JP2003513976A - アデノシンレセプターアンタゴニストおよびこれを作製し使用する方法 - Google Patents
アデノシンレセプターアンタゴニストおよびこれを作製し使用する方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式Iの化合物が、アデノシンレセプターの特定の亜型の予測不可能に高度に強力かつ選択的なインヒビターであるという発見に基づく。アデノシンアンタゴニストは、多数の疾患(心臓および循環系の障害、中枢神経系の変性障害、呼吸器の障害、ならびに利尿薬処置が適切である多数の疾患を含む)の予防および/または処置において有用であり得る。本発明はまた、上昇したアデノシン濃度および/またはアデノシンに対する上昇した感受性および/または増加したアデノシンレセプターの数もしくは結合効率によって特徴付けられる状態を罹患する被験体を処置する方法を、特徴とする。
Description
【0001】
(発明の背景)
アデノシンレセプターのアンタゴニストならびにその作製方法および疾患の処
置におけるその使用方法に関する。
置におけるその使用方法に関する。
【0002】
アデノシンは、身体内の全ての細胞によって生成される、細胞内および細胞外
のメッセンジャーである。これはまた、酵素転換によって細胞外においても生成
される。アデノシンは、7回膜貫通gタンパク質に結合したレセプターに結合し
てこれを活性化し、種々の生理学的応答を惹起する。アデノシン自体、アデンの
作用を模倣する物質(アゴニスト)、およびその作用をアンタゴナイズする物質
は、重要な臨床的用途を有する。アデノシンレセプターは、4つの公知の亜型に
分割される(すなわち、A1、A2a、A2b、およびA3)。これらの亜型は、独自
かつ時々反対の効果を惹起する。例えば、アデノシンA1レセプターの活性化は
、腎臓脈管の抵抗性の増加を惹起し、一方でアデノシンA2aレセプターの活性化
は、腎臓管腔の抵抗性の減少を惹起する。
のメッセンジャーである。これはまた、酵素転換によって細胞外においても生成
される。アデノシンは、7回膜貫通gタンパク質に結合したレセプターに結合し
てこれを活性化し、種々の生理学的応答を惹起する。アデノシン自体、アデンの
作用を模倣する物質(アゴニスト)、およびその作用をアンタゴナイズする物質
は、重要な臨床的用途を有する。アデノシンレセプターは、4つの公知の亜型に
分割される(すなわち、A1、A2a、A2b、およびA3)。これらの亜型は、独自
かつ時々反対の効果を惹起する。例えば、アデノシンA1レセプターの活性化は
、腎臓脈管の抵抗性の増加を惹起し、一方でアデノシンA2aレセプターの活性化
は、腎臓管腔の抵抗性の減少を惹起する。
【0003】
大部分の器官系において、代謝ストレスの周期は、その組織におけるアデノシ
ンの濃度の有意な増加を生じる。例えば、心臓は、アデノシンを生成および放出
して、ストレスに対する順応的な応答(例えば、心拍数および冠状血管拡張の減
少)を媒介する。同様に、腎臓におけるアデノシン濃度は、低酸素症、代謝スト
レスおよび多くの腎毒性物質に対する応答を増加させる。腎臓はまた、構成的に
アデノシンを生成する。腎臓は、糸球体濾過および電解質再吸収を調節するため
に、構成的に生成されるアデノシンの量を調節する。糸球体濾過の制御に関して
、A1レセプターの活性化は、求心性小動脈の構成を導き、一方でA2aレセプタ
ーの活性化は、遠心性小動脈の拡張を導く。A2aレセプターの活性化もまた、求
心性小動脈の血管拡張効果を及ぼし得る。全体的に、これらの糸球体アデノシン
レセプターの活性化の効果は、糸球体濾過率を低下させることである。さらに、
A1アデノシンレセプターは、近位細管および遠位管状部位に位置する。これら
のレセプターの活性化は、管状管腔からのナトリウム再吸収を刺激する。従って
、これらのレセプターに対するアデノシンの効果をブロックすることによって、
糸球体濾過率の上昇およびナトリウム排出の増加が生じる。
ンの濃度の有意な増加を生じる。例えば、心臓は、アデノシンを生成および放出
して、ストレスに対する順応的な応答(例えば、心拍数および冠状血管拡張の減
少)を媒介する。同様に、腎臓におけるアデノシン濃度は、低酸素症、代謝スト
レスおよび多くの腎毒性物質に対する応答を増加させる。腎臓はまた、構成的に
アデノシンを生成する。腎臓は、糸球体濾過および電解質再吸収を調節するため
に、構成的に生成されるアデノシンの量を調節する。糸球体濾過の制御に関して
、A1レセプターの活性化は、求心性小動脈の構成を導き、一方でA2aレセプタ
ーの活性化は、遠心性小動脈の拡張を導く。A2aレセプターの活性化もまた、求
心性小動脈の血管拡張効果を及ぼし得る。全体的に、これらの糸球体アデノシン
レセプターの活性化の効果は、糸球体濾過率を低下させることである。さらに、
A1アデノシンレセプターは、近位細管および遠位管状部位に位置する。これら
のレセプターの活性化は、管状管腔からのナトリウム再吸収を刺激する。従って
、これらのレセプターに対するアデノシンの効果をブロックすることによって、
糸球体濾過率の上昇およびナトリウム排出の増加が生じる。
【0004】
(発明の要旨)
本発明は、式Iの化合物が、アデノシンレセプターの特定の亜型の予測不可能
に高度に強力かつ選択的なインヒビターであるという発見に基づく。アデノシン
アンタゴニストは、多数の疾患(心臓および循環系の障害、中枢神経系の変性障
害、呼吸器の障害、ならびに利尿薬処置が適切である多数の疾患を含む)の予防
および/または処置において有用であり得る。
に高度に強力かつ選択的なインヒビターであるという発見に基づく。アデノシン
アンタゴニストは、多数の疾患(心臓および循環系の障害、中枢神経系の変性障
害、呼吸器の障害、ならびに利尿薬処置が適切である多数の疾患を含む)の予防
および/または処置において有用であり得る。
【0005】
1つの実施形態において、本発明は、式(I)の化合物:
【0006】
【化13】
を特徴とし、ここで、R1およびR2は、独立して、(a)水素;(b)3個以上
の炭素のアルキル、アルケニル、または3個以上の炭素のアルキニルであって、
ここで、これらのアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、非置換であるか
または1つもしくは2つの置換基で官能基化されているかのいずれかであり、こ
の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテ
ロシクリルカルボニルアミノからなる群より選択される、アルキル、アルケニル
、またはアルキニル;ならびに(c)アリールおよび置換アリールから選択され
る。
の炭素のアルキル、アルケニル、または3個以上の炭素のアルキニルであって、
ここで、これらのアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、非置換であるか
または1つもしくは2つの置換基で官能基化されているかのいずれかであり、こ
の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテ
ロシクリルカルボニルアミノからなる群より選択される、アルキル、アルケニル
、またはアルキニル;ならびに(c)アリールおよび置換アリールから選択され
る。
【0007】
R3は、以下:
【0008】
【化14】
から選択される、二環式基または三環式基であり、ここで、この二環式または三
環式の基は、非置換であり得るか、または1つ以上(例えば、1、2、3、また
はそれより多く)の置換基で官能基化され得、この置換基は、以下から選択され
る:(a)アルキル、アルケニル、およびアルキニルであって、ここで、これら
のアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるかまたは1つ以上の
置換基で官能基化されているかのいずれかであり、この置換基は、アルコキシ、
アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アラルコ
キシカルボニル、−R5、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、
ヒドロキシ、置換アリールスルホニルアミノアルキルアミノ、および置換ヘテロ
シクリルアミノアルキルアミノからなる群より選択される、アルキル、アルケニ
ルおよびアルキニル;(b)アシルアミノアルキルアミノ、アルケニルアミノ、
アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル
アミノ、アルコキシカルボニルアミノアシルオキシ、アルコキシカルボニルアミ
ノアルキルアミノ、アルキルアミノ、アミノ、アミノアシルオキシ、カルボニル
、−R5、R5−アルコキシ、R5−アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル
アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヒドロキシ、ホスフ
ェート、置換アリールスルホニルアミノアルキルアミノ、置換ヘテロシクリル、
および置換ヘテロシクリルアミノアルキルアミノ。
環式の基は、非置換であり得るか、または1つ以上(例えば、1、2、3、また
はそれより多く)の置換基で官能基化され得、この置換基は、以下から選択され
る:(a)アルキル、アルケニル、およびアルキニルであって、ここで、これら
のアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるかまたは1つ以上の
置換基で官能基化されているかのいずれかであり、この置換基は、アルコキシ、
アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アラルコ
キシカルボニル、−R5、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、
ヒドロキシ、置換アリールスルホニルアミノアルキルアミノ、および置換ヘテロ
シクリルアミノアルキルアミノからなる群より選択される、アルキル、アルケニ
ルおよびアルキニル;(b)アシルアミノアルキルアミノ、アルケニルアミノ、
アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル
アミノ、アルコキシカルボニルアミノアシルオキシ、アルコキシカルボニルアミ
ノアルキルアミノ、アルキルアミノ、アミノ、アミノアシルオキシ、カルボニル
、−R5、R5−アルコキシ、R5−アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル
アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヒドロキシ、ホスフ
ェート、置換アリールスルホニルアミノアルキルアミノ、置換ヘテロシクリル、
および置換ヘテロシクリルアミノアルキルアミノ。
【0009】
R4は、−H、−C1-4−アルキル、−C1-4−アルキル−CO2H、およびフェ
ニルから選択され;そして非置換であり得るか、またはハロゲン、−OH、−O
Me、−NH2、−NO2およびベンジル(必要に応じて、ハロゲン、−OH、−
OMe、−NH2、および−NO2から選択される1つ、2つ、または3つの基で
置換される)から選択される1つ以上の置換基で官能基化され得る。
ニルから選択され;そして非置換であり得るか、またはハロゲン、−OH、−O
Me、−NH2、−NO2およびベンジル(必要に応じて、ハロゲン、−OH、−
OMe、−NH2、および−NO2から選択される1つ、2つ、または3つの基で
置換される)から選択される1つ以上の置換基で官能基化され得る。
【0010】
R5は、以下:
【0011】
【化15】
から選択される。
【0012】
X1およびX2は、独立して、酸素(O)および硫黄(S)から選択される。
【0013】
Zは、単結合、−O−、−(CH2)1-3−、−O(CH2)1-2−、CH2OC
H2−、−(CH2)1-2O−、−CH=CHCH2−、−CH=CH−、および−
CH2CH=CH−から選択される。
H2−、−(CH2)1-2O−、−CH=CHCH2−、−CH=CH−、および−
CH2CH=CH−から選択される。
【0014】
R6は、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アラルキル、置換ア
ラルキル、置換アルキル、およびヘテロシクリルから選択される。
ラルキル、置換アルキル、およびヘテロシクリルから選択される。
【0015】
R6は、好ましくは水素である。しかし、R6がメチルまたは別の水素ではない
置換基である場合には、この化合物は、アデノシンA2aレセプターの阻害に対し
て高度に選択的であり得る。
置換基である場合には、この化合物は、アデノシンA2aレセプターの阻害に対し
て高度に選択的であり得る。
【0016】
特定の実施形態において、R1およびR2は、同じかまたは異なるアルキル基で
あり得る。例えば、一方または両方がn−プロピルであり得る。
あり得る。例えば、一方または両方がn−プロピルであり得る。
【0017】
いくつかの実施形態において、Zは単結合である。
【0018】
1つの実施形態において、R3は、以下の二環式および三環式の構造:
【0019】
【化16】
から選択され、そして1つ以上の置換基で官能基化され、この置換基は、カルボ
ニル、ヒドロキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキル、カル
ボキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、アミノアシルオキシ、カ
ルボキシアルコキシ、ジアルキルアミノアルケニル、およびジアルキルアミノア
ルキルから選択される。
ニル、ヒドロキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキル、カル
ボキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、アミノアシルオキシ、カ
ルボキシアルコキシ、ジアルキルアミノアルケニル、およびジアルキルアミノア
ルキルから選択される。
【0020】
別の実施形態においては、R3は、以下:
【0021】
【化17】
であり、そしてカルボニル、ヒドロキシ、アルケニル、カルボキシアルケニル、
ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルケニル、およびジアルキルアミノア
ルキルから選択される1つ以上の置換基で官能基化される。従って、例えば、こ
の化合物は、8−(5−ヒドロキシ−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト
−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオ
ン;8−(5−ヒドロキシメチル−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−
3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
;8−[5−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−トリシクロ[2.2.1.
02,6]ヘプト−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン
−2,6−ジオン;または8−[5−(3−ジメチルアミノプロピル)−トリシ
クロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7
−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;であり得る。
ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルケニル、およびジアルキルアミノア
ルキルから選択される1つ以上の置換基で官能基化される。従って、例えば、こ
の化合物は、8−(5−ヒドロキシ−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト
−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオ
ン;8−(5−ヒドロキシメチル−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−
3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
;8−[5−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−トリシクロ[2.2.1.
02,6]ヘプト−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン
−2,6−ジオン;または8−[5−(3−ジメチルアミノプロピル)−トリシ
クロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7
−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;であり得る。
【0022】
なお別の実施形態においては、R3は、以下:
【0023】
【化18】
であり、そしてヒドロキシ、カルボニル、アルキル、−R5、R5−アルキル、ジ
アルキルアミノアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、R5−
アルキルアミノ、ヘテロシクリル、アルケニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ
、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アシルアミノアルキルアミノ、ホスフェート
、ヘテロシクリルアミノアルキルアミノ、およびヘテロシクリルアミノアルキル
アミノアルキルから選択される1つ以上の置換基で官能基化される。
アルキルアミノアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、R5−
アルキルアミノ、ヘテロシクリル、アルケニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ
、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アシルアミノアルキルアミノ、ホスフェート
、ヘテロシクリルアミノアルキルアミノ、およびヘテロシクリルアミノアルキル
アミノアルキルから選択される1つ以上の置換基で官能基化される。
【0024】
なお別の実施形態においては、R3は、以下:
【0025】
【化19】
であり、そしてヒドロキシ、−R5、R5−アルキル、およびヒドロキシアルキル
から選択される1つ以上の置換基で官能基化される。従って、例えば、この化合
物は、4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラ
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)ビシクロ[3.2.1]オクテン−1−カル
ボン酸であり得る。
から選択される1つ以上の置換基で官能基化される。従って、例えば、この化合
物は、4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラ
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)ビシクロ[3.2.1]オクテン−1−カル
ボン酸であり得る。
【0026】
別の実施形態において、R3は、以下:
【0027】
【化20】
であり、そしてアルキル、ヒドロキシ、カルボニル、−R5、およびR5−アルキ
ルから選択される1つ以上の置換基で官能基化される。従って、例えば、この化
合物は、8−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−
1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;または8−
(4−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−1,3−ジプロピ
ル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンであり得る。
ルから選択される1つ以上の置換基で官能基化される。従って、例えば、この化
合物は、8−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−
1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;または8−
(4−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−1,3−ジプロピ
ル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンであり得る。
【0028】
なお別の実施形態においては、R3は、以下:
【0029】
【化21】
であり、そしてカルボニル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、−
R5、および置換ヘテロシクリルアミノアルキルアミノアルキルから選択される
1つ以上の置換基で官能基化される。従って、例えば、この化合物は、8−[8
−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−
イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;ま
たは8−(8−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1,
3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンであり得る。
R5、および置換ヘテロシクリルアミノアルキルアミノアルキルから選択される
1つ以上の置換基で官能基化される。従って、例えば、この化合物は、8−[8
−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−
イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;ま
たは8−(8−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1,
3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンであり得る。
【0030】
なお別の実施形態においては、R3は、以下:
【0031】
【化22】
であり、そしてカルボニル、ヒドロキシ、および−R5から選択される1つ以上
の置換基で官能基化される。従って、例えば、この化合物は、8−(3−ヒドロ
キシ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−1,3−ジプロピル−3,
7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンであり得る。
の置換基で官能基化される。従って、例えば、この化合物は、8−(3−ヒドロ
キシ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−1,3−ジプロピル−3,
7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンであり得る。
【0032】
なお別の実施形態においては、R3は、以下の二環:
【0033】
【化23】
から選択され、そしてヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシカル
ボニルから選択される1つ以上の置換基で官能基化される。従って、例えば、こ
の化合物は、8−(8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3
−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンで
あり得る。
ボニルから選択される1つ以上の置換基で官能基化される。従って、例えば、こ
の化合物は、8−(8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3
−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンで
あり得る。
【0034】
なお別の実施形態においては、R3は、以下:
【0035】
【化24】
であり、そしてカルボニル、アラルキルオキシカルボニルアルキル、およびアル
コキシカルボニルアルキルから選択される1つ以上の置換基で官能基化される。
従って、例えば、この化合物は、または8−(2−オキソ−3−アザ−ビシクロ
[3.2.1]オクト−8−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−
プリン−2,6−ジオンであり得る。
コキシカルボニルアルキルから選択される1つ以上の置換基で官能基化される。
従って、例えば、この化合物は、または8−(2−オキソ−3−アザ−ビシクロ
[3.2.1]オクト−8−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−
プリン−2,6−ジオンであり得る。
【0036】
この化合物は、例えば、アキラルな化合物、ラセミ体、必要に応じて活性な化
合物、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、または薬学的に受
容可能な付加塩の形態であり得る。
合物、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、または薬学的に受
容可能な付加塩の形態であり得る。
【0037】
本発明の化合物はまた、選択的な生物学的活性を増強するために、適切な官能
基を付加することによって、改変され得る。このような改変は、当該分野におい
て公知であり、そして所定の生物学的系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系
)への生物学的貫入を増加させるもの、経口アベイラビリティーを増加させるも
の、溶解度を増加させて注射による投与を可能にするもの、代謝を変化させるも
の、および/または排出の速度を変化させるものが挙げられる。これらの改変の
例としては、ポリエチレングリコールでのエステル化、ピバレート(pivol
ate)または脂肪酸置換基での誘導体化、カルバメートへの転換、芳香族環の
ヒドロキシル化、および芳香族環におけるヘテロ原子置換が挙げられるが、これ
らに限定されない。
基を付加することによって、改変され得る。このような改変は、当該分野におい
て公知であり、そして所定の生物学的系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系
)への生物学的貫入を増加させるもの、経口アベイラビリティーを増加させるも
の、溶解度を増加させて注射による投与を可能にするもの、代謝を変化させるも
の、および/または排出の速度を変化させるものが挙げられる。これらの改変の
例としては、ポリエチレングリコールでのエステル化、ピバレート(pivol
ate)または脂肪酸置換基での誘導体化、カルバメートへの転換、芳香族環の
ヒドロキシル化、および芳香族環におけるヘテロ原子置換が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【0038】
本発明はまた、上記化合物のいずれかを、単独でかまたは適切な賦形剤ととも
に組み合わせて含む、医薬組成物を特徴とする。
に組み合わせて含む、医薬組成物を特徴とする。
【0039】
本発明はまた、上昇したアデノシン濃度および/またはアデノシンに対する上
昇した感受性および/または増加したアデノシンレセプターの数もしくは結合効
率によって特徴付けられる状態を罹患する被験体を処置する方法を、特徴とする
。この方法は、この被験体にアデノシンA1レセプターアンタゴニストとして有
効な量の上記化合物のいずれかを投与する工程を包含する。この状態は、例えば
、心臓または循環系の障害、中枢神経系の変成障害、呼吸器の障害、利尿薬処置
が適応される疾患、高血圧、パーキンソン病、うつ病、外傷性脳損傷、発作後神
経欠損、呼吸低下、新生児脳外傷、失読症、多動、嚢胞性線維症、硬変腹水、新
生児無呼吸、腎不全、糖尿病、喘息、水腫状態、うっ血性心不全、またはうっ血
性心不全における利尿剤の使用に関する腎臓機能不全であり得る。
昇した感受性および/または増加したアデノシンレセプターの数もしくは結合効
率によって特徴付けられる状態を罹患する被験体を処置する方法を、特徴とする
。この方法は、この被験体にアデノシンA1レセプターアンタゴニストとして有
効な量の上記化合物のいずれかを投与する工程を包含する。この状態は、例えば
、心臓または循環系の障害、中枢神経系の変成障害、呼吸器の障害、利尿薬処置
が適応される疾患、高血圧、パーキンソン病、うつ病、外傷性脳損傷、発作後神
経欠損、呼吸低下、新生児脳外傷、失読症、多動、嚢胞性線維症、硬変腹水、新
生児無呼吸、腎不全、糖尿病、喘息、水腫状態、うっ血性心不全、またはうっ血
性心不全における利尿剤の使用に関する腎臓機能不全であり得る。
【0040】
本発明はまた、8−置換キサンチンを作製する方法を特徴とする。この方法は
、N7,C8−ジヒドロキサンチンを得る工程、このキサンチンのN7位を保護
する(例えば、THPまたはBOMエーテルとして)工程;C8位を強塩基(例
えば、ジイソプロピルアミドリチウムまたはn−ブチルリチウム)で脱プロトン
してアニオンを生成する工程;このアニオンをカルボキシ、カルボニル、アルデ
ヒド、またはケトン化合物でトラップする工程;ならびに保護されたN7位を脱
保護して8−置換キサンチンを得る工程を包含する。
、N7,C8−ジヒドロキサンチンを得る工程、このキサンチンのN7位を保護
する(例えば、THPまたはBOMエーテルとして)工程;C8位を強塩基(例
えば、ジイソプロピルアミドリチウムまたはn−ブチルリチウム)で脱プロトン
してアニオンを生成する工程;このアニオンをカルボキシ、カルボニル、アルデ
ヒド、またはケトン化合物でトラップする工程;ならびに保護されたN7位を脱
保護して8−置換キサンチンを得る工程を包含する。
【0041】
本明細書中において使用される場合に、「アルキル」基とは、飽和脂肪族炭化
水素基をいう。アルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得、そして例えば、1〜
6個の炭素原子を鎖中に有し得る。直鎖アルキル基の例としては、エチルおよび
ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。分枝鎖アルキル基の例としては
、イソプロピルおよびt−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
水素基をいう。アルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得、そして例えば、1〜
6個の炭素原子を鎖中に有し得る。直鎖アルキル基の例としては、エチルおよび
ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。分枝鎖アルキル基の例としては
、イソプロピルおよびt−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0042】
「アルケニル」基とは、少なくとも1つの二重結合を有する脂肪族炭素基であ
る。アルケニル基は、直鎖または分枝鎖であり得、そして例えば、3〜6個の炭
素原子および1つまたは2つの二重結合を鎖中に有し得る。アルケニル基の例と
しては、アリルおよびイソプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。
る。アルケニル基は、直鎖または分枝鎖であり得、そして例えば、3〜6個の炭
素原子および1つまたは2つの二重結合を鎖中に有し得る。アルケニル基の例と
しては、アリルおよびイソプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0043】
「アルキニル」基とは、少なくとも1つの三重結合を有する脂肪族炭素基であ
る。アルキニル基は、直鎖または分枝鎖であり得、そして例えば、3〜6個の炭
素原子および1つまたは2つの三重結合を鎖中に有し得る。アルキニル基の例と
しては、プロパルギルおよびブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
る。アルキニル基は、直鎖または分枝鎖であり得、そして例えば、3〜6個の炭
素原子および1つまたは2つの三重結合を鎖中に有し得る。アルキニル基の例と
しては、プロパルギルおよびブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0044】
「アリール」基とは、フェニル基もしくはナフチル基、またはその誘導体であ
る。「置換アリール」基とは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボ
キシ、カルボアルコキシ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、
ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプチル、アルキルメルカプチル、トリ
ハロアルキル、カルボキシアルキル、スルホニル、またはカルバモイルのような
1つ以上の置換基で置換されたアリール基である。
る。「置換アリール」基とは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボ
キシ、カルボアルコキシ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、
ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプチル、アルキルメルカプチル、トリ
ハロアルキル、カルボキシアルキル、スルホニル、またはカルバモイルのような
1つ以上の置換基で置換されたアリール基である。
【0045】
「アラルキル」基とは、アリール基で置換されたアルキル基である。アラルキ
ル基の一例は、ベンジルである。
ル基の一例は、ベンジルである。
【0046】
「シクロアルキル」基とは、例えば、3〜8個の炭素原子の脂肪族環である。
シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが挙げら
れる。
シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが挙げら
れる。
【0047】
「アシル」基とは、直鎖または分枝鎖のアルキル−C(=O)−基またはホル
ミル基である。アシル基の例としては、アルカノイル基(例えば、1〜6個の炭
素原子をアルキル基に有する)が挙げられる。アセチルおよびピバロイルは、ア
シル基の例である。アシル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
ミル基である。アシル基の例としては、アルカノイル基(例えば、1〜6個の炭
素原子をアルキル基に有する)が挙げられる。アセチルおよびピバロイルは、ア
シル基の例である。アシル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【0048】
「カルバモイル」基とは、構造H2N−CO2−を有する基である。「アルキル
カルバモイル」および「ジアルキルカルバモイル」とは、窒素において1つもし
くは2つのアルキル基がそれぞれ水素の代わりに付着した、カルバモイル基をい
う。類似として、「アリールカルバモイル」基および「アリールアルキルカルバ
モイル」基は、水素の1つの代わりにアリール基を含み、そして後者の 場合には、第二の水素の代わりにアルキル基を含む。
カルバモイル」および「ジアルキルカルバモイル」とは、窒素において1つもし
くは2つのアルキル基がそれぞれ水素の代わりに付着した、カルバモイル基をい
う。類似として、「アリールカルバモイル」基および「アリールアルキルカルバ
モイル」基は、水素の1つの代わりにアリール基を含み、そして後者の 場合には、第二の水素の代わりにアルキル基を含む。
【0049】
「カルボキシル」基とは、−COOH基である。
【0050】
