CN1399636A - 腺苷受体拮抗剂以及制造和使用它们的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明基于式(I)化合物的发现，式(I)化合物出乎意料地为非常有效的和选择性的腺苷A1受体抑制剂。腺苷A1拮抗剂可有效用于预防和/或治疗众多的疾病，包括心脏和循环障碍，中枢神经系统的变性疾病，呼吸障碍和许多适合利尿剂治疗的疾病。在一个实施方案中，本发明的特征在于式(I)化合物。

Description

腺苷受体拮抗剂以及制造和使用它们的方法
               本发明的背景技术
本发明涉及腺苷受体拮抗剂以及制造和使用它们治疗疾病的方法。
腺苷为细胞内和细胞外的信使，可在身体内通过所有细胞产生。还可以通过酶致转变在细胞外产生。腺苷与七个横跨膜的G蛋白偶联受体结合并将它们活化，引起各种生理学的反应。腺苷本身、模仿腺苷作用的物质(激动剂)，以及拮抗其作用的物质都具有重要的临床应用。
腺苷受体被分成四个已知的亚型(即，A1，A2a，A2b，以及A3)。这些亚型引起独特的以及有时对抗的效果。腺苷A1受体的活化作用，例如，可引起肾血管阻力的增加，而腺苷A2a受体活化作用引起肾血管阻力的减少。
在大多数的器官系统，代谢应力的周期导致组织中的腺苷浓度的显著提高。比如心脏，产生并释放腺苷以介导对应力的适应性的反应，例如减少心率和冠状血管舒张。同样地，肾中的腺苷浓度增加以对氧不足，代谢应力和许多肾中毒物质产生响应。肾还产生必要的腺苷。肾调节必要产生的腺苷的量，以便调节肾小球滤过作用和电解质的重吸收。对于肾小球滤过作用的控制，A1受体的活化导致输入小动脉的收缩，而A2a受体的活化导致输出小动脉的舒张。
A2a受体的活化可能还在输入小动脉上产生血管舒张作用。
总的来说，这些血管小球腺苷受体活化的效果是降低肾小球过滤率。另外，A1腺苷受体位于近端小管和末梢的管状位置。这些受体的活化刺激管腔中钠的重吸收。因此，阻断这些受体上腺苷的作用将产生肾小球过滤率的升高和钠排泄作用的增加。
                  本发明概述
本发明基于式I化合物的发现，式I化合物出乎意料地为特定亚型的腺苷受体的非常有效的和选择性的抑制剂。腺苷拮抗剂可有效用于预防和/或治疗众多的疾病，包括心脏和循环障碍，中枢神经系统的变性疾病，呼吸障碍和许多适合利尿剂治疗的疾病。
在一个实施方案中，本发明的特征在于式(I)的化合物：
其中R1和R2为独立地选自：(a)氢；(b)烷基，至少3个碳的烯基，或至少3个碳的炔基；其中该烷基，烯基，或炔基或者为未取代的，或者为被一或两个选自羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环基，酰胺基，烷基磺酰氨基，和杂环基羰基氨基的取代基所功能化的；和  (c)芳基和取代的芳基。
R3为选自下列的双环或三环基团：
其中双环或三环的基团可以为未取代的或可以被一个或多个(例如，一个，两个，三个，或更多)选自下面的取代基功能化：(a)烷基，烯基，和炔基；其中该烷基，烯基，和炔基或者是未被取代的，或是被一个或多个选自烷氧基，烷氧羰基，烷氧基羰基氨基烷基氨基，芳烷氧基羰基，-R5，二烷基氨基，杂环基烷基氨基，羟基，取代的芳基磺酰基氨基烷基氨基，和取代的杂环基氨基烷基氨基的取代基功能化的基团；(b)酰基氨基烷基氨基，烯基氨基，烷氧羰基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基氨基，烷氧羰基氨基酰基氧基，烷氧基羰基氨基烷基氨基，烷基氨基，氨基，氨基酰氧基，羰基，-R5，R5-烷氧基，R5-烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基，杂环基，杂环基烷基氨基，羟基，磷酸酯，取代的芳基磺酰基氨基烷基氨基，取代的杂环基，和取代的杂环基氨基烷基氨基。
R4选自-H，-C1-4烷基，-C1-4烷基-CO2H，和苯基；且可以是未被取代的或可以是被选自下面的一个或多个取代基功能化的：卤素，-OH，-OMe，-NH2，-NO2和苄基，可选被选自下面的一个，两个或三个基团取代：卤素，-OH，-OMe，-NH2，和-NO2。
R5选自-CH2COOH，-C(CF3)2OH，-CONHNHSO2CF3，-CONHOR4，-CONHSO2R4，-CONHSO2NHR4，-C(OH)R4PO3H2，-NHCOCF3，-NHCONHSO2R4，-NHPO3H2，-NHSO2R4，-NHSO2NHCOR4，-OPO3H2，-OSO3H，-PO(OH)R4，-PO3H2，-SO3H，-SO2NHR4，-SO3NHCOR4，-SO3NHCONHCO2R4，及以下基团：
X1和X2独立地选自氧(O)和硫(S)。
Z选自单键，-O-，-(CH2)1-3-，-O(CH2)1-2-，CH2OCH2-，-(CH2)1-2O-，-CH＝CHCH2-，-CH＝CH-，和-CH2CH＝CH-。
R6选自氢，烷基，酰基，烷基磺酰基，芳烷基，取代的芳烷基，取代的烷基，和杂环基。
R6优选为氢。然而，当R6是甲基或其它非氢取代基时，该化合物对于腺苷A2a受体的抑制是高度选择性的。
在某些实施方案中，R1和R2可以是相同的或不同的烷基。例如，它们中一个或两个可以是正丙基。
在一些实施方案中，Z是单键。
在一个实施方案中，R3是选自以下双环和三环的结构：
且被选自羰基，羟基，烯基，烯基氧基，羟烷基，羧基，羧基烯基，羧基烷基，氨基酰氧基，羧基烷氧基，二烷基氨基烯基，和二烷基氨基烷基的一个或多个取代基所功能化。
在另一实施方案中，R3为：
并且被选自羰基，羟基，烯基，羧基烯基，羟烷基，二烷基氨基烯基，和二烷基氨基烷基的一个或多个取代基所功能化。因而，该化合物可以为例如，8-(5-羟基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；8-(5-羟甲基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；8-[5-(3-二甲基氨基丙基亚基)-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；或8-[5-(3-二甲基氨基丙基)-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
在另一实施方案中，R3为：
且可以被选自下面的一个或多个取代基功能化：羟基，羰基，烷基，-R5，R5-烷基，二烷基氨基烷基氨基，烷氧羰基烷基氨基，R5-烷基氨基，杂环基，烯基氨基，氨基，烷基氨基，杂环基烷基氨基，酰基氨基烷基氨基，磷酸酯，杂环基氨基烷基氨基，和杂环基氨基烷基氨基烷基。
在另一实施方案中，R3为：
且被选自羟基，-R5，R5-烷基，和羟烷基的一个或多个取代基所功能化。因而，该化合物可以为例如，4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸。
在另一实施方案中，R3为：
且被选自烷基，羟基，羰基，R5，和R5-烷基的一个或多个取代基所功能化。因而，该化合物可以为例如，8-(4-羟基-二环[3.2.1]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；或8-(4-氧代-二环[3.2.1]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
在另一实施方案中，R3为：
且被选自羰基，羟基，二烷基氨基烷基氨基，-R5，和取代的杂环基氨基烷基氨基烷基的一个或多个取代基所功能化。因而，该化合物可以为例如，8-[8-(2-二甲基氨基乙基氨基)-二环[3.2.1]辛-3-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；或8-(8-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
在另一实施方案中，R3为：
Figure A0081619800131
且被选自羰基，羟基，和-R5的一个或多个取代基所功能化。因而，该化合物可以为例如，8-(3-羟基-二环[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
在另一实施方案中，R3选自双环：
Figure A0081619800132
且被选自羟烷基，羟基，和烷氧羰基的一个或多个取代基所功能化。因而，该化合物可以为例如，8-(8-氧杂-二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
在另一实施方案中，R3为：
且被选自羰基，芳烷基氧基羰基烷基，和烷氧基羰基烷基的一个或多个取代基所功能化。因而，该化合物可以为例如，8-(2-氧代-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
该化合物可以为，例如，非手性化合物，外消旋物，旋光活性化合物，纯的非对映体，非对映体的混合物，或药理学可接受的加成盐的形式。
本发明的化合物也可以通过添加适当的官能基加以修饰以提高选择性的生物学特性。这种修饰是本领域已知的，且包括可提高向所给予的生物学体系(例如，血液，淋巴系统，中枢神经系统)的生物学穿透率，提高口服利用度，提高注射给药的溶解性，改变代谢作用，和/或改变排泄速率的那些修饰。这些修饰的实例包括，但不局限于，聚乙二醇的酯化，新戊酸酯或脂肪酸取代基的衍生作用，转变为氨基甲酸盐，芳香环的羟基化作用，以及芳香环的杂原子取代作用。
本发明的特征还在于包括上述任一项化合物，以单独或混合剂的形式，与适宜的赋形剂构成的药物组合物。
本发明的特征还在于一种治疗处于以腺苷浓度升高和/或腺苷敏感性提高和/或腺苷受体数量或偶合效率升高为特征的状态的患者的方法。该方法包括给予患者有效量的作为腺苷A1受体拮抗剂的上述任一项化合物。该状态可以为，例如，心脏和循环的病症，中枢神经系统的变性疾病，呼吸障碍，表现为利尿剂治疗的疾病，高血压，帕金森病，抑郁症，创伤性脑损伤，中风后神经学上的亏损，呼吸衰退，新生儿脑外伤，诵读困难，机能亢进，囊性纤维化，肝脏硬化症腹腔积液，新生儿呼吸窒息，肾衰竭，糖尿病，哮喘，水肿的状态，充血性心衰，或与在充血性心衰中使用利尿剂有关的肾机能障碍。
本发明还包括一种制造8-取代的黄嘌呤的方法。该方法包括获得N7，C8-二氢黄嘌呤，黄嘌呤N7位的保护(例如，以THP或BOM醚)；用强碱(例如二异丙基氨化锂或正丁基锂)除去C8位的质子，产生一种阴离子；用羧基，羰基，醛，或酮化合物捕获阴离子；然后N7位去保护以获得8-取代的黄嘌呤。
在此使用的“烷基”基团为饱和的脂肪族烃基团。烷基可以是直链或支链的，且在链中可以具有，例如，1到6个碳原子。直链烷基的实例包括，但不局限于，乙基和丁基。支链烷基的实例包括，但不局限于，异丙基和叔丁基。
“烯基”基团是具有至少一个双键的脂肪族烃基团。
烯基可以是直链或支链的，且在链中可以具有，例如，3到6个碳原子和1或2个双键。烯基的实例包括，但不局限于，烯丙基和异戊二烯基。
“炔基”基团是具有至少一个三键的脂肪族烃基团。炔基可以是直链到支链的，且在链中可以具有，例如，3到6个碳原子和1到2个三键。炔基的实例包括，但不局限于，炔丙基和丁炔基。
“芳基”基团是苯基或萘基基团，或其衍生物。“取代的芳基”基团是被一个或多个取代基例如烷基，烷氧基，氨基，硝基，羧基，烷氧羰基，氰基，烷基氨基，二烷基氨基，卤素，羟基，羟烷基，巯基，烷基巯基，三卤代烷基，羧基烷基，亚磺酰基，或氨基甲酰基取代的芳基基团。
“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。芳烷基的实例是苄基。
“环烷基”基团是指例如，3到8个碳原子的脂肪族环。环烷基的实例包括环丙基和环己基。
“酰基”是指直链或支链烷基-C(＝O)-基团或甲酰基。
酰基的实例包括烷酰基(例如，烷基中具有1到6个碳原子)。酰基的实例为乙酰基和特戊酰基。酰基可以是取代的或未被取代的。
“氨基甲酰基”是具有H2N-CO2-结构的基团。“烷基氨基甲酰基”和“二烷基氨基甲酰基”指的是氨基甲酰基的氮分别与一或两个烷基连接，而代替氢。以此类推，“芳基氨基甲酰基”和“芳烷基氨基甲酰基”基团包括以一个芳基代替两个氢中的一个氢，后者以烷基代替第二个氢。
“羧基”为-COOH基团。
“烷氧基”基团为烷基-O-基团，其中“烷基”如先前描述。
“烷氧基烷基”基团为如先前描述的烷基，其中一个氢被如先前描述的烷氧基替代。
“卤素”或“卤代”基团是指氟，氯，溴或碘。
“杂环基”基团为5到约10元环状结构，其中环中的一个或多个原子为非碳元素，例如，N，O，S。杂环基可以是芳香或非芳香的，即，可以是饱和的，或可以是部分或完全不饱和的。杂环基的实例包括吡啶基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，硫吗啉基，吲哚基，二氢吲哚基，异二氢氮杂茚基，哌啶基，嘧啶基，哌嗪基，异噁唑基，异噁唑烷基，四唑基，和苯并咪唑基。
“取代的杂环基”是指其中一个或多个氢被例如烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧羰基，氨基甲酰基，氰基，卤素，三卤代甲基，羟基，羰基，硫代羰基，羟烷基或硝基取代基替代的杂环基。
“羟烷基”是指被羟基取代的烷基。
“氨磺酰基”基团具有-S(O)2NH2的结构。“烷基氨磺酰基”和“二烷基氨磺酰基”指的是氨磺酰基的氮分别与一或两个烷基连接，而代替氢。以此类推，“芳基氨磺酰基”和“芳烷基氨磺酰基”基团包括以一个芳基代替两个氢中的一个氢，后者以烷基代替第二个氢。
“拮抗剂”是指可与受体结合但不活化受体的分子。
它与此结合位点的内原性配体竞争，因而，降低了内原性配体对受体的刺激能力。
在本发明的上下文中，“选择性的拮抗剂”是指与一种腺苷受体的特定亚型的结合比其它亚型的结合具有较高亲合性的拮抗剂。
本发明的拮抗剂可能，例如，对于A1受体或A2a受体具有高的亲合性，且是选择性的，(a)对于这两个亚型之一具有纳摩尔级结合亲合性且(b)对于一个亚型比另一个亚型具有至少10倍，更优选50倍，且最优选至少100倍更大的亲合性。
本发明提供众多的有利情况。该化合物可以相对小数量的步骤由易得的起始原料容易地制造。
该化合物具有许多可变区域，适合体系的最佳化。对于A1-特异性拮抗剂，该化合物具有宽的医药应用。由于由于该化合物是非常有效的和特异的A1拮抗剂，它们可能(1)以低剂量使用以使副作用的或然性最小化且(2)通过众多的剂型，包括但不限于，药丸，片剂，胶囊，气雾剂，栓剂，用于食入或注射的液剂，营养增补剂或局部制剂被引入。除了医药应用，该拮抗剂化合物可被用于治疗家畜和家畜和宠物动物。
除非另外定义，在此使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常的理解相同的含义。尽管本发明的实际操作或试验可使用那些与在此所描述的相似的或等效的方法和材料，但适宜的方法和材料描述如下。在此所述的所有出版物，专利申请，专利，及其它参考文献以它们总体引入作为参考。另外，材料，方法和实施例仅仅是说明性的，并不意欲限制本发明。
