RU2344137C1 - Производные 8-амино-7-(2-гидроксипропил-1)-1,3-диметилксантина гидрохлорида, проявляющие гемореологическую активность - Google Patents
Производные 8-амино-7-(2-гидроксипропил-1)-1,3-диметилксантина гидрохлорида, проявляющие гемореологическую активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2344137C1 RU2344137C1 RU2007128811/04A RU2007128811A RU2344137C1 RU 2344137 C1 RU2344137 C1 RU 2344137C1 RU 2007128811/04 A RU2007128811/04 A RU 2007128811/04A RU 2007128811 A RU2007128811 A RU 2007128811A RU 2344137 C1 RU2344137 C1 RU 2344137C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrochloride
- activity
- haemorheological
- compounds
- hydroxy
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным 8-амино-7-(2-гидроксипропил-1)-1,3-диметилксантина гидрохлорида общей формулы
где
Соединения изобретения проявляют гемореологическую активность, превышающую активность известного соединения пентоксифиллина. Соединения представляют собой 1,3-диметил-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропил-1)-8-фениламиноксантина гидрохлорид или 1,3-диметил-7-[2-гидрокси-3-(2-хлорфенокси)-пропил-1]-8-пиперазиноксантина гидрохлорид. 3 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых корректоров гемореологических нарушений.
Задача изобретения - расширение арсенала биологически активных веществ, обладающих гемореологическими свойствами.
Технический результат - получение вещества, обладающего гемореологической активностью.
Прототипом и препаратом сравнения является пентоксифиллин(3,7-диметил-1-(5-оксогексил)ксантин, Aventis, Германия), который длительное время используется в клинике как корректор реологических нарушений (Зудин A.M. Нарушение реологических свойств крови и их коррекция при посттромбофлебитическом синдроме / A.M.Зудин, Г.С.Кротовский, А.Е.Котов и др. // Хирургия. - 2004, №2. - С.33-36).
Сущность изобретения: производные 8-амино-7-(2-гидроксипропил-1)-1,3-диметилксантина гидрохлорида (1а, b) общей формулы
где
проявляющие гемореологическую активность.
В качестве препарата сравнения использован пентоксифиллин ((1-(5-оксогексил)-3,7-диметилксантин) Aventis, Германия), которой длительное время используется в клинике как корректор реологических нарушений (Н.Hikiami, H.Goto, N.Sekiya et al. // Phytomedicine - 2003 - Vol.10, №6-7. - P.459-466).
Заявляемые соединения синтезируют следующим образом.
Соединение 1а синтезировали взаимодействием 1,3-диметил-8-фениламиноксантина (Сасасе F., Masirone R. Derivati della 8-aminoteofillina // Ann. di Chim. (Roma) - 1957. - V.47, №4. - P.362-365) и 2,8 г (0,02 моль) 1-пиперидино-2,3-эпоксипропана (Пакен A.M. Эпоксидные соединения и эпоксидные смолы. / A.M.Пакен. Пер. с нем. - Л.: Госхимиздат, 1962, 693 с.) в среде н-пропанола при кипячении в течение 3 часов с последующим получением гидрохлорида.
Соединение 1b синтезировали в 3 стадии. Первоначально взаимодействием 8-бром-1,3-диметилксантина (Eckstein M,. gorczyca М., Zeic A. Pozukiwania nowych lekow w grupie pochodnych ksanthyny. Cz XXL. Produktu przu lazania kwasow podchlorowcawych do 7-allilo-pochodnych 8-chloro-i 8-bromoteofiliny // Dissert. Pharm - 1964. - V.26. №1. - Р.61-66), 1-(2-хлорфенокси)-2,3-эпоксипропана (Пакен A.M. Эпоксидные соединения и эпоксидные смолы. / A.M.Пакен; Пер. с нем. - Л.: Госхимиздат, 1962, 693 с.) в присутствии пиридина в среде этанола при кипячении в течение 3 часов получили 1,3-диметил-7-[2-гидрокси-3-(2-хлорфенокси)-пропил-1]-8-бромксантин. Затем нагревают полученное соединение с пиперазина гексагидратом в среде этанола при 170°С в автоклаве и получают 1,3-диметил-7-[2-гидрокси-3-(2-хлорфенокси)пропил1-] 8-пиперазиноксантин и переводят его в гидрохлорид.
Пример 1. Синтез соединения 1а.
