₂-, a-ch₂-ch₂A-CH₂-CHr-CH₂A-CO-NH-CH₂-, A—CO—NH-CH₂-CH₂A-CO-NH-CH₂-CH₂-CH₂kde A znamená přes atom uhlíku nebo dusíku vázaný 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující jako heteroatomy atom dusíku, kyslíku nebo síry a popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo některou ze skupin =0, OH, COR₉, SO^R_g, NH₂, COORg, CONR₆R₇ nebo OR_g a

R₃ až Rn mají svrchu uvedený význam, popřípadě ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí.

3. Xanthinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce la

R₂ Já kde

R₂ má svrchu uvedený význam a

R₃ znamená některou ze skupin

OH

OH popřípadě ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě ve formě solí, přijatelných z farmaceutického hlediska.

-45CZ 286459 B6

4. Xanthinové deriváty podle některého z nároků 1, 2 nebo 3, v nichž R₂ znamená nerozvětvený alkyl o 2 a 3 atomech uhlíku, substituovaný -CN, -OH, -COOH, -COORg, zvláště -COOCHj nebo -COOC₂H₅, -OCOCH₃, -OCOC₂H₅, -CONR₆R₇, =NOH, -NR₆R₇ nebo atomem uhlíku vázaný 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahem atomu dusíku, popřípadě substituovaný svrchu uvedeným způsobem.

5. Xanthinové deriváty podle některého z nároků 1 až 4, v nichž R₂ znamená A-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylenové části, A-CONH-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylenové části nebo A-NH-CO-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylenové části, kde A znamená atomem uhlíku nebo dusíku vázaný 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující jako heteroatomy dusík, kyslík nebo síru a popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, atomem halogenu, -ORg, -CN, -NO₂, -NH₂, -CH₂NR₆R₇, -OH, =O, ketalem, -COOH, -SO₃H, -COORg, -CONR₆R₇, -COR₉, -SOr-Rg, -CONRíR₇ nebo skupinou

6. Xanthinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, v nichž

R₃ znamená některou ze skupin r₂ znamená CH₂CH₂OH, CH₂CH₂OCOCH₃, (CH₂)₃OCOCH₃,

CH₂CH₂CH(OH)CH₃, CH₂CH₂COOCH₃, CH₂CH₂CONH₂, (CH₂)₃CN, ch₂ch₂sch₂ch₃, ch₂ch₂sch₂ch₂oh,

CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OCOCH₃, A-(CH₂)₂- nebo A-(CH₂)₃-, A-CH₂CH₂ (CH₂)₃OCH₃, CH₂CH₂COCH₃, (CH₂)₃CONH₂, ch₂ch=noh, ch₂ch₂so₂ch₂ch₂oh, kde A znamená atomem uhlíku nebo dusíku vázaný 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující jako heteroatomy dusík, kyslík nebo síru, popřípadě ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů a směsí těchto látek a popřípadě ve formě solí, přijatelných z farmaceutického hlediska.

-46CZ 286459 B6

7. Xanthinové deriváty obecného vzorce I nebo la podle některého z předchozích nároků, v nichž R₃ znamená nesubstituovaný cyklopentyl.

8. Způsob výroby xanthinových derivátů obecného vzorce I (I), kde Ri, R₂, R₃ a R> mají význam, uvedený v některém z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se

a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce kde

Ri má svrchu uvedený význam a

R'₂ znamená R₂ nebo ochrannou skupinu, snadno odštěpitelnou, například benzyl nebo methoxybenzyl, se sloučeninou obecného vzorce R₃CHO, R3COOH nebo s reaktivním derivátem těchto látek, přičemž skupina R₃ musí být v případě potřeby chráněna, získaná látka se cyklizuje za vzniku xanthinu obecného vzorce I, v němž R4 je atom vodíku, nebo se

b) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce kde R[ a R'₂ mají svrchu uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce R3CHO, přičemž R₃ má svrchu uvedený význam a v případě potřeby je tuto skupinu nutno chránit, výsledná látka se

-47CZ 286459 B6 cyklizuje působením Ν,Ν-dimethylhydrazinu za vzniku xanthinového derivátu obecného vzorce I, v němž R4 znamená atom vodíku nebo se

c) cyklizuje sloučenina obecného vzorce kde R], R'₂ a R₃ mají svrchu uvedený význam, za vzniku xanthinového derivátu obecného vzorce I, kde R> je atom vodíku, načež se sloučenina, připravená některým z postupů a), b) nebo c) popřípadě dále zpracovává tak, že se

- v případě, že Ri znamená atom vodíku a Rj rovněž znamená atom vodíku v obecném vzorci zavádí se do polohy 7 (R4) ochranná skupina, ve významu nároku 1 s výjimkou vodíku -N-alkylací se v případě, že Ri je atom vodíku zavede příslušný alkyl, alkenyl nebo alkinyl,

- při výrobě sloučeniny vzorce I, v němž R4 znamená atom vodíku se odštěpí ochranná skupina,

- v případě, že R'₂ nemá význam R₂, převede se tato skupina na R₂.

9. Způsob výroby xanthinových derivátů obecného vzorce I kde Rj, R₂ a R₃ mají význam, uvedený v některém z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce (I),

-48CZ 286459 B6 kde

Ri a R₃ mají svrchu uvedený význam,

R4 je ochranná skupina, ve významu nároku 1 s výjimkou vodíku s výhodou benzyl a

R'₂ znamená p-methoxybenzyl, dimethoxybenzyl nebo trimethoxybenzyl,

R'₂ se převede na atom vodíku hydrolýzou v kyselém prostředí při zachování ochranné skupiny ve významu R4, načež se působením sloučeniny vzorce R'₂-X, kde R'₂ znamená skupinu R₂ nebo její prekurzor připraví sloučenina obecného vzorce kde

R4 znamená ochrannou skupinu ve významu nároku 1 s výjimkou vodíku, s výhodou benzyl,

Ri a R₃ mají svrchu uvedený význam a

R'₂ znamená skupinu R₂ nebo její prekurzor, načež se skupina R4 odštěpí a skupina R'₂ se popřípadě převede na skupinu R₂.

10. Sloučeniny obecného vzorce kde

Ri, R₂ a R₃ mají význam, uvedený v některém z předchozích nároků a

-49CZ 286459 B6

R4 znamená p-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl nebo 2,4,6-trimethoxybenzyl, jako meziprodukty pro výrobu xanthinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.

11. Použití xanthinových derivátů obecného vzorce I nebo la podle nároků 1 až 6 pro výrobu farmaceutických prostředků.

12. Použití xanthinových derivátů obecného vzorce I nebo la podle nároků 1 až 6 pro výrobu farmaceutických prostředků s antagonistickým účinkem proti adenosinu.

13. Farmaceutické prostředky santagonistickým účinkem proti adenosinu, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahují alespoň jeden xanthinový derivát obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou spolu s běžnými nosiči a/nebo pomocnými látkami.

14. Xanthinové deriváty obecného vzorce la podle nároku 1 a R₂ znamená polární alifatickou skupinu nebo heterocyklický kruh, obsahující jako heteroatomy dusík, kyslík nebo síru ve významu uvedeném v nároku 1.

15. Použití xanthinových derivátů obecného vzorce la podle nároku 14 pro výrobu farmaceutických prostředků s antagonistickým účinkem proti adenosinu.