SK18595A3 - Asymetrically substituted xanthine with adenosineantagonistic properties - Google Patents

Asymetrically substituted xanthine with adenosineantagonistic properties Download PDF

Info

Publication number
SK18595A3
SK18595A3 SK185-95A SK18595A SK18595A3 SK 18595 A3 SK18595 A3 SK 18595A3 SK 18595 A SK18595 A SK 18595A SK 18595 A3 SK18595 A3 SK 18595A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
substituted
optionally
conr
och
formula
Prior art date
Application number
SK185-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrike Kufner-Muhl
Helmut Ensinger
Joachim Mierau
Franz J Kuhn
Erich Lehr
Enzio Muller
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of SK18595A3 publication Critical patent/SK18595A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových ich prípravy a ich použitia ako derivátov liečiv a xantínu, spôsobu ich použitia ako prechodných zlúčenín.
Nové zlúčeniny zodpovedajú všeobecnému vzorcu
(I)
9 kde Rx a nemôžu mať súčasne ten istý význam a sú definované nasledovne:
R1 vodík, C^-Cg-alkyl, s výhodou metyl, etyl, n-butyl alebo alyl, zvlášť výhodne n-propyl,
C3-Cg-alkenyl,
Cg-Cg-alkinyl;
vodík, C^-Cg-alkylový,
C2~Cg-alkenylový alebo C2-Cg-alkinylový zvyšok, ktorý z“ *7 je substituovaný -CN, -CH2NR°R', -OH (s možnou viacnásobnou substitúciou) , -OR8,-NR6R7,-NHCOR8, -NHCONR6R7, halogénom, -OCOR8, -OO^COOH, -OCH2COOR8, -SO2R5, -S-R5, -NHCONHfenylom, -OCH2-CONR6R7, -0CH2CH20H,
-so2-ch2-ch2-o-cor8, -och2-ch2-nr6r7, -so2-ch2-ch2-oh, -conhso2r8, -ch2conhso2r8, -och2ch2or8, -cooh, -coor8, -CONR6R7, -CHO, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO3H, -SO2NR6R7, -OCH2-CH2OCOR8, -CH=NOH, -CH=NOR8, -COR9, -CH(OH)R9, -CH(OR8)2, -ch=ch-r10, -oconr6r7,
R11
N / I
H
prípadne jednoducho alebo viacnásobne - s výhodou jednoducho - metylsubstituovaným 1,3-dioxolánom alebo
1,3-dioxánom;
R2 fenyl-C^-Cg-alkylén-, s výhodou fenyl-C^-C^-alkylén-. fenyl-C2-Cg-alkenylén- alebo fenyl-C2-Cg-alkinylén-, pričom fenylový kruh je prípadne buď priamo alebo cez alkylénový zvyšok s 1 až 4 C-atómami substituovaný jedným alebo viacerými, s výhodou jedným, z nasledujúcich zvyškov: -Ci-C3-alkyl, -ch2-nh-so2-r8 -och2cooh, -och2-conr6r7, -0CH2CH20RS, -CONR6R7,
-cn, -ch2nr6r7, -no2, -oh, -NHCOR8, -NHCONR6R7, halogén, -och2coor8, -ch2ocor8, -och2ch2oh, -och2-ch2-nr6r7, -COOH, -COOR8, -CF3, -ch2oh, -so2nr6r7, -CH(OH)R9,
-CH=CH-R10,
-ch2-ch2-o-conr6r7,
-so3h,
-COR9,
-OR8 , -OCOR8, -so2r5, -conhso2r8, cyklopropyl, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -CH=NORg, , -CH2C0NHS02R8, -ch2-o-conr6r7,
-COOR°,
-ch2or8, -cho,
-0CH2-CH20C0Rg, -CH=NOH,
-CH(OR8)2, -NHCOOR8
-OCONR6R7, H'C /
NH
prípadne jednoducho alebo viacnásobne, s výhodou jednoducho, metylom substituovaný 1,3-dioxolán alebo
1,3-dioxán;
R2, C3-Cy-cykloalkyl-C-£-Cg-alkylén- ,
C^-C-? -cykloalkyl-C^Cg- alkenylén-, C3-C7-cykloalkyl-C2-C6-alkinylén-, pričom cykloalkylový zvyšok je prípadne buď priamo alebo cez alkylový zvyšok s 1 až 4 C-atómami substituovaný
-CN, -CH2NR6R7, =0, -OH, -OR8, -NR6R7, -NHCOR8, -NHCONR6R7, halogénom, -OCOR8, -0CH2C00H, -0CH2C00R8,
-ch2ocor8, -so2r5, -och2-conr6r7, -och2ch2oh, -och2-ch2-nr6r7, -och2ch2or8, -COOH, -COOR8, -conr6r7, -CH2OH, -CH2OR8, -CHO, -SR8, -SOR8, -S02R8, -SO3H, -so2nr6r7, -och2-ch2ocor8, -ch=noh, -ch2=nor8, -COR9,
-CH(OH) R9, -CONHSO2R8, -CH(OR8)2, -NHCOOR8, -CH=CH-R10,
-OCONR6R7, -CH2-O-CONR6R7, -ch2-ch2-o-conr6r7,
NH
prípadne jednoducho alebo viacnásobne, s výhodou jednoducho, metylom substituovaným 1,3-dioxolánom alebo
1,3-dioxánom;
zvyšok vzorca A_ClC6_alkylén’ A-CONH-C1-C6-alkylén-, A-CONH-C2-C6-alkenylén-, A-C0NH-C2-Cg-alkinylén-, A-NH-CO-C^-Cg-alkylén, A-NH-CO-C^-Cg-alkenylén, A-NH-CO-C^-Cg-alkinylén, A-C^-Cg-alkenylén- alebo A-C^-Cg-alkinylén, pričom A je C- alebo N- viazaný 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje ako heteroatómy dusík, kyslík alebo síru a môže prípadne byť jednoducho alebo viacnásobne, s výhodou jednoducho, substituovaný C^-C^-alkylom, halogénom, -OR8, -CN, -N02, -NH2, -CH2NR6R7, -OH, =0, ketalom, -COOH, -SOjH, -COOR8, -CONR6R7, -COR9, -SO2-R8, -CONR6R7 alebo
O
Q z
R C^-Cy-cykloalkyl, s výhodou cyklopentyl, ktorý je pripadne substituovaný =0, -OH, -OR8, -OCOR8, alebo
R fenyl, ktorý je pripadne substituovaný -OH, halogénom, -OR8, C-^-C^-alkylom, s výhodou -CH^, -NH2, -COOH,
-SO3H, -COOR8, -OCH2COOR8, -CN, -OCH2CONR6R7, a
R norbornánový, norbornenový, C^-Cg-dicykloalkylmetylový, s výhodou dicyklopropylmetylový, adamantánový alebo noradamantánový zvyšok;
Q
R -CH=CH-fenyl, pričom fenylový kruh je jednoducho alebo viacnásobne substituovaný metoxy, hydroxy alebo halogé4 nom;
R3 [3,3,0]-bicyklooktán-, s výhodou [3,3,0]-bicyklooktán-2-yl;
R3 C-viazaný piperidín alebo furán;
r4 vodík, metyl alebo benzyl, pričom benzylová skupina môže byť substituovaná 1 až 3 metoxyskupinami; ch3-o-ch2ch3-s-ch2-,
privaloyloxymetyl alebo
-CH2-CH=CH2;
R$ C^-C^ alkyl, ktorý je prípadne substituovaný OH, OCOR8, NH2, NR6R7 alebo NHCOR8, s výhodou -CH2-CH2-0H, -ch2ch2ocor8, -ch2-ch2-ch2-oh, -ch2-ch2ch2ocor8;
r6 vodík, prípadne substituovaná cykloalkylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkyl-, alkenyl- alebo alkinylskupina s až do 10 - s výhodou alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá pripadne môže byť substituovaná hydroxy, fenylom, substituovaným fenylom, amino, substituovaným amino, C£ až Cg - s výhodou C£ až C^alkoxy,
-(CH2)m-NHCOOR8 s m= 1, 2, 3 alebo 4;
R vodík, prípadne substituovaná cykloalkylskupina s 3 az atómami uhlíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkyl-, alkenyl- alebo alkinylskupina s až do 10 - s výhodou 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá prípadne môže byť substituovaná hydroxy, fenylom, substituovaným fenylom, amino, substituovaným amino, C£ až Cg - s výhodou C^ až C^-alkoxy,
-(CH2)m-NHCOOR8 s m= 1, 2, 3 alebo 4;
s výhodou vodík, alebo
R° a R' tvoria spolu s atómom dusíka nasýtený alebo nenasýtený 5- alebo 6-členný kruh, ktorý môže obsahovať ako heteroatómy dusík, kyslík alebo síru, pričom tento heterocyklus môže byť substituovaný rozvetvenou alebo nerozvetvenou alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, s výhodou metylom, alebo môže niesť jeden z nasledujúcich zvyškov
-(CH2)n-NH2, =0> ketal - s výhodou -O-CH2-CH2-O-, -(CH^-NH-C^C^alkyl,
-(CH2)n-N(C1-C8-alkyl)2,
-(CH2)n_NHC00R8> (n=2> 3> 4)’ halogén,
-OR8, -CN, -N02, -NH2, -CH2NR6R7,
-OH, -COOH, -SO3H, -COOR8, -CONR6R7, -SO2-R8,
R8 vodík, C^-C^ alkyl,
C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, benzylový alebo fenylový zvyšok, ktorý je prípadne jedno- alebo viacnásobne substituovaný OCH3 ;
R9 C4-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný benzyl, Cj-Có cykloalkyl;
R10 -COOR8, -CH2OR8, -CONR6R7, vodík, C-L-C3 alkyl, prípadne substituovaný fenyl, -CH2R^R7;
R2·2· vodík, fenyl, substituovaný fenyl, -CH3;
prípadne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diaste·. reomérov a ich zmesí, ako aj prípadne ich farmakologicky prijateľných solí.
- Ako liečivá sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Rl nie je vodík a R4 je vodík, pretože zlúčeniny všeobecného vzorca I s R^ = vodík vykazujú menšiu afinitu k A-^ - receptorom; tieto zlúčeniny majú ale ako prechodné zlúčeniny mimoriadny význam.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú tie, kde
R2- = metyl, etyl, n-butyl, alyl, zvlášť výhodný je n-propyl; 2
R C2- alebo nerozvetvený C3~ alkylový zvyšok, ktorý je substituovaný
-CN, -CH2NR6R7, -OH, -OR8, -NR6R7, -NHCOR8, -NHCONR6H, halogénom, -OCOR8, -0CH2C00H, -OCH2COOR8, -SR5, -SO2R5, -och2-conr6r7, -och2ch2oh, -och2-ch2-nr6r7, -conhso2r8, -ch2conhso2r8, -och2ch2or8, -COOH, -COOR8, -conr6r7, -cho, -sr8, -so2r8, -so3h, -so2nr6r7, -och2-ch2ocor8, =noh, =nor8, -cor9, -CH(OH)r9, -ch=ch-r10, oconr6h,
R2 prípadne jedno- alebo viacnásobne - s výhodou jednonásobne - metylom substituovaným 1,3-dioxolánom alebo
1,3-dioxánom;
benzylový, fenetylový ktorý je substituovaný
-C-£-C3 alkylom, -CN, -NHCOR8, -NHCONR6R7, -och2coor8, -ch2ocor°, -och2ch2oh, -ch2conhso2r8,
-och2ch2or8, -cooh, , -ch2oh, -so2nr6r7, -CH(OH)R9,
-OCONR6R7, alebo fenylpropylový zvyšok, jedným z nasledujúcich zvyškov -ch2nr6r7, -no2, -OH, -OR8, halogénom, -OCOR8, -0CH2C00H, 8 -so2r5, -och2conr6r7,
-och2-ch2-nr6r7, -conhso2r8, -COOR8, -CF3, cyklopropylom, -CH2OR8, -CHO, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -0CH2-CH20C0R8, -CH=NOH, CH=NOR8, -CH(OR8)2, -NHCOOR8, -CH=CH-R10, -ch2-o-conr6r7, -CH2-CH2-O-CONR6R7,
-CONR6R7
-so3h,
-COR9,
NH
prípadne jedno- alebo viacnásobne - s výhodou jednonásobne - metylom substituovaným 1,3-dioxolánom alebo O
1,3-dioxánom, v prípade OR - najmä OCH3 - môže byt fenylový zvyšok substituovaný aj trojnásobne;
R2 C3~, C4-, C$- alebo Cg-cykloalkyl-C2-C3-alkylénový zvyšok, pričom cykloalkylový zvyšok je prípadne jednonásobne substituovaný
-CN, -CH2NR6R7, =0, -OH, -OR8, -NR6R7, -NHCOR8, -NHC0NR6R7, halogénom, -OCOR8, -0CH2C00H, -OCH2COOR8, -ch2ocor8, -so2r5, -och2-conr6r7, -och2ch2oh, -och2-ch2-nr6r7, -och2ch2or8, -COOH, -COOR8, -CONR6R7, -CH20H, -CH2OR8, -CHO, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO3H, -so2nr6r7, -och2-ch2ocor8, -ch=noh, -CH=NOR8, -COR9, -CH(OH)R9, -CH(OR8)2, -NHCOOR8, -CONHS02R8, -CH=CH-R10, -OCONR6R7, -ch2-o-conr6r7, -ch2-ch2-o-conr6r7,
ΝΗ2
ΝΗ ΝΗ2 prípadne jedno- alebo viacnásobne - s výhodou jednonásobne - metylom substituovaným 1,3-dioxolánom alebo
1,3-dioxánom;
o
R zvyšok vzorca
A-CH2-, A-CH2-CH2- alebo a-ch2-ch2-ch2-,
A-C0-NH-CH2-, A-C0-NH-CH2-CH2- alebo a-co-nh-ch2-ch2-ch2-, pričom A je C- alebo N-viazaný 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje ako heteroatómy dusík, kyslík alebo síru a prípadne môže byť jedno- alebo g viacnásobne substituovaný C^-C^ alkylom, =0, OH, COR , S02-R8, NH2, COOR8, CONR6R7 alebo OR8;
a R8, , R8, r6, R7, r8, R^, rIO a r11 sú definované ako predtým, pripadne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, ako aj prípadne ich farmakologicky prijateľných solí.