「アルコキシ」基とは、アルキル−O−基であり、ここで、「アルキル」は、
先に記載されたとおりである。
先に記載されたとおりである。
【0051】
「アルコキシアルキル」基とは、先に記載されたようなアルコキシ基によって
水素が置換された、先に記載されたようなアルキル基である。
水素が置換された、先に記載されたようなアルキル基である。
【0052】
「ハロゲン」または「ハロ」基とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である
。
。
【0053】
「ヘテロシクリル」基とは、1つ以上の環内原子が炭素以外の元素(例えば、
N、O、S)である、5〜10員環構造である。ヘテロシクリル基は、芳香族ま
たは非芳香族であり得る。すなわち、飽和であり得るか、または部分的にかもし
くは完全に不飽和であり得る。ヘテロシクリル基の例としては、ピリジル、イミ
ダゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒ
ドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリル、インドリニル、
イソインドリニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、イソオキサゾ
リル、イソオキサゾリジニル、テトラゾリル、およびベンゾイミダゾリルが挙げ
られる。
N、O、S)である、5〜10員環構造である。ヘテロシクリル基は、芳香族ま
たは非芳香族であり得る。すなわち、飽和であり得るか、または部分的にかもし
くは完全に不飽和であり得る。ヘテロシクリル基の例としては、ピリジル、イミ
ダゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒ
ドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリル、インドリニル、
イソインドリニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、イソオキサゾ
リル、イソオキサゾリジニル、テトラゾリル、およびベンゾイミダゾリルが挙げ
られる。
【0054】
「置換ヘテロシクリル」基とは、1つ以上の水素が、アルコキシ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、カルボアルコキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ト
リハロメチル、ヒドロキシ、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシアルキル
またはニトロのような置換基によって置換されている、ヘテロシクリル基である
。
ミノ、ジアルキルアミノ、カルボアルコキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ト
リハロメチル、ヒドロキシ、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシアルキル
またはニトロのような置換基によって置換されている、ヘテロシクリル基である
。
【0055】
「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ基によって置換されたアルキル基を
意味する。
意味する。
【0056】
「スルファモイル」基は、構造−S(O)2NH2を有する。「アルキルスルフ
ァモイル」および「ジアルキルスルファモイル」とは、それぞれ1つまたは2つ
のアルキル基が水素の代わりに窒素に付着している、スルファモイル基をいう。
類似として、「アリールスルファモイル」基および「アリールアルキルスルファ
モイル」基は、水素の1つの代わりにアリール基を含み、そして後者の場合には
、第二の水素の代わりにアルキル基を含む。
ァモイル」および「ジアルキルスルファモイル」とは、それぞれ1つまたは2つ
のアルキル基が水素の代わりに窒素に付着している、スルファモイル基をいう。
類似として、「アリールスルファモイル」基および「アリールアルキルスルファ
モイル」基は、水素の1つの代わりにアリール基を含み、そして後者の場合には
、第二の水素の代わりにアルキル基を含む。
【0057】
「アンタゴニスト」とは、レセプターを活性化することなくレセプターに結合
する分子である。これは、この結合部位に関して内因性リガンドと競合し、従っ
て、内因性リガンドがレセプターを刺激する能力を低下させる。
する分子である。これは、この結合部位に関して内因性リガンドと競合し、従っ
て、内因性リガンドがレセプターを刺激する能力を低下させる。
【0058】
本発明の文脈において、「選択的アンタゴニスト」とは、アデノシンレセプタ
ーの特定の亜型に、他の亜型より高い親和性で結合するアンタゴニストである。
本発明のアンタゴニストは、例えば、A1レセプターまたはA2aレセプターに対
して高い親和性を有し得、そして(a)これら2つの亜型の一方に対するナノモ
ル濃度の結合親和性、および(b)一方の亜型より他方の亜型に対して、少なく
とも10倍、より好ましくは50倍、そして最も好ましくは少なくとも100倍
大きな親和性を有して、選択的である。
ーの特定の亜型に、他の亜型より高い親和性で結合するアンタゴニストである。
本発明のアンタゴニストは、例えば、A1レセプターまたはA2aレセプターに対
して高い親和性を有し得、そして(a)これら2つの亜型の一方に対するナノモ
ル濃度の結合親和性、および(b)一方の亜型より他方の亜型に対して、少なく
とも10倍、より好ましくは50倍、そして最も好ましくは少なくとも100倍
大きな親和性を有して、選択的である。
【0059】
本発明は、多数の利点を提供する。これらの化合物は、容易に入手可能な出発
物質から、比較的少数の工程で容易に製造され得る。この化合物は、系統的な最
適化を可能にする、多数の可変領域を有する。A1特異的抗原として、この化合
物は、広い医薬用途を有する。これらの化合物は高度に強力であり、そして特異
的なA1アンタゴニストであるので、これらは、(1)低用量で使用されて副作
用の可能性を最小にし得、そして(2)多数の投薬形態(丸剤、錠剤、カプセル
、エアロゾル、坐剤、摂取もしくは注射のための液体処方物、送達補充物、また
は局所調製物が挙げられるが、これらに限定されない)に組み込まれ得る。医療
用途に加えて、このアンタゴニスト化合物は、家畜類およびペット動物の処置に
おいて使用され得る。
物質から、比較的少数の工程で容易に製造され得る。この化合物は、系統的な最
適化を可能にする、多数の可変領域を有する。A1特異的抗原として、この化合
物は、広い医薬用途を有する。これらの化合物は高度に強力であり、そして特異
的なA1アンタゴニストであるので、これらは、(1)低用量で使用されて副作
用の可能性を最小にし得、そして(2)多数の投薬形態(丸剤、錠剤、カプセル
、エアロゾル、坐剤、摂取もしくは注射のための液体処方物、送達補充物、また
は局所調製物が挙げられるが、これらに限定されない)に組み込まれ得る。医療
用途に加えて、このアンタゴニスト化合物は、家畜類およびペット動物の処置に
おいて使用され得る。
【0060】
他に定義されない限り、本明細書中において使用される技術的および科学的な
用語は、本発明が属する技術の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を
有する。本明細書中に記載されるものと類似かまたは等価な方法および材料が、
本発明の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料が、以
下に記載される。本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、およ
び他の参考文献は、その全体が参考として援用される。さらに、材料、方法、お
よび実施例は、例示のみであり、そして限定することを意図されない。本発明の
他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から、明らかで
ある。
用語は、本発明が属する技術の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を
有する。本明細書中に記載されるものと類似かまたは等価な方法および材料が、
本発明の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料が、以
下に記載される。本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、およ
び他の参考文献は、その全体が参考として援用される。さらに、材料、方法、お
よび実施例は、例示のみであり、そして限定することを意図されない。本発明の
他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から、明らかで
ある。
【0061】
(好ましい実施形態の説明)
一般に、本発明は、アデノシンA1レセプターの、高度に強力かつ選択的なア
ンタゴニストを特徴とする。アデノシンA2aレセプターの選択的アンタゴニスト
もまた、開示される。
ンタゴニストを特徴とする。アデノシンA2aレセプターの選択的アンタゴニスト
もまた、開示される。
【0062】
(アデノシンアンタゴニスト化合物の合成)
本発明の化合物は、多数の公知の方法によって調製され得る。一般に、キサン
チンは、1,3−二置換−5,6−ジアミノウラシルと、アルデヒドまたはカル
ボン酸もしくはカルボン酸クロリドとの反応、続いて閉環によって、得られ得る
。あるいは、1,3−二置換−6−アミノ−5−ニトロソウラシルが、アルデヒ
ドと縮合されて、所望のキサンチンを生成し得る。
チンは、1,3−二置換−5,6−ジアミノウラシルと、アルデヒドまたはカル
ボン酸もしくはカルボン酸クロリドとの反応、続いて閉環によって、得られ得る
。あるいは、1,3−二置換−6−アミノ−5−ニトロソウラシルが、アルデヒ
ドと縮合されて、所望のキサンチンを生成し得る。
【0063】
1,3−二置換−5,6−ジアミノウラシルは、対称的にかまたは非対称的に
置換された対応する尿素を、シアノ酢酸で処理し、続いてニトロソ化および還元
することによって、調製され得る(例えば、J.Org.Chem.16,18
79,1951;Can J.Chem.46、3413,1968を参照のこ
と)。あるいは、非対称的に置換したキサンチンは、Muellerの方法(J
.Med.Chem.36,3341,1993)によってアクセス可能であり
得る。この方法において、6−アミノウラシルは、Vorbruggen条件下
で、ウラシルのN3位において特異的にモノアルキル化される。ニトロソ化、還
元、アルデヒドもしくはカルボン酸もしくはカルボン酸クロリドとの反応、ウラ
シルのN1におけるアルキル化、および閉環に続いて、キサンチンが生じる。
置換された対応する尿素を、シアノ酢酸で処理し、続いてニトロソ化および還元
することによって、調製され得る(例えば、J.Org.Chem.16,18
79,1951;Can J.Chem.46、3413,1968を参照のこ
と)。あるいは、非対称的に置換したキサンチンは、Muellerの方法(J
.Med.Chem.36,3341,1993)によってアクセス可能であり
得る。この方法において、6−アミノウラシルは、Vorbruggen条件下
で、ウラシルのN3位において特異的にモノアルキル化される。ニトロソ化、還
元、アルデヒドもしくはカルボン酸もしくはカルボン酸クロリドとの反応、ウラ
シルのN1におけるアルキル化、および閉環に続いて、キサンチンが生じる。
【0064】
特定の場合において、anti−3−オキソ−トリシクロ[2.2.1.02, 6
]ヘプタン−3−カルボン酸は、ノルボルナジン、パラホルムアルデヒド(p
arafalmaldehyde)、ギ酸および硫酸から、容易に合成され得る
(例えば、J.Am.Chem.Soc.99,4111,1977;Tetr
ahedron 37 補遺No.1 411、1981を参照のこと)。これ
は、Candida antartica Lipase Aを使用して、容易
に分離され得る(Tetrahedron Lett.37,3975,199
6)。
arafalmaldehyde)、ギ酸および硫酸から、容易に合成され得る
(例えば、J.Am.Chem.Soc.99,4111,1977;Tetr
ahedron 37 補遺No.1 411、1981を参照のこと)。これ
は、Candida antartica Lipase Aを使用して、容易
に分離され得る(Tetrahedron Lett.37,3975,199
6)。
【0065】
多くの場合において、記載されるアルデヒド、ケトン、カルボン酸およびカル
ボン酸クロリドは、市販されている(例えば、Aldrich Chemica
l Co.,Inc.,Milwaukee,Wisc.から)か、または周知
の合成方法によって市販の材料から容易に調製される。このような合成方法とし
ては、酸化、還元、加水分解、アルキル化およびウィッティッヒ同族体化反応が
挙げられるが、これらに限定されない。
ボン酸クロリドは、市販されている(例えば、Aldrich Chemica
l Co.,Inc.,Milwaukee,Wisc.から)か、または周知
の合成方法によって市販の材料から容易に調製される。このような合成方法とし
ては、酸化、還元、加水分解、アルキル化およびウィッティッヒ同族体化反応が
挙げられるが、これらに限定されない。
【0066】
本発明のビシクロアルカンカルボン酸はまた、公開された方法によって調製さ
れ得る(例えば、Aust.J.Chem.38,1705,1985;Aus
t J.Chem.39,2061,1986;J.Am.Chem.Soc.
75,637,1953;J.Am.Chem.Soc.86,5183,19
64;J.Am.Chem.Soc.102,6862,1980;J.Org
.Chem.46,4795,1981;およびJ.Org.Chem.60,
6873,1995を参照のこと)。
れ得る(例えば、Aust.J.Chem.38,1705,1985;Aus
t J.Chem.39,2061,1986;J.Am.Chem.Soc.
75,637,1953;J.Am.Chem.Soc.86,5183,19
64;J.Am.Chem.Soc.102,6862,1980;J.Org
.Chem.46,4795,1981;およびJ.Org.Chem.60,
6873,1995を参照のこと)。
【0067】
(アデノシンアンタゴニスト化合物のための使用)
アデノシンレセプターの活性化は、多くの生理学的応答(腎臓血流における整
復、糸球体濾過率における整復および腎臓におけるナトリウムの再吸収の増加を
含む)を惹起する。アデノシンレセプターの活性化は、心拍数を減少させ、伝導
速度を減少させ、そして収縮性を減少させる。他の器官におけるアデノシンレセ
プターの活性化のこれらおよび他の効果は、通常の調節プロセスである。しかし
、これらの効果は、多くの疾患状態において、病理学的となる。従って、アデノ
シンアンタゴニストは、疾患の予防と処置の両方における過度の適用を有する。
アデノシンレセプターアンタゴニストによって予防および/または処置され得る
疾患としては、(a)異常なレベルのアデノシンの存在によってマークされ、お
よび/もしくは(b)処置のために、アデノシンの産生および/または放出の阻
害あるいは刺激を必要とする任意の状態が挙げられる。このような状態としては
、以下が挙げられるが、これらに限定されない:うっ血性心不全、心臓−肺蘇生
、出血性ショックおよび他の心臓および循環系の障害;中枢神経系の変性障害;
呼吸障害(例えば、気管支喘息、アレルギー性肺障害);および利尿処置が示さ
れる多くの疾患(例えば、急性および慢性の腎不全、腎機能不全、、高血圧)。
パーキンソン病、うつ病、外傷性脳傷害、発作後の神経性欠失、新生児脳外傷、
失語症、機能亢進、および嚢胞性線維症のような変性疾病は全て、アデノシンレ
セプター活性に関係している。アデノシンレセプターアンタゴニストによる処置
が治療的有用性を有し得る他の状態としては、硬変腹水、新生児無呼吸、伝統的
な利尿治療に関連する腎不全、糖尿病および喘息が挙げられる。
復、糸球体濾過率における整復および腎臓におけるナトリウムの再吸収の増加を
含む)を惹起する。アデノシンレセプターの活性化は、心拍数を減少させ、伝導
速度を減少させ、そして収縮性を減少させる。他の器官におけるアデノシンレセ
プターの活性化のこれらおよび他の効果は、通常の調節プロセスである。しかし
、これらの効果は、多くの疾患状態において、病理学的となる。従って、アデノ
シンアンタゴニストは、疾患の予防と処置の両方における過度の適用を有する。
アデノシンレセプターアンタゴニストによって予防および/または処置され得る
疾患としては、(a)異常なレベルのアデノシンの存在によってマークされ、お
よび/もしくは(b)処置のために、アデノシンの産生および/または放出の阻
害あるいは刺激を必要とする任意の状態が挙げられる。このような状態としては
、以下が挙げられるが、これらに限定されない:うっ血性心不全、心臓−肺蘇生
、出血性ショックおよび他の心臓および循環系の障害;中枢神経系の変性障害;
呼吸障害(例えば、気管支喘息、アレルギー性肺障害);および利尿処置が示さ
れる多くの疾患(例えば、急性および慢性の腎不全、腎機能不全、、高血圧)。
パーキンソン病、うつ病、外傷性脳傷害、発作後の神経性欠失、新生児脳外傷、
失語症、機能亢進、および嚢胞性線維症のような変性疾病は全て、アデノシンレ
セプター活性に関係している。アデノシンレセプターアンタゴニストによる処置
が治療的有用性を有し得る他の状態としては、硬変腹水、新生児無呼吸、伝統的
な利尿治療に関連する腎不全、糖尿病および喘息が挙げられる。
【0068】
さらに、出願人らは、高度に選択的かつ潜在的なアデノシンA1レセプターア
ンタゴニストの投与は、例えば、単独で投与される場合、利尿応答を惹起し得、
そして伝統的な利尿剤に対する利尿応答を増強し得ることを発見した。さらに、
アデノシンレセプターアンタゴニストを伝統的な利尿剤と共に投与することは、
伝統的な利尿剤によって誘導される糸球体濾過速度の減衰を弱める。特許請求さ
れる方法は、例えば、水腫状状態(例えば、うっ血性心不全および腹水)におい
て、適用可能である。
ンタゴニストの投与は、例えば、単独で投与される場合、利尿応答を惹起し得、
そして伝統的な利尿剤に対する利尿応答を増強し得ることを発見した。さらに、
アデノシンレセプターアンタゴニストを伝統的な利尿剤と共に投与することは、
伝統的な利尿剤によって誘導される糸球体濾過速度の減衰を弱める。特許請求さ
れる方法は、例えば、水腫状状態(例えば、うっ血性心不全および腹水)におい
て、適用可能である。
【0069】
(アデノシンアンタゴニスト化合物の投与)
この化合物は、動物(例えば、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、イヌ、ウシ、ブタ
、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ハムスター、ス
ナネズミ、フェレットのような哺乳動物、トカゲ、爬虫類および鳥類)に投与さ
れ得る。この化合物は、薬学的化合物の投与に適した任意の形態(丸薬、錠剤、
カプセル、エアロゾル、坐剤、経口摂取または注射のため、あるいは眼滴または
耳滴としての使用ための液体処方物、食事補助剤、および局所的調製物を含むが
、これらに限定されない)で投与され得る。組成物は、経口に、鼻腔内的に、経
皮的に、皮内的に、膣内的に、耳内的に、眼内的に、頬内的に、腸内的に、粘膜
内的に、あるいは吸入、移植(例えば、外科的に)または静脈内投与によって投
与され得る。
、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ハムスター、ス
ナネズミ、フェレットのような哺乳動物、トカゲ、爬虫類および鳥類)に投与さ
れ得る。この化合物は、薬学的化合物の投与に適した任意の形態(丸薬、錠剤、
カプセル、エアロゾル、坐剤、経口摂取または注射のため、あるいは眼滴または
耳滴としての使用ための液体処方物、食事補助剤、および局所的調製物を含むが
、これらに限定されない)で投与され得る。組成物は、経口に、鼻腔内的に、経
皮的に、皮内的に、膣内的に、耳内的に、眼内的に、頬内的に、腸内的に、粘膜
内的に、あるいは吸入、移植(例えば、外科的に)または静脈内投与によって投
与され得る。
【0070】
必要に応じて、この化合物は、アデノシンを改変しない薬学的組成物と組み合
わせて(例えば、1999年4月23日出願された同時係属出願PCT/US9
9/08879(これは、本明細書中でその全体が参考として援用される)にお
いて記載される、アデノシンを改変しない利尿剤と組み合わせて)投与され得る
。
わせて(例えば、1999年4月23日出願された同時係属出願PCT/US9
9/08879(これは、本明細書中でその全体が参考として援用される)にお
いて記載される、アデノシンを改変しない利尿剤と組み合わせて)投与され得る
。
【0071】
本発明は、以下の実施例においてさらに記載され、この実施例は、特許請求の
範囲に記載される本発明の範囲を限定しない。
範囲に記載される本発明の範囲を限定しない。
【0072】
(実施例)
(実施例1)
(8−(5−オキソ−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)
−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) アンチ−3−オキソトリシクロ(2.2.1.02,6)ヘプタン−7−カルボ
ン酸(837mg)を0℃でCH2Cl2(20ml)に取った。トリエチルアミ
ン(triethyamine)(1.74ml)、イソブチルクロロホルメー
ト(724μl)を加え、そして0℃で15分間撹拌した。1,3−ジプロピル
−5,6−ジアミノウラシルHClを添加し、そして0℃で30分間、そして室
温で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を水(50ml)で希釈し、そしてCH2
Cl2(3×25ml)で抽出した。混合した有機相を、飽和NaHCO3、水、
ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒の濃縮によって、粗い
生成物を得、これを、さらなる精製なしに、次の工程へとった。質量(ES+3
61)。
−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) アンチ−3−オキソトリシクロ(2.2.1.02,6)ヘプタン−7−カルボ
ン酸(837mg)を0℃でCH2Cl2(20ml)に取った。トリエチルアミ
ン(triethyamine)(1.74ml)、イソブチルクロロホルメー
ト(724μl)を加え、そして0℃で15分間撹拌した。1,3−ジプロピル
−5,6−ジアミノウラシルHClを添加し、そして0℃で30分間、そして室
温で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を水(50ml)で希釈し、そしてCH2
Cl2(3×25ml)で抽出した。混合した有機相を、飽和NaHCO3、水、
ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒の濃縮によって、粗い
生成物を得、これを、さらなる精製なしに、次の工程へとった。質量(ES+3
61)。
【0073】
工程1からの5−オキソ−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプタン−3−
カルボン酸(6−アミノ−2,4−ジオキソ−1,3−ジプロピル−1,2,3
,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル)−アミド(360mg)を、1:
1のイソプロパノール:水(5ml)に取り、そしてKOH(84mg)を添加
した。この反応混合物を1.5時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却した
後、iPrOHを、ロータリーエバポレーターによって除去した。水相を、2N
のHClで中和し、そしてエチレンアセテート(3×50ml)を用いて抽出し
た。混合した有機相を水およびブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ
た。濃縮後、粗い生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エチ
ルアセテート−ヘキサン(1:1)で溶出させた。収量(75mg)質量(ES + 343)。
カルボン酸(6−アミノ−2,4−ジオキソ−1,3−ジプロピル−1,2,3
,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル)−アミド(360mg)を、1:
1のイソプロパノール:水(5ml)に取り、そしてKOH(84mg)を添加
した。この反応混合物を1.5時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却した
後、iPrOHを、ロータリーエバポレーターによって除去した。水相を、2N
のHClで中和し、そしてエチレンアセテート(3×50ml)を用いて抽出し
た。混合した有機相を水およびブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ
た。濃縮後、粗い生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エチ
ルアセテート−ヘキサン(1:1)で溶出させた。収量(75mg)質量(ES + 343)。
【0074】
(実施例2)
(エンド/エキソ 8−(5−ヒドロキシ−トリシクロ[2.2.1.02,6
]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,
6−ジオン) 8−(5−オキソ−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−
1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(700mg
)を、MeOH(50ml)に溶解させた。NaBH4(100mg)を0℃で
添加し、そして5分間撹拌した。水を加え、そして30分間撹拌した。MeOH
を、減圧下でロータリーエバポレーターによって除去した。この反応混合物をエ
チルアセテートで抽出し、水、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させ
た。濃縮によって、6:4の割合でエンド:エキソアルコールの混合物700m
gを得た。
]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,
6−ジオン) 8−(5−オキソ−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−
1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(700mg
)を、MeOH(50ml)に溶解させた。NaBH4(100mg)を0℃で
添加し、そして5分間撹拌した。水を加え、そして30分間撹拌した。MeOH
を、減圧下でロータリーエバポレーターによって除去した。この反応混合物をエ
チルアセテートで抽出し、水、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させ
た。濃縮によって、6:4の割合でエンド:エキソアルコールの混合物700m
gを得た。
【0075】
(実施例3)
(8−(5−メチレン−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル
)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) メチル−トリフェニル−ホスホニウムブロマイド(2.08mg)を、−78
℃でTHF(50ml)に取った。nBuLi(3.66ml、1.6M)を−
78℃でゆっくり加え、そして1時間撹拌した。8−(5−オキソ−トリシクロ
[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジ
ヒドロ−プリン−2,6−ジオン(実施例1)(1g)をTHFに溶解し、そし
て−78℃でこの反応混合物にゆっくり添加した。添加終了後、この反応混合物
を室温までゆっくり温め、そして室温で一晩撹拌した。翌日、この反応混合物を
1NのHClで急冷し、そしてエチルアセテート(3×50ml)で抽出した。
混合した有機相を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮
後、この生成物をシリカゲルカラムで精製した。質量(ES+341)。
)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) メチル−トリフェニル−ホスホニウムブロマイド(2.08mg)を、−78
℃でTHF(50ml)に取った。nBuLi(3.66ml、1.6M)を−
78℃でゆっくり加え、そして1時間撹拌した。8−(5−オキソ−トリシクロ
[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジ
ヒドロ−プリン−2,6−ジオン(実施例1)(1g)をTHFに溶解し、そし
て−78℃でこの反応混合物にゆっくり添加した。添加終了後、この反応混合物
を室温までゆっくり温め、そして室温で一晩撹拌した。翌日、この反応混合物を
1NのHClで急冷し、そしてエチルアセテート(3×50ml)で抽出した。
混合した有機相を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮
後、この生成物をシリカゲルカラムで精製した。質量(ES+341)。
【0076】
(実施例4)
(8−(5−メトキシメチレン−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−
3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
) メトキシメチル−トリフェニル−ホスホニウム クロライド(1.1g)を、
0℃でトルエン(10ml)に取った。カリウム ビス(トリメチルシリル)ア
ミド(トルエン中0.5M、1.28ml)を添加し、そして0℃で1時間撹拌
した。8−(5−オキソ−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル
)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(実施例
1)(1g)をこの反応混合物に添加し、次いで、これを室温まで温め、そして
一晩撹拌した。翌日、この反応混合物を水で急冷し、そしてエチルアセテート(
3×50ml)で抽出した。混合した有機相を水およびブラインで洗浄し、そし
てNa2SO4で乾燥させた。濃縮後、粗い生成物(620mg)をカラムで精製
した。質量(ES+371)。
3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
) メトキシメチル−トリフェニル−ホスホニウム クロライド(1.1g)を、
0℃でトルエン(10ml)に取った。カリウム ビス(トリメチルシリル)ア
ミド(トルエン中0.5M、1.28ml)を添加し、そして0℃で1時間撹拌
した。8−(5−オキソ−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル
)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(実施例
1)(1g)をこの反応混合物に添加し、次いで、これを室温まで温め、そして
一晩撹拌した。翌日、この反応混合物を水で急冷し、そしてエチルアセテート(
3×50ml)で抽出した。混合した有機相を水およびブラインで洗浄し、そし
てNa2SO4で乾燥させた。濃縮後、粗い生成物(620mg)をカラムで精製
した。質量(ES+371)。
【0077】
(実施例5)
(8−(5−エンドヒドロキシ−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−
3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
) ホウ化水素ナトリウム(22mg)を、0℃でMeOH(5ml)に取った。
MeOH(5ml)中の8−(5−オキソ−トリシクロ[2.2.1.02,6]
ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6
−ジオン(実施例1)(200mg)を、0℃で反応混合物に添加した。0℃で
1時間撹拌した後、この反応混合物を1NのHClで急冷し、そしてエチルアセ
テート(3×25ml)で抽出した。混合した有機相を、水、ブラインで洗浄し
、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒の濃縮後、生成物を分離用HPLCによ
って精製した。質量(ES+345)生成物は、2つの異性体比(2:1)の混
合物である。主要な異性体は、エンドヒドロキシル化合物である。
3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
) ホウ化水素ナトリウム(22mg)を、0℃でMeOH(5ml)に取った。
MeOH(5ml)中の8−(5−オキソ−トリシクロ[2.2.1.02,6]
ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6
−ジオン(実施例1)(200mg)を、0℃で反応混合物に添加した。0℃で
1時間撹拌した後、この反応混合物を1NのHClで急冷し、そしてエチルアセ
テート(3×25ml)で抽出した。混合した有機相を、水、ブラインで洗浄し
、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒の濃縮後、生成物を分離用HPLCによ
って精製した。質量(ES+345)生成物は、2つの異性体比(2:1)の混
合物である。主要な異性体は、エンドヒドロキシル化合物である。
【0078】
(実施例6)
(8−(5−エキソヒドロキシ−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−
3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
) THF(40ml)中の8−(5−オキソ−トリシクロ[2.2.1.02,6
]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,
6−ジオン(実施例1)(2g)の溶液に、−78℃でK−セレクトライド(s
electride)の溶液(20ml、THF中1M)を滴下し加えた。この
混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで、0℃まで温めさせ、水で急冷し、
そしてエチルアセテート(3×50ml)で抽出した。混合した有機相をブライ
ンで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮によっ
て、エキソアルコール:エンドアルコール 20:1の混合物として所望の生成
物(1.97g)を得た。質量(ES+345)。
3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
) THF(40ml)中の8−(5−オキソ−トリシクロ[2.2.1.02,6
]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,
6−ジオン(実施例1)(2g)の溶液に、−78℃でK−セレクトライド(s
electride)の溶液(20ml、THF中1M)を滴下し加えた。この
混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで、0℃まで温めさせ、水で急冷し、
そしてエチルアセテート(3×50ml)で抽出した。混合した有機相をブライ
ンで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮によっ
て、エキソアルコール:エンドアルコール 20:1の混合物として所望の生成
物(1.97g)を得た。質量(ES+345)。
【0079】
(実施例7)
(8−(5−エンド−ヒドロキシメチル−5−メチル−トリシクロ[2.2.