本发明的其它特征和优点将在下面以及权利要求中详细说明。
附图的简要说明：
图.1为一系列腺苷A1拮抗剂的示例。
优选实施方案的说明：
一般说来，本发明的特征在于腺苷A1受体的非常有效的和选择性的拮抗剂。还公开了腺苷A2a受体的选择性拮抗剂。
腺苷拮抗剂化合物的合成
本发明的化合物可以通过许多已知的方法制备。一般说来，可以通过1，3-二取代的-5，6-二氨基尿嘧啶与醛或羧酸或酰氯反应，而后闭环获得黄嘌呤。
或者，也可以将1，3-二取代的-6-氨基-5-亚硝基尿嘧啶与醛缩合得到所需的黄嘌呤。
可以通过用氰基乙酸处理相应的对称或非对称的取代的脲，而后亚硝化和还原制备1，3-二取代的-5，6-二氨基尿嘧啶(见，例如，J.OrgChem.16，1879，1951；Can J.Chem.46，3413，1968)。或者，可以通过Mueller的方法制备非对称取代的黄嘌呤(J.Med.Chem.36，3341，1993)。在该方法中，将6-氨基尿嘧啶在Vorbruggen条件下在尿嘧啶的N3位进行特定的单烷基化。接着亚硝化，还原，与醛或羧酸或酰氯反应，在尿嘧啶的N1位烷基化，然后闭环，得到黄嘌呤。
在特定情况下，可以由降冰片二烯、多聚甲醛、甲酸和硫酸容易地合成反-3-氧代-三环[2.2.1.02，6]庚烷-3-羧酸(见，例如，J. Am.Chem.Soc.99，4111，1977；Tetrahedron 37 Supplement No.1411，1981)。它可以容易地使用南极假丝酵母脂肪酶A(Candida antartica Lipase A)拆分。(Tetrahedron Lett.37，3975，1996)。
许多情况下，所需的醛、酮、羧酸和酰氯为市场上可买到的(例如，来源于Aldrich Chemical Co.，Inc.，Milwaukee，Wisc.)或可由市场上可买到的材料通过众所周知的合成方法容易地制备。这种合成方法包括，但不局限于，氧化、还原、水解、烷基化和Wittig homologation反应。
本发明的二环烷羧酸也可以通过报道于文献中的方法制备(见，例如，Aust.J.Chem.38，1705，1985；Aust J.Chem.39，2061，1986；J.Am.Chem.Soc.75，637，1953；J.Am.Chem.Soc.86，5183，1964；J Am.Chem.Soc.102，6862，1980；J.Org.Chem.46，4795，1981；和J Org.Chem.60，6873，1995)。腺苷拮抗剂化合物的用途
腺苷受体的活化可引起许多生理学反应，包括肾血流量的减少，肾小球过滤率的减少，和肾中钠重吸收的提高。腺苷受体的活化可降低心率，降低传导速度，和降低收缩性。这些，以及在其它器官中腺苷受体活化的其它作用都是正常的调节过程。然而，这些作用在许多疾病状态中变成病理性的。因而，腺苷拮抗剂在预防和治疗疾病中都具有广泛的应用。可以通过腺苷受体拮抗剂预防和/或治疗的疾病包括(a)以腺苷异常含量为标记的和/或(b)需要对腺苷产生和/或释放进行抑制或刺激的治疗的任何状态。这种状态包括，但不局限于，充血性心衰，心肺复苏，出血性休克，及其它心脏和循环障碍；中枢神经系统的变性疾病；呼吸障碍(例如，支气管性哮喘，过敏性肺疾病)；和许多表现为利尿剂治疗的疾病(例如，急性和慢性肾衰竭，肾机能不全，高血压)。变性疾病例如帕金森病，抑郁症，外伤性脑损伤，中风后神经学上的亏损，新生儿脑外伤，诵读困难，机能亢进，和囊肿性纤维化，都与腺苷受体活性有关。其它可用腺苷受体拮抗剂治疗的状态包括肝脏硬化症的腹腔积液，新生儿呼吸暂停，与传统的利尿疗法有关的肾衰竭，糖尿病和哮喘。
另外，申请人发现当单独给予高度选择性和有效的腺苷A1受体拮抗剂，可以引起例如，利尿剂反应，且对于传统利尿剂可以加强利尿剂反应。另外，给予腺苷受体拮抗剂和传统利尿剂可缓解由传统利尿剂引起的肾小球过滤率降低。所要求保护的方法适用于，例如，水肿的状态，例如充血性心衰和腹腔积液。腺苷拮抗剂化合物的给药
这些化合物可以给予动物(例如哺乳动物诸如人，除了人的灵长类动物，马，狗，母牛，猪，绵羊，山羊，猫，小鼠，大鼠，豚鼠，兔，仓鼠，沙鼠，白鼬，蜥蜴，爬行动物，或鸟)。这些化合物可以任何适合于给予药物化合物的方式，包括但不限于，药丸，片剂，胶囊，气雾剂，栓剂，用于食入或注射的液剂，或用作眼或耳滴剂，营养增补剂或局部制剂给药。这些化合物可以口服给药，鼻内给药，经皮肤给药，皮内给药，阴道给药，耳内给药，眼内给药，向颊给药，直肠给药，经粘膜给药，或通过吸入、植入(例如，通过手术)，或静脉内给药。
可选地，这些化合物可以与非腺苷修饰的药物组合物一起给药(例如，与例如，于1999年四月23日申请的，共同未决的申请PCT/US99/08879中描述的非腺苷修饰的利尿剂结合，该申请在此以整体引入作为参考)。
以下，将对本发明进行更详细地描述，然而它们并不限制本发明权利要求中所描述的范围。
实施例
实施例1
8-(5-氧代-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
在0℃下，将反-3-氧代三环[2.2.1.02，6]庚烷-7-羧酸(837毫克)用CH2Cl2(20毫升)溶解。加入三乙胺(1.74毫升)、氯甲酸异丁基酯(724μl)并在0℃下搅拌15分钟。加入1，3-二丙基-5，6-二氨基尿嘧啶HCl盐并在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下过夜。次日，将反应混合物用水(50毫升)稀释且用CH2Cl2(3×25ml)提取。用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥。浓缩溶剂得到粗产品，可不经进一步地提纯用于下一步。
质谱(ES+361)。
将步骤1中得到的5-氧代三环[2.2.1.02，6]庚烷-3-羧酸(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-酰胺(360毫克)用1∶1异丙醇∶水(5毫升)处理然后加入KOH(84毫克)。使反应混合物回流一个半小时。将反应混合物冷却至室温后，通过旋转蒸发除去iPrOH。将水层用2N HCl中和，并用乙酸乙酯(3×500毫升)提取。用水和盐水洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥。浓缩后，用硅胶色层分离法纯化粗产品，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。产率(75毫克)。质谱(ES+343)。
实施例2
内型/外型8-(5-羟基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将8-(5-氧代-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(700毫克)溶于甲醇(50毫升)。在0℃下加入NaBH4(100毫克)并搅拌5分钟。加入水并搅拌30分钟。通过旋转蒸发减压除去甲醇。用乙酸乙酯提取反应混合物，用水，盐水洗涤，并用MgSO4干燥。浓缩得到700毫克按照6∶4的比例的内型∶外型醇的混合物。
实施例3
8-(5-亚甲基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
在-78℃下用THF(50毫升)处理甲基-三苯基溴化磷鎓(2.08克)。在-78℃慢慢地加入nBuLi(3.66毫升，1.6M)，并搅拌1小时。将8-(5-氧代-三环[2.2.1.0]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(实施例1)(1克)溶于THF，并在-78℃慢慢地将其加入到反应混合物中。加入结束后，将反应混合物慢慢地升温至室温，并在室温下搅拌过夜。次日，将反应混合物用1N HCl淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×50毫升)提取。用水和盐水洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥。浓缩后将产物用硅胶柱纯化。质谱(ES+341)。
实施例4
8-(5-甲氧基亚甲基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
在0℃下用甲苯(10毫升)处理甲氧基甲基-三苯基氯化磷鎓(1.1克)。  加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5M的甲苯溶液，12.8毫升)并在0℃搅拌1小时。向反应混合物中加入8-(5-氧代-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(实施例1)(1克)，然后将其升温至室温并搅拌过夜。次日，将反应混合物用水淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×50毫升)提取。用水和盐水洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥。浓缩后，将粗产品(620毫克)用柱纯化。质谱(ES+371)。
实施例5
8-(5-内型羟基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
在0℃下，将硼氢化钠(22毫克)用甲醇(5毫升)处理。在0℃下向反应混合物中加入8-(5-氧代-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(实施例1)(200毫克)的甲醇(5毫升)溶液。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物用1NHCl淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×25毫升)提取。用水和盐水洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥。将溶剂浓缩后，将产物用制备HPLC纯化。质谱(ES+345)。
产物是两种异构体比率(2∶1)的混合物。主要异构体为内型羟基化合物。
实施例6
8-(5-外型羟基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
在-78℃下8-(5-氧代-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(实施例1)(2克)的THF(40毫升)溶液中滴加加入K-selectride(20毫升，1M THF溶液)溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后升温至0℃，用水终止反应并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。
用盐水洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。过滤并减压浓缩得到所需要的产物(1.97g)，外型和内型醇20∶1的混合物。质谱(ES+345)。
实施例7
8-(5-内型羟甲基-5-甲基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和8-(5-外型羟基-5-羟甲基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将8-(5-甲氧基亚甲基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(368毫克)溶于THF(5毫升)。向反应混合物中加入1N HCl(2毫升)并在室温下搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(3×25毫升)提取。用饱和NaHCO3、水、和盐水洗涤合并的萃取液，并用Na2SO4干燥。产物为内型和外型醛的混合物，可不经进一步地提纯用于下一步。
将醛的混合物按照实施例5的方法在甲醇中使用NaBH4还原。通过制备HPLC分离出内型和外型羟基甲基化合物的混合物产物。质谱(ES+359)。
可通过相同的方法制备下面的化合物：实施例7a：
内型-8-(5-内型-羟甲基-5-甲基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。实施例7b：
内型-8-(5-内型-羟甲基-5-甲基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
实施例8
8-(5-羟基-5-羟甲基三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
在0℃下将8-(5-亚甲基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(284毫克)用丙酮∶水(1∶1，5毫升)处理。加入OsO4(2毫升)并将混合物搅拌15分钟。加入N-甲基吗啉-N-氧化物(120毫克)然后将混合物在室温下搅拌过夜。次日，将反应混合物用NaHSO3溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×25毫升)提取。用水，盐水洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥。浓缩后将粗产品在硅胶柱纯化。质谱(ES+375)。
实施例9
内型-5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-三环[2.2.1.02，6]庚烷-3-内型羧酸
将8-(5-内型-羟甲基-5-甲基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和8-(5-外型羟基-5-羟甲基三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(100mg)用DMF(5毫升)处理。在0℃下加入PDC(232毫克)并在0℃至室温下搅拌过夜。次日，在搅拌下加入另外232毫克PDC，在室温下搅拌24小时。通过旋转蒸发减压除去DMF。将反应物溶于饱和NaHCO3溶液并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将水层用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯(3×100毫升)提取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过制备HPLC分离出外型和内型酸的混合物。质谱(ES+373)。
可通过相同的方法制备下面的化合物：
实施例9a：
外型-5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-三环[2.2.1.02，6]庚烷-3外型羧酸