Zvlášť výhodnými zvyškami a . v
R su cyklopentyl, pričom cyklopentylový zvyšok môže byť substituovaný =0, alebo j ednoalebo dvojnásobne -OH,
-OR8, najmä -OCH^, alebo
O
-OCOR - najmä OCOCH^, zvlášť výhodné sú tieto uvedene zvyšky v vzorca la v kombinácii s R^=n-propyl a R^=vodík všeobecného
kde R2 je definovaný, ako bolo uvedené vyššie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, prípadne la, kde
R2 je nerozvetvený C2-C5 alkylový zvyšok, ktorý je substituovaný -CN, -OH, SO2_r5, -O-C^-C^ alkylom, -COOH, -COOR8, najmä -COOCH^ alebo -COOC^H^, -OCOCH^, -OCOC2H5, -CONR6R7, =NOH, -NRÓr7 alebo C-viazaným 5alebo 6-členným heterocyklom, ktorý obsahuje dusík, sú medziiným výhodné.
O z
Zvlášť výhodnými zvyškami R všeobecného vzorca I a la su:
-ch2ch2ch2cn
-CH2CH2CH2CH2CH2CN
-ch2ch2och3
-ch2ch2ch2och3
-ch2ch2oh
-ch2ch2ch2oh
-ch2ch2ococh3
-ch2ch2ch2ococh3
-ch2ch2cooh
-ch2ch2cooch3
-ch2ch2conh2
-ch2ch2conhch3
-ch2ch2nhcoch3 -CH2CH(0H)CH20H -CH2CH2CH(0H)CH3 -ch2ch2coch3 -ch2ch=noh -ch2ch2ch2ch2nh2
ch2 ch2 nh-co-
ch2 ch2ch2 - n
ch2ch2 -A ch2 ch2 -n ch2 ch2 ch2 CH2 CH2 OCH2 CH, - N N— SO, CH3 \___/
ch2 ch2 -n
r
CH, CH, CH,-N N-
/
r Ά
CH, CH, CH, -N N-
7
coch3
N—H prípadne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, ako aj prípadne ich farmakologicky prijateľných solí.
Zvlášť dobre vo vode rozpustnými zlúčeninami všeobecnéO ho vzorca I, prípadne la, su tie, v ktorých R je -CH2-CH2COOH,
-ch2-ch2oh, -ch2-ch2-ch2-oh, ch2ch2ch2- n ch2 ch2 co- n o
r \
CH, CH,-N S
\_ /
r A
ch2 ch2 -n 0
Γ “Λ
CH, CH, -N s
\_ /
/ ch2 ch2 ch2 -n \
ch2 ch2 nh-co-
CH2CH2SO2CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH2OH, -CH2-CH2-CHOH-CH3 alebo ch2 ch2 ch2 -N o \___/
Hoci sú menej rozpustné vo vode, na základe ich farmakologických vlastností sú výhodné zlúčeniny všeobecného n vzorca la, v ktorých R vykazuje nasledujúce zvyšky:
OCOCH
ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2
OCH2 CH2 OAc
Zvlášť výhodné sú zvyšky
CH2-CH
CH. CH
CH2-CH
COOCH3
OCH2 -COOMe
OCH2-CON(CH3)
OCH2 COOEt
COOH ch2ch ch2ch och2 CH2 OH ch2 ch. CH. NHSO2Me
OCH2-COOH
Výhodné sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca la kde
R3 je zvyšok zo skupiny
OH výhodný je cyklopentyl, a
R2 CH2CH2OH, ch2ch2ococh3, (ch2)3ococh3, (ch2)3och3, ch2ch2coch3,
CH2CH2CH(OH)CH3, ch2ch2cooch3, ch2ch2conh2, (CH2)3CONH2, ch2ch=noh, (CH2)3CN, ch2ch2sch2ch3, ch2ch2sch2ch2oh, ch2ch2so2ch2ch2oh, ch2ch2so2ch2ch2ococh3,
R2 A-(CH2)2- alebo a-(ch2)3kde A je C- alebo N-viazaný 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje ako heteroatómy dusík, kyslík alebo síru, najmä pyridín, morfolín, tiomorfolín, piperidín, tetrazol,
zvlášť výhodné sú nasledujúce zvyšky R:
=\
N ch2ch2sch2ch2oh, ch2ch2so2ch2ch2oh, ch2ch2oh, ch2ch2ch2och3, ch2 ch2 ch2 -n o
ch2 ch2 ch2 N—\H ch2ch2ch2conh2, ch2ch=noh,
Zvlášť významné sú nasledujúce deriváty xantínu:
l-propyl-3-(2-(pyridin-4-yl)etyl)-8-cyklopentyl-7H-purin-2,6-dión, l-propyl-3-(2-(2-hydroxyetyl)-tioetyl)-8-cyklopentyl-7H-purín-2,6-dión, l-propyl-3-(2-(2-hydroxyetyl)-sulfonyletyl)-8-cyklo-pentyl-7H-purín-2,6-dión, l-propyl-3-(2-hydroxyetyl)-8-cyklopentyl-7H-purin-2,6-dión, l-propyl-3-(3-metoxypropyl)-8-cyklopentyl-7H-purin-2,6-dión, l-propyl-3-(3-morfolín-1-yl-propyl)-8-cyklopentyl-7H-purín-2,6-dión, l-propyl-3-(3-tetrazol-5-yl-propyl)-8-cyklopentyl-7H-purín-2,6-dión, l-propyl-3-(3-(aminokarbonyl)propyl)-8-cyklopentyl-7H-purín-2,6-dión, l-propyl-3- (hydroxyiminoetyl) -8-cyklopentyl-7H-purín-2,6-dión, l-propyl-3-(3-pyridín-3-yl-propyl)-8-cyklopentyl-7H-purín-2,6-dión.
Pod alkylskupinami (aj, ak sú súčasťou iných zvyškov) sa rozumejú rozvetvené a nerozvetvené alkylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, s výhodou s 1 až 4 atómami uhlíka, ako príklad uvedieme: metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, butyl , izobutyl, sekundárny butyl, terciárny butyl, pentyl, izopentyl, hexyl, heptyl a oktyl.
Ako alkenylskupiny sa uvádzajú rozvetvené a nerozvetvené alkenylové skupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, s výhodou s 2 až 3 atómami uhlíka, pokiaľ obsahujú najmenej jednu dvojitú väzbu, napríklad sa tak označujú aj vyššie uvedené alkylskupiny, pokiaľ obsahujú najmenej jednu dvojitú väzbu, ako napríklad vinyl (pokiaľ sa netvoria nestále enamíny alebo enolétery), propenyl, izopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.
Ako alkinylskupiny sa označujú alkinylové skupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, pokiaľ obsahujú najmenej jednu trojitú väzbu, napríklad etinyl, propargyl, butinyl, pentinyl, hexinyl.
Ako cykloalkylové zvyšky s 3 až 6 atómami uhlíka sa označujú napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl, ktoré môžu byť aj substituované rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxy a/alebo halogénom, alebo ako bolo definované vyššie. Áko halogény sa vo všeobecnosti označujú fluór, chlór, bróm alebo jód.
Ako príklady cyklických zvyškov všeobecného vzorca NRÓR^ uveďme: pyrol, pyrolín, pyrolidín, 2-metylpyrolidín, 3-metylpyrolidin, piperidín, piperazín, N-metylpiperazín, N-etylpiperazín, N-(n-propyl)-piperazín, N-benzylpiperazín, morfolín, tiomorfolin, imidazol, imidazolín, imidazolidín, pyrazol, pyrazolín, pyrazolidin - pričom uvedené heterocykly môžu byť substituované alkylom s 1 až 4 atómami uhlíka - s výhodou metylom, alebo môžu niesť jeden z nasledujúcich zvyškov:
-(CH 2)n-NH2> ketal,
-(CH2)n-NH-C1-C4 alkyl, -(CH2)n-N(C1-Cg alkyl)2, =0, -(CH2)n-NHCOOR8, (n=2. 3, 4), halogén, -OR8, -CN, -N02, -NH2, -CH2NR6R7, -OH, -COOH, -SO3H, -COOR8, -CONR6R7, -CONR6R7.
Ako C-viazané 5- alebo 6-členné heterocyklické kruhy, ktoré môžu ako heteroatómy obsahovať dusík, kyslík alebo síru, uvedieme napríklad tetrahydrofurán, 2-metyltetrahydrofurán, 2-hydroxymetylfurán, tetrahydrofuranón, gama-butylrolaktón, α-pyrán, gama-pyrán, tetrahydropyrán, pyrol, pyrolín, pyrolidín, piperazín, morfolín, tiomorfolin, imidazol, imidazolín, imidazolidín, pyrazol, pyrazolín, triazol, tetrazol, oxazol, oxadizol, pyrazolidin, pričom heterocyklus môže byť substituovaný, ako je uvedené v definícii.
=0 znamená cez dvojitú väzbu viazaný atóm kyslíka.
Xantínové deriváty s vysokou adenozín-A^-afinitou podporujú prenosy nervových vzruchov v mozgu a možno ich napríklad považovať za funkčné cholínomimetiká??.
Takéto látky sú veľmi významné pre symptomatickú liečbu degeneratívnych ochorení centrálneho nervového systému, ako sú napríklad Dementia senilis a Morbus Alzheimer.
Vysoká receptorová afinita by mala umožniť liečbu s nízkymi dávkami, takže by sa sotva dali očakávať vedľajšie účinky, ktoré nesúvisia s blokádou adenozinreceptorov. Navyše k ich použitiu ako gerontopsychofarmaká a nootropiká?? by opísané adenozínantagonisti mohli byť užitoční pri liečení ochorení srdca a krvného obehu a pri liečení chorôb dýchacích ciest - najmä Asthma bronchiale. Xantíny všeobecného vzorca I ďalej vykazujú diuretické vlastnosti a sú preto zaujímavé pri liečení chorôb obličiek a v dôsledku diurézy aj pri liečení vysokého krvného tlaku.
Ďalšími možnými indikáciami sú degeneratívne ochorenia, ako napríklad organický mozgový syndróm, Parkinson, depresia, traumatické poškodenia centrálneho nervového systému, post mrtvičný neurologický deficit, respiračná depresia (intoxikácia, post op) mozgová trauma v detstve, dyslexia, hyperaktivita. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R vykazuje prípadne substituovaný fenylvinylénový zvyšok, sú vhodné na liečenie Parkinsonovej choroby.
Cystická fibróza - známa aj ako mukoviscidóza - je dedičná porucha látkovej výmeny, vyvolaná genetickým defektom určitého chromozómu. Ochorejú len homocygotní nositelia príznakov. Tento genetický defekt vedie k dysfunkcii exokrinných žliaz. V dôsledku zväčšenej produkcie a zvýšenej viskozity sekrétu slizničných žliaz v prieduškách môže dôjsť k ťažkým komplikáciám v oblasti dýchacích ciest. Prvé výskumy ukázali, že A-^-antagonisti zvyšujú výtok chloridových iónov, napríklad u CF PAC buniek. Tieto bunky pochádzajú z bunkovej línie pankreasového adenokarcinómu, ktorá bola izolovaná z pacientov, ktorí ochoreli na cystickú fibrózu (CF). Tento účinok sa podarilo agonistami, ako napríklad 2-chlóradenozínom, blokovať. Zaujímavé je, že zvýšenie výtoku sa pozorovalo len u takých buniek, ktoré pochádzali z chorých pacientov alebo z takých, ktoré vykazujú zodpovedajúci génový defekt.
Vychádzajúc z týchto zistení možno očakávať, že u pacientov, ktorí ochoreli na cystickú fibrózu (mukoviscidózu), zlúčeniny podlá tohto vynálezu budú regulovať porušené bunkové hospodárenie s elektrolytmi a symptómy ochorenia sa zmiernia.
Antagonistov adenozínu možno nasadiť na liečenie pľúcnych ochorení, najmä astmy, alergických pľúcnych ochorení a chronických nepriechodnostných pľúcnych ochorení . Dá sa očakávať, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú v dôsledku ich vysokej účinnosti vhodné aj na inhalačnú liečbu pľúcnych ochorení.
Mimoriadne významná je aj kombinácia zlúčenín podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca I - najmä menovite uvedených zlúčenín - s cholínomimeticky pôsobiacimi látkami, ako je napríklad 3-(2-propinyloxy)-1-azabicyklo[2,2,2]oktán (Val 801) na liečenie degeneratívnych stareckých chorôb.
Hodnoty receptorovej väzby sa stanovili analogicky podľa Esingera a kol. v Cloning and functional characterisation of human A^ adenosine Receptor - Biochemical and Biophysical Communications, zv. 187. č.2, 919 až 926, 1992.
Účinok na adenozínagonistom vyvolané spomalenie lokomotorickej aktivity u myši: adenozínantagonizmus:
Podkožná dávka adenozínagonistu indukovala u myší v priebehu hodiny, nasledujúcej po aplikácii, lokomotorické spomalenie. Skúmalo sa, ako testovacia látka ovplyvňuje túto hypomotilitu.
Merania pri tomto pokuse zachytávajú počet prerušení svetelných clôn v pohyblivostných komorách. Registrácia, ktorá sa začína bezprostredne po podaní látky, sa uskutočňuje pomocou počítača. Vyhodnocuje sa len prvá hodina po aplikácii, pretože účinok adenozínagonistu sa dostavuje v tomto čase .
Popri myšiach, ktoré dostanú adenozínagonistu, ako aj testovanú látku, vyšetruje sa aj po jednej skupine s placebom (roztok metylcelulózy a NaCl), s dávkou adenozínagonistu a roztokom metylcelulózy, ako aj skupina s najvyššou dávkou testovanej látky a roztokom NaCl. Jednotlivé zvieratá všetkých skupín sa testujú v oddelených meracích komorách v tom istom časovom intervale.
Tabuľka la
Príklady podľa tabuľky I
Kí [nmol/1]
Lokom.
(mg/kg)
01 7,5 3,0
04 8,0 0,6
05 46,7 0,6
06 66,8 0,6
07 2,7
08 3,5 10,0
10 3,1 10,0
11 4,0 0,6
14 36,4 2,5
15 6,4 0,6
17 3,8 0,6
19 11,5 0,6
24 1,7
28 29,3
31 9,1 10,0
47 2,1 2,5
52 5,0 0,6
59 2,0 0,6
60 3,8 0,6
68 32,6 2,5
70 6,2 0,6
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť podľa samo osebe známych analogických postupov, ako je zobrazené napríklad v schémach I, II a III. Syntéza xantínov je odborníkom dostatočne známa, bude však ešte raz podrobne objasnená v nasledujúcej experimentálnej časti pomocou dôležitých kľúčových zlúčenín.