1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プ
リン−2,6−ジオン)および8−(5−エキソ−ヒドロキシ−5−ヒドロキシ
メチル−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプ
ロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 8−(5−メトキシメチレン−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3
−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(
368mg)を、THF(5ml)に取った。1NのHCl(2ml)を、この
反応混合液に添加し、そして室温で4時間撹拌した。この反応混合物をエチルア
セテート(3×25ml)で抽出した。この混合した抽出物を飽和NaHCO3
、水およびブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。この生成物は、
エンドおよびエキソアルデヒド(aldhehyde)の混合物であり、これを
さらなる精製なしに次の工程へ取った。
1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プ
リン−2,6−ジオン)および8−(5−エキソ−ヒドロキシ−5−ヒドロキシ
メチル−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプ
ロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 8−(5−メトキシメチレン−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3
−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(
368mg)を、THF(5ml)に取った。1NのHCl(2ml)を、この
反応混合液に添加し、そして室温で4時間撹拌した。この反応混合物をエチルア
セテート(3×25ml)で抽出した。この混合した抽出物を飽和NaHCO3
、水およびブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。この生成物は、
エンドおよびエキソアルデヒド(aldhehyde)の混合物であり、これを
さらなる精製なしに次の工程へ取った。
【0080】
このアルデヒド(aldhehyde)の混合物を、実施例5の手順に続いて
、MeOH中のNaBH4を用いて還元した。エンドおよびエキソヒドロキシメ
チル化合物の生成混合物を分離用HPLCによって分離した。質量(ES+35
9)。 以下の混合物を同じ方法で調製した: 実施例7a:エンド−8−(5−エンド−ヒドロキシメチル−5−メチル−トリ
シクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,
7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン 実施例7b:エンド−8−(5−エンド−ヒドロキシメチル−5−メチル−トリ
シクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,
7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン (実施例8) (8−(5−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−トリシクロ[2.2.1.
02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン
−2,6−ジオン) 8−(5−メチレン−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)
−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(284m
g)を、0℃でアセトン:水(1:1、5ml)にとった。OsO4(2ml)
を添加し、そしてこの混合物を15分間撹拌した。N−メチルモルホリン−N−
オキシド(120g)を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。翌日
、この反応混合物をNaHSO3溶液で急冷し、エチルアセテート(3×25m
l)で抽出した。混合した有機相を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で
乾燥させた。濃縮後、粗い生成物をシリカカラム上で精製した。(ES+375
) (実施例9) (エンド−5−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘ
プタン−3エンド カルボン酸) 8−(5−エンド ヒドロキシメチル−5−メチル−トリシクロ[2.2.1
.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリ
ン−2,6−ジオンおよび8−(5−エキソ ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチ
ル−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピ
ル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(100mg)をDMF(5m
l)中にとった。PDC(232mg)を0℃で添加し、そして0℃で室温まで
一晩撹拌した。翌日、別のPDC232mgを添加し、室温で24時間撹拌した
。DMFを減圧下で除去した。飽和NaHCO3中に溶解させ、そしてエチルア
セテート(2×50ml)で抽出した。水相を1NのHClによって酸化し、そ
してエチルアセテート(3×100ml)で抽出した。エチルアセテート相をブ
ラインで洗浄し、NaSO4で乾燥させ、そして濃縮した。エキソおよびエンド
の酸の混合物を分離用HPLCによって分離した。質量(ES+373)。 以下の化合物を同じ方法で調製した: 実施例9a:エンド−5−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,
6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.
02,6]ヘプタン−3エキソ カルボン酸 (実施例10) ([5−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラ
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト
−3イリデン]−酢酸) メチルジエチルホスホノアセテート(100μl)を、0℃でトルエン(5m
l)にとった。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5M
、2.2ml)を添加し、そして0℃で1時間撹拌した。5mlのトルエンに溶
解させた8−(5−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1
,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(実施例1)(
171mg)を、この反応混合物に添加し、そして室温まで温め、そして一晩撹
拌した。翌日、この反応混合物を水で急冷させ、1NのHClで酸化し、エチル
アセテート(2×100ml)で抽出した。混合した有機相を水、ブラインで洗
浄し、そして、NaSO4で乾燥させた。濃縮後、粗い生成物(156mg)を
さらなる精製なしに次の工程へとった。質量(ES+399)。
、MeOH中のNaBH4を用いて還元した。エンドおよびエキソヒドロキシメ
チル化合物の生成混合物を分離用HPLCによって分離した。質量(ES+35
9)。 以下の混合物を同じ方法で調製した: 実施例7a:エンド−8−(5−エンド−ヒドロキシメチル−5−メチル−トリ
シクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,
7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン 実施例7b:エンド−8−(5−エンド−ヒドロキシメチル−5−メチル−トリ
シクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,
7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン (実施例8) (8−(5−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−トリシクロ[2.2.1.
02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン
−2,6−ジオン) 8−(5−メチレン−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)
−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(284m
g)を、0℃でアセトン:水(1:1、5ml)にとった。OsO4(2ml)
を添加し、そしてこの混合物を15分間撹拌した。N−メチルモルホリン−N−
オキシド(120g)を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。翌日
、この反応混合物をNaHSO3溶液で急冷し、エチルアセテート(3×25m
l)で抽出した。混合した有機相を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で
乾燥させた。濃縮後、粗い生成物をシリカカラム上で精製した。(ES+375
) (実施例9) (エンド−5−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘ
プタン−3エンド カルボン酸) 8−(5−エンド ヒドロキシメチル−5−メチル−トリシクロ[2.2.1
.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリ
ン−2,6−ジオンおよび8−(5−エキソ ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチ
ル−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピ
ル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(100mg)をDMF(5m
l)中にとった。PDC(232mg)を0℃で添加し、そして0℃で室温まで
一晩撹拌した。翌日、別のPDC232mgを添加し、室温で24時間撹拌した
。DMFを減圧下で除去した。飽和NaHCO3中に溶解させ、そしてエチルア
セテート(2×50ml)で抽出した。水相を1NのHClによって酸化し、そ
してエチルアセテート(3×100ml)で抽出した。エチルアセテート相をブ
ラインで洗浄し、NaSO4で乾燥させ、そして濃縮した。エキソおよびエンド
の酸の混合物を分離用HPLCによって分離した。質量(ES+373)。 以下の化合物を同じ方法で調製した: 実施例9a:エンド−5−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,
6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.
02,6]ヘプタン−3エキソ カルボン酸 (実施例10) ([5−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラ
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト
−3イリデン]−酢酸) メチルジエチルホスホノアセテート(100μl)を、0℃でトルエン(5m
l)にとった。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5M
、2.2ml)を添加し、そして0℃で1時間撹拌した。5mlのトルエンに溶
解させた8−(5−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1
,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(実施例1)(
171mg)を、この反応混合物に添加し、そして室温まで温め、そして一晩撹
拌した。翌日、この反応混合物を水で急冷させ、1NのHClで酸化し、エチル
アセテート(2×100ml)で抽出した。混合した有機相を水、ブラインで洗
浄し、そして、NaSO4で乾燥させた。濃縮後、粗い生成物(156mg)を
さらなる精製なしに次の工程へとった。質量(ES+399)。
【0081】
工程1からのエステル(156ml)をLiOH(34mg)を用いて加水分
解した。この生成物を分離用HPLCによって精製した。収量(52mg)。質
量(ES+385)。
解した。この生成物を分離用HPLCによって精製した。収量(52mg)。質
量(ES+385)。
【0082】
(実施例11)
([5−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラ
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト
−3イル]−酢酸) 実施例10の工程1からの生成物(100mg)を、EtOH(5ml)中で
、Pd/C 5%を用いて、H2の60psiで24時間水素化した。触媒を濾
過し、そして溶媒を濃縮した。この生成物を次の工程にとった。
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト
−3イル]−酢酸) 実施例10の工程1からの生成物(100mg)を、EtOH(5ml)中で
、Pd/C 5%を用いて、H2の60psiで24時間水素化した。触媒を濾
過し、そして溶媒を濃縮した。この生成物を次の工程にとった。
【0083】
工程1からのエステル(90mg)を、NeOH:H2O(5:1、5ml)
中のLiOH(19mg)で室温で一晩加水分解した。この生成物を分離用HP
LCによって精製した。収量:51mg。質量(ES+387)。
中のLiOH(19mg)で室温で一晩加水分解した。この生成物を分離用HP
LCによって精製した。収量:51mg。質量(ES+387)。
【0084】
(実施例12)
(8−(2−オキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−1,3−
ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 2−オキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸(308mg
)を1,3−ジプロビル−5,6−ジアミノウラシル.HCl(576mg)に
結合し、そして実施例1の手順を用いて環化した。収量 320mg。質量(E
S+345)。
ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 2−オキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸(308mg
)を1,3−ジプロビル−5,6−ジアミノウラシル.HCl(576mg)に
結合し、そして実施例1の手順を用いて環化した。収量 320mg。質量(E
S+345)。
【0085】
(実施例13)
(8−(2−ヒドロキシ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−1,
3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 8−(2−オキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−1,3−ジ
プロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン)(200mg)を、M
eOH中のNaBH4(44mg)を用いて還元した。収量 120mg。質量
(ES+347)。
3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 8−(2−オキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−1,3−ジ
プロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン)(200mg)を、M
eOH中のNaBH4(44mg)を用いて還元した。収量 120mg。質量
(ES+347)。
【0086】
(実施例14)
(5−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒ
ドロ−1H−プリン−8−イル)−3−ヒドロキシメチル−トリシクロ[2.2
.1.02,6]ヘプタン−3エンド カルボン酸) アンチ−3−オキソトリシクロ(2.2.1.02,6)ヘプタン−7−カルボ
ン酸(2.0mg)をMeOH(50ml)にとり、conc.H2SO4(0.
2ml)を添加し、そして一晩還流させた。翌日、冷却後、この反応混合物を飽
和NaHCO3溶液へ注入し、そしてエチルアセテートで抽出した。エチルアセ
テートの濃縮によって、2,61gの5,5−ジメトキシ−トリクロロ[2.2
.1.02,6]ヘプタン−3−カルボン酸メチルエステルを得た。
ドロ−1H−プリン−8−イル)−3−ヒドロキシメチル−トリシクロ[2.2
.1.02,6]ヘプタン−3エンド カルボン酸) アンチ−3−オキソトリシクロ(2.2.1.02,6)ヘプタン−7−カルボ
ン酸(2.0mg)をMeOH(50ml)にとり、conc.H2SO4(0.
2ml)を添加し、そして一晩還流させた。翌日、冷却後、この反応混合物を飽
和NaHCO3溶液へ注入し、そしてエチルアセテートで抽出した。エチルアセ
テートの濃縮によって、2,61gの5,5−ジメトキシ−トリクロロ[2.2
.1.02,6]ヘプタン−3−カルボン酸メチルエステルを得た。
【0087】
工程1からの5,5−ジメトキシ−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプタ
ン−3−カルボン酸メチルエステル(1.01g)を−78℃で乾燥THF(2
0ml)にとり、そしてLDA(3.53ml、THF中2M)を滴下し加えた
。この混合は、−78℃で1時間であった。次に、BOMCl(2.29g)を
滴下し加えた。−78℃で30分後、この混合物を0℃で温め、そして1時間撹
拌した。この反応物を飽和NH4Clで急冷し、そしてエチルアセテート(2×
50ml)で抽出した。濃縮後、粗い生成物をTHF(20ml)中にとり、そ
して1NのHCl(5ml)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し
、水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。エチルアセテートをブラインで洗
浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。濃縮後、生成物をシリカカラムで精製し
た。収量515mg。
ン−3−カルボン酸メチルエステル(1.01g)を−78℃で乾燥THF(2
0ml)にとり、そしてLDA(3.53ml、THF中2M)を滴下し加えた
。この混合は、−78℃で1時間であった。次に、BOMCl(2.29g)を
滴下し加えた。−78℃で30分後、この混合物を0℃で温め、そして1時間撹
拌した。この反応物を飽和NH4Clで急冷し、そしてエチルアセテート(2×
50ml)で抽出した。濃縮後、粗い生成物をTHF(20ml)中にとり、そ
して1NのHCl(5ml)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し
、水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。エチルアセテートをブラインで洗
浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。濃縮後、生成物をシリカカラムで精製し
た。収量515mg。
【0088】
工程3:工程2からの3−ベンジルオキシメチル−5−オキソ−トリシクロ[
2.2.1.02,6]ヘプタン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例4お
よび実施例7からの手順に従って、3−ベンジルオキシメチル−5−ホルミル−
トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプタン−3−カルボン酸メチルエステルに
変換した。
2.2.1.02,6]ヘプタン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例4お
よび実施例7からの手順に従って、3−ベンジルオキシメチル−5−ホルミル−
トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプタン−3−カルボン酸メチルエステルに
変換した。
【0089】
0℃で、10mlのt−BuOHおよび8mlの2−メチル−ブタ−2−エン
中の3−ベンジルオキシメチル−5−ホルミル−トリシクロ[2.2.1.02, 6 ]ヘプタン−3−カルボン酸メチルエステル(475mg)の溶液へ、水(5
ml)中のNaClO2(904mg)およびNaH2PO4H2O(1.37g)
を添加した。この混合物を室温で5時間攪拌した。反応物をHOAcで酸化し、
そしてエチルアセテートで抽出し、水で洗浄しそして乾燥させた。濃縮によって
、所望の酸(175mg)を得た。
中の3−ベンジルオキシメチル−5−ホルミル−トリシクロ[2.2.1.02, 6 ]ヘプタン−3−カルボン酸メチルエステル(475mg)の溶液へ、水(5
ml)中のNaClO2(904mg)およびNaH2PO4H2O(1.37g)
を添加した。この混合物を室温で5時間攪拌した。反応物をHOAcで酸化し、
そしてエチルアセテートで抽出し、水で洗浄しそして乾燥させた。濃縮によって
、所望の酸(175mg)を得た。
【0090】
上記からの3−ベンジルオキシメチル−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘ
プタン−3,5−ジカルボン酸3−メチルエステル(163mg)を、CH2C
l2(120ml)中のEDC(191mg)、DIEA(258mg)を用い
て、室温で一晩、1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル−HCl(2
63mg)に結合させた。作業後、生成物をiPrOH中のKOH水溶液を用い
て環化した。
プタン−3,5−ジカルボン酸3−メチルエステル(163mg)を、CH2C
l2(120ml)中のEDC(191mg)、DIEA(258mg)を用い
て、室温で一晩、1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル−HCl(2
63mg)に結合させた。作業後、生成物をiPrOH中のKOH水溶液を用い
て環化した。
【0091】
3−ベンジルオキソメチル−5−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−
2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.
2.1.02,6]ヘプタン−3−カルボン酸(50mg)を、エチルアセテート
中でPd/C 5%を用いて、H2 1気圧下において、一晩水素化した。触媒
を10% MeOH:CHCl3で希釈して、シリカを通して濾過した。収量
31mg。質量(ES+403)。
2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.
2.1.02,6]ヘプタン−3−カルボン酸(50mg)を、エチルアセテート
中でPd/C 5%を用いて、H2 1気圧下において、一晩水素化した。触媒
を10% MeOH:CHCl3で希釈して、シリカを通して濾過した。収量
31mg。質量(ES+403)。
【0092】
(実施例15)
([7−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラ
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[2.2.1.]ヘプト−2−イ
リデン]−酢酸) 8−(2−ジオキソ−ビシクロ[2.2.1.]ヘプト−7−イル)−1,3
−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンを、実施例10から
の手順を用いて、表題の化合物に変換した。質量(ES+387)。
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[2.2.1.]ヘプト−2−イ
リデン]−酢酸) 8−(2−ジオキソ−ビシクロ[2.2.1.]ヘプト−7−イル)−1,3
−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンを、実施例10から
の手順を用いて、表題の化合物に変換した。質量(ES+387)。
【0093】
(実施例16)
(エンド−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸 5−
(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1
H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル
エステル) 0℃で、CH2Cl2(10ml)中のDIC(126mg)およびDMAP(
122mg)の溶液に、Boc−L−バリン(217mg)を添加した。この混
合物を30分間攪拌し、次いで、8−(5−エンド ヒドロキシ−トリシクロ[
2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒ
ドロ−プリン−2,6−ジオン(110mg)を添加した。生じた混合物を室温
で一晩攪拌した。翌日、反応物をエチルアセテートで希釈し、HCl、飽和Na
HCO3、およびブライン中で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。生成物を
濾過し、濃縮し、そしてシリカ上で精製し、所望の化合物を得た。収量 155
mg。質量(ES+544)。 実施例16a:エキソ−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル
−酪酸 5−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テト
ラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプ
ト−3−イル エステル。
(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1
H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル
エステル) 0℃で、CH2Cl2(10ml)中のDIC(126mg)およびDMAP(
122mg)の溶液に、Boc−L−バリン(217mg)を添加した。この混
合物を30分間攪拌し、次いで、8−(5−エンド ヒドロキシ−トリシクロ[
2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒ
ドロ−プリン−2,6−ジオン(110mg)を添加した。生じた混合物を室温
で一晩攪拌した。翌日、反応物をエチルアセテートで希釈し、HCl、飽和Na
HCO3、およびブライン中で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。生成物を
濾過し、濃縮し、そしてシリカ上で精製し、所望の化合物を得た。収量 155
mg。質量(ES+544)。 実施例16a:エキソ−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル
−酪酸 5−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テト
ラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプ
ト−3−イル エステル。
【0094】
(実施例17)
(エンド−2−アミノ−3−メチル−酪酸 5−(2,6−ジオキソ−1,3
−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ト
リシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル エステル HCl) エンド 2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸 5−
(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1
H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル
エステル(120mg)を、THF(2ml)中にとった。エステル(2ml
)中の1MのHCl(2ml)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶
媒を減圧下で除去した。粗い残留物をTHF中にとり、エステルを添加すること
によって生成物を沈殿させた。収量 55mg。質量(ES+444)。
−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ト
リシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル エステル HCl) エンド 2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸 5−
(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1
H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル
エステル(120mg)を、THF(2ml)中にとった。エステル(2ml
)中の1MのHCl(2ml)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶
媒を減圧下で除去した。粗い残留物をTHF中にとり、エステルを添加すること
によって生成物を沈殿させた。収量 55mg。質量(ES+444)。
【0095】
(実施例18)
((+)エンド−8−(5−ヒドロキシ−トリシクロ[2.2.1.02,6]
ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6
−ジオン) Tetrahedron Letters、37:3975−3976、19
96に記載された手順を用いて調製した(+)アンチ−3−オキソトリシクロ(
2.2.1.02,6)ヘプタン−7−カルボン酸を、1,3−ジプロピル−5,
6−ジアミノウラシルに結合させ、そして実施例1の手順に従って環化させた。
生じたケトンを、実施例5の手順を用いてアルコールまで還元した。 実施例18a:(−)エンド エンド 8−(5−ヒドロキシ−トリシクロ[2
.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒド
ロ−プリン−2,6−ジオン (実施例19) (エキソ 2−アミノ−3−メチル−酪酸 5−(2,6−ジオキソ−1,3
−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ト
リシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル エステル;トリフルオロ酢
酸との化合物) エキソ 2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸 5−
(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1
H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イ
ル エステル(100mg)を、室温で一晩、CH2Cl2:TFA(1:1、5
ml)で処理した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗い残留物をHPLCで精製
した。質量(ES+444)。
ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6
−ジオン) Tetrahedron Letters、37:3975−3976、19
96に記載された手順を用いて調製した(+)アンチ−3−オキソトリシクロ(
2.2.1.02,6)ヘプタン−7−カルボン酸を、1,3−ジプロピル−5,
6−ジアミノウラシルに結合させ、そして実施例1の手順に従って環化させた。
生じたケトンを、実施例5の手順を用いてアルコールまで還元した。 実施例18a:(−)エンド エンド 8−(5−ヒドロキシ−トリシクロ[2
.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒド
ロ−プリン−2,6−ジオン (実施例19) (エキソ 2−アミノ−3−メチル−酪酸 5−(2,6−ジオキソ−1,3
−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ト
リシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル エステル;トリフルオロ酢
酸との化合物) エキソ 2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸 5−
(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1
H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イ
ル エステル(100mg)を、室温で一晩、CH2Cl2:TFA(1:1、5
ml)で処理した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗い残留物をHPLCで精製
した。質量(ES+444)。
【0096】
(実施例20)
(エンド−[5−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7
−テトラヒドロ−1H−プリン−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘ
プト−3−イルオキシ]−酢酸) 8−(5−オキソ−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)1
,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(1g)をDM
F(10ml)中にとり、室温でCs2CO3(5.85g)を添加し、続いてB
OMCl(810μl)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。C
s2CO3を濾過し、そしてDMFを減圧下で除去した。粗い生成物をシリカカラ
ム上で精製した。
−テトラヒドロ−1H−プリン−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘ
プト−3−イルオキシ]−酢酸) 8−(5−オキソ−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)1
,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(1g)をDM
F(10ml)中にとり、室温でCs2CO3(5.85g)を添加し、続いてB
OMCl(810μl)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。C
s2CO3を濾過し、そしてDMFを減圧下で除去した。粗い生成物をシリカカラ
ム上で精製した。
【0097】
生じたケトンを、実施例に続いて、NaBH4を用いて還元した。収量(1.