实施例10
[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-三环[2.2.1.02，6]庚-3-叉]-乙酸
在0℃下，将二乙基膦酰基乙酸甲酯(100μl)用甲苯(5毫升)处理。加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5M的甲苯溶液，2.2毫升)并在0℃搅拌1小时。向反应混合物中加入溶于5ml甲苯的8-(5-氧代-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(实施例1)(171毫克)，然后将其升温至室温并搅拌过夜。次日，将反应混合物用水淬灭反应，用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯(2×100毫升)提取。用水和盐水洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥。浓缩后后得到粗产品(156毫克)可不经进一步地提纯用于下一步。质谱(ES+399)。
将步骤1的酯(156毫克)用LiOH(34毫克)进行水解。用制备HPLC纯化产物。产率(52毫克)。质谱(ES+385)。
实施例11
[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基]-乙酸
将实施例10步骤1的产物(100毫克)在EtOH(5毫升)中用5％Pd/C以60psi的H2压力加氢还原。过滤出催化剂并将溶剂浓缩。产物产物用于下一步。
将步骤1的酯(90毫克)在室温下用LiOH(19毫克)在甲醇∶H2O(5∶1，5毫升)中进行水解过夜。用制备HPLC纯化产物。
得到：51毫克。质谱(ES+387)。
实施例12
8-(2-氧代-二环[2.2.1]庚-7-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将2-氧代二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸(308毫克)与1，3-二丙基-5，6-二氨基尿嘧啶HCl盐(576毫克)偶合，并用实施例1的方法环化。得到：320毫克。质谱(ES+345)。
实施例13
8-(2-羟基-二环[2.2.1]庚-7-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
用NaBH4(44毫克)在甲醇(10毫升)中还原8-(2-氧代-二环[2.2.1]庚-7-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(200毫克)。得到120毫克。质谱(ES+347)。
实施例14
5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-3-羟甲基-三环[2.2.1.02，6]庚烷-3-羧酸
将反式-3-氧代三环[2.2.1.02，6]庚烷-7-羧酸(2.0克)用甲醇(50毫升)处理，然后加入浓H2SO4(0.2毫升)并回流过夜。次日，将反应混合物冷却后倒入饱和NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯提取。浓缩乙酸乙酯提取液得到2.61克5，5-二甲氧基-三环[2.2.1.02，6]庚烷-3-羧酸甲酯。
将步骤1的5，5-二甲氧基-三环[2.2.1.02，6]庚烷-3-羧酸甲酯(1.01克)在-78℃下用干燥的THF(20毫升)处理并滴加加入LDA(3.53毫升，2M的THF溶液)。将混合物在-78℃维持1小时。接下来滴加加入BOMCl(2.29克)。将混合物在-78℃维持30分钟后，升温至0℃，并搅拌1小时。将反应用饱和NH4Cl终止并用乙酸乙酯(2×50ml)提取。浓缩后将粗产品在THF(20毫升)中处理并加入1N HCl(5毫升)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用水稀释并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤乙酸乙酯提取液，并用MgSO4干燥。浓缩后将粗产品在硅胶柱上纯化。得到515毫克。
步骤3：按照实施例4和实施例7的方法将步骤2的3-苄氧甲基-5-氧代-三环[2.2.1.02，6]庚烷-3-羧酸甲酯转变为3-苄氧甲基-5-甲酰基-三环[2.2.1.02，6]庚烷-3-羧酸甲酯。
在0℃下，向3-苄氧甲基-5-甲酰基-三环[2.2.1.02，6]庚烷-3-羧酸甲酯(475毫克)的10毫升叔BuOH和8毫升的2-甲基-丁-2烯溶液中加入NaClO2(904毫克)和NaH2PO4H2O(1.37克)的水(5毫升)溶液。将混合物在室温下搅拌5小时。将反应用HOAc酸化并用乙酸乙酯提取，用水洗涤并干燥。浓缩得到所需要的酸(175毫克)。
将上面的3-苄氧甲基-三环[2.2.1.02，6]庚烷-3，5-二羧酸3-甲酯(168毫克)用EDC(191毫克)、DIEA(258毫克)在CH2Cl2(20毫升)中与1，3-二丙基-5，6-二氨基尿嘧啶·HCl盐(263毫克)偶合，在室温下过夜。处理后用KOH的iPrOH水溶液环化。
将3-苄氧甲基-5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)三环[2.2.1.02，6]庚烷-3-羧酸(50毫克)在乙酸乙酯中用5％Pd/C在H2压力为1大气压下还原过夜。通过硅石过滤催化剂，用10％甲醇：CHCl3洗脱。得到31毫克。质谱(ES+403)。
实施例15
[7-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.1]庚-2-叉]-乙酸
按照实施例10的方法将8-(2-氧代-二环[2.2.1]庚-7-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮为转变为标题化合物。质谱(ES+387)。
实施例16
内型2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基酯
在0℃下，向DIC(126毫克)，和DMAP(122毫克)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入Boc-L-缬氨酸(217毫克)。将混合物搅拌30分钟，而后加入8-(5-内型羟基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(110毫克)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。次日，将反应物用乙酸乙酯稀释，用HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。将产物过滤，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到目标化合物。产率155毫克，质谱(ES+544)。
实施例16a：外型2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基酯
实施例17
内型2-氨基-3-甲基丁酸5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基酯
将内型2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基酯(120毫克)用THF(2毫升)处理。加入1M HCl的乙醚(2毫升)溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。将粗品残余物在THF中处理，通过加入乙醚将产物沉淀出来。得到55毫克。质谱(ES+444)。
实施例18
内型8-(5-羟基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将按照《四面体通信》(Tetrahedron Letters)，37：3975 3975-3976，1996中描述的方法制备的(+)反式-3-氧代三环[2.2.1.02，6]庚烷-7-羧酸与1，3-二丙基-5，6-二氨基尿嘧啶偶合，并按照实施例1的方法环化。将得到的酮用实施例5的方法还原成醇。
实施例18a：(-)内内8-(5-羟基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
实施例19
外型2-氨基-3-甲基丁酸5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基酯；三氟乙酸盐化合物
将外型2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基酯(100毫克)用CH2Cl2∶TFA(1∶1，5ml)在室温下处理，放置过夜。
减压除去溶剂，将粗的残余物用HPLC纯化。质谱(ES+444)。
实施例20
内型-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)三环[2.2.1.02，6]庚-3-基氧基]-乙酸
将8-(5-氧代-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(1g)用DMF(10毫升)处理，而后在室温下加入BOMCl(810μl)及Cs2CO3(5.85克)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。滤出Cs2CO3，在减压下除去DMF。将粗产品在硅胶柱上纯化。
将得到的酮用实施例的方法用NaBH4还原。得到(1.3克)内型和外型醇的混合物。
将NaH(240毫克，60％矿物油的悬浮液)用干燥的戊烷洗涤3次，并在0℃下用干燥THF溶解。向反应中加入上述醇的混合物(500毫克)的THF(5毫升)溶液，并在0℃下搅拌1小时。在0℃下加入溴代乙酸叔丁酯(420毫克)并在0℃至室温下搅拌过夜。次日，将反应混合物在60℃下加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用水和盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，并用Na2SO4干燥。浓缩后将粗的混合物用于下-步。
将上面的产物用乙酸乙酯(5毫升)处理，并加入100毫克10％Pd/C、1毫升浓HCl。将反应混合物在60psi压力的H2下还原过夜。滤出催化剂，而后通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物用5ml甲醇处理并加入LiOH(100毫克)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。次日，除去溶剂，用水稀释，并用乙酸乙酯(2×50ml)提取。将水层用1N HCl酸化，用乙酸乙酯(3×50毫升)提取。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，并用Na2SO4干燥。浓缩乙酸乙酯层得到390毫克内型和外型产物的混合物，将产物通过HPLC分离。质谱(ES+403)。
实施例20a：外型[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基氧基]-乙酸
实施例21
(-)内型2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基酯
将(-)-内型8-(5-羟基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮按照实施例16的方法与Boc-L-缬氨酸偶合。
实施例22
(-)内型2-氨基-3-甲基丁酸5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基酯HCl盐
将(-)内型2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基酯按照实施例17的方法转变该产物。
质谱(ES+444)。
实施例23
8-[5-(3-二甲基氨基-亚丙基)-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；三氟乙酸盐化合物
在0℃下，将(3-二甲基氨基-丙基)-三苯基-磷鎓溴化物(514毫克)用THF(20毫升)处理。加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5M的甲苯溶液，5毫升)并在0℃搅拌1小时。在0℃下向反应混合物中加入8-(5-氧代-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(342毫克)的THF(5毫升)溶液。将反应混合物在0℃至室温搅拌过夜。次日，通过旋转蒸发减压除去THF，将残余物溶于水(10毫升)中，用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。浓缩水层并用HPLC纯化。得到140毫克。质谱(ES+412)。
实施例24
8-[5-(3-二甲基氨基-丙基)-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将8-[5-(3-二甲基氨基-亚丙基)-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；三氟乙酸盐化合物在60psi压力下用5％Pt/C在EtOH(10毫升)和1毫升浓HCl中还原过夜。过滤出催化剂并将溶剂在减压下除去。粗产品用HPLC纯化得到30毫克。质谱(ES+414)。
实施例25
8-(4-羟基-二环[3.2.1]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
在0℃下，将4-乙酰氧基-二环[3.2.1]辛烷-6-羧酸(425毫克)用CH2Cl2(20毫升)溶解。加入TEA(700μl)、氯甲酸异丁基酯(285μl)并在0℃下搅拌30分钟。加入1，3-二丙基-5，6-二氨基尿嘧啶HCl盐(524毫克)并在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下过夜。次日，将反应物用CH2Cl2(25毫升)稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥然后浓缩。粗产品(820mg)可不经进一步地提纯用于下一步。
将产物在i-PrOH/水(1∶1，15毫升)中用KOH(280毫克)在回流下环化1小时。按照实施例1方法进行。得到450毫克。质谱(ES+361)。
实施例26