R2 -NH2 -j- KOCN
R*2 -NH-CO-NH2
Vila
I
N 1 2 FT
2ί
Charakteristickým znakom syntézy zobrazenej v pláne l 2 í syntézy I je, že R sa zavedie už na stupni diaminouracilu (III). R‘ je funkčný zvyšok, zvolený zo skupiny definícií 9 9 pre R s podmienkou, že R neruší štrukturu xantínu a možno ho premeniť na požadovaný R všeobecného vzorca I pred alebo po odštiepení chrániacej skupiny R4 (s výhodou benzyl) (vzo9 . rec VIII). Výhodným zvyškom R je napríklad metoxybenzylová skupina. Aminoacyláciou a následným uzavretím kruhu na xanQ • tín sa uskutoční zavedenie R . Aby sa mohlo cielene alkylovať v polohe 1, je nevyhnutné chrániť polohu 7 napríklad benzylovou skupinou. Alkylácie sa uskutočnia reakciou s R4-Z, pričom R4=benzyl alebo metyl a Z je lahko odštiepiteľná skupina, ako napríklad halogén, mesyl alebo tosyl. V prípade, že v konečnej zlúčenine všeobecného vzorca I R4 znamená metylskupinu, xantín V sa už na tomto stupni ireverzibilné metyluje.
Do chráneného xantínu VI sa teraz zavedie N-alkyláciou r!. Následne možno vykonať odštiepením chrániacej skupiny v polohe 7 prevedenie R na vodík. Pokiaľ R ešte nemá požadovaný význam R konečnej zlúčeniny I, možno teraz previesť R2 na R2 (vzorec VIII) a ak sa to ešte nestalo, môže nasledovať odštiepenie chrániacej skupiny. Príklady na to sú opísané vo všeobecnom pracovnom návode pod bodmi 12 a 14 až 23. Zlúčeniny všeobecného vzorca II a III sú dôležitými prechodnými zlúčeninami a ako také sú nárokované??. Prekvapujúco sa ukázalo, že p-metoxybenzylovú skupinu alebo dialebo trimetoxybenzylovú skupinu v polohe 3 xantínu vzorca
IX možno odštiepiť pri zachovaní benzylovej chrániacej skupiny v polohe 7. Toto otvára nový prístup k derivátom xantínu vzorca I. Alkyláciou xantínov všeobecného vzorca
X s R2 -X (X=halogén, OH, mesyl alebo tosyl), odštiepením ’ benzylovej chrániacej skupiny a prípadným prevedením R na R2 sa dajú pripraviť zlúčeniny;všeobecného vzorca I ľahším spôsobom.
Vynález sa takto týka aj jednoduchého - všeobecne použiteľného - spôsobu syntézy xantínových derivátov, substi1 o tuovaných v polohe 1 a 3, kde R1 a Rz môžu predstavovať ľu22 bovoľné zvyšky, pokiaľ sa tieto dajú zaviesť elektrofilnou reakciou.
syntézy II
IX ch3
R'2
XII v
Ί3
Zlúčeniny všeobecného vzorca X(R^-benzyl) sa dajú pripraviť jednoducho kyslou hydrolýzou (napríklad so vzorcom IX s R^=benzyl a R^=p-metoxybenzyl).
Schéma syntézy III
V ďalšom budú uvedené všeobecné pracovné postupy prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
1. Monosubstituované močoviny:
V roztoku z 18,3 ml (0,34 mol) kone. H2SO4 a 1000 ml dest. vody sa rozpustí 0,69 mol amínu. Zmes sa zohreje na 85 °C, pridá sa 55,8 g (0,69 mol) KOCN a mieša sa pri tejto teplote až do skončenia reakcie (30 až 90 minút). Reakčná zmes sa zriedi etanolom, ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a tuhý zvyšok sa v sušiarni vysuší.
Podlá tohto postupu sa pripravili okrem iného nasledujúce monosubstituované močoviny:
a) p-metoxybenzylmočovina, 85,5 % teoretického výťažku, teplota topenia = 156 až 158 C
b) 2-(p-metoxyfenyl)-etylmočovina, 91,4 % teoretického vý- ťažku, teplota topenia = 127 °C
c) 3-(p-metoxyfenyl)-propylmočovina, 91,8 % teoretického výťažku, teplota topenia = 170 až 173 °C
d) 2-metoxyetylmočovina, 97,3 % teoretického výťažku, teplota topenia = 72 “C
e) 3-metoxypropylmočovina, 92,2 % teoretického výťažku, teplota topenia = 79 až 81 °C
f) 2-(p-chlórfenyl)-etylmočovina, 73,2 % teoretického výťažku, teplota topenia = 150 až 151 °C
g) 2-(p-brómfenyl)-etylmočovina, 92,3 % teoretického výťaž- ku, teplota topenia = 183 až 184 °C
h) 3-(p-chlórfenyl)-propylmočovina, 82,4 % teoretického vý- ťažku, teplota topenia = 146 až 150 “C
2. Substituované kyánacetylmočoviny:
220 ml acetanhydridu sa zmieša s 57,6 g (0,68 mol) kyseliny kyánoctovej a 0,62 mol monosubstituovanej močoviny (pozri 1.). Zmes sa zohreje na 75 až 80 °C a mieša sa pri tejto teplote až do skončenia reakcie (30 až 90 minút). Potom sa ochladí, zriedi éterom, odsaje a kryštalické produkty sa premyjú éterom.
Podľa tohto postupu sa pripravili okrem iného nasledujúce kyánacetylmočoviny:
a) N-(p-metoxybenzyl)-N’-kyánacetylmočovina, 81,3 % teore- tického výťažku, teplota topenia = 185 °C
b) N-(2-(p-metoxyfenyl)-etyl)-N’-kyánacetylmočovina, 69 % teoretického výťažku, teplota topenia = 142 až 151 °C
c) N-(3-(p-metoxyfenyl)-propyl)-N’-kyánacetylmočovina, 83,7 % teoretického výťažku, teplota topenia = 162 až 164 °C
d) N-2-metoxyetyl-N’-kyánacetylmočovina, 78,9 % teoretického výťažku, teplota topenia = 129 až 132 °C
e) N-3-metoxypropyl-N’-kyánacetylmočovina, 74,4 % teoretického výťažku, teplota topenia = 138 až 140 °C
f) N-(2-(p-chlórfenyl)-etyl)-N’-kyánacetylmočovina, 59,5 % teoretického výťažku, teplota topenia = 192 až 193 °C
g) N-(2-(p-brómfenyl)-etyl)-N’-kyánacetylmočovina, 80,2 % teoretického výťažku, teplota topenia = 192 až 193 °C
3. 1-substituované 6-aminouracily:
0,5 mol substituovanej kyánacetylmočoviny (pozri 2.) sa vloží do 1250 ml absolútneho etanolu a zohreje na 50 až 80 °C. Prikvapká sa roztok 3,8 g (0,17 mol) sodíka v 190 ml absolútneho etanolu a výsledná suspenzia sa mieša 30 minút pri teplote refluxu. Dávka sa zriedi destilovanou vodou, ochladí, prípadne neutralizuje pomocou HC1 a kryštalický produkt sa odsaje.
Podľa tohto postupu sa pripravili okrem iného nasledujúce 1-substituované aminouracily:
a) 6-amino-l-(p-metoxybenzyl)-uracil, 63,3 % teoretického výťažku, teplota topenia = 276 až 278 °C
b) 6-amino-l-(2-(p-metoxybenzyl)-etyl)-uracil, 69 % teore- tického výťažku, teplota topenia = 233 až 236 “C
c) 6-amino-l-(3-(p-metoxybenzyl)-propyl)-uracil, 69,3 % teoretického výťažku, ' d) 6-amino-l-(2-metoxyetyl)-uracil, 41,6 % teoretického vý! ťažkú, teplota topenia = 229 až 230 °C
e) 6-amino-l-(3-metoxypropyl)-uracil, 68,1 % teoretického výťažku, teplota topenia = 208 až 210 °C
f) 6-amino-l-(2-(p-chlórfenyl)-etyl)-uracil, 78,1 % teore- tického výťažku, teplota topenia = 282 až 283 °C . g) 6-amino-l-(2-(p-brómfenyl)-etyl)-uracil, 56,1 % teoretického výťažku, teplota topenia = 291 až 292 °C
4. 1-substituované 6-amino-5-nitrozouracily:
0,005 mol 1-substituovaného 6-aminouracilu (pozri 3.) sa suspenduje v 12,5 ml dest. vody; u zvlášť ťažko rozpustných východiskových zlúčenín sa okrem toho pridá etanol. Dávka sa zahreje na 80 °C a zmieša sa s roztokom 0,36 g (5,3 mmol) dusitanu sodného v 3 ml dest. vody. Následne sa sa pridá 0,7 ml ľadovej kyseliny octovej a mieša sa pri 80 °C až do skončenia reakcie. Reakčná zmes sa ochladí, fialovočervený zvyšok sa odsaje a premyje destilovanou vodou.
Podľa tohto postupu sa pripravili okrem iného nasledujúce 1-substituované 6-amino-5-nitrozoaminouracily:
a) 6-amino-5-nitrozo-l-(p-metoxybenzyl)-uracil, 90,6 % teo- retického výťažku, teplota topenia = 233 °C
b) 6-amino-5-nitrozo-l-(2-(p-metoxyfenyl)-etyl)-uracil,
75,8 % teoretického výťažku, teplota topenia = 227 °C
c) 6-amino-5-nitrozo-l-(3-(p-metoxyfenyl)-propyl)-uracil, 49,1 % teoretického výťažku
d) 6-amino-5-nitrozo-l-(2-metoxyetyl)-uracil, 80 % teoretického výťažku, teplota topenia = 222 °C
e) 6-amino-5-nitrozo-l-(3-metoxypropyl)-uracil, 58,5 % teo- retického výťažku, teplota topenia = 227 až 228 °C
f) 6-amino-5-nitrozo-l-(2-(p-chlórfenyl)-etyl)-uracil, 88,5 % teoretického výťažku, teplota topenia = 235 až 236 °C
g) 6-amino-5-nitrozo-l-(2-(p-brómfenyl)-etyl)-uracil, 76,6 % teoretického výťažku, teplota topenia = 248 °C
5. 1-substituované 5,6-diaminouracily:
4,5 mmol 1-substituovaného 6-amino-5-nitrozouracilu (pozri 4.) sa rozpustí v 50 ml koncentrovaného amoniaku; u zvlášť ťažko rozpustných východiskových zlúčenín sa pridá etanol. Pri 30 °C sa prikvapká roztok 2,35 g (13,5 mmol) ditioničitanu sodného v 24 ml destilovanej vody. Mieša sa pri teplote miestnosti až do skončenia reakcie, kryštalický produkt sa odsaje a premyje dest. vodou.
Podľa tohto postupu sa pripravili okrem iného nasledujúce 1-substituované 5,6-diaminouracily:
a) 5,6-diamino-l-(p-metoxybenzyl)-uracil, 93,2 % teoretického výťažku, teplota topenia = 252 °C
b) 5,6-diamino-l-(2-(p-metoxyfenyl)-etyl)-uracil, 88,5 % teoretického výťažku, teplota topenia = 249 až 250 °C
c) 5,6-diamino-l-(3-(p-metoxyfenyl)-propyl)-uracil, 80,5 % teoretického výťažku, teplota topenia = 252 až 253 °C
d) 5,6-diamino-l-(2-metoxyetyl)-uracil, 84,4 % teoretického výťažku, teplota topenia = 246 °C
e) 5,6-diamino-l-(3-metoxypropyl)-uracil, 58,5 % teoretického výťažku, teplota topenia = 248 °C (rozklad)
f) 1-(2-(p-chlórfenyl)-etyl)-5,6-diaminouracil, 66,3 % teo- retického výťažku, teplota topenia = 279 až 280 C
g) 1-(2-(p-brómfenyl)-etyl)-5,6-diaminouracil, 79,7 % teoretického výťažku, teplota topenia = 273 °C (rozklad)
6. 1-substituované 6-amino-5-acylaminouracily, prípadne
1-substituované 5-amino-6-acylaminouracily
Acylačná poloha (poloha 5 alebo 6) je pre následnú reakciu nepodstatná a nestanovovala sa. Kvôli jednoduchosti sa v ďalšom bude uvádzať názov produktu, ktorý bol acylovaný v polohe 5.
0,46 mol 1-substituovaného 5,6-diaminouracilu (pozri
5.) sa suspenduje spolu so 78,2 g (0,64 mol) 4-dimetylaminopyridínu (DMAP) v 2400 ml absolútneho dimetyl formamidu (DMF). Pri 0 až 5 “C sa prikvapká roztok 0,55 mol zodpovedajúceho chloridu kyseliny v 200 ml absolútneho DMF, dávka sa mieša za chladenia ľadom až do skončenia reakcie a nechá sa potom zohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa skoncentruje dosucha, zvyšok sa rozotrie s destilovanou vodou. Kryštalický produkt sa odsaje a premyje sa destilovanou vodou a dietyléterom,
Podľa tohto postupu sa pripravili okrem iného nasledujúce zlúčeniny:
a) 6-amino-5-cyklopentylkarbonylamino-l-(p-metoxybenzyl)- uracil, 88,3 % teoretického výťažku, teplota topenia = 261 až 262 °C
b) 6-amino-5-cyklopentylkarbonylamino-l-(2-(p-metoxyfenyl)-etyl)-uracil, 80,6 % teoretického výťažku, teplota topenia = 217 až 222 °C
c) 6-amino-5-cyklopentylkarbonylamino-l-(3-(p-metoxyfenyl)-propyl)-uracil, 84,8 % teoretického výťažku, teplota topenia = 126 až 128 °C
d) 6-amino-5-cyklopentylkarbonylamino-l-(2-metoxyetyl)-uracil, 84,4 %teoretického výťažku,teplota topenia=209 až 213°C
e) 6-amino-5-cyklopentylkarbonylamino-l-(3-metoxypropyl)uracil, 84 % teoretického výťažku
f) 6-amino-5-cyklopentylkarbonylamino-l-(2-(p-chlórfenyl)-etyl)-uracil, 66,3 % teoretického výťažku, teplota topenia = 258 až 259 C
g) 6-amino-5-cyklopentylkarbonylamino-l-(2-(p-brómfenyl)-etyl)-uracil, 68,5 % teoretického výťažku, teplota topenia = 245 až 246 °C (rozjclad)
7. Xantiny substituované v polohe 3 a 8
0,01 mol 1-substituovaného 6-amino-5-acylaminou.racilu (alebo 1-substituovaného 5-amino-6-acylaminouracilu) (pozri
6.) sa suspenduje v 10 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa s roztokom 2,38 g (0,056 mol) hydrátu hydroxidu lítneho v 70 ml destilovanej vody. Reakčná zmes sa mieša pri 70 až
- 29 80 °C až do skončenia reakcie, okysli sa HC1 a nechá sa vychladnúť. Kryštalický produkt sa odsaje a premyje destilovanou vodou. Ak je to nevyhnutné, na vyčistenie sa rekryštalizuje z etanolu.