Смесь 4,07 г (0,015 моль) 1,3-диметил-8-фениламиноксантина и 2,8 г (0,02 моль) 1-пиперидино-2,3-эпоксипропана в 50 мл н-пропанола кипятят 3 часа, охлаждают до 5-8°С, выпавший осадок отфильтровывают, промывают н-пропанолом, сушат.
Получают 3,7 г (59,9%) 1,3-диметил-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропил-1)-8-фениламиноксантина.
Очищают кристаллизацией из н-пропанола. Тпл 227-228°С.
Элементный анализ:
Найдено, %: С 60,7; Н 6,9; N 20,4. - C21H28N6O3.
Вычислено, %: С 61,1; Н 6,8; N 20,4.
ИК-спектр (в ваз. масле), см-1:
1696, 1672 (С=О); 1584 (C=N); 3275 (-NH-); 3380 (-ОН).
В раствор 2,9 г (0,007 моль) 1,3-диметил-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропил-1)-8-фениламиноксантина в 30 мл хлороформа добавляют по каплям 5% раствор хлористого водорода в этаноле до рН 1-2, охлаждают до 5-8°С, через 24 часа выпавший осадок отфильтровывают, промывают хлороформом, сушат. Получают 3,0 г (95%)
1,3-диметил-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропил-1)-8-фениламиноксантина гидрохлорид.
Очищают кристаллизацией из этанола. Тпл 272-274°С.
Элементный анализ.
Найдено, %: С 56,87; Н 6,1; Cl 8,03; N 18,47. - C21H28N6O3·HCl.
Вычислено, %: С 56,27; Н 6,5; Cl 7,9; N 18,7.
Заявляемое соединение представляет собой порошок белого цвета, растворимый в воде, при нагревании растворимый в этаноле, нерастворимый в эфире и хлороформе.
Пример 2. Синтез соединения 1b
Смесь 2,59 г (0,01 моль) 8-бром-1,3-диметилксантина, 2,03 г (0,011 моль) 1-(2-хлорфенилокси)-2,3-эпоксипропана и 0,2 мл сухого пиридина в 50 мл этанола кипятят 3 часа, охлаждают до 5-8°С, выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат. Получают 3,58 г (81%) 8-бром-7-[2-гидрокси-3-(2-хлорфенокси)пропил-1]-1,3-диметилксантина. Очищают кристаллизацией из этанола. Тпл 162-164°С.
Элементный анализ:
Найдено, %: С 42,9; Н 3,7; N 12,7. - С16H16, BrClN4O4.
Вычислено, %: С 43,3; Н 3,6; N 12,6.
ИК-спектр (в ваз. масле), см-1:
1700, 1645 (С=O); 1590 (C=N); 3450-3440 (-ОН).
Смесь 4,43 г (0,01 моль) 8-бром-7-[2-гидрокси-3-(2-хлорфенокси)пропил-1]1,3-диметилксантина и 14,6 г (0,075 моль) пиперазина гексагидрата в 100 мл этанола нагревают в автоклаве при 170°С в течение 6 часов, охлаждают до 18-20°С, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 3,78 г (84%) 1,3-диметил-7-[2-гидрокси-3-(2-хлорфенокси)пропил-1] 8-пиперазиноксантина. Очищают кристаллизацией из этанола. Тпл 134-136°С.
Элементный анализ:
Найдено, %: С 53,4; Н 5,3; Cl 7,9; N 18,74. - С20Н25ClN6O4.
Вычислено, %: С 53,5; Н 5,6; С1 7,9; N 18,7.
ИК-спектр (в ваз. масле), см-1:
1695, 1675 (С=O); 1615 (C=N); 3280 (NH); 3340 (-ОН).
В раствор 2,3 г (0,005 моль) 1,3-диметил-7-[2-гидрокси-3-(2-хлорфенокси)пропил-1]-8-пиперазиноксантина в 100 мл этилацетата добавляют по каплям 5% раствор хлористого водорода в этаноле до рН 1-2, охлаждают до 5-8°С, через 24 часа выпавший осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом, сушат. Получают 2,08 г (86%) 1,3-диметил-7-[2-гидрокси-3-(2-хлорфенокси)пропил-1]-8-пиперазиноксантина гидрохлорида.
Очищают кристаллизацией из этанола. Тпл 243-245°С.
Элементный анализ:
Найдено, %: С 49,2; Н 5,6; Cl 14,2; N 17,8. - C20H25ClN6O4·HCl.
Вычислено, %: С 49,51; Н 5,4; Cl 14,6; N 17,3.
Заявляемое соединение представляет собой кристаллический порошок белого цвета, растворимый в воде, при нагревании растворимый в этаноле, нерастворимый в эфире, хлороформе, ацетоне.