8-(4-氧代-二环[3.2.1]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将步骤1的8-(4-羟基-二环[3.2.1]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(140毫克)溶于CH2Cl2(5ml)。加入硅藻土(2克)，而后加入PCC(90毫克)和在室温下搅拌1小时。加入另外的PCC(90毫克)，并在室温下搅拌24小时。将反应混合物用乙醚(100毫升)稀释，并通过硅藻土过滤，然后浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯∶己烷(25∶75)洗脱纯化，得到65毫克目标产物。质谱(ES+369)。
实施例27
8-(4-羟基-4-甲基-二环[3.2.1]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
在0℃下，将8-(4-氧代-二环[3.2.1]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(51毫克)溶于THF(3毫升)。加入CH3MgBr(1毫升，3.0M)，并搅拌2小时。将反应用饱和NH4Cl终止，并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。浓缩后，在硅胶柱纯化得到目标产物。质谱(ES+375)。
实施例28
8-(3-氧代-2-氮杂-二环[3.2.1]辛7-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
在0℃下，将8-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(5克)用NaH(878毫克)的THF溶液处理。一小时后，滴加加入BOMCl(2.52毫升)并搅拌过夜。次日，将反应用水终止，用乙酸乙酯提取，用水洗涤，并用Na2SO4干燥。浓缩后将粗产品用于下一步。
在0℃下，将步骤1的7-苄氧甲基-8-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(5克)溶于THF(25毫升)。加入BH3THF(12毫升，1m)。两小时后，加入6N NaOH(1毫升)和H2O2(12毫升)并搅拌另外的2小时。用1N HCl酸化此反应混合物并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。浓缩有机层得到两种产物的混合物，将产物通过柱色谱法分离。得到极性较小的化合物，7-苄氧甲基-8-(6-羟基-二环[2.2.1]庚-2-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，(主要产品)1.7克。质谱(ES+467)。
将7-苄氧甲基-8-(6-羟基-二环[2.2.1]庚-2-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(1.6克)用PCC(855毫克)按照实施例26的方法氧化。
将步骤3的7-苄氧甲基-8-(6-氧代-二环[2.2.1]庚-2-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(435毫克)溶于乙酸(5毫升)。加入羟氨基-O-磺酸(211毫克)，并回流3小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯(3×25ml)提取。用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，且在硅胶柱上纯化得到目标产物。质谱(ES+360)。
实施例29
8-(2-氧代-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二丙基-3，9-二氢-嘌呤-2，6-二酮
在NaN3(65毫克)的CHCl3(2毫升)溶液中加入H2SO4(0.5ml)。将得到的溶液冷却至0℃。加入8-(2-氧代-二环[2.2.1]庚-7-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(173毫克)的CHCl3(3毫升)溶液。将得到的溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入冰中并用NaHCO3中和，用乙酸乙酯(3×25毫升)提取。用MgSO4干燥合并的萃取液，过滤，并浓缩。将粗产品通过用甲醇重结晶纯化。得到155毫克。质谱(ES+360)。
实施例30
[8-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-乙酸苄基酯
将8-(2-氧代-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二丙基-3，9-二氢-嘌呤-2，6-二酮(85毫克)溶于THF(2ml)，然后加入1毫升1M LAH的乙醚溶液并回流过夜。次日，冷却后将反应混合物用冰淬灭反应，加入1N KOH，并用乙酸乙酯(3×25毫升)提取。用盐水洗涤合并的提取液，并用MgSO4干燥。减压除去溶剂。将产物(14毫克)溶于2毫升CH2Cl2，加入溴乙酸苄基酯(23毫克)并在室温下搅拌过夜。次日，将反应混合物用1N NaOH碱化，并用乙酸乙酯提取。将粗产品在硅胶柱上纯化。产率(7毫克)。质谱(ES+494)。
实施例31
8-(3-氧代-2-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将8-(2-氧代-二环[2.2.1]庚-7-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(278毫克)按照实施例27的方法转变为产物(185毫克)。质谱(ES+360)。
实施例32
8-(3-氧代-4-氮杂-三环[3.2.1.02，7]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将8-(5-氧代-三环[2.2.1.02，6]庚-7-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(150毫克)按照实施例27的方法转变为产物(135毫克)。质谱(ES+358)。
实施例33
8-(3-氧代-二环[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将按照文献方法(J.Org.Chem.1997，62，174-181)制备的3-氧代-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，用KOH的甲醇溶液水解为酮酸。
将步骤1的3-氧代-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸(205毫克)与二氨基尿嘧啶HCl盐(395毫克)用EDC(287毫克)在CH2Cl2中在DIEA(490毫克)存在下偶合，并在回流下在iPrOH(50毫升)、1N KOH(10毫升)中环化过夜。将粗产品在硅胶柱上纯化。得到(210毫克)。质谱(ES+359)。
实施例34
外型8-(3-羟基-二环[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将8-(3-氧代-二环[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(30毫克)溶于甲醇(2ml)并在0℃下向反应中加入NaBH4(20毫克)并搅拌10分钟。用水终止反应，并用乙酸乙酯提取。用MgSO4干燥有机层，并浓缩。通过HPLC纯化粗产品(内型和外型醇的混合物)。外型醇4mg。质谱(ES+361)。
实施例34a：内型8-(3-羟基-二环[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。内型醇(12毫克)。质谱(ES+361)。
实施例35
3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸
在-78℃下，向3-氧代-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(100毫克)(按照J Org Chem.62：174-181，1997的方法制备)的THF(5毫升)溶液中，滴加加入LDA(0.3毫升，2M)的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。用双(三氟甲磺酰基)氨基苯(214毫克)将得到的烯醇盐捕获。在-78℃下继续反应30分钟后，用饱和NH4Cl将反应混合物捕获。将反应混合物溶于乙酸乙酯，用水，盐水洗涤，并用MgSO4干燥。减压除去溶剂，粗产品可不经进一步地提纯用于下一步。
将步骤1的产物溶于DMF(10毫升)。加入1，3-二丙基-5，6-二氨基尿嘧啶.HCl盐(263毫克)、PPh3(15毫克)，Pd(OAc)2(7毫克)、DIEA(194毫克)。在100℃下向反应混合物中慢慢鼓泡通入一氧化碳搅拌1天。将溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、盐水洗涤，并用MgSO4干燥。减压除去溶剂，粗产品可不经进一步地提纯用于下一步。
将步骤2的产物在iPrOH(15毫升)、1N KOH(5毫升)中环化，回流过夜。冷却至室温后，减压浓缩溶剂，用1N HCl酸化，用固体NaCl饱和，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。浓缩后将粗产品在硅胶柱上纯化。得到(50mg)。质谱(ES+387)。
实施例35a：3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸乙酯。质谱(ES+416)。
实施例36
3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸
将3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸(实施例29)用Pd/C在乙酸乙酯中氢化。质谱(ES+389)。
实施例37
8-(8-氧代-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将实施例35的产物(390毫克)溶于THF(10毫升)、6N HCl(3毫升)并加热至回流，回流过夜。次日，冷却至室温后，倒在冰上，用NaHCO3中和，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。过滤，浓缩，并在硅胶柱上纯化。得到(321毫克)。质谱(ES+359)。
实施例38
8-(8-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
在0℃下，将8-(8-氧代-二环[3.2.1]辛6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(25毫克)用NaBH4(30毫克)在甲醇中还原。用HPLC纯化产物。产率(7毫克)。质谱(ES+361)。
实施例39
2-[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基]丙二酸
将8-(8-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(30毫克)溶于CHCl3(5ml)。向此溶液中加入Meldrum’s酸(58毫克)、哌啶(10毫克)，加热至回流过夜。次日，冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，用HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。减压除去溶剂，将粗品残余物在甲醇中处理，冷却至0℃，加入NaBH4(30毫克)，将混合物搅拌15分钟。用1N HCl稀释反应，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，并用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物在THF(5ml)中处理并加入4N HCl(5毫升)，搅拌1天。用乙酸乙酯提取反应混合物，用盐水洗涤，并浓缩。用HPLC纯化粗产品。得到(6毫克)。质谱(ES+447)。
实施例40
8-[3-(2-二甲基氨基-乙胺基)-二环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；三氟乙酸盐化合物
在0℃下，向8-(3-氧代-二环[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(60毫克)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺(100毫克)、Na(OAc)3BH(100毫克)，和HOAc(5滴)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。次日，用水猝灭反应，用1N HCl酸化。将水层用CH2Cl2洗涤，然后用1N KOH中和，用乙酸乙酯(3×25毫升)提取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩。用制备HPLC纯化粗品残余物。产率(31毫克)质谱(ES+431)。
实施例40a：[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[3.2.1]辛-8-基-氨基]-乙酸乙酯。质谱(ES+446)。
实施例40b：8-[8-(2-二甲基氨基-乙胺基)-二环[3.2.1]辛-3-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；三氟乙酸盐化合物
8-(8-氧代-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。质谱(ES+431)。
实施例40c：1-[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[3.2.1]辛-8-基]-吡咯烷-2-羧酸甲酯；三氟乙酸盐化合物。质谱(ES+472)。
实施例40d：8-(8-吗啉-4-基-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；三氟乙酸盐化合物。质谱(ES+430)。
实施例40e：8-(8-烯丙基氨基-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；三氟乙酸盐化合物。质谱(ES+400)。