3mg)エンドおよびエキソアルコールの混合物。
3mg)エンドおよびエキソアルコールの混合物。
【0098】
NaH(240mg、鉱油中60%懸濁液)を乾燥ペンタンで3回洗浄し、0
℃で乾燥THF中にとった。上記からのTHF(5ml)中のアルコールの混合
物(500mg)を反応物に添加し、そして0℃で1時間攪拌した。ブロモ−t
−ブチルアセテート(420mg)を0℃で添加し、そして0℃で、室温まで一
晩攪拌した。翌日、反応混合物を60℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後
、反応混合物を水で希釈し、エチルアセテート(3×50ml)で抽出した。混
合したエチルアセテート相を水、ブラインで洗浄し、そしてNaSO4で乾燥さ
せた。濃縮後、粗い混合物を次の工程にとった。
℃で乾燥THF中にとった。上記からのTHF(5ml)中のアルコールの混合
物(500mg)を反応物に添加し、そして0℃で1時間攪拌した。ブロモ−t
−ブチルアセテート(420mg)を0℃で添加し、そして0℃で、室温まで一
晩攪拌した。翌日、反応混合物を60℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後
、反応混合物を水で希釈し、エチルアセテート(3×50ml)で抽出した。混
合したエチルアセテート相を水、ブラインで洗浄し、そしてNaSO4で乾燥さ
せた。濃縮後、粗い混合物を次の工程にとった。
【0099】
上記からの生成物をエチルアセテート(5ml)中にとり、そして100mg
のPd/C 10%、1mlのconc.HClを添加した。反応混合物を、H 2 60psi下で一晩水素化した。触媒を濾過し除き、そして溶媒をロータリ
ーエバポレーターによって除去した。残留物を5mlのMeOH中にとり、そし
てLiOH(100mg)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。翌日
、溶媒を除去し、水で希釈して、エチルアセテート(2×50ml)で抽出した
。水相を1NのHClで酸化し、エチルアセテート(3×50ml)で抽出した
。エチルアセテート相を水およびブラインで洗浄し、そしてNaSO4で抽出し
た。エチルアセテート相の濃縮によって、HPLCによって分離されるエンドお
よびエキソ生成物の混合物390mgを得た。質量(ES+403)。 実施例20a:エキソ−[5−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,
3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.
1.02,6]ヘプト−3−イルオキシ]−酢酸 (実施例21) ((−)エンド−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪
酸 5−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒ
ドロ−1H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−
3−イル エステル) 実施例16からの手順を用いて、(−)エンド 8−(5−ヒドロキシ−トリ
シクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,
7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンをBoc−L−バリンに結合した。
のPd/C 10%、1mlのconc.HClを添加した。反応混合物を、H 2 60psi下で一晩水素化した。触媒を濾過し除き、そして溶媒をロータリ
ーエバポレーターによって除去した。残留物を5mlのMeOH中にとり、そし
てLiOH(100mg)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。翌日
、溶媒を除去し、水で希釈して、エチルアセテート(2×50ml)で抽出した
。水相を1NのHClで酸化し、エチルアセテート(3×50ml)で抽出した
。エチルアセテート相を水およびブラインで洗浄し、そしてNaSO4で抽出し
た。エチルアセテート相の濃縮によって、HPLCによって分離されるエンドお
よびエキソ生成物の混合物390mgを得た。質量(ES+403)。 実施例20a:エキソ−[5−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,
3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.
1.02,6]ヘプト−3−イルオキシ]−酢酸 (実施例21) ((−)エンド−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪
酸 5−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒ
ドロ−1H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−
3−イル エステル) 実施例16からの手順を用いて、(−)エンド 8−(5−ヒドロキシ−トリ
シクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,
7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンをBoc−L−バリンに結合した。
【0100】
(実施例22)
((−)エンド 2−アミノ−3−メチル−酪酸 5−(2,6−ジオキソ−
1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル
)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル エステル HCl) (−)エンド−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸
5−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−1H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3
−イル エステルを、実施例17からの手順に従って、この生成物に変換した。
質量(ES+444)。
1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル
)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル エステル HCl) (−)エンド−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸
5−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−1H−プリン−8−イル)−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3
−イル エステルを、実施例17からの手順に従って、この生成物に変換した。
質量(ES+444)。
【0101】
(実施例23)
(8−[5−(3−ジメチルアミノ−プロピリデン)−トリシクロ[2.2.
1.02,6]ヘプト−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プ
リン−2,6−ジオン;トリフルオロ−酢酸との化合物) (3−ジメチルアミノ−プロピル)−トリフレニル−ホスホニウム;ブロミド
(514mg)を、0℃でTHF(20ml)にとった。カリウムビス(トリメ
チルシリル)アミド(トルエン中0.5M、5ml)を添加し、そして0℃で1
時間攪拌した。5mlのTHF中に溶解した8−(5−(3−オキソ−トリシク
ロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−
ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(342mg)を、0℃で反応混合物に添加
した。反応混合物を室温まで0℃で一晩攪拌した。翌日、THFをロータリーエ
バポレーターによって、減圧下で除去し、残留物を水(10ml)に溶解させ、
1NのHClで酸化し、そしてエチルアセテート(2×100ml)で抽出した
。水相を濃縮し、そしてHPLCによって精製した。収量 140mg。質量(
ES+412)。
1.02,6]ヘプト−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プ
リン−2,6−ジオン;トリフルオロ−酢酸との化合物) (3−ジメチルアミノ−プロピル)−トリフレニル−ホスホニウム;ブロミド
(514mg)を、0℃でTHF(20ml)にとった。カリウムビス(トリメ
チルシリル)アミド(トルエン中0.5M、5ml)を添加し、そして0℃で1
時間攪拌した。5mlのTHF中に溶解した8−(5−(3−オキソ−トリシク
ロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−
ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(342mg)を、0℃で反応混合物に添加
した。反応混合物を室温まで0℃で一晩攪拌した。翌日、THFをロータリーエ
バポレーターによって、減圧下で除去し、残留物を水(10ml)に溶解させ、
1NのHClで酸化し、そしてエチルアセテート(2×100ml)で抽出した
。水相を濃縮し、そしてHPLCによって精製した。収量 140mg。質量(
ES+412)。
【0102】
(実施例24)
(8−[5−(3−ジメチルアミノ−プロピリデン)−トリシクロ[2.2.
1.02,6]ヘプト−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プ
リン−2,6−ジオン) 8−[5−(3−ジメチルアミノ−プロピリデン)−トリシクロ[2.2.1
.02,6]ヘプト−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリ
ン−2,6−ジオン;トリフルオロ−酢酸との化合物を、EtOH(10ml)
中のPt/C 5%および1mlのconc.HClを用いて、60psi下で
一晩水素化した。触媒を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗い生成物を
HPLCで精製した。収量 30mg。質量(ES+414)。
1.02,6]ヘプト−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プ
リン−2,6−ジオン) 8−[5−(3−ジメチルアミノ−プロピリデン)−トリシクロ[2.2.1
.02,6]ヘプト−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリ
ン−2,6−ジオン;トリフルオロ−酢酸との化合物を、EtOH(10ml)
中のPt/C 5%および1mlのconc.HClを用いて、60psi下で
一晩水素化した。触媒を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗い生成物を
HPLCで精製した。収量 30mg。質量(ES+414)。
【0103】
(実施例25)
(8−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル)−1,
3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 4−アセトキシ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸(425
mg)を0℃でCH2Cl2(5ml)に溶解した。TEA(700μl)および
クロロギ酸i−ブチル(285μl)を添加し、0℃で30分間攪拌した。1,
3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル.HCl(524mg)を添加し0
℃で30分間攪拌し、そして室温で一晩攪拌した。次の日にこの反応物をCH2
Cl2(25ml)で希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮し
た。粗生成物(820mg)をさらなる精製なしで次の工程に用いた。
3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 4−アセトキシ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸(425
mg)を0℃でCH2Cl2(5ml)に溶解した。TEA(700μl)および
クロロギ酸i−ブチル(285μl)を添加し、0℃で30分間攪拌した。1,
3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル.HCl(524mg)を添加し0
℃で30分間攪拌し、そして室温で一晩攪拌した。次の日にこの反応物をCH2
Cl2(25ml)で希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮し
た。粗生成物(820mg)をさらなる精製なしで次の工程に用いた。
【0104】
この生成物をi−PrOH/水(1:1,15ml)中でKOH(280mg
)を使用して1時間還流し、環化させた。実施例1の手順に従った。収量450
mg。質量分析(ES+ 361)。
)を使用して1時間還流し、環化させた。実施例1の手順に従った。収量450
mg。質量分析(ES+ 361)。
【0105】
(実施例26)
(8−(4−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル)−1,3−
ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 工程1からの8−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イ
ル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(14
0mg)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。セライト(2g)を添加し、次い
でPCC(90mg)を添加し、そして室温で1時間攪拌した。さらなるPCC
(90mg)を添加し、そして2時間室温で攪拌した。この反応混合物をエーテ
ル(100ml)で希釈し、そしてセライトを通して濾過し、そして濃縮した。
酢酸エチル:ヘキサン(25:75)で溶出してシリカカラムで精製し、収量6
5mgの所望の生成物を得た。質量分析(ES+ 369)。
ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 工程1からの8−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イ
ル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(14
0mg)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。セライト(2g)を添加し、次い
でPCC(90mg)を添加し、そして室温で1時間攪拌した。さらなるPCC
(90mg)を添加し、そして2時間室温で攪拌した。この反応混合物をエーテ
ル(100ml)で希釈し、そしてセライトを通して濾過し、そして濃縮した。
酢酸エチル:ヘキサン(25:75)で溶出してシリカカラムで精製し、収量6
5mgの所望の生成物を得た。質量分析(ES+ 369)。
【0106】
(実施例27)
(8−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−
イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 8−(4−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル)−1,3−ジ
プロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(51mg)を0℃でT
HF(3ml)に溶解した。CH3MgBr(1ml、3.0M)を添加し、そ
して2時間攪拌した。この反応を飽和NH4Clでクエンチし、そして酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。
濃縮後に、シリカカラムで精製して所望の生成物を得た。質量分析(ES+ 3
75)。
イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 8−(4−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル)−1,3−ジ
プロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(51mg)を0℃でT
HF(3ml)に溶解した。CH3MgBr(1ml、3.0M)を添加し、そ
して2時間攪拌した。この反応を飽和NH4Clでクエンチし、そして酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。
濃縮後に、シリカカラムで精製して所望の生成物を得た。質量分析(ES+ 3
75)。
【0107】
(実施例28)
(8−(3−オキソ−2−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−7−イル)
−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 8−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル−1,3−ジプロピ
ル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(5g)をTHF中0℃でNa
H(878mg)で処理した。1時間後、BOMCl(2.52ml)を滴下し
、そして一晩攪拌した。次の日に、この反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽
出し、水で洗浄して、そしてNa2SO4で乾燥した。濃縮後、粗生成物を次の工
程に用いた。
−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 8−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル−1,3−ジプロピ
ル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(5g)をTHF中0℃でNa
H(878mg)で処理した。1時間後、BOMCl(2.52ml)を滴下し
、そして一晩攪拌した。次の日に、この反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽
出し、水で洗浄して、そしてNa2SO4で乾燥した。濃縮後、粗生成物を次の工
程に用いた。
【0108】
工程1からの7−ベンジルオキシメチル−8−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ
−5−エン−2−イル−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,
6−ジオン(5g)を0℃でTHF(25ml)に溶解した。BH3THF(1
2ml、1M)を添加した。2時間後、6N NaOH(1ml)およびH2O2 (12ml)を添加し、そしてさらに2時間攪拌した。反応混合物を1N HC
lで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、そして
Na2SO4で乾燥した。有機層を濃縮して2つの生成物の混合物を得、これらを
カラムクロマトグラフィーで分離した。より低極性の化合物(7−ベンジルオキ
シメチル−8−(6−ヒドロキシ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)
−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン)(主生成
物)収量1.7g。質量分析(ES+467)。
−5−エン−2−イル−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,
6−ジオン(5g)を0℃でTHF(25ml)に溶解した。BH3THF(1
2ml、1M)を添加した。2時間後、6N NaOH(1ml)およびH2O2 (12ml)を添加し、そしてさらに2時間攪拌した。反応混合物を1N HC
lで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、そして
Na2SO4で乾燥した。有機層を濃縮して2つの生成物の混合物を得、これらを
カラムクロマトグラフィーで分離した。より低極性の化合物(7−ベンジルオキ
シメチル−8−(6−ヒドロキシ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)
−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン)(主生成
物)収量1.7g。質量分析(ES+467)。
【0109】
実施例26の手順に従って7−ベンジルオキシメチル−8−(6−ヒドロキシ
−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−
ジヒドロプリン−2,6−ジオン(1.6g)をPCC(855mg)を使用し
て酸化した。
−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−
ジヒドロプリン−2,6−ジオン(1.6g)をPCC(855mg)を使用し
て酸化した。
【0110】
工程3からの7−ベンジルオキシメチル−8−(6−オキソ−ビシクロ[2.
2.1]ヘプタ−2−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロプリン−
2,6−ジオン(435mg)酢酸(5ml)に溶解した。ヒドロキシルアミノ
−O−スルホン酸(211mg)を添加し、3時間還流した。冷却後、反応混合
物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3、水、
ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレー
ターで除去し、そして所望の生成物をシリカカラムで精製した。質量分析(ES + 360)。
2.1]ヘプタ−2−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロプリン−
2,6−ジオン(435mg)酢酸(5ml)に溶解した。ヒドロキシルアミノ
−O−スルホン酸(211mg)を添加し、3時間還流した。冷却後、反応混合
物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3、水、
ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレー
ターで除去し、そして所望の生成物をシリカカラムで精製した。質量分析(ES + 360)。
【0111】
(実施例29)
(8−(2−オキソ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)
−1,3−ジプロピル−3,9−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) NaN3(65mg)のCHCl3(2ml)溶液に、H2SO4(0.5ml)
を添加した。得られた溶液を0℃に冷却した。CHCl3(3m1)中の8−(
2−オキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−1,3−ジプロピル
−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(173mg)を添加した。生じ
た溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、そしてNaHCO3で
中和し、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4
で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、MeOHからの再結晶で精製
した。収量155mg。質量分析(ES+ 360)。
−1,3−ジプロピル−3,9−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) NaN3(65mg)のCHCl3(2ml)溶液に、H2SO4(0.5ml)
を添加した。得られた溶液を0℃に冷却した。CHCl3(3m1)中の8−(
2−オキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−1,3−ジプロピル
−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(173mg)を添加した。生じ
た溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、そしてNaHCO3で
中和し、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4
で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、MeOHからの再結晶で精製
した。収量155mg。質量分析(ES+ 360)。
【0112】
(実施例30)
([8−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラ
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ
−3−イル]−酢酸 ベンジルエステル) 8−(2−オキソ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−
1,3−ジプロピル−3,9−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(85mg)
THF(2ml)に溶解し、そしてエーテル中1mlの1M LAHを添加し、
そして一晩還流した。次の日、冷却後、この反応を氷でクエンチし、1N KO
Hを添加し、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合わせた抽出物をブライ
ンで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。生成物(14m
g)を2mlのCH2Cl2に溶解し、ブロモ酢酸ベンジルエステル(23mg)
を添加し、そして室温で一晩攪拌した。次の日、反応混合物を1N NaOHで
塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリカカラムで精製した。収量
(7mg)質量分析(ES+ 494)。
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ
−3−イル]−酢酸 ベンジルエステル) 8−(2−オキソ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−
1,3−ジプロピル−3,9−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(85mg)
THF(2ml)に溶解し、そしてエーテル中1mlの1M LAHを添加し、
そして一晩還流した。次の日、冷却後、この反応を氷でクエンチし、1N KO
Hを添加し、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合わせた抽出物をブライ
ンで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。生成物(14m
g)を2mlのCH2Cl2に溶解し、ブロモ酢酸ベンジルエステル(23mg)
を添加し、そして室温で一晩攪拌した。次の日、反応混合物を1N NaOHで
塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリカカラムで精製した。収量
(7mg)質量分析(ES+ 494)。
【0113】
(実施例31)
(8−(3−オキソ−2−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)
−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 実施例27の手順に従って、8−(2−オキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプ
タ−7−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジ
オン(278mg)を生成物(185mg)に変換した。質量分析(ES+ 3
60)。
−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 実施例27の手順に従って、8−(2−オキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプ
タ−7−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジ
オン(278mg)を生成物(185mg)に変換した。質量分析(ES+ 3
60)。
【0114】
(実施例32)
(8−(3−オキソ−4−アザ−トリシクロ[3.2.1.02.7]オクタ−
6−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
) 実施例27の手順に従って、8−(5−オキソ−トリシクロ[2.2.1.0 2.6 ]ヘプタ−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−
2,6−ジオン(150mg)を生成物(135mg)に変換した。質量分析(
ES+ 358)。
6−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
) 実施例27の手順に従って、8−(5−オキソ−トリシクロ[2.2.1.0 2.6 ]ヘプタ−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−
2,6−ジオン(150mg)を生成物(135mg)に変換した。質量分析(
ES+ 358)。
【0115】
(実施例33)
(8−(3−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1,3−
ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 文献の手順(J.Org.Chem.1997,62,174−181)を使
用して調製した3−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸
エチルエステルを、MeOH中のKOHを使用して加水分解してケト酸とした
。
ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 文献の手順(J.Org.Chem.1997,62,174−181)を使
用して調製した3−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸
エチルエステルを、MeOH中のKOHを使用して加水分解してケト酸とした
。
【0116】
工程1からの3−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸
(205mg)を、ジアミノウラシルHCl(395mg)に、DIEA(49
0mg)の存在下でCH2Cl2中EDC(287mg)を使用してカップリング
し、そしてiPrOH(50ml)中、1N KOH(10ml)で一晩還流し
て環化させた。粗生成物をシリカカラムで精製した。収量(210mg)。質量
分析(ES+ 359)。
(205mg)を、ジアミノウラシルHCl(395mg)に、DIEA(49
0mg)の存在下でCH2Cl2中EDC(287mg)を使用してカップリング
し、そしてiPrOH(50ml)中、1N KOH(10ml)で一晩還流し
て環化させた。粗生成物をシリカカラムで精製した。収量(210mg)。質量
分析(ES+ 359)。
【0117】
(実施例34)
(エキソ 8−(3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル
)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 8−(3−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1,3−ジ
プロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(30mg)をMeOH
(2ml)に溶解し、そしてNaBH4(20mg)を0℃で反応系に添加し、
そして10分間攪拌した。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した
。 有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮した。組成生物(エンドアルコールと
エキソアルコールとの混合物)HPLCで精製した。エキソアルコール4mg。
質量分析(ES+ 361)。 実施例34a:エンド8−(3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−
8−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
.エンドアルコール(12mg)。質量分析(ES+ 361)。
)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 8−(3−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1,3−ジ
プロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(30mg)をMeOH
(2ml)に溶解し、そしてNaBH4(20mg)を0℃で反応系に添加し、
そして10分間攪拌した。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した
。 有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮した。組成生物(エンドアルコールと
エキソアルコールとの混合物)HPLCで精製した。エキソアルコール4mg。
質量分析(ES+ 361)。 実施例34a:エンド8−(3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−
8−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
.エンドアルコール(12mg)。質量分析(ES+ 361)。
【0118】
(実施例35)
(3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒ
ドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−
8−カルボン酸) J Org Chem.62:174−181,1997の手順を使用して調
製された3−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 エチ
ルエステル(100mg)のTHF(5ml)溶液に、−78℃でLDA(0.
3ml、2M)の溶液を滴下した。反応混合物を−78℃で30分間攪拌した。
生じたエノレートを、ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノベンゼン(
214mg)でクエンチした。−78℃でさらに30分後、反応混合物を、飽和
NH4Clでクエンチした。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで
洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をさら
に精製することなく次の工程で使用した。
ドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−
8−カルボン酸) J Org Chem.62:174−181,1997の手順を使用して調
製された3−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 エチ
ルエステル(100mg)のTHF(5ml)溶液に、−78℃でLDA(0.