Пример 3. Острая токсичность заявляемых соединений.
Острую токсичность определяли на крысах при внутривенном введении. Гибель животных регистрировалась в течение двух недель. Расчет величины ЛД50 производили по методу Прозоровского (Прозоровский В.Б. и соавт. // Фармакол. и токсикол. - 1978. - №4. - С.497-502). Результаты представлены в таблице 1.
Как видно из таблицы, заявляемые соединения относятся к малотоксическим соединениям (Сидоров К.К. Токсикология новых промышленных химических веществ // К.К.Сидоров. - Л.: Медицина, 1973).
Пример 4. Гемореологическая активность.
Гемореологическую активность заявляемых соединений изучали методом воспроизведения нарушений реологических свойств крови in vitro. Синдром повышенной вязкости крови моделировали с помощью гипертермии (Плотников М.Б., Колтунов А.А., Алиев О.И. // Бюлл. Эксп. биол. и мед. - 1996. - №9. - С.274-275), с использованием крови кроликов. Соединения 1a, 1b и пентоксифиллин в концентрациях 10, 50, 100 мкмоль/л добавляли в 10 мкл теплого (37°С) физиологического раствора. Вязкость проб крови измеряли в сантипуазах (сП) до и после инкубации на вискозиметре АКР-2 (Н.А.Добровольский, Ю.М.Лопухин, А.С.Парфенов и др. // Реологические исследования в медицине: сб. науч. тр. - М.: НЦХ РАМН, 1998. - C.45-51). Влияние веществ на агрегацию эритроцитов оценивали по индексу агрегации, рассчитываемому как отношение вязкости крови при скорости сдвига 3 с-1 к вязкости крови при 100 с-1 (Dinten L. // Aging. - 1989. - №1. - Р.99-125). Расчет ингибирующего влияния заявляемых соединений на агрегацию эритроцитов производили по формуле
ИнАЭ=100-(В/А)·100%,
где ИнАЭ - индекс ингибирования агрегации эритроцитов;
А - индекс агрегации эритроцитов без изучаемого соединения;
В - индекс агрегации эритроцитов после инкубации суспензии с изучаемым соединением.
Заявляемые соединения в исследуемых концентрациях вызывали статистически значимое по сравнению с контролем снижение индекса ингибирования агрегации эритроцитов (табл.2.). Как видно из таблицы, гемореологическая активность заявляемых веществ превышает таковую у пентоксифиллина. Наибольшая величина эффекта наблюдается у соединения 1b в концентрации 100 мкмоль/л.
При определении величины эффективной концентрации (ЭК20), вызывающей снижение индекса агрегации эритроцитов на 20% (табл.2), (Духанин А.С., Губаева Ф.Р. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1998. - №4. - С.66-71), установлено, что заявляемые соединения 1а, 1b превосходят по гемореологической активности пентоксифиллин в 8,81 и 9,86 раза соответственно.
В качестве показателя условной широты терапевтического действия использовался условный терапевтический индекс (УТИ), которой рассчитывается делением показателя острой токсичности LD50 на показатель эффективной концентрации ЭК20. УТИ соединения 1а равен 23,27, соединения 1b - 12,45, а для пентоксифиллина - 1,92. По величине УТИ заявляемые соединения 1а, 1b превосходят пентоксифиллин в 12,1 и 6,48 раза соответственно.
Таким образом, представленные химические соединения (1а, 1b) обладают гемореологической активностью, существенно превосходят пентоксифиллин по терапевтической широте и выгодно отличаются более низкой токсичностью.
| Таблица 1 | ||
| Производные 8-амино-7-(2-гидроксипропил-1)-1,3-диметилксантина гидрохлорида, проявляющие гемореологическую активность | ||
| Соединение | Показатель острой токсичности LD50, крысы в/в | |
| ммоль/кг | мг/кг | |
| 1а | 0,512 | 229,8 |
| 1b | 0,249 | 120,6 |
| Пентоксифиллин | 0,79 | 105,4 |
| Таблица 2 | |||||
| Гемореологическая активность (M±m) заявляемых соединений и препарата сравнения | |||||
| Шифр соединения | Концентрация соединения, мкмоль/л | ЭК20 мкмоль/л | |||
| 10 | 50 | 100 | 500 | ||
| 1а | -16,12±2,44** | -22,46±3,57*** | -34,78±2,06*** | - | 22,40 |
| 1b | -16,66±3,19** | -23,16±3,37** | -37,98±3,19** | - | 20,02 |
| Препарат сравнения (М±m) | |||||
| Пентоксифиллин | -6,00±1,54** | -14,56±3,71** | -18,59±3,66** | -28,13±2,84*** | 197,40 |
| ** - данные достоверны по отношению к контролю (р<0,01), t - критерий Стьюдента. *** - данные достоверны по отношению к контролю (р<0,001), t - критерий Стьюдента. |
|||||
Claims (4)
1. Производные 8-амино-7-(2-гидроксипропил-1)-1,3-диметилксантина гидрохлорида общей формулы
где
где
2. Соединение по п.1, представляющее собой 1,3-диметил-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропил-1)-8-фениламиноксантина гидрохлорид.