实施例40f：8-[8-(2-哌啶-1-基-乙胺基)-二环[3.2.1]辛-3-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；三氟乙酸盐化合物。质谱(ES+471)。
实施例40g：8-[8-(2-吗啉-4-基-乙胺基)-二环[3.2.1]辛-3-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；三氟乙酸盐化合物。质谱(ES+473)。
实施例40h：N-{2-[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基-氨基]-乙基}-乙酰胺；三氟乙酸盐化合物。质谱(ES+445)。
实施例40i：8-[8-(3-二甲基氨基-丙氨基)-二环[3.2.1]辛-3-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；三氟乙酸盐化合物。质谱(ES+445)。
实施例40j：8-[8-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-二环[3.2.1]辛-3-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；三氟乙酸盐化合物。质谱(ES+487)。
实施例40k：8-[8-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-二环[3.2.1]辛-3-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；三氟乙酸盐化合物。质谱(ES+468)。
实施例401：8-(8-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-二环[3.2.1]辛-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；三氟乙酸盐化合物。质谱(ES+468)。
实施例41
8-(8-(1，4-二氧杂-螺4-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
向1-环戊-1-烯基-吡咯烷(1.01g)、三乙胺(0.82g)的CH3CN(20毫升)溶液中加入3-溴-2-溴甲基-丙酸乙酯(2.03克)的CH3CN(10毫升)溶液。然后将反应混合物加热至回流过夜，冷却至室温，加入5％HOAc(5毫升)，然后加热至回流维持30分钟。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后干燥。减压除去溶剂，将粗品在乙二醇(30毫升)中处理，加入TsOH(50毫升)，将混合物搅拌加热至回流1天。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水，盐水洗涤，然后干燥。浓缩后将粗产品在硅胶上纯化得到1.90g。
将步骤1的产物溶于THF(30毫升)、甲醇(30毫升)、1N KOH(30毫升)，并在50℃加热过夜。次日，冷却至室温，浓缩，用1N HCl酸化，用固体NaCl饱和，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，并浓缩。
将步骤2的产物(缩酮酸)与二氨基尿嘧啶HCl盐用EDC、DIEA在二氯甲烷中偶合，并用KOH在I-PrOH水中环化。
质谱(ES+403)。
实施例42
[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基氨基]-乙酸
[将3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基氨基]-乙酸乙酯(实施例40a)用1N KOH在MeOH/THF中水解。质谱(ES+418)。
实施例43
外型3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
将3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸乙酯用10％Pd/C在MeOH中还原。形成1∶3内型和外型产物的混合物。用HPLC分出产物。外型异构体。质谱(ES+418)。
实施例43a：内型3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯。
实施例44
内型-8-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；三氟乙酸盐化合物
将外型-3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯和内型-3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(1∶3)的混合物溶于10毫升CH2Cl2。加入TMSI(1毫升)，并在室温下搅拌48小时。加入甲醇(3毫升)并在乙酸乙酯中处理，用饱和NaHCO3洗涤，用10％Na2S2O3的溶液，盐水洗涤并干燥用MgSO4。过滤并浓缩。用HPLC纯化内型异构体。质谱(ES+346)。
实施例44a：外型-8-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；三氟乙酸盐化合物。外型异构体质谱(ES+346)。
实施例45
1-[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基]-吡咯烷-2-羧酸；三氟乙酸盐化合物
将1-[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基]-吡咯烷-2-羧酸甲酯(实施例40c)用1N KOH于THF中水解。质谱(ES+458)。
实施例46
8-(8-氨基-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；三氟乙酸盐化合物
将8-(8-烯丙基氨基-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮在MeOH/HOAc中在Pd/C的存在下，在60psi的H2压力下氢化8小时。过滤出催化剂并浓缩。通过HPLC纯化粗产品(两种化合物的混合物)。
实施例46a：1，3-二丙基-8-(8-丙氨基-二环[3.2.1]辛-3-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；三氟乙酸盐化合物。质谱(ES+402)。
实施例47
[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酸
通过在1N KOH(1毫升)存在下在甲醇中回流2天，将2-[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基]-丙二酸转变为产物。质谱(ES+403)。
实施例48
8-(8-羟基-8-甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
按照《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1969，第34卷，1225-1229页中的方法合成反式8-氧代-二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸乙酯。
将上述酮(6.55g，33mmol)、甲苯磺酸一水合物(0.63g，3mmol)，和乙二醇(20毫升)在甲苯(100毫升)中用Dean-Stark分水器回流，进行共沸脱水。8小时后，冷却混合物并用碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩得到相应的缩酮反式异构体(7.26克粗品)。
将上述反式缩酮用1N NaOH在甲醇中于50℃处理过夜。真空蒸发除去甲醇，用2N HCl(冰冷的)酸化，并用乙酸乙酯提取。蒸发除去乙酸乙酯，得到6.42克以缩酮形式对羰基保护的顺式8-氧代二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸。
将上述顺式酸(6.42克，30mmol)、5，6-二氨基-1，3-二丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(10.34克，39mmol)、5，6-二氨基-1，3-二丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(7.51克，39mmol)，和二乙基异丙胺(14毫升，80mmol)在室温下在二氯甲烷(200毫升)中搅拌过夜。然后将混合物用1N HCl、碳酸氢钠和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，然后在真空下浓缩。将残余物在1N NaOH/异丙醇中回流过夜。将混合物冷却，用3N HCl酸化，用乙酸乙酯提取，并浓缩。然后将残余物用6N HCl/THF在75℃下处理3小时，得到顺式8-(8-氧代-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮粗品。通过柱色谱法提纯得到4.5克产物(产率40％)。
将上述酮(40毫克，0.11mmol)溶于THF(7毫升)。向溶液中加入甲基溴化镁(0.4毫升，1N的THF溶液)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应用NH4Cl溶液猝灭。柱纯化，得到25毫克标题化合物(产率60％)。质谱(M+1 375)。
实施例49
反式3-[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基]-丙酸
将(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(296毫克0.86mmol)的甲苯溶液在冰浴中冷却。通过注射器滴加加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(2.5毫升，0.5M甲苯溶液)。将混合物在0℃下搅拌1小时。然后向混合物中加入8-(8-氧代-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(100毫克)，然后将混合物升温至室温并搅拌过夜。蒸发除去甲苯，将残余物在70℃下用1N HCl于THF中处理3小时。用乙酸乙酯提取产物。柱色谱法得到94毫克顺式和反式混合物的3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛烷-8-甲醛(carbaldehyde)，产率(90％)。
将上述获得的醛(300毫克，0.80mmol)的THF(10毫升)溶液与(三苯基-15-膦亚基(phosphanylidene))-乙酸甲酯(540毫克，1.6mmol)反应，然后将混合物回流16小时。然后蒸发除去溶剂，通过柱色谱法纯化得到300毫克顺式和反式混合物的3-[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酸甲酯(产率70％)。
在甲醇中用10％Pd/C在40psi压力下氢化4小时后得到3-[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基]-丙酸甲酯。
将上述甲酯用1N NaOH/甲醇在60℃下水解30分钟。经制备HPLC提纯和后处理后得到19毫克标题化合物反式异构体。质谱(M+1 417)。
实施例43a 顺式3-[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[3.2.1]辛-8-基]-丙酸从上述实验中获得的顺式异构体(5毫克)为标题化合物。质谱(M+1 417)。
实施例50
反式-3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸
在冰浴下，将3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛烷-8-甲醛(carbaldehyde)(94毫克，0.25mmol)和2-甲基-2-丁烯(2.5毫升，2.5mmol)在叔丁醇中搅拌。滴加加入磷酸二氢钠一水合物(348毫克，2.5mmol)和亚氯酸钠(285毫克，2.5mmol)的水溶液。将混合物逐步升温至室温，并继续搅拌过夜。用乙酸乙酯提取产物。经柱色谱法纯化得到20毫克标题化合物反式异构体。质谱(M+1 389)。
实施例51
磷酸单-[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基]酯
按照制造磷酸单-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]酯的方法(在共同未决的申请中)，用8-(8-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮为原料制备标题化合物。总收率70％。质谱(M+1 441)。
实施例52
{2-[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯；三氟乙酸盐化合物
将顺式8-(8-氧代-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(50毫克，0.12mmol)、(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(35毫克，0.2mmol)，和乙酸(2滴)在CH2Cl2/甲醇中搅拌30分钟。向混合物中加入氰基硼氢化钠(0.5毫升，1N的THF溶液)。将反应混合物搅拌过夜。将混合物用碳酸氢钠和盐水洗涤，然后在真空下浓缩。制备HPLC提纯后得到10毫克产物的TFA盐。质谱(M+1 503)。
以类似的方式制备下面的化合物：
实施例52a：1，3-二丙基-8-{8-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-二环[3.2.1]辛-3-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；三氟乙酸盐化合物。质谱(M+1 456)。
实施例52b：5-二甲基氨基-萘-1-磺酸{2-[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基氨基]-乙基}-酰胺；三氟乙酸盐化合物。MS(M+1 636)
实施例52c：8-{8-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-二环[3.2.1]辛-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；三氟乙酸盐化合物。MS(M+1 503)