3ml、2M)の溶液を滴下した。反応混合物を−78℃で30分間攪拌した。
生じたエノレートを、ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノベンゼン(
214mg)でクエンチした。−78℃でさらに30分後、反応混合物を、飽和
NH4Clでクエンチした。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで
洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をさら
に精製することなく次の工程で使用した。
【0119】
工程1からの生成物をDMF(10ml)に溶解した。1,3−ジプロピル−
5,6−ジアミノウラシル.HCl(263mg)、PPh3(15mg),P
d(OAc)2(7mg)、DIEA(194mg)を添加した。反応混合物を
100℃にて一酸化炭素をゆっくりと通気しながら1日攪拌した。この溶液を室
温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、1N HCl、ブラインで洗浄し、そして
MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をさらに精製すること
なく次の工程で使用した。
5,6−ジアミノウラシル.HCl(263mg)、PPh3(15mg),P
d(OAc)2(7mg)、DIEA(194mg)を添加した。反応混合物を
100℃にて一酸化炭素をゆっくりと通気しながら1日攪拌した。この溶液を室
温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、1N HCl、ブラインで洗浄し、そして
MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をさらに精製すること
なく次の工程で使用した。
【0120】
工程2からの生成物を、iPrOH(15ml)中、1N KOH(5ml)
一晩還流下で環化させた。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で濃縮し、1N
HClで酸性化し、NaClを飽和させ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄
し、そしてMgSO4で乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカカラムで精製した
。収量(50mg)。質量分析(ES+ 387)。 実施例35a 3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7
−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]
オクタ−2−エン−8−カルボン酸 エチルエステル。質量分析(ES+416
)。
一晩還流下で環化させた。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で濃縮し、1N
HClで酸性化し、NaClを飽和させ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄
し、そしてMgSO4で乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカカラムで精製した
。収量(50mg)。質量分析(ES+ 387)。 実施例35a 3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7
−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]
オクタ−2−エン−8−カルボン酸 エチルエステル。質量分析(ES+416
)。
【0121】
(実施例36)
(3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒ
ドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カル
ボン酸) 3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8
−カルボン酸(実施例29)を、酢酸エチル中Pd/Cを使用して水素添加した
。質量分析(ES+ 389)。
ドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カル
ボン酸) 3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8
−カルボン酸(実施例29)を、酢酸エチル中Pd/Cを使用して水素添加した
。質量分析(ES+ 389)。
【0122】
(実施例37)
(8−(8−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1,3−
ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 実施例35からの生成物(390mg)を、THF(10ml) 6N HC
l(3ml)に溶解し、そして一晩加熱還流した。次の日、室温まで冷却した後
、氷上に注ぎ、NaHCO3で中和し、酢酸エチルで抽出しブラインで洗浄し、
そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、濃縮し、そしてシリカで精製した。収量
(321mg)。質量分析(ES+ 359)。
ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 実施例35からの生成物(390mg)を、THF(10ml) 6N HC
l(3ml)に溶解し、そして一晩加熱還流した。次の日、室温まで冷却した後
、氷上に注ぎ、NaHCO3で中和し、酢酸エチルで抽出しブラインで洗浄し、
そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、濃縮し、そしてシリカで精製した。収量
(321mg)。質量分析(ES+ 359)。
【0123】
(実施例38)
(8−(8−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1,
3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 8−(8−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1,3−ジ
プロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(25mg)を、MeO
H中NaBH4(30mg)を使用して0℃で還元した。生成物をHPLCによ
り精製した。収量(7mg)。質量分析(ES+ 361)。
3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 8−(8−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1,3−ジ
プロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(25mg)を、MeO
H中NaBH4(30mg)を使用して0℃で還元した。生成物をHPLCによ
り精製した。収量(7mg)。質量分析(ES+ 361)。
【0124】
(実施例39)
(2−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−
イル]マロン酸) 8−(8−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1,3
−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(30mg)をCH
Cl3(5ml)に溶解した。この溶液にMeldrumの酸(58mg)、ピ
ペリジン(10mg)を添加し、そして一晩加熱還流した。次の日、室温まで冷
却した後、酢酸エチルで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、ブライン、
で洗浄し、そして乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗製残渣をMeOHに溶解
し、0℃に冷却し、NaBH4(30mg)を添加し、この混合物を15分間攪
拌した。この反応を1N HClで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブ
ラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣をTHF(5ml
)に溶解し、そして4N HCl(5ml)を添加し、そして1日間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。粗生成
物をHPLCにより精製した。収量(6mg)。質量分析 (ES+ 447)
。
トラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−
イル]マロン酸) 8−(8−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1,3
−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(30mg)をCH
Cl3(5ml)に溶解した。この溶液にMeldrumの酸(58mg)、ピ
ペリジン(10mg)を添加し、そして一晩加熱還流した。次の日、室温まで冷
却した後、酢酸エチルで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、ブライン、
で洗浄し、そして乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗製残渣をMeOHに溶解
し、0℃に冷却し、NaBH4(30mg)を添加し、この混合物を15分間攪
拌した。この反応を1N HClで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブ
ラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣をTHF(5ml
)に溶解し、そして4N HCl(5ml)を添加し、そして1日間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。粗生成
物をHPLCにより精製した。収量(6mg)。質量分析 (ES+ 447)
。
【0125】
(実施例40)
(8−[3−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ビシクロ[3.2.1
]オクタ−8−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロプリン−2,6
−ジオン;トリフルオロ酢酸を伴う化合物) 8−(3−オキソ−ビシクロ[3.2.l]オクタ−8−イル)−1,3−ジ
プロピル−3,7−ジヒドロ−プリン2,6−ジオン(60mg)のCH2Cl2 (10ml)溶液に0℃で、N1,N1−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン
(100mg)、Na(OAc)3BH(100mg)、そしてHOAc(5滴
)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次の日、反応を水でクエンチ
し、1N HClで酸性化した。水層をCH2Cl2で洗浄し、次いで、1N K
OHで中和し、酢酸エチル(3×25ml)で抽出し、ブラインで洗浄し、Mg
SO4で乾燥し、そして濃縮した。粗製残渣を分取用HPLCで精製した。収量
(31mg) 質量分析(ES+ 431)。 実施例40a:[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,
7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)ビシクロ[3.2.1]オクタ−
8−イルアミノ]−酢酸 エチルエステル。質量分析(ES+446) 実施例40b:8−[8−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ビシクロ[
3.2.1]オクタ−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プ
リン−2,6−ジオン;トリフルオロ酢酸を伴う化合物 8−(8−オキソ−ビ
シクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒ
ドロ−プリン−2,6−ジオン。質量分析(ES+ 431)。 実施例40c:1−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,
6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)ビシクロ[3.2.1]オク
タ−8−イル]−ピロリジン−2−カルボン酸 メチルエステル;トリフルオロ
酢酸を伴う化合物。質量分析(ES+ 472) 実施例40d:8−(8−モルホリン−4−イル−ビシクロ[3.2.1]オク
タ−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオ
ン;トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析(ES+ 430) 実施例40e:8−(8−アリルアミノ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−
イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;ト
リフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析(ES+ 400) 実施例40f:8−[8−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−ビシ
クロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒド
ロ−プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析(ES + 471) 実施例40g:8−[8−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ビシ
クロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒド
ロ−プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析(ES + 473) 実施例40h:N−{2−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2
,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)ビシクロ[3.2.1
]オクタ−8−イルアミノ]−エチル}−アセトアミド;トリフルオロ酢酸を伴
う化合物。質量分析(ES+ 445) 実施例40i:8−[8−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−ビシクロ
[3.2.1]オクタ−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−
プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析(ES+
445)。 実施例40j:8−[8−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−ビ
シクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒ
ドロ−プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析(E
S+ 487)。 実施例40k:8−[8−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ)−
ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジ
ヒドロ−プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析(
ES+ 468) 実施例40l:8−{8−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロ
ピルアミノ]−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−1,3−ジプロピ
ル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ酢酸を伴う化合
物。質量分析(ES+ 468) (実施例41) (8−(8−(1,4−ジオキサ−スピロ 4−ビシクロ[3.2.1]オク
タ−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジ
オン) 1−シクロペンタ−1−エニル−ピロリジン(1.01g)、トリエチルアミ
ン(0.82g)のCH3CN(20ml)溶液に、3−ブロモ−2−ブロモメ
チル−プロピオン酸 エチルエステル(2.03g)のCH3CN(10ml)
溶液を添加した。次いで、反応混合物を一晩加熱還流した。室温まで冷却し、5
% HOAc(5ml)を添加し、次いで30分間加熱還流した。室温まで冷却
し、酢酸エチルで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し
、次いで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をエチレングリコール(30
ml)に溶解し、TsOH(50mg)を添加し、この混合物を1日還流した。
室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した
。濃縮後、粗生成物シリカで精製して1.90gを得た。
]オクタ−8−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロプリン−2,6
−ジオン;トリフルオロ酢酸を伴う化合物) 8−(3−オキソ−ビシクロ[3.2.l]オクタ−8−イル)−1,3−ジ
プロピル−3,7−ジヒドロ−プリン2,6−ジオン(60mg)のCH2Cl2 (10ml)溶液に0℃で、N1,N1−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン
(100mg)、Na(OAc)3BH(100mg)、そしてHOAc(5滴
)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次の日、反応を水でクエンチ
し、1N HClで酸性化した。水層をCH2Cl2で洗浄し、次いで、1N K
OHで中和し、酢酸エチル(3×25ml)で抽出し、ブラインで洗浄し、Mg
SO4で乾燥し、そして濃縮した。粗製残渣を分取用HPLCで精製した。収量
(31mg) 質量分析(ES+ 431)。 実施例40a:[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,
7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)ビシクロ[3.2.1]オクタ−
8−イルアミノ]−酢酸 エチルエステル。質量分析(ES+446) 実施例40b:8−[8−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ビシクロ[
3.2.1]オクタ−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プ
リン−2,6−ジオン;トリフルオロ酢酸を伴う化合物 8−(8−オキソ−ビ
シクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒ
ドロ−プリン−2,6−ジオン。質量分析(ES+ 431)。 実施例40c:1−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,
6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)ビシクロ[3.2.1]オク
タ−8−イル]−ピロリジン−2−カルボン酸 メチルエステル;トリフルオロ
酢酸を伴う化合物。質量分析(ES+ 472) 実施例40d:8−(8−モルホリン−4−イル−ビシクロ[3.2.1]オク
タ−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオ
ン;トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析(ES+ 430) 実施例40e:8−(8−アリルアミノ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−
イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;ト
リフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析(ES+ 400) 実施例40f:8−[8−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−ビシ
クロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒド
ロ−プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析(ES + 471) 実施例40g:8−[8−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ビシ
クロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒド
ロ−プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析(ES + 473) 実施例40h:N−{2−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2
,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)ビシクロ[3.2.1
]オクタ−8−イルアミノ]−エチル}−アセトアミド;トリフルオロ酢酸を伴
う化合物。質量分析(ES+ 445) 実施例40i:8−[8−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−ビシクロ
[3.2.1]オクタ−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−
プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析(ES+
445)。 実施例40j:8−[8−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−ビ
シクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒ
ドロ−プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析(E
S+ 487)。 実施例40k:8−[8−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ)−
ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1,3−ジプロピル−3,7−ジ
ヒドロ−プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析(
ES+ 468) 実施例40l:8−{8−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロ
ピルアミノ]−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−1,3−ジプロピ
ル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ酢酸を伴う化合
物。質量分析(ES+ 468) (実施例41) (8−(8−(1,4−ジオキサ−スピロ 4−ビシクロ[3.2.1]オク
タ−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジ
オン) 1−シクロペンタ−1−エニル−ピロリジン(1.01g)、トリエチルアミ
ン(0.82g)のCH3CN(20ml)溶液に、3−ブロモ−2−ブロモメ
チル−プロピオン酸 エチルエステル(2.03g)のCH3CN(10ml)
溶液を添加した。次いで、反応混合物を一晩加熱還流した。室温まで冷却し、5
% HOAc(5ml)を添加し、次いで30分間加熱還流した。室温まで冷却
し、酢酸エチルで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し
、次いで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をエチレングリコール(30
ml)に溶解し、TsOH(50mg)を添加し、この混合物を1日還流した。
室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した
。濃縮後、粗生成物シリカで精製して1.90gを得た。
【0126】
工程1からの生成物をTHF(30ml)、MeOH(30ml)、1N K
OH(30ml)に溶解し、一晩50℃で加熱した。次の日、室温まで冷却し、
濃縮し、1N HClで酸性化し、固体NaClを飽和させて、酢酸エチルで抽
出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。
OH(30ml)に溶解し、一晩50℃で加熱した。次の日、室温まで冷却し、
濃縮し、1N HClで酸性化し、固体NaClを飽和させて、酢酸エチルで抽
出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。
【0127】
工程2からの生成物(ケタール酸)を、EDC、DIEAを使用して塩化メチ
レン中でジアミノウラシルHClにカップリングし、そしてi−PrOH 水中
のKOHを用いて環化させた。質量分析(ES+ 403)。
レン中でジアミノウラシルHClにカップリングし、そしてi−PrOH 水中
のKOHを用いて環化させた。質量分析(ES+ 403)。
【0128】
(実施例42)
([3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラ
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル
アミノ]−酢酸) [3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒ
ドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルア
ミノ]−酢酸 エチルエステル(実施例40a)を、MeOH/THF中1N
KOHを使用して加水分解した。質量分析(ES+ 418) (実施例43) (エキソ−3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−
テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オ
クタン−8−カルボン酸 エチルエステル) 3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−1H−プリン−8−イル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2
−エン−8−カルボン酸 エチルエステルを、MeOH中10%Pd/Cを使用
して水素添加した。エンド生成物およびエキソ生成物の1:3混合物が形成した
。これらの生成物をHPLCにより分離した。エキソ異性体。質量分析(ES+
418)。 実施例43a:エンド−3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3
,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−8−アザビシクロ[3.
2.1]オクタン−8−カルボン酸 エチルエステル。
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル
アミノ]−酢酸) [3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒ
ドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルア
ミノ]−酢酸 エチルエステル(実施例40a)を、MeOH/THF中1N
KOHを使用して加水分解した。質量分析(ES+ 418) (実施例43) (エキソ−3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−
テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オ
クタン−8−カルボン酸 エチルエステル) 3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−1H−プリン−8−イル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2
−エン−8−カルボン酸 エチルエステルを、MeOH中10%Pd/Cを使用
して水素添加した。エンド生成物およびエキソ生成物の1:3混合物が形成した
。これらの生成物をHPLCにより分離した。エキソ異性体。質量分析(ES+
418)。 実施例43a:エンド−3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3
,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−8−アザビシクロ[3.
2.1]オクタン−8−カルボン酸 エチルエステル。
【0129】
(実施例44)
(エンド−8−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1
,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ
酢酸を伴う化合物) エキソ−3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オ
クタン−8−カルボン酸 エチルエステルおよびエンド−3−(2,6−ジオキ
ソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−
イル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 エチル
エステルの(1:3)混合物を、10mlのCH2Cl2に溶解した。TMSI(
1ml)を添加し、そして室温で48時間攪拌した。MeOH(3ml)を添加
し、そして酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2S2O3の10
%溶液、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、濃縮した。
HPLCにより精製した。エンド異性体。質量分析(ES+ 346)。 実施例44a:エキソ−8−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−
イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;ト
リフルオロ酢酸を伴う化合物。エキソ異性体 質量分析(ES+ 346)。
,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ
酢酸を伴う化合物) エキソ−3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オ
クタン−8−カルボン酸 エチルエステルおよびエンド−3−(2,6−ジオキ
ソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−
イル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 エチル
エステルの(1:3)混合物を、10mlのCH2Cl2に溶解した。TMSI(
1ml)を添加し、そして室温で48時間攪拌した。MeOH(3ml)を添加
し、そして酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2S2O3の10
%溶液、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過し、濃縮した。
HPLCにより精製した。エンド異性体。質量分析(ES+ 346)。 実施例44a:エキソ−8−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−
イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;ト
リフルオロ酢酸を伴う化合物。エキソ異性体 質量分析(ES+ 346)。
【0130】
(実施例45)
(1−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−
イル]ピロリジン−2−カルボン酸;トリフルオロ酢酸を伴う化合物) 1−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テト
ラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イ
ル]−ピロリジン−2−カルボン酸 メチルエステル(実施例40c)を、TH
F中1N KOHで加水分解した。質量分析(ES+458) (実施例46) (8−(8−アミノ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1,3−
ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ酢酸を
伴う化合物) 8−(8−アリルアミノ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1,
3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンを、Pd/Cの存
在下MeOH/HOAc中で60psiのH2下で8時間水素添加した。触媒を
濾過し、濃縮した。粗生成物(2つの化合物の混合物)HPLCにより精製した
。 実施例46a:1,3−ジプロピル−8−(8−プロピルアミノ−ビシクロ[3
.2.1]オクタ−3−イル)−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;
トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析(ES+ 402)。
トラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−
イル]ピロリジン−2−カルボン酸;トリフルオロ酢酸を伴う化合物) 1−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テト
ラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イ
ル]−ピロリジン−2−カルボン酸 メチルエステル(実施例40c)を、TH
F中1N KOHで加水分解した。質量分析(ES+458) (実施例46) (8−(8−アミノ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1,3−
ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ酢酸を
伴う化合物) 8−(8−アリルアミノ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1,
3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンを、Pd/Cの存
在下MeOH/HOAc中で60psiのH2下で8時間水素添加した。触媒を
濾過し、濃縮した。粗生成物(2つの化合物の混合物)HPLCにより精製した
。 実施例46a:1,3−ジプロピル−8−(8−プロピルアミノ−ビシクロ[3
.2.1]オクタ−3−イル)−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;
トリフルオロ酢酸を伴う化合物。質量分析(ES+ 402)。
【0131】
(実施例47)
([3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラ
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル
]−酢酸) 2−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テト
ラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イ
ル]−マロン酸を、1N KOH(1ml)の存在下MeOH中で2日間還流す
ることにより生成物に変換した。質量分析(ES+ 403)。
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル
]−酢酸) 2−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テト
ラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イ
ル]−マロン酸を、1N KOH(1ml)の存在下MeOH中で2日間還流す
ることにより生成物に変換した。質量分析(ES+ 403)。
【0132】
(実施例48)
(8−(8−ヒドロキシ−8−メチル−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−
イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) トランス8−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸 エ
チルエステルを、J.Org.Chem.1969,第34巻,1225−12
29頁に記載される手順に従って合成した。
イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) トランス8−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸 エ
チルエステルを、J.Org.Chem.1969,第34巻,1225−12
29頁に記載される手順に従って合成した。
【0133】
トルエン(100ml)中の上記のケトン(6.55g、33mmol)、ト
ルエンスルホン酸一水和物(0.63g、3mmol)、およびエチレングリコ
ール(20ml)を、水の共沸除去のためのDean−Starkトラップを使
用して還流した。8時間後、この混合物を冷却し、そして炭酸水素ナトリウムで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して対応するケタールをトラン
ス異性体として得た(7.26g粗製)。
ルエンスルホン酸一水和物(0.63g、3mmol)、およびエチレングリコ
ール(20ml)を、水の共沸除去のためのDean−Starkトラップを使
用して還流した。8時間後、この混合物を冷却し、そして炭酸水素ナトリウムで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して対応するケタールをトラン
ス異性体として得た(7.26g粗製)。
【0134】
上記のトランス−ケタールを、メタノール中1N NaOHで一晩50℃にて
処理した。メタノールを真空下で留去し、2N HCl(氷冷)で酸性化し、そ
して酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをエバポレートして、カルボニル基をケ
タール形態で保護した6.42gのシス−8−オキソビシクロ[3.2.1]オ
クタン−3−カルボン酸を得た。
処理した。メタノールを真空下で留去し、2N HCl(氷冷)で酸性化し、そ
して酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをエバポレートして、カルボニル基をケ
タール形態で保護した6.42gのシス−8−オキソビシクロ[3.2.1]オ
クタン−3−カルボン酸を得た。
【0135】
上記のシス酸(6.42g、30mmol),5,6−ジアミノ−1,3−ジ
プロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン塩酸塩(10.34g、39mm
ol)、5,6−ジアミノ−1,3−ジプロピル−1H−ピリミジン−2,4−
ジオン(7.51g、39mmol)、およびジエチルイソプロピルアミン(1
4ml、80mmol)を塩化メチレン(200ml)中で室温にて一晩攪拌し
た。次いで、この混合物を1N HCl、炭酸水素ナトリウム、およびブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を1N
NaOH/イソプロパノールで一晩還流した。この混合物を冷却し、3N HC
lで酸性化し、酢酸エチル抽出し、そして濃縮した。次いで残渣を6N HCl
/THFで75℃にて3時間処理し、シス−8−(8−オキソ−ビシクロ[3.
2.1]オクタ−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン
−2,6−ジオンを粗製物として得た。カラムクロマトグラフィーによる精製で
4.5グラムの生成物(収率40%)を得た。
プロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン塩酸塩(10.34g、39mm
ol)、5,6−ジアミノ−1,3−ジプロピル−1H−ピリミジン−2,4−
ジオン(7.51g、39mmol)、およびジエチルイソプロピルアミン(1
4ml、80mmol)を塩化メチレン(200ml)中で室温にて一晩攪拌し
た。次いで、この混合物を1N HCl、炭酸水素ナトリウム、およびブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を1N
NaOH/イソプロパノールで一晩還流した。この混合物を冷却し、3N HC
lで酸性化し、酢酸エチル抽出し、そして濃縮した。次いで残渣を6N HCl
/THFで75℃にて3時間処理し、シス−8−(8−オキソ−ビシクロ[3.
2.1]オクタ−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン
−2,6−ジオンを粗製物として得た。カラムクロマトグラフィーによる精製で
4.5グラムの生成物(収率40%)を得た。
【0136】
上記のケトン(40mg、0.11mmol)をTHF(7ml)に溶解した
。 臭化メチルマグネシウム(0.4ml、THF中1N)をこの溶液に添加した。
反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、反応をNH4Cl溶液でクエンチ
した。カラム精製により25mgの表題化合物(収率60%)を得た。MS(M
+1 375)。
。 臭化メチルマグネシウム(0.4ml、THF中1N)をこの溶液に添加した。
反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、反応をNH4Cl溶液でクエンチ
した。カラム精製により25mgの表題化合物(収率60%)を得た。MS(M
+1 375)。
【0137】
(実施例49)
トランス−3−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6
,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オク
タ−8−イル]−プロピオン酸 トルエン中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(296
mg 0.86mmol)を氷浴中で冷却した。カリウムビス(トリメチルシリ
ル)アミド(2.5ml、トルエン中0.5M)をシリンジにより滴下した。こ
の混合物を0℃で1時間攪拌した。次いで、8−(8−オキソ−ビシクロ[3.
2.1]オクタ−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン
−2,6−ジオン(100mg)をこの混合物に添加し、この混合物を室温まで
昇温させて、そして一晩攪拌した。トルエンを留去し、そして残渣をTHF中1
N HClで70℃にて3時間処理した。酢酸エチルを使用して生成物を抽出し
た。カラムクロマトグラフィーにより94mgの3−(2,6−ジオキソ−1,
3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−
ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルバルデヒドをシスおよびトランスの
混合物として得た(収率90%)。
,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オク
タ−8−イル]−プロピオン酸 トルエン中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(296
mg 0.86mmol)を氷浴中で冷却した。カリウムビス(トリメチルシリ
ル)アミド(2.5ml、トルエン中0.5M)をシリンジにより滴下した。こ
の混合物を0℃で1時間攪拌した。次いで、8−(8−オキソ−ビシクロ[3.
2.1]オクタ−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン
−2,6−ジオン(100mg)をこの混合物に添加し、この混合物を室温まで
昇温させて、そして一晩攪拌した。トルエンを留去し、そして残渣をTHF中1
N HClで70℃にて3時間処理した。酢酸エチルを使用して生成物を抽出し
た。カラムクロマトグラフィーにより94mgの3−(2,6−ジオキソ−1,
3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−
ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルバルデヒドをシスおよびトランスの
混合物として得た(収率90%)。
【0138】
上記の得られたアルデヒド(300mg、0.80mmol)を、THF(1
0ml)中で(トリフェニル−15−ホスファニリデン)−酢酸 メチルエステ
ル(540mg、1.6mmol)と反応させ、そしてこの混合物を16時間還
流した。溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィーにより精製して30
0mgの3−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7
−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−
8−イル]−アクリル酸 メチルエステルをシスおよびトランスの混合物として
得た(収率70%)。
0ml)中で(トリフェニル−15−ホスファニリデン)−酢酸 メチルエステ
ル(540mg、1.6mmol)と反応させ、そしてこの混合物を16時間還
流した。溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィーにより精製して30
0mgの3−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7
−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−
8−イル]−アクリル酸 メチルエステルをシスおよびトランスの混合物として
得た(収率70%)。
【0139】
40psiで10% Pd/Cを使用してメタノール中で4時間水素添加した
後、3−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−
イル]−プロピオン酸 メチルエステルを得た。
後、3−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−
イル]−プロピオン酸 メチルエステルを得た。
【0140】
上記のメチルエステルを、1N NaOH/メタノールで60℃にて30分間
加水分解した。分取HPLC、次いで後処理により、19mgの表題化合物をト
ランス異性体として得た。MS(M+1 417)。 実施例43a シス−3−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2
,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)ビシクロ[3.2.1
]オクタ−8−イル]−プロピオン酸。上記の実験で得られたシス異性体(5m
g)は、表題化合物であった。MS(M+1 417)。
加水分解した。分取HPLC、次いで後処理により、19mgの表題化合物をト
ランス異性体として得た。MS(M+1 417)。 実施例43a シス−3−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2
,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)ビシクロ[3.2.1
]オクタ−8−イル]−プロピオン酸。上記の実験で得られたシス異性体(5m
g)は、表題化合物であった。MS(M+1 417)。
【0141】
(実施例50)
(トランス(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テト
ラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−
カルボン酸) 3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルバ
ルデヒド(94mg,0.25mmol)および2−メチル−2−ブテン(2.
5ml、2.5mmol)(tert−ブタノール中)を、氷浴において攪拌し
た。リン酸水素ナトリウム一水和物(348mg,2.5mmol)および塩化
ナトリウム(285mg,2.5mmol)(水中)を滴下して添加した。この
混合物を、ゆっくりと室温まで戻し、そして一晩連続して攪拌した。酢酸エチル
を使用して、生成物を抽出した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、ト
ランス異性体として表題化合物(20mg)を得た。MS(M+1389)。
ラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−
カルボン酸) 3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルバ
ルデヒド(94mg,0.25mmol)および2−メチル−2−ブテン(2.
5ml、2.5mmol)(tert−ブタノール中)を、氷浴において攪拌し
た。リン酸水素ナトリウム一水和物(348mg,2.5mmol)および塩化
ナトリウム(285mg,2.5mmol)(水中)を滴下して添加した。この
混合物を、ゆっくりと室温まで戻し、そして一晩連続して攪拌した。酢酸エチル
を使用して、生成物を抽出した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、ト
ランス異性体として表題化合物(20mg)を得た。MS(M+1389)。
【0142】
(実施例51)
(リン酸モノ−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6
,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オク
ト−8−イル]エステル) リン酸モノ−[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,
7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[2.2.2]オクト
−8−イル]エステル(係属中の出願)を生成するための手順に続いて、8−(
8−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1,3−ジプロ
ピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンを出発物質として使用するこ
とによって表題化合物を生成する。70%を超える収率。MS(M+1441)
。
,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オク
ト−8−イル]エステル) リン酸モノ−[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,
7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[2.2.2]オクト
−8−イル]エステル(係属中の出願)を生成するための手順に続いて、8−(
8−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1,3−ジプロ
ピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンを出発物質として使用するこ
とによって表題化合物を生成する。70%を超える収率。MS(M+1441)
。
【0143】
(実施例52)
({2−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−
テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル}−ビシクロ[3.2.1]オクト−8
−イルアミノ]−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;トリフル
オロ−酢酸を含有する化合物) Cis8−(8−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1,
3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(50mg,0.
12mmol)、(2−アミノ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル(35mg,0.2mmol)、および酢酸(2滴)(CH2C12/MeO
H中)を30分間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.5ml、1N
(THF中))を、この混合物に添加した。この反応混合物を、一晩かけて攪拌
した。この混合物を、重炭酸ナトリウムおよびブラインによって洗浄し、そして
減圧下で濃縮した。精製後、TFA塩として10mgの生成物を得た。MS(M
+1503)。
テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル}−ビシクロ[3.2.1]オクト−8
−イルアミノ]−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;トリフル
オロ−酢酸を含有する化合物) Cis8−(8−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1,
3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(50mg,0.