3. Соединение по п.1, представляющее собой 1,3-диметил-7-[2-гидрокси-3-(2-хлорфенокси)-пропил-1]-8-пиперазиноксантина гидрохлорид.
4. Производные по п.1, проявляющие гемореологическую активность.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007128811/04A RU2344137C1 (ru) | 2007-07-18 | 2007-07-18 | Производные 8-амино-7-(2-гидроксипропил-1)-1,3-диметилксантина гидрохлорида, проявляющие гемореологическую активность |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007128811/04A RU2344137C1 (ru) | 2007-07-18 | 2007-07-18 | Производные 8-амино-7-(2-гидроксипропил-1)-1,3-диметилксантина гидрохлорида, проявляющие гемореологическую активность |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2344137C1 true RU2344137C1 (ru) | 2009-01-20 |
Family
ID=40376005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007128811/04A RU2344137C1 (ru) | 2007-07-18 | 2007-07-18 | Производные 8-амино-7-(2-гидроксипропил-1)-1,3-диметилксантина гидрохлорида, проявляющие гемореологическую активность |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2344137C1 (ru) |
-
2007
- 2007-07-18 RU RU2007128811/04A patent/RU2344137C1/ru not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2003254376B2 (en) | 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino) -1-phenyl- methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition | |
| EP3502113A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salt of egfr inhibitor, crystal form thereof, preparation method therefor and application thereof | |
| RU2686722C1 (ru) | Новые кристаллы урацильного соединения | |
| RU2316551C1 (ru) | Производные 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина, обладающие гемореологической активностью | |
| US10617679B2 (en) | Deuterated compounds and medical uses thereof | |
| RU2344137C1 (ru) | Производные 8-амино-7-(2-гидроксипропил-1)-1,3-диметилксантина гидрохлорида, проявляющие гемореологическую активность | |
| CZ216092A3 (en) | Application of xanthine derivative for treating secondary damage of neural cells and dysfunctions after injury of cranium and brain | |
| RU2404181C1 (ru) | 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид, проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность | |
| CN107382974A (zh) | 一种嘧啶胺类化合物作为周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的应用 | |
| JP3076672B2 (ja) | キノリン誘導体のフマル酸塩 | |
| RU2339632C1 (ru) | Производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, обладающие гемореологической активностью | |
| CA2749248A1 (en) | Methods for treating inflammatory disorders using 2,4-pyrimidinediamine compounds | |
| Shabalina et al. | Synthesis and Antiaggregant Activity of 8-Substituted 1-Alkyl-3-methyl-7-(1-oxothietan-3-yl) xanthines | |
| CN107814773B (zh) | 含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102532107B (zh) | 4-取代苯胺基-7-取代烷氧高哌嗪基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN113754596A (zh) | 一种吉非替尼的共晶体 | |
| Kataev et al. | Synthesis and Hypotensive Activity of Pyrimidine-2, 4-(1 H, 3 H)-Dione Derivatives Containing Thietane Rings with Sulfur in Various Oxidation States | |
| CN102060875B (zh) | 喹唑啉衍生物、制备方法和用途 | |
| CN109705187A (zh) | 一种雷公藤红素衍生物及其制备方法与应用 | |
| Jinikashvili et al. | SYNTHESIS OF SOME DERIVATIVE QUINOXALINE | |
| CN106632338A (zh) | 一种9‑取代‑n‑（2‑氯苄基）嘌呤‑6‑胺类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN112724104B (zh) | 一种含硒美法仑衍生物及其制备方法和应用 | |
| Foye et al. | Antiradiation compounds XII. Dithiocarbamates of strongly basic acridines and quinaldines | |
| EP4406955A1 (en) | Crystal form of imidazolinone derivative | |
| CN112851678B (zh) | 2，4，7-三取代嘧啶并吲哚化合物抗肿瘤转移作用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090719 |