实施例52d：8-{8-[2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-二环[3.2.1]辛-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。MS(M+1 525)
实施例52e：1，3-二丙基-8-[8-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-二环[3.2.1]辛-3-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。MS(M+1 465)。
实施例52f：三氟乙酸；8-{8-[2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-乙氨基]-二环[3.2.1]辛-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。MS(M+1 513)。
实施例52g：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基]-铵；三氟乙酸盐。MS(M+1 490)。
实施例53
(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基甲基]-铵；三氟乙酸盐
按照如实施例52所述相同的还原胺化方法，用3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛烷-8-甲醛和C-(1H-苯并咪唑-2-基)-甲胺为原料合成标题化合物。MS(M+1514)。
以类似的方式制备下面的化合物：
实施例53a：[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基甲基]-(3-咪唑-1-基-丙基)-铵；三氟乙酸盐。MS(M+1 482)。
实施例53b：(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基甲基]-铵；三氟乙酸盐。MS(M+1 517)。
实施例53c[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基甲基]-噻吩-2-基甲基-铵；三氟乙酸盐。MS(M+1 470)。
实施例53d：[2-(5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基氨基)-乙基]-[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基甲基]-铵；三氟乙酸盐。MS(M+1 650)。
实施例53e：[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[3.2.1]辛-8-基甲基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-铵；三氟乙酸盐。MS(M+1 517)。
实施例53f：[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基甲基]-[2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-铵；三氟乙酸盐。MS(M+1 539)。
实施例53g：[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基甲基]-(2-吡啶-2-基-乙基)-铵；三氟乙酸盐。MS(M+1 479)。
实施例53H：[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基甲基]-铵；三氟乙酸盐。MS(M+1 518)。
实施例53i：[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-8-基]-铵；三氟乙酸盐。MS(M+1 504)。
实施例54
8-(3-氧代-4-氮杂-三环[3.2.1.02，7]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将8-(5-氧代-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(150毫克)溶于HOAc(5毫升)，然后加入H2NOSO3H(100毫克)并回流5小时。冷却至室温后，用冰、饱和NaHCO3处理，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。浓缩后将粗产品用丙酮/水结晶。得到(135毫克)。质谱(ES+358)。
实施例55
1，3-二丙基-7-吡咯烷-1-基甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将1，3-二丙基-3，9-二氢-嘌呤-2，6-二酮(446毫克，1.89mmol)、37％甲醛水溶液(1.2当量，2.26mmol，0.190毫升)和吡咯烷(1.2当量，2.26mmol，161毫克)在EtOH(25毫升)中回流加热36小时。将冷却的反应混合物在真空中浓缩，得到一种固体，将其在真空中干燥24小时(598毫克，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；d 0.94(重合的t，6H)，1.64(m，2H)，1.75(m，4H)，1.78(m，2H，部分重叠的)，2.69(m，2H)，4.00(m，4H)，5.30(s，2H)，7.59(s，1H)；MS：320(MH+)。
实施例56
8-(3-羟基-8-氧杂-二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-1，3-二丙基-3，9-二氢-嘌呤-2，6-二酮
在-78℃下，向搅拌的1，3-二丙基-7-吡咯烷-1-基甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(实施例48)(522毫克，1.63mmol)的THF(50毫升)溶液中加入n-BuLi(1.55M的己烷溶液，1.2当量，1.3毫升)。得到的混合物的颜色变深至橙红色，并在此温度下搅拌0.5小时。在20分钟内通过注射器加入8-氧杂-二环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(1.1当量，222毫克，1.79mmol)的THF(4毫升)溶液。将混合物在-78℃下保持2小时，然后升温到环境温度，放置过夜(12小时)。将反应混合物在饱和NH4Cl水溶液(20毫升)和EtOAc(20毫升)之间分配，并用EtOAc(20毫升)提取水相。用饱和NaCl水溶液(20毫升)洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。用5％甲醇/CH2Cl2溶液为洗脱液在硅胶上通过色层分离法纯化得到的橙色油，得到清澈的油，放置后固化(50毫克，8％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；d 0.94(重合t，6H)，1.66(m，2H)，1.77(m，2H)，1.83(d，2H，J＝14.6Hz)，2.77(dd，2H，J＝4.0，14.7Hz)，3.97(t，2H)，4.05(t，2H)，4.30(br s，1H)，4.91(d，2H，J＝3.7Hz)，6.59(s，2H)；MS：361(MH+)。
实施例57
8-(8-氧杂-二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
向冰冷的(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(1.77mmol，0.61克)的PhMe(6毫升)的悬浮液中加入六甲基二硅氮化钾(0.5M，3.48毫升)的溶液。将得到的红色-橙色混合物在冰的温度下搅拌30分钟。向此冷的混合物中加入8-氧杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3酮(Mann，J.等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans I 1992，787)(1.61mmol，0.200克)的PhMe(6毫升)溶液。将反应随着升温至室温搅拌过夜，而后在饱和NH4Cl和Et2O之间分配。用Et2O提取水溶液，然后用饱和N4Cl、水和盐水洗涤合并的有机萃取液，并干燥(MgSO4)。过滤，蒸发而后用快速柱色层分离，用Et2O/CH2Cl2梯度洗脱，得到目标产物(0.179克，73％)黄色液体。TLC(硅胶，1∶1 Et2O/己烷，I2显色)Rf(目标产物)＝0.59
在室温下，向3-甲氧基亚甲基-8-氧杂二环[3.2.1]辛-6-烯(1.18mmol，0.18克)的THF(1.2毫升)溶液中加入1N HCl(1.2毫升)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用5％NaHCO3猝灭并用Et2O提取。用5％NaHCO3，盐水洗涤合并的有机提取液，并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发得到标题化合物(0.155克，95％)的油。TLC(硅胶，1∶1 Et2O/己烷，碘显色)Rf(目标产物)＝0.22
在室温下，向8-氧杂-二环[3.2.1]辛-6-烯-3-甲醛(carbaldehyde)(0.434mmol，0.060克)的EtOH(2.2毫升)溶液中加入1N NaOH(2.2毫升)，而后加入Ag2O(0.521mmol，0.121克)。反应稍微升温，轻快地搅拌1小时。在硅藻土滤垫上过滤混合物，用1∶1 EtOH/H2O淋洗烧瓶和滤饼。将滤液浓缩除去大部分EtOH，而后用Et2O提取含水的残余物。将提取液摈弃。用浓HCl酸化此水相(pH值4)并用Et2O提取。将提取液用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发得到目标产物(0.0386克，58％)的油，其经静置固化。通过1H NMR分析，没有检测到内型异构体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.67(br dd，2H，J＝5.88，13.7Hz)，1.92(ddd，2H，J＝3.62，11.6，13.7Hz)，2.80(tt，1H，J＝5.88，11.6Hz)，4.78(br s，2H)，6.16(s，2H)。
向8-氧杂-二环[3.2.1]辛-6-烯-3-羧酸(0.25mmol，0.0386克)、HATU(0.25mmol，0.0952克)和5，6-二氨基-1，3-二丙基-1H-嘧啶-2，4二酮盐酸盐(Daly，J.W.等人，J.Med.Chem.，1985，28(4)，487)(0.25mmol，0.0658克)的DMF(2.5毫升)溶液中加入iPR2NEt(0.75mmol，0.13毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过泵浓缩除去DMF。将残余物溶于EtOAc，用1N HCl、5％NaHCO3和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤，蒸发而后用快速柱色层分离，用THF/CH2Cl2梯度洗脱，得到目标产物(0.067克，74％)油，静置固化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.90(t，3H，J＝7.4Hz)，0.97(t，3H，J＝7.3Hz)，1.53-1.72(m，6H)，1.95-2.03(m，2H)，3.0(br m，1H)，3.82-3.91(m，4H)，4.79(br s，2H)，6.18(s，2H)。
将8-氧杂-二环[3.2.1]辛-6-烯-3-羧酸(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-酰胺(0.185mmol，0.067克)在20％NaOH(1.23毫升)和甲醇(6.2毫升)溶液中搅拌并回流过夜。将反应冷却至室温而后浓缩除去甲醇。用Et2O提取残余物水溶液并摈弃提取液。用浓HCl酸化水溶液(pH值2-3)而后用EtOAc提取。用H2O和盐水洗涤合并的EtOAc提取液，并干燥(MgSO4)。过滤，蒸发而后用快速柱色层分离，用1∶1 EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(0.037克，58％)米黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.93-0.99(m，6H)，1.62-1.83(m，6H)，2.14-2.25(m，2H)，3.40-3.51(m，1H)，4.05-4.10(m，4H)，4.86(br s，2H)，6.25(s，2H)。
实施例58
8-(8-氧杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
向8-(8-氧杂-二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(实施例50)(0.029mmol，0.010克)的甲醇(5毫升)溶液中加入10％Pd/C(50％水)，然后将得到的悬浮液在H2(1大气压)下快速搅拌2小时。用硅藻土过滤混合物，并用MeOH冲洗滤饼。过滤，蒸发而后用PLC(制备色谱)纯化，用1∶1 EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(0.010克，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.93-0.99(m，6H)，1.68-1.89(m，8H)，2.04-2.07(m，2H)，2.16-2.25(m，2H)，3.34-3.42(m，1H)，4.05-4.12(m，4H)，4.50(br s，2H)，8.9(brs，1H)。
实施例59
1，3-二丙基-7-(四氢吡喃-2-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
将1，3-二丙基-3，9-二氢-嘌呤-2，6-二酮(1.0克，4.2mmol)和PPTS(0.42mmol，106毫克)在3，4-二氢吡喃(15毫升)和CHCl3(5毫升)中的悬浮液在室温下搅拌48小时。在真空中除去溶剂得到浅黄色固体，将其溶于CH2Cl2，用水洗涤(2×20毫升)，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩，得到白色固体(1.2克，89％)。MS：343(MH+)。