12mmol)、(2−アミノ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル(35mg,0.2mmol)、および酢酸(2滴)(CH2C12/MeO
H中)を30分間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.5ml、1N
(THF中))を、この混合物に添加した。この反応混合物を、一晩かけて攪拌
した。この混合物を、重炭酸ナトリウムおよびブラインによって洗浄し、そして
減圧下で濃縮した。精製後、TFA塩として10mgの生成物を得た。MS(M
+1503)。
【0144】
以下の化合物を、類似の方法で生成した:
(実施例52a:)1,3−ジプロピル−1−8−[8−[(チオフェンメチ
ル−2−イルメチル)−アミノ]−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}
−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ−酢酸を含有す化
合物。MS(M+1456)。
ル−2−イルメチル)−アミノ]−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}
−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ−酢酸を含有す化
合物。MS(M+1456)。
【0145】
(実施例52b:)5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホン酸{2−
[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2.3,6,7−テトラヒド
ロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イルアミ
ノ]−エチル}−アミド;トリフルオロ−酢酸を含有する化合物。MS(M+1
636)。
[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2.3,6,7−テトラヒド
ロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イルアミ
ノ]−エチル}−アミド;トリフルオロ−酢酸を含有する化合物。MS(M+1
636)。
【0146】
(実施例52c:)8−{8−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチ
ルアミノ]−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1,3−ジプロピル
−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ−酢酸を含有する
化合物。MS(M+1503)。
ルアミノ]−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1,3−ジプロピル
−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;トリフルオロ−酢酸を含有する
化合物。MS(M+1503)。
【0147】
(実施例52d:)8−{8−[2−(5−ニトロ−ピリジン−2−イルアミ
ノ)−エチルアミノ]−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−1,3−
ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン。MS(M+1525
)。
ノ)−エチルアミノ]−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−1,3−
ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン。MS(M+1525
)。
【0148】
(実施例52e:)1,3−ジプロピル−8−[8−(2−ピリジン−2−イ
ル−エチルアミノ)−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3,7−ジ
ヒドロ−プリン−2,6−ジオン。MS(M+1465)。
ル−エチルアミノ)−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3,7−ジ
ヒドロ−プリン−2,6−ジオン。MS(M+1465)。
【0149】
(実施例52f:)トリフルオロ−酢酸;8−{8−[2−(2−メチル−5
−ニトロ−イミダゾール−1−イル)−エチルアミノ]−ビシクロ[3.2.1
]オクト−3−イル}−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,
6−ジオン。MS(M+1513)。
−ニトロ−イミダゾール−1−イル)−エチルアミノ]−ビシクロ[3.2.1
]オクト−3−イル}−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,
6−ジオン。MS(M+1513)。
【0150】
(実施例52g:)(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−[3−
(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1
H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−アンモ
ニウム;トリフルオロ−アセテート。MS(M+1490)。
(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1
H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−アンモ
ニウム;トリフルオロ−アセテート。MS(M+1490)。
【0151】
(実施例53)
((1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[3−(2,6−ジオキ
ソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−
イル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イルメチル]−アンモニウム;ト
リフルオロ−アセテート) 実施例52に記載されたのと同一の還元アミノ化手順を実施した。この表題化
合物を3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラ
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カ
ルバルデヒドおよびC−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−メチルアミ
ンを出発物質として使用することによって合成した。MS(M+1514)。
ソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−
イル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イルメチル]−アンモニウム;ト
リフルオロ−アセテート) 実施例52に記載されたのと同一の還元アミノ化手順を実施した。この表題化
合物を3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラ
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カ
ルバルデヒドおよびC−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−メチルアミ
ンを出発物質として使用することによって合成した。MS(M+1514)。
【0152】
以下の化合物を、類似の様式で生成した:
(実施例53a:)[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3
,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]
オクト−8−イルメチル]−(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アン
モニウム;トリフルオロ−アセテート。MS(M+1482)。
,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]
オクト−8−イルメチル]−(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アン
モニウム;トリフルオロ−アセテート。MS(M+1482)。
【0153】
(実施例53b:)(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−
[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イルメチ
ル]−アンモニウム;トリフルオロ−アセテート。MS(M+1517)。
[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イルメチ
ル]−アンモニウム;トリフルオロ−アセテート。MS(M+1517)。
【0154】
(実施例53bc:)[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,
3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1
]オクト−8−イルメチル]−チオフェン−2−イルメチル−アンモニウム;ト
リフルオロ−アセテート。MS(M+1470)。
3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1
]オクト−8−イルメチル]−チオフェン−2−イルメチル−アンモニウム;ト
リフルオロ−アセテート。MS(M+1470)。
【0155】
(実施例53d:)[2−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニ
ルアミノ)−エチル]−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,
3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1
]オクト−8−イルメチル]−アンモニウム;トリフルオロ−アセテート。MS
(M+1650)。
ルアミノ)−エチル]−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,
3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1
]オクト−8−イルメチル]−アンモニウム;トリフルオロ−アセテート。MS
(M+1650)。
【0156】
(実施例53e:)[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3
,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]
オクト−8−イルメチル]−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]
−アンモニウム;トリフルオロ−アセテート。MS(M+1517)。
,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]
オクト−8−イルメチル]−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]
−アンモニウム;トリフルオロ−アセテート。MS(M+1517)。
【0157】
(実施例53f:)[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3
,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]
オクト−8−イルメチル]−[2−(5−ニトロ−ピリジン−2−イルアミノ)
−エチル]−アンモニウム;トリフルオロ−アセテート。MS(M+1539)
。
,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]
オクト−8−イルメチル]−[2−(5−ニトロ−ピリジン−2−イルアミノ)
−エチル]−アンモニウム;トリフルオロ−アセテート。MS(M+1539)
。
【0158】
(実施例53g:)[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3
,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]
オクト−8−イルメチル]−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アンモニウ
ム;トリフルオロ−アセテート。MS(M+1479)。
,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]
オクト−8−イルメチル]−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アンモニウ
ム;トリフルオロ−アセテート。MS(M+1479)。
【0159】
(実施例53h:)[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル
]−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラ
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル
メチル]−アンモニウム;トリフルオロ−アセテート。MS(M+1518)。
]−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラ
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル
メチル]−アンモニウム;トリフルオロ−アセテート。MS(M+1518)。
【0160】
(実施例53i:)[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル
]−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラ
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル
]−アンモニウム;トリフルオロ−アセテート。MS(M+1504)。
]−[3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラ
ヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル
]−アンモニウム;トリフルオロ−アセテート。MS(M+1504)。
【0161】
(実施例54)
(8−(3−オキソ−4−アザ−トリシクロ[3.1.02,7]オクト−6−
イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 8−(5−オキソ−トリシクロ[2.2.1.02,6]へプト−3−イル)−
1,3−ジプロピル−3,7−ジプロピル−プリン−2,6−ジオン(150m
g)を、HOAc(5ml)中に入れ、そしてH2NOSO3H(100mg)を
添加し、そして5時間還流した。室温まで冷却し、氷、飽和NaHCO3で処理
し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濃
縮後、この粗生成物を、アセトン/水で結晶化させた。収量(135mg)。質
量(ES+358)。
イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 8−(5−オキソ−トリシクロ[2.2.1.02,6]へプト−3−イル)−
1,3−ジプロピル−3,7−ジプロピル−プリン−2,6−ジオン(150m
g)を、HOAc(5ml)中に入れ、そしてH2NOSO3H(100mg)を
添加し、そして5時間還流した。室温まで冷却し、氷、飽和NaHCO3で処理
し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濃
縮後、この粗生成物を、アセトン/水で結晶化させた。収量(135mg)。質
量(ES+358)。
【0162】
(実施例55)
(1,3−ジプロピル−7−ピロリジン−1−イルメチル−3,7−ジヒドロ
−プリン−2,6−ジオン) 1,3−ジプロピル−3,9−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(446m
g,1.89mmol),37%の水性ホルムアルデヒド(1.2当量、2.2
6mmol、0.190ml)およびピロリジン(1.2当量、2.26mmo
l、161mg)のエタノール溶液(25ml)を還流状態で36時間加温した
。冷却反応混合物を、固体を得るために減圧下で濃縮し、この固体を24時間減
圧下で乾燥した(598mg、99%)。1H NMR(300MHz,CDC
13);d 0.94(完全に一致したt,6H),1.64(m,2H),1
.75(m.4H),1.78(m,2H,部分的に不明瞭),2.69(m,
2H),4.00(m,4H),5.30(s,2H),7.59(s,1H)
;MS:320(MH+)。
−プリン−2,6−ジオン) 1,3−ジプロピル−3,9−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(446m
g,1.89mmol),37%の水性ホルムアルデヒド(1.2当量、2.2
6mmol、0.190ml)およびピロリジン(1.2当量、2.26mmo
l、161mg)のエタノール溶液(25ml)を還流状態で36時間加温した
。冷却反応混合物を、固体を得るために減圧下で濃縮し、この固体を24時間減
圧下で乾燥した(598mg、99%)。1H NMR(300MHz,CDC
13);d 0.94(完全に一致したt,6H),1.64(m,2H),1
.75(m.4H),1.78(m,2H,部分的に不明瞭),2.69(m,
2H),4.00(m,4H),5.30(s,2H),7.59(s,1H)
;MS:320(MH+)。
【0163】
(実施例56)
(8−(3−ヒドロキシ−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−
エン−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,9−ジヒドロ−プリン−2,6−
ジオン) 1,3−ジプロピル−7−ピロリジン−1−イルメチル−3,7−ジヒドロ−
プリン−2,6−ジオン(実施例48)(522mg,1.63mmol)のT
HF攪拌溶液(50ml)(−78℃)に、n−BuLi(ヘキサン中1.55
M、1.2当量、1.3ml)を添加した。得られた黄色の混合物の色が、橙−
赤色に深まり、そしてこの温度で0.5時間攪拌した。8−オキサ−ビシクロ[
3.2.1]オクト−6−エン−3−オン(1.1当量、222mg、1.79
mmol)のTHF溶液(4ml)を、20分間かけてシリンジを介して添加し
た。この混合物を、−78℃で2時間保持し、そして一晩(12時間)かけて周
囲温度に近づけた。この反応混合物を、飽和水性NH4Cl(20ml)とEt
OAc(20ml)との間で分割し、そして水相をEtOAc(20ml)を用
いて抽出した。得られた有機抽出液を飽和水性NaCl(20ml)で洗浄し、
乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた橙色の油状
物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、5% MeOH(CH2Cl2中
)を使用して精製し、透明の油状物を溶出物として得、これを、静置した状態で
固体化させた(50mg、8%)。1H NMR(300MHz,CDC13);
d 0.94(完全に一致した t.6H)、1.66(m,2H),1.77
(m,2H),1.83(d,2H,J=14.6Hz),2.77(dd,2
H,J=4.0,14.7Hz),3.97(t,2H),4.05(t,2H
),4.30(br s,1H),4.91(d,2H,J=3.7Hz),6
.59(s,2H);MS:361(MH+)。
エン−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,9−ジヒドロ−プリン−2,6−
ジオン) 1,3−ジプロピル−7−ピロリジン−1−イルメチル−3,7−ジヒドロ−
プリン−2,6−ジオン(実施例48)(522mg,1.63mmol)のT
HF攪拌溶液(50ml)(−78℃)に、n−BuLi(ヘキサン中1.55
M、1.2当量、1.3ml)を添加した。得られた黄色の混合物の色が、橙−
赤色に深まり、そしてこの温度で0.5時間攪拌した。8−オキサ−ビシクロ[
3.2.1]オクト−6−エン−3−オン(1.1当量、222mg、1.79
mmol)のTHF溶液(4ml)を、20分間かけてシリンジを介して添加し
た。この混合物を、−78℃で2時間保持し、そして一晩(12時間)かけて周
囲温度に近づけた。この反応混合物を、飽和水性NH4Cl(20ml)とEt
OAc(20ml)との間で分割し、そして水相をEtOAc(20ml)を用
いて抽出した。得られた有機抽出液を飽和水性NaCl(20ml)で洗浄し、
乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた橙色の油状
物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、5% MeOH(CH2Cl2中
)を使用して精製し、透明の油状物を溶出物として得、これを、静置した状態で
固体化させた(50mg、8%)。1H NMR(300MHz,CDC13);
d 0.94(完全に一致した t.6H)、1.66(m,2H),1.77
(m,2H),1.83(d,2H,J=14.6Hz),2.77(dd,2
H,J=4.0,14.7Hz),3.97(t,2H),4.05(t,2H
),4.30(br s,1H),4.91(d,2H,J=3.7Hz),6
.59(s,2H);MS:361(MH+)。
【0164】
(実施例57)
(8−(8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−イル)
−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) (メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(1.77mmol,
0.61g)の氷で冷却したPhMe懸濁液(6ml)に、ヘキサメチルジシラ
ジドカリウム溶液(0.5M,3.48ml)を添加した。得られた赤−橙混合
物を、氷温度で30分間攪拌した。この冷却混合物に、8−オキサ−ビシクロ[
3.2.1]オクト−6−エン−3−オン(Mann,J.ら,J.Chem.
Soc.Perkin Trans I 1992,787)(1.61mmo
l,0.200g)をPhMe溶液(6ml)として添加した。この反応物を、
室温まで昇温させた状態で一晩かけて攪拌し、次いで、NH4ClとEt2Oとの
間で分配した。この水相をEt2Oを用いて抽出し、そして合わせた有機抽出液
を飽和NH4Cl、H2O、およびブラインを用いて洗浄し、そして乾燥した(M
gSO4)。濾過およびエバポレートして、Et2O/CH2Cl2勾配で溶出する
フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物(0.179g,7
3%)を黄色の液体として得た。TLC(シリカ,1:1のEt2O/ヘキサン
,I2で視覚化)Rf(所望の生成物)=0.59。
−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) (メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(1.77mmol,
0.61g)の氷で冷却したPhMe懸濁液(6ml)に、ヘキサメチルジシラ
ジドカリウム溶液(0.5M,3.48ml)を添加した。得られた赤−橙混合
物を、氷温度で30分間攪拌した。この冷却混合物に、8−オキサ−ビシクロ[
3.2.1]オクト−6−エン−3−オン(Mann,J.ら,J.Chem.
Soc.Perkin Trans I 1992,787)(1.61mmo
l,0.200g)をPhMe溶液(6ml)として添加した。この反応物を、
室温まで昇温させた状態で一晩かけて攪拌し、次いで、NH4ClとEt2Oとの
間で分配した。この水相をEt2Oを用いて抽出し、そして合わせた有機抽出液
を飽和NH4Cl、H2O、およびブラインを用いて洗浄し、そして乾燥した(M
gSO4)。濾過およびエバポレートして、Et2O/CH2Cl2勾配で溶出する
フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物(0.179g,7
3%)を黄色の液体として得た。TLC(シリカ,1:1のEt2O/ヘキサン
,I2で視覚化)Rf(所望の生成物)=0.59。
【0165】
3−メトキシメチレン−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−エ
ン(1.18mmol、0.18g)のTHF溶液(1.2ml)に、1N H
Cl(1.2ml)を室温で添加した。この反応物を、室温で一晩攪拌し、次い
で、5%のNaHCO3でクエンチし、そしてEt2Oを用いて抽出した。合わせ
た有機抽出液を、5% NaHCO3、ブラインを用いて洗浄し、そして乾燥し
た(MgSO4)。濾過し、そしてエバポレートして、表題化合物(0.155
g、95%)を油状物として提供した。TLC(シリカ、1:1のEt2O/ヘ
キサン、I2で視覚化)Rf(所望の生成物)=0.22。
ン(1.18mmol、0.18g)のTHF溶液(1.2ml)に、1N H
Cl(1.2ml)を室温で添加した。この反応物を、室温で一晩攪拌し、次い
で、5%のNaHCO3でクエンチし、そしてEt2Oを用いて抽出した。合わせ
た有機抽出液を、5% NaHCO3、ブラインを用いて洗浄し、そして乾燥し
た(MgSO4)。濾過し、そしてエバポレートして、表題化合物(0.155
g、95%)を油状物として提供した。TLC(シリカ、1:1のEt2O/ヘ
キサン、I2で視覚化)Rf(所望の生成物)=0.22。
【0166】
8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−カルバルデヒド
(0.434mmol,0.060g)のEtOH溶液(2.2ml)に、室温
で1N NaOH(2.2ml)を添加し、続いて、Ag2O(0.521mm
ol、0.121g)を添加した。わずかに温度上昇した反応物を、激しく1時
間攪拌した。この反応物を、セライトのパットで濾過し、このフラスコをリンス
し、1:1のEtOH/H2Oを用いてケークした。この濾液を濃縮し、EtO
Hの大部分を除去し、そして水性残渣をEt2Oで抽出した。この抽出液を処理
した。この水相を、濃HClで酸性化(pH4)して、Et2Oを用いて抽出し
た。これらの抽出物を、ブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。濾
過し、そしてエバポレートして、油状物として所望の生成物(0.0386g,
58%)を得、これを、静置させた状態で固体化させた。1H NMR分析によ
ると、このエンド異性体(endo isomer)は、検出されなかった。1
H NMR(300MHz、CDC13):1.67(br dd,2H,J=
5.88,13.7Hz),1.92(ddd,2H,J=3.62,11.6
,13.7Hz),2.80(tt,1H,J=5.88,11.6Hz),4
.78(br s,2H),6.16(s,2H)。
(0.434mmol,0.060g)のEtOH溶液(2.2ml)に、室温
で1N NaOH(2.2ml)を添加し、続いて、Ag2O(0.521mm
ol、0.121g)を添加した。わずかに温度上昇した反応物を、激しく1時
間攪拌した。この反応物を、セライトのパットで濾過し、このフラスコをリンス
し、1:1のEtOH/H2Oを用いてケークした。この濾液を濃縮し、EtO
Hの大部分を除去し、そして水性残渣をEt2Oで抽出した。この抽出液を処理
した。この水相を、濃HClで酸性化(pH4)して、Et2Oを用いて抽出し
た。これらの抽出物を、ブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。濾
過し、そしてエバポレートして、油状物として所望の生成物(0.0386g,
58%)を得、これを、静置させた状態で固体化させた。1H NMR分析によ
ると、このエンド異性体(endo isomer)は、検出されなかった。1
H NMR(300MHz、CDC13):1.67(br dd,2H,J=
5.88,13.7Hz),1.92(ddd,2H,J=3.62,11.6
,13.7Hz),2.80(tt,1H,J=5.88,11.6Hz),4
.78(br s,2H),6.16(s,2H)。
【0167】
8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−カルボン酸(0
.25mmol,0.0386g)、HATU(0.25mmol,0.095
2 g)および5,6−ジアミノ−1,3−ジプロピル−1H−ピリミジン−2
,4−ジオンヒドロクロリド(Daly,J.W.ら,J Med.Chem.
,1985,28(4),487)(0.25mmol,0.0658g)のD
MF(2.5ml)溶液に、iPr2NEt(0.75mmol,0.13ml
)を添加した。この反応物を、室温で一晩攪拌した。DMFを除去するためにポ
ンプで濃縮した。この残渣を、EtOAcに溶解し、1N HCl、5% Na
HCO3およびブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。濾過およびエ
バポレートして、THF/CH2Cl2勾配で溶出するフラッシュカラムクロマト
グラフィーにかけ、油状物として所望の生成物(0.067g,74%)を得、
これを静置した状態で固体化した。1H NMR(300MHz,CDC13):
0.90(t,3H,J=7.4Hz),0.97(t,3H,J=7.3Hz
),11.72(m,6H),12.03(m,2H),3.0(br m,1
H),3.82−3.91(m,4H),4.79(br s,2H),6.1
8(s,2H)。
.25mmol,0.0386g)、HATU(0.25mmol,0.095
2 g)および5,6−ジアミノ−1,3−ジプロピル−1H−ピリミジン−2
,4−ジオンヒドロクロリド(Daly,J.W.ら,J Med.Chem.
,1985,28(4),487)(0.25mmol,0.0658g)のD
MF(2.5ml)溶液に、iPr2NEt(0.75mmol,0.13ml
)を添加した。この反応物を、室温で一晩攪拌した。DMFを除去するためにポ
ンプで濃縮した。この残渣を、EtOAcに溶解し、1N HCl、5% Na
HCO3およびブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。濾過およびエ
バポレートして、THF/CH2Cl2勾配で溶出するフラッシュカラムクロマト
グラフィーにかけ、油状物として所望の生成物(0.067g,74%)を得、
これを静置した状態で固体化した。1H NMR(300MHz,CDC13):
0.90(t,3H,J=7.4Hz),0.97(t,3H,J=7.3Hz
),11.72(m,6H),12.03(m,2H),3.0(br m,1
H),3.82−3.91(m,4H),4.79(br s,2H),6.1
8(s,2H)。
【0168】
8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−カルボン酸(6
−アミノ−2,4−ジオキソ−1,3−ジプロピル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−ピリミジン−5−イル)−アミド(0.185mmol,0.067g)
の溶液(20%のNaOH(1.23ml)およびMeOH(6.2ml)中)
を、一晩中攪拌しかつ還流した。この反応物を室温で冷却し、次いでMeOHを
除去するために濃縮した。この水性残渣をEt2Oを用いて抽出し、そしてこれ
らの抽出物を処理した。この水性残渣を濃HClを用いて酸化(pH2〜3)し
て、次いで、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出液を、H2Oおよ
びブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。濾過およびエバポレート
して、EtOAc/CH2Cl2勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、表題化合物(0.067g,74%)を固体として得た。1H N
MR(300MHz,CDC13):0.93〜0.99(m,6H),1.6
2〜1.83(m,6H),2.14〜2.25(m,2H),3.40〜3.
51(m,1H),4.05〜4.10(m,4H),4.86(br s,2
H),6.25(s,2H)。
−アミノ−2,4−ジオキソ−1,3−ジプロピル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−ピリミジン−5−イル)−アミド(0.185mmol,0.067g)
の溶液(20%のNaOH(1.23ml)およびMeOH(6.2ml)中)
を、一晩中攪拌しかつ還流した。この反応物を室温で冷却し、次いでMeOHを
除去するために濃縮した。この水性残渣をEt2Oを用いて抽出し、そしてこれ
らの抽出物を処理した。この水性残渣を濃HClを用いて酸化(pH2〜3)し
て、次いで、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出液を、H2Oおよ
びブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。濾過およびエバポレート
して、EtOAc/CH2Cl2勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、表題化合物(0.067g,74%)を固体として得た。1H N
MR(300MHz,CDC13):0.93〜0.99(m,6H),1.6
2〜1.83(m,6H),2.14〜2.25(m,2H),3.40〜3.
51(m,1H),4.05〜4.10(m,4H),4.86(br s,2
H),6.25(s,2H)。
【0169】
(実施例58)
(8−(8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1,3−
ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 8−(8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−イル)−
1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(実施例50
)(0.029mmol,0.010g)のMeOH(5ml)溶液に、10%
Pd/C(50% H2O)を添加し、そして得られた懸濁液をH2(1気圧)
下で2時間激しく攪拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、そしてこの
ケークをMeOHを用いてリンスした。濾過およびエバポレートして、1:1の
EtOAc/CH2Cl2で溶出するPLCにより精製し、表題化合物(0.01
0g,100%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):0.93
〜0.99(m,6H),1.68〜1.89(m,8H),2.04〜2.0
7(m,2H),2.16〜2.25(m,2H),3.34〜3.42(m,
1H),4.05〜4.12(m,4H),4.50(br s,2H),8.
9(br s,1H)。
ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 8−(8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−イル)−
1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(実施例50
)(0.029mmol,0.010g)のMeOH(5ml)溶液に、10%
Pd/C(50% H2O)を添加し、そして得られた懸濁液をH2(1気圧)
下で2時間激しく攪拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、そしてこの
ケークをMeOHを用いてリンスした。濾過およびエバポレートして、1:1の
EtOAc/CH2Cl2で溶出するPLCにより精製し、表題化合物(0.01
0g,100%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):0.93
〜0.99(m,6H),1.68〜1.89(m,8H),2.04〜2.0
7(m,2H),2.16〜2.25(m,2H),3.34〜3.42(m,
1H),4.05〜4.12(m,4H),4.50(br s,2H),8.
9(br s,1H)。
【0170】
(実施例59)
(1,3−ジプロピル−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−3,7−
ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 1,3−ジプロピル−3,9−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(1.0g
,4.2mmol)およびPPTS(0.42mmol,106mg)の懸濁液
(3,4−ジヒドロピラン(15ml)およびCHC13(5ml)中)を、室
温で48時間攪拌した。この溶媒を、減圧下で除去し、淡黄色の固体を得、これ
をCH2Cl2中に溶解し、水(2×20ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)
、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体を得た(1.2g,89%)。MS:34
3(MH+)。
ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 1,3−ジプロピル−3,9−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(1.0g
,4.2mmol)およびPPTS(0.42mmol,106mg)の懸濁液
(3,4−ジヒドロピラン(15ml)およびCHC13(5ml)中)を、室
温で48時間攪拌した。この溶媒を、減圧下で除去し、淡黄色の固体を得、これ
をCH2Cl2中に溶解し、水(2×20ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)
、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体を得た(1.2g,89%)。MS:34
3(MH+)。
【0171】
(実施例60)
(3−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒ
ドロ−1H−プリン−8−イル)−3−ヒドロキシ−8−オキサ−ビシクロ[3
.2.1]オクタン−6,7−ジカルボン酸ジメチルエステル) LDAの溶液を、n−BuLi(1.8M(ヘキサン中),1.7ml)をi
Pr2NH(3.61mmol,0.506ml)のTHF(25ml)溶液に
−78℃で添加することによって調製した。添加後に、このLDAを、−78℃
で45分間寝かした。これに、1,3−ジプロピル−7−(テトラヒドロピラン
−2−イル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン(実施例52)(2.