Podľa tohto postupu sa pripravili okrem iného nasledujúce xantiny, substituované v polohe 3 a 8:
a) 8-cyklopentyl-3-(p-metoxybenzyl)-xantin, 77,8 % teoretického výťažku, teplota topenia = 311 °C
b) 8-cyklopentyl-3-(2-(p-metoxyfenyl)-etyl)-xantin, 42,3 % teoretického výťažku, teplota topenia = 256 až 258 °C
c) 8-cyklopentyl-3-(3-(p-metoxyfenyl)-propyl)-xantin, 90,5 % teoretického výťažku, teplota topenia = 292 až 293 °C
d) 8-cyklopentyl-3-(2-metoxyetyl)-xantin, 68,3 % teoretického výťažku, teplota topenia = 293 až 294 °C
e) 8-cyklopentyl-3-(3-metoxypropyl)-xantin, 90,9 % teoretického výťažku, teplota topenia = 240 až 247 °C
f) 8-cyklopentyl-3-(2-(p-chlórfenyl)-etyl)-xantin, 81,3 % teoretického výťažku, teplota topenia = 298 až 299 °C
g) 8-cyklopentyl-3-(2-(p-brómfenyl)-etyl)-xantin, 60,1 % teoretického výťažku, teplota topenia = 306 až 307 °C
8. 7-benzylxantíny substituované v polohe 3 a 8
0,02 mol v polohe 3 a 8 substituovaného xantinu (pozri
7.) a 0,3 g (0,022 mol) uhličitanu draselného sa suspendujú v 140 ml absolútneho DMF. Hodinu sa mieša pri teplote miestnosti a potom sa prikvapká 2,62 ml (0,022 mol) benzylbromidu. Zmes sa ďalej mieša pri teplote miestnosti. Ak sa reakcia zastaví predtým, než zreagujú všetky východiskové zlúčeniny, pridá sa ešte raz až do 35 mol.% uhličitanu draselného a benzylbromidu. Po skončení reakcie sa zmes skoncentruje dosucha, zvyšok sa vloží do metylénchloridu a extrahuje vodou. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje dosucha. Zvyšok sa vyčistí kryštalizáciou alebo chromatografiou.
Podľa tohto postupu sa pripravili okrem iného nasledu30 júce 7-benzylxantíny, substituované v polohe 3 a 8:
a) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(p-metoxybenzyl)-xantín, 66,2 % teoretického výťažku, teplota topenia = 165 °C
b) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-(p-metoxyfenyl)-etyl)-xantín, 77 % teoretického výťažku, teplota topenia = 152 °C
c) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-metoxyfenyl)-propyl)- xantín, 64 %teoretického výťažku, teplota topenia=146 až 148 °C
d) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-metoxyetyl)-xantín, 69,1 % teoretického výťažku, teplota topenia = 140 °C
e) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-metoxypropyl)-xantín, 77,7 % teoretického výťažku, teplota topenia = 130 až 132 'C
f) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-(p-chlórfenyl)-etyl)-xantín,
39,8 % teoretického výťažku, teplota topenia = 179 až 180 °C
9. 7-benzylxantíny substituované v polohe 1, 3 a 8
6,5 mmol v polohe 3 a 8 substituovaného 7-benzylxantínu (pozri 8.), 1,0 g (7,15 mmol) uhličitanu draselného a 7,15 mmol alkyl-, alkenyl- alebo alkinylhalogenidu sa miešajú v 56 ml absolútneho DMF, až kým východisková látka úplne nezreaguje (ak je to potrebné, pridá sa ešte raz uhličitan draselný a alkylhalogenid). Reakčná zmes sa neutralizuje, skoncentruje, zvyšok sa vloží do metylénchloridu a extrahuje destilovanou vodou. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje dosucha, zvyšok sa v prípade potreby vyčistí kryštalizáciou alebo chromatografiou.
Podľa tohto postupu sa pripravili okrem iného nasledujúce 7-benzylxantíny, substituované v polohe 1, 3 a 8:
a) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(p-metoxybenzyl)-1-propylxantin, 99 % teoretického výťažku, teplota topenia = 110 až 111 C
b) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-(p-metoxyfenyl)-etyl)-1- propylxantín, 77 % teoretického výťažku, teplota topenia=151 °C
c) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-metoxyfenyl)-propyl)-1-propylxantín, 95,3 % teoretického výťažku, teplota topenia = 99 až 101 “C
d) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-metoxyetyl)-1-propylxantín,
97.7 % teoretického výťažku, teplota topenia = 80 až 81 °C
e) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-metoxypropyl)-1-propylxantin,
61.8 % teoretického výťažku, teplota topenia = 76 až 80 °C
f) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-(p-chlórfenyl)-etyl)-1-propylxantín, 67,9 % teoretického výťažku, bezfarebný olej
g) l-alyl-7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-metoxypropyl)-xantin,
86,5 % teoretického výťažku, bezfarebný olej
Z takto získaných xantínov sa zmenou substituentov v polohe 3 pripravili početné ďalšie, uvedeným všeobecným vzorcom opísané xantínové deriváty. Na to sa použili výlučne metódy, ktoré sú pre odborníkov bežné.
10. 7-benzylxantíny substituované v polohe 1 a 8
6,3 mmol v polohe la 8 substituovaného 7-benzyl-3-p-metoxybenzylxantínu (pozri 9.) sa zmiešajú s 30 ml kyseliny trifluóroctovej a miešajú sa 4 dni pri 60 ’C pod ochrannou atmosférou. Dávka sa zriedi destilovanou vodou, extrahuje etylacetátom, spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú dosucha. Zvyšok sa vyčistí kryštalizáciou alebo chromatografiou.
Podľa tohto postupu sa pripravila okrem iného nasledujúca zlúčenina, uvedená v nadpise:
a) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-p-metoxybenzyl)-1- propylxantínu
7-benzyl-8-cyklopentyl-l-propylxantín, 90 % teoretického výťažku, teplota topenia = 214 °C
11. Zavedenie substituentov do polohy 3 7-benzylxantínov substituovaných v polohe 1 a 8
Postup A:
0,5 mmol v polohe 1 a 8 substituovaného 7-benzylxantínu (pozri 10.), 75 mg (0,55 mmol) uhličitanu draselného a 0,55 mmol (prípadne substituovaného, ako bolo opísané pod R2) alkyl-, alkenyl- alebo alkinylhalogenidu sa miešajú - prípadne za zahrievania - v 3,5 ml absolútneho DMF až do skončenia reakcie. Potom sa neutralizuje, skoncentruje dosucha a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a destilovanú vodu. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a skoncentruje, zvyšok sa pripadne vyčistí kryštalizáciou alebo chromatografiou.
Podľa tohto postupu sa pripravila okrem iného nasledujúca zlúčenina:
a) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-l-propylxantínu:
7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(Z-(p-metoxykarbonylfenyl)etyl)-1-propylxantín, 67 % teoretického výťažku, viskózny olej absolútneho (2,1 mmol) a 1,4 mmol mmol) (THF) trifenylfosfínu v sa postupne pridá azodikarboxylovej
3,5 ml
0,37 g (DEAD)
Postup B:
K roztoku 0,56 g (2,1 tetrahydrofuránu dietylesteru kyseliny v polohe 1 a 8 substituovaného 7-benzylxantínu (pozri 10.) a zmes sa ochladí na 5 C. Pri tejto teplote sa prikvapkajú 1,4 mmol (prípadne substituovaného, ako bolo poO písané pod R ) alkyl-, alkenyl- alebo alkinylalkoholu a zmes sa pri teplote miestnosti mieša, až kým východisková látka úplne nezreaguje. Skoncentruje sa dosucha a zvyšok sa vyčistí kryštalizáciou alebo chromatografiou.
Podľa tohto postupu sa pripravili okrem iného nasledu júce zlúčeniny:
zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-l-propylxantinu:
a) 7-benzyl-8-cyklopentyl-l-propyl-3-(2-(2-pyridyl)-etyl)xantín, 87 % teoretického výťažku, bezfarebný olej
b) 7-benzyl-8-cyklopentyl-l-propyl-3-(3-(3-pyridyl)-propyl)-xantín,
c) 7-benzyl-3-(2-(p-kyanofenyl)-etyl)-8-cyklopentyl-l-propyl33
-xantín, 29,7 % teoretického výťažku, bezfarebný olej
Podľa postupov 11.A) a 11.B) sa zaviedli početné, vo O všeobecnom vzorci opísané substituenty Rx buď priamo, alebo vo forme ich vhodných predchodcov, ktorí sa bežnými metódami premenia na požadovaný zvyšok R .
12. Hydrolýza metyléterov
Postup A:
0,5 mmol derivátu metyléteru sa rozpustí v 5 ml absolútneho acetonitrilu. Pridá sa 300 mg (40 mmol) jodidu sodného a potom 0,39 ml (3,0 mmol) chlórtrimetylsilánu a suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti alebo pri teplote refluxu, až kým sa reakcia neskončí. Dávka sa ochladí na teplotu miestnosti, zmieša sa s destilovanou vodou a extrahuje sa metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú roztokom tiosíranu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a skoncentrujú sa dosucha. Produkt sa, ak je to potrebné, vyčistí kryštalizáciou alebo chromatografiou.
Podľa tohto postupu sa pripravili okrem iného nasledujúce zlúčeniny:
a) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-hydroxypropyl)-1-propylxantín,
78,4 % teoretického výťažku, žltkastý olej
b) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-hydroxyetyl)-1-propylxantín, % teoretického výťažku, teplota topenia = 208 až
209 °C
Postup B:
4,8 mmol metyléterového derivátu sa rozpustí v 60 ml absolútneho metylénchloridu. Pri - 20 až + 5 °C sa prikvapká roztok 0,65 ml (6,5 mmol) bórtribromidu v 7 ml absolútneho metylénchloridu a mieša sa pri teplote miestnosti, až kým sa reakcia neskončí. Reakčná zmes sa premyje destilovanou vodou, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a skoncentruje dosucha. Zvyšok sa vyčistí kryštalizáciou alebo chromatograf iou .
Podľa tohto postupu sa pripravili okrem iného nasledujúce zlúčeniny:
a) 8-cyklopentyl-3-(2-hydroxyetyl)-1-propylxantín,
80,7 % teoretického výťažku, teplota topenia = 216 °C
b) 8-cyklopentyl-3-(2-(p-hydroxyfenyl)-etyl)-1-propylxantín,
83.5 % teoretického výťažku, teplota topenia = 270 až
272 °C
c) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-hydroxyfenyl)-propyl)-
-1-propylxantín, 97,3 % teoretického výťažku, teplota topenia = 130 až 132 °C
d) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-hydroxypropyl)-1-propylxantín,
83.6 % teoretického výťažku, teplota topenia = 116 až 117 C
13. Hydrogenolýza N-benzylsubstituentov
Postup A:
0,01 mol N-benzylzlúčeniny sa hydrogenizuje spolu s 0,5 g paládia na aktívnom uhlí alebo s Pearlmanovým katalyzátorom v metanole, tetrahydrofuráne alebo v ľadovej kyseline octovej pod tlakom a prípadne za zahrievania, až východisková zlúčenina úplne zreaguje. Reakčná zmes sa odfiltruje od katalyzátora, filtrát sa skoncentruje dosucha a zvyšok sa vyčistí kryštalizáciou alebo chromatografiou.