实施例60
3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-3-羟基-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-6，7-二羧酸二甲酯
在-78℃下通过向iPr2NH(3.61mmol，0.506毫升)的THF(25毫升)溶液中加入n-BuLi(1.8M的己烷溶液，1.7ml)制备LDA溶液。加入后，将此LDA溶液在-78℃下老化45分钟。在-78℃下向此溶液中慢慢加入1，3-二丙基-7-(四氢吡喃-2-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(实施例52)(2.78mmol，0.89克)的THF(35毫升)溶液。在-78℃下再搅拌1小时后，加入8-氧杂-二环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(Mann，J.等人，J Chem.Soc.Perkin Trans 1 1992，787)(2.78mmol，0.345克)的THF(5毫升)溶液。将反应混合物搅拌过夜同时升温至室温。通过加入饱和NH4Cl猝灭反应，并用EtOAc提取。用饱和NH4Cl、H2O和盐水洗涤合并的有机提取液，并干燥(MgSO4)。过滤，蒸发而后用快速柱色层分离，用EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱，得到目标产物(0.55克，45％)。MS(ESP+，60V)：445.07(M+H，35％)，361.06(48％)，343.05(100％)。
将8-(3-羟基-8-氧杂-二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-1，3-二丙基-7-(四氢吡喃-2-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.113mmol，0.050克)和Et3N(1.13mmol，0.16毫升)的甲醇(3毫升)溶液通过lecture气瓶用CO鼓泡饱和30分钟。然后向反应混合物中加入PdCl2(0.023mmol，0.0041克)和CuCl2(0.339mmol，0.046克)。将反应混合物在固定的CO氛围下在室温下搅拌过夜。通过加入浓NH4OH溶液猝灭完成的反应，用EtOAc稀释，并通过硅藻土过滤除去固体。分离两相的滤液，并将水相用EtOAc提取。用1N HCl、饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤合并的有机液，并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发得到目标产物(0.060克，94％)。MS(ESP+，60V)：563.13(M+H，28％)，479.10(100％)。
向3-[2，6-二氧代-1，3-二丙基-7-(四氢吡喃-2-基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]-3-羟基-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-6，7-二羧酸二甲酯(0.060mmol，0.030克)的1∶1 THF/甲醇(6毫升)溶液中加入1N HCl(3滴)。在室温下将反应搅拌3天而后浓缩至干。将残余物在1毫米层上用PLC纯化，用20％THF/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(0.0162克，56％)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：11.53(q)，11.50(q)，21.72(t)，21.75(t)，41.74(t)，43.82(t)，45.85(t)，51.02(d)，52.64(q)，70.37(s)，77.12(d)，107.53(s)，149.12(s)，151.17(s)，156.32(s)，159.98(s)，173.36(s)。
实施例61
8-(3-羟基-6，7-二羟甲基-8-氧杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
向3-[2，6-二氧代-1，3-二丙基-7-(四氢吡喃-2-基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]-3-羟基-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-6，7-二羧酸二甲酯(实施例53)(0.060mmol，0.030克)的THF(3毫升)溶液中加入LiBH4(2M，0.050毫升)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3天。然后通过加入1N HCl小心地猝灭反应，并用EtOAc提取。用饱和NaHCO3(1X)和盐水洗涤合并的有机提取液，并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发得到目标产物(0.028克，92％)的油。MS(ESP+，60V)：529.7(M+Na，20％)，507.32(M+H，43％)，423.20(87％)，223.08(100％)。
向8-(3-羟基-6，7-二羟甲基-8-氧杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-7-(四氢吡喃-2-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.059mmol，0.030克)的1∶1 THF/甲醇(6毫升)溶液中加入1NHCl(0.5毫升)。在室温下，将反应搅拌过夜而后浓缩至干。将残余物用反相HPLC纯化，得到标题化合物(0.0024克，10％)。MS(ESP+，60V)：423.15(M+H，100％)；MS(ESP-，60V)：421.01(M-H，100％)。
实施例62
4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸
用实施例50中描述的方法，将4-氧代-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(Kraus，W.，等人Liebigs Ann.Chem.1981，10，1826；Kraus，W.，等人。Tetrahedron Lett.1978，445；Filippini，M.-H.等人.J.Org.Chem.1995，60，6872)(6.17mmol，1.21克)转变为目标产物。用快速柱色层分离，用10％Et2O/己烷洗脱，得到纯净的产物(0.96克，69％)液体(E/Z异构体的混合物)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：14.31(q)，19.15(t)，22.97(t)，23.61(t)，23.91(t)，29.97(t)，31.13(t)，32.04(t)，32.36(t)，34.61(t)，34.85(d)，35.81(t)，43.18(t)，43.63(t)，50.47(s)，50.77(s)，59.63(q)，59.69(t)，121.04(s)，121.44(s)，137.18(d)，138.16(d)，177.60(s)，177.63(s)。
用实施例50中描述的方法，将4-甲氧基亚甲基-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(3.84mmol，0.86克)转变为目标产物(0.81克，100％)。TLC(硅胶，20％Et2O/己烷，20％PMA/EtOH显色)，Rf(目标产物)＝0.29。
向4-甲酰基-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(3.85mmol，0.81克)的冰冷溶液中慢慢地加入琼斯试剂(2.7M，1.43毫升)。将反应在冰的温度下搅拌20分钟，然后加入iPrOH猝灭，用水稀释并用Et2O提取。用水、盐水洗涤合并的有机提取液，并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发得到粘稠油状的目标产物(0.76克，87％)，直立和平伏酸的混合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)：14.16(q)，19.86(t)，21.07(t)，25.98(t)，29.20(t)，31.52(t)，31.87(t)，32.27(t)，33.39(t)，37.80(d)，38.07(t)，38.10(d)，42.06(t)，44.80(d)，45.78(d)，49.38(s)，49.60(s)，60.31(t)，60.36(t)，177.08(s)，180.01(s)。
用实施例50、步骤D中描述的方法，将二环[3.2.1]辛烷-1，4-二羧酸1-乙酯(0.84mmol，0.19克)与5，6-二氨基-1，3-二丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(0.84mmol，0.22克)反应，得到目标产物(0.36克，100％)，为直立的和平伏的酰胺的混合物。MS(ESP+，60V)：456.95(M+Na，45％)，435.00(M+H，8％)，325.12(42％)，280.05(100％)。
用实施例50中描述的方法，将4-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基氨基甲酰基)-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(0.84mmol，0.36克)转变为标题化合物。用95∶5∶0.1 CH2Cl2/THF/AcOH通过快速层析法洗脱，得到部分分离的直立的(第一谱带，0.032克)和平伏的(第二谱带，0.055克)异构体。MS(ESP+，60V)：(直立的异构体)389.12(M+H，100％)，343.11(15％)；(平伏的异构体)389.12(M+H，100％)，347.05(8％)。
实施例63
4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[3.2.1]辛-3-烯-1-羧酸
在-78℃下，向4-氧代-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(Kraus，W.，等人Liebigs Ann.Chem.1981，10，1826；Kraus，W.，等人Tetrahedron Lett.1978，445；Filippini，M.-H.等人J.Org.Chem.1995，60，6872)(0.51mmol，0.100克)的THF(2.5毫升)溶液中加入LiHMDS(1.0M的THF溶液，0.56毫升)。在-78℃下1小时后，加入PhNTf2(0.56 mmol，0.200克)的THF(1毫升)溶液。将反应混合物搅拌过夜同时升温至室温。将完成反应的体系浓缩至干，将残余物通过硅胶垫纯化，用EtOAc/CH2Cl2洗脱。蒸发滤液得到目标产物(0.15克，90％)。
将4-三氟甲磺酰氧基-二环[3.2.1]辛-3-烯-1-羧酸乙酯(0.46mmol，0.15克)、5，6-二氨基-1，3-二丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(0.55mmol，0.146克)、iPr2NEt(0.92mmol，0.16毫升)、Pd(OAc)2(0.02mmol，0.0046克)和Ph3P(0.035mmol，0.0092克)的DMF(5毫升)溶液通过lecture气瓶用CO鼓泡饱和30分钟。然后搅拌反应混合物，并在固定的CO氛围下在100℃下加热6小时。然后用泵除去DMF。将残余物溶于EtOAc，用1N HCl、饱和NaHCO3、H2O、和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤，蒸发而后用快速层析法色层分离，用10％THF/CH2Cl2洗脱，得到纯净的目标产物(0.054克，27％)的油。MS(ESP+，60V)：455.16(M+Na，13％)，433.1(M+H，15％)，439.15(27％)，182.93(100％)。
用实施例50中描述的方法，将4-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基)-二环[3.2.1]辛-3-烯-1-羧酸乙酯(0.125mmol，0.054克)转变为标题化合物。通过反相HPLC获得纯产物(0.0031克，6.5％)。MS(ESP+，60V)：387.06(M+H，100％)。
实施例64
1，3-二丙基-7-(四氢吡喃-2-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
将1，3-二丙基-3，9-二氢-嘌呤-2，6-二酮(1.0克，4.2mmol)和PPTS(0.42mmol，106毫克)在3，4-二氢吡喃(15毫升)和CHCl3(5毫升)中的悬浮液在室温下搅拌48小时。在真空中除去溶剂得到浅黄色固体，将其溶于CH2Cl2，用水洗涤(2×20毫升)，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩，得到白色固体(1.2克，89％)。MS：343(MH+)。
实施例65
制备了106种黄嘌呤衍生物，结构如图1所示。根据下面的结合测定规程，测定了这些化合物中一些化合物对大鼠和人腺苷A1受体和对于人腺苷A2a受体的Ki值。还计算了A2a/A1的比值。材料：
腺苷脱氨酶和HEPES由Sigma公司(St.Louis，MO)购买。Ham’s F-12细胞培养介质和胎牛血清由GIBCO生命技术公司(Gaithersburg，MD)购买。抗生素G-418、Falcon 150-mM培养皿和Costar 12-孔培养板由Fisher公司(Pittsburgh，PA)购买。[3H]CPX由DuPont-NewEngland Nuclear Research Products公司(Boston，MA)购买。青霉素/链霉素抗生素混合物由Mediatech公司(Washington，DC)购买。HEPES-缓冲的Hank’s溶液的组成为：130mM NaCl、5.0mM Cl、1.5mM CaCl2、0.41mM MgSO4、0.49mM Na2HPO4、0.44mM KH2PO4、5.6mM右旋糖，和5mM HEPES(pH7.4)。膜制备：
大鼠A1受体：从刚安乐死的大鼠分离出的大鼠大脑皮质制备膜。在缓冲液A(10mM EDTA，10mM Na-HEPES，pH7.4)中将组织匀浆，补充以蛋白酶抑制剂(10μg/毫升苯甲脒(benzamidine)，100μM PMSF，以及抑肽酶、胃酶抑素和亮抑蛋白酶肽各2μg/ml)，然后在20,000×g下离心20分钟。将颗粒物再悬浮，并用缓冲液HE(10mM Na-HEPES、1mM EDTA，pH值7.4，外加蛋白酶抑制剂)洗涤两次。将最终的小粒在缓冲液HE中再悬浮，补充以10％(w/v)蔗糖和蛋白酶抑制剂，并在-80℃下以等分样品冷冻。用BCA蛋白质测定试剂盒(pierce)测定蛋白浓度。
人A1受体：通过RT-PCR和在pcDNA3.1中亚克隆(Invitrogen)得到人A1腺苷受体cDNA。用LIPOFECTAMINE-PLUS(GIBCO-BRL)进行CHO-K1细胞的稳定转染，且在1mg/ml G418中选择菌落，并用放射性配体结合测定筛选。对于膜制备物，在PBS中洗涤在完全培养基(F12+10％FCS+1mg/ml G418)中单层生长的CHO-K1细胞，并在补充以蛋白酶抑制剂的缓冲液A中收获。按照上述方法将细胞匀浆，离心，并用缓冲液HE洗涤两次。将最终的颗粒在-80℃下以等分样品保存。放射性配体结合测定：
在0.1毫升缓冲液HE外加2单位/毫升腺苷脱氨酶中培养膜(50μg大鼠A1ARs膜蛋白，以及人A1ARs的25μg CHO-K1膜蛋白)、放射性配体以及不同浓度的竞争配体一式三份，在21℃下培育2.5小时。用放射性配体[3H]DPCPX(NEN的112Ci/mmol，最后浓度：1nM)在A1ARs上进行竞争结合测定。在10μM BG9719的存在下测定非特异性的结合。使用BRANDEL细胞收集器在Whatman GF/C玻璃纤维过滤器上过滤结束结合测定。将滤过器用3-4毫升冰冷的10mM Tris-HCl，pH值7.4以及5mM MgCl2在4℃下淋洗三次。将滤纸转入一个小瓶，然后加入3ml闪烁粒鸡尾酒(scintillation cocktail)ScintiVerseII(Fisher)。在Wallac β-计数器中测定放射性。结合数据的分析：
对于Ki测定：竞争结合数据与单-位点结合模型相拟合，且使用PrizmGraphPad绘图。用Cheng-Prusoff方程式Ki＝IC50/(l+[I]/KD)从IC50值计算Ki值，其中Ki为竞争配体的亲合常数，[I]为游离的放射性配体的浓度，而KD为放射性配体的亲合常数。
对于％结合：对于一点结合测定，数据以1μM竞争化合物的全部特异性结合的％表示：合计的％＝100×(与1μM竞争化合物的特异结合/特异结合的总数)。结果：
全部试验化合物显示大鼠A1Ki值在0.47和1225nM之间，人A1Ki值在12和1000nM之间，而人A2aKi值在18和100,000nM之间。除了一个化合物外全部化合物的A2a/A1比值至少为8，大部分大于50，有相当数量的化合物大于100，且至少一个化合物大于200。
实施例66
另一种测定方法材料：
见实施例65。细胞培养：
按照(Kollias-Barker等人，J.Pharma.Exp.Ther.281(2)，761，1997)中描述的方法制备稳定表达重组人A1AdoR的CHO细胞(CHO：A1AdoR细胞)，然后以CHO：Wild细胞形式培养。将CHO细胞在塑料碟上在Ham’s F-12介质中以单层培养，补充以10％胎牛血清、100U青霉素G和100μg链霉素，在5％CO2/95％空气的湿润氛围下在37℃培养。CHO细胞中[3H]CPX结合位点的密度为26±2(n＝4)/mg蛋白。每周两次用1mM EDTA的无Ca2+-Mg2+的HEPES-缓冲液的Hank’s溶液将细胞分离后再次培养。在实验中使用三种不同的CHO：A1AdoR细胞株，且所有结果从两或三种细胞株中的细胞确定。在这些细胞中的A1AdoRs密度为4000-8000fmol/mg蛋白质，通过[3H]CPX特异结合的分析测定。放射性配体结合：
将生长在150毫米培养皿上的CHO细胞用HEPES-缓冲液Hank’s溶液淋洗，然后用细胞刮棒转移并在冰冷的50mM TrisHCl，pH值7.4中匀浆。将细胞匀浆在48,000×g离心15分钟，将细胞膜制成颗粒物。将膜颗粒在新鲜的缓冲液中通过再悬浮洗涤两次并离心。将最终的颗粒在少量体积的50mM Tris-HCl，pH7.4中再悬浮，然后在-80℃下以1毫升的等分样品保存，直至用于分析。
为测定A1AdoRs在CHO细胞膜中的密度，将100μl膜等分样品(5μg蛋白)在25℃下用0.15-20nM[3H]CPX和腺苷脱氨酶(2U/毫升)的100μl 50mM Tris-HCl，pH7.4溶液培育2小时。用4毫升冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液稀释结束培育，然后在玻璃-纤维过滤器(Schleicher和Schuell，Keene，NH)上通过真空过滤(Brandel，Gaithersburg，MD)直接收集膜。将过滤器用冰冷的缓冲液快速洗涤三次以除去非结合的放射性配体。将含有捕获的膜结合放射性配体的过滤器片置于4毫升Scintiverse BD(Fisher)中，并用液体闪烁计数器确定放射性。为测定[3H]CPX的非特异性结合，如上所述培育膜并向培育缓冲液中加入10μM CPT。将在10μM CPT存在下的[3H]CPX结合定义为非特异性结合。通过从总的结合中减去非特异性结合测定放射性配体与A1AdoR的特异结合。发现随[3H]CPX浓度的升高，非特异性结合线性地升高。对每个[3H]CPX试验浓度重复测定三次。
为测定A1AdoRs拮抗剂对于在CHO细胞中表达的人重组A1AdoR的亲合性，测定在升高浓度的拮抗剂存在下2nM[3H]CPX的结合。在25℃，将CHO细胞膜的等分样品(100μl∶5μg蛋白)、[3H]CPX，拮抗剂(0.1nM-100μM)，和腺苷脱氨酶(2U/毫升)在200μl 50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中培育3小时。如上所述结束测定。数据分析：
用放射性配体结合分析程序LIGAND 4.0(Elsevier-Biosoft)测定结合参数(即，Bmax，Kd，IC50，Ki和Hill常数)。大多数试验化合物显示出的A2a/A1比值至少为20，相当数量的化合物大于50，而且一些化合物大于100。
其它实施方案
可以理解本发明已经结合上述详细说明进行了描述，上述说明是用来举例说明而并不是限制本发明的范围，本发明范围由附加的权利要求定义。其它方面、优点、和改性都在下面的权利要求范围内。

Claims (31)

1.一种包括下式的化合物：
其中R1和R2独立地选自由以下基团组成的组：a)氢；b)烷基，至少3个碳的烯基，和至少3个碳的炔基；其中烷基，烯基，或炔基或者为未取代的，或者为被一或两个选自羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环基，酰胺基，烷基磺酰氨基，和杂环基羰基氨基的取代基所功能化的；和c)芳基和取代的芳基；
R3为选自下列的双环或三环基团：
Figure A0081619800022
其中双环或三环基团既可以为未被取代的，也可为用一个或多个选自下面的取代基功能化的：(a)烷基，烯基，和炔基；其中烷基，烯基，和炔基或者是未被取代的，或是被一个或多个选自烷氧基，烷氧羰基，烷氧基羰基氨基烷基氨基，芳烷氧基羰基，-R5，二烷基氨基，杂环基烷基氨基，羟基，取代的芳基磺酰基氨基烷基氨基，和取代的杂环基氨基烷基氨基的取代基功能化的基团；(b)酰基氨基烷基氨基，烯基氨基，烷氧羰基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基氨基，烷氧羰基氨基酰基氧基，烷氧基羰基氨基烷基氨基，烷基氨基，氨基，氨基酰氧基，羰基，-R5，R5-烷氧基，R5-烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基，杂环基，杂环基烷基氨基，羟基，磷酸酯，取代的芳基磺酰基氨基烷基氨基，取代的杂环基，和取代的杂环基氨基烷基氨基；
R4选自-H，-C1-4烷基，-C1-4烷基-CO2H，和苯基；且或者是未被取代的或是被选自下面的一个或多个取代基功能化的：卤素，-OH，-OMe，-NH2，-NO2和苄基，可选被选自下面的一至三个基团取代：卤素，-OH，-OMe，-NH2，和-NO2；
R5选自-CH2COOH，-C(CF3)2OH，-CONHNHSO2CF3，-CONHOR4，-CONHSO2R4，-CONHSO2NHR4，-C(OH)R4PO3H2，-NHCOCF3，-NHCONHSO2R4，-NHPO3H2，-NHSO2R4，-NHSO2NHCOR4，-OPO3H2，-OSO3H，-PO(OH)R4，-PO3H2，-SO3H，-SO2NHR4，-SO3NHCOR4，-SO3NHCONHCO2R4，及以下基团：
X1和X2独立地选自O和S；
Z选自单键，-O-，-(CH2)1-3-，-O(CH2)1-2-，-CH2OCH2-，-(CH2)1-2O-，-CH＝CHCH2-，-CH＝CH-，和-CH2CH＝CH-；且
R6选自氢，烷基，酰基，烷基磺酰基，芳烷基，取代的芳烷基，取代的烷基和杂环基。权利要求1的化合物，其中化合物为非手性化合物、外消旋物、旋光活性化合物、纯的非对映体、非对映体混合物、或药理学可接受加成盐的形式。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2各自为烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R2各自为正丙基。
4.权利要求3的化合物，其中Z为单键。
5.权利要求1的化合物，其中R3选自下列的基团：
且被选自羰基，羟基，烯基，烯基氧基，羟烷基，羧基，羧基烯基，羧基烷基，氨基酰氧基，羧基烷氧基，二烷基氨基烯基，和二烷基氨基烷基的一个或多个取代基所功能化。
6.权利要求1的化合物，其中R3为：
且被选自羰基，羟基，烯基，羧基烯基，羟烷基，二烷基氨基烯基，和二烷基氨基烷基的一个或多个取代基所功能化。
7.权利要求6的化合物，其中R3被选自羟基，羟烷基，二烷基氨基烯基，和二烷基氨基烷基的取代基所取代。
8.权利要求1的化合物，其中化合物为：8-(5-羟基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
9.权利要求1的化合物，其中化合物为：8-(5-羟甲基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
10.权利要求1的化合物，其中化合物为：8-[5-(3-二甲基氨基丙亚基)-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
11.权利要求1的化合物，其中化合物为：8-[5-(3-二甲基氨基丙基)-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
12.权利要求1的化合物，其中R3选自：
且被选自下面的一个或多个取代基功能化：羟基，羰基，烷基，-R5，R5-烷基，二烷基氨基烷基氨基，烷氧羰基烷基氨基，R5-烷基氨基，杂环基，烯基氨基，氨基，烷基氨基，杂环基烷基氨基，酰基氨基烷基氨基，磷酸酯，杂环基氨基烷基氨基，和杂环基氨基烷基氨基烷基。
13.权利要求1的化合物，其中R3选自：
Figure A0081619800051
且被选自羟基，-R5，R5-烷基，和羟烷基的一个或多个取代基所功能化。
14.权利要求1的化合物，其中化合物为：4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸
15.权利要求1的化合物，其中R3为：
且被选自烷基，羟基，羰基，-R5，和R5-烷基的一个或多个取代基所功能化。
16.权利要求1的化合物，其中化合物为：8-(4-羟基-二环[3.2.1]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
17.权利要求1的化合物，其中化合物为：8-(4-氧代-二环[3.2.1]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
18.权利要求1的化合物，其中R3为：
Figure A0081619800053
且被选自羰基，羟基，二烷基氨基烷基氨基，-R5，和取代的杂环基氨基烷基氨基烷基的一个或多个取代基所功能化。
19.权利要求1的化合物，其中化合物为：8-[8-(2-二甲基氨基乙基氨基)-二环[3.2.1]辛-3-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
20.权利要求1的化合物，其中化合物为：8-(8-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
21.权利要求1的化合物，其中R3为：
且被选自羰基，羟基，和-R5的一个或多个取代基所功能化。
22.权利要求1的化合物，其中化合物为：8-(3-羟基-二环[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
23.权利要求5的化合物，其中R3选自下面的基团：
且被选自羟烷基，羟基，和烷氧羰基的一个或多个取代基所功能化。
24.权利要求1的化合物，其中化合物为：8-(8-氧杂-二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
25.权利要求1的化合物，其中R3为：
且被选自羰基，芳烷基氧基羰基烷基，和烷氧基羰基烷基的一个或多个取代基所功能化。
26.权利要求1的化合物，其中化合物为：8-(2-氧代-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
27.一种包含权利要求1的化合物与适当的赋形剂的药物组合物。
28.一种治疗处于以腺苷浓度升高和/或对腺苷敏感性提高为特征的状态的患者的方法；该方法包括给予患者有效腺苷拮抗量的权利要求1的化合物。
29.权利要求28的方法，其中该状态选自心脏和循环的病症，中枢神经系统的变性疾病，呼吸障碍，表现为利尿剂治疗的疾病，帕金森病，抑郁症，创伤性脑损伤，中风后神经学上的亏损，呼吸衰退，新生儿脑外伤，诵读困难，机能亢进，囊性纤维化，肝脏硬化症腹腔积液，新生儿窒息，肾衰竭，糖尿病，哮喘，和水肿的状态。
30.权利要求28的方法，其中状态选自充血性心衰和肾机能障碍。
31.一种制造8-取代的黄嘌呤的方法，包括以下步骤：a)得到一种N7，C8-二氢黄嘌呤；b)保护黄嘌呤的N7位；c)用强碱去除C8位质子而产生阴离子；d)用羧基、羰基、醛、或酮化合物捕获阴离子；以及e)去N7位保护得到8-取代的黄嘌呤。
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