78mmol,0.89g)のTHF(35ml)溶液を−78℃でゆっくりと
添加した。さらに−78℃で1時間攪拌した後、8−オキサ−ビシクロ[3.2
.1]オクト−6−エン−3−オン(Mann,J.ら,J Chem.Soc
.Perkin Trans I 1992,787)(2.78mmol,0
.345g)のTHF(5ml)溶液を添加した。この反応物を、室温まで温め
た状態で一晩攪拌した。これを、飽和NH4Clを添加することでクエンチし、
そしてEtOAcを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和NH4Cl、
H2Oおよびブラインを用いて洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。濾過お
よびエバポレートして、EtOAc/CH2Cl2勾配で溶出するフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物(0.55g,45%)を得た。M
S(ESP+,60V):445.07(M+H,35%),361.06(4
8%),343.05(100%)。
ドロ−1H−プリン−8−イル)−3−ヒドロキシ−8−オキサ−ビシクロ[3
.2.1]オクタン−6,7−ジカルボン酸ジメチルエステル) LDAの溶液を、n−BuLi(1.8M(ヘキサン中),1.7ml)をi
Pr2NH(3.61mmol,0.506ml)のTHF(25ml)溶液に
−78℃で添加することによって調製した。添加後に、このLDAを、−78℃
で45分間寝かした。これに、1,3−ジプロピル−7−(テトラヒドロピラン
−2−イル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン(実施例52)(2.
78mmol,0.89g)のTHF(35ml)溶液を−78℃でゆっくりと
添加した。さらに−78℃で1時間攪拌した後、8−オキサ−ビシクロ[3.2
.1]オクト−6−エン−3−オン(Mann,J.ら,J Chem.Soc
.Perkin Trans I 1992,787)(2.78mmol,0
.345g)のTHF(5ml)溶液を添加した。この反応物を、室温まで温め
た状態で一晩攪拌した。これを、飽和NH4Clを添加することでクエンチし、
そしてEtOAcを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和NH4Cl、
H2Oおよびブラインを用いて洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。濾過お
よびエバポレートして、EtOAc/CH2Cl2勾配で溶出するフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物(0.55g,45%)を得た。M
S(ESP+,60V):445.07(M+H,35%),361.06(4
8%),343.05(100%)。
【0172】
8−(3−ヒドロキシオキサ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3
−イル)−1,3−ジプロピル−7−(テトラヒドロピラン−2−イル)−3,
7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン(0.113mmol,0.050g)お
よびEt3N(1.13mmol,0.16ml)のMeOH(3ml)溶液を
、30分かけてレクチャーボトル(lectuure bottle)から通気
したCOで飽和させた。次いで、この反応物をPdCl2(0.023mmol
,0.0041g)およびCuC12(0.339mmol,0.046g)を
添加した。この反応物を、COの静的大気圧下で室温で一晩攪拌した。完了した
反応を、濃NH4OHを添加してクエンチし、EtOAcで希釈し、そしてセラ
イトを通じて濾過して固体を除去した。この2層の濾液を分離し、そして水相を
EtOAcで抽出した。合わせた有機相を、1N HCl、飽和NaHCO3、
H2Oおよびブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。濾過およびエバ
ポレートして、所望の生成物(0.060g,94%)を得た。MS(ESP+
,60V):563.13(M+H,28%)、479.10(100%)。
−イル)−1,3−ジプロピル−7−(テトラヒドロピラン−2−イル)−3,
7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン(0.113mmol,0.050g)お
よびEt3N(1.13mmol,0.16ml)のMeOH(3ml)溶液を
、30分かけてレクチャーボトル(lectuure bottle)から通気
したCOで飽和させた。次いで、この反応物をPdCl2(0.023mmol
,0.0041g)およびCuC12(0.339mmol,0.046g)を
添加した。この反応物を、COの静的大気圧下で室温で一晩攪拌した。完了した
反応を、濃NH4OHを添加してクエンチし、EtOAcで希釈し、そしてセラ
イトを通じて濾過して固体を除去した。この2層の濾液を分離し、そして水相を
EtOAcで抽出した。合わせた有機相を、1N HCl、飽和NaHCO3、
H2Oおよびブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。濾過およびエバ
ポレートして、所望の生成物(0.060g,94%)を得た。MS(ESP+
,60V):563.13(M+H,28%)、479.10(100%)。
【0173】
3−[2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−7−(テトラヒドロピラン−
2−イル)−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル]−3−
ヒドロキシ−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6,7−ジカルボ
ン酸ジメチルエステル(0.060mmol,0.030g)の1:1のTHF
/MeOH(6ml)溶液に、1N HCl(3滴)を添加した。この反応物を
、室温で3dで攪拌し、次いで、乾固まで濃縮した。この残渣を、20%のTH
F/CH2Cl2で溶出する1mmの層のPLCによって精製し、表題化合物(0
.0162g、56%)を得た。13C NMR(100MHz,CDC13):
11.53(q),11.50(q),21.72(t),21.75(t),
41.74(t),43.82(t),45.85(t),51.02(d),
52.64(q),70.37(s),77.12(d),107.53(s)
,149.12(s),151.17(s),156.32(s),159.9
8(s),173.36(s)。
2−イル)−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル]−3−
ヒドロキシ−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6,7−ジカルボ
ン酸ジメチルエステル(0.060mmol,0.030g)の1:1のTHF
/MeOH(6ml)溶液に、1N HCl(3滴)を添加した。この反応物を
、室温で3dで攪拌し、次いで、乾固まで濃縮した。この残渣を、20%のTH
F/CH2Cl2で溶出する1mmの層のPLCによって精製し、表題化合物(0
.0162g、56%)を得た。13C NMR(100MHz,CDC13):
11.53(q),11.50(q),21.72(t),21.75(t),
41.74(t),43.82(t),45.85(t),51.02(d),
52.64(q),70.37(s),77.12(d),107.53(s)
,149.12(s),151.17(s),156.32(s),159.9
8(s),173.36(s)。
【0174】
(実施例61)
(8−(3−ヒドロキシ−6,7−ビス−ヒドロキシメチル−8−オキサ−ビ
シクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒ
ドロプリン−2,6−ジオン) 3−[2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−7−(テトラヒドロピラン−
2−イル)−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル]−3−
ヒドロキシ−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6,7−ジカルボ
ン酸ジメチルエステル)(実施例53)(0.060mmol,0.030g)
のTHF(3ml)溶液に、LiBH4(2M,0.050ml)を添加した。
この反応物を、室温で3dで攪拌した。次いで、これに、1NのHClを注意深
く添加することによりクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機
抽出物を、NaHCO3(1×)およびブラインで洗浄し、そして乾燥させた(
MgSO4)。濾過およびエバポレートして、油状物として所望の生成物(0.
028g,92%)を得た。MS(ESP+,60V)。529.7(M+Na
,20%)、507.32(M+H, 43%)、423.20(87%)、2
23.08(100%)。
シクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒ
ドロプリン−2,6−ジオン) 3−[2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−7−(テトラヒドロピラン−
2−イル)−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル]−3−
ヒドロキシ−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6,7−ジカルボ
ン酸ジメチルエステル)(実施例53)(0.060mmol,0.030g)
のTHF(3ml)溶液に、LiBH4(2M,0.050ml)を添加した。
この反応物を、室温で3dで攪拌した。次いで、これに、1NのHClを注意深
く添加することによりクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機
抽出物を、NaHCO3(1×)およびブラインで洗浄し、そして乾燥させた(
MgSO4)。濾過およびエバポレートして、油状物として所望の生成物(0.
028g,92%)を得た。MS(ESP+,60V)。529.7(M+Na
,20%)、507.32(M+H, 43%)、423.20(87%)、2
23.08(100%)。
【0175】
8−(3−ヒドロキシ−6,7−ビス−ヒドロキシメチル−8−オキサ−ビシ
クロ[3,2,1]オクト−3−イル)−1,3−ジプロピル−7−(テトラヒ
ドロピラン−2−イル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン(0.05
9mmol,0.030g)の1:1 THF/MeOH(6ml)溶液に、1
N HCl(0.5ml)を添加した。この反応物を、一晩室温で攪拌し、次い
で乾固するまで濃縮した。この残渣を逆相HPLCによって精製し、表題化合物
(0.0024g,10%)を得た。MS(ESP+、60V):423.15
(M+H,100%);MS(ESP−,60V):421.01(M−H,1
00%)。
クロ[3,2,1]オクト−3−イル)−1,3−ジプロピル−7−(テトラヒ
ドロピラン−2−イル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン(0.05
9mmol,0.030g)の1:1 THF/MeOH(6ml)溶液に、1
N HCl(0.5ml)を添加した。この反応物を、一晩室温で攪拌し、次い
で乾固するまで濃縮した。この残渣を逆相HPLCによって精製し、表題化合物
(0.0024g,10%)を得た。MS(ESP+、60V):423.15
(M+H,100%);MS(ESP−,60V):421.01(M−H,1
00%)。
【0176】
(実施例62)
(4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒ
ドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ−[3.2.1]オクタン−1−カ
ルボン酸) 実施例50に記載される手順を使用して、4−オキソ−ビシクロ[3,2,1
]オクタン−1−カルボン酸エチルエステル(Kraus,W.ら、Liebi
gs Ann.Chem.1981,10,1826;Kraus,W.ら、T
etrahedron Lett.1978,445;Filippini,M
.−H.ら、J Org.Chem.1995,60,6872)(6.17m
mol,1.21g)を所望の生成物に変換した。10%のEt2O/ヘキサン
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、液体(E/Zの異性体の混合
物)として純粋な生成物(0.96g,69%)を提供した。13C NMR(1
00MHz,CDC13):14.31(q),19.15(t),22.97
(t),23.61(t),23.91(t),29.97(t),31.13
(t),32.04(t),32.36(t),34.61(t),34.85
(d),35.81(t),43.18(t),43.63(t),50.47
(s),50.77(s),59.63(q),59.69(t),121.0
4(s),121.44(s),137.18(d),138.16(d),1
77.60(s),177.63(s)。
ドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ−[3.2.1]オクタン−1−カ
ルボン酸) 実施例50に記載される手順を使用して、4−オキソ−ビシクロ[3,2,1
]オクタン−1−カルボン酸エチルエステル(Kraus,W.ら、Liebi
gs Ann.Chem.1981,10,1826;Kraus,W.ら、T
etrahedron Lett.1978,445;Filippini,M
.−H.ら、J Org.Chem.1995,60,6872)(6.17m
mol,1.21g)を所望の生成物に変換した。10%のEt2O/ヘキサン
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、液体(E/Zの異性体の混合
物)として純粋な生成物(0.96g,69%)を提供した。13C NMR(1
00MHz,CDC13):14.31(q),19.15(t),22.97
(t),23.61(t),23.91(t),29.97(t),31.13
(t),32.04(t),32.36(t),34.61(t),34.85
(d),35.81(t),43.18(t),43.63(t),50.47
(s),50.77(s),59.63(q),59.69(t),121.0
4(s),121.44(s),137.18(d),138.16(d),1
77.60(s),177.63(s)。
【0177】
実施例50に記載される手順を使用して、4−メトキシメチレン−ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−カルボン酸エチルエステル(3.84mmol,0
.86 g)を所望の生成物(0.81g,100%)に変換した。TLC(シ
リカ,20% Et2O/ヘキサン,20% PMA/EtOHで視覚化)Rf
(所望の生成物)=0.29。
3.2.1]オクタン−1−カルボン酸エチルエステル(3.84mmol,0
.86 g)を所望の生成物(0.81g,100%)に変換した。TLC(シ
リカ,20% Et2O/ヘキサン,20% PMA/EtOHで視覚化)Rf
(所望の生成物)=0.29。
【0178】
4−ホルミル−ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸エチルエス
テル(3.85mmol,0.81g)の氷冷溶液に、Jones剤(2.7M
,1.43ml)をゆっくりと添加した。この反応物を、氷温で20分間攪拌し
、次いで、iPrOHを添加することによりクエンチし、H2Oで希釈し、そし
てEt2Oで抽出した。合わせた有機抽出物を、H2O、ブラインで洗浄し、そし
て乾燥させた(MgSO4)。濾過し、そしてエバポレートして、粘性の所望の
油状生成物(0.76g,87%)をアキシャルおよびエクアトリアル酸の混合
物として得た。13C NMR(100MHz,CDC13):14.16(q)
,19.86(t),21.07(t),25.98(t),29.20(t)
,31.52(t),31.87(t),32.27(t),33.39(t)
,37.80(d),38.07(t),38.10(d),42.06(t)
,44.80(d),45.78(d),49.38(s),49.60(s)
,60.31(t),60.36(t),177.08(s),180.01(
s)。
テル(3.85mmol,0.81g)の氷冷溶液に、Jones剤(2.7M
,1.43ml)をゆっくりと添加した。この反応物を、氷温で20分間攪拌し
、次いで、iPrOHを添加することによりクエンチし、H2Oで希釈し、そし
てEt2Oで抽出した。合わせた有機抽出物を、H2O、ブラインで洗浄し、そし
て乾燥させた(MgSO4)。濾過し、そしてエバポレートして、粘性の所望の
油状生成物(0.76g,87%)をアキシャルおよびエクアトリアル酸の混合
物として得た。13C NMR(100MHz,CDC13):14.16(q)
,19.86(t),21.07(t),25.98(t),29.20(t)
,31.52(t),31.87(t),32.27(t),33.39(t)
,37.80(d),38.07(t),38.10(d),42.06(t)
,44.80(d),45.78(d),49.38(s),49.60(s)
,60.31(t),60.36(t),177.08(s),180.01(
s)。
【0179】
実施例50、工程Dに記載される手順を使用して、ビシクロ[3.2.1]オ
クタン−1,4−ジカルボン酸1−エチルエステル(0.84mmol,0.1
9g)を5,6−ジアミノ−1,3−ジプロピル−1H−ピリミジン−2,4−
ジオンヒドロクロリド(0.84mmol,0.22g)と反応させて、所望の
生成物(0.36g、100%)をアキシャルおよびエクアトリアルアミドの混
合物として得た。MS(ESP+,60V):456.95(M+Na,45%
)、435.00(M+H,8%)、325.12(42%)、280.05(
100%)。
クタン−1,4−ジカルボン酸1−エチルエステル(0.84mmol,0.1
9g)を5,6−ジアミノ−1,3−ジプロピル−1H−ピリミジン−2,4−
ジオンヒドロクロリド(0.84mmol,0.22g)と反応させて、所望の
生成物(0.36g、100%)をアキシャルおよびエクアトリアルアミドの混
合物として得た。MS(ESP+,60V):456.95(M+Na,45%
)、435.00(M+H,8%)、325.12(42%)、280.05(
100%)。
【0180】
実施例50に記載される手順を使用して、4−(6−アミノ−2,4−ジオキ
ソ−1,3−ジプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イ
ルカルバモイル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸エチルエ
ステル(0.84mmol,0.36g)を表題化合物に変換した。95:5:
0.1のCH2Cl2/THF/AcOHを用いて溶出するフラッシュクロマトグ
ラフィーより、アキシャル(第1のバンド,0.032g)およびエクアトリア
ル(第2のバンド,0.055g)の異性体を得た。MS(ESP+,60V)
:(アキシャル異性体)389.12(M+H,100%)、343.11(1
5%);(エクアトリアル異性体)389.12(M+H,100%)、347
.05(8%)。
ソ−1,3−ジプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イ
ルカルバモイル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸エチルエ
ステル(0.84mmol,0.36g)を表題化合物に変換した。95:5:
0.1のCH2Cl2/THF/AcOHを用いて溶出するフラッシュクロマトグ
ラフィーより、アキシャル(第1のバンド,0.032g)およびエクアトリア
ル(第2のバンド,0.055g)の異性体を得た。MS(ESP+,60V)
:(アキシャル異性体)389.12(M+H,100%)、343.11(1
5%);(エクアトリアル異性体)389.12(M+H,100%)、347
.05(8%)。
【0181】
(実施例63)
(4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒ
ドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ−[3,2,1]オクト−3−エン
−1−カルボン酸) 4−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸エチルエステ
ル(Kraus,W.ら、Liebigs Ann.Chem.1981,10
,1826;Kraus,W.ら、Tetrahedron Lett.197
8,445;Filippini,M.−H.ら、J Org.Chem.19
95,60,6872)(0.51mmol,0.100g)のTHF(2.5
ml)溶液に、−78℃でLiHMDS(1.0M(THF中),0.56ml
)を添加した。−78℃で1時間後に、PhNTf2(0.56mmol,0.
200g)のTHF(1ml)溶液を添加した。この反応物を、室温まで加温さ
せて一晩攪拌した。完全な反応物、乾固するまで濃縮し、そしてこの残渣を、E
tOAc/CH2Cl2で溶出する、シリカゲルのパッドを通過させることによっ
て精製した。この濾液をエバポレートして、所望の生成物(0.15g,90%
)を得た。
ドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ−[3,2,1]オクト−3−エン
−1−カルボン酸) 4−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸エチルエステ
ル(Kraus,W.ら、Liebigs Ann.Chem.1981,10
,1826;Kraus,W.ら、Tetrahedron Lett.197
8,445;Filippini,M.−H.ら、J Org.Chem.19
95,60,6872)(0.51mmol,0.100g)のTHF(2.5
ml)溶液に、−78℃でLiHMDS(1.0M(THF中),0.56ml
)を添加した。−78℃で1時間後に、PhNTf2(0.56mmol,0.
200g)のTHF(1ml)溶液を添加した。この反応物を、室温まで加温さ
せて一晩攪拌した。完全な反応物、乾固するまで濃縮し、そしてこの残渣を、E
tOAc/CH2Cl2で溶出する、シリカゲルのパッドを通過させることによっ
て精製した。この濾液をエバポレートして、所望の生成物(0.15g,90%
)を得た。
【0182】
4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ[3.2.1]オクトー
3−エン−1−カルボン酸エチルエステル(0.46mmol、0.15g)、
5,6−ジアミノ−1,3−ジプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオンヒ
ドロクロリド(0.55mmol、0.146g)、iPr2NEt(0.92
mmol、0.16ml)、Pd(OAC)2(0.02mmol、0.004
6g)およびPh3P(0.035mmol、0.0092g)のDMF(5m
l)溶液にを、レクチャーボトルから通気したCOで30分かけて飽和した。次
いで、この反応物を、COの静的大気圧下で6時間攪拌し、かつ100℃で加熱
した。このDMFをポンプで除去した。残渣をEtOAcに溶解し、1N HC
l、飽和NaHCO3、H2O、およびブラインで洗浄し、そして乾燥した(Mg
SO4)。濾過し、そしてエバポレートし、続いて10%THF/CH2Cl2を
用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにかけ、純粋な所望の生成物(0
.054g,27%)を油状物として得た。MS(ESP+、60V)、455
.16(M+Na、13%)、433.1(M+H、15%)、439.15(
27%)、182.93(100%)。
3−エン−1−カルボン酸エチルエステル(0.46mmol、0.15g)、
5,6−ジアミノ−1,3−ジプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオンヒ
ドロクロリド(0.55mmol、0.146g)、iPr2NEt(0.92
mmol、0.16ml)、Pd(OAC)2(0.02mmol、0.004
6g)およびPh3P(0.035mmol、0.0092g)のDMF(5m
l)溶液にを、レクチャーボトルから通気したCOで30分かけて飽和した。次
いで、この反応物を、COの静的大気圧下で6時間攪拌し、かつ100℃で加熱
した。このDMFをポンプで除去した。残渣をEtOAcに溶解し、1N HC
l、飽和NaHCO3、H2O、およびブラインで洗浄し、そして乾燥した(Mg
SO4)。濾過し、そしてエバポレートし、続いて10%THF/CH2Cl2を
用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにかけ、純粋な所望の生成物(0
.054g,27%)を油状物として得た。MS(ESP+、60V)、455
.16(M+Na、13%)、433.1(M+H、15%)、439.15(
27%)、182.93(100%)。
【0183】
実施例50に記載される手順を使用して、4−(6−アミノ−2,4−ジオキ
ソ−1,3−ジプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イ
ルカルバモイル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−1−カルボン酸
エチルエステル(0.125mmol、0.054g)を、表題化合物に変換し
た。純粋な物質(0.0031g、6.5%)を、逆相HPLCによって得た。
MS(ESP+、60V):387.06(M+H,100%)。
ソ−1,3−ジプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イ
ルカルバモイル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−1−カルボン酸
エチルエステル(0.125mmol、0.054g)を、表題化合物に変換し
た。純粋な物質(0.0031g、6.5%)を、逆相HPLCによって得た。
MS(ESP+、60V):387.06(M+H,100%)。
【0184】
(実施例64)
(1,3−ジプロピル−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−3,7−
ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 3,4−ジヒドロピラン(15ml)およびCHCl3(5ml)中の1,3
−ジプロピル−3,9−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(1.0g、4.2
mmol)およびPPTS(0.42mmol、106mg)の懸濁液を室温で
48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、淡黄色の固体を得、これをCH2
Cl2に溶解し、水(2×20ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し
、そして減圧下で濃縮して、白色固体を得た(1.2g、89%)。MS:34
3(MH+)。
ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン) 3,4−ジヒドロピラン(15ml)およびCHCl3(5ml)中の1,3
−ジプロピル−3,9−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(1.0g、4.2
mmol)およびPPTS(0.42mmol、106mg)の懸濁液を室温で
48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、淡黄色の固体を得、これをCH2
Cl2に溶解し、水(2×20ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し
、そして減圧下で濃縮して、白色固体を得た(1.2g、89%)。MS:34
3(MH+)。
【0185】
(実施例65)
図1に示される構造を有する106個のキサンチン誘導体を調製した。これら
の化合物のいくつかについて、ラットおよびヒトアデノシンA1レセプターおよ
びヒトアデノシンA2aレセプターのKi値を、以下の結合アッセイプロトコルに
従って決定した。A2a/A1の比もまた計算した。
の化合物のいくつかについて、ラットおよびヒトアデノシンA1レセプターおよ
びヒトアデノシンA2aレセプターのKi値を、以下の結合アッセイプロトコルに
従って決定した。A2a/A1の比もまた計算した。
【0186】
(材料)
アデノシンデアミナーゼおよびHEPESは、Sigma(St.Louis
,MO)から購入した。ハムF−12細胞培養培地およびウシ胎児血清は、GI
BCO Life Technologies(Gaithersburg,M
D)から購入した。抗生物質のG−418、Falcon 150mM培地プレ
ートおよびCostar 12ウェル培養プレートは、Fisher(Pitt
sburgh,PA)から購入した。[3H]CPXは、DuPont−New
England Nuclear Research Products(B
oston,MA)から購入した。ペニシリン/ストレプトマイシン抗生物質混
合物は、Mediatech(Washington,DC)から購入した。H
EPES緩衝化ハンクス溶液の組成は、130mM NaCl、5.0mM C
l、1.5mM CaCl2、0.41mM MgSO4、0.49mM Na2
HPO4、0.44mM KH2PO4、5.6mM デキストロース、および5
mM HEPES(pH7.4)であった。
,MO)から購入した。ハムF−12細胞培養培地およびウシ胎児血清は、GI
BCO Life Technologies(Gaithersburg,M
D)から購入した。抗生物質のG−418、Falcon 150mM培地プレ
ートおよびCostar 12ウェル培養プレートは、Fisher(Pitt
sburgh,PA)から購入した。[3H]CPXは、DuPont−New
England Nuclear Research Products(B
oston,MA)から購入した。ペニシリン/ストレプトマイシン抗生物質混
合物は、Mediatech(Washington,DC)から購入した。H
EPES緩衝化ハンクス溶液の組成は、130mM NaCl、5.0mM C
l、1.5mM CaCl2、0.41mM MgSO4、0.49mM Na2
HPO4、0.44mM KH2PO4、5.6mM デキストロース、および5
mM HEPES(pH7.4)であった。
【0187】
(膜調製)
ラットA1レセプター:膜は、安楽死させたラットから新たに単離したラット
大脳皮質から調製した。組織を、プロテアーゼインヒビター(10μg/ml
ベンズアミジン、100μM PMSF、およびそれぞれ2μg/mlのアプロ
チニン、ペプスタチンおよびロイペプチン)を補充した緩衝液A(10mM E
DTA、10mM Na−HEPES、pH7.4)中でホモジナイズし、そし
て20,000×gで20分間遠心分離した。ペレットを再懸濁し、そして緩衝
液HE(10mM Na−HEPES、1mM EDTA、pH7.4+プロテ
アーゼインヒビター)で2回洗浄した。最終のペレットを、10%(w/v)ス
クロースおよびプロテアーゼインヒビターを補充した緩衝液HEに再懸濁し、そ
してアリコートで80℃で冷凍した。タンパク質濃度をBCAタンパク質アッセ
イキット(Pierce)を使用して測定した。
大脳皮質から調製した。組織を、プロテアーゼインヒビター(10μg/ml
ベンズアミジン、100μM PMSF、およびそれぞれ2μg/mlのアプロ
チニン、ペプスタチンおよびロイペプチン)を補充した緩衝液A(10mM E
DTA、10mM Na−HEPES、pH7.4)中でホモジナイズし、そし
て20,000×gで20分間遠心分離した。ペレットを再懸濁し、そして緩衝
液HE(10mM Na−HEPES、1mM EDTA、pH7.4+プロテ
アーゼインヒビター)で2回洗浄した。最終のペレットを、10%(w/v)ス
クロースおよびプロテアーゼインヒビターを補充した緩衝液HEに再懸濁し、そ
してアリコートで80℃で冷凍した。タンパク質濃度をBCAタンパク質アッセ
イキット(Pierce)を使用して測定した。
【0188】
ヒトA1レセプター:ヒトA1アデノシンレセプターcDNAを、RT−PC
Rによって得、そしてpcDNA3.1(Invitrogen)にサブクロー
ニングした。CHO−K1細胞の安定なトランスフェクションを、LIPOFE
CTAMINE−PLUS(GIBCO−BRL)を使用して行い、そしてコロ
ニーを1mg/ml G418で選択し、そして放射性リガンド結合アッセイを
使用してスクリーニングした。膜調製のために、完全培地(F12+10% F
CS+1mg/ml G418)において単層として増殖するCHO−K1細胞
を、PBSで洗浄し、そしてプロテアーゼインヒビターを補充した緩衝液A中に
収集した。細胞をホモジナイズし、遠心分離し、そして上記のように緩衝液HE
で2回洗浄した。最終のペレットを、−80℃でアリコートで保存した。
Rによって得、そしてpcDNA3.1(Invitrogen)にサブクロー
ニングした。CHO−K1細胞の安定なトランスフェクションを、LIPOFE
CTAMINE−PLUS(GIBCO−BRL)を使用して行い、そしてコロ
ニーを1mg/ml G418で選択し、そして放射性リガンド結合アッセイを
使用してスクリーニングした。膜調製のために、完全培地(F12+10% F
CS+1mg/ml G418)において単層として増殖するCHO−K1細胞
を、PBSで洗浄し、そしてプロテアーゼインヒビターを補充した緩衝液A中に
収集した。細胞をホモジナイズし、遠心分離し、そして上記のように緩衝液HE
で2回洗浄した。最終のペレットを、−80℃でアリコートで保存した。
【0189】
(放射性リガンド結合アッセイ)
膜(50μgのラットA1ARの膜タンパク質、および20μgのヒトA1A
RのCHO−K1膜タンパク質)、放射性リガンドおよび可変濃度の競合リガン
ドを、0.1ml緩衝液HE+2unit/ml アデノシンデアミナーゼ中、
21℃で2.5時間三連でインキュベートした。放射性リガンド[3H]DPC
PX(112Ci/mmol、NEN製、最終濃度 1nM)を、A1ARの競合
結合アッセイのために使用した。非特異的結合を、10μMのBG9719の存
在下で測定した。BRANDEL細胞収集器を使用して、Whatman GF
/Cガラス繊維フィルターに濾過することによって、結合アッセイを終結した。
フィルターを3〜4mlの氷冷した10mM Tris−HCl(pH7.4)
および5mMのMgCl2で、4℃で3回リンスした。濾紙をバイアルに移し、
そして3mlのシンチレーションカクテルScinti VerseII(Fi
sher)を添加した。放射能をWallac βカウンターでカウントした。
RのCHO−K1膜タンパク質)、放射性リガンドおよび可変濃度の競合リガン
ドを、0.1ml緩衝液HE+2unit/ml アデノシンデアミナーゼ中、
21℃で2.5時間三連でインキュベートした。放射性リガンド[3H]DPC
PX(112Ci/mmol、NEN製、最終濃度 1nM)を、A1ARの競合
結合アッセイのために使用した。非特異的結合を、10μMのBG9719の存
在下で測定した。BRANDEL細胞収集器を使用して、Whatman GF
/Cガラス繊維フィルターに濾過することによって、結合アッセイを終結した。
フィルターを3〜4mlの氷冷した10mM Tris−HCl(pH7.4)
および5mMのMgCl2で、4℃で3回リンスした。濾紙をバイアルに移し、
そして3mlのシンチレーションカクテルScinti VerseII(Fi
sher)を添加した。放射能をWallac βカウンターでカウントした。
【0190】
(結合データの分析)
K1の決定について:競合結合データを片面結合モデルにフィッティングし、
そしてPrizm GrashPadを使用してプロットした。Cheng−P
rusoff式、K1=IC50/(1+[I]/KD)を使用して、IC50値から
K1値を算出した。ここで、K1は、競合リガンドの親和性定数であり、[I]は
、遊離放射性リガンドの濃度であり、そしてKDは、放射性リガンドの親和性定
数である。
そしてPrizm GrashPadを使用してプロットした。Cheng−P
rusoff式、K1=IC50/(1+[I]/KD)を使用して、IC50値から
K1値を算出した。ここで、K1は、競合リガンドの親和性定数であり、[I]は
、遊離放射性リガンドの濃度であり、そしてKDは、放射性リガンドの親和性定
数である。
【0191】
%結合について:一点結合アッセイについて、データを、1μMの競合化合物
における全特異的結合の%として表した:全%=100*(1μMの競合化合物
との特異的結合/全特異的結合)。
における全特異的結合の%として表した:全%=100*(1μMの競合化合物
との特異的結合/全特異的結合)。
【0192】
(結果)
試験した全ての化合物は、0.47nMと1225nMとの間のラットA1Ki
値、12nMと1000nMとの間ヒトA1Ki値、および18nMと100,0
00nMとの間のヒトA2aKi値を示した。しかし、全ての化合物の中で、1つ
は少なくとも8のA2a/A1比を有し、ほとんどは50以上の比を有し、相当数
は100より大きい比を有し、そして少なくとも1つは200より大きな比を有
した。
00nMとの間のヒトA2aKi値を示した。しかし、全ての化合物の中で、1つ
は少なくとも8のA2a/A1比を有し、ほとんどは50以上の比を有し、相当数
は100より大きい比を有し、そして少なくとも1つは200より大きな比を有
した。
【0193】
(実施例66)
(代替のアッセイ方法論)
(材料)
実施例65を参照のこと。
【0194】
(細胞培養)
組換えヒトA1AdoR(CHO:A1AdoR細胞)を安定に発現するCHO
細胞を、記載されるように調製し(Kollias−Barkerら、J.Ph
arma.Exp.Ther.281(2),761,1997)、そしてCH
O野生型細胞のようにして培養した。CHO細胞を、10% ウシ胎児血清、1
00U ペニシリンGおよび100μg ストレプトマイシンを補充したハムF
−12培地中、5%CO2/95%空気の加湿した雰囲気下、37℃で、プラス
チック皿上の単層として培養した。CHO細胞の[3H]CPX結合部位の密度
は、26±2(n=4)fmol/mgタンパク質であった。Ca2+−Mg2+を
含まないHEPES緩衝化ハンクス溶液中1mMのEDTAを使用して、分離し
た後、細胞を一週間に2回継代培養した。CHO:A1AdoR細胞の3つの異
なるクローンを実験のために使用し、そして全ての結果を2つまたは3つのクロ
ーン由来の細胞で確認した。これらの細胞中のA1AdoRの密度は、[3H]C
PX特異的結合のアッセイにより決定されるように、4000〜8000fmo
l/mgタンパク質であった。
細胞を、記載されるように調製し(Kollias−Barkerら、J.Ph
arma.Exp.Ther.281(2),761,1997)、そしてCH
O野生型細胞のようにして培養した。CHO細胞を、10% ウシ胎児血清、1
00U ペニシリンGおよび100μg ストレプトマイシンを補充したハムF
−12培地中、5%CO2/95%空気の加湿した雰囲気下、37℃で、プラス
チック皿上の単層として培養した。CHO細胞の[3H]CPX結合部位の密度
は、26±2(n=4)fmol/mgタンパク質であった。Ca2+−Mg2+を
含まないHEPES緩衝化ハンクス溶液中1mMのEDTAを使用して、分離し
た後、細胞を一週間に2回継代培養した。CHO:A1AdoR細胞の3つの異
なるクローンを実験のために使用し、そして全ての結果を2つまたは3つのクロ
ーン由来の細胞で確認した。これらの細胞中のA1AdoRの密度は、[3H]C
PX特異的結合のアッセイにより決定されるように、4000〜8000fmo
l/mgタンパク質であった。
【0195】
(放射性リガンド結合)
150mm培養皿で増殖させたCHO細胞を、HEPES緩衝化ハンクス溶液
でリンスし、次いで、細胞スクレーパで除去し、氷冷した50mMのTris−
HCl(pH7.4)中でホモジナイズした。細胞ホモジネートを48,000
×gで15分間遠心分離することによって、細胞膜をペレット化した。この膜ペ
レットを、新しい緩衝液に再懸濁し遠心分離することによって2回洗浄した。最
終のペレットを少量の50mM Tris−HCl(pH7.4)に再懸濁し、
そしてアッセイのために使用するまで、−80℃で1mlのアリコートで保存し
た。
でリンスし、次いで、細胞スクレーパで除去し、氷冷した50mMのTris−
HCl(pH7.4)中でホモジナイズした。細胞ホモジネートを48,000
×gで15分間遠心分離することによって、細胞膜をペレット化した。この膜ペ
レットを、新しい緩衝液に再懸濁し遠心分離することによって2回洗浄した。最
終のペレットを少量の50mM Tris−HCl(pH7.4)に再懸濁し、
そしてアッセイのために使用するまで、−80℃で1mlのアリコートで保存し
た。
【0196】
CHO細胞膜におけるA1AdoRの密度を決定するために、膜の100μl
アリコート(5μgのタンパク質)を、0.15〜20nM[3H]CPXおよ
びアデノシンデアミナーゼ(2U/ml)と共に、50mM Tris−HCl
(pH7.4)100μl中で、25℃で2時間インキュベートした。4mlの
氷令した50mM Tris−HCl緩衝液で希釈することによってインキュベ
ーションを終結し、そしてただちに、ガラス線維フィルター(Schleich
er and Schuell,Keene,NH)に、吸引濾過(Brand
el,Gaithersburg,MD)によって回収した。フィルターを氷令
した緩衝液で2回迅速に洗浄し、未結合の放射性リガンドを除去した。放射性リ
ガンドに結合したトラップされた膜を含むフィルターディスクを、4mlのSc
intiverse BD(Fisher)に入れ、そして放射能を液体シチレ
ーションカウンターを使用して定量した。[3H]CPXの非特異的結合を決定
するために、膜を上記のようにインキュベートし、そして10μM CPTをイ
ンキュベーション緩衝液に添加した。非特異的結合を、10μM CPTの存在
下における[3H]CPX結合として規定した。放射性リガンドのA1AdoRへ
の特異的結合を、全結合から非特異的結合を引くことによって決定した。非特異
的結合は、[3H]CPX濃度の上昇と共に直線的に上昇することが見出された
。三連のアッセイを、各試験濃度の[3H]CPXについて行った。
アリコート(5μgのタンパク質)を、0.15〜20nM[3H]CPXおよ
びアデノシンデアミナーゼ(2U/ml)と共に、50mM Tris−HCl
(pH7.4)100μl中で、25℃で2時間インキュベートした。4mlの
氷令した50mM Tris−HCl緩衝液で希釈することによってインキュベ
ーションを終結し、そしてただちに、ガラス線維フィルター(Schleich
er and Schuell,Keene,NH)に、吸引濾過(Brand
el,Gaithersburg,MD)によって回収した。フィルターを氷令
した緩衝液で2回迅速に洗浄し、未結合の放射性リガンドを除去した。放射性リ
ガンドに結合したトラップされた膜を含むフィルターディスクを、4mlのSc
intiverse BD(Fisher)に入れ、そして放射能を液体シチレ
ーションカウンターを使用して定量した。[3H]CPXの非特異的結合を決定
するために、膜を上記のようにインキュベートし、そして10μM CPTをイ
ンキュベーション緩衝液に添加した。非特異的結合を、10μM CPTの存在
下における[3H]CPX結合として規定した。放射性リガンドのA1AdoRへ
の特異的結合を、全結合から非特異的結合を引くことによって決定した。非特異
的結合は、[3H]CPX濃度の上昇と共に直線的に上昇することが見出された
。三連のアッセイを、各試験濃度の[3H]CPXについて行った。
【0197】
CHO細胞において発現されるヒト組換えA1AdoRに対するA1AdoRの
アンタゴニストの親和性を決定するために、増加する濃度のアンタゴニストの存
在下で、2nM [3H]CPXの結合を測定した。CHO細胞膜のアリコート
(100μl:5μgタンパク質)、[3H]CPX、アンタゴニスト(0.1
nM〜100μM)およびアデノシンデアミナーゼ(2U/ml)を、50mM
Tris−HCl緩衝液(pH7.4)200μl中、25℃で3時間インキ
ュベートした。アッセイを、上記のように終結した。
アンタゴニストの親和性を決定するために、増加する濃度のアンタゴニストの存
在下で、2nM [3H]CPXの結合を測定した。CHO細胞膜のアリコート
(100μl:5μgタンパク質)、[3H]CPX、アンタゴニスト(0.1
nM〜100μM)およびアデノシンデアミナーゼ(2U/ml)を、50mM
Tris−HCl緩衝液(pH7.4)200μl中、25℃で3時間インキ
ュベートした。アッセイを、上記のように終結した。
【0198】
(データ分析)
結合パラメータ(例えば、Bmax、Kd、IC50、Kiおよびヒル係数)を、放
射性リガンド結合分析プログラムLIGAND 4.0(Elsevier−B
iosoft)を使用して決定した。試験したほとんどの化合物は、少なくとも
20のA2a/A1比を示し、相当数が50より大きな比を示し、そしていくつか
は、100より大きな比を示した。
射性リガンド結合分析プログラムLIGAND 4.0(Elsevier−B
iosoft)を使用して決定した。試験したほとんどの化合物は、少なくとも
20のA2a/A1比を示し、相当数が50より大きな比を示し、そしていくつか
は、100より大きな比を示した。
【0199】
(他の実施形態)
本発明は、それらの詳細な説明と共に記載されてきたが、上記の説明は、添付
の特許請求の範囲により規定される本発明の範囲を例示し、制限することを意図
しないことが理解されるべきである。他の局面、利点および変更は、上記の特許
請求の範囲内である。
の特許請求の範囲により規定される本発明の範囲を例示し、制限することを意図
しないことが理解されるべきである。他の局面、利点および変更は、上記の特許
請求の範囲内である。
【図1】
図1は、アデノシンA1アンタゴニストの一連の図示である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 7/12 A61P 7/12
9/00 9/00
9/04 9/04
11/00 11/00
11/06 11/06
13/00 13/00
13/12 13/12
25/00 25/00
25/18 25/18
25/24 25/24
25/28 25/28
43/00 111 43/00 111
C07D 519/00 301 C07D 519/00 301
311 311
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF
,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,
ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G
M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ
,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,
MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,
AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B
Z,CA,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK
,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,
GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,J
P,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR
,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,
MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,R
O,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ
,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,
VN,YU,ZA,ZW
(72)発明者 エンシンガー, キャロル
アメリカ合衆国 マサチューセッツ
01824, ケルムスフォード, ストーン
ゲイト ロード 76
(72)発明者 クマラヴェル, グナナサンバンダン
アメリカ合衆国 マサチューセッツ
01886, ウエストフォード, パーハム
サークル 10
(72)発明者 ピッター, ラッセル シー.
アメリカ合衆国 マサチューセッツ
01775, ストウ, ハドソン ロード
343
Fターム(参考) 4C072 MM03 UU01
4C086 AA01 AA02 AA03 CB07 MA01
MA02 MA03 MA04 MA05 NA14
ZA01 ZA02 ZA12 ZA15 ZA36
ZA59 ZA81 ZA83 ZC02 ZC35
Claims (31)
- 【請求項1】 以下の式を含む化合物であって: 【化1】 ここで、R1およびR2は、独立して、以下: a)水素; b)アルキル、3個以上の炭素のアルケニル、および3個以上の炭素のアルキ
ニルであって、ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、非置換で
あるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘ
テロシクリルカルボニルアミノからなる群から選択される1または2個の置換基
で官能化されるかのいずれかである、アルキル、アルケニル、およびアルキニル
;ならびに c)アリールおよび置換アリール; からなる群から選択され、 R3は、以下: 【化2】 からなる群から選択される二環式基または三環式基であり、ここで、該二環式基
または三環式基は、非置換であるか、または以下: (a)アルキル、アルケニルおよびアルキニルであって、ここで、該アルキル
、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、またはアルコキシ、アルコ
キシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アラルコキシカ
ルボニル、−R5、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヒドロ
キシ、置換アリールスルホニルアミノアルキルアミノ、および置換ヘテロシクリ
ルアミノアルキルアミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で官能化さ
れるかのいずれかである、アルキル、アルケニルおよびアルキニル; (b)アシルアミノアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルコキシカルボニ
ル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシ
カルボニルアミノアシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、
アルキルアミノ、アミノ、アミノアシルオキシ、カルボニル、−R5、R5−アル
コキシ、R5−アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロシク
リル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヒドロキシ、ホスフェート、置換アリー
ルスルホニルアミノアルキルアミノ、置換ヘテロシクリル、および置換ヘテロシ
クリルアミノアルキルアミノ、 からなる群から選択される1つ以上の置換基で官能化されるかのいずれかであり
; R4は、−H、−C1-4−アルキル、−C1-4−アルキル−CO2H、およびフェニ
ルからなる群から選択され;そして非置換であるか、あるいはハロゲン、−OH
、−OMe、−NH2、NO2、またはベンジル(ハロゲン、−OH、−OMe、
−NH2、およびNO2からなる群から選択される1〜3個の基で必要に応じて置
換される)から選択される1つ以上の置換基で官能化されるかのいずれかであり
; R5は、−CHCOOH、−(CF3)2OH、−CONHNHSO2CF3、−C
ONHOR4、CONHSO2R4、−CONHCO2NHR4、−C(OH)R4P
O3H2、−NHCOCF3、−NHCONHSO2R4、NHPO3H2、−NHS
O2R4、−NHSO2NHCOR4、−OPO3H2、−OSO3H、PO(OH)
R4、−PO3H2、−SO3H、−SO2NHR4、−SO3NHCOR4、−SO3
NHCONHCO2R4、および 【化3】 からなる群から選択され; X1およびX2は、独立して、OおよびSから選択され; Zは、単結合、−O−、−(CH2)1-3−、−O(CH2)1-2−、−CH2OC
H2−、−(CH2)1-2O−、−CH=CHCH2−、−CH=CH−、および−
CH2CH=CH−からなる群から選択され;そして R6は、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アラルキル、置換アラ
ルキル、置換アルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され; ここで、該化合物は、アキラル化合物、ラセミ化合物、任意の活性化合物、純粋
なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、および薬理学的に受容可能な
付加塩からなる群から選択される形態である、 化合物。 - 【請求項2】 R1およびR2が、それぞれアルキル基である、請求項1に記
載の化合物。 - 【請求項3】 R1およびR2が、それぞれn−プロピルである、請求項1に
記載の化合物。 - 【請求項4】 Zが、単結合である、請求項3に記載の化合物。
- 【請求項5】 R3が、以下: 【化4】 からなる群から選択され、そしてカルボニル、ヒドロキシ、アルケニル、アルケ
ニルオキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルケニル、カルボ
キシアルキル、アミノアシルオキシ、カルボキシアルコキシ、ジアルキルアミノ
アルケニル、およびジアルキルアミノアルキルから選択される1つ以上の置換基
で官能化される、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項6】 R3が、以下: 【化5】 であり、そしてカルボニル、ヒドロキシ、アルケニル、カルボキシアルケニル、
ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルケニル、およびジアルキルアミノア
ルキルから選択される1つ以上の置換基で官能化される、請求項1に記載の化合
物。 - 【請求項7】 R3が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミ
ノアルケニル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される置換
基で置換される、請求項6に記載の化合物。 - 【請求項8】 前記化合物が、8−(5−ヒドロキシ−トリシクロ[2.2
.1.02,6]へプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−
プリン−2,6−ジオンである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項9】 前記化合物が、8−(5−ヒドロキシメチル−トリシクロ[
2.2.1.02,6]へプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒ
ドロ−プリン−2,6−ジオンである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項10】 前記化合物が、8−[5−(3−ジメチルアミノプロピリ
デン)−トリシクロ[2.2.1.02,6]へプト−3−イル]−1,3−ジプ
ロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンである、請求項1に記載の
化合物。 - 【請求項11】 前記化合物が、8−[5−(3−ジメチルアミノプロピル
)−トリシクロ[2.2.1.02,6]へプト−3−イル]−1,3−ジプロピ
ル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンである、請求項1に記載の化合
物。 - 【請求項12】 請求項1に記載の化合物であって、R3が、以下: 【化6】 から選択され、そしてヒドロキシ、カルボニル、アルキル、−R5、R5−アルキ
ル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、
R5−アルキルアミノ、ヘテロシクリル、アルケニルアミノ、アミノ、アルキル
アミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アシルアミノアルキルアミノ、ホスフ
ェート、ヘテロシクリルアミノアルキルアミノ、およびヘテロシクリルアミノア
ルキルアミノアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で官能化され
る、化合物。 - 【請求項13】 R3が、以下: 【化7】 であり、そしてヒドロキシ、−R5、R5−アルキル、およびヒドロキシアルキル
からなる群から選択される1つ以上の置換基で官能化される、請求項1に記載の
化合物。 - 【請求項14】 前記化合物が、4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロ
ピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−カルボン酸である、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項15】 R3が、以下: 【化8】 であり、そしてアルキル、ヒドロキシ、カルボニル、−R5、およびR5−アルキ
ルからなる群から選択される1つ以上の置換基で官能化される、請求項1に記載
の化合物。 - 【請求項16】 前記化合物が、8−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2
.1]オクト−6−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−
2,6−ジオンである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項17】 前記化合物が、8−(4−オキソ−ビシクロ[3.2.1
]オクト−6−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,
6−ジオンである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項18】 R3が、以下: 【化9】 であり、そしてカルボニル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、−
R5、および置換ヘテロシクリルアミノアルキルアミノアルキルからなる群から
選択される1つ以上の置換基で官能化される、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項19】 前記化合物が、8−[8−(2−ジメチルアミノエチルア
ミノ)−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ジプロピル−3
,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項20】 前記化合物が、8−(8−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2
.1]オクト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−
2,6−ジオンである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項21】 R3が、以下: 【化10】 であり、そしてカルボニル、ヒドロキシ、および−R5からなる群から選択され
る1つ以上の置換基で官能化される、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項22】 前記化合物が、8−(ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1
]オクト−8−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,
6−ジオンである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項23】 R3が、以下: 【化11】 からなる群から選択され、そしてヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、およびアル
コキシカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で官能化される、
請求項5に記載の化合物。 - 【請求項24】 前記化合物が、8−(8−オキサ−ビシクロ[3.2.1
]オクト−6−エン−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プ
リン−2,6−ジオンである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項25】 R3が、以下: 【化12】 であり、そしてカルボニル、アラルキルオキシカルボニルアルキルおよびアルコ
キシカルボニルアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で官能化さ
れる、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項26】 前記化合物が、8−(2−オキソ−3−アザ−ビシクロ[
3.2.1]オクト−8−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プ
リン−2,6−ジオンである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項27】 請求項1に記載の化合物を、適切な賦形剤と共に含む、医
薬組成物。 - 【請求項28】 上昇したアデノシン濃度および/またはアデノシンに対す
る増加した感応性により特徴付けられる状態に罹患している被験体を処置する方
法であって、該方法は、有効なアデノシン拮抗量の請求項1に記載の化合物を該
被験体に投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項29】 請求項28に記載の方法であって、前記状態が、心臓障害
および循環障害、中枢神経系の変性障害、呼吸障害、利尿処置が指摘される疾患
、パーキンソン病、うつ病、外傷性脳損傷、発作後の神経性欠損、呼吸低下、新
生児脳外傷、失読症、機能亢進、嚢胞性線維症、硬化性腹水、新生児無呼吸、腎
不全、糖尿病、喘息、および水腫状状態からなる群から選択される、方法。 - 【請求項30】 前記状態が、うっ血性心不全および腎不全からなる群から
選択される、請求項28に記載の方法。 - 【請求項31】 8−置換キサンチンを作製するための方法であって、該方
法は、以下: a)N7,C8−ジヒドロキサンチンを得る工程; b)該キサンチンのN7位を保護する工程; c)C8位を強塩基で脱保護して、アニオンを生成する工程; d)該アニオンを、カルボキシル、カルボニル、アルデヒド、またはケトン化
合物でトラップする工程;および e)該保護したN7位を脱保護して、8−置換キサンチンを得る工程、を包含
する、 方法。
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