Podľa tohto postupu sa vykonali početné hydrogenolýzy, medziiným sa získajú
a) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-(p-metoxyfenyl)-etyl)-
-1-propylxantínu: 8-cyklopentyl-3-(2-(p-metoxyfenyl)-etyl)-1-propylxantín, 0,6 % teoretického výťažku, teplota topenia = 208 °C
b) z l-alyl-7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-metoxypropyl)-xantínu: 8-cyklopentyl-3-(3-metoxypropyl)-1-propylxantín, 71,4 % teoretického výťažku, teplota topenia = 174 až 175 °C
c) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-hydroxypropyl)-1- propylxantínu:
8-cyklopentyl-3-(3-hydroxypropyl)-1-propylxantín, 26,6 % teoretického výťažku, teplota topenia = 213 až 215 °C
d) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-metoxyfenyl)-propyl)-1-propylxantínu:
8-cyklopentyl-3-(3-(p-metoxyfenyl)-propyl)-1-propylxantín,
80.6 % teoretického výťažku, teplota topenia = 153 až 154 C
e) s paládiom na aktívnom uhlí v metanole/HCl zo
7- benzyl-3-(2-karboxyetyl)-8-cyklopentyl-l-propylxantínu:
8- cyklopentyl-3-(2-metoxykarbonyletyl)-1-própylxantín,
16,3 % teoretického výťažku, teplota topenia = 201 až 203 °C
f) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-hydroxyfenyl)-propyl)-
-1-propylxantínu:
8-cyklopentyl-3-(3-(p-hydroxyfenyl)-propyl)-1-propylxantín,
26,8 % teoretického výťažku, teplota topenia = 239 až 241 °C
g) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-(metylaminokarbonyl)etyl)- -propylxantínu:
8-cyklopentyl-3-(2-(metylaminokarbonyl)-etyl)-1-propylxantín,
67.7 % teoretického výťažku, teplota topenia = 297 až 298 ’C
h) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-(3,4,5- trimetoxybenzylamino- karbony’l) -etyl) -1-propylxantínu:
8-cyklopentyl-3-(2-(3,4,5-trimetoxybenzylaminokarbonyl)-etyl)-1-propylxantín, 77,2 % teoretického výťažku, teplota topenia = 231 až 233 °C
i) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-metylkarbonyloxyfenyl)propyl)-1-propylxantínu:
8-cyklopentyl-3-(3-(p-metylkarbonyloxyfenyl)-propyl)-1- propylxantín, 63,9 % teoretického výťažku, teplota topenia = 181 až 183 °C
j) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-(N-morfolinokarbonyl)- etyl)-1-propylxantínu:
8-cyklopentyl-3-(2-(N-morfolinokarbonyl)-etyl) - 1 - propylxantin, 50 % teoretického výťažku, teplota topenia = 169 až 171 °C
k) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(N-morfolino)-propyl)l-propylxantínu:
8-cyklopentyl-3-(3-(N-morfolino)-propyl)-1-propylxantin,
59,7 % teoretického výťažku, teplota topenia = 176 až 178 °C
l) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-(2,4,6- trimetoxybenzylaminokarbonyl)-etyl)-1-propylxantinu:
8-cyklopentyi-3-(2-(2,4,6-trimetoxybenzylaminokarbonyl)-etyl)-1-propylxantin, 47,2 % teoretického výťažku, teplota topenia = 241 až 243 °C
m) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-(etoxykarbonylmetyloxy)fenyl)-propyl)-1-propylxantinu:
8-cyklopentyi-3-(3-(p-(etoxykarbonylmetyloxy)-fenyl)propyl)-1-propylxantin, 77,4 % teoretického výťažku, teplota topenia = 141 až 143 “C
n) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-acetoxypropyl)-1- propylxantínu:
8-cyklopentyl-3-(3-acetoxypropyl)-1-propylxantin, 93,5 % teoretického výťažku, teplota topenia = 157 až 159 °C
o) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-hydroxybutyl)-1- propylxantínu:
8-cyklopentyl-3-(3-hydroxybutyl)-1-propylxantin, 60,0 % teoretického výťažku, teplota topenia = 198 až 199 °C
p) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-(2-hydroxyetoxy)-fenyl)propyl)-1-propylxantinu:
8-cyklopentyl-3-(3-(p-(2-hydroxyetoxy)-fenyl)-propyl)1-propylxantin, 59,6 % teoretického výťažku, teplota topenia = 168 až 169 “C
q) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-(2-(metylkarbonyloxy)etoxy) -fenyl)-propyl)-1-propylxantínu:
8-cyklopentyl-3-(3- (p-(2-(metylkarbonyloxy)-etoxy)-fenyl)propyl)-1-propylxantín, 48,1 % teoretického výťažku, teplota topenia = 139 až 140 °C
r) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(N-piperidinyl)-propyl)1-propylxantinu:
8-cyklopentyl-3-(3-(N-piperidinyl)-propyl)-1-propylxantín,
78,4 % teoretického výťažku, teplota topenia = 152 až 154 °C
s) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(N-pyrolidinyl)-propyl)-
-1-propylxantinu:
8-cyklopentyl-3-(3-(N-pyrolidinyl)-propyl)-1-propylxantín,
52,6 % teoretického výťažku, teplota topenia = 162 až 163 °C
t) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-( metoxykarbonylmetyloxy)- -fenyl)-propyl)-1-propylxantinu:
8-cyklopentyl-3-(3-(p-(metoxykarbonylmetyloxy)-fenyl)-propyl)-1-propylxantín, 86,5 % teoretického výťažku, 1H-NMR (250 MHz, DMSO-dg): ô(ppm) =7,11 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H) , 3,98 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,80 (t, J=7,3 Hz, 2H) , 3,69 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,07 až 1,45 (m, 12H), 0,85 (t, J=7,6 Hz, 3H).
u) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-metoxyetyl)-1-propylxantínu: 8-cyklopentyl-3-(2-metoxyetyl)-1-propylxantin, 81,2 % teoretického výťažku, teplota topenia = 185 °C
v) zo 7-benzyl-3-(2-(cyklohexyl)-etyl)-8-cyklopentyl-
- propyl x ani: í nu:
3-(2-(cyklohexyl)-etyl)-8-cyklopentyl-l-propylxantín, teplota topenia = 188 až 189 °C
w) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(2-fenyletyl)-1-propylxantínu:
8-cyklopentyl-3-(2-fenyletyl)-1-propylxantín, 34,5 % teoretického výťažku, teplota topenia = 215 až 216 °C
x) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(fenyl)-propyl)-1- propylxantínu:
8-cyklopentyl-3-(3-(fenyl)-propyl)-1-propylxantín, 28,6 % teoretického výťažku, teplota topenia = 153 °C (rozklad)
y) zo 7-benzyl-3-(3-kyanopropyl)-8-cyklopentyl-l- propylxantínu:
3-(3-kyanopropyl)-8-cyklopentyl-l-propylxantín, 69,0 % teoretického výťažku, teplota topenia > 300 °C
z) zo 7-benzyl-3-(5-kyanopentyl)-8-cyklopentyl-l- propylxantínu:
3-(5-kyanopentyl)-8-cyklopentyl-l-propylxantín, 21,1 % teoretického výťažku, teplota topenia = 160 C (rozklad) al) z 3-(3-(aminokarbonyl)-propyl)-7-benzyl-8-cyklopentyll-propylxantínu:
3-(3-(aminokarbonyl)-propyl)-8-cyklopentyl-l-propylxantín, teplota topenia = 264 až 265 “C
Postup B:
3,3 mmol N-benzylzlúčeniny sa rozpusti v 70 ml absolútneho metylénchloridu. Pridá sa 3,36 g (52,8 mmol) mravčanu amónneho a 1,32 g Pearlmanovho katalyzátora a suspenzia sa mieša 2 hodiny pri teplote refluxu. Po ochladení sa filtruje cez kremelinu a filtrát sa skoncentruje dosucha. Ak je to potrebné, zvyšok sa vyčistí kryštalizáciou alebo chromatografiou.
Podľa tohto postupu sa vykonali početné hydrogenolýzy, medziiným sa získa
a) zo 7-benzyl-8-cyklopentyl-l-propyl-3-(2-(2-pyridyl)-etyl) -xantínu:
8-cyklopentyl-l-propyl-3-(2-(2-pyridyl)-etyl)-xantín, teplota topenia = 201 až 202 ’C
14. Hydrogenácia nitrilových skupín
3.3 mmol nitrilového derivátu sa rozpustia v 40 ml metanolu a 10,5 ml 25 %-ného vodného roztoku amoniaku a hydrogenizuje sa v prítomnosti Raney niklu pod tlakom, prípadne za zahrievania, až východisková zlúčenina úplne zreaguje.
Podľa tohto postupu sa napríklad získal
a) 3-(4-aminobutyl)-8-cyklopentyl-l-propylxantín,
40,9 % teoretického výťažku, teplota topenia = 159 až 161 °C
15. Acylácia hydroxyskupín
1.3 mmol hydroxyzlúčeniny a 0,53 ml (6,5 mmol) pyridínu sa rozpustia alebo suspendujú v 10 ml absolútneho metylénchloridu. Za miešania sa prikvapká pri teplote miestnosti roztok 1,44 mmol chloridu kyseliny karboxylovej v 1 ml absolútneho metylénchloridu a reakčná zmes sa mieša, až kým východisková zlúčenina úplne nezreaguje. Extrahuje sa destilovanou vodou a zriedenou kyselinou soľnou, organická fáza sa suší nad síranom sodným a skoncentruje sa dosucha. Zvyšok sa vyčistí kryštalizáciou alebo chromatografiou.
Podľa tohto postupu sa pripravili okrem iného nasledujúce O-acylzlúčeniny:
a) 8-cyklopentyl-3-(2-(metylkarbonyloxy)-etyl)-1-propylxantín, 47 % teoretického výťažku, teplota topenia = 149 °C
b) 8-cyklopentyl-3-(2-(p-(metylkarbonyloxy)-fenyl)-etyl)-1-propylxantín, 47 % teoretického výťažku, teplota topenia = 232 °C
c) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-(metylkarbonyloxy)-fenyl)-propyl)-1-propylxantín, 77,5 % teoretického výťažku, pomaly kryštalizujúci olej
d) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(metylkarbonyloxy)-propyl)-
1-propylxantín, 98,6 % teoretického výťažku, pomaly kryštalizujúci olej
e) 7-benzyl-8-cyklopentyl-3-(3-(p-(2-(metylkarbonyloxy)etoxy) -fenyl)-propyl)-1-propylxantín, 82,1 % teoretického výťažku, bezfarebný olej
16. Hydrolýza esterov karboxylových kyselín
0,6 mmol esterového derivátu sa rozpustí v asi 4 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa s roztokom 0,17 g (4,0 mmol) hydrátu hydroxidu lítneho v 10 ml destilovanej vody. Reakčná zmes sa mieša, až kým východisková zlúčenina úplne nezreaguje, okyslí sa zriedenou kyselinou soľnou a produkt sa odfiltruje, alebo sa vodná fáza s organickými rozpúšťadlami vytrepe. Na čistenie sa prípadne rekryštalizuje alebo chromatografuj e.
Podľa tohto postupu sa okrem iného pripravili nasledujúce zlúčeniny:
a) z
8-cyklopentyl-3-(3-(p-(etoxykarbonylmetyloxy)-fenyl). -propyl)-1-propylxantínu:
3-(3-(p-(karboxymetyloxy)-fenyl)-propyl)-8-cyklopentyl-1-propylxantín, 85,2 %, teplota topenia=190 až 192 °C
b) z
8-cyklopentyl-3 -(2-(metyloxykarbonyl)-etyl)-1-propylxantínu: 3-(2-karboxyetyl)-8-cyklopentyl-l-propylxantín,
78,5 %, teplota topenia = 265 až 267 °C
17. Hydrolýza metoxybenzylamidov
1,1 mmol metoxybenzylamidového derivátu sa pri 0 °C suspenduje alebo rozpustí v 50 ml absolútneho metylénchloridu. Prikvapká sa roztok 5 ml kyseliny trifluóroctovej v 5 ml absolútneho metylénchloridu, dávka sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa, kým východisková zlúčenina úplne nezreaguje. Reakčná zmes sa premyje destilovanou vodou, organická fáza sa suší nad síranom sodným a skoncentruje sa dosucha. Surový produkt sa vyčistí kryštalizáciou alebo chromatografiou.
Podlá tohto postupu sa získajú okrem iného nasledujúce zlúčeniny:
a) z 8-cyklopentyl-3-(2-(2,4,6-trimetoxybenzylaminokarbonyl)-
-etyl)-1-propylxantínu:
3-(2-karbamoyl)-8-cyklopentyl-l-propylxantín,
64,9 % teoretického výťažku, teplota topenia=289 až
291 C
b) z 3-(3-(p-(2,4,6-trimetoxybenzylamino-karbonyl-metyloxy)-
-fenyl)-propyl)-8-cyklopentyl-l-propylxantínu:
3-(3-(p-(karbamoylmetyloxy)-fenyl)-propyl)-8-cyklopentyl-l-propylxantín, 49,0 % teoretického výťažku, teplota topenia = 224 až 226 °C
18. Príprava oxímov
2,5 mmol aldehydu, 0,17 g (2,5 mmol) hydroxylamínhydrochloridu a 0,13 g (1,3 mmol) uhličitanu sodného sa zmiešajú v 15 ml destilovanej vody a spolu sa miešajú pri teplote miestnosti, až kým východisková zlúčenina úplne nezreaguje. Dávka sa zmieša s metylénchloridom a tuhá látka sa odsaje, alebo sa vodná fáza s metylénchloridom vytrepe. Surový produkt sa vyčistí kryštalizáciou alebo chromatografiou.
Podľa tohto postupu sa napríklad pripravil:
a) z 8-cyklopentyl-3-formylmetyl-l-propylxantínu:
8-cyklopentyl-3-hydroxyiminoetyl-1-propylxantín, % teoretického výťažku, teplota topenia = 247 C
19. Oxidácia alkoholov na aldehydy alebo ketóny
0,4 mmol derivátu alkoholu sa mieša spolu so 180 mg (0,84 mmol) pyridínchlórchromátu v 5 ml absolútneho metylénchloridu, až kým východisková zlúčenina úplne nezreaguje. Reakčná zmes sa premyje destilovanou vodou, organická fáza sa suší nad síranom sodným a skoncentruje sa dosucha. Surový produkt sa vyčistí kryštalizáciou alebo chromatografiou.
Podľa tohto postupu sa okrem iného pripravil:
a) z 8-cyklopentyl-3-(3-hydroxybutyl)-1-propylxantínu: 8-cyklopentyl-3-(3-oxobutyl)-1-propylxantín,
73,3 % teoretického výťažku, teplota topenia = 223 až
224 °C f
20. Príprava tioéterov
3,6 mol alkylhalogenidového derivátu sa rozpustí alebo suspenduje v roztoku 0,42 g (7,5 mol) hydroxidu draselného v 60 ml etanolu. Pridá sa 3,6 mmol substituovaného tiolu a dávka sa zahrieva pod refluxom, až kým východisková zlúčenina úplne nezreaguje. Skoncentruje sa dosucha, zvyšok sa zmieša so 4 N kyselinou soľnou a metylénchlorid sa vytrepe. Spojené organické fázy sa sušia síranom horečnatým a skoncentrujú dosucha. Zvyšok sa vyčistí kryštalizáciou alebo chromatografiou.
* Podľa tohto postupu sa okrem iného pripravili:
z 8-cyklopentyl-3-(2-jódetyl)-1-propylxantínu:
y
a) 8-cyklopentyl-3-(-(2-etyltio)-etyl)-1-propylxantín,
71,3 % teoretického výťažku, teplota topenia = 144 až
145 °C
b) 8-cyklopentyl-3-(2-(2-hydroxyetyl)-tioetyl)-1-propylxantín, 95 % teoretického výťažku, teplota topenia = 160 až 161 °C
21. Zmydelňovanie nitrilov
0,5 mmol nitrilu sa pri 10 °C rozpustí alebo suspenduje v 1 ml 95 až 97 %-nej kyseliny sírovej. Zmes sa mieša 3,5 hod. pri teplote miestnosti, zmieša sa s 5 ml vody a 5 ml mety'lénchloridu, organická fáza sa oddelí a skoncentruje dosucha. Zvyšok sa vyčistí kryštalizáciou alebo chromatografiou. Napríklad sa získa zo
7-benzyl-3(3-kyanopropyl)-8-cyklopentyl-1-propylxantínu:
3-(3 -(aminokarbonyl)-propyl)-7-benzyl-8-cyklopentyl-1-propylxantín, teplota topenia = 180 až 181 °C
22. Príprava alkyljodidov z alkoholov
3,1 mmol 8-cyklopentyl-3-(2-hydroxyetyl)-1-propylxantínu, 3,1 mmol tetrajodmetanú a 3,1 mmol trifenylfosfínu sa zmiešajú v 15 ml absolútneho toluolu a 2 hodiny sa zahrievajú pod refluxom. Dávka sa zriedi toluolom a organická fáza sa premyje roztokom vody a tiosíranu sodného. Vypadnuté kryštály sa odfiltrujú, organická fáza filtrátu sa oddelí, premyje vodou, suší a skoncentruje dosucha. Zvyšok a odfiltrované kryštály sa spoja, 16 hodín sa pri teplote miestnosti miešajú v acetonitrile a tuhá látka sa izoluje filtráciou.
Výsledok:
1,0 g (77,5 % teoretického výťažku) 8-cyklopentyl- 3-(2-jódetyl)-1-propyl- xantínu vo forme bezfarebných kryštálov, teplota topenia = 223 až 226 °C
23. Oxidácia tioéterov na sulfóny
0,55 g neutrálneho oxidu hlinitého sa zmieša s 0,11 ml vody a pretrepáva, až vznikne jemný prášok. Postupne sa pridáva 8 ml metylénchloridu, 1,0 g (1,65 mmol) oxónu (=2KHSOs*KHSO^*K2HS04) a roztok 0,2 g (0,55 mmol) 8-cyklopentyl-3-(2-(2-hydroxyetyl)-tioetyl)-1-propylxantínu v 4 ml absolútneho metylénchloridu a táto zmes sa zahrieva 2 hodiny za miešania pod refluxom. Po ochladení sa tuhé látky odfiltrujú, dobre sa premyjú metylénchloridom a spojené filtráty sa skoncentrujú dosucha. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na silikagéli.
Získa sa 0,2 g (91,3 % teoretického výťažku) 8- cyklopentyl- 3-(2-(2-hyd- .roxyetyl) - sulfonyletyl) - 1- propylxantínu vo forme bezfarebných kryštálov s teplota topenia 213 až 214 C.
24. Syntéza 8-cyklopentyl-7-benzyl-3-p-metoxy-xantínu g (0,20 mol) 6-amino-l-p-metoxybenzyluracilu sa so 17,5 g NaHCO3 (0,21 mol) vloží do 200 ml metanolu á pri 5 °C sa pomaly prikvapkáva 11 ml brómu (silné penenie). Potom sa mieša 2 h v ľadovom kúpeli. Odsaje sa a 2 x sa'premyje so 150 ml metanolu.
Výťažok: 54,3 g svetložltých kryštálov (82,2 % teoretického výťažku)
6-amino-5-bróm-l-p-metoxybenzyluracil
DC: 95:5 CH2C12:CH3OH teplota topenia: 245 °C (za rozkladu)
121,1 g (0,37 mol) 6-amino~5-bróm-l-p-metoxybenzyluracilu sa zmieša s 396,5 g benzylamínu (3,7 mol) a mieša sa 2 h pri 80 °C. Ochladí sa, prevarí s 1000 ml etanolu, ochladí a odsaje. Premyje sa studeným etanolom.
Výťažok: 110,0 g bielych kryštálov (83,6 % teoretického výťažku)
5- amino-5-benzyl-amino-l-p-metoxybenzyluracil DC: 90:10 CH2C12:CH3OH teplota topenia: 230 až 231 °C
110,0 g (0,31 mol) 5-amino-5-benzyl-am.ino-l-p-metoxybenzyluracilu sa vloží s 52,8 g 4-dimetylamino-pyridínu (0,43 mol) do 1650 ml DMF a pri 5 °C sa prikvapká roztok 66,0 g chloridu kyseliny cyklopentánkarboxylovej (0,50 mol) a 165 ml DMF. Potom sa 3 dni mieša pri 5 až 25 °C. Skoncentruje sa vo vákuu, zvyšok sa 2x prevarí vždy so 700 ml etanolu, ochladí a odsaje.
Výťažok: 113,0 g bielych kryštálov (81,3 % teoretického výťažku)
6- cyklopentyl-karbonylamino-5-benzylamino-l-p-metoxybenzyluracil,
DC: 95:5 CH2C12:CH3OH
113,0 g (0,25 mol) 6-cyklopentyl-karbonylamino-5-benzylamino-l-p-metoxybenzyluracilu sa zmieša s 1300 ml H2O a 650 ml etanolu, pridá sa 83,3 g Ca(0H)2 (1,1 mol) a 330 ml 50 %-ného NaOH a mieša sa 20 h pri 100 °C. Zmes sa skoncentruje i.V. (oddestilovať len etanol!). Vodný zvyšok sa ochladí, za chladenia ľadom sa koncentrovanou HC1 nastaví na pH 2 a odsaje.
Výťažok: 93,0 g béžových kryštálov (86,4 % teoretického výťažku)
7-benzyl-8-cyklopentyl-3-p-metoxybenzyl-xantín
DC: 90:10 CH2C12:CH3OH teplota topenia: 172 °C
Analogicky k vyššie opísaným postupom sa pripravili v tabuľke uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I.
(D
Rl=n-propyl, R3=cyklopentyl, R4=vodík
Príklad
č.
Teplota topenia
1 ch2ch2ch2cn >300
2 ch2ch2ch2ch2ch2cn 160
3 ch2ch2och3 185
4 ch2ch2ch2och3 174- 175
5 ch2ch2oh 216
6 ch2ch2ch2oh 213-215
7 ch2ch2ococh3 149
8 ch2ch2ch2ococh3 157- 159
9 ch2ch2cooh 265 - 267
10 ch2ch2cooch3 201 -203
11 ch2ch2conh2 289-291
12 ch2ch2conhch3 297 - 298
13 och3 ch2 -ch2 conhch2 ---OCH3 och3 221 - 233
14 / \ ch2 ch2 CO- n 0 169- 171
15 CH2CH2CH(OH)CH3 198 - 199
16 ch2ch2coch3 223 - 224
17 ch2ch=noh 247
- 47 Príklad č.
CH2CH2CH2CH2NH2 ch2 ch2ch2-n
ch2ch
ch2 ch2 ch
ch2 ch
ch2 ch2 ch
ch2ch2 ch
Teplota topenia
159-161
176- 178
152- 159 215-216
188 - 189
153
270 - 272
239 - 241
208
153 - 154
Príklad č.
R2
Teplota topenia
232
ococh3 ch2 ch2 ch
ococh3 ch2 ch2 ch
och2 cooh
CH2 CH2 CH
OCH2COOEt ch2 ch2 ch
och2 conh2 ch2 ch2 ch
och2 ch2 OAc
CH2CH2CH2OCH3 ch2 ch2 ch
CH2CH2CH2OCH3
181 - 183
190- 192
141 - 143
224-226
139-140 lé=H
R1=H
ch,ch2
257 -258
292 - 293
137- 138
298 - 299
- 49 Príklad č.
’· 39
4' i
v
R2
Teplota topenia
CH2CH2OCH3
R1 =H 293 -294
256 -258
311
RX=H >350
265 - 267
(CH2)-S-Et
-(CH2)-S-(CH2)2-OH
OCH2 CH2 O
322
259 - 260
168-169
144 - 145
160- 161
168 - 169
- 50 Príklad č.
/ ch2 ch2 ch2 -n
CH2CH2SO2CH2CH2OCOCH3 / \ ch2 ch, -n o \___/ ch2 ch2 nh
Teplota topenia
162 - 163
191 - 193
179-181
187- 189
167- 168
171 - 172
162 - 163
141 - 142
231 - 232
255 - 256 / \
CH2CH, -n S \___/
Príklad č.
Teplota topenia
201 -201
CH2 ch2
(CH2)3CONH2
264 - 265
224-226
O / \
CH2CH2-N s
195- 196
168 - 196
231
235 - 236
310-311
196- 197
246 - 248
Príklad
č.
R2
Teplota topenia
160
CH2CH2SO2CH2CH2OH
213-214
265 - 266
188
Λ“Ί
CH, CH, -N o
163- 164
CH2CH(OH)CH2OH
225 - 226
210
214-215°C / \
CH, CH, CH, -N N— COCH3 \___/
169- 170
162- 163 / \ ch2 ch2 ch2 -n n—ch3
- 53 Príklad v
c.
Teplota topenia
(R)-CH2CH2CH(OH)CH3 ch2 ch2 ch ch2 ch2ch2-nh
CH2 CH
CH
so2 nhch3
CH
SO2N(CH3 )2
253 - 254
136- 137
216-217
146 - 147
218-220
198- 199
307 - 308
225 - 226
190- 191
- 54 Príklad
č.
R2
Teplota topenia
88 CH2CH2NHCOCH3 268 - 269
89 160
4 90 / \ CH, CH2 OCH2 CH, - N N—SO, CH, \ / 254 - 255
/=\ CH.CH.NH-CO-G N
91 / \ CH2CH2NH-CO- ( N—H \__/ 267 - 268
Me = metyl
Et = etyl
Ph = fenyl
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno použiť samotné alebo v kombinácii s inými účinnými látkami podľa tohto vynálezu, prípadne aj v kombinácii s ďalšími farmakologicky aktívnymi účinnými látkami. Vhodnými formami použitia sú napríklad tebletky, kapsule, čapíky, roztoky, šťavy, emulzie alebo dispergovateľné prášky. Zodpovedajúce tablety možno získať napríklad miešaním jednej alebo viacerých účinných látok so známymi pomocnými látkami, napríklad inertnými zrieďovadlami, ako sú uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý alebo mliečny cukor, rozvoľňovadlami ako kukuričný škrob alebo kyselina algínová, pojivami ako škrob alebo želatína, mastivami ako stearát horečnatý alebo mastenec, a/alebo prostriedkami na dosiahnutie depotného účinku ako karboxymetylcelulóza, celulózoacetátftalát alebo polyvinylacetát. Tablety môžu pozostávať aj z viacerých vrstiev.
Podobne možno vyrobiť dražé potiahnutím jadier, ktoré boli pripravené analogicky ako tablety, prostriedkami, ktoré sa bežne používajú v zariadeniach na poťahovanie dražé, napríklad kolidónom alebo šelakom, arabskou gumou, mastencom, oxidom titaničitým alebo cukrom. Na dosiahnutie depotného účinku alebo na zabránenie inkompatibility môže jadro pozostávať aj z viacerých vrstiev. Z toho istého dôvodu môže na dosiahnutie depotného účinku pozostávať z viacerých vrstiev aj obal dražé, pričom možno použiť pomocné látky, uvedené vyššie u tabletiek.
Sirupy účinných látok podľa tohto vynálezu, prípadne ich kombinácií, môžu obsahovať naviac sladiaci prostriedok, ako je sacharín, cyklamát, glycerín alebo cukor, ako aj prostriedky zlepšujúce chuť, napríklad aromatické látky, ako je vanilín alebo pomarančový extrakt. Okrem toho môžu obsahovať suspenzačné pomocné látky alebo zahusťovadlá, ako je sodná karboxymetylcelulóza, zmáčadlá, napríklad kondenzačné produkty mastných alkoholov s etylénoxidom, alebo ochranné látky ako p-hydroxybenzoáty.
Injekčné roztoky sa pripravia bežným spôsobom, napríklad s pridaním konzervačných prostriedkov ako p- hydroxybenzoáty, alebo stabilizátorov ako alkalické soli kyseliny ety léndiamíntetraoctovej a plnia sa do injekčných fliaš alebo ampuli.
Kapsule, ktoré obsahujú jednu alebo viac účinných látok, prípadne ich kombinácie, možno napríklad pripraviť tak, že sa účinné látky zmiešajú s inertnými nosičmi, ako je mliečny cukor alebo sorbit, a uzavrú do želatínových kapsulí .
Vhodné čapíky sa dajú vyrobiť napríklad zmiešaním s na to určenými nosičmi, ako sú neutrálne tuky alebo polyetylénglykol, prípadne jeho deriváty.
Terapeuticky účinná denná dávka je medzi 1 a 800 mg, s výhodou 10 až 300 mg na dospelého.
Nasledujúce príklady ilustrujú predložený vynález, avšak bez toho, aby obmedzovali jeho rozsah:
Príklady farmaceutických formulácií
Tablety na 1 tabletu
účinná látka 100 mg
mliečny cukor 140 mg
kukuričný škrob 240 mg
polyvinylpyrolidón 15 mg
magnéziumstearát 5 mg 500 mg
Jemne pomletá účinná látka, mliečny cukor a časť kuku-
ričného škrobu sa zmiešajú. Zmes sa preoseje, nato sa navlhčí roztokom polyvinylpyrolidónu vo vode, miesi sa, za vlhka
granuluje a vysuší, a magnéziumstearát sa do tabletiek vhodného Granulát, zvyšok kukuričného škrobu preosejú a zmiešajú. Zmes sa zlisuje tvaru a veľkosti.
B) Tablety na 1 tabletu
účinná látka 80 mg
kukuričný škrob 190 mg
mliečny cukor 55 mg
mikrokryštalická celulóza 35 mg
polyvinylpyrolidón 15 mg
sodnokarboxymetylový škrob 23 mg
magnéziumstearát 2 mg
400 mg
Jemne pomletá účinná látka, časť kukuričného škrobu, mliečny cukor, mikrokryštalická celulóza a polyvinylpyrolidón sa zmiešajú, zmes sa preoseje a spracuje sa so zvyškom kukuričného škrobu a vodou na granulát, ktorý sa vysuší a preoseje. Pridá sa sodnokarboxymetylový škrob a magnéziumstearát, zmes sa pomieša a zlisuje do tabletiek vhodného tvaru a veľkosti.

Claims (16)

PATENTOVÉ NÁROKY
1,3-dioxolán alebo 1,3-dioxán;
1,3-dioxolán alebo 1,3-dioxán;
R2 C-j-Cy-cykloalkyl-C^-Cg-alkylén- ,
C3 -Cy-cykloalkyl-C^Cg-alkenylén- , C3-C7-cykloalkyl-C2-C6-alkinylén-, pričom cykloalkylový zvyšok je prípadne buď priamo alebo cez alkylénový zvyšok s 1 až 4 C-atómami substituovaný
-CN, -CH2NR6R7, =0, -OH, -OR8, -NR6R7, -NHCOR8,
-NHCONR6R7, halogénom, -OCOR8, -0CH2C00H, -OCH2COOR8, -ch2ocor8, -so2r5, -och2-conr6r7, -och2ch2oh, -och2-ch2-nr6r7, -och2ch2or8, -COOH, -COOR8, -conr6r7, -CH2OH, -CH2OR8, -CHO, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO3H, -SO2NR6R7, -och2-ch2ocor8, -CH=NOH, -CH=N0R8, -COR9, -CH(OH)R9, -CONHSO2R8, -CH(0R8)2, -NHCOOR8, -CH=CH-R10, -OCONR6R7, -CH2-O-CONR6R7, -CH2-CH2-O-CONR6R7,
H
R2 prípadne jednoducho alebo viacnásobne metylom substituovaným 1,3-dioxolánom alebo 1,3-dioxánom;
zvyšok vzorca
A-C^-Cg-alkylén-,
A-C2Cg-alkenylén-, A-C2Cg-alkinylén-,
A-CONH-C^-Cg-alkylén,
A-C0NH-C2“Cg-alkenylén alebo
A-CONH-C2Cg-alkinylén, A-NH-CO-C1-Cg-alkylén,
A-NH-C0-C2Cg-alkenylén, A-NH-CO-C2“Cg-alkinylén, pričom A je C- alebo N- viazaný 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje ako heteroatómy dusík, kyslík alebo síru, a ktorý môže prípadne byť jednoducho alebo viacnásobne substituovaný -C^-alkylom, halogénom, -OR8, -CN, -N02, -NH2, -CH2NR6R7, -OH, =0, ketalom, -COOH, -S03H, -COOR8, -CONR6R7, -COR9, -SO2-R8, -CONR6R7 alebo 'Ír
C3-C7-cykloalkyl, s výhodou cyklopentyl, padne substituovaný =0, -OH, -OR8, -OCOR8, ktorý je príalebo
R8 fenyl, ktorý je prípadne substituovaný -OH, halogénom, -OR8, C-^-C^-alkylom, s výhodou -CH3, -NH2> -COOH,
-SO3H, -COOR8, -OCH2COOR8, -CN, -OCH2CONR6R7, alebo
R norbornánový, norbornénový, C3-Cg-dicykloalkylmetylový, adamantánový alebo noradamantánový zvyšok;
n
-CH=CH-fenyl, pričom fenylový kruh je jednoducho alebo viacnásobne substituovaný metoxy, hydroxy alebo halogé61
R3 [3,3,0]-bicyklooktán-, [3,3,0]-bicyklooktán-2-yl;
R3 cez C viazaný piperidín alebo furán;
R4 vodík, metyl alebo benzyl, pričom benzylová skupina môže byť substituovaná 1 až 3 metoxyskupinami;
* ch3-o-ch2ch3-s-ch2-, ch2-o-ch2privaloyloxymetyl alebo -CH2-CH=CH2;
o
R3 0^-64 alkyl, ktorý je prípadne substituovaný OH, OCOR , NH2, NR6R7 alebo NHCOR8, s výhodou -CH2-CH2-OH, -ch2ch2ocor8, -ch2-ch2-ch2-oh, -ch2-ch2ch2ocor8;
r6 vodík, prípadne substituovaná cykloalkylskupina s 3 až
1,3-dioxánom;
O
R fenyl-C^-Cg-alkylén-, s výhodou fenyl-C^-C^alkylén-.
fenyl-C2-Cg-alkenylén- alebo fenyl-C2-Cg-alkinylén-, pričom fenylový kruh je prípadne buď’ priamo alebo cez alkylénový zvyšok s 1 až 4 atómami C substituovaný jedným alebo viacerými, s výhodou jedným, z nasledujúcich zvyškov:
-C1-C3-alkyl, -CN, -CH2NR6R7, -N02, -OH, -OR8, -CH2-NH-SO2-R8, -NHCOR8, -NHCONR6R7, halogén, -OCOR8, -och2cooh, -och2coor8, -ch2ocor8, -so2r5, -och2-conr6r7, -och2ch2oh, -och2-ch2-nr6r7, -conhso2r8, -OCH2CH2OR8, -COOH, -COOR8, -CF3, cyklopropyl, -CONR6R7, -CH2OH, -CH2OR8, -CHO, -SR8, -SOR8, -S02R8, -SO3H, -SO2NR6R7, -OCH2-CH2OCOR8, -CH=NOH, -CH=NOR8, -COR9, -CH(OH)R9, -CH(OR8)2, -NHCOOR8, -CH2C0NHS02R8, -CH=CH-R10, -OCONR6R7, -CH2-O-CONR6R7, -ch2-ch2-o-conr6r7, prípadne jedno- alebo viacnásobne metylom substituovaný
1 7 kde R a R nemôžu mať súčasne ten istý význam a sú defino vané nasledovne:
R7je vodík, C-^-Cg-alkyl alebo alyl, C3-C^-alkenyl,
C^-Cg-alkinyl;
R2je vodík, C^-Cg-alkylový,
C2-Cg-alkenylový alebo C2-Cg-alkinylový zvyšok, ktorý je substituovaný -CN, -CH2NR°R/, OH (s možnou viacnásobnou substitúciou) , -OR8,-NR6R7,-NHCOR8, -NHCONR6R7, halogénom, -OCOR8, -0CH2C00H, -OCH2COOR8, -SO2R5,
-S-R5, -NHCONHfenylom, -OCH2-CONR6R7, -0CH2CH20H,
-so2-ch2-ch2-o-cor8, -och2-ch2-nr6r7, -so2-ch2-ch2-oh, -conhso2r8, -ch2conhso2r8, -och2ch2or8, -COOH, -COOR8, -CONR6R7, -CHO, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -0CH2-CH20C0R8, -ch=noh, -ch=nor8, -CH(OR8)2, -ch=ch-r10, -oconr6r7, prípadne jednoducho alebo viacnásobne - s výhodou jednoducho - metylsubstituovaným 1,3-dioxolánom alebo
1. Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
2 *
R zvyšok vzorca a-ch2-, a-ch2-ch2-, a-ch2-ch2-ch2-, a-co-nh-ch2-,
A-C0-NH-CH2-CH2- alebo A-CO-NH-CH2-CH2-CH2-, pričom A je C-viazaný 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje ako heteroatómy dusík, kyslík alebo síru a prípadne môže byť jedno- alebo viacnásobne substituovaný C4-C4 alkylom, =0, OH, COR9, SO2-R^, NH2, COOR8, CONR6R7 alebo OR8;
a R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a R11 sú definované ako predtým, prípadne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, ako aj prípadne ich farmakologicky prijateľných solí.
2. Nový xantínový derivát všeobecného vzorca I (I) podľa nároku 1, kde je
R1 metyl, etyl, n-butyl, alyl alebo n-propyl;
R2 C2- alebo nerozvetvený Cj- alkylový zvyšok, ktorý je substituovaný -CN, -CH2NR5R7, -OH, -OR®, -NR5R7, -NHCOR8, -NHCONR6H, halogénom, -OCOR8, -OCH2COOH, -och2coor8, -sr5, -so2r5, -och2-conr6r7, -och2ch2oh, och2-ch2-nr6r7, conhso2r8, -ch2conhso2r8, -och2ch2or8, -COOH, -COOR8, -CONR6R7, -CHO, -SR8, -SO2R8, -SO3H, -so2nr6r7, -och2-ch2ocor8, =noh, =NOR8, -COR9, -CH(OH)R9, -CH=CH-R10, OCONR6H, prípadne jedno- alebo viacnásobne metylom substituovaný
3 3· reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca R CHO, kde R je o
definované ako predtým, pričom funkčné skupiny v R prípadne musia byť chránené, a následne cyklizuje s N,N-dimetylhydrazínom na xantín všeobecného vzorca I s R4=H;
alebo
c) zlúčenina všeobecného vzorca
-i n a kde R , R a R sú definované ako predtým, cyklizuje na zlúčeninu všeobecného vzorca I, a ďalej sa zlúčenina, pripravená podľa a), b) alebo c), spracuje, prípadne samo osebe čiastočne známym spôsobom, nasledovne:
vzorca
R4=H,
R4 •N sa zavedie do polohy 7 (R4) chrániaca skupina, následne sa N-alkyláciou prevedie r4=H na R^=alkyl, alkenyl alebo alkinyl a na prípravu zlúčenín vzorca I s R4=H sa odštiepi chrániaca skupina, > 2 ?
pokiaľ R’ ešte nemá požadovaný význam R , prevedie sa teraz 2 n ,
R’ na R podlá samo osebe známych metód.
3. Nové xantínové deriváty všeobecného vzorca
O
4 alebo 5, kde je zvyšok zvolený zo skupiny (ch2)3ococh3, (ch2)3och3, ch2ch2coch3, ch2ch2conh2, ch2ch2sch2ch3,
CH2CH2CH(OH)ch3, ch2ch2cooch3, (CH2)3CONH2, ch2ch=noh, (CH2)3CN, ch2ch2sch2ch2oh, ch2ch2so2ch2ch2oh, ch2ch2so2ch2ch2ococh3, A-(CH2)2alebo a-(ch2)3-, a-ch2-ch2, kde A je C- alebo N-viazaný 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje ako heteroatómy dusík, kyslík alebo síru, prípadne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, ako aj prípadne ich farmakologicky prijateľných solí .
4. Nové xantínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z náro-
O z kov 1, 2 alebo 3, kde R znamená nerozvetvený C2-C3 alkylový zvyšok, ktorý je substituovaný -CN, -OH, -COOH, -COOR8, najmä -COOCH3 alebo -COOC2H5, -OCOCH3, -OCOC2H5, -CONR5 6R7, r *7 =NOH, -NR°R' alebo C-viazaným 5- alebo 6-členným dusík obsahujúcim, prípadne ako predtým definovaným, heterocyklom.
5. Nové xantínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nároO kov 1 až 4, kde R znamená A-C^-C-^-alkylén, A-CONH-C-^-C3-alkylén, A-NH-CO-C-^-C3-alkylén, pričom A je Calebo N-viazaný 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje ako heteroatómy dusík, kyslík alebo síru a prípadne môže byť jedno- alebo viacnásobne, s výhodou jednonásobne,
O substituovaný C1-C4 alkylom, halogénom, -OR , -CN, -N02, -NH2, -CH2NR6R7,-OH, =0, ketalom, -COOH, -SO3H, -COOR8, -CONR6R7, -COR9, SO2-R8, -CONR6R7 alebo
O
6. Nové xantínové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3,
6 atómami uhlíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkyl-, alkenyl- alebo alkinylskupina s až do 10 atómami uhlíka, ktorá prípadne môže byť substituovaná hydroxy, fenylom, substituovaným fenylom, amino, substituovaným amino, C-^ až Cg-alkoxy,
-(CH2)m-NHCOOR8 s m= 1, 2, 3 alebo 4;
alebo
R° a R' tvoria spolu s atómom dusíka nasýtený alebo nenasýtený 5- alebo 6-členný kruh, ktorý môže obsahovať
R8
R8
R10
R10
R11
R11 ako heteroatómy dusík, kyslík alebo síru, pričom tento heterocyklus môže byť substituovaný rozvetvenou alebo nerozvetvenou alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, s výhodou metylom, alebo môže niesť jeden z nasledujúcich zvyškov:
-(CH 2)n-NH2’ =0> ketal,
-(CH2)n-NH-C1-C4-alkyl,
-(CH2)n-N(C1-C8-alkyl)2,
-(CH2)n-NHCOOR8, (n=2, 3, 4), halogén,
-OR8, -CN, -N02, -NH2, -CH2NR6R7,
-OH, -COOH, -SO3H, -COOR8, -CONR6r7, -SO2-R8, vodík, C4-C4 alkyl,
C2-C4 alkenyl, C2~C4 alkinyl, benzylový alebo fenylový zvyšok, ktorý je prípadne jedno- alebo viacnásobne substituovaný OCHg ;
C4-C4 alkyl, C2~C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný benzyl, C3-C6 cykloalkyl;
-COOR8, -CH2OR8, -CONR6R7, vodík, C1-C3 alkyl,
A 7 prípadne substituovaný fenyl, -CH2R R ;
vodík, fenyl, substituovaný fenyl, -CH3;
pripadne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, ako aj prípadne ich farmakologicky prijateľných solí.
6 atómami uhlíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkyl-, alkenyl- alebo alkinylskupina s až do 10 atómami uhlíka, ktorá prípadne môže byť substituovaná hydroxy, fenylom, substituovaným fenylom, amino, substituovaným amino, až Cg výhodne až C4-alkoxy,
-(CH2)m NHCOOR8 s m= 2’ 3 alebo 4;
R vodík, prípadne substituovaná cykloalkylskupina s 3 az
7. Nové xantínové deriváty všeobecného vzorca I alebo la podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, a
že zvyškom R je nesubstituovaný cyklopentylový zvyšok.
8. Spôsob prípravy xantínov všeobecného vzorca I
R kde zvyšky R1, R2, R2 a R4 sú definované tak, ako v ktoromkoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že
a) zlúčenina všeobecného vzorca
-i Z kde R je definované ako predtým a R’ zodpovedá definícii R , alebo znamená ľahko odštiepiteľnú chrániacu skupinu - ako benzylovú alebo metoxybenzylovú skupinu, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca R CHO, R COOH alebo
Q s ich reaktívnym derivátom, pričom funkčné skupiny v R prípadne musia byť chránené, a následne cyklizuje na xantín všeobecného vzorca I s R4=H ; alebo
b) zlúčenina všeobecného vzorca
-i kde R a R’ sú definovane ako predtým,
9 9 v definované ako predtým a R =R alebo jeden predstupen, a X znamená vystupujúcu skupinu, následne sa chrániaca skupina R^ bežným spôsobom odštiepi a 2 2 prípadne sa prevedie R’ na R .
9. Spôsob prípravy xantínov všeobecného vzorca I
R (I)
Ί O Q kde R , R a R sú definované tak, ako v ktoromkoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (IX) kde r! a R^ sú definované ako predtým, R^ znamená chrániacu skupinu - najmä benzylovú, a R’2 znamená p-metoxybenzylový, dimetoxybenzylový alebo trimetoxybenzylový zvysa kyslou hydrolýzou pri zachovaní chrániacej skupiny R^ prevedie R’2 na R’2=H, následne N-alkyláciou s R -X na zlúčeninu všeobecného vzorca IX (IX) kde
A “í Q
R4 znamená chrániacu skupinu - najmä benzyl, Rx a RJ sú
9 3 kde R-6 je definované, ako bolo uvedené vyššie, a R je zvyšok, zvolený zo skupiny prípadne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, ako aj prípadne ich farmakologicky prijateľných solí .
9 v benzylový, fenetylový alebo fenylpropylový zvyšok, ktorý je substituovaný jedným z nasledujúcich zvyškov ClC3alkylon1’ ~CN’ -CH2NR6R7, -NO,, -OH, -OR8, -NHCOR8, -NHCONR6R7, halogénom, -OCOR8, -0CH2C00H, -och2coor8, -ch2ocor8, -so2r5, -och2conr6r7, -och2ch2oh, -ch2conhso2r8, -och2-ch2-nr6r7, -conhso2r8, -OCH2CH2OR8, -COOH, -COOR8, -CF3, cyklopropylom, -CONR6R7, -CH20H, -CH2OR8, -CHO, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO3H, -SO2NR6R7, -0CH2-CH20C0R8, -CH=NOH, CH=NOR8, -COR9, -CH(OH)R9, -CH(OR8)2, -NHCOOR8, -CH=CH-R10,
-oconr6r7, -ch2-o-conr6r7, -ch2-ch2-o-conr6r7, prípadne jedno- alebo viacnásobne metylom substituovaO ným 1,3-dioxolánom alebo 1,3-dioxánom, v prípade OR
- najmä OCH3 - môže byť fenylový zvyšok substituovaný aj troj násobne;
r2 C3-, c4-, C^- alebo Cg-cykloalkyl-C2-C3-alkylénový zvyšok, pričom cykloalkylový zvyšok je prípadne jednonásobne substituovaný
-CN, -CH2NR6R7, =0, -OH, -OR8, -NR6R7, -NHCOR8, -NHCONR6R7, halogénom, -OCOR8, -0CH2C00H, -0CH2C00R8, -ch2ocor8, -so2r5, -och2-conr6r7, -och2ch2oh, -OCH2-CH2-NR6R7, -OCH2CH2OR8, -COOH, -COOR8, -CONR6R7, -CH20H, -CH2OR8, -CHO, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO3H, -so2nr6r7, -och2-ch2ocor8, -CH=NOH, -ch=nor8, -cor9, -CH(OH)R9, -CH(OR8)2, -NHCOOR8, -CONHSO2R8, -CH=CH-R10, -OCONR6R7, -ch2-o-conr6r7, -ch2-ch2-o-conr6r7,
10. Medziprodukty všeobecného vzorca
Ί 9 3 kde Rx, R a R sú definované ako v ktoromkoľvek z predchádzajúcich nárokov a R^ znamená p-metoxybenzylovú, 2,4-dimetoxybenzylovú alebo 2,4,6-trimetoxybenzylovú skupinu.
11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la i podľa nárokov 1 až 6 ako liečiva.
11 N / 1 H
prípadne jedno- alebo viacnásobne metylom substituovaným 1,3-dioxolánom alebo 1,3-dioxánom;
12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la podľa nárokov 1 až 6 ako liečiva s adenozínantagonistickým účinkom.
Λ ;
13. Farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú ako účinnú * látku jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich fyziologicky prijateľné adičné soli kyselín v kombinácii s bežnými pomocnými látkami a/alebo nosičmi.
14. Spôsob prípravy farmaceutických preparátov podľa nároku 13,vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I spracujú do bežných farmaceutických aplikačných foriem s bežnými galenickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi.
15 .
Nové xantínové deriváty kde R3 vzorca I znamená
R2 znamená polárny alifatický zvyšok alebo heterocyklus, ktorý ako heteroatómy obsahuje dusík, kyslík alebo síru.
ίξ
16. Použitie ktorejkoľvek zlúčeniny všeobecného’vzorca | I podľa nároku 15 ako liečiva s adenozinantagonistickými f
vlastnosťami.
SK185-95A 1992-08-10 1993-08-05 Asymetrically substituted xanthine with adenosineantagonistic properties SK18595A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4226371 1992-08-10
DE4238423 1992-11-13
PCT/EP1993/002077 WO1994003456A1 (de) 1992-08-10 1993-08-05 Unsymmetrisch substituierte xanthine mit adenosinantagonistischen eigenschaften

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK18595A3 true SK18595A3 (en) 1995-07-11

Family

ID=25917371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK185-95A SK18595A3 (en) 1992-08-10 1993-08-05 Asymetrically substituted xanthine with adenosineantagonistic properties

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5719279A (sk)
EP (1) EP0654033A1 (sk)
JP (1) JPH08500344A (sk)
KR (1) KR950702988A (sk)
CN (1) CN1043348C (sk)
AU (1) AU681348B2 (sk)
BG (1) BG62618B1 (sk)
CA (1) CA2140883A1 (sk)
CZ (1) CZ286459B6 (sk)
FI (1) FI950542A0 (sk)
HU (1) HUT65734A (sk)
IL (1) IL106624A (sk)
MX (1) MX9304819A (sk)
NZ (1) NZ254804A (sk)
PL (1) PL176389B1 (sk)
RU (1) RU2138500C1 (sk)
SG (1) SG55038A1 (sk)
SK (1) SK18595A3 (sk)
TW (1) TW252044B (sk)
UA (1) UA46697C2 (sk)
WO (1) WO1994003456A1 (sk)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW252044B (sk) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
US5877179A (en) * 1992-09-29 1999-03-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Xanthines for identifying CFTR--binding compounds useful for activating chloride conductance in animal cells
WO1994025462A1 (en) * 1993-05-03 1994-11-10 The United States Of America, Represented By The 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists
DE4316576A1 (de) * 1993-05-18 1994-11-24 Boehringer Ingelheim Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin
US5646156A (en) * 1994-04-25 1997-07-08 Merck & Co., Inc. Inhibition of eosinophil activation through A3 adenosine receptor antagonism
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
GB9415529D0 (en) 1994-08-01 1994-09-21 Wellcome Found Phenyl xanthine derivatives
ATE247116T1 (de) * 1994-12-13 2003-08-15 Euro Celtique Sa Arylthioxanthine
EP0799040B1 (en) 1994-12-13 2003-08-20 Euroceltique S.A. Trisubstituted thioxanthines
US5864037A (en) 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
GB9623859D0 (en) * 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
US5786360A (en) * 1996-11-19 1998-07-28 Link Technology Incorporated A1 adenosine receptor antagonists
GB9703044D0 (en) 1997-02-14 1997-04-02 Glaxo Group Ltd Phenyl xanthine esters and amides
US6248746B1 (en) 1998-01-07 2001-06-19 Euro-Celtique S.A. 3-(arylalkyl) xanthines
WO1999031101A1 (en) * 1997-12-17 1999-06-24 University Of South Florida Adenosine receptor antagonists with improved bioactivity
DE19816857A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2000002861A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 The United States Of America, Represented By Secretary, Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor antagonists
GB9817623D0 (en) 1998-08-13 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
EP2070930A1 (en) * 1999-11-12 2009-06-17 Biogen Idec MA, Inc. Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists
EP1775297A3 (en) 1999-11-12 2008-12-03 Biogen Idec MA Inc. Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same
US7005430B2 (en) * 1999-12-24 2006-02-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Fused purine derivatives
AU2001230913B2 (en) 2000-01-14 2005-06-30 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methanocarba cycloalkyl nucleoside analogues
HU230382B1 (hu) * 2001-02-24 2016-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xantinszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk gyógyszerként
UA80258C2 (en) * 2001-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Methods of treating pulmonary disease
EP1521584A1 (en) 2002-06-17 2005-04-13 Glaxo Group Limited Purine derivatives as liver x receptor agonists
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7202252B2 (en) 2003-02-19 2007-04-10 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
CA2522971A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Novacardia, Inc. Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
CA2528385C (en) * 2003-06-06 2011-03-15 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antogonists
EP1636230A4 (en) * 2003-06-09 2010-06-16 Endacea Inc ADENOSINE A1 RECEPTOR ANTAGONISTS
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
NZ619413A (en) 2006-05-04 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor
WO2008017670A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
ES2733348T3 (es) * 2007-08-17 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP
EP2222676A4 (en) 2007-12-21 2011-10-26 Endacea Inc A1-adenosine receptor antagonistic
US7928259B2 (en) * 2008-02-12 2011-04-19 Frx Polymers, Inc. Diaryl alkylphosphonates and methods for preparing same
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
CA2735562C (en) * 2008-08-15 2017-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dpp-4 inhibitors for wound healing
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
JP5334511B2 (ja) * 2008-09-22 2013-11-06 日本精化株式会社 化粧料
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
CA2755561A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Mapi Pharma Limited Process for the preparation of alogliptin
JP2013512229A (ja) 2009-11-27 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療
US8518957B2 (en) 2009-12-02 2013-08-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methanocarba adenosine derivatives, pharmaceutical compositions, and method of reducing intraocular pressure
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
EP3725325B1 (en) 2010-06-24 2023-05-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CN103781788B (zh) 2011-07-15 2016-08-17 勃林格殷格翰国际有限公司 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
MX2018015089A (es) 2016-06-10 2019-05-13 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina.
RU2643336C1 (ru) * 2016-10-03 2018-01-31 Общество с Ограниченной Ответственностью "Компания "ЭЛТА" СРЕДСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ПОСРЕДСТВОМ БЛОКИРОВАНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ТРОМБОЦИТОВ ГП IIb-IIIa (ВАРИАНТЫ)
CN109796453A (zh) * 2019-02-12 2019-05-24 南京纽邦生物科技有限公司 一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法
US20240002416A1 (en) 2020-10-15 2024-01-04 Rheinische-Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn MRGPRX4 Agonists and Antagonists

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4452788A (en) * 1982-04-21 1984-06-05 Warner-Lambert Company Substituted 8-phenylxanthines
US4593095A (en) * 1983-02-18 1986-06-03 The Johns Hopkins University Xanthine derivatives
US4696932A (en) * 1984-10-26 1987-09-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biologically-active xanthine derivatives
GB8510758D0 (en) * 1985-04-27 1985-06-05 Wellcome Found Compounds
US4772607A (en) * 1986-05-20 1988-09-20 Warner-Lambert Company Dialkenyl derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
US4783530A (en) * 1986-11-13 1988-11-08 Marion Laboratories, Inc. 8-arylxanthines
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US5032593A (en) * 1988-07-01 1991-07-16 Marion Merrell Dow Inc. Method of treating bronchoconstriction with 1,3-unsymmetrical straight chain alkyl-substituted 8-phenylxanthines
DE3843117A1 (de) * 1988-12-22 1990-06-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung
JPH06102662B2 (ja) * 1989-09-01 1994-12-14 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
DE4019892A1 (de) * 1990-06-22 1992-01-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate
CA2094270C (en) * 1990-10-18 1997-01-21 Fumio Suzuki Xanthine derivatives
CA2061544A1 (en) * 1991-02-25 1992-08-26 Fumio Suzuki Xanthine compounds
TW252044B (sk) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
US5366977A (en) * 1992-09-29 1994-11-22 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Method of treating cystic fibrosis using 8-cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine or xanthine amino congeners

Also Published As

Publication number Publication date
AU4707193A (en) 1994-03-03
HU9302302D0 (en) 1993-10-28
AU681348B2 (en) 1997-08-28
EP0654033A1 (de) 1995-05-24
KR950702988A (ko) 1995-08-23
IL106624A0 (en) 1993-12-08
BG62618B1 (bg) 2000-03-31
JPH08500344A (ja) 1996-01-16
RU95109100A (ru) 1996-12-27
FI950542A (fi) 1995-02-08
HUT65734A (en) 1994-07-28
WO1994003456A1 (de) 1994-02-17
FI950542A0 (fi) 1995-02-08
TW252044B (sk) 1995-07-21
NZ254804A (en) 1997-01-29
IL106624A (en) 1999-01-26
SG55038A1 (en) 1998-12-21
PL307397A1 (en) 1995-05-15
RU2138500C1 (ru) 1999-09-27
MX9304819A (es) 1994-02-28
US5719279A (en) 1998-02-17
UA46697C2 (uk) 2002-06-17
CA2140883A1 (en) 1994-02-17
CN1086818A (zh) 1994-05-18
CZ34895A3 (en) 1995-10-18
BG99489A (bg) 1996-01-31
CZ286459B6 (en) 2000-04-12
CN1043348C (zh) 1999-05-12
PL176389B1 (pl) 1999-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK18595A3 (en) Asymetrically substituted xanthine with adenosineantagonistic properties
JP2988711B2 (ja) 縮合プリン誘導体
IE851146L (en) Pyridazinones.
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
WO1999024432A1 (en) Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient
CZ342595A3 (en) Purine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
WO2002026228A1 (en) Benzimidazolone antiviral agents
EP0784624A1 (en) Purine and guanine compounds as inhibitors of pnp
US6187780B1 (en) Assymetrically substituted xanthine derivatives having adenosine A1 antagonistic activity
CA2658404A1 (en) Selective antagonists of a2a adenosine receptors
JPS626555B2 (sk)
CA2487033C (en) Amide substituted xanthine derivatives with gluconeogenesis modulating activity
JP3020281B2 (ja) 新規なトリアゾロプリン類、その調製方法及び医薬組成物としての使用
DE19816857A1 (de) Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPS6222994B2 (sk)
US4755516A (en) Antiviral compounds
DE4325254A1 (de) Unsymmetrisch substituierte Xanthine
JP4567883B2 (ja) 新規イミダゾトリアゾロピリミジン、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用
EP0272226A2 (en) 8-Azaxanthines alkylaminoalkyl or heterocyclylalkyl-substituted on the triazole ring, the salts thereof which are physiologically acceptable, their pharmaceutical compositions having antibronchospastic acivity, and the process for preparing the same
PT93457A (pt) Processo para a preparacao de um derivado de triazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPS635392B2 (sk)
JPH08134044A (ja) 新規ピリミジン化合物、中間体及びそれらの製造法
KR20000064893A (ko) 트리아졸로퓨린,이의제조방법및이를함유하는약제학적제제
JPS59118767A (ja) ピリジン誘導体
CA2242097C (en) Imidazotriazolopyrimidines